Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates der Formel I,
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sowie seiner Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Diese Verbindung sowie ihre Additionssalze besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index, Sie wirkt bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindert sie die Motilität, hemmt bedingte Reflexe, potenziert die Wirkung von Narcotica, wirkt beim test de la traction und an der Kampfmaus, wirkt antiemetisch und senkt die Körpertemperatur. Ferner weist sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R.
Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn.
120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisiert die Verbindung als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Verbindung der Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene 2,3-Dihydro-1H- thieno [2',3': 2,3] [lbenzothieno[4,5-clpyrrol gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac als Acylrest insbesondere die Cyano- oder Chlorcarbonylgruppe, eine Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppe, oder der Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure. Als Beispiele seien genannt für Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppen die Acetyl- bzw. Benzoylgruppe, für Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure: die Methoxycarbonyl-, thoxycarbonyl-, Tert,butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Athoxythiocarbonyl-, Methylthiothiocarbonyl- oder die Athylthiothiocarbonylgruppe.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z. B. durch Kochen in einem Gemisch von Kaliumoder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder dessen niedere Monoalkyl- äther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Ac die Cyanogruppe ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.
B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85 Obiger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48 0/obiger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 1200 C hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der all; gemeinen Formel III,
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in welcher Rt eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäurephenylester oder -benzy1- ester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder einer Arencarbonsäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung eines R1 Halogenids, z.
B. eines Alkyl-, Allyl- bzw. Benzylhaloge- nids, eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in überschüssigem Acyihalogenid durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden wiederum hergestellt, indem man die Verbindung der Formel IV,
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mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
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in welcher Rt die unter Formel III angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Bis-brommethyl-verbindung der Formel IV wird mit den freien Basen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluoyl, Halogenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Methanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.
Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Bis bronmethyl-verbindung mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. 10 bis 100" C vorgenommen.
Der Ausgangsstoff des Verfahrens, das 4, 5-Bis-brommethyl- thieno [2,3-b] [1]benzothiepin, vgl. Formel IV, kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno[2,3-bj [1]benzothiepin-4(5H)-on [vgl. M. Rajsner et al., Farmaco (Pavia), Ed. Sci. 23, 140-148 (1968)] hergestellt werden. Man alkyliert dieses Keton mit einem Methyihalogenid, z. B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondens,ationsmi°tels, z. B. Natrium- amid, zu dem 5-Methyl-thieno[2,3-bJ [ijbenzothiepin- 4(5H)-on. Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dem 4,5-dihydro thieno [2,3-bT [I]benzothiepin-4-ol umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethylthieno[2,3-b] [1]benzothiepin übergeführt. Das Dimethylderivat kann mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromiert werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente ge wünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Aceton, MethyläthyLketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Base pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-150 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 4,3 g 2,3-Dihydro-1H-thieno[2',3':2,3][1]benzo- thiepino [4,5-c] pyrrol-2-carbonsäureäthyiester werden mit einer Lösung von 4,3 g Kaliumhydroxid in 43 mg abs. Äthanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Rohprodukt mit Ather. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 1,83 g rohes 2,3-Dihydro-1H thieno[2',3':2,3] [I]benzothiepino[4,5-c]pyrrol bleiben zurück. Die erhaltene rohe Base wird in 30 mi abs.
Aceton gelöst und mit 0,68 g Methansulfonsäure neutralisiert, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 215-218 schmilzt; Ausbeute 2,5 g, 56 O/o der Theorie.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) 6 g 2-Allyl-2,3-dihydro-1H- thieno [2',3' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c] pyrrol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung unter Rühren und Rückfluss gekocht. Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 3,3 g Chlorameisensäure äthylester in 50 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens kocht man noch eine Stunde weiter und kühlt auf Raumtemperatur ab. Die Reaktionslösung wird mit 2-n.
Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf der 2,3,-Dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][1] benzothiepino [4,5-c] pyrrol-2- carbonsäureäthylester vom Smp. 156-159 auskristallisiert; Ausbeute 5,5 g, 83 o/o der Theorie.
Das unter b) benötigte Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: c) Man tropft zu einer Lösung von 290 g Thieno[2,3-b] [l]-benzothiepin-4(5H)-on [vgl. M. Rajsner et al., Farmaco (Pavia), Ed. Sci. 23, 140-148 (1968)] vom Smp. 122-123 in 2,870 Liter abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol bei 60-70 und kocht anschliessend das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 45" ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 45C gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt und weitere 24 Stunden auf 55-60 erwärmt; anschliessend kocht man noch 24 Stunden unter Rückfluss. Dann kühlt man die Suspension auf 10 ab und tropft 300 ml Wasser zu.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno[2,3-b] [1]benzothiepin4(5H)-on vom Smp. 107-108 ; Ausbeute 162 g, 53 o/o der Theorie.
d) Zu einer Grignardlösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thieno [2,3-b] [1] benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzyl eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -50 bis 0 einhält. Anschlies- send erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 450 und rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Dann kühlt man auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340g Ammoniumchlorid in 1 Liter Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Dimethyl4,5-dihydro- thieno[2,3-b} [1]benzothiepin-4-ol vom Smp. 118-120" Ausbeute 135 g, 84,5 o/o der Theorie.
e) 135 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[2,3-b] [1]benzothiepin-4-ol werden in 700 ml 2-n. Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20 abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 675 ml abs. Äthanol, fügt 135 g Kaliumhydroxid zu und kocht anschliessend das Gemisch 36 Stunden unter Rückfluss. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert das Rohprodukt mit Äther.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen5 über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno [2,3 -b] [1] -benzothiepin, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 69-71 ; Ausbeute 94 g, 74,5 O/o der Theorie.
f) 34 g 4,5-Dimethyl thieno 12,3-b] [Ilbenzothiepin werden in 630 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 49,5 g N-Bromsuccinimid und 0,35 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Wattlampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis alles N-Bromsuccinimid umgesetzt ist, was ungefähr 2 Stunden in Anspruch nimmt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab und trennt vom Succinimid durch Filtration.
Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft Der Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl thieno[2,3-b] [1]benzothiepin vom Smp. 131-134 ; Ausbeute 48 g, 86 O/o der Theorie.
g) 20,1 g 4,5-Bis-brommethyl thieno [2,3-b] [11-benzothiepin werden in 96 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 4010 zu einer Lösung von 28,5 g Allylamin in 74 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 500 und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Allylamin anschliessend ab. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über I(aliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Allyl-2,3-dihydro-lH thienot2',3':2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol wird aus Benzin umkristallisiert; Smp. 95-96 .
Ausbeute 10,0 g, 67 /o der Theorie. Methansulfonat: Smp. 222--225" (aus Isopropanol).