Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 4,5-Bis-brommethyl-thieno [3 ,2-b] [l]benzothiepin der Formel I.
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Diese Verbindung dient als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher Rj Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Solche Verbindungen, insbesondere das 2-Methyl-, 2-Athyl und das 2-Butyl-2,3-dihydro-lH- thieno[3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen besitzen interessante, pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.
B. vermindern sie die Motilität, hemmen bedingte Reflexe, potenzieren die Wirkung von Narcotica, wirken beim test de la traction und an der Kampfmaus, wirken antiemetisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), und W. Theobald et al., Arzueimittelforschung 17, 561 (1967)1 erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszustän- den.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel III ist R1 beispielsweise als Alkylgruppe: die Methyl-, Sithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, l-Methyl-butyl-, l-Äthyl-propyl-, 1,2-Dimethyl-propyl-, Tert.p entyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder die Decylgruppe; ferner als Alkenylgruppe: die Allyl-, Crotyl- oder die Methallylgruppe.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III setzt man z. B. die Verbindung der Formel I mit einem Amin der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R1 die unter Formel III angegebene Bedeutung hat, um und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Die Bis-brommethyl-verbindung der Formel I wird vorzugsweise mit den freien Basen der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.
Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Bisbrommethyl-verbindung der Formel I mit einem Mol äquivalent freier Base der allgemeinen Formel IV werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten.
Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. 1(EO bis 1000 C vorgenommen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der Formel I hergestellt, indem man 4,5-Dimethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin der Formel II
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bromiert. Die Bromierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, wobei als Bromierungsmittel N-Bromsuccinimid dient, dem im Reaktionsgemisch zweckmässigerweise etwas Benzol peroxid zugesetzt wird. Zur Beschleunigung der Reaktion erfolgt die gleichzeitige Belichtung des Reaktionsgemisches mit einer genügend starken Lichtquelle, etwa 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhafterweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
Nach Entfernen des abgeschiedenen Succinimids und des Lösungsmittels kann das 4,5-Bis-brommethyl-thieno- [3,2-b] [1] benzothiepin ohne weiteres isoliert und z. B. aus Methanol umkri stallisiert werden.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin wird das aus der Literatur bekannte Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy AG, belgische Patentschrift No.
715 363) mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, etwa in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B.
Natriumamid, zum 5-Methyl-thieno [3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on umgesetzt. Dieses liefert nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium das 4,5-Dimethyl-4,5 dihydro.thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-ol.
Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B.
verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1]benzothiepin übergeführt.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thieno [3 ,2-b] [1] benzothiepin-4(5H)-on (vgl.
J. R. Geigy AG, belgische Patentschrift No. 715 363) vom Sirup. 13814O0 in 2,870 Liter abs. Benzol innerhalb 30 Minuten bei 60-700 eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 mol abs. Toluol und kocht anschliessend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss.
Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 45" ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 450 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt, weitere 24 Stunden bei 55-60 gehalten und dann 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 10 ab und tropft 300 mol Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno [3 ,2-b] [1]-benzothiepin-4(5H)-on vom Smp. 110-111 ; Ausbeute 168 g, 54,5 O/o der Theone.
b) Zu einer Grignard-Lösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thieno [3 ,2-b] [1] benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält Anschlies.- send erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45 , rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter, kühlt auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 mol Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natnumsul- fat und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand bleiben 160 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d] [1]benzothiepin-4-ol als viskoses Öl zurück.
c) 129 g des nach b) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2-n.Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20O abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 6451 abs. Äthanol, gibt 129 g Kaliumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein.
Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-b] [1]benzothiepin, schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von einem Teil Äther und zwei Teilen Methanol bei 69-700; Ausbeute 70 g, 58,5 zur d. Th.
d) 55 g der nach c) erhaltenen Verbindung werden in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 81 g N-Bromsuccinimid und 0,56 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluss gekocht. Man kocht so lange, bis alles N-Bromsuccinimid umgesetzt ist, was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20O ab und filtriert das Succinimid ab. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b][1]benzothiepin vom Smp. 100-102 ; Ausbeute 68 g, 75 o/o d. Th.
Process for the preparation of a new thiepine derivative
The present invention relates to a process for the preparation of the new 4,5-bis-bromomethyl-thieno [3, 2-b] [l] benzothiepin of the formula I.
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This compound serves as an intermediate for the production of pharmacologically valuable compounds of the general formula III,
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in which Rj denotes hydrogen, an alkyl or alkenyl group, and also their addition salts with inorganic or organic acids. Such compounds, in particular 2-methyl-, 2-ethyl and 2-butyl-2,3-dihydro-1H-thieno [3 ', 2': 2,3] [1] benzothiepino [4,5-c] Pyrrole and the addition salts of such compounds have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. They have a central damping effect when administered perorally, rectally and parenterally, e.g.
B. They reduce motility, inhibit conditioned reflexes, potentiate the effect of narcotics, work in the test de la traction and on the combat mouse, have an anti-emetic effect and lower body temperature. They also have adrenolytic and histamine-antagonistic effects. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz and W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), and W. Theobald et al., Arzueimittelforschung 17, 561 (1967) 1, characterize the compounds as being suitable for the treatment of states of tension and excitement.
In the compounds of the general formula III, for example, R1 is an alkyl group: methyl, sithyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2-methyl-butyl -, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl-propyl, 1,2-dimethyl-propyl, tert-p entyl, hexyl, heptyl, octyl -, nonyl or the decyl group; also as an alkenyl group: the allyl, crotyl or methallyl group.
To prepare compounds of the general formula III, z. B. the compound of formula I with an amine of general formula IV,
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in which R1 has the meaning given under formula III, and optionally converts the reaction product obtained with an inorganic or organic acid into an addition salt.
The bis-bromomethyl compound of the formula I is preferably reacted with the free bases of the general formula IV in the presence of a solvent. Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, hydrogen halides such as chloroform, lower alkanols such as methanol or ethanol, ethereal liquids such as ether or dioxane, lower alkanones such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone , as well as mixtures of such solvents.
In the reaction of one mol equivalent of bisbromomethyl compound of the formula I with one mol equivalent of free base of the general formula IV, two molar equivalents of hydrogen bromide are split off.
The hydrogen bromide is preferably bound to excess base of the general formula III. The reaction is carried out at a temperature of about 1 (EO to 1000 C.
According to the process of the invention, the compound of the formula I is prepared by adding 4,5-dimethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin of the formula II
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brominated. The bromination is carried out in an inert solvent, e.g. B. carbon tetrachloride, N-bromosuccinimide serving as the brominating agent, to which a little benzene peroxide is conveniently added in the reaction mixture. To accelerate the reaction, the reaction mixture is simultaneously exposed to a sufficiently strong light source, about 200 watt lamps or a UV lamp. The reaction temperature is advantageously the boiling point of the solvent used.
After removing the deposited succinimide and the solvent, the 4,5-bis-bromomethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin can be isolated easily and z. B. be installed umkri from methanol.
For the preparation of the 4,5-dimethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin used as the starting product, the thieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one (known from the literature) see JR Geigy AG, Belgian patent specification no.
715 363) with a methyl halide, e.g. B. methyl iodide, preferably in an inert solvent, such as a mixture of benzene and toluene, in the presence of a condensing agent, e.g. B.
Sodium amide, converted to 5-methyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one. According to Grignard, this yields with a methyl halide, e.g. Methyl iodide, in an inert solvent, e.g. B. benzene, in the presence of magnesium 4,5-dimethyl-4,5 dihydro.thieno [3,2-b] [1] benzothiepin-4-ol.
This compound is treated with dilute acid, e.g. B.
dilute hydrochloric acid, boiled and then the crude reaction product is converted into 4,5-dimethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepine with ethanolic potassium hydroxide solution.
The following example explains in more detail the preparation of the new compound of the formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) A solution of 290 g of thieno [3, 2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one (cf.
J. R. Geigy AG, Belgian patent specification No. 715 363) from the syrup. 13814O0 in 2.870 liters abs. Benzene within 30 minutes at 60-700 a suspension of 56 g of sodium amide in 130 mol of abs. Toluene and then reflux the mixture for two hours.
The suspension obtained is then cooled to 45 "and 281 g of methyl iodide are added dropwise over the course of one hour, the temperature being maintained between 40 and 450. The reaction mixture is stirred for a further 40 hours at this temperature, 101 g of methyl iodide are added again for a further 24 hours kept at 55-60 and then refluxed for 24 hours, the suspension is then cooled to 10 and 300 mol of water are added dropwise, the organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue, which is purified by fractional crystallization from methanol, yields 5-methyl-thieno [3, 2-b] [1] -benzothiepin-4 (5H) -one with a melting point of 110-111; Yield 168 g, 54.5% of the Theone.
b) To a Grignard solution, which consists of 30 g of magnesium, 400 ml of abs. Ether and 172 g of methyl iodide are prepared, a solution of 150 g of 5-methyl-thieno [3, 2-b] [1] benzothiepin-4 (5H) -one in 600 ml of abs. Drip in benzene, maintaining a reaction temperature of -5 to 0. Then the reaction mixture is heated to 45, stirred for 15 hours at this temperature, cooled to 0 and the mixture stirred into a solution of 340 g of ammonium chloride in 1000 mol Ice water. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with benzene.
The combined solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 160 g of 4,5-dimethyl-4,5-dihydrothieno [3,2-d] [1] benzothiepin-4-ol remain as a viscous oil as residue.
c) 129 g of the crude product obtained in b) are boiled in 645 ml of 2N hydrochloric acid for 5 hours with stirring and reflux. The mixture is then cooled to 20O, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is dissolved in 6451 abs. Ethanol, 129 g of potassium hydroxide are added to this solution and the mixture is refluxed for 36 hours. Then the reaction mixture is poured into water and extracted with ether. The organic phase is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated.
The residue, 4,5-dimethyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepine, melts after recrystallization from a solvent mixture of one part of ether and two parts of methanol at 69-700; Yield 70 g, 58.5 to d. Th.
d) 55 g of the compound obtained according to c) are dissolved in 1.130 liters of carbon tetrachloride, and 81 g of N-bromosuccinimide and 0.56 g of dibenzoyl peroxide are added to the solution. The mixture is refluxed with stirring and exposure to two 200 watt lamps or a UV lamp. The mixture is cooked until all the N-bromosuccinimide has reacted, which takes about 30 minutes. The reaction mixture is then cooled to 20O and the succinimide is filtered off. The filtrate is washed with water, dried over sodium sulphate and completely evaporated in vacuo. The residue, which is recrystallized from methanol, gives 4,5-bis-bromomethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin with a melting point of 100-102; Yield 68 g, 75 o / o d. Th.