Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azepinderivate der allgemeinen Formel I, (1)
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in welcher R1 die Methyl-, Äthyl- oder die Propylgruppe R2 Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Isopropyl- und die
Allylgruppe bedeuten sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere Verbindungen, deren Rest R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze solcher erbinungen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim test de la traction , wirken antimetisch, serotoninantagonistisch an der Rattenpfote, analgetisch im Strecktest und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz u. W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R2 beispielsweise als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, oder die Butylgruppe.
Erfindungsgemäss stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II (11)
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in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit Hilfe reaktionsfähiger Ester von Alkanolen der allgemeinen Formel III
R1 - OH (III) in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man 5-Acyl- 10,11 -bis-brommethyl-5H- -dibenzEb,f]azepin-verbindungen der allgemeinen Formel IV (n7)
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in welcher Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel V
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in welcher R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen Acyl-verbindungen hydrolysiert. Hydrolysierbare Acylreste sind z.B.
niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder die Phenoxycarbonyl-gruppe. Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids, z.B. des Kalium- od. Natriumhydroxids, vorzugsweise bei Siedetemperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols und insbesondere in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden. Ferner kann die Hydrolyse z.B. auch in saurem Medium, z.B. in alkanolischer Salzsäure, oder mit Hilfe von Bromwasserstoff in Wasser oder Eisessig erfolgen.
Die 5-Acyl-10,1 1-bis-brommethyl-5H- dibenz[b,f]aze- pinverbindung der allgemeinen Formel IV wird z.B. im Falle der Acetyl-verbindung erhalten, wenn man das 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,X3azepin (vgl. Geigy A.G., US Patentschrift Nr. 3130191) mit Acetyl-chlorid zum 5-Acetyl-10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,3azepin acyliert u.
das Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimid bromiert.
Weitere Acylderivate der allgemeinen Formel IV können analog hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anione bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 9-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes od. eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) 7,8 g 2-Äthyl-1,2,3,8 -tetrahydro-dibenzo[b,flpyrro- lo[3,4-d]azepin werden in 40 ml Dimethylformamid hineingerührt; bei einer Temperatur von 25-350 wird diese Suspension mit 0,8 g Natriumhydrid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 800 weitergerührt, auf 200 abgekühlt und bei dieser Temperatur wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 5,1 g Propyljodid in 15 ml abs. Benzol zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden zwischen 50 und 550 gerührt, anschliessend auf 200 abgekühlt und mit Wasser und Äther versetzt. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mit 2n Salzsäure. Aus dem salzsauren Extrakt wird mit konz. Ammoniak die freie Base ausgefällt und mit Diäthyläther aufgenommen.
Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Rotationsverdampfer vollständig ein. Der Rückstand, der aus Alkohol umkristallisiert wird, liefert das 2-Äthyl-8-propyl -1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fGpyrrolof3,4-d]azepin vom Smp. 105-1070. 2 g der erhaltenen Base werden in 20 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,87 g Oxalsäure in 5 ml abs. Äthanol versetzt, worauf das Oxalat auskristallisiert, Smp. (nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol) 192-1940.
In analoger Weise werden erhalten: b) das 2,8-Dimethyl- l,2,3,8-tetrahydro - dihenzo[b,f]- pyrrolo[3,4-d]azepin, Smp. 120-1210 (aus Äthanol), das Oxalat, Smp. 230-2320; c) das 2-Äthyl- 8-methyl- l,2,3,8-tetrahydro-dihenzo- [frflpyrrolo[3,4.d]azepin, Oxalat, Smp. 208-2100 (aus Methanol); d) das 2-Allyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo- [b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin, Smp. 137-1390 (aus abs. Äthanol), Methansulfonat Smp. 194-1960.
Der Ausgangsstoff, das 2-Äthyl-l,2,3,8-tetrahydro- .dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4.d]azepin wird wie folgt hergestellt: e) Zu einer Lösung von 98 g 10,1 1-Dimethyl-SH-di.
benz[b,f]azepin (vgl. Geigy A.G., USA Patentschrift Nr.
3 130 191). vom Smp. 131-1320 in 295 ml Toluol lässt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren 39,5 g Acetylchlorid zutropfen. Man kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und löst den Rückstand in Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird, liefert das 5 Acethyl-lO,l l-dimethyl-SH-dibenz[b,f] azepin vom Smp.
109-1110; f) 101 g 5-Acetyl-lO,ll-dirnethyl-5H-dibenz[b,f]az pin werden in einem Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 138 g N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält solange im Sieden, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 00 ab und lässt 200 ml Wasser zulaufen. Das ausgefallene kristalline 5 -Acethyl- 10,11 -bis-brommethyl-5H- -dibenz[b,f]azepin vom Smp. 175-1760 wird abgesaugt.
g) 23 g 5-Acetyl-10,11-bsis-brommethyl-5H-dibenz- .[b,f]azepin werden in 135 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 5-150 zu einer Lösung von 15 g Äthylamin in 180 ml abs. Benzol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 400, kühlt es auf 200 ab und gibt auf einmal 25 ml Wasser dazu. Die organische Phase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, das 2-Äthyl-8-acetyl-1,2,3,8- .tetrahydro.dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4.djazepin, ist ein viskoses öl, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.
h) 23 g 2-Äthyl-8-acetyl- 1 ,2,3,8-tetrahydro-dibenzo.
[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin (Rohprodukt) werden mit 115 ml 20%iger äthanolischer Kalilauge 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch auf 200 ab und nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab.
Das erhaltene 2-Äthyl- 1,2,3,8-tetrahydro.dibenzo[b,f]pyr- rolo[3,4-d]azepin schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 209-2110.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) werden folgende Endprodukte hergestellt: a) aus 13,1 g 2-Äthyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]- pyrrolo[3,4-d]azepin und 7,5 g Methyljodid das 2-Äthyl -8-methyl -1,2,3,8- tetrahydro - dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]- azepin, Smp. 107-1900 (aus Essigester); Hydrochlorid Smp. 139-1430 (aus Isopropanol); Ausbeute 11,9 g, 76%; b) aus 13,1 g 2-Äthyl- 1 .2,3,8-tetrahydro-dihenzo[b.f]- pyrrolo[3,4-d]azepin und 8,2 g Äthyljodid das 2,8-Di äthyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4- azepin, Smp. 100-1020 (aus Äthanol); Hydrochlorid Smp. 2672710 zers. (aus Isopropanol);
Ausbeute 8,4 g, 51,5%; c) aus 14 g 2-Butyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]- pyrrolo[3,4-d]azepin und 7,2 g Methyljodid das 2-Butyl -8- methyl- 1,2,3,8 - tetrahydro - dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4.d].
azepin, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 185-1860 (aus abs. Äthanol/abs. Äther), Ausbeute 10 g 52%; d) aus 14 g 2-Butyl. 1 ,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]- pyrrolo[3,4-d]azepin und 7,5 g Äthyljodid das 2-Butyl-8 - tetrahydro - dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4- d]azepin, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 172-1720 (aus abs. Äthanol/ abs. Äther), Ausbeute 13 g, 65%.