Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azepinderivate der allgemeinen Formel I, (1)
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in welcher R1 die Methyl-, Äthyl- oder die Propylgruppe R2 Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Isopropyl- und die
Allylgruppe bedeuten sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere Verbindungen, deren Rest R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze solcher erbinungen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim test de la traction , wirken antimetisch, serotoninantagonistisch an der Rattenpfote, analgetisch im Strecktest und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz u. W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R2 beispielsweise als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, oder die Butylgruppe.
Erfindungsgemäss stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II (11)
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in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit Hilfe reaktionsfähiger Ester von Alkanolen der allgemeinen Formel III
R1 - OH (III) in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man 5-Acyl- 10,11 -bis-brommethyl-5H- -dibenzEb,f]azepin-verbindungen der allgemeinen Formel IV (n7)
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in welcher Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel V
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in welcher R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen Acyl-verbindungen hydrolysiert. Hydrolysierbare Acylreste sind z.B.
niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder die Phenoxycarbonyl-gruppe. Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids, z.B. des Kalium- od. Natriumhydroxids, vorzugsweise bei Siedetemperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols und insbesondere in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden. Ferner kann die Hydrolyse z.B. auch in saurem Medium, z.B. in alkanolischer Salzsäure, oder mit Hilfe von Bromwasserstoff in Wasser oder Eisessig erfolgen.
Die 5-Acyl-10,1 1-bis-brommethyl-5H- dibenz[b,f]aze- pinverbindung der allgemeinen Formel IV wird z.B. im Falle der Acetyl-verbindung erhalten, wenn man das 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,X3azepin (vgl. Geigy A.G., US Patentschrift Nr. 3130191) mit Acetyl-chlorid zum 5-Acetyl-10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,3azepin acyliert u.
das Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimid bromiert.
Weitere Acylderivate der allgemeinen Formel IV können analog hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anione bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 9-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes od. eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) 7,8 g 2-Äthyl-1,2,3,8 -tetrahydro-dibenzo[b,flpyrro- lo[3,4-d]azepin werden in 40 ml Dimethylformamid hineingerührt; bei einer Temperatur von 25-350 wird diese Suspension mit 0,8 g Natriumhydrid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 800 weitergerührt, auf 200 abgekühlt und bei dieser Temperatur wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 5,1 g Propyljodid in 15 ml abs. Benzol zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden zwischen 50 und 550 gerührt, anschliessend auf 200 abgekühlt und mit Wasser und Äther versetzt. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mit 2n Salzsäure. Aus dem salzsauren Extrakt wird mit konz. Ammoniak die freie Base ausgefällt und mit Diäthyläther aufgenommen.
Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Rotationsverdampfer vollständig ein. Der Rückstand, der aus Alkohol umkristallisiert wird, liefert das 2-Äthyl-8-propyl -1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fGpyrrolof3,4-d]azepin vom Smp. 105-1070. 2 g der erhaltenen Base werden in 20 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,87 g Oxalsäure in 5 ml abs. Äthanol versetzt, worauf das Oxalat auskristallisiert, Smp. (nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol) 192-1940.
In analoger Weise werden erhalten: b) das 2,8-Dimethyl- l,2,3,8-tetrahydro - dihenzo[b,f]- pyrrolo[3,4-d]azepin, Smp. 120-1210 (aus Äthanol), das Oxalat, Smp. 230-2320; c) das 2-Äthyl- 8-methyl- l,2,3,8-tetrahydro-dihenzo- [frflpyrrolo[3,4.d]azepin, Oxalat, Smp. 208-2100 (aus Methanol); d) das 2-Allyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo- [b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin, Smp. 137-1390 (aus abs. Äthanol), Methansulfonat Smp. 194-1960.
Der Ausgangsstoff, das 2-Äthyl-l,2,3,8-tetrahydro- .dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4.d]azepin wird wie folgt hergestellt: e) Zu einer Lösung von 98 g 10,1 1-Dimethyl-SH-di.
benz[b,f]azepin (vgl. Geigy A.G., USA Patentschrift Nr.
3 130 191). vom Smp. 131-1320 in 295 ml Toluol lässt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren 39,5 g Acetylchlorid zutropfen. Man kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und löst den Rückstand in Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird, liefert das 5 Acethyl-lO,l l-dimethyl-SH-dibenz[b,f] azepin vom Smp.
109-1110; f) 101 g 5-Acetyl-lO,ll-dirnethyl-5H-dibenz[b,f]az pin werden in einem Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 138 g N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält solange im Sieden, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 00 ab und lässt 200 ml Wasser zulaufen. Das ausgefallene kristalline 5 -Acethyl- 10,11 -bis-brommethyl-5H- -dibenz[b,f]azepin vom Smp. 175-1760 wird abgesaugt.
g) 23 g 5-Acetyl-10,11-bsis-brommethyl-5H-dibenz- .[b,f]azepin werden in 135 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 5-150 zu einer Lösung von 15 g Äthylamin in 180 ml abs. Benzol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 400, kühlt es auf 200 ab und gibt auf einmal 25 ml Wasser dazu. Die organische Phase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, das 2-Äthyl-8-acetyl-1,2,3,8- .tetrahydro.dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4.djazepin, ist ein viskoses öl, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.
h) 23 g 2-Äthyl-8-acetyl- 1 ,2,3,8-tetrahydro-dibenzo.
[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin (Rohprodukt) werden mit 115 ml 20%iger äthanolischer Kalilauge 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch auf 200 ab und nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab.
Das erhaltene 2-Äthyl- 1,2,3,8-tetrahydro.dibenzo[b,f]pyr- rolo[3,4-d]azepin schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 209-2110.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) werden folgende Endprodukte hergestellt: a) aus 13,1 g 2-Äthyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]- pyrrolo[3,4-d]azepin und 7,5 g Methyljodid das 2-Äthyl -8-methyl -1,2,3,8- tetrahydro - dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]- azepin, Smp. 107-1900 (aus Essigester); Hydrochlorid Smp. 139-1430 (aus Isopropanol); Ausbeute 11,9 g, 76%; b) aus 13,1 g 2-Äthyl- 1 .2,3,8-tetrahydro-dihenzo[b.f]- pyrrolo[3,4-d]azepin und 8,2 g Äthyljodid das 2,8-Di äthyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4- azepin, Smp. 100-1020 (aus Äthanol); Hydrochlorid Smp. 2672710 zers. (aus Isopropanol);
Ausbeute 8,4 g, 51,5%; c) aus 14 g 2-Butyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]- pyrrolo[3,4-d]azepin und 7,2 g Methyljodid das 2-Butyl -8- methyl- 1,2,3,8 - tetrahydro - dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4.d].
azepin, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 185-1860 (aus abs. Äthanol/abs. Äther), Ausbeute 10 g 52%; d) aus 14 g 2-Butyl. 1 ,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]- pyrrolo[3,4-d]azepin und 7,5 g Äthyljodid das 2-Butyl-8 - tetrahydro - dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4- d]azepin, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 172-1720 (aus abs. Äthanol/ abs. Äther), Ausbeute 13 g, 65%.
Process for the production of new azepine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new azepine derivatives of the general formula I, (1)
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in which R1 is the methyl, ethyl or propyl group R2 is hydrogen, a lower unbranched alkyl group with 1-4 carbon atoms, an isopropyl and the
Allyl group and their addition salts with inorganic or organic acids.
Such compounds, in particular compounds whose radical R is a lower alkyl group, and the addition salts of such compounds, have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. They have a central depressant effect when administered perorally, rectally and parenterally, e.g. They reduce the motility, potentiate the effect of narcotics, antagonize the effect of amphetamine, act in the test de la traction, act antimetic, serotonin-antagonistic on the rat paw, analgesic in the stretch test and lower body temperature. They also have antihistamine effects. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz et al. W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) and W. Theobald and R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958], characterize the compounds as suitable for the treatment of states of tension and excitement.
In the compounds of general formula I, for example, as an alkyl group, R2 is: the methyl, ethyl, propyl or butyl group.
According to the invention, compounds of the general formula I are prepared by adding compounds of the general formula II (11)
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in which R2 has the meaning given under formula I, in the presence of solvents and basic condensing agents with the aid of reactive esters of alkanols of the general formula III
R1 - OH (III) in which R1 has the meaning given under formula I, is alkylated and, if appropriate, the compounds obtained are converted into their addition salts with inorganic or organic acids.
Starting materials of the general formula II are prepared by adding 5-acyl-10,11 -bis-bromomethyl-5H- -dibenzEb, f] azepine compounds of the general formula IV (n7)
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in which Ac denotes the acyl radical of an organic acid with an amine of the general formula V
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in which R3 has the meaning given under formula I, reacts and hydrolyzes the acyl compounds obtained. Hydrolyzable acyl residues are e.g.
lower alkanoyl groups, such as the acetyl group, arylcarbonyl groups such as the benzoyl group, residues of monofunctional derivatives of carbonic acid, such as e.g. the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or phenoxycarbonyl group. The hydrolysis can be carried out with the aid of an alkali metal hydroxide, e.g. of potassium or sodium hydroxide, preferably at the boiling point either in a higher-boiling, hydroxyl-containing organic solvent, such as e.g. Ethylene glycol or diethylene glycol. or in a lower monoalkyl ether of such a glycol and especially in a lower alkanol, e.g. Methanol or ethanol. Furthermore, the hydrolysis can e.g. also in acidic medium, e.g. in alkanolic hydrochloric acid, or with the aid of hydrogen bromide in water or glacial acetic acid.
The 5-acyl-10,1 1-bis-bromomethyl-5H-dibenz [b, f] aze-pin compound of the general formula IV is e.g. in the case of the acetyl compound obtained when 10,11-dimethyl-5H-dibenz [b, X3azepine (cf. Geigy AG, US Pat. No. 3130191) is used with acetyl chloride to give 5-acetyl-10,11-dimethyl -5H-dibenz [b, 3azepine acylated u.
the reaction product is brominated with N-bromo-succinimide.
Further acyl derivatives of the general formula IV can be prepared analogously.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof.
For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. the hydrochloric acid. Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 9-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition.
The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 10.5 mg / kg for warm-blooded animals.
Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules preferably contain 5-200 mg of an active ingredient according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I a) 7.8 g of 2-ethyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, flpyrro- lo [3,4-d] azepine are stirred into 40 ml of dimethylformamide; 0.8 g of sodium hydride is added to this suspension at a temperature of 25-350. The reaction mixture is then stirred for a further hour at 800, cooled to 200 and, at this temperature, a solution of 5.1 g of propyl iodide in 15 ml of abs. Benzene was added dropwise. Then the reaction mixture is stirred for 18 hours between 50 and 550, then cooled to 200 and mixed with water and ether. The organic phase is separated off and extracted with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is used with conc. Ammonia precipitated the free base and taken up with diethyl ether.
The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and completely evaporated in a rotary evaporator. The residue, which is recrystallized from alcohol, gives the 2-ethyl-8-propyl -1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, fGpyrrolof3,4-d] azepine with a melting point of 105-1070. 2 g of the base obtained are dissolved in 20 ml of acetone and treated with a solution of 0.87 g of oxalic acid in 5 ml of abs. Ethanol is added, whereupon the oxalate crystallizes out, mp (after recrystallization from absolute ethanol) 192-1940.
The following are obtained in an analogous manner: b) 2,8-dimethyl-1,2,3,8-tetrahydro-dihenzo [b, f] -pyrrolo [3,4-d] azepine, melting point 120-1210 (from ethanol ), the oxalate, m.p. 230-2320; c) 2-ethyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro-dihenzo- [frflpyrrolo [3,4.d] azepine, oxalate, m.p. 208-2100 (from methanol); d) 2-allyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo- [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine, m.p. 137-1390 (from absolute ethanol), Methanesulfonate m.p. 194-1960.
The starting material, the 2-ethyl-1,2,3,8-tetrahydro- .dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4.d] azepine, is prepared as follows: e) To a solution of 98 g 10.1 1-dimethyl-SH-di.
benz [b, f] azepine (cf. Geigy A.G., USA Patent No.
3 130 191). of melting point 131-1320 in 295 ml of toluene, 39.5 g of acetyl chloride are added dropwise over a period of 30 minutes with stirring. The reaction mixture is then refluxed for 5 hours, evaporated in vacuo and the residue is dissolved in ether. The ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue, which is recrystallized from petroleum ether, yields the 5-acetyl-10, l-dimethyl-SH-dibenz [b, f] azepine of melting point.
109-1110; f) 101 g of 5-acetyl-10, ll-dirnethyl-5H-dibenz [b, f] az pin are dissolved in one liter of carbon tetrachloride, and 138 g of N-bromosuccinimide are added. The mixture is heated to the boil with stirring and exposure to two 200 watt lamps or a UV lamp. The mixture is kept boiling until all the N-bromosuccinimide has been converted. The reaction mixture is then cooled to 00 and 200 ml of water are run in. The precipitated crystalline 5-acetyl-10,11-bis-bromomethyl-5H- -dibenz [b, f] azepine with a melting point of 175-1760 is filtered off with suction.
g) 23 g of 5-acetyl-10,11-bsis-bromomethyl-5H-dibenz-. [b, f] azepine are dissolved in 135 ml of abs. Dissolved benzene and within an hour at 5-150 to a solution of 15 g of ethylamine in 180 ml of abs. Benzene dripped. The reaction mixture is stirred for a further hour at 400, cooled to 200 and 25 ml of water are added all at once. The organic phase is separated off, dried over potassium carbonate and completely evaporated in a rotary evaporator. The residue, the 2-ethyl-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro.dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4.djazepine, is a viscous oil which is processed further as a crude product.
h) 23 g of 2-ethyl-8-acetyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo.
[b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine (crude product) are refluxed with 115 ml of 20% ethanolic potassium hydroxide solution for 2 hours. The mixture is then cooled to 200 and the precipitated crude product is filtered off with suction.
The 2-ethyl-1,2,3,8-tetrahydro.dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine obtained melts at 209-2110 after recrystallization from benzene.
Example 2
The following end products are prepared analogously to Example la): a) from 13.1 g of 2-ethyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] azepine and 7.5 g of methyl iodide, 2-ethyl-8-methyl -1,2,3,8-tetrahydro - dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-d] - azepine, m.p. 107-1900 (from ethyl acetate); Hydrochloride m.p. 139-1430 (from isopropanol); Yield 11.9 g, 76%; b) from 13.1 g of 2-ethyl-1,2,3,8-tetrahydro-dihenzo [bf] -pyrrolo [3,4-d] azepine and 8.2 g of ethyl iodide, 2,8-diethyl-1 , 2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4-azepine, m.p. 100-1020 (from ethanol); Hydrochloride m.p. 2672710 decomp. (from isopropanol);
Yield 8.4 g, 51.5%; c) from 14 g of 2-butyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] - pyrrolo [3,4-d] azepine and 7.2 g of methyl iodide, 2-butyl -8-methyl- 1,2,3,8 - tetrahydro - dibenzo [b, f] pyrrolo [3,4.d].
azepine, crude product; Methanesulfonate mp 185-1860 (from absolute ethanol / absolute ether), yield 10 g 52%; d) from 14 g of 2-butyl. 1, 2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b, f] - pyrrolo [3,4-d] azepine and 7.5 g of ethyl iodide, 2-butyl-8 - tetrahydro - dibenzo [b, f] pyrrolo [3 , 4-d] azepine, crude product; Methanesulfonate mp 172-1720 (from absolute ethanol / absolute ether), yield 13 g, 65%.