NO127813B

NO127813B -

Info

Publication number: NO127813B
Application number: NO04844/70A
Authority: NO
Inventors: Hans Blattner; Walter Schindler
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-12-23
Filing date: 1970-12-16
Publication date: 1973-08-20
Also published as: CH520699A; CH518962A; GB1334540A; ZA708615B; CH518961A; GB1334539A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk virksomme tiepinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer analogifremgangsmåte for fremstilling av nye tiepinderivater.

Tiepinderivater med den generelle formel I,

hvor jx betyr svovel og Y en direkte binding, eller Y betyr svovel og X en direkte binding, og

R, betyr hydrogen, allyl eller en alkylgruppe med

oppti1 4 karbonatomer,

såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, er hittil ikke kjente.

Slike forbindelser, og da spesielt 2,3-dihydro-lH-tieno[2<1>,3<1>: 2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol, 2-metyl- og 2-etyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][1]benzotiepino[4,5-c]pyrrol, 2-metyl-, 2-etyl- og 2-butyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3» ,2':2,3][1] benzotiepino[4,5-c]pyrrol, såvel som addisjonssaltene av disse forbindelser, innehar interessante farmakologiske egenskaper og en hoy terapeutisk indeks. De virker ved peroral, rektal og parenteral administrasjon sentralhemmende, f.eks. minsker de motiliteten, hemmer bestemte reflekser, virker muskelrelakserende, potenserer virkningen av narkotika, virker hemmende på kampmus ved traksjonsproven, virker antiemetisk og. senker kroppstempera-turen. Videre oppviser de adrenolytisk og histaminantagonis-tisk virkning. Disse virkningskvaliteter, hvilke kan påvises ved utvalgte standardforsok [sml. R. Domenjoz og w. Theobald, Arch.Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959), og W. Theobald et al, Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)], karakteriserer de

i

nye forbindelsene som egnet til behandling av spennings- og irritasjonstilstander, som er psykisk eller muskulært betinget.

Fra norsk patentansokning nr. 4601/69 er 2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrroler med sentraldempende egenskaper kjent. De nevnte forbindelser reduserer f.eks. motiliteten, virker narkosepotenserende og oppviser effekt ved traksjonsproven ("Test de la traction"). De ifolge nærværende oppfinnelse fremstillbare forbindelsene, hvis kjemiske struktur ligger meget nær strukturen til de kjente stoffer, oppviser i alt vesentlig det samme farmakologiske vir-knings spektrum. Imidlertid er virkningsgraden av virknings-kvalitetene til forbindelsene ifolge nærværende oppfinnelsen betydelig okt.

Folgende forbindelser i form av deres metansulfonater ble undersokt med hensyn til farmakologiske egenskaper ved at man under-søkte narkosepotenseringen, toksisiteten, orienteringsmotili-teten og ved å utfore traksjonsproven: I 2-metyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2<1>,3':2,3][ljbenzo- tiepino[4,5-c]pyrrol

II 2-etyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][1]benzotiepino[4,5-c]pyrrol

III 2-propyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2,.,3' : 2 ,3] [l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol

IV 2-isopropyl-2,3-dihydro-lH-tieno[21,3':2,3][l]-benzo-ti epino[4,5-c]pyrrol

V 2-butyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][ljbenzo-tiepino[4,5-c]pyrrol

VI 2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][l]benzotiepino-[4,5-c]pyrrol

VII 2-metyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][ljbenzo-tiepino[4,5-c]pyrrol

VIII 2-etyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][1]benzotiepino[4,5-c]pyrrol

IX 2-propyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol

X 2-allyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol

XI 2-butyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol

XII 2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][1]benzotiepino[4,5-c]

pyrrol

XIII 2-isopropyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino-[4,5-c]pyrrol [kjent fra eks. 2d) i vår norske patentansokning nr. 4601/69]

XIV 2-allyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]

pyrrol [kjent fra eks. 2e) i var norske patentansokning nr. 4601/69]

XV 2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol

[kjent fra eks. 15b) i vår norske patentansokning

nr. 4601/69]

Folqende forsbksmetodikk ble anvendt

Narkosepotenserinq

Forbindelsene som skal undersokes ble subkutant injisert til hanmus og hunmus med en vekt på 17-25 g 30 minutter for administrasjonen av 40 mg/kg i.p. av det virksomme 2-metoksy-4-allyl-fenoksyeddiksyre-N,N-dietylamidet. Varigheten av sidestillingen til de således behandlede dyrene ble målt og sammenlignet med varigheten av sidestillingen til kontrolldyr som bare hadde fått det nevnte narkotikum, men ikke provesubstansen. Differansen i varighet av sidestillingen i forhold til kontrollprovene angis i prosenter.

Ori enterinqsmotili tet

Grupper av mus, som hver veide 18 - 21 g, ble plassert i pleksiglass-bur med dimensjon 30 x 20 x 9 cm. Forstyrrelsen av en gjennom burene ledet lysstråle, og som forårsakes av musenes bevegelse, registereres av en fotocelle og en teller. Dyrene plasseres i burene 30 minutter efter injeksjonen av provesubstansen. Motiliteten efter 15 minutter registreres, hvorved man soker å finne den dosen hvorved man oppnår en reduksjon på 50% av middelverdiene i forhold til kontrollprovene (= DE5o). Utmålingen skjer på halvlogaritmiskpapir av Schleicher og Schttll, Nr. 373 1/2.

Tråks jonsproven

Musene ble hengt med forpotene på en tynn tråd. Man bestemte den dosen hvorved 50% av dyrene som ved forsoket på å trekke seg opp ikke berorte tråden med bakpotene innenfor et tids-intervall på 5 sekunder. Dyrenes reaksjon ble undersokt 30

og 120 minutter efter injeksjon av provesubstansen og av begge resultatene ble middelverdiene utregnet. Pr. dose anvendte man 20 dyr.

Toksisitet

For bestemmelse av den dodelige dosen 50 (DL^Q) ble substansene, som skulle proves, administrert intrapéritonéalt til hvite mus i forskjellige lenkeltdoser (vilkårlig injeksjonshastighet).

i . •

For hver dose anvendte man 5-15 forsbksdyr, hvis kroppsvekt

varierte mellom 14-26 g. Dyrene ble iakttatt en uke efter administrasjon av preparatene. DL^Q-verdien angir den substans-mengde som virker dbdelig på halvparten av de behandlede dyrene.

Forsbksresultåtene

Konklusjon

De fremstilte forbindelsene I til XII er tydelig overlegne substansene XIII til XV når det gjelder den narkosepotenserende virkningen, hvilket spesielt er påfallende for forbindelsene

I, II, VT, VII og VIII.

Ved traksjonsproven oppnår man en overlegen virkning som oppgår til 200 ganger den som fås spesielt med forbindelse

XIV

Med hensyn til orienteringsmotilitet kan det fastslås at de virksomme dosene ligger opptil 200 ganger lavere enn dosene med forbindelsene XIII og XV.

j

Toksisitetsverdiene ligger stort sett innenfor den -samme størrelsesorden, hvorved forbindelsene I.og II viser en mindre toksisitets-tendens og forbindelsene IX til'XII viser en noe storre toksisitet. Generelt kan man si at det innenfor rammen av de angitte forsok ikke er noen tydelig forskjell når det gjelder toksiteten av de nye forbindelsene i forhold til kjente stoffer, slik at de ovrige virknings-kvalitetene til de nye forbindelsene representerer et teknisk fremskritt.

Med hensyn til den strukturelle likheten av de nye forbindelsene med kjente stoffer<1> så er de erholdte resultatene overraskende.

I forbindelsene med den generelle formel I kan alkylgruppen være: metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek. butyl- eller ispbutylgruppen.

For fremstilling ifolge oppfinnelsen av forbindelser med den generelle formel I, omsetter man en forbindelse med formel II, hvor X og Y har de i krav 1 under formel I

angitte betydninger,

med et amin med den generelle formel III,

hvor har den i formel I angitte betydning,

og overforer eventuelt det erholdte reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre i et addisjonssalt.

Bis-brommetyl-forbindelsen ifolge formel II omsettes med deri frie basen med den generelle formel III i nærvær av et oppldsningsmiddel. Egnede opplosningsmidler er slike som er inerte under reaksjonsbetingelsene, f.eks. hydrokarboner,

som benzen eller toluen; halogenhydrokarboner, som kloroform^ lavere alkanoler, som metanol eller etanol; eterlignende losninger, som eter eller dioksan; lavere alkanoner, som aceton, metyletylketon eller dietylketon, såvel som blandinger av slike opplosningsmidler.

Ved omsetningen.ifolge oppfinnelsen av en molekvivalent bis-brommetyl-forbindelse med en molekvivalent fri base avspaltes to molekvivalent bromhydrogen. Bromhydrogenet bindes fortrinnsvis til overskudd av basen med den generelle formel III. Omsetningen foretas ved en temperatur fra ca. 10 til 100°C.

Et utgangsstoff med formel II ifolge fremgangsmåten, nemlig 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][ljbenzotiepin, kan fremstilles ved å utgå fra den i litteraturen beskrevne tieno[2,3-b][1] benzotiepin-4 (5H)-on [sml. M. Rajsner et al., Farmaco (Pavia), Ed.Sei. 23, 140-|148 (1968)]. Man alkylerer dette ketonet

med et metylhalogenid, f.eks. metyljodid, fortrinnsvis i et inert opplosningsmiddel, f.eks. i en blanding av benzen og toluen, og i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som f.eks. natriumamid, hvorved 5-metyl-tieno[2,3-b][1]benzptiepin-4(5H)-on erholdes. Alkyleringsproduktet kan ifolge Grignard omsettes med et metylhalogenid, f.eks. metyljodid, i et inert opplosningsmiddel, som f.eks. benzen,-i nærvær av magnesium til 4,5-dimetyl-4,5-dihydrotieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-ol.

Denne forbindelsen kokes med en fortynnet syre, f.eks. fortynnet saltsyre, og derefter overfores det rå reaksjonsproduktet med etanolisk kalilut til 4,5-dimetyl-tieno[2,3-b][l]benzotiepin. Dimetylderivåtet kan bromeres med N-bromsuccinimid i et inert opplosningsmiddel, f.eks. karbohtetraklorid, i nærvær av benzoylperoksyd til det tilsvarende-4,5-bis-brommetylderivåtet.

Man kan fremstille ytterligere et utgangsstoff med formel II ifolge fremgangsmåten, nemlig 4,5-bis-brommetyl-tieno[3,2-b][1] benzotiepin, ved å utgå f.eks. fra den i litteraturen beskrevne tieno[3,2-b][1]benzotiepin-4(5h)-on (sml. J.R. Geigy A.G. , belgisk patentskrift nr. 715.363). Man alkylerer dette ketonet med et metylhalogenid, f.eks. metyljodid, fortrinnsvis i et inert opplosningsmiddel, f.eks. i en blanding av benzen

og toluen, og i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. natriumamid, til' 5-metyltieno[3,2-b],[1]benzotiepin-4(5H)-on. Alkyleringsproduktet kan omsettes ifolge Grignard med et

metylhalogenid, f.eks. metyljodid, i et inert opplosningsmiddel, f.eks. benzen, og i nærvær av magnesium til 4,5-dimetyl-4,5-dihydro-tieno[3,2-b][l]benzotiepin-4-ol.

Denne forbindelsen kokes med fortynnet syre, f.eks. fortynnet saltsyre, og derefter overfores det rå reaksjonsproduktet med etanolisk kalilut til 4,5-dimetyl-tieno[3,2-b][1] benzotiepin. Dimetylderivåtet kan bromeres med N-brom-succinimid i et inert opplosningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid, og i nærvær av benzoylperoksyd til det tilsvarende 4,5-bis-brommetylderivåtet.

Efter en annen fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen erholder man en forbindelse med den generelle formel I, hvis rest er hydrogen, ved at man hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel IV,

hvor X og Y har de i krav 1 under formel I angitte betydninger, og

Ac betyr acylresten av en organisk syre,

og overforer eventuelt en erholdt forbindelse med den generelle formel I, hvor R^ betyr hydrogen, i et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.

I utgangsstoffene med den generelle formel IV er acylresten

Ac fortrinnsvis cyano- eller klorkarbonylgruppen, en alkanoyl-eller arenkarbonylgruppe, eller resten av et monofunksjonelt derivat av karbonsyre, tiokarbonsyre eller ditiokarbonsyre. Som eksempler kan nevnes: for alkanoyl- eller arenkarbonyl-gruppen hhv. acetyl- og benzoylgruppen; som rest av mono-funksjonelle derivater av karbonsyre, tiokarbonsyre eller di-N tiokarbonsyre kan nevnes: metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, tert.butoksykarbonyl-, fenoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, metoksytiokarbbnyl-, etoksytiokarbonyl-, metyltiotiokarbonyl-eller etyltiotiokarbonylgruppen.

i

I

Hydrolysen av forbindelser med den generelle formel IV skjer f.eks. ved flere timers oppvarming av slike forbindelser i en alkanolholdig eller vann-alkanolholdig alkalihydroksydlbsning, f.eks. ved kokning i en blanding av kalium- eller natrium-hydroksyd med etanol eller metanol og noe vann. I stedet for lavere alkanoler kan man også anvende andre hydroksylgruppe-holdige opplosningsmidler, som etylenglykol eller dens lavere monoalkyleter. Videre kan man hydrolysere spesielt forbindelser med den generelle formel IV} hvor Ac betyr cyano-gruppen, f.eks. ved oppvarming med en mineralsyre i en organisk-vandig eller vandig lbsning, f.eks. ved flere timers koking i en blanding av 85%'ig fosforsyre med maursyre, eller ved flere timers oppvarming i 48%'ig bromhydrogensyre ved ca. 60 til 120°C. ;

i

Utgangsstoffene med den generelle formel IV vil på sin side bli fremstilt av fbrbindelser med den generelle formel V,

hvor X og Y har de i krav 1 under formel I angitte betydninger, og R2 betyr en lavere alkylgruppe, allyl- eller benzyl-gruppen, ved at man lar de nevnte forbindelser reagere ved romtemperatur eller hoyere temperatur med et organisk acylhalogenid, f.eks. en halogencyan, spesielt bromcyan, fosgen, en klormaursyre-alkylestér, klormaursyrefenylester eller -benzylester, kloridet eller bromidet av en lavere alkansyre eller en aren-karboksylsyre, spesielt acetylklorid, acetylbromid eller benzoylklorid, hvorved ifolge Braun-reaksjonen den onskede acyleringen skjer under frigjoring av et R2~halogenid, f.eks. et alkyl-, allyl- hhv. benzyl-halogenid. Omsetningen gjennomfores i et inert organisk opplosningsmiddel, som f.eks. : kloroform eller benzen, eller eventuelt også i et overskudd av acylhalogenid. Utgangsstoffer med den generelle formel V kan også fremstilles analogt den forste fremgangsmåten, ved at man omsetter forbindelsen med formel II med et amin med den generelle formel VI,

hvor R2 betyr en lavere alkylgruppe, allyl- eller benzylgruppe.

Fremstillingen av de anvendte utgangsforbindelser med

formel II er beskrevet i tilknytning til den forste fremgangsmåten .

De efter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser med den generelle formel I kan, hvis onsket, overfores på

vanlig måte i deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Til en opplosning av en forbindelse med den generelle formel I i et organisk opplosningsmiddel tilsettes, hvis onsket, den som saltkomponent onskede syren eller en losning av denne. For omsetningen velger man fortrinnsvis

organiske løsningsmidler, i hvilke de dannede salter er tungt loselige^i.for at saltet skal kunne avskilles ved hjelp

<i>''

av filtrering. Slike opplosningsmidler er f.eks. metanol, aceton, metyletylketon, aceton-etanol, metanol-eter eller etanol-eter.

j

i

For anvendelse som legemiddel kan man i stedet for den frie basen anvende farmasøytiske aksepterbare syreaddisjonssalter, dvs. salter med.slike syrer hvis anioner ved de aktuelle doser-ingene ikke er toksiske. Videre er det av fordel at de som legemidler anvendte saltene er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. For saltdannelse med forbindelser med den generelle formel I, kan anvendes f.eks. klorhydrogen-syre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, (3-hydroksyetansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, berizosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og embonsyre.

De efterfolgende eksempler redegjor nærmere for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I, og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

i

EKSEMPEL 1

a) 16 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][1]benzotiepin opploses i 96 ml abs. benzen. Denne losningen tildryppés i lopet av 1

time ved 40° tii en opplosning av 37,5 g metylamin i 2 25 ml metanol. Man rorer om reaksjonsblandingen ennå en time ved 50° og avdestiUerer opplosningsmidlet og overskuddet av metylamin. Resten tilsetter man 50 ml vann og ekstraherer den erholdte emulsjonen med eter. Den eterholdige losningen vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes. Inndampningsresten, 2-metyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2<1>,3':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol, er en viskos olje. 8,5 g av den erholdte rå basen opploses i 40 ml abs. aceton, og til dette tilsettes forsiktig 3,0 g metansulfonsyre, hvorved metansulfonatet utkrystalliseres. Dette omkrystalliseres i abs. etanol og smelter ved 224 i- 225°. Utbytte er 9,5 g,,64% av det teoretiske.

Utgangsstoffet fremstilles på folgende måte:

b) Til en opplosning av 290 tieno[2,3-b][1]benzotiepin-4 (5H)-

on [sml. M. Rajsner et al., Farmaco (Pavia), Ed.Sei. 2J3, 140-148

(1968)] med smp. 122 - 12 3° i 2,870 liter abs. benzen dryppes

i lopet av 30 minutter en suspensjon av 56 g natriumamid i 130 ml abs. toluen ved 60 - 70°. Derefter kokes blandingen 2 timer under tilbakelop. Den erholdte suspensjonen kjoles derefter til 45°, og i lopet av en time tildryppes 281 g metyljodid, hvorved temperaturen holdes mellom 40° og 45°. Reaksjonsblandingen omrores 40 timer ved denne temperatur, og derefter tilsettes ytterligere 101 g metyljodid, hvorefter losningen oppvarmes ytterligere 24 timer ved 55 - 60°. Derefter kokes losningen 24 timer under tilbakelop. Suspensjonen avkjoles til 10°

og 300 ml vann tildryppes. Den organiske fasen avskilles, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes fullstendig i vakuum. Inndampningsresten, som renes ved fraksjonert krystallisasjon i metanol, består av 5-metyl-tieno[2,3-b]

[l]benzotiepin-4(5H)-on med smp. 107 - 108°. Utbytte er 162 g, 53% av det teoretiske.

c) En Grignardlosning, som er tilberedt av 30 g magnesium,

400 ml abs. eter og 172 g metyljodid, tildryppes i lopet av 2

timer under god omroring en opplosning av 150 g 5-metyl-tieno [2,3-b][1]benzotiepin-4(5H)-on i 600 ml abs. benzen. Herved holdes reaksjonstemperaturen mellom -5° og 0°. Derefter oppvarmer man reaksjonsblandingen til 45° og omrorer ytterligere 15 timer ved denne temperatur. Derefter avkjoler man til 0°, og blandingen omrores i en lbsning som består av 340 g ammomium-klorid i 1 liter isvann. Den organiske fasen avskilles, og den vandige fasen ekstraheres med benzen. De forenede organiske losningene vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresten, som omkrystalliseres i metanol, består av 4,5-dimetyl-4,5-dihydrotieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-

ol mes smp. 118 - 120°. Utbytte 135 g, 84,5% av det teoretiske. d) 135 g '4,5-dimetyl-4,5-dihydro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-ol kokes 5 timer under omroring med 700 ml 2-n saltsyre.

Blandingen a<y>kjbles derefter til 20°, ekstraheres med eter,

den organiske i fasen vaskes med vann, torkes .over kaliumkarbonat

og inndampes. Inndampningsresten opploses i 675 ml abs. etanol. Denne losningen tilsettes 135 g kaliumhydroksyd, hvorefter blandingen kokes 36 timer under tilbakelop. Derefter heller man reaksjonsblandingen til vann og ekstraherer råproduktet med eter. Eterlosningen vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes. Inndampningsresten, som består av 4 ,5-dimetyl--tiieno[ 2, 3-b] [l]benzotiepin, smelter efter om-krystallisering i petroleter ved 69 - 71°. utbytte er 94 g, 74,5% av det teoretiske.

e) 34 g 4 ,5-|dimetyl-tieno[2 ,3-b] [l]benzotiepin opploses i 630

ml karbontetraklorid, og losningen tilsettes 4 9,5 g N-brom-succinimid og 0,35 g dibenzoylperoksyd. Under omroring og belysning med to 200-Wattlamper eller en UV-lampe oppvarmes blandingen ti;l koking. Man koker til all N-bromsuccinimid er omsatt, hvilket tar ca. 2 timer. Derefter avkjoler man reaksjonsblandingen til 20°, og avskiller succinimid ved hjelp av filtrering. Filtratet vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes fullstendig i vakuum. Inndampningsresten, som omkrystalliseres i benzen, består av 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][l]benzotiepin med smp. 131 134°. Utbytte 48 g,| 86% av det teoretiske.,

EKSEMPEL 2

Analogt eksempel 1 a) fremstiller man folgende sluttprodukter:

i

a) av 5,5 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][l]benzotiepin og 12

g etylamin i 75 ml metanol 2-etyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2' ,3 1 :2,3]

[l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol (råprodukt), metansulfonat:

smp. 205 - 207° (i abs. etanol); utbytte 3 g, 57% av det teoretiske; b) av 6 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][l]benzotiepin og 9,15 g isopropylamin i 33 ml metanol 2-isopropyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol (råprodukt), metansulfonat: Smp. 250 - 252° (i abs. etanol); utbytte er 4,9 g 83% av det teoretiske? c) av 6 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][ljbenzotiepin og 9,15 g propylamin i 33 ml metanol 2-propyl-2,3-dihydro-lH-tieno

[2' ,3' :2 ,3].[.l]benzotiepino[4 ,5-c]pyrrol (råprodukt), metansulfonat: smp. 220 - 221° (i isopr.opanol) ; utbytte 4,9 g, 76% av det teoretiske;

d) av 6 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][l]benzotiepin og IO,95

g butylamin i 33 ml metanol 2-butyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3<1>:

2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol (råprodukt), metansulfonat:

smp. 213 - 215° (i abs. etanol); utbytte 4,2 g, 68% av det teoretiske, og e) av 20,1 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][1]benzotiepin og 28,5 g allylamin i 74 ml metanol 2-allyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2<1>,3':2,3][1]benzotiepino[4,5-c]pyrrol, smp. 95 - 96° (av bensin); utbytte 10 g, 67,5% av det teoretiske; metansulfonat: smp. 222 - 225° (i isopropanol). f) av 12 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b][l]benzotiepin og 21,9 g isobutylamin i 66 ml metanol 2-isobutyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol, råprodukt; metansulfonat smp. 225 - 227° (i abs. etanol); utbytte 8 g,

65% av det teoretiske og

g) av 12 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[2,3-b]benzotiepin og 21,9 g sek.butylamin i 66 ml metanol 2-(2-butyl)-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3<1>:2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol, smp. 104 - 106°

(i petroleter), utbytte 7,3 g, 78% av det teoretiske; metansulfonat smp. 238 - 240° (i abs. etanol).

EKSEMPEL 3

a) 4,3 g 2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][l]benzotiepino[4,5-c] pyrrol-2-karboksylsyreetylester kokes 1 time under tilbakelop

med en opplosning av 4,3 g kaliumhydroksyd i 43 ml abs. etanol. Derefter avdestilleres etanolen av reaksjonsblandingen i

vakuum. Man tilsetter resten vann og ekstraherer råproduktet med eter. Den eterholdige losningen vaskes med vann,' torkes over kaliumkarbonat og inndampes. Tilbake blir 1,83 g rå 2,3-dihydro-lH-tieno[2<1>,3<1>:2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol. Den erholdte

rå basen opploses i 30 ml abs. aceton og nøytraliseres med 0,68 g metansulfonsyre, hvorved metansulfonatet utkrystalliseres. Efter omkrystallisasjon i isopropanol smelter det ved 215 - 218°. Utbytte 2,5 g, 56% av det teoretiske.

Utgangsproduktet fremstilles som folger:

b) 6 g 2-allyl-2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][l]benzotiepino[4,5-c] pyrrol opploses i 50 ml abs. benzen, og losningen kokes under

omroring og tilbakelop. I lopet av en tine tildryppes en opplosning av 3,3 g klormaursyreetylester i 50 ml abs. benzen,

og samtidig avdestilleres det dannede allylkloridet. Efter avsluttet tildrypping koker man ytterligere en time, hvorefter man avkjoler.<:> Reaksjonslosningen vaskes forst med 2-n saltsyre og derefter méd vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til et;lite volum. Herved utkrystalliseres 2,3-dihydro-lH-tieno[2',3':2,3][1]benzotiepino[4,5-c]pyrrol-2-karboksyl-syreetylesterjmed smp. 156 - 159°. Utbytte 5,5 g, 83% av det teoretiske.

EKSEMPEL 4

a) 20,1 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[3,2-b][1]benzotiepin opploses i 100 ml abs. benzen. Denne opplosning tildryppes

under omroring i lopet av en time ved 40° en opplosning av 46,5 g metylamin i 280 ml metanol. Man omrorer reaksjonsblandingen ytterligere en time ved 50°, og til slutt avdestillerer man oppldsningsmidlet og overskudd av metylamin. Resten tilsetter man 65 ml vann, og den erholdte emulsjonen ekstraheres med eter. Den eterholdige losningen vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes. Inndampningsresten, som. består av 2-metyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][l]benzotiepino[4,5-c] pyrrol, er en viskos olje.

6,25 g av den erholdte rå basen opploses i 35 ml abs. aceton,

og til dette tilsettes forsiktig 2,22 g metansulfonsyre,

hvorved metansulfonat utkrystalliseres. Efter om-krystallisering i abs. etanol-eter smelter metansulfonatet ved 217 - 219°.

Utbytte er 6,5 g, 35,5% av det teoretiske.

Utgangsstoffet fremstilles som folger:

. b) Til en opplosning av 290 g tieno[3,2-b][1]benzotiepin-4(5H)-on (sml. J.R. Geigy A.Gi, belgisk patentskrift nr. 715.363) med smp. 138 - 140°, i 2,870 liter abs. benzen tildrypper man 1 lopet av 30 minutter ved 60 - 70° en suspensjon av 56 g natriumamid i 130 ml abs. toluen, og koker derefter blandingen 2 timer under tilbakelop. Den erholdte suspensjonen avkjoler man derefter til 45°, og i lopet av en time tildrypper man denne suspensjonen 2 81 g metyljodid, hvorved temperaturen holdes mellom 40° og 45°. Reaksjonsblandingen omrores ytterligere 40 timer ved denne temperatur, og tilsettes ytterligere 101 g metyljodid. Derefter holdes losningen 24 timer ved 55 -, 60°, hvoretter man koker ytterligere 24 timer under tilbakelop. Derefter avkjoles suspensjonen til 10° og tildryppes 300 ml vann. Den organiske fasen avskilles, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum, inndampningsresten, som gjores ren ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon i metanol, består av 5-metyl-tieno[3,2-b][l]benzotiepin-4(5H)-on med smp. 110 - 111°. Utbytte 168 g, 54,5% av det teoretiske.

c) Til en Grignard-losning, som er tilberedt av 30 g magnesium, 400 ml abs. eter og 172 g metyljodid, dryppes i lopet av 2

timer og under god omroring en opplosning av 150 g 5-metyl-tieno[3,2-b][1]benzotiepin-4(5H)-on i 600 ml abs. benzen. Herved holdes reaksjonstemperaturen mellom -5 og 0°. Derefter oppvarmer man reaksjonsblandingen til 45°, omrorer 15 timer ved denne temperatur, avkjoler til 0° og omrorer blandingen i en losning av 340 g ammoniumklorid i 1000 ml isvann. Den organiske fasen avskilles, og den vandige fasen ekstraheres med benzen. De forenede losningene vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampnings-

resen, som består av 160 g 4,5-dimetyl-4,5-dihydro-tieno[3,2-b]

[l]benzotiepin-4-ol, gjenblir som en viskos olje.

d) 129 g av det ifolge c) erholdte råproduktet kokes 5 timer under omroring og tilbakelop i 645 ml 2-n saltsyre.

Blandingen avkjoles deréfter til 20° og ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes. InndampningsredBn loser man i 645 ml abs. etanol, til denne losningen tilsettes 129 g kaliumhydroksyd, og blandingen kokes 36 timer under tilbakelop. Derefter helles reaksjonsblandingen til vann og ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes. Inndampningsresten, som består av 4,5-dimetyl-tieno[3,2-b][l]benzotiepin, smelter efter omkrystallisering i et losningsmiddel, som består av en del eter og to deler metanol ved 69 - 70°. Utbytte 7o g, 58,5% av det teoretiske.

e) 55 g av den ifolge d) er-holdte forbindelsen opploses i 1,130 liter'karbontetraklorid, og losningen tilsettes 81 g

N-brom-succinimid og 0,56 g dibenzoylperoksyd. Under omroring og belysning med 2 200-Watt-lamper eller en UV-lampe kokes blandingen under tilbakelop. Man koker så lenge til all N-brom-succinimid er omsatt, hvilket tar ca. 30 minutter. Derefter avkjoles reaksjonsblandingen til 20°, og succinimidet avskilles ved filtrering. Filtratet vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes fullstendig i vakuum. Inndampningsresten, som fåes ved omkrystal11sering i metanol, består av 4,54bis-brommetyl-tieno[3,2-b][1]benzotiepin med smp. lOO - 102°. Utbytte 68 g, 75% av det teoretiske.

EKSEMPEL 5

Analogt eksempel 4 a) fremstiller man folgende sluttprodukter: a) av 10,0 g '4,5-bis-brommetyl-tieno[3,2-b][l]benzotiepin og 22,5 g etylamin i 100 ml metanol det rå 2-etyl-2,3-dihydro-lH-tieno[ 3 ' , 2 ' : 2 ,;3] [ l]benzotiepino[4 ,5-c] pyrrol; metansulfonat smp. 208 - 210° (i abs. etanol); utbytte 3,1 g, 32,6% av det teoretiske; b) av 10,0 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[3,2-b][l]benzotiepin og 14,8 g isopropylamin i 55 ml metanol det rå 2-isopropyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol; metansulfonat smp. 232 - 234° (i isopropanol); utbytte 4,4 g, 45% av det teoretiske;

i

c) av 10,0 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[3,2-b][l]benzotiepin og 14,8 g propylamin i 5.5 ml metanol det rå ^-propyl^jS-dihydro-lH-tienof 31 ,2':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol; metansulfonat smp. 211 - 213° (i abs. etanol-eter); utbytte'4,5 g, 45,5% av det teoretiske; d) av 10,0 g 4 ,5-bis-brommetyl-tieno[3 ,.2-b] [l]benzotiepin og 18,25 g butylamin i 55 ml metanol.det rå 2-butyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3<1>,2':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol; metansulfonat smp. 206 - 208° (i abs. etanol-eter); utbytte

4,4 g, 43% av det teoretiske, og

e) av 22,1 g 4,5-bis-brommetyl-tieno[3,2-b][1]benzotiepin og 31,5

g allylamin i 100 ml metanol det rå 2-allyl-2,3-dihydro-lH-tieno[3'; 2 ':2,3][1]benzotiepino[4,5-c]pyrrol; metansulfonat smp. 217 - 220° (i abs. etanol-eter); utbytte 11,5 g,

53,5% av det teoretiske..

EKSEMPEL 6

a) 3,5 g 2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][1]benzotiepin[4,5-c]. pyrrol-2-karboksylsyreetylester kokes 4 timer under tilbakelop

med en opplosning av 3,5 g kaliumhydroksyd i 35 ml abs. etanol. Derefter avdestilleres etanolen av reaksjonsblandingen i

vakuum. Resten tilsetter man vann og ekstraherer suspensjonen med eter. Den eterholdige losningen vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes. Inndampningsresten, som består av 2,3-dihydro-lH-tieno[3<1>,2':2,3][l]benzotiepino[4,5-c] pyrrol gjenblir som råprodukt.

2 g av den rå basen opploses i 20 ml abs. aceton og nøytrali-

seres med 0,75 g metansulfonsyre, hvorved metansulfonat utkrystalliserer. Efter omkrystallisering smelter metansul-

fonatet ved 210 - 212°. Utbytte 1,7 g, 45,5% av det teoretiske.

Utgangsforbindelsen fremstilles som folger:

b) 6,0 g 2-allyl-2 ,3-dihydro-lH-tieno[3' ,2' :2., 3] [ 1] benzotiepino [4,5-c]pyrrol opploses i 50 ml abs. benzen, og losningen

oppvarmes til koking under omroring. Derefter tildrypper man

i lopet av 1 time en opplosning av 3,3 g klbrmaursyreetyl-

ester i 50 ml abs. benzen, og samtidig avdestilleres det dannede allylkloridet. Derefter kokes ytterligere en time under tilbakeibp. Den til romtemperatur avkjblte benzen-

lbsningen vaskes forst med 2-n saltsyre og derefter med vann.

Losningen torkes derefter over natriumsulfat og inndampes til

et lite volum i vakuum. Herved utkrystalliserer 2,3-dihydro-lH-tieno[3',2':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pyrrol-2-

o

karboksylsyreetylester med smp. 121 - 124 . Utbyttet er 5,56 g, 84% av det teoretiske.

Claims

i i 1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye,

farmakologisk virksomme tiepinderivater med den generelle formel

hvor X betyr svovel og Y betegner en direkte

binding eller

Y bet:yr svovel og X betegner en direkte binding, og R1 betyr hydrogen, allyl eller en alkylgruppe med

opptil 4 karbonatomer,

såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man i a) omsetter en forbindelse med formel II, i

hvor X og Y har den under formel I angitte betydning,

med et amin med den generelle formel III,

hvor har den i formel I angitte betydning, eller b) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er hydrogen, hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel IV,

hvor X og Y har den under formel I angitte betydning og Ac betegner acylresten av en organisk syre,

og, hvis onsket, overforer en ifolge a) eller b) erholdt forbindelse med den generelle formel I med en uorganisk eller or

ganisk syre i et addisjonssalt.