NO132355B - - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av det nye 2-etyl-2,3-dihydro-5-trifluormetyl-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol av formel I

såvel som dets addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

Denne forbindelse, såvel som addisjonssaltene av denne, innehar interessante farmakologiske egenskaper og en hoy terapeutisk indeks. Den virker ved peroral, rektal og parenteral administrasjon sentraldempende, f.eks. minsker denmoti-. liteten, potenserer virkningen av analgetika og narkotika, antagoniserer virkningen av amfetamin, virker ved traksjons-proven antiemetisk, serotoninantagonistisk og senker kroppstemperaturen. Videre oppviser den antihistamin-virkning. Disse virkningskvaliteter, som kan vises ved utvalgte standard-forsok [sml. R. Domenjoz og. W. Theobald, Arch. Int. Pharmaco-dyn. 120, 450 (1959), F. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99

(1961) og W. Theobald og R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)], karakteriserer forbindelsen som egnet til behand-ling av spennings- og irritasjonstilstander, såvel som til be-handling av psykotiske tilstander.

Fra norsk patent nr. 127.401 er det kjent tiepin- og oksepin-derivater med den generelle formel:

hvor X betyr oksygen eller svovel,

Y hydrogen, klor, metyl-, metoksy- eller metyltiogruppen og

R hydrogen, en lavére uforgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, isopropyl- eller allylgruppen.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til norsk patent nr. 127.401 virker ved peroral, rektal og parenteral administrasjon sentraldempende, f.eks. nedsetter de motiliteten, potenserer virkningen av analgetika og narkotika, antagoniserer virkningen av amfetamin, virker ved trekk-proven, virker antiemetisk, serotonin-antagonistisk og senker kroppstemperaturen. Videre oppviser de antihistamin-virkning.

Forbindelsen som fremstilles i henhold- til foreliggende fremgangsmåte utviser en vesentlig storre virkning med hensyn til orienteringsmotilitet enn forbindelsene ifolge norsk patent nr. 127.401, hvilket fremgår av det folgende, hvor forbindelsen ifolge foreliggende oppfinnelse (I) er sammenlignet med tre forbindelser (II - IV) ifolge norsk patent nr. 127.401 med hensyn, til deres farmakologiske aktivitet på forsoksdyr ved undersøkelser av orienteringsmotiliteten og toksisiteten.

I undersokelsene inngikk de folgende forbindelser:

I 2-etyl-2,3-dihydro-5-tr ifluormetyl-IH-dibenzo[2,3:6,7]- tiepino[4,5-c]pyrrol-metansulfonat

II 2-isopropyl-2,3-dihydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino-[4,5-c]pyrrol-metansulfonat [kjent fra eksempel 2

d) i norsk patent nr. 127.401,

III 2-metyl-2,3-dihydro-5-klor-lH-dibenzo[2,3:6,7]-tiepino[4,5-c]pyrrol-metansulfonat [kjent fra eksempel 3 a) i norsk patent nr. 127.401,

IV 2-etyl-2,3-dihydro-5-klor-lH-dibenzo[2,3:6,7]t iepino-[4,5-c ] pyrrol-metansulfonat [kjent fra eksempel 4 a)

i norsk patent nr. 127.401.

Orienteringsmotilitet

Grupper på mus, hver med en vekt på 18 - 21 g, ble satt i Plexiglass-bur på 30 x 20 x 9 cm. Avbrytelsen av en gjennom burene ledet lysstråle som er forårsaket av musens bevegelse registrerer man ved hjelp av en fotocelle og en teller. Dyrene settes i burene 30 minutter etter injeksjonen av provesubstansen. Motiliteten registreres i lopet av 15 minutter, og den dose sokes ved hvilken en senkning på 50% av middelverdien oppnås overfor kontrollene (=DE^Q). Vurde-ringene skjer på halvlogaritmisk papir av Schleicher og Schiill, N° 373 1/2.

Toksisitet

For bestemmelse av toksisiteten ble forbindelsene I - IV gitt intraperitonealt til hvite mus i forskjellige enkeltdoser (injeksjonshastigheten er vilkårlig).

For hver dose ble det anvendt 5-15 forsoksdyr, hvis kroppsvekt varierte fra 14 - 26 g. Dyrene ble iakttatt i en uke etter administrasjon av preparatene. DL^Q-verdien angir den dose som virker dodelig på halvparten av de behan-dlete dyrene.

Resultater

Konklusjon

Toksisitetsverdiene for de provede forbindelsene ligger

i det store og hele innenfor det samme variasjonsområde. På dette grunnlaget viser det seg at de provede forbindelsene I - IV hovedsakelig er like giftige.

De erholdte forsoksdata viser således en overlegenhet for forbindelse I som er fremstilt ifolge foreliggende fremgangsmåte sammenlignet med de kjente forbindelser II - IV.

For fremstilling ifolge oppfinnelsen av forbindelsen av formel I, omsetter man forbindelsen av formel II, med etylamin, og hvis onsket, overforer det erholdte reak-sjonsprodukt med en uorganisk eller organisk syre i et addi-sjonssalt.

Bis-brommetyl-forbindelsen av formel II omsettes med etylamin

1 nærvær av et oppldsningsmiddel. Egnede opplosningsmidler er slike som er inerte under reaksjonsbetingelsene, f.eks. hydro-karboner, såsom benzen eller toluen, halogenhydrokarboner,

såsom kloroform, lavere alkanoler, såsom metanol eller etanol, eterholdige losninger, såsom eter eller dioksan, såvel som lavere alkanoner, såsom aceton, metyletylketon eller dietyl-keton.

Ved omsetningen ifolge oppfinnelsen av en molekvivalent bis-brommetyl-forbindelse med en molekvivalent fri base avspaltes 2 molekvivalenter bromhydrogen. Bromhydrogen bindes til overskudd av etylamin.

Utgangsstoffet 10,11-bis-(brommetyl)- 2-(trifluormetyl)-dibenzo [b,f]tiepin, hvilket tilsvarer formel II, kan f.eks. fremstilles ifolge folgende fremgangsmåte: Man utgår fra [o-(oc,a,oc-trifluor-p-tolyltio)-fenyl]-eddiksyre (sml. K. Pelz og M. Pro-tiva, Collect. Czechoslov. Chem. Communications 3_4, 3936 (1969)], hvilken man derefter overforer i etylesteren, som man med dietylkarbonat i nærvær av natrium kondenserer til [o-(a,a,a-tri-fluor-p-tolyltio)-fenyl]-malonsyre-dietylester. Natriumforbin-delsen av denne omsettes med metyljodid, og den erholdte disub-atituerte malonsyredietylester hydrolyseres under samtidig dekarboksylering til o-(a,a,a-trifluor-p-tolyltio)-hydratropasyre.

I

I

Denne syre gir under innvirkning av fluorhydrogensyre ved romtemperatur ll-metyl-8-(trifluormetyl)-dibenzo[b,fjtiepin-10(llH)-on, som med metylmagnesiumjodid omsettes til 10,11-dihydro-10,ll-dimetyl-8-(trifluormetyl)-dibenzo[b,fjtiepin-10-ol. Av den sistnevnte får man det under vannavspaltning ved oppvarmning i vakuum overveiende 10 , ll-dihydro-lo-metyjji-ll-metylen^-trifluormetyl-dibenzotb^ jtiepin, som ved koking med etanolisk kalilut omleires i 10,11-dimetyl-2-(jtr if luormetyl )-dibenzo[b,fjtiepin. Denne dimetylforbindelsen blir derefter i nærvær av dibenzoylperoksyd bromert med N-brom-succinimid til IO, ll-bis-{brommetyl) - 2- (trif luormetyl) -dibenzo [b, f jtiepin av formel II.

Den etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelse av formel I blir deretter, hvis onsket, overfort på van-lig måte i syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. F.eks. tilsetter man en opplosning av forbindelsen av formelen I i et organisk oppldsningsmiddel med den som saltkom-ponent onskede syren eller med en opplosning av denne. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske opplosningsmidler, hvori de erholdte saltene er tungt opploselige, slik at de kan skilles ved filtrering. Slike opplosningsmidler er f. eks. metanol, aceton, metyletylketon, acetonetanol, metanol-eter eller etanol-eter.

For anvendelse som legemidler kan i stedet for frie baser farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter anvendes, d.v.s salter med slike syrer hvis anioner ikke er toksiske i de aktuelle doseringer. Videre er det av fordel når de som legemidler anvendte saltene er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. For saltdannelse med forbindelsen av formel I kan f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovel-syre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, (3-hydroksy-etansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzo-syre, salisylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og embonsyre anvendes.

I

Det nye aktivstoff blir, som tidligere nevnt, administrert peroralt, rektalt eller parenteralt. Doseringen avhenger av anvendelsesområdet, arten, alderen og den individuelle til-standen. De daglige dosene av den frie basen eller av farma-søytisk aksepterbare salter av disse ligger mellom 0,1 mg/kg og 10 mg/kg for varmblodige dyr. Egnede doseenhetsformer, som f.eks. dragéer, tabletter, suppositorier eller ampuller inneholder fortrinnsvis 2 - 100 mg av et aktivstoff ifolge oppfinnelsen.

Det etterfølgende eksempel forklarer nærmere fremstillingen av den nye forbindelsen med formel I og av hittil ikke beskrev-ne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i Celsius-grader.

EKSEMPEL

a) 23,2 g (0,05 mol) 10,11-bis-(brommetyl)-2-(trifluormetyl)-dibenzo[b,fJtiepin opploses i 100 ml abs. benzen. Denne

opplesningen tildryppes i lopet av en time ved 40° til en opplosning av 40 g (ca. 0,9 mol) etylamin i 200 ml metanol.

Man rorer reaksjonsblandingen ennå 2 timer ved 50° og destillerer derefter opplosningsmidlet og overskudd av etylamin fra.

Resten tilsettes lOO ml vann og den erholdte suspensjonen ekstraheres med eter. Den eterholdige opplosningen vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og inndampes til torrhet i vakuum. Resten omkrystalliserés i etanol og gir det rene 2-etyl-2,3-dihydro-5- (trifluormetyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7] tiepino[4,5-c]pyrrol med smp. 104 - 106°.

8,68 g (0,025 mol) av den erholdte base opploses i 25 ml abs. aceton og tilsettes 2,40 g (0,025 mol) metansulfonsyre, hvorpå metansulfonatet utkrystalliserer. 2-etyl-2 ,3-dihydro-5-(-': (trifluormetyl)-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4, 5-cJpyrrol-metansulfonat omkrystalliserés i etanol.

Det som utgangsstoff nodvendige 10,11-bis- (brommetyl)-2-(trifluormetyl)-dibenzo[b,fJtiepin fremstilles som folger: b) 224,0 g (0,725 mol) [o- (a,a,a-trifluor-p-tolyltio)-fenylj-eddiksyre opploses i 2000 ml abs. etanol og tilsettes 100 ml

6,5-n etanolisk saltsyre. Reaksjonsblåndingen kokes 5 timer under tilbakelop, opplbsningsmidlet fordampes i vakuum og den oljeaktige resten opptas i eter. Den eterholdige opplosningen ekstraheres med vann, mettet natriumbikarbonatlosning og igjen med vann. Den eteriske fasen torkes over magnesiumsulfat, opplosningsmidlet fordampes i vakuum og den oljeaktige resten destilleres i hoyvakuum. Den rene [o-(a,a,a-trifluor-p-tolyl-tio) -fenyl]-eddiksyre-etylester koker under 0,01 torr ved 132 - 135°; n^° = 1,5415.

c) 234 g (0,69 mol) av den ifolge b) erholdte esteren opploses i 200 ml dietylkarbonat og tildryppes i lopet av 20 minutter

til en opplosning av 16,3 g (0,71 mol) natrium i 800 ml dietylkarbonat. Reaksjonsblandingen omrores en time ved 100°, og derefter avdestilleres den frisatte etanolen (maksimal inne-temperatur 125°). Derefter avkjoles reaksjonsblandingen på romtemperatur, helles til en liter isvann og surgjbres med 2-n saltsyre på pH 3. Derefter opptas den organiske fasen i eter, vaskes noytcal med vann og inndampes efter torkning med magnesiumsulfat i vakuum. Den erholdte rest (287 g) består av [o-(a,a,a-trifluor-p-tolyltio)-fenylj-malonsyredietylester, som anvendes videre som råprodukt.

d) 285 g (0,69 mol) av den rå [o-(a,a,a-trifluor-p-tolyltio)-fenyl]-malonsyredietylester opploses i 800 ml abs. etanol og

tildryppes i ldpet av 30 minutter ved romtemperatur en opplosning av 15,9 g (0,69 mol) natrium i 800 ml abs. etanol. Reaksjonsblandingen rores videre en time ved romtemperatur. Derefter tildryppes 147,0 g (1,03 mol) metyljodid i ldpet av

30 minutter. Efter avsluttet tilsetning av metyljodidet kokes

reaksjonsblandingen 6 timer under tilbakelop. Derefter tildryppes til reaksjonsblandingen, hvilken inneholder metyl-[o-(a,a,a-trifluor-p-tolyltio)-fenyl]malonsyredietylester, en opplosning av 84.g (l,5o mol) kaliumhydroksyd i 690 ml vann i ldpet av 30 minutter ved tilbakeldpstemperatur. Blandingen kokes 20 timer under tilbakelop og derefter avdestilleres etanolen i ldpet av 3 timer fra reaksjonsblandingen. Resten avkjdles, helles på 2 liter isvann og ekstraheres tre ganger med benzen. Den alkaliske, vandige fasen surgjdres med kons. saltsyre (pH =1) og ekstraheres to ganger med eter. De. eteriske faser vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Den erholdte resten destilleres i hdy-vakuum. Den rene o-(a,a,a-trifluor-p-tolyltio)-hydratropasyre koker ved 155 - 160°/0,0l torr.

e) 187 g (0,574 mol) o-(a,a,a-trifluor-p-tolyltio)-hydra-tropasyre innfores i ca. 700 ml vannfritt fluorhydrogensyre og

opploses. Blandingen omrdres 12 timer ved romtemperatur og derefter fordampes fluorhydrogensyren ved 25 - 30°. Den erholdte resten opploses i benzen og ekstraheres med vann og 2-n natrium-karbonatldsning. Den organiske fasen torkes over magnesiumsulfat og inndampes til tdrrhet i vakuum. Den erholdte resten omkrystalliserés i pentan. Det rene ll-metyl-8- (trifluormetyl)-dibenzo[b,f]tiepin-10(llH)-on smelter ved 107 - 108°.

f) 57 g (0,185 mol) ll-metyl-8-(trifluormetyl)-dibenzo[b,f] tiepin-10(11H)-on opploses i 200 ml abs. benzen og tildryppes

ved -5 til 0° i ldpet av 2 timer til en av 8,8 g (0,37 mol) magnesium og 52,5 g (0,37 mol) metyljodid i 500 ml eter friskt tilberedt Grignard-oppldsning. Derefter omrdres blandingen en time ved romtemperatur og 12 timer ved 45 - 50 . Efter påfdlgende avkjdling helles kolbeinnholdet i en opplosning av

100 g ammoniumklorid i en liter isvann og ekstraheres med eter. De eteriske fasene vaskes med vann, torkes over magnesium-sulf at og inndampes i vakuum. Det erholdte, rå 10,11-dihydro-10,ll-dimetyl-8- (trifluormetyl)-dibenzo[b,fJtiepin-10-ol er en viskos olje.

g) 50,8 g (0,157 mol) av det rå 10,ll-dihydro-10,ll-dimetyl-8-(trifluormetyl)-dibenzo[b,f]tiepin-10-ol oppvarmes 6 timer i

vakuum ved 190°. Råproduktet opploses i eter og renses ved kromatografi på 700 g silikagel noytral (kornstorrelse 0,05 - 0,3 mm, Merck) under eluering med petroleter. Det eluerte produktet (42,5 g) opploses i 400 ml abs. etanol og kokes

efter tilsetning av 80 g kaliumhydroksyd 12 timer under tilbakelop. Derefter fordampes etanolen i vakuum vidtgående og resten utrystes med eter og vann. De eterholdige fasene vaskes noytrale med vann, torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet fordampes i vakuum. Den erholdte, oljeaktige resten destilleres i hoyvakuum. Det rene 10,11-dimetyl-2-(trifluormetyl)-dibenzo [b,fJtiepin koker ved 125 - 130°/o,01 torr og oppviser et smp. på 63 - 65°.

h) 9,81 g (0,03 mol) 10,11-dimetyl-2- (trifluormetyl)-dibenzo [b,fJtiepin opploses i 100 ml abs. karbontetraklorid. Opplosningen tilsetter man 11,2 g (0,063 mol) N-brom-succinimid

og 0,1 g dibenzoylper oksyd. Under omroring og belysning med

en UV-lampe oppvarmes blandingen til kokning. Efter 30 minutter er omsetningen avsluttet (succinimidet svommer over karbon-tetrakloridet) og blandingen avkjoles til romtemperatur. Succinimidet filtreres fra, vaskes ut med karbontetraklorid og filtratene utrystes med fortynnet natriumbikarbonatlosning.

De organiske fasen vaskes derefter noytrale med vann, torkes over magnesiumsulfat og opplosningsmidlet fordampes i vakuum. Resten omkrystalliserés i eter-petroleter. Det rene 10,11-bis-(brommetyl)-2- (trifluormetyl)-dibenzo[b,fjtiepin smelter ved 144 - 146°.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av det nye terapeutisk aktive 2-etyl-2,3-dihydro-5-trifluormetyl-1H-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pyrrol av formel I

   såvel som dets addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man omsetter forbindelsen av formelen II

   med etylamin, og eventuelt overforer det oppnådde reaksjons-produkt med en uorganisk eller organisk syre til et addisjons-salt.