Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten der allgemeinen Formel I
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in welcher R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Koh lenstoffatomen oder die ,Allylgruppe bedeutet, und R1 die Bedeutung von R2 mit Ausnahme von Wasser stoff hat, X1 Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe und X2 Chlor bedeutet, falls X1 die Bedeutung von Wasser stoff hat, oder Wasserstoff bedeutet, falls X1 die Be deutung von Chlor oder der Trifluormethylgruppe hat, bzw. ihren Additionssalzen mit anorganischen od. organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das 2,8-Dimethyl-5-chlor- und das 2-Äthyl-6-chlor-8-methyl-1,2,3o8- -tetrahydro-dibenzo [b,fl pyrrolo[3,4-d]azepin, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rekta ler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend.
Z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Narcotica und antagonisieren die Wirkung von Amphetamin und Tetrabenazin. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standard versuche [vgl. R. Domenjoz und W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch.
8, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungsund Erregungszuständen und zur Verwendung als Antidepressiva.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R1 und R2 beispielsweise als Alkylgruppen: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, oder die sek.Butylgruppe.
Nach dem erfind ungsgemässen Verfahren stelk man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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in welcher R2, X1 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Lösungsund basischen Kondensationsmitteln mit Hilfe reaktions fähiger Ester von Alkanolen !der allgemeinen Formel III R1-OH (III) in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol oder Tetralin, ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan, Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, Phosphorsäureamide, wie Hexamethylphosphorsäure-triamid, oder Sulfoxide, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfoxid. Als basische Kondensationsmittel eignen sich z.B.
Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium oder Lithium, Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkalimetallamide, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid, Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid, Alkalimetallalkanolate, wie Natriummethylat, Natrium äthylat oder Natrium-tert.butylat, oder Alkyl- und Aryl lithiumverbindungen, wie Butyl- oder Phenyllithium. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0 bis loooC.
Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV (IV)
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in welcher R1, einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch
Wasserstoff ersetzt werden kann, und X1 sowie X2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
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in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzen, das Reaktionsprodukt hydrolysieren und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführen.
Die Bisbrommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel IV können mit den freien Basen der allgemeinen Formel V vorzugsweise in Gegenwart eines Lö sungsmittels umgesetzt werden. Geeignete Lösungsmit- tel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 200 und 1000,C. Zur Bindung des bei der erfindungsgemässen Umsetzung abgespaltenen Bromwasserstoffs wird vorzugsweise ein grösserer Überschuss an Base der allgemeinen Formel V eingesetzt.
Durch Hydrolyse in das Wasserstoffatom überführbare Reste R1, sind beispielsweise Acylreste, z.B. me- dere Alkanoylgruppen mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Acetylgruppe, Arylcarbonyl gruppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunk- tionellen Derivaten der Kohlensäure, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder die Phenoxycarbo- nylgruppe. Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids, z.B. des Kalium- oder Natriumhydroxids, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches entweder in einem höhersiedenden hydroxyl gruppenhaftigen, organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Äthylenglykol oder D;iäthylenglykol, oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols und insbesondere in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden. Ferner kann die Hydrolyse z.B. auch in saurem Medium, z.B. in alkanolischer Salzsäure, oder mit Hilfe von Bromwasserstoff in Wasser oder Eisessig erfolgen.
Eine Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV sind Verbindungen, welche in 5-Stellung durch einen Acylrest substituiert sind. Eine Verbindung, die unter diese Gruppe fällt, ist das 2-Chlor-5-acetyl - 10,11 -bisbrommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin. Diese Verbindung kann rbeispielsweise wie folgt hergestellt werden: Man geht von 2-Chlor-9-methylacridin [vgl. A.
Campbell et al., J. Chem. Soc. (London) 1958, 1145] aus, das mit Acetaldehyd in Gegenwart von Tert.butyl hydroperoxid und Ferrosulfat-heptahydrat das Methyl -(2-chlor-9-methyl-acridan-9-yl)-keton liefert; dieses Keton reduziert man mit Hilfe von Natriumborhydrid zum 2-Chlor-cc,9-dimethyl-9-acridanmethanol, das erhaltene Reduktionsprodukt wird in verdünnter Schwefelsäure nach Wagner-Meerweln zum 2-Chlor-10,11-dimethyl- -SH-dibenz,flazepin umgelagert und dehydratisiert.
Das erhaltene Azepinderivat acyliert man mit Acet anhydrid zum 2-Chlor-5-acetyl-10,11-dimethyl-SH-di- rbenz[°b,flazepin, welches anschliessend mit Hilfe von N-Brom-succinimtid bromiert wird. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel IV die in 5-Stellung durch einen Acylrest substituiert sind, können analog hergestellt werden.
Als zweite Reaktionskomponente werden reaktionsfähige Ester von Alkanolen der allgemeinen Formel III eingesetzt. Als reaktionsfähige Ester können z.B. Halogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide, Sulfonsäureester, wie Methansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure-, o- und p-ToluolsulfonsäureZ oder 2,4-Dinitro -benzolsulfon- säureester sowie Schwefelsäureester, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre ,Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B.
Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äthanol, Methanol-Äther, Äthanol-Äther, oder Methy lenchiorid- Äthanol.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon säure, Äthansulfonsäure, .Hydroxyäthan- sulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fu marsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, PhenyIessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und das als Adsorbens verwendete Silicagel ist Silicagel Merck, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm.
Beispiel I
4,33 g (0,014 Mol) 2-Äthyl-6.chlor-1,2,3,8-tetrahy- dro-dibenzo[b,flpyrrolo'[3,4-dJàzepin werden in 50 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid gelöst und die erhaltene Lösung mit 3,70 ml (0,028 Mol) einer 30%igen Natriumamidsuspension in Toluol versetzt. Die dunlcelgrüne Lösung wird 30 Minuten in einem Bad von 500 gerührt, abgekühlt und im Vakuum vom gebildeten Gas befreit. Dann tropft man innerhalb 5 Minuten unter Rühren eine Lösung von 0,95 ml (0,015 Mol) Methyljodid in 5 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid zu und rührt 15 Minuten weiter. Die braunrot gefärbte Reaktionslösung wird auf Eis gegossen, mit viel Wasser verdünnt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die rohe Base fällt aus.
Sie wird mit Essigsäure äthylester extrahiert, die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser gewaschen und mit 2n Salzsäure ausgezogen.
Man behandelt den salzsauren Extrakt mit Aktivkohle, stellt ihn mit konz. Kalilauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene Base mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 3,46 g rohes 2-Äthyl-6-chlor-8-methyl- 1 ,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f] - pyrroloC3,4-d]azepin. 3,0 g (0,0096 Mol) rohe Base werden in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit 2n ätherischer Salzsäure geschüttelt, das ausgefallene, gelbe Hydrochlorid abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Es schmilzt bei 169 - 1710 und enthält ein Äquivalent Kristallwasser.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Äthyl-6-chlor -1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin wird wie folgt hergestellt: a) 20 g (0,088 Mol) fein gemahlenes 3-Chlor-5H-di- benz[b,flazepin (vgl. J. R. Geigy A.G., französische Patentschrift 1 274 413) werden in 600 m'l 48%iger Bromwasserstoffsäure 90 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, wobei ein Teil des entstandenen 3-Chlor-9-methyl-acridin -hydrobromid ausfällt. Man fügt unter Eiskühlung zur erhaltenen Suspension portionenweise 450 ml konz. Ammoniaklösung und extrahiert das Gemisch mit Äther.
Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit 300 ml In Schwefelsäure ausgezogen. Falls das Rohprodukt als Sulfat ausfällt, so wird es durch Zugabe von Wasser wieder gelöst. Man wäscht die Ätherlösung dreimal mit Wasser und vereinigt das Waschwasser mit dem sauren Extrakt. Die wässrige, saure Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das hellgelbe Filtrat mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt.
Man nimmt die ausgefallene Base in Äther auf. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in heissem Hexan auf, reinigt die Hexanlösung mit Aktivkohle, filtriert und engt die Lösung ein. Das erhaltene 3-Chlor-9-methyl-acridin vom Smp.
117 - 1180 kristallisiert aus.
b) 22,7 g (0,100 Mol) des nach a) erhaltenen Acridinderivates werden durch Erwärmen in 120 ml 2n Schwefelsäure gelöst. Man kühlt die Lösung ab, verdünnt sie mit 120 ml Eiswasser, stellt sie in ein Eis Natriumchlorid-Bad und versetzt sie bei 90 mit 29 ml (0,512 Mol) eiskaltem Acetaldehyd. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 150. Man kühlt es unter Rühren auf 80 und tropft gleichzeitig eine auf 40 gekühlte Lösung von 144 g (0,520 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat in 480 ml Wasser sowie 60 ml (0,450 Mol) auf 20 gekühltes 75 ,ZOiges Tert.butyl-hydroperoxid (Fluka@) zu.
Dabei wird die Reaktionslösung während des Eintragens kräftig gerührt und die Zutropfgeschwindigkeit so eingestellt, dass die Temperatur im Reaktionsgefäss sich zwischen 10 und 130 bewegt. Nach Zugabe der Hälfte der beiden Reagenzien bildet sich an der Gefässwand eine Kruste, die man loslöst. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man 15 Minuten weiter, wobei die Innentemperatur des Reaktionsgefässes auf 30 sinkt.
Die erhaltene, braune Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 72 ml warmem abs. Benzol, kühlt die Lösung ab, filtriert sie durch eine Säule von 52 g Silicagel, wäscht mit 320 ml abs. Benzol nach und dampft das Benzüleluat ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther-Hexan um, wonach das reine Methyl-(3-chlor-9-methyl-acridan-9-yl)-keton bei 116 bis 1180 schmilzt.
c) 27,4 g (0,100 Mol) des nach b) erhaltenen Ketons werden in 500 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 100 gekühlt und unter Rühren im Eisbad innerhalb 10 Minuten portionenweise mit 19,1 g (0,500 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt eine Stunde bei 50 weiter und konzentriert die Reaktionslösung im Vakuum auf ein Gewicht von 70 g. Zugabe von 6,6 ml Wasser und einige Impfkristalle bewirken nach Ab- kühlen im Eisbad das Einsetzen der Kristallisation.
Man kühlt weiter mit Eis, fügt langsam 100 ml Wasser zu und lässt eine Stunde bei 0 stehen. Dann nutscht man die Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser neutral und trocknet sie im Vakuum über Kaliumhydroxid. Man erhält 27,4 g rohes 3-Chlor-,9-dimethyl-9-acridanme- thanol.
d) In ein auf Raumtemperatur abgekühltes Gemisch von 200 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10:1) (Vo- lumenverhältnisse) werden unter kräftigem Rühren innerhalb einer Viertelstunde 27,4 g (0,100 Mol) der nach c) erhaltenen Hydroxyverbindung eingetragen. Die Hydroxyverbindung geht allmählich in Lösung, die sich auf 300 erwärmt. 90 Minuten nach Beginn der Zugabe entsteht die klare Lösung, die weitere 45 Minuten gerührt wird. Dann giesst man die Lösung auf ein Gemisch von 800 g Eis, 1 Liter Wasser und 500 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in abs.
Benzol und gibt die Benzollösung zu 55 g Silicagel.
Das Adsorbens wird abgenutscht, mit abs. Benzol-Essigsäureäthylester (10:1) ausgewaschen und das Fll- trat im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther-Hexan, wonach man das reine 3 -Chlor-10,11-dimethyl-5H-dibenzrb,f]azepin vom Smp.
137 - 1390 erhält.
e) 10,0 g (0.039 Mol) des nach d) erhaltenen Azepinderivates werden in 100 ml Acetanhydrid 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man das über schlüssige Acetanhydrid unter Vakuum bei 800 ab, nimmt das zurückbleibende, rote öl in abs. Benzol auf und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 120 g Silicagel. Die Säule wird mit 300 ml abs. Benzol ausgewaschen und mit abs. Benzol-Essigsäureäthylester (10: 1) eluiert. Eindampfen des Eluats im Vakuum liefert 11,3 g 3-Chlor-5-acetyl-10,11-dimethyl-5H-dibenz- [b,f]azepin, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
f) 11,3 g (0,038 Mol) der nach e) erhaltenen Verbindung werden in 110 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man versetzt die Lösung mit 13,7 g (0,077 Mol) N-'Bro'm-succinindd, belichtet die erhaltene Suspension mit zwei 200-Watt-Lampen und kocht sie eine Stunde unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtnert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf, filtriert von wenig ungelöstem Succinimid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Ätherlösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 18,0 g amorphes 3-Chlor - 5 - acetyl- 10,11- bisbrommethyl-5H-dlibenz[b,3- azepin.
g) 17,4 g (0,036 Mol) der nach f) erhaltenen Verbindung werden in 350 ml abs. Benzol gelöst. Man kühlt diese Lösung und tropft innerhalb 20 Minuten unter
Rühren 110 ml (0,51 Mol) einer 21 %igen Äthylamin- lösung in Benzol zu. Aus der Reaktionslösung fällt Äthylamin-hydrobromid aus. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten weiter und filtriert es dann durch gereinigte Diatomeenerde. Das überschüssige ethylamin im Filtrat wird unter Vakuum abgedampft und die zurückbleibende Benzollösung mit in Salzsäure extrahiert. Man behandelt den salzsauren Extrakt mit Aktivkohle, filtriert und stellt ihn mit konz. Kalilauge alkalisch. Die rohe Base fällt als öl aus.
Sie wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser neutralgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 10,9 g rohes 2-Äthyl - 6-chlor- 8-acetyl - 1,2,3,8- tetrahydro-dibenzo[b,flpyrrolo- [3,4 d]azopin.
h) 10,9 g (0,032 Mol) der nach ag) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml abs. Äthanol gelöst. Man fügt zur Lösung 40 ml 20%ige äthanolische Kalilauge, kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss und kühlt es ab. 6,16 g orangefarbiges, kristallines Reaktionsprodukt werden abgesaugt. Man fügt zum Filtrat 1 g pulverisier tes Kaliumhydroxid, kocht das Gemisch, aus dem man 70 ml Äthanol abdestilliert, eine Stunde und kühlt es ab. Eine zweite Fraktion von 1,53 g rohem Reaktions produkt fällt aus, die abgesaugt wird. Die Mutterlauge wird mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und die Äther lösung mit 2n Salzsäure extrahiert. Man behandelt den saizsauren Extrakt mit Aktivkohle, filtriert und stellt das Filtrat mit konz. Kalilauge alkalisch.
Man nimmt die ausgefallene Base in Äther auf, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der aus wenig Äther kristallisiert wird, liefert eine dritte Fraktion von 1,25 g Reaktionsprodukt. Die vereinigten Kristal liste werden aus Benzol umkristallisiert, wonach man 7,57 g reines 2-Äthyl- 6-chlor- 1 ,2,3,8-tetrahydro-dibenzo- pb,Qipyrrold[3,4-dgazepin vom Smp. 193 - 1950 erhält.
Beispiel 2
1,84 g (0,0065 Mol) 2-Methyl-5-chlor-1,2,3,8-tetra- hydro-dibenzo;[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin, in 50 ml Hexa methylphosphorsäure-triamid gelöst, werden mit 1,67 ml (0,0125 Mol) einer 30%igen Natriumamidsuspension in
Toluol versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 30
Minuten bei 300, kühlt es ab und befreit es im Vakuum vom gebildeten Gas. Dann werden unter Wasserkühlung und Rühren 0,43 mi (01,007 Mol) Methyljodid, gelöst in
5 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid, zugetropft.
Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten weiter, fügt nochmals dieselbe Menge Natriu'mamid susension zu, befreit das Gemisch unter Vakuum vom gebildeten Gas, wiederholt auch die Zugabe derselben Menge Methyljodid und rührt nochmals 15 Minuten. Dann wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert.
Die wässrige Schicht bleibt wegen der Bildung von quaternären Salzen gelb gefärbt. Die Ätherlösung wird mit 2n Salzsäure extrahiert, der salzsaure Extrakt mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und die ausgefallene Base mit Äther ausgezogen. Man trocknet die Ätherlösung über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der Rückstand wird an einer Säule, die man aus 50 g Silicagel und abs. Benzol bereitet, chromatographiert und das Rohprodukt mit Chloroform, weiches 1% Äthanol enthält, eluiert. Man dampft das Eluat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um, wonach 103 mg gelbes 2,8-Dimethyl-5-chlor-1,2,3,8- -tetrahydro -dibenzo[b,f]pyrrolo'[3 ,4-dazepin vom Smp.
178 - 1900 erhalten werden.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Methyl-5 -chlor- 1,2,3,8 -tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin wird wie folgt hergestellt: a) 22,8 g (0,100 Mol) 2-Chlor-9-methyl-acridin [vg1.
A. Campbell et al., J. Chem. Soc. (London) 1958, 1145] werden analog Beispiel 1 b) in 35 ml 2n Schwefelsäure und 65 mi Eiswasser mit 7,2 ml (0,128 Mol) Acetaldehyd, 15 ml (0,114 Mol) 75 ,gOigem Tert.butylhydroperoxid und 36 g (0,130 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat, gelöst in 120 ml Wasser, zu 13,20 g Methyl-(2-chlor-9-methyl -acridan-9-yl)-keton vom Smp. 134 - 1350 (aus Äther Hexan) umgesetzt; Ausbeute 51% der Theorie, bezogen auf 21,8 g umgesetztes Ausgangsprodukt.
b) 3,11 g (0,0114 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden in 40 ml Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,50 g (0,013 Mol) Natriumborhydrid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man versetzt die Methylenchloridlösung mit etwas wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert u. dampft das Filtrat im Vakuum ein. 3,18 g rohes 2-Chlor-,x,9- -di.methyl-9-acridanmethanol werden erhalten und als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Falls die erhaltene Verbindung nicht gleich weiterverwendet wird, muss sie bei 0 gelagert werden.
c) 15,1 g (0,055 Mol) der nach b) erhaltenen Hydroxyverbindung werden in 300 mi konz. Schwefelsäure Wasser (10: 3) (Volumenverhältnisse) bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung entsteht. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei derselben Temperatur weitergerührt und unter Rühren in ein Gemisch von 700 ml 50%iger Kallumhydroxidlösung und 2 kg Eis eingetragen. Man verdünnt die erhaltene Suspension mit Wasser, damit das ausgeschiedene Kaliumsulfat sich löst und extrahiert die Lösung tmit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man kristallisiert den Rückstand aus Äther-Hexan um und erhält 11,47 g 2-Chlor-10,1 1-dimethyl-5H-dibenz[b,f]- azepin vom Smp. 137 - 1380.
d) Analog Beispiel 1 e) kocht man 13,11 g (0,051 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung mit 100 mi Acetanhydrid 15 Minuten unter Rückfluss und reinigt das erhaltene Rohprodukt an Silicagel. Man erhält 14,66 g 2-Chlor-5-acetyl-10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]- azepin, das als Rohprodukt verwendet wird.
e) 13,50 g (0,045 Mol) des nach d) erhaltenen Rohproduktes werden analog Beispiel 1 f) mit 17,7 g (0,091 Mol) N-Brom-succinimid umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule von 150 g Silicagel gereinigt.
Als Elutionsmittel verwendet man zunächst abs. Benzol, das ein Nebenprodukt eluiert und setzt anschliessend das Gemisch aus abs. Benzol-Essigsäureäthylester (10:1) ein. Das Benzol-Essigsäureäthylester-Eluat wird im Vakuum eingedampft, wonach man 20,74 g reines gelbliches, amorphes 2-Chlor-5-acetyl- 10,11 -bisbrommethyl- -5H-dibenz[b,flazepin erhält.
f) Man tropft innerhalb 10 Minuten unter Rühren
100 ml (0,32 Mol) 10sorge Methylaminlösung in Benzol zu 19,0 g (0,040 Mol) der nach e) hergestellten Verbindung, die in 200 ml abs. Benzol gelöst ist und mit einem Eisbad gekühlt wird. Man reguliert die Zutropfgeschwindigkeit so, dass die Reaktionstemperatur bei 200 liegt. Dann rührt man 30 Minuten weiter, nutscht das ausgeschiedene Salz ab und dampft das Filtrat unter Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 1n Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit konz. Kalilauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene, rohe Base mit Äther. Die Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält 10,0 g amorphes, gelbliches 2-Methyl-5-chlor-8 -acetyl - 1,2,3,8- tetrahydro-dibenzo[b,flpyrrolo[3,4-d]aze- pin.
Das Produkt ist luftempfindlich und sollte in der Kälte unter Stickstoff aufbewahrt werden.
g) 6,63 g (0,020 Mol) der nach f) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml abs. Äthanol gelöst. Man versetzt diese Lösung mit 4,60 g Kaliumhydroxid, kocht das Gemisch 5 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss und kühlt es dann auf OO ab. Die ausgeschiedenen, orange gefärbten Kristalle (4,61 g) werden abgesaugt, mit wenig eiskaltem Äthanol gewaschen und getrocknet.
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, die Ätherlösung mit 2n Salzsäure extrahiert und der salzsaure Extrakt mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene, freie Base in Methylenchlorid auf, trocknet die Me thylenchloridlösung über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der kristalline Rückstand von 0,66 g wird mit der ersten Fraktion von Kristallen vereinigt und das Gemisch in Benzol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt. Man erhält 5,03 g 2-Methyl-5 -chlor-l 1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,flpyrrolo[3,4-d}azepin vom Smp. 210- 2120.
Beispiel 3
4,50 g (0.0152 Mol) 2-Äthyl-5-chlor-1,2,3,8-tetrahy- dro-dibenzolibflpyrrol0:3,4dlazepin werden in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und unter Stickstoff mit 6,25 ml einer Suspension von 0,0322 Mol Natriumamid in Toluol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 500 gerührt und gebildetes Ammoniak durch Evakuieren abgezogen. Unter Eiskühlung wird dann innerhalb von 5 Minuten die Lösung von 2,94 g n-Propyljodid in 5 mi Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft und das Gemisch noch 15 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 500 mi Wasser wird das Gemisch 3mal mit je 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden 3mal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das zurückbleibende rote öl wird in Chloroform gelöst und über einer Säule mit Silicagel (Merck, 0,05 - 0,2 mm) chromatographiert. Durch Elution mit Chloroform, dann mit 1% Methanol enthaltendem Chloroform und anschliessendes Verdampfen wird ein gelbes öl erhalten, welches beim Stehenlassen kristallisiert und das
2 - Äthyl-5-chlor-8-n-propyl - 1,2,3,8 - tetrahydro-dibenzo [b,f]pyrrnio3 4- dazepin darstellt.
Smp. 90- 920.
4,85 g der Base werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,90 ml einer 19,5%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Nach 10 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 40 ml Essigsäureäthylester 2 Stunden gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet, welche das Hydrochlorid der Base darstellen.
Smp. 212 - 2170.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Äthyl-5-chlor- -1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fGpyrrolo[3,4-d]azepin wird wie folgt hergestellt: a) 14,6 g (0,0307 Mol) der nach Beispiel 2 e) erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Benzol gelöst u. unter Kühlung in einer Stickstoffatmosphäre mit 93 ml einer 21 %gen Lösung von Äthylamin in Benzol tropfenweise unter Rühren versetzt. Nach dem Aufarbeiten entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 1 g) erhält man das 2- Äthyl-5-chlor-8-acetyl- 1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo lb,f]pyrrolo[3,4-d]azepin als farblosen Schaum, der unter Stickstoff aufbewahrt wird.
b) 5,0 g (0,01475 Mol) der erhaltenen Verbindung werden mit 3,28 g Kaliumhydroxid in 50 mi Äthanol 2 1/ Stunden am Rückfluss unter Stickstoff gekocht.
Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Die Mutterlauge wird nochmals mit der gleichen Menge Kaliumhydroxid und Äthanol versetzt und in gleicher Weise verseift, wobei eine weitere Menge Kristalle erhalten wird. Die vereinigten Kristallisate werden aus Benzol umkristallisiert, wonach reines 2-Äthyl- -5-chlor- 1 ,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrroio[3,4-djaze pin in Form gelber Kristalle erhalten wird.
Smp. 202-2040.
Beispiel 4
4,50 g (0,0152 Mol) der nach Beispiel 3 b) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und unter Stickstoff mit 6,25 ml einer Suspension von 0,0322 Mol Natriumamid in Toluol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 500 gerührt und gebildetes Ammoniak durch Evakuieren abgezogen. Unter Eiskühlung wird dann innerhalb von 5 Minuten die Lösung von 2,94 g n-Propyljodid in 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft und das Gemisch noch 15 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 500 ml Wasser wird das Gemisch 3mal mit je 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3mal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das zurückbleibende rote öl wird in Chloroform gelöst und über einer Säule mit Silicagel (Merck, 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Durch Elution mit Chloroform, dann mit 1% Methanol enthaltendem Chloroform und anschliessendes Verdampfen wird ein gelbes Öl erhalten, welches beim Stehenlassen kristallisiert und das 2-Äthyl-5-chlor- -8-n-propyl- 1,2,3, 8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo3,4-d- azepin darstellt.
Smp. 90 - 920.
4,85 g der Base werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,90 ml einer 19,5%gen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Nach 10 Minuten Stehen wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 40 ml Essigsäureäthylester 2 Stunden gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet, welche das Hydrochlorid der Base darstellen.
Smp. 212 - 2170.
Beispiel 5
5,0 g (0,0169 Mol) der nach Beispiel 1 h) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 4 mit n-Propyl- jodid umgesetzt. Man erhält nach dem Aufarbeiten ein Rohprodukt, welches als Lösung in Chloroform über eine Säule mit der 10fachen Menge Silicagel (Merck, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) gereinigt wird. Zur Entfernung von Nebenprodukten wird die Säule dann mit Chloroform gewaschen und anschliessend mit 1% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Nach Ver dämpfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Hexan wird das reine 2-Äthyl-6-chlor -8-n-propyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,flrpyrrolo[3,4-d]- azepin in Form gelber Plättchen erhalten.
Smp. 127- 1290.
Aus 3,65 g dieser Base wird analog Beispiel 4 das Hydrochlorid als gelbe Kristalle erhalten.
Smp.235-2380.
Beispiel 6
Entsprechend Beispiel 4 wird aus 4,135 g (0,01395 Mol) der nach Beispiel 1 h) erhaltenen Verbindung und Allylbromid das 2-Äthyl- 6-'chlor-8- allyl- 1,2,3,8 -tetrahy- dro-dibenzopb,ilpyrrolo'[3,4-d]azepin als rötliches viskoses öl erhalten, welches nach Reinigung über Silicagel die reine Base als hellgelbes Öl ergibt.
Analog Beispiel 4 wird aus 3,60 g der Base das Hydrochlorid in Form gelber Kristalle hergestellt.
Smp. 208 - 2110.
The present invention relates to a process for the preparation of new azepine derivatives of the general formula I.
EMI1.1
in which R2 is hydrogen, an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms or the allyl group, and R1 has the meaning of R2 with the exception of hydrogen, X1 is hydrogen, chlorine or the trifluoromethyl group and X2 is chlorine if X1 is hydrogen or hydrogen, if X1 has the meaning of chlorine or the trifluoromethyl group, or their addition salts with inorganic or organic acids.
Such compounds, in particular 2,8-dimethyl-5-chloro- and 2-ethyl-6-chloro-8-methyl-1,2,3o8-tetrahydro-dibenzo [b, fl pyrrolo [3,4-d ] azepine and the addition salts of such compounds have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. With peroral, rectal and parenteral administration, they have a central damping effect.
E.g. They reduce motility, potentiate the effects of narcotics and antagonize the effects of amphetamine and tetrabenazine. They also have adrenolytic and histamine-antagonistic effects. These effectiveness qualities, which try to use selected standards [cf. R. Domenjoz and W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) and W. Theobald and R. Domenjoz, Arzneimittelforsch.
8, 18 (1958)] characterize the compounds as being suitable for the treatment of states of tension and excitement and for use as antidepressants.
In the compounds of general formula I, R1 and R2 are, for example, as alkyl groups: the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, or the sec-butyl group.
According to the process according to the invention, compounds of the general formula I are prepared by using compounds of the general formula II
EMI1.2
in which R2, X1 and X have the meaning given under formula I, in the presence of solvents and basic condensation agents with the aid of reactive esters of alkanols! of the general formula III R1-OH (III) in which R1 has the meaning given under formula I, alkylated and, if appropriate, the compounds obtained are converted into their addition salts with inorganic or organic acids.
The reaction according to the invention is carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cumene or tetralin, ethereal liquids such as dioxane, alkanones such as acetone or methyl ethyl ketone, carboxamides such as dimethylformamide, phosphoric acid amides such as hexamethylphosphoric acid triamide, or sulfoxides such as dimethyl or Diethyl sulfoxide. Suitable basic condensing agents are e.g.
Alkali metals such as sodium, potassium or lithium, alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal amides such as sodium, potassium or lithium amide, alkali metal hydrides such as sodium or lithium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methylate or sodium ethoxide -tert.butylat, or alkyl and aryl lithium compounds, such as butyl or phenyllithium. The reaction temperature is preferably 0 to 100C.
For the preparation of starting materials of the general formula II, a compound of the general formula IV (IV) can be used
EMI1.3
in which R1 denotes a radical which by means of hydrolysis
Hydrogen can be replaced, and X1 and X2 have the meaning given under formula I, with an amine of the general formula V.
EMI2.1
in which R2 has the meaning given under formula I, react, hydrolyze the reaction product and, if appropriate, convert a compound of the general formula I obtained into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The bisbromomethyl compounds of the general formula IV can be reacted with the free bases of the general formula V, preferably in the presence of a solvent. Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, lower alkanols such as methanol or ethanol, ethereal liquids such as ether or dioxane, and lower alkanones such as acetone, Methyl ethyl ketone or diethyl ketone.
The reaction temperature is preferably between 200 and 1000.degree. To bind the hydrogen bromide split off in the reaction according to the invention, a larger excess of base of the general formula V is preferably used.
Radicals R1 which can be converted into the hydrogen atom by hydrolysis are, for example, acyl radicals, e.g. moderate alkanoyl groups with preferably 1-4 carbon atoms, e.g. the acetyl group, arylcarbonyl groups such as the benzoyl group, residues of monofunctional derivatives of carbonic acid such as e.g. the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or phenoxycarbonyl group. The hydrolysis can be carried out with the aid of an alkali metal hydroxide, e.g. of potassium or sodium hydroxide, preferably at the boiling point of the reaction mixture either in a higher-boiling hydroxyl group-containing organic solvent, such as e.g.
Ethylene glycol or di-ethylene glycol, or in a lower monoalkyl ether of such a glycol and in particular in a lower alkanol, e.g. Methanol or ethanol. Furthermore, the hydrolysis can e.g. also in acidic medium, e.g. in alkanolic hydrochloric acid, or with the aid of hydrogen bromide in water or glacial acetic acid.
One group of starting materials of the general formula IV are compounds which are substituted in the 5-position by an acyl radical. A compound that falls under this group is 2-chloro-5-acetyl-10,11-bisbromomethyl-5H-dibenz [b, f] azepine. This compound can be prepared, for example, as follows: One starts from 2-chloro-9-methylacridine [cf. A.
Campbell et al., J. Chem. Soc. (London) 1958, 1145], which with acetaldehyde in the presence of tert.butyl hydroperoxide and ferrous sulfate heptahydrate gives methyl (2-chloro-9-methyl-acridan-9-yl) ketone; this ketone is reduced with the aid of sodium borohydride to 2-chloro-cc, 9-dimethyl-9-acridanmethanol, the reduction product obtained is converted into 2-chloro-10,11-dimethyl- -SH-dibenz in dilute sulfuric acid according to Wagner-Meerweln, flazepin rearranged and dehydrated.
The azepine derivative obtained is acylated with acetic anhydride to give 2-chloro-5-acetyl-10,11-dimethyl-SH-di- rbenz [° b, flazepin, which is then brominated with the aid of N-bromosuccinimide. Further compounds of the general formula IV which are substituted in the 5-position by an acyl radical can be prepared analogously.
The second reaction component used is reactive esters of alkanols of the general formula III. As reactive esters e.g. Halides, such as chlorides, bromides or iodides, sulfonic acid esters, such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, o- and p-toluenesulfonic acid, or 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid esters, and sulfuric acid esters, such as dimethyl or diethyl sulfate, can be used.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g.
Methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone ethanol, methanol-ether, ethanol-ether, or Methy lenchiorid- ethanol.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, .Hydroxyäthan- sulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenyl acetic acid are used.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition.
The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 10.5 mg / kg for warm-blooded animals.
Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-200 mg of an active ingredient according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The following examples illustrate the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described. The temperatures are given in degrees Celsius and the silica gel used as the adsorbent is silica gel Merck, grain size 0.05-0.2 mm.
Example I.
4.33 g (0.014 mol) of 2-ethyl-6.chlor-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, flpyrrolo '[3,4-djàzepin are dissolved in 50 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and the solution obtained with 3.70 ml (0.028 mol) of a 30% sodium amide suspension in toluene. The dark green solution is stirred for 30 minutes in a bath of 500, cooled and freed from the gas formed in vacuo. A solution of 0.95 ml (0.015 mol) of methyl iodide in 5 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is then added dropwise over the course of 5 minutes while stirring, and stirring is continued for 15 minutes. The brown-red colored reaction solution is poured onto ice, diluted with a lot of water and acidified with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline. The raw base precipitates.
It is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with water and extracted with 2N hydrochloric acid.
The hydrochloric acid extract is treated with activated charcoal, and it is treated with conc. Potash lye is alkaline and the precipitated base is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated in vacuo. 3.46 g of crude 2-ethyl-6-chloro-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] -pyrroloC3,4-d] azepine are obtained. 3.0 g (0.0096 mol) of crude base are dissolved in ether. The ether solution is shaken with 2N ethereal hydrochloric acid, and the yellow hydrochloride which has precipitated is filtered off with suction and dried in vacuo.
It melts at 169 - 1710 and contains one equivalent of crystal water.
The 2-ethyl-6-chloro -1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine required as starting material is prepared as follows: a) 20 g (0.088 mol) Finely ground 3-chloro-5H-dibenz [b, flazepin (cf. JR Geigy AG, French patent specification 1,274,413) are refluxed for 90 minutes in 600 ml of 48% strength hydrobromic acid.
The reaction mixture is then cooled with ice, some of the 3-chloro-9-methyl-acridine hydrobromide formed precipitating out. 450 ml of conc. Are added in portions to the suspension obtained while cooling with ice. Ammonia solution and extracted the mixture with ether.
The ethereal solution is washed with water and extracted with 300 ml of sulfuric acid. If the crude product precipitates as sulfate, it is redissolved by adding water. The ethereal solution is washed three times with water and the washing water is combined with the acidic extract. The aqueous, acidic solution is treated with activated charcoal, filtered and the light yellow filtrate with conc. Ammonia made alkaline.
The precipitated base is taken up in ether. The ether solution is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue is taken up in hot hexane, the hexane solution is purified with activated charcoal, filtered and the solution is concentrated. The 3-chloro-9-methyl-acridine obtained of mp.
117 - 1180 crystallizes out.
b) 22.7 g (0.100 mol) of the acridine derivative obtained according to a) are dissolved in 120 ml of 2N sulfuric acid by heating. The solution is cooled, diluted with 120 ml of ice water, placed in an ice sodium chloride bath and treated at 90 with 29 ml (0.512 mol) of ice-cold acetaldehyde. The temperature of the mixture rises to 150. It is cooled to 80 while stirring and at the same time a solution of 144 g (0.520 mol) of ferrous sulfate heptahydrate in 480 ml of water and 60 ml (0.450 mol) of cooled 75% is added dropwise Tert-butyl hydroperoxide (Fluka®).
The reaction solution is vigorously stirred during the introduction and the rate of addition is set so that the temperature in the reaction vessel is between 10 and 130. After adding half of the two reagents, a crust forms on the vessel wall, which you loosen. After the dropwise addition, stirring is continued for 15 minutes, the internal temperature of the reaction vessel falling to 30.
The brown suspension obtained is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 72 ml of warm abs. Benzene, the solution is cooled, filtered through a column of 52 g of silica gel, washed with 320 ml of abs. Benzene and evaporates the Benzüleluat. The residue is recrystallized from ether-hexane, after which the pure methyl (3-chloro-9-methyl-acridan-9-yl) ketone melts from 116 to 1180.
c) 27.4 g (0.100 mol) of the ketone obtained according to b) are dissolved in 500 ml of methanol. The solution is cooled to 100 and 19.1 g (0.500 mol) of sodium borohydride are added in portions over the course of 10 minutes while stirring in an ice bath. Stirring is continued for one hour at 50 and the reaction solution is concentrated in vacuo to a weight of 70 g. Adding 6.6 ml of water and a few seed crystals cause the onset of crystallization after cooling in the ice bath.
The mixture is cooled further with ice, 100 ml of water are slowly added and the mixture is left to stand at 0 for one hour. The crystals are then filtered off with suction, washed neutral with water and dried in vacuo over potassium hydroxide. 27.4 g of crude 3-chloro, 9-dimethyl-9-acridanemethanol are obtained.
d) In a cooled to room temperature mixture of 200 ml conc. Sulfuric acid-water (10: 1) (volume ratios), while stirring vigorously, 27.4 g (0.100 mol) of the hydroxy compound obtained according to c) are introduced within a quarter of an hour. The hydroxy compound gradually goes into solution which warms to 300. 90 minutes after the start of the addition, the clear solution forms, which is stirred for a further 45 minutes. The solution is then poured onto a mixture of 800 g of ice, 1 liter of water and 500 ml of methylene chloride. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in abs.
Benzene and add the benzene solution to 55 g of silica gel.
The adsorbent is sucked off, with abs. Washed out benzene-ethyl acetate (10: 1) and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue is crystallized from ether-hexane, after which the pure 3-chloro-10,11-dimethyl-5H-dibenzrb, f] azepine of mp.
137-1390 received.
e) 10.0 g (0.039 mol) of the azepine derivative obtained in d) are refluxed in 100 ml of acetic anhydride for 10 minutes. The acetic anhydride is then distilled off under vacuum at 800, and the remaining red oil is removed in abs. Benzene and chromatographed the solution on a column of 120 g of silica gel. The column is with 300 ml abs. Benzene washed out and with abs. Benzene-ethyl acetate (10: 1) eluted. Evaporation of the eluate in vacuo gives 11.3 g of 3-chloro-5-acetyl-10,11-dimethyl-5H-dibenz- [b, f] azepine, which is used as the crude product.
f) 11.3 g (0.038 mol) of the compound obtained according to e) are dissolved in 110 ml of carbon tetrachloride. The solution is mixed with 13.7 g (0.077 mol) of N-'Bro'm-succinindd, the suspension obtained is exposed to two 200-watt lamps and refluxed for one hour. The reaction mixture is cooled and filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in benzene, a little undissolved succinimide is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ether, the ethereal solution is treated with activated charcoal, filtered and evaporated in vacuo. 18.0 g of amorphous 3-chloro-5-acetyl-10,11-bisbromomethyl-5H-dlibenz [b, 3-azepine are obtained.
g) 17.4 g (0.036 mol) of the compound obtained according to f) are dissolved in 350 ml of abs. Benzene dissolved. This solution is cooled and added dropwise within 20 minutes
Stir 110 ml (0.51 mol) of a 21% ethylamine solution in benzene. Ethylamine hydrobromide precipitates from the reaction solution. The reaction mixture is stirred for a further 10 minutes and then filtered through purified diatomaceous earth. The excess ethylamine in the filtrate is evaporated off under vacuum and the remaining benzene solution is extracted with hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is treated with activated charcoal, filtered and made with conc. Potassium hydroxide alkaline. The crude base precipitates as an oil.
It is extracted with ether, the ether extract washed neutral with water, dried over potassium carbonate and evaporated in vacuo. 10.9 g of crude 2-ethyl-6-chloro-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, flpyrrolo- [3.4 d] azopene are obtained.
h) 10.9 g (0.032 mol) of the compound obtained according to ag) are dissolved in 50 ml of abs. Dissolved ethanol. 40 ml of 20% strength ethanolic potassium hydroxide solution are added to the solution, the mixture is refluxed for 3 hours and then cooled. 6.16 g of orange, crystalline reaction product are filtered off with suction. 1 g of pulverized potassium hydroxide is added to the filtrate, the mixture, from which 70 ml of ethanol is distilled off, is boiled for one hour and then cooled. A second fraction of 1.53 g of crude reaction product precipitates and is filtered off with suction. The mother liquor is diluted with water, extracted with ether and the ether solution extracted with 2N hydrochloric acid. The acidic extract is treated with activated charcoal, filtered and the filtrate is made with conc. Potassium hydroxide alkaline.
The precipitated base is taken up in ether, the organic phase is separated off, dried over potassium carbonate and evaporated in vacuo. The residue, which is crystallized from a little ether, yields a third fraction of 1.25 g of reaction product. The combined crystal lists are recrystallized from benzene, after which 7.57 g of pure 2-ethyl-6-chloro-1, 2,3,8-tetrahydro-dibenzopb, Qipyrrold [3,4-dgazepine with a melting point of 193 - 1950 received.
Example 2
1.84 g (0.0065 mol) of 2-methyl-5-chloro-1,2,3,8-tetra-hydro-dibenzo; [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine, in 50 ml Hexa methylphosphoric acid triamide dissolved, with 1.67 ml (0.0125 mol) of a 30% sodium amide suspension in
Toluene added. The reaction mixture is stirred
Minutes at 300, it cools and frees it from the gas formed in a vacuum. Then, with water cooling and stirring, 0.43 ml (01.007 mol) of methyl iodide dissolved in
5 ml of hexamethylphosphoric acid triamide, added dropwise.
The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes, the same amount of sodium amide suspension is added again, the mixture is freed from the gas formed under vacuum, the same amount of methyl iodide is also added again and the mixture is stirred for a further 15 minutes. Then the mixture is poured onto ice and extracted with ether.
The aqueous layer remains yellow because of the formation of quaternary salts. The ethereal solution is extracted with 2N hydrochloric acid, the hydrochloric acid extract with conc. Potassium hydroxide made alkaline and the precipitated base extracted with ether. The ether solution is dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is on a column consisting of 50 g of silica gel and abs. Benzene prepares, chromatographed and the crude product with chloroform, which contains 1% ethanol, eluted. The eluate is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from isopropanol, whereupon 103 mg of yellow 2,8-dimethyl-5-chloro-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo '[3 , 4-dazepin from smp.
178 - 1900.
The 2-methyl-5-chloro-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine used as starting material is prepared as follows: a) 22.8 g (0.100 Mol) 2-chloro-9-methyl-acridine [vg1.
A. Campbell et al., J. Chem. Soc. (London) 1958, 1145] are analogous to Example 1 b) in 35 ml of 2N sulfuric acid and 65 ml of ice water with 7.2 ml (0.128 mol) of acetaldehyde, 15 ml (0.114 mol) of 75% tertiary butyl hydroperoxide and 36 g (0.130 Mol) ferrous sulfate heptahydrate, dissolved in 120 ml of water, converted to 13.20 g of methyl (2-chloro-9-methyl-acridan-9-yl) ketone of melting point 134-1350 (from ether, hexane); Yield 51% of theory, based on 21.8 g converted starting material.
b) 3.11 g (0.0114 mol) of the ketone obtained according to a) are dissolved in 40 ml of methanol. The solution is mixed with 0.50 g (0.013 mol) of sodium borohydride and stirred for one hour at room temperature. The reaction mixture is carefully evaporated in vacuo and the residue is taken up in 100 ml of methylene chloride. The methylene chloride solution is mixed with a little anhydrous magnesium sulfate, filtered and the like. the filtrate evaporates in vacuo. 3.18 g of crude 2-chloro-, x, 9- -di.methyl-9-acridanmethanol are obtained and processed further as a crude product.
If the compound obtained is not used immediately, it must be stored at 0.
c) 15.1 g (0.055 mol) of the hydroxy compound obtained in b) are concentrated in 300 ml. Sulfuric acid water (10: 3) (volume ratios) stirred at room temperature until a solution is formed. The reaction mixture is then stirred for a further 30 minutes at the same temperature and added, with stirring, to a mixture of 700 ml of 50% strength potassium hydroxide solution and 2 kg of ice. The suspension obtained is diluted with water so that the precipitated potassium sulphate is dissolved and the solution is extracted with ether. The ether solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is recrystallized from ether-hexane and 11.47 g of 2-chloro-10,1-1-dimethyl-5H-dibenz [b, f] -azepine of melting point 137-1380 are obtained.
d) Analogously to Example 1 e), 13.11 g (0.051 mol) of the compound obtained in c) are refluxed with 100 ml of acetic anhydride for 15 minutes and the crude product obtained is purified on silica gel. 14.66 g of 2-chloro-5-acetyl-10,11-dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine, which is used as the crude product, are obtained.
e) 13.50 g (0.045 mol) of the crude product obtained in d) are reacted analogously to Example 1 f) with 17.7 g (0.091 mol) of N-bromosuccinimide. The crude product obtained is purified on a column of 150 g of silica gel.
Initially abs. Benzene, which elutes a by-product and then sets the mixture of abs. Benzene-ethyl acetate (10: 1). The benzene-ethyl acetate eluate is evaporated in vacuo, after which 20.74 g of pure yellowish, amorphous 2-chloro-5-acetyl-10,11-bisbromomethyl--5H-dibenz [b, flazepin are obtained.
f) It is added dropwise within 10 minutes with stirring
100 ml (0.32 mol) 10sorge methylamine solution in benzene to 19.0 g (0.040 mol) of the compound prepared according to e), which in 200 ml of abs. Benzene is dissolved and cooled with an ice bath. The rate of addition is regulated so that the reaction temperature is 200. Stirring is then continued for 30 minutes, the precipitated salt is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in ether and the ether solution is extracted with 1N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is made with conc. Potash lye is alkaline and the precipitated, crude base is extracted with ether. The ether solution is dried over potassium carbonate and evaporated in vacuo.
10.0 g of amorphous, yellowish 2-methyl-5-chloro-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, flpyrrolo [3,4-d] aze-pin are obtained.
The product is sensitive to air and should be stored in the cold under nitrogen.
g) 6.63 g (0.020 mol) of the compound obtained according to f) are dissolved in 50 ml of abs. Dissolved ethanol. 4.60 g of potassium hydroxide are added to this solution, the mixture is boiled for 5 hours under nitrogen and under reflux and then cooled to OO. The precipitated, orange-colored crystals (4.61 g) are filtered off with suction, washed with a little ice-cold ethanol and dried.
The filtrate is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in ether, the ether solution is extracted with 2N hydrochloric acid and the hydrochloric acid extract is treated with conc. Potassium hydroxide made alkaline. The precipitated, free base is taken up in methylene chloride, the methylene chloride solution is dried over potassium carbonate and evaporated. The crystalline residue of 0.66 g is combined with the first fraction of crystals and the mixture is dissolved in benzene, treated with activated charcoal, filtered and concentrated. 5.03 g of 2-methyl-5-chloro-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, flpyrrolo [3,4-d} azepine with a melting point of 210-2120 are obtained.
Example 3
4.50 g (0.0152 mol) of 2-ethyl-5-chloro-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzolibflpyrrol0: 3,4dlazepine are dissolved in 100 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and mixed with 6.25 ml of a suspension of 0.0322 mol of sodium amide in toluene was added. The mixture is stirred for 30 minutes at 500 and ammonia formed is drawn off by evacuation. The solution of 2.94 g of n-propyl iodide in 5 ml of hexamethylphosphoric triamide is then added dropwise over the course of 5 minutes, while cooling with ice, and the mixture is stirred for a further 15 minutes at room temperature. After careful addition of 500 ml of water, the mixture is extracted 3 times with 250 ml of ethyl acetate each time.
The combined extracts are washed 3 times with 300 ml of water each time, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
The red oil that remains is dissolved in chloroform and chromatographed on a column of silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm). By elution with chloroform, then with chloroform containing 1% methanol and subsequent evaporation, a yellow oil is obtained which crystallizes on standing and which
2 - ethyl-5-chloro-8-n-propyl - 1,2,3,8 - tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrnio3 4-dazepine represents.
M.p. 90-920.
4.85 g of the base are dissolved in 100 ml of methylene chloride, and 2.90 ml of a 19.5% strength solution of hydrogen chloride in ethanol are added. After standing for 10 minutes, the solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is stirred with 40 ml of ethyl acetate for 2 hours. The crystals, which represent the hydrochloride of the base, are filtered off with suction and dried in vacuo.
M.p. 212-2170.
The 2-ethyl-5-chloro-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, fGpyrrolo [3,4-d] azepine used as starting material is prepared as follows: a) 14.6 g (0, 0307 mol) of the compound obtained according to Example 2 e) are dissolved in 200 ml of benzene u. while cooling in a nitrogen atmosphere, 93 ml of a 21% solution of ethylamine in benzene are added dropwise with stirring. After working up according to the procedure of Example 1 g), 2-ethyl-5-chloro-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo lb, f] pyrrolo [3,4-d] azepine is obtained as a colorless foam that is stored under nitrogen.
b) 5.0 g (0.01475 mol) of the compound obtained are refluxed under nitrogen with 3.28 g of potassium hydroxide in 50 ml of ethanol for 2 liters per hour.
After cooling, the precipitated crystals are suctioned off. The mother liquor is mixed again with the same amount of potassium hydroxide and ethanol and saponified in the same way, a further amount of crystals being obtained. The combined crystals are recrystallized from benzene, after which pure 2-ethyl--5-chloro-1, 2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrroio [3,4-djaze pin is obtained in the form of yellow crystals.
202-2040.
Example 4
4.50 g (0.0152 mol) of the compound obtained according to Example 3 b) are dissolved in 100 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and 6.25 ml of a suspension of 0.0322 mol of sodium amide in toluene are added under nitrogen. The mixture is stirred for 30 minutes at 500 and ammonia formed is drawn off by evacuation. The solution of 2.94 g of n-propyl iodide in 5 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is then added dropwise over the course of 5 minutes, while cooling with ice, and the mixture is stirred for a further 15 minutes at room temperature. After carefully adding 500 ml of water, the mixture is extracted 3 times with 250 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are washed 3 times with 300 ml of water each time, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
The red oil that remains is dissolved in chloroform and chromatographed on a column of silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm). By eluting with chloroform, then with chloroform containing 1% methanol and subsequent evaporation, a yellow oil is obtained which crystallizes on standing and the 2-ethyl-5-chloro-8-n-propyl-1,2,3,8- represents tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo3,4-d-azepine.
M.p. 90-920.
4.85 g of the base are dissolved in 100 ml of methylene chloride and treated with 2.90 ml of a 19.5% solution of hydrogen chloride in ethanol. After standing for 10 minutes, the solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is stirred with 40 ml of ethyl acetate for 2 hours. The crystals, which represent the hydrochloride of the base, are filtered off with suction and dried in vacuo.
M.p. 212-2170.
Example 5
5.0 g (0.0169 mol) of the compound obtained according to Example 1 h) are reacted with n-propyl iodide analogously to Example 4. After working up, a crude product is obtained which is purified as a solution in chloroform on a column with 10 times the amount of silica gel (Merck, particle size 0.05-0.2 mm). To remove byproducts, the column is then washed with chloroform and then eluted with chloroform containing 1% methanol. After evaporation of the solvent and recrystallization of the residue from hexane, the pure 2-ethyl-6-chloro-8-n-propyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, flrpyrrolo [3,4-d] - obtained azepine in the form of yellow platelets.
M.p. 127-1290.
The hydrochloride is obtained as yellow crystals from 3.65 g of this base analogously to Example 4.
235-2380.
Example 6
According to Example 4, from 4.135 g (0.01395 mol) of the compound obtained in Example 1 h) and allyl bromide, 2-ethyl-6-chloro-8-allyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzopb is obtained Obtained 'ilpyrrolo' [3,4-d] azepine as a reddish viscous oil, which after purification over silica gel gives the pure base as a light yellow oil.
Analogously to Example 4, the hydrochloride is prepared in the form of yellow crystals from 3.60 g of the base.
208-2110.