Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates der For mell
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sowie seiner Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Diese Verbindung sowie ihre Additionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilltät, hemmen bedingte Reflexe, potenzieren die Wirkung von Narcotica, wirken beim test de la traction und an der Kampfmaus, wirken antiemetisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn, 120, 450 (1959), und W. Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Verbindung der Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene 2,3-Dihydro-1H thieno[3',2':2,3] [1]benzothieno[4,5-c]pyrrol gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac als Acylrest insbesondere die Cyano- oder Chlorcarbonylgruppe, eine Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppe, oder der Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure. Als Beispiele seien genannt: für Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppen die Acetyl- bzw. Benzoylgruppe, für Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, die Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure die Methoxycarbonyl-, Atboxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Äthoxythiocarbonyl-, Methylthiocarbonyl- oder die Äthylthiothio carbonylgruppe.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z. B.
durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder dessen niedere Monoalkyl äther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Ac die Cyanogruppe ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85 O/o-iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 480/obiger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 1200 C hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
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in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäurephenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder einer Arencarbons äure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung eines R,-Halogenids, z. B. eines Alkyl-, Allyl- bzw. Benzylhalogenids, eintritt.
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in überschüssigem Acylhalogenid durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III werden wiederum hergestellt, indem man die Verbindung der Formel IV
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mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
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in welcher Rt die unter Formel III angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Bis-brommethyl-verbindung der Formel IV wird vorzugsweise mit den freien Basen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Methanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.
Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Bisbrommethyl-verbindung mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. 100 bis 1000 C vorgenommen.
Der Ausgangsstoff des Verfahrens, das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][1]benzothiepin der Formel IV kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno [3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. 1. R. Geigy A. G., belgische Patentaschrift No.
715 363) hergestellt werden. Man alkyliert dieses Keton mit einem Methylhalogenid, z. B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Natriumamid, zu dem 5-Methyl-thieno [3 ,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on.
Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dem 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro thieno [3,2-b] [1]-benzothiepin-4-ol umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1] benzothiepin übergeführt. Das Dimethylderivat kann mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromiert werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden.
Beispielsweise versetzt man eine Lösung der Verbindung der Formel I, in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponenten gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyl äthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit der Verbindung der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise L150 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 3,5 g 2,3-Dihydro-lH-pyrrol- 2-carbonsäureäthylester werden mit einer Lösung von 3,5 g Kaliumhydroxid in 35 ml abs. Äthanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird im Vakuum das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert die Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleibt das 2,3-Dihydro-1H thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol als Rohprodukt zurück.
2 g der rohen Base werden in 20ml abs. Aceton gelöst und mit 0,75 g Methansulfonsäure neutralisiert, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren bei 210-212 schmilzt; Ausbeute 1,7 g, 45,5 O/o der Theorie.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) 6,0 g 2-Allyl-2,3-dihydro-1H thieno[3',2':2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Dann tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 3,3 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zu, destilliert gleichzeitig das gebildete Allylchlorid ab und kocht noch eine Stunde unter Rückfluss.
Die auf Raumtemperatur abgekühlte Benzollösung wird mit 2-n.Salzsäure , dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf der 2,3-Dihydro-1H- thieno[3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol- 2-carbons äure-äthylester vom Smp. 121-124 auskristallisiert; Ausbeute 5,56 g, 84 O/o d. Th.
Der Ausgangsstoff von b) wird wie folgt hergestellt: c) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy A. G., belgische Patentschrift No.
715 363) vom Smp. 138-140" in 2,870 Liter abs.
Benzol innerhalb 30 Minuten bei 6ob700 eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol und kocht anschliessend das Gemisch zwei Stunden Unter Rückfluss. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450 ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 450 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt, weitere 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 100 ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno [3,2-b] [1]benzothiepin- 4(5H)-on vom Smp. 110-111 ; Ausbeute 168 g, 54,5 O/o d. Th.
d) Zu einer Grignard-Lösung, die aus 30 g Magne sium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thieno [3 ,2-b] [1] benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält Anschlies- send erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45 , rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter, kühlt auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand bleiben 160 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-ol als viskoses Öl zurück.
e) 129 g des nach d) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2-n.Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20 abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 645 ml abs. Äthanol, gibt 129 g Kaliumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein.
Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-b l [1]benzothiepin, schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von einem Teil Äther und zwei Teilen Methanol bei 69-70 ; Ausbeute 70 g, 58,5 O/o d. Th.
f) 55 g der nach e) erhaltenen Verbindung werden in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 81 g N-Brom-succinimid und 0,56 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluss gekocht. Man kocht so lange, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist, was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200 ab und filtriert das Succinimid. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl thieno [3,2-b] [1]benzothiepin vom Smp. 100-102 ; Ausbeute 68 g, 75 O/o d. Th.
g) 22,1 g 4,5 Bis-brommethylthieno [3,2-b] [1]benzothiepin werden in 100 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb einer Stunde bei 400 zu einer Lösung von 31,5 g Allylamin in 100 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50 weiter und destilliert anschliessend das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab Den Rückstand versetzt man mit 65 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ist das 2-Allyl-2,3-dihydro-1H thieno [3',2' :2,3] [1]benzothlepino [4,5-c]pyrrol.
Die erhaltene rohe Base wird in 85 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig mit Metliansulfonsäure neutralisiert, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Sithanol-Ather bei 217-220 schmilzt; Ausbeute 11,5 g, 53,5 O/o der Theorie.
Process for the preparation of a new thiepine derivative
The present invention relates to a process for the preparation of a new thiepine derivative of the formula
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as well as its addition salts with inorganic or organic acids.
This compound and its addition salts have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. They have a central damping effect when administered perorally, rectally and parenterally, e.g. B. They reduce motility, inhibit conditioned reflexes, potentiate the effect of narcotics, work in the test de la traction and on the combat mouse, have an anti-emetic effect and lower body temperature. They also have adrenolytic and histamine-antagonistic effects. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz and W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn, 120, 450 (1959), and W. Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] characterize the compounds as being suitable for the treatment of states of tension and excitement.
According to the process of the invention, the compound of the formula I is obtained by adding a compound of the general formula II
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in which Ac denotes the acyl radical of an organic acid, hydrolyzed and the 2,3-dihydro-1H thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothieno [4,5-c] pyrrole obtained is optionally converted into an addition salt transferred to an inorganic or organic acid.
In the starting materials of the general formula II, Ac as an acyl radical is in particular the cyano or chlorocarbonyl group, an alkanoyl or arene carbonyl group, or the radical of a monofunctional derivative of carbonic acid, thiocarbonic acid or dithiocarbonic acid. Examples include: for alkanoyl or arene carbonyl groups the acetyl or benzoyl group, for residues of monofunctional derivatives of carbonic acid, thiocarbonic acid or dithiocarbonic acid, methoxycarbonyl, atboxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzarbonyloxythycarbonyl, methoxycarbonyl , Äthoxythiocarbonyl-, Methylthiocarbonyl- or Äthylthiothio carbonylgruppe.
The hydrolysis of compounds of the general formula II is carried out, for example, by heating such compounds for several hours in an alkanolic or aqueous-alkanolic alkali metal hydroxide solution, e.g. B.
by boiling in a mixture of potassium or sodium hydroxide with ethanol or methanol and a little water. Instead of lower alkanols, other solvents containing hydroxyl groups, such as ethylene glycol or its lower monoalkyl ether, can also be used. Furthermore, compounds of the general formula II in which Ac is the cyano group, in particular, can also be obtained by heating with a mineral acid in an organic-aqueous or aqueous medium, e.g. B. by boiling for several hours in a mixture of 85% phosphoric acid and formic acid, or by heating for several hours in 480 / above hydrobromic acid to about 60 to 1200 C hydrolyze.
The starting materials of the general formula II are in turn, for example, from compounds of the general formula III
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in which R1 is a lower alkyl group, the allyl or benzyl group, prepared by adding an organic acyl halide, for example a cyanogen halide, in particular cyanogen bromide, further phosgene, an alkyl chloroformate, the phenyl chloroformate or benzyl ester, the chloride or bromide to the compounds mentioned lower alkanoic acid or an arenecarboxylic acid, especially acetyl chloride, acetyl bromide or benzoyl chloride, can act at room temperature or elevated temperature, wherein according to the von Braun reaction, the desired acylation with the release of an R, halide, z. B. an alkyl, allyl or benzyl halide occurs.
The reaction is carried out in an inert organic solvent, such as. B. chloroform or benzene, or optionally carried out in excess acyl halide.
Starting materials of the general formula III are in turn prepared by adding the compound of the formula IV
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with an amine of the general formula V,
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in which Rt has the meaning given under formula III.
The bis-bromomethyl compound of the formula IV is preferably reacted with the free bases of the general formula V in the presence of a solvent. Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, lower alkanols such as methanol or methanol, ethereal liquids such as ether or dioxane, lower alkanones such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone , as well as mixtures of such solvents.
When one molar equivalent of bisbromomethyl compound is reacted with one molar equivalent of free base, two molar equivalents of hydrogen bromide are split off. The hydrogen bromide is preferably bound to excess base of the general formula V. The reaction is carried out at a temperature of approx. 100 to 1000.degree.
The starting material of the process, the 4,5-bis-bromomethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin of the formula IV, can, for example, starting from the thieno [3,2-b] [1] benzothiepin described in the literature -4 (5H) -on (see 1. R. Geigy AG, Belgian patent specification no.
715 363). This ketone is alkylated with a methyl halide, e.g. B. with methyl iodide, preferably in an inert solvent, e.g. B.
in a mixture of benzene and toluene, in the presence of a condensing agent, e.g. Sodium amide, to the 5-methyl-thieno [3, 2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one.
The alkylation product can, according to Grignard, with a methyl halide, e.g. B. methyl iodide, in an inert solvent, e.g. B. benzene, in the presence of magnesium to the 4,5-dimethyl-4,5-dihydro thieno [3,2-b] [1] -benzothiepin-4-ol. This compound is treated with dilute acid, e.g. B. dilute hydrochloric acid, boiled and then converted the crude reaction product with ethanolic potassium hydroxide solution in 4,5-dimethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin. The dimethyl derivative can be mixed with N-bromosuccinimide in an inert solvent, e.g. B. carbon tetrachloride, are brominated in the presence of benzoyl peroxide to the corresponding 4,5-bis-bromomethyl derivative.
The compound of the formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into its addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner.
For example, a solution of the compound of the formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with the compound of formula I, for. B. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenyl acetic acid.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition.
The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain L150 mg of the active ingredient according to the invention.
The following example explains in more detail the preparation of the new compound of the formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 3.5 g of 2,3-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester are mixed with a solution of 3.5 g of potassium hydroxide in 35 ml of abs. Ethanol boiled under reflux for 4 hours.
The ethanol is then distilled off from the reaction mixture in vacuo. The residue is mixed with water and the suspension is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The 2,3-dihydro-1H thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] pyrrole remains as a crude product.
2 g of the crude base are abs in 20ml. Dissolved acetone and neutralized with 0.75 g of methanesulfonic acid, whereupon the methanesulfonate crystallizes out, which after recrystallization melts at 210-212; Yield 1.7 g, 45.5% of theory.
The starting compound is prepared as follows: b) 6.0 g of 2-allyl-2,3-dihydro-1H thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] pyrrole are in 50 ml abs. Dissolved benzene and heated to boiling while stirring. A solution of 3.3 g of ethyl chloroformate in 50 ml of abs is then added dropwise within one hour. Benzene is added, the allyl chloride formed is distilled off at the same time and refluxed for a further hour.
The benzene solution, cooled to room temperature, is washed with 2N hydrochloric acid and then with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a small volume, whereupon the 2,3-dihydro-1H-thieno [3 ', 2': 2, 3] [1] benzothiepino [4,5-c] pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester of melting point 121-124 crystallized out; Yield 5.56 g, 84 o / o d. Th.
The starting material of b) is prepared as follows: c) A solution of 290 g of thieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one (cf. JR Geigy AG, Belgian patent specification) is added dropwise with stirring No.
715 363) of m.p. 138-140 "in 2.870 liters abs.
Benzene within 30 minutes at 6ob700 a suspension of 56 g of sodium amide in 130 ml of abs. Toluene and then reflux the mixture for two hours. The suspension obtained is then cooled to 450 and 281 g of methyl iodide are added dropwise over the course of one hour, the temperature being maintained between 40 and 450. The reaction mixture is stirred for a further 40 hours at this temperature, another 101 g of methyl iodide are added, and the mixture is refluxed for a further 24 hours. The suspension is then cooled to 100 and 300 ml of water are added dropwise. The organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue, which is purified by fractional crystallization from methanol, yields 5-methyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one with a melting point of 110-111; Yield 168 g, 54.5 o / o d. Th.
d) To a Grignard solution, which consists of 30 g of magnesium, 400 ml of abs. Ether and 172 g of methyl iodide are prepared, a solution of 150 g of 5-methyl-thieno [3, 2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one in 600 ml of abs. Drip in benzene, maintaining a reaction temperature of -5 to 0. The reaction mixture is then warmed to 45, stirred for 15 hours at this temperature, cooled to 0 and the mixture stirred into a solution of 340 g of ammonium chloride in 1000 ml of ice water . The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with benzene.
The combined solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 160 g of 4,5-dimethyl-4,5-dihydrothieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4-ol remain as a viscous oil as residue.
e) 129 g of the crude product obtained in d) are boiled in 645 ml of 2N hydrochloric acid for 5 hours with stirring and reflux. The mixture is then cooled to 20, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is dissolved in 645 ml of abs. Ethanol, 129 g of potassium hydroxide are added to this solution and the mixture is refluxed for 36 hours. Then the reaction mixture is poured into water and extracted with ether. The organic phase is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated.
The residue, 4,5-dimethyl-thieno [3,2-b l [1] benzothiepine, melts after recrystallization from a solvent mixture of one part of ether and two parts of methanol at 69-70; Yield 70 g, 58.5 o / o d. Th.
f) 55 g of the compound obtained according to e) are dissolved in 1.130 liters of carbon tetrachloride, and 81 g of N-bromosuccinimide and 0.56 g of dibenzoyl peroxide are added to the solution. The mixture is refluxed with stirring and exposure to 200 watt lamps or a UV lamp. It is boiled until all the N-bromosuccinimide has reacted, which takes about 30 minutes. The reaction mixture is then cooled to 200 and the succinimide is filtered off. The filtrate is washed with water, dried over sodium sulphate and completely evaporated in vacuo. The residue, which is recrystallized from methanol, gives 4,5-bis-bromomethyl thieno [3,2-b] [1] benzothiepin with a melting point of 100-102; Yield 68 g, 75 o / o d. Th.
g) 22.1 g of 4,5 bis-bromomethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin are dissolved in 100 ml of abs. Benzene dissolved. This solution is added dropwise with stirring at 400 to a solution of 31.5 g of allylamine in 100 ml of methanol over the course of one hour. The reaction mixture is stirred for a further hour at 50 and the solvent and the excess methylamine are then distilled off. 65 ml of water are added to the residue and the emulsion formed is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is the 2-allyl-2,3-dihydro-1H thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothlepino [4,5-c] pyrrole.
The crude base obtained is abs in 85 ml. Dissolved acetone and carefully neutralized with methylsulfonic acid, whereupon the methanesulfonate crystallizes out, which after recrystallization from abs. Sithanol ether melts at 217-220; Yield 11.5 g, 53.5% of theory.