Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates der For mell
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sowie seiner Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Diese Verbindung sowie ihre Additionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilltät, hemmen bedingte Reflexe, potenzieren die Wirkung von Narcotica, wirken beim test de la traction und an der Kampfmaus, wirken antiemetisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn, 120, 450 (1959), und W. Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Verbindung der Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene 2,3-Dihydro-1H thieno[3',2':2,3] [1]benzothieno[4,5-c]pyrrol gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac als Acylrest insbesondere die Cyano- oder Chlorcarbonylgruppe, eine Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppe, oder der Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure. Als Beispiele seien genannt: für Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppen die Acetyl- bzw. Benzoylgruppe, für Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, die Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure die Methoxycarbonyl-, Atboxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Äthoxythiocarbonyl-, Methylthiocarbonyl- oder die Äthylthiothio carbonylgruppe.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z. B.
durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder dessen niedere Monoalkyl äther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Ac die Cyanogruppe ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85 O/o-iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 480/obiger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 1200 C hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
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in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäurephenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder einer Arencarbons äure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung eines R,-Halogenids, z. B. eines Alkyl-, Allyl- bzw. Benzylhalogenids, eintritt.
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in überschüssigem Acylhalogenid durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden wiederum hergestellt, indem man die Verbindung der Formel IV
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mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
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in welcher Rt die unter Formel III angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Bis-brommethyl-verbindung der Formel IV wird vorzugsweise mit den freien Basen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Methanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.
Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Bisbrommethyl-verbindung mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. 100 bis 1000 C vorgenommen.
Der Ausgangsstoff des Verfahrens, das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][1]benzothiepin der Formel IV kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno [3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. 1. R. Geigy A. G., belgische Patentaschrift No.
715 363) hergestellt werden. Man alkyliert dieses Keton mit einem Methylhalogenid, z. B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Natriumamid, zu dem 5-Methyl-thieno [3 ,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on.
Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dem 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro thieno [3,2-b] [1]-benzothiepin-4-ol umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1] benzothiepin übergeführt. Das Dimethylderivat kann mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromiert werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden.
Beispielsweise versetzt man eine Lösung der Verbindung der Formel I, in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponenten gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyl äthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit der Verbindung der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise L150 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 3,5 g 2,3-Dihydro-lH-pyrrol- 2-carbonsäureäthylester werden mit einer Lösung von 3,5 g Kaliumhydroxid in 35 ml abs. Äthanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird im Vakuum das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert die Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleibt das 2,3-Dihydro-1H thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol als Rohprodukt zurück.
2 g der rohen Base werden in 20ml abs. Aceton gelöst und mit 0,75 g Methansulfonsäure neutralisiert, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren bei 210-212 schmilzt; Ausbeute 1,7 g, 45,5 O/o der Theorie.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) 6,0 g 2-Allyl-2,3-dihydro-1H thieno[3',2':2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Dann tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 3,3 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zu, destilliert gleichzeitig das gebildete Allylchlorid ab und kocht noch eine Stunde unter Rückfluss.
Die auf Raumtemperatur abgekühlte Benzollösung wird mit 2-n.Salzsäure , dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf der 2,3-Dihydro-1H- thieno[3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol- 2-carbons äure-äthylester vom Smp. 121-124 auskristallisiert; Ausbeute 5,56 g, 84 O/o d. Th.
Der Ausgangsstoff von b) wird wie folgt hergestellt: c) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy A. G., belgische Patentschrift No.
715 363) vom Smp. 138-140" in 2,870 Liter abs.
Benzol innerhalb 30 Minuten bei 6ob700 eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol und kocht anschliessend das Gemisch zwei Stunden Unter Rückfluss. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450 ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 450 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt, weitere 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 100 ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno [3,2-b] [1]benzothiepin- 4(5H)-on vom Smp. 110-111 ; Ausbeute 168 g, 54,5 O/o d. Th.
d) Zu einer Grignard-Lösung, die aus 30 g Magne sium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thieno [3 ,2-b] [1] benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält Anschlies- send erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45 , rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter, kühlt auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand bleiben 160 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-ol als viskoses Öl zurück.
e) 129 g des nach d) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2-n.Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20 abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 645 ml abs. Äthanol, gibt 129 g Kaliumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein.
Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-b l [1]benzothiepin, schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von einem Teil Äther und zwei Teilen Methanol bei 69-70 ; Ausbeute 70 g, 58,5 O/o d. Th.
f) 55 g der nach e) erhaltenen Verbindung werden in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 81 g N-Brom-succinimid und 0,56 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluss gekocht. Man kocht so lange, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist, was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200 ab und filtriert das Succinimid. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl thieno [3,2-b] [1]benzothiepin vom Smp. 100-102 ; Ausbeute 68 g, 75 O/o d. Th.
g) 22,1 g 4,5 Bis-brommethylthieno [3,2-b] [1]benzothiepin werden in 100 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb einer Stunde bei 400 zu einer Lösung von 31,5 g Allylamin in 100 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50 weiter und destilliert anschliessend das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab Den Rückstand versetzt man mit 65 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ist das 2-Allyl-2,3-dihydro-1H thieno [3',2' :2,3] [1]benzothlepino [4,5-c]pyrrol.
Die erhaltene rohe Base wird in 85 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig mit Metliansulfonsäure neutralisiert, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Sithanol-Ather bei 217-220 schmilzt; Ausbeute 11,5 g, 53,5 O/o der Theorie.