Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridin-Derivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von
1 bis 4 bedeutet und R1 sowie R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen.
Die Verbindungen der Formel I weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher als Racemate oder in Form ihrer optischen Antipoden auftreten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Säureadditionssalzen der neuen Indenopyridin-Derivate der Formel I, indem man aus Verbindungen der Formel IL worin n, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen. durch Behandlung mit starken Säuren Wasser abspaltet.
Die Verbindungen der Formel I sind in Form ihrer Säureadditionssalze stabil. Liegen sie dagegen als freie Basen vor, so erfolgt eine Umlagerung unter Wanderung der Doppelbindung von der 4a,5- in die 4a,9b-Stellung.
Man verwendet daher zur Wasserabspaltung vorzugsweise starke Säuren, die mit den Verbindungen der Formel I kristallisierte Salze bilden.
Beispiele der zur Wasserabspaltung geeigneten starken Säuren sind Mineralsäuren (z.B. in wässeriger oder alkoholischer Lösung) wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Naphthalin-1,5 -disulfonsäure.
Zur Wasserabspaltung behandelt marl die Verbindung gen der Formel II - als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, z.B. als Hydrochlorid - während ca. 1/2 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit starken Säuren. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockne eingedampft und die entstandenen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. fòlgen- dermassen durchgeführt werden:
Man erhitzt eine Verbindung der Formel II während etwa M Stunde am Rückfluss zum Sieden. Das entstandene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I fällt meistens bereits während des Erhitzens oder beim Abkühlen des Reaktionsgemisches als kristalliner Niederschlag aus. Andernfalls wird die Reaktionslösung bis zur beginnenden Kristallisation bzw. Trockne eingedampft. Das abfiltrierte bzw. als Rückstand verbleibende Rohprodukt kann nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Die Säureadditionssalze der neuen Indenopyridin Derivate der Formel I sind neu und zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie sind ZNS-stimulierend und zeigen psychotrope Eigenschaften, wobei die antidepressive Komponente besonders ausgeprägt ist, wie aus Tierversuchen hervorgeht: Diese pharmakodynamischen Eigenschaften manifestieren sich z.B. an der Maus durch die Hemmung der Reserpin-Hypothermie und der Potenzierung der durch DOPA oder Amphetamin hervorgerufenen Erregungszustände. Am isolierten Meerschweinchenvorhof rufen sie eine starke indirekte sympathomimetische Wirkung hervor. An Mäusen konnte ferner ein Zähmungseffekt, an Ratten ein anorexigener Effekt der neuen Verbindungen festgestellt werden.
So betrug z.B. für das 1,3,4,9b -Tetrahydro-2-(3 - hydroxypropyl) - 2H - indeno[l ,2-c]pyridin-hydrochlorid die EDso für die anorexigene Wirkung 10 mg/kg Körpergewicht p.o.
Die Säureadditionssalze der neuen Indenopyridin-Derivate der Formel I können daher in der Psychiatrie verwendet werden, insbesondere zur medikamentösen Therapie von endogenen und exogenen Depressionen sowie von verschiedenen Angstzuständen und psychosomatischen Störungen, die eine antidepressive Behandlung nötig machen. Sie können ferner in der Inneren Medizin verwendet werden, wo eine Behandlung mit Sympathomimetica bzw. Anorexica angezeigt ist.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu und werden erhalten, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, die Ver bindung der Formel III mit Verbindungen der For mel IV, worin R1 und und R2 obige Bedeutung ha ben, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin n obige Bedeutung besitzt und R11 für eine niedere Alkylgruppe steht, Ketone der Formel V, worin n und R11 obige Bedeutung besitzen, reduziert oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIc, worin n obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der
Formel VI, worin n obige Bedeutung besitzt und R3 für eine niedere Alkylgruppe steht,
reduziert oder d) Verbindungen der Formel V oder VI mit einer Gri gnardverbindung der Formel VII, in der ReI eine nie dere Alkylgruppe und XI Brom oder Jod bedeutet, oder mit einer Lithiumalkylverbindung der Formel
VIII, in der R21 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt zu Verbindungen der Formel IId, worin n, R11 und R21 obige Bedeu tung besitzen, hydrolysiert.
Die nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel II können als freie Basen oder in Form ihrer Salze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Die Anlagerung von Epoxiden der Formel IV an die Verbindung der Formel III nach Verfahren a) erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 80-1200, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol wie Äthanol, während etwa 2-6 Stunden. Bei Verwendung tiefsiedender Epoxide, z.B.
Äthylenoxid, wird die Reaktion zweckmässigerweise bei erhöhtem Druck im Autoklaven durchgeführt.
Die Reduktion der Ketone der Formel V kann mit Hilfe komplexer Hydride der Alkalimetalle oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele der komplexen Hydride der Alkalimetalle sind z.B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei als Lösungsmittel offenkettige oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet werden oder Natriumborhydrid, wobei als Lösungsmittel niedere Alkanole wie Äthanol oder Gemische von niederen Alkanolen mit Wasser wie Äthanol/ Wasser verwendet werden.
Bei Verfahren b) kann zur überführung der Ketone der Formel V in die Verbindungen der Formel IIb die katalytische Hydrierung dienen, wobei als Katalysatoren vorzugsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel verwendet werden, als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, z.B. niedere Alkanole wie Äthanol.
Zur Reduktion der Verbindungen der Formel VI nach Verfahren c) verwendet man vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Bei der Umsetzung der Grignardverbindungen der Formel VII bzw. der Lithiumalkylverbindungen der Formel V oder VI verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel offenkettige oder cyclische Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zur Zersetzung der gebildeten Komplexe z.B. eine Am moniumchloridlösung.
Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel II benötigten Ausgangsprodukte sind zum Teil unbekannt; sie können folgendermassen erhalten werden:
Zu Verbindungen der Formel V bzw. VI gelangt man, indem man die Verbindung der Formel III mit Halogenketonen der Formel IX bzw. Halogencarbonsäureestern der Formel X, worin n, R11 und R3 obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, kondensiert.
Verbindungen der Formel Va bzw. VIa, in denen Rlr und R3 obige Bedeutung besitzen, erhält man durch Umsetzung der Verbindung der Formel III mit Vinylketonen der Formel XI bzw. mit Acrylsäureestcrn der Formel XII, worin R,I und R3 obige Bedeutung besitzen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise ein- schränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2-(2-hydroxyäthyl)-2H-indeno- [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid
12 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxyäthyl)-5- (2H)-indeno[l,2-c]pyridinol werden mit 60 ml einer Mischung aus 3 Teilen konzentrierter Salzsäure und 7 Teilen Wasser 20 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man lässt abkühlen, filtriert ab und kristallisiert das dabei erhaltene Rohprodukt aus 2 N Salzsäure um.
Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 2600 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 2 bis 6):
Beispiel 2
I ,3,4,9b-Tetrahydro-2-(3-hydroxypropyl)-2H-indeno- [I ,2-c] pyrid in-hydrocklorid
Smp. 172 - 1760 (Zers.).
Beispiel 3 1 ,3,4,9b- Tetrahydro-2-(2-hydroxypropyl)-2H-indeno- [I ,2-c] pyridin-hydrochlorid
Smp. 250 - 2550 (Zers.).
Beispiel 4
I,3,4,9b- Tetrahydro-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)- -2H-indeno[1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid
Smp. 197 - 1990 (Zers.).
Beispiel 5
1 ,3,4,9b-Tetrakydro-2-(3-hydroxybutyl)-2H-indeno- [1,2-c] pyridin-hydrochlorid
Smp. 210-2120 (Zers.).
Beispiel 6
I ,3,4,9b-Tetrahydro-2-(4-hydroxybutyl)-2H-inderto- [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid
Smp. 151-1530 (Zers.).
Die Ausgangsprodukte können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 7 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-kvdroxyäthyl)-5(2H)- indeno[1,2.c]pyridinol (für Beispiel 1)
Eine Lösung aus 15 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)- -indeno[1,2-c]pyridinol und 3,5 g Äthylenoxid in 150 ml Äthanol wird im Autoklav 4 Stunden auf 1000 erwärmt.
Man lässt abkühlen, dampft ein und kristallisiert den
Rückstand zweimal aus Essigsäureäthylester um. Das dabei erhaltene 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxy- äthyl)-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol schmilzt bei 81-83 .
Beispiel 8 13 ,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(3-hydroxypropyl)-5(2H)- -indeno[1,2-c]pyridinol (für Beispiel 2) a) 2-(2-Äthoxycarbonyläthyi)-1 3,4,4a,5,9b-hexahydro- -5(2H)-indeno[1 ,2-c]pyridinol
Zu einer Lösung von 20 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro- -5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol in 200 ml Äthanol werden
21,2 g Acrylsäureäthylester zugetropft. Der Ansatz wird sodann 14 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man löst den Rückstand in Äther, wäscht die Lösung zweimal mit 10%iger Natriumkarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein.
Hierbei erhält man rohes 2-(2-Äthoxy carbonyläthyl) - 1 ,3,4,4a, 5, 9b - hexahydro - 5(2H) - indeno [1,2-c]pyridinol als braunes, zähes öl.
b) 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(3-hydroxypropyl)-5(2H)- -indeno[l ,2-c] pyridinol
Zu einer Suspension von 2,05 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei Raum temperatur eine Lösung von 15 g rohem 2-(2-Äthoxy carbonyläthyl) -1 ,3,4,4a, 5, 9b - hexahydro - 5(2H) - indeno [1,2-c]pyridinol in 70 ml Tetrahydrofuran zugetropft.
Der Ansatz wird unter gutem Rühren 2 Stunden am
Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man auf 50 abkühlt und vorsichtig 35 ml gesättigte Natriumsulfatlö sung zutropft. Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht, und das Filtrat dann eingedampft. Hierbei erhält man rohes 1,3,4,4a,5, 9b-Hexahydro-2-(3-hydroxypropyl) - 5(2H)-indenoLl ,2-cl- pyridinol als gelbes, zähes Öl, welches ohne Reinigung weiterverwendet wird.
Beispiel 9 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexakydro-2-(2-hvdroxypropyl)-5(2H)- -indeno[1,2-c]pyridinol (für Beispiel 3) a) 2-A cetonyi-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno- [1,2-c]pyridinol
50 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[1,2-c]pyri- dinol, 29,4 g Chloraceton, 62,5 g wasserfreies Natriumkarbonat und 1200 ml Chloroform werden 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 100 g Kieselgel filtriert. Man wäscht mit Aceton bis zur völligen Eluierung nach, dampft ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Benzol um.
Das dabei erhaltene 2 - Acetonyl- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-in- deno[l,2-c]pyridinol schmilzt bei 94-960.
b) 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxypropyt)-5(2H)- -indeno[ 1 ,2-c]pyridinol
Eine Lösung von 15 g 2-Acetonyl-1,3,4,4a,5,9b-hexa hydro-5(2H)-indeno[ 1 ,2-c]pyridinol in 150 ml Äthanol wird mit 0,4 g Platinoxid und Wasserstoff geschüttelt.
Nach Aufnahme von 1450 ml Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Es bleibt ein Stereoisomerengemisch von 1,3 ,4,4a,5,9b-Hexahyd ro-2-(2-hydroxypro- pyl)-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol als zähes, mit Kristallen durchsetztes Öl zurück, das direkt weiterverwendet wird.
Beispiel 10
I ,3,4,4a,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)- -5(2H)-indeno[1,2-d\pyndinol (für Beispiel 4)
Zu einer aus 5,8 g Magnesium und 34,5 g Methyljodid in 75 ml Äther bereiteten Methylmagnesiumjodidlösung wird bei 200 die Lösung von 14,8 g 2-Acetonyl - 1 ,3,4,4a,5,9b - hexahydro - 5(2dz - indeno [1,2 - c] pyridinol (Herstellung siehe Beispiel 9) in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Anschliessend kocht man 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt dann ab, giesst das Reaktionsgemisch auf 600 ml 10obige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zweimal aus Aceton kristallisiert.
Das so erhaltene 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxy-2-methyl- propyl).5(2H)-indeno[ 1 ,2-c]pyridinol schmilzt bei 1341360.
Beispiel 11 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydrn-2-(3-hydrnxybutyl)-5(2H)- -indenol1,2-c]pyriÅainot (für Beispiel 5) a) 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(3-oxobutyl)-5(2H)-in- deno[1 ,2.c]pyridinol
Zu einer Lösung von 25 g l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro- -5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol in 250 ml Methanol wird bei 700 während 10 Minuten eine Lösung von 11,1 g Methylvinylketon in 10 ml Äthanol getropft und das Reaktionsgemisch 40 Minuten am Rückfluss erhitzt.
Man dampft im Vakuum vollständig ein, löst den Rückstand in 100 ml Benzol und giesst die Lösung auf eine Säule von 250 g Kieselgel. Man wäscht zuerst mit 2000 ml Benzol, dann bis zur vollständigen Elution mit Aceton.
Die Acetoneluate werden eingedampft, wobei 1,3,4,4a,5, 9b-Hexahydro-2-(3-oxobutyl)-5(2H) -indeno[ 1,2 - c]pyridinol als bräunlich gefärbte, harzige Masse zurückbleibt, die bei längerem Stehen durchkristallisiert.
b) 1 ,3,4,4a ,5,9b.Hexahydro.2-(3-hydroxybutyl)-5(2H)- indeno[l ,2-c] pyridinol
Eine Lösung von 18,9 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2 -(3-oxobutyl)-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol in 190 ml Äthanol wird während 15 Minuten portionenweise mit 2,74 g Natriumborhydrid versetzt, wobei die Temperatur auf 400 ansteigt. Man rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur, erhitzt 1,5 Stunden unter Rückfluss, gibt 7 ml Methanol zu und erhitzt nochmals 1 Std.
unter Rückfluss. Nach Eindampfen im Vakuum versetzt man den Rückstand mit 200 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat werden die Extrakte eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reinigung für die weiteren Umsetzungen verwendet.
Beispiel 12 1,3,4,4a,5,9b-Hexakydro-2-(4-hydroxybutyl)-5(2H)- -indeno[1,2-c]pyiidinol (für Beispiel 6) a) 2-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-1,3,4,4a,S,9b-hexahydro- -5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol
20,0 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[1,2-c]- pyridinol, 24,0 g Natriumkarbonat und 22,6 g y-Brombuttersäureäthylester werden in 500 ml Chloroform 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 200 g Kieselgel filtriert.
Das Filtrat wird wiederum eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reinigung bei der folgenden Ums .t- zung eingesetzt.
b) 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(4-hydroxybutyl)-5(2H)- -inÅaeno[l ,2-c] pyridinol
20 g des nach a) erhaltenen Rohproduktes werden in 200 ml absolutem Äther gelöst und zu einer Suspension von 10,5 g Lithiumaluminiumhydrid getropft. Man erhitzt noch 2 Stunden am Rückfluss, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von Wasser, filtriert ab, trocknet die Ätherlösung mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Fp. 84-85 .
EMI4.1
EMI5.1
Process for the preparation of acid addition salts of new indenopyridine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of acid addition salts of new indenopyridine derivatives of the formula I, in which n is an integer of
1 to 4 and R1 and R2 are hydrogen or a lower alkyl group.
The compounds of the formula I have one or more asymmetric carbon atoms and can therefore occur as racemates or in the form of their optical antipodes.
According to the invention, the acid addition salts of the new indenopyridine derivatives of the formula I are obtained by converting compounds of the formula IL in which n, R1 and R2 have the above meanings. splits off water through treatment with strong acids.
The compounds of the formula I are stable in the form of their acid addition salts. If, on the other hand, they are present as free bases, rearrangement takes place with migration of the double bond from the 4a, 5- to the 4a, 9b-position.
Strong acids which form crystallized salts with the compounds of the formula I are therefore preferably used to split off water.
Examples of strong acids suitable for dehydration are mineral acids (e.g. in aqueous or alcoholic solution) such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid, phosphoric acid or organic acids, e.g. organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and naphthalene-1,5-disulfonic acid.
For dehydration, the compound of the formula II is treated - as free bases or in the form of their acid addition salts, e.g. as the hydrochloride - for about 1/2 to 24 hours at room temperature to the boiling point of the reaction mixture with strong acids. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the resulting acid addition salts of the compounds of the formula I are purified, if appropriate, by known methods.
The method according to the invention can e.g. to be carried out as follows:
A compound of formula II is refluxed for about M hour. The resulting acid addition salt of the compound of the formula I usually precipitates out as a crystalline precipitate while the reaction mixture is heated or cooled. Otherwise the reaction solution is evaporated until crystallization or dryness begins. The crude product filtered off or remaining as a residue can be purified by known methods.
The acid addition salts of the new indenopyridine derivatives of the formula I are new and are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They stimulate the CNS and show psychotropic properties, with the antidepressant component being particularly pronounced, as can be seen from animal experiments: These pharmacodynamic properties manifest themselves e.g. in the mouse through the inhibition of reserpine hypothermia and the potentiation of the states of excitation caused by DOPA or amphetamine. In the isolated guinea pig atrium, they produce a strong indirect sympathomimetic effect. The new compounds also showed a taming effect on mice and an anorexigenic effect on rats.
E.g. for 1,3,4,9b -Tetrahydro-2- (3-hydroxypropyl) -2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride the ED 50 for the anorexigenic effect is 10 mg / kg body weight p.o.
The acid addition salts of the new indenopyridine derivatives of the formula I can therefore be used in psychiatry, in particular for the drug therapy of endogenous and exogenous depressions and of various anxiety states and psychosomatic disorders which require antidepressant treatment. They can also be used in internal medicine, where treatment with sympathomimetics or anorexics is indicated.
The starting materials of the formula II are new and are obtained by a) for the preparation of compounds of the formula IIa, in which R1 and R2 have the above meaning, the compound of the formula III with compounds of the formula IV, in which R1 and R2 above Meaning have ben, reacted or b) for the preparation of compounds of the formula IIb, in which n has the above meaning and R11 stands for a lower alkyl group, ketones of the formula V, in which n and R11 have the above meaning, reduced or c) for the preparation of compounds of the formula IIc, in which n has the above meaning, compounds of
Formula VI, in which n has the above meaning and R3 stands for a lower alkyl group,
reduced or d) compounds of the formula V or VI with a basic compound of the formula VII, in which ReI is a lower alkyl group and XI is bromine or iodine, or with a lithium alkyl compound of the formula
VIII, in which R21 has the above meaning, and the reaction product thus obtained is hydrolyzed to compounds of the formula IId in which n, R11 and R21 have the above meaning.
The compounds of the formula II obtained by these processes can be isolated as free bases or in the form of their salts in a customary manner and purified by known methods.
The addition of epoxides of the formula IV to the compound of the formula III according to process a) is preferably carried out at elevated temperature, e.g. 80-1200, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an alkanol such as ethanol for about 2-6 hours. When using low-boiling epoxies, e.g.
Ethylene oxide, the reaction is conveniently carried out at elevated pressure in the autoclave.
The reduction of the ketones of the formula V can be carried out with the aid of complex hydrides of the alkali metals or diborane in a solvent which is inert under the reaction conditions. Examples of the complex hydrides of the alkali metals are e.g. Lithium aluminum hydride, with open-chain or cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane being used as a solvent, or sodium borohydride, with lower alkanols such as ethanol or mixtures of lower alkanols with water such as ethanol / water being used as solvents.
In process b), catalytic hydrogenation can be used to convert the ketones of the formula V into the compounds of the formula IIb, the catalysts used being preferably platinum, palladium or Raney nickel, as solvents which are inert under the reaction conditions, e.g. lower alkanols such as ethanol.
To reduce the compounds of the formula VI by process c), preference is given to using lithium aluminum hydride, lithium borohydride or diborane in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Tetrahydrofuran or dioxane.
In the reaction of the Grignard compounds of the formula VII or the lithium alkyl compounds of the formula V or VI, open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran are used as solvents which are inert under the reaction conditions, for the decomposition of the complexes formed e.g. an ammonium chloride solution.
Some of the starting materials required to prepare the compounds of the formula II are unknown; they can be obtained in the following ways:
Compounds of the formula V or VI are obtained by condensing the compound of the formula III with haloketones of the formula IX or halocarboxylic acid esters of the formula X, in which n, R11 and R3 have the above meanings and X stands for the acid radical of a reactive ester .
Compounds of the formula Va or VIa in which R1r and R3 have the above meaning are obtained by reacting the compound of the formula III with vinyl ketones of the formula XI or with acrylic acid esters of the formula XII, in which R, I and R3 have the above meaning.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I.
1, 3,4,9b-Tetrahydro-2- (2-hydroxyethyl) -2H-indeno [1, 2-c] pyridine hydrochloride
12 g of 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2- (2-hydroxyethyl) -5- (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol are mixed with 60 ml of a mixture of 3 parts of concentrated hydrochloric acid and 7 parts of water heated to reflux for 20 minutes. It is allowed to cool, filtered off and the crude product obtained is recrystallized from 2N hydrochloric acid.
The compound named in the title melts at 2600 (decomp.).
The following compounds of the formula I can also be obtained analogously to that described in Example 1 (Examples 2 to 6):
Example 2
I, 3,4,9b-Tetrahydro-2- (3-hydroxypropyl) -2H-indeno- [I, 2-c] pyride in hydrochloride
172-1760 (dec.).
Example 3 1, 3,4,9b-Tetrahydro-2- (2-hydroxypropyl) -2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride
M.p. 250-2550 (dec.).
Example 4
I, 3,4,9b-Tetrahydro-2- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride
197-1990 (dec.).
Example 5
1, 3,4,9b-Tetrakydro-2- (3-hydroxybutyl) -2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride
M.p. 210-2120 (dec.).
Example 6
I, 3,4,9b-Tetrahydro-2- (4-hydroxybutyl) -2H-inderto- [1,2-c] pyridine hydrochloride
151-1530 (dec.).
The starting products can be obtained as follows:
Example 7 1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2- (2-kvdroxyäthyl) -5 (2H) - indeno [1,2.c] pyridinol (for example 1)
A solution of 15 g of 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 (2H) - -indeno [1,2-c] pyridinol and 3.5 g of ethylene oxide in 150 ml of ethanol is in the autoclave for 4 hours 1000 heated.
It is allowed to cool, evaporated and the crystallized
Residue twice from ethyl acetate. The 1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2- (2-hydroxyethyl) -5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol obtained melts at 81-83.
Example 8 13, 4,4a, 5,9b-Hexahydro-2- (3-hydroxypropyl) -5 (2H) - -indeno [1,2-c] pyridinol (for Example 2) a) 2- (2-ethoxycarbonylethyi ) -1 3,4,4a, 5,9b-hexahydro- -5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol
To a solution of 20 g of 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- -5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol in 200 ml of ethanol
21.2 g of ethyl acrylate were added dropwise. The mixture is then refluxed for 14 hours and then evaporated. The residue is dissolved in ether, the solution is washed twice with 10% strength sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
This gives crude 2- (2-ethoxy carbonylethyl) - 1, 3,4,4a, 5, 9b - hexahydro - 5 (2H) - indeno [1,2-c] pyridinol as a brown, viscous oil.
b) 1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2- (3-hydroxypropyl) -5 (2H) - -indeno [1,2-c] pyridinol
To a suspension of 2.05 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of abs. Tetrahydrofuran is a solution of 15 g of crude 2- (2-ethoxy carbonylethyl) -1, 3,4,4a, 5, 9b - hexahydro - 5 (2H) - indeno [1,2-c] pyridinol in 70 at room temperature ml of tetrahydrofuran were added dropwise.
The batch is stirred for 2 hours
Heated to reflux to the boil, whereupon the mixture is cooled to 50 and 35 ml of saturated sodium sulfate solution are carefully added dropwise. The precipitate is filtered off, boiled twice with tetrahydrofuran, and the filtrate is then evaporated. This gives crude 1,3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-2- (3-hydroxypropyl) -5 (2H) -indenoLl, 2-cl-pyridinol as a yellow, viscous oil which is used further without purification.
Example 9 1, 3,4,4a, 5,9b-Hexakydro-2- (2-hydroxypropyl) -5 (2H) - -indeno [1,2-c] pyridinol (for Example 3) a) 2-Acetonyi -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol
50 g of 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridineol, 29.4 g of chloroacetone, 62.5 g of anhydrous sodium carbonate and 1200 ml of chloroform Heated to boiling under reflux for 18 hours. After cooling, the precipitate is filtered off, the filtrate is washed twice with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in acetone and filtered through 100 g of silica gel. It is rewashed with acetone until elution is complete, evaporated and the residue is recrystallized twice from benzene.
The 2-acetonyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol obtained in this way melts at 94-960.
b) 1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2- (2-hydroxypropyte) -5 (2H) - -indeno [1,2-c] pyridinol
A solution of 15 g of 2-acetonyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexa hydro-5 (2H) -indeno [1, 2-c] pyridinol in 150 ml of ethanol is mixed with 0.4 g of platinum oxide and Shaken hydrogen.
After 1450 ml of hydrogen have been taken up, the hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated. What remains is a stereoisomeric mixture of 1,3, 4,4a, 5,9b-hexahydro-2- (2-hydroxypropyl) -5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol as a tough, crystal-infused one Oil, which is used immediately.
Example 10
I, 3,4,4a, 9b-Hexahydro-2- (2-hydroxy-2-methylpropyl) - -5 (2H) -indeno [1,2-d \ pyndinol (for example 4)
To a methylmagnesium iodide solution prepared from 5.8 g of magnesium and 34.5 g of methyl iodide in 75 ml of ether, the solution of 14.8 g of 2-acetonyl - 1, 3,4,4a, 5,9b - hexahydro - 5 ( 2dz-indeno [1,2-c] pyridinol (for preparation see Example 9) in 50 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise, then refluxed for 2 hours, then cooled, the reaction mixture poured into 600 ml of the ammonium chloride solution above and extracted with ether. After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is crystallized twice from acetone.
The 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2- (2-hydroxy-2-methylpropyl) .5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol thus obtained melts at 1341360.
Example 11 1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydrn-2- (3-hydroxybutyl) -5 (2H) - -indenol1,2-c] pyriÅainot (for example 5) a) 1,3,4, 4a, 5,9b-Hexahydro-2- (3-oxobutyl) -5 (2H) -indeno [1, 2.c] pyridinol
A solution of 11.1 is added to a solution of 25 gl, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro- -5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol in 250 ml of methanol at 700 for 10 minutes g of methyl vinyl ketone were added dropwise to 10 ml of ethanol and the reaction mixture was refluxed for 40 minutes.
It is completely evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 100 ml of benzene and the solution is poured onto a column of 250 g of silica gel. It is washed first with 2000 ml of benzene, then with acetone until elution is complete.
The acetone eluates are evaporated, 1,3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-2- (3-oxobutyl) -5 (2H) -indeno [1,2 - c] pyridinol remaining as a brownish, resinous mass, which crystallizes when standing for a long time.
b) 1, 3,4,4a, 5,9b. Hexahydro.2- (3-hydroxybutyl) -5 (2H) - indeno [1,2-c] pyridinol
A solution of 18.9 g of 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2 - (3-oxobutyl) -5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol in 190 ml of ethanol is used for 15 2.74 g of sodium borohydride were added in portions for minutes, the temperature rising to 400. The mixture is stirred for a further 1 hour at this temperature, heated under reflux for 1.5 hours, 7 ml of methanol are added and the mixture is heated again for 1 hour.
under reflux. After evaporation in vacuo, the residue is mixed with 200 ml of water and extracted several times with methylene chloride. After drying over magnesium sulphate, the extracts are evaporated and the residue is used for the further reactions without further purification.
Example 12 1,3,4,4a, 5,9b-Hexakydro-2- (4-hydroxybutyl) -5 (2H) - -indeno [1,2-c] pyiidinol (for Example 6) a) 2- (3 -Ethoxycarbonylpropyl) -1,3,4,4a, S, 9b-hexahydro- -5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol
20.0 g of 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 (2H) -indeno [1,2-c] - pyridinol, 24.0 g of sodium carbonate and 22.6 g of γ-bromobutyric acid ethyl ester are dissolved in 500 ml of chloroform heated under reflux for 6 hours. After cooling, it is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in acetone and filtered through 200 g of silica gel.
The filtrate is again evaporated and the residue is used in the subsequent reaction without further purification.
b) 1, 3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2- (4-hydroxybutyl) -5 (2H) - -inÅaeno [1,2-c] pyridinol
20 g of the crude product obtained according to a) are dissolved in 200 ml of absolute ether and added dropwise to a suspension of 10.5 g of lithium aluminum hydride. The mixture is refluxed for a further 2 hours, excess reducing agent is decomposed by adding water, filtered off, the ether solution is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is recrystallized from benzene / petroleum ether. M.p. 84-85.
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