Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiepinderivate der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das 2-Methyl-, 2-Athyl- und das 2-Butyl-2,3-dihydro-1H thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, hemmen bedingte Reflexe, potenzieren die Wirkung von Narcotica, wirken bei test de la traction und an der Kampfmaus, wirken antiemetisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1958), und W.
Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Rt beispielsweise als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-.
1 -Methyl-butyl-, 1-Äthyl-propyl-, 1 ,2-Dimethyl-propyl-, Tert,.pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder die Decylgruppe; ferner als Alkenylgruppe: die Allyl-, Crotyl- oder die Methallylgruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man die Verbindung der Formel II:
EMI2.1
mit einem Amin der allgemeinen Formel m,
EMI2.2
in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Die Bis-brommethyl-verbindung der Formel II wird vorzugsweise mit den freien Basen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanole, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindung mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. 10 bis 1000 C vorgenommen.
Der Ausgangsstoff des Verfahrens, das 4,5-Bis-brommethyl-thieno [3 ,2-b] [1]benzothiepin, vgl. Formel II, kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy A. G., belgische Patentschrift No.
715 363) hergestellt werden. Man alkyliert dieses Keton mit einem Methylhalogenid, z. B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B.
Natriumamid, zu dem 5-Methyl-, thieno [3,2-d] [1]benzothiepin-4(5H)-on.
Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dem 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-01 umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1]benzothiepin übergeführt. Das Dimethylderivat kann mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromiert werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B.
die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ,8-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-150 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 20,1 g 4,5-Bis-brommethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin werden in 100 mol abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb einer Stunde bei 40 zu einer Lösung von 46,5 g Methylamin in 280 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 500 weiter und destilliert anschliessend das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit 65 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-2,3-dihydro-1H- thleno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol, ist ein viskoses öl.
6,25 g der erhaltenen rohen Base werden in 35 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 2,22 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs.
Äthanol-Äther bei 217-219 schmilzt; Ausbeute 6,5 g, 35,5 /o der Theorie.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: b) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy A. G., belgische Patentschrift No.
715 363) vom Smp. 138-140 in 2,870 Liter abs.
Benzol innerhalb 30 Minuten bei 60-700 eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol und kocht anschliessend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450 ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 450 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt, weitere 24 Stunden bei 55-600 gehalten und dann 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 100 ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin4(5H)-on vom Smp. 110-111 ; Ausbeute 168 g, 54,5 O/o d. Th.
c) Zu einer Grignard Lösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thienot3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 450, rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter, kühlt auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Als Rückstand bleiben 160 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-ol als viskoses Öl zurück.
d) 129 g des nach c) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2-n. Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20 abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 645 ml abs. Äthanol, gibt 129 g Kaliumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden un ter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein.
Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1]benzothiepin, schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von einem Teil Äther und zwei Teilen Methanol bei 69-70 ; Ausbeute 70 g, 58,5 O/o d. Th.
e) 55 g der nach d) erhaltenen Verbindung werden in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 81 g N-Brom-succinimid und 0,56 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belich- ten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluss gekocht. Man kocht so lange, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist, was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200 ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl thieno[3,2-b][1]benzothiepin vom Smp. 100-1020; Ausbeute 68 g, 75 O/o d. Th.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) stellt man folgende Endprodukte her: a) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin und 22,5 g ethylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-Äthyl-2,3 -dihydro-1H- thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 208-2100 (aus abs. Äthanol); Ausbeute 3,1 g, 32,6 O/o der Theorie; b) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin und 14,8 g Isopropylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Isopropyl-2,3-dihydro-1H- thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 232-234 (aus Isopropanol); Ausbeute 4,4 g, 45 /o d.
Th.; c) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethyl thieno[3,2-b][1]-benzothiepin und 14,8 g Propylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Propyl-2,3-dihydro-1H- thieno [3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 211-213 (aus abs. Athanol- Äther); Ausbeute 4,5 g, 45,5 % d. Th.; d) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1] benzothiepin und 18,25 g Butylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Butyl-2,3-dihydro-1H- thieno [3',2':2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 206-208 (aus abs. Äthanol- Äther); Ausbeute 4,4 g, 43 % d.
Th., und e) aus 22,1 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin und 31,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-Allyl-2,3-dihydro-1H- thieno[3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 2l722O0 (aus abs. Athanol- Äther); Ausbeute 11,5 g, 53,5 % d. Th.
Process for the preparation of new thiepine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new thiepine derivatives of the general formula I.
EMI1.1
in which R denotes hydrogen, an alkyl or alkenyl group, and also their addition salts with inorganic or organic acids.
Such compounds, especially 2-methyl-, 2-ethyl- and 2-butyl-2,3-dihydro-1H thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] Pyrrole, as well as the addition salts of such compounds, have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. They have a central damping effect when administered perorally, rectally and parenterally, e.g. B. they reduce the motility, inhibit conditioned reflexes, potentiate the effect of narcotics, work in test de la traction and on the combat mouse, have an anti-emetic effect and lower body temperature. They also have adrenolytic and histamine-antagonistic effects. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz and W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1958), and W.
Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] characterize the compounds as being suitable for the treatment of states of tension and excitement.
In the compounds of general formula I, for example, as an alkyl group, Rt is: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, 2-methyl-butyl -, isopentyl-, 2,2-dimethyl-propyl-.
1-methyl-butyl, 1-ethyl-propyl, 1, 2-dimethyl-propyl, tert, .pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or the decyl group; also as an alkenyl group: the allyl, crotyl or methallyl group.
For the preparation according to the invention of compounds of general formula I, the compound of formula II is used:
EMI2.1
with an amine of the general formula m,
EMI2.2
in which R, has the meaning given under formula I, and optionally converts the reaction product obtained with an inorganic or organic acid into an addition salt.
The bis-bromomethyl compound of the formula II is preferably reacted with the free bases of the general formula III in the presence of a solvent. Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, lower alkanols such as methanol or ethanol, ethereal liquids such as ether or dioxane, lower alkanols such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone , as well as mixtures of such solvents.
In the inventive reaction of one molar equivalent of bis-bromomethyl compound with one molar equivalent of free base, two molar equivalents of hydrogen bromide are split off. The hydrogen bromide is preferably bound to excess base of the general formula III. The reaction is carried out at a temperature of approx. 10 to 1000.degree.
The starting material of the process, the 4,5-bis-bromomethyl-thieno [3, 2-b] [1] benzothiepin, cf. Formula II, for example, based on the thieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one described in the literature (cf. J. R. Geigy A. G., Belgian patent specification no.
715 363). This ketone is alkylated with a methyl halide, e.g. B. with methyl iodide, preferably in an inert solvent, e.g. B.
in a mixture of benzene and toluene, in the presence of a condensing agent, e.g. B.
Sodium amide, to the 5-methyl-, thieno [3,2-d] [1] benzothiepin-4 (5H) -one.
The alkylation product can, according to Grignard, with a methyl halide, e.g. B. methyl iodide, in an inert solvent, e.g. B. benzene, in the presence of magnesium to the 4,5-dimethyl-4,5-dihydro thieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4-01. This compound is treated with dilute acid, e.g. B. dilute hydrochloric acid, boiled and then converted the crude reaction product with ethanolic potassium hydroxide solution in 4,5-dimethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin. The dimethyl derivative can be mixed with N-bromosuccinimide in an inert solvent, e.g. B. carbon tetrachloride, are brominated in the presence of benzoyl peroxide to the corresponding 4,5-bis-bromomethyl derivative.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B.
Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g.
hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 8-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, mandeliacetic acid are used.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition.
The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 2-150 mg of an active ingredient according to the invention.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 20.1 g of 4,5-bis-bromomethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin are dissolved in 100 mol of abs. Benzene dissolved. This solution is added dropwise with stirring at 40 to a solution of 46.5 g of methylamine in 280 ml of methanol over the course of one hour. The reaction mixture is stirred for a further hour at 500 and the solvent and the excess methylamine are then distilled off. The residue is mixed with 65 ml of water and the resulting emulsion is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue, the 2-methyl-2,3-dihydro-1H-thleno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] pyrrole, is a viscous oil.
6.25 g of the crude base obtained are abs in 35 ml. Dissolved acetone and carefully added 2.22 g of methanesulfonic acid, whereupon the methanesulfonate crystallizes out, which after recrystallization from abs.
Ethanol ether melts at 217-219; Yield 6.5 g, 35.5 / o of theory.
The starting material is prepared as follows: b) A solution of 290 g of thieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one (cf. J. R. Geigy A. G., Belgian patent no.
715 363) of melting point 138-140 in 2.870 liters abs.
Benzene within 30 minutes at 60-700 a suspension of 56 g of sodium amide in 130 ml of abs. Toluene and then reflux the mixture for two hours. The suspension obtained is then cooled to 450 and 281 g of methyl iodide are added dropwise over the course of one hour, the temperature being maintained between 40 and 450. The reaction mixture is stirred for a further 40 hours at this temperature, another 101 g of methyl iodide are added, the mixture is kept at 55-600 for a further 24 hours and then refluxed for 24 hours. The suspension is then cooled to 100 and 300 ml of water are added dropwise. The organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue, which is purified by fractional crystallization from methanol, gives 5-methyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin4 (5H) -one with a melting point of 110-111; Yield 168 g, 54.5 o / o d. Th.
c) To a Grignard solution, which consists of 30 g of magnesium, 400 ml of abs. Ether and 172 g of methyl iodide are prepared, a solution of 150 g of 5-methyl-thienot3,2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one in 600 ml of abs. Drop in benzene, a reaction temperature of -5 to 0 being maintained. The reaction mixture is then heated to 450, stirred for a further 15 hours at this temperature, cooled to 0 and the mixture is stirred into a solution of 340 g of ammonium chloride in 1000 ml of ice water. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with benzene. The combined solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
160 g of 4,5-dimethyl-4,5-dihydrothieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4-ol remain as a viscous oil as residue.
d) 129 g of the crude product obtained in c) are in 645 ml of 2-n. Hydrochloric acid boiled for 5 hours with stirring and reflux. The mixture is then cooled to 20, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is dissolved in 645 ml of abs. Ethanol, 129 g of potassium hydroxide are added to this solution and the mixture is refluxed for 36 hours. Then the reaction mixture is poured into water and extracted with ether. The organic phase is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated.
The residue, 4,5-dimethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepine, melts after recrystallization from a solvent mixture of one part of ether and two parts of methanol at 69-70; Yield 70 g, 58.5 o / o d. Th.
e) 55 g of the compound obtained according to d) are dissolved in 1.130 liters of carbon tetrachloride, and 81 g of N-bromosuccinimide and 0.56 g of dibenzoyl peroxide are added to the solution. The mixture is refluxed with stirring and exposure to two 200 watt lamps or a UV lamp. It is boiled until all the N-bromosuccinimide has reacted, which takes about 30 minutes. The reaction mixture is then cooled to 200 and separated from the succinimide by filtration. The filtrate is washed with water, dried over sodium sulphate and completely evaporated in vacuo. The residue, which is recrystallized from methanol, provides 4,5-bis-bromomethyl thieno [3,2-b] [1] benzothiepin with a melting point of 100-1020; Yield 68 g, 75 o / o d. Th.
Example 2
The following end products are prepared analogously to Example la): a) the crude 2-ethyl is obtained from 10.0 g of 4,5-bis-bromomethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin and 22.5 g of ethylamine in 100 ml of methanol -2,3-dihydro-1H-thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] pyrrole; Methanesulfonate mp 208-2100 (from absolute ethanol); Yield 3.1 g, 32.6% of theory; b) from 10.0 g of 4,5-bis-bromomethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin and 14.8 g of isopropylamine in 55 ml of methanol, the crude 2-isopropyl-2,3-dihydro-1H-thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] pyrrole; Methanesulfonate m.p. 232-234 (from isopropanol); Yield 4.4g, 45 / o d.
Th .; c) from 10.0 g of 4,5-bis-bromomethyl thieno [3,2-b] [1] -benzothiepine and 14.8 g of propylamine in 55 ml of methanol, the crude 2-propyl-2,3-dihydro-1H - thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] pyrrole; Methanesulfonate mp 211-213 (from absolute ethanol ether); Yield 4.5 g, 45.5% of theory Th .; d) from 10.0 g of 4,5-bis-bromomethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin and 18.25 g of butylamine in 55 ml of methanol, the crude 2-butyl-2,3-dihydro-1H-thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] pyrrole; Methanesulfonate mp 206-208 (from absolute ethanol-ether); Yield 4.4 g, 43% of theory
Th., And e) from 22.1 g of 4,5-bis-bromomethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin and 31.5 g of allylamine in 100 ml of methanol, the crude 2-allyl-2,3-dihydro -1H-thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] pyrrole; Methanesulfonate mp. 272200 (from absolute ethanol-ether); Yield 11.5 g, 53.5% of theory Th.