CH498121A - Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridinderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer IndenopyridinderivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridinderivate Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridin-Derivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und R1 sowie R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen. Die Verbindungen der Formel I weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher als Racemate oder in Form ihrer optischen Antipoden auftreten. Erfindungsgemäss gelangt man zu den Säureadditionssalzen der neuen Indenopyridin-Derivate der Formel I, indem man aus Verbindungen der Formel IL worin n, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen. durch Behandlung mit starken Säuren Wasser abspaltet. Die Verbindungen der Formel I sind in Form ihrer Säureadditionssalze stabil. Liegen sie dagegen als freie Basen vor, so erfolgt eine Umlagerung unter Wanderung der Doppelbindung von der 4a,5- in die 4a,9b-Stellung. Man verwendet daher zur Wasserabspaltung vorzugsweise starke Säuren, die mit den Verbindungen der Formel I kristallisierte Salze bilden. Beispiele der zur Wasserabspaltung geeigneten starken Säuren sind Mineralsäuren (z.B. in wässeriger oder alkoholischer Lösung) wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Naphthalin-1,5 -disulfonsäure. Zur Wasserabspaltung behandelt marl die Verbindung gen der Formel II - als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, z.B. als Hydrochlorid - während ca. 1/2 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit starken Säuren. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockne eingedampft und die entstandenen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt. Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. fòlgen- dermassen durchgeführt werden: Man erhitzt eine Verbindung der Formel II während etwa M Stunde am Rückfluss zum Sieden. Das entstandene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I fällt meistens bereits während des Erhitzens oder beim Abkühlen des Reaktionsgemisches als kristalliner Niederschlag aus. Andernfalls wird die Reaktionslösung bis zur beginnenden Kristallisation bzw. Trockne eingedampft. Das abfiltrierte bzw. als Rückstand verbleibende Rohprodukt kann nach bekannten Methoden gereinigt werden. Die Säureadditionssalze der neuen Indenopyridin Derivate der Formel I sind neu und zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie sind ZNS-stimulierend und zeigen psychotrope Eigenschaften, wobei die antidepressive Komponente besonders ausgeprägt ist, wie aus Tierversuchen hervorgeht: Diese pharmakodynamischen Eigenschaften manifestieren sich z.B. an der Maus durch die Hemmung der Reserpin-Hypothermie und der Potenzierung der durch DOPA oder Amphetamin hervorgerufenen Erregungszustände. Am isolierten Meerschweinchenvorhof rufen sie eine starke indirekte sympathomimetische Wirkung hervor. An Mäusen konnte ferner ein Zähmungseffekt, an Ratten ein anorexigener Effekt der neuen Verbindungen festgestellt werden. So betrug z.B. für das 1,3,4,9b -Tetrahydro-2-(3 - hydroxypropyl) - 2H - indeno[l ,2-c]pyridin-hydrochlorid die EDso für die anorexigene Wirkung 10 mg/kg Körpergewicht p.o. Die Säureadditionssalze der neuen Indenopyridin-Derivate der Formel I können daher in der Psychiatrie verwendet werden, insbesondere zur medikamentösen Therapie von endogenen und exogenen Depressionen sowie von verschiedenen Angstzuständen und psychosomatischen Störungen, die eine antidepressive Behandlung nötig machen. Sie können ferner in der Inneren Medizin verwendet werden, wo eine Behandlung mit Sympathomimetica bzw. Anorexica angezeigt ist. Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu und werden erhalten, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, die Ver bindung der Formel III mit Verbindungen der For mel IV, worin R1 und und R2 obige Bedeutung ha ben, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin n obige Bedeutung besitzt und R11 für eine niedere Alkylgruppe steht, Ketone der Formel V, worin n und R11 obige Bedeutung besitzen, reduziert oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIc, worin n obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel VI, worin n obige Bedeutung besitzt und R3 für eine niedere Alkylgruppe steht, reduziert oder d) Verbindungen der Formel V oder VI mit einer Gri gnardverbindung der Formel VII, in der ReI eine nie dere Alkylgruppe und XI Brom oder Jod bedeutet, oder mit einer Lithiumalkylverbindung der Formel VIII, in der R21 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt zu Verbindungen der Formel IId, worin n, R11 und R21 obige Bedeu tung besitzen, hydrolysiert. Die nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel II können als freie Basen oder in Form ihrer Salze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden. Die Anlagerung von Epoxiden der Formel IV an die Verbindung der Formel III nach Verfahren a) erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 80-1200, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol wie Äthanol, während etwa 2-6 Stunden. Bei Verwendung tiefsiedender Epoxide, z.B. Äthylenoxid, wird die Reaktion zweckmässigerweise bei erhöhtem Druck im Autoklaven durchgeführt. Die Reduktion der Ketone der Formel V kann mit Hilfe komplexer Hydride der Alkalimetalle oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele der komplexen Hydride der Alkalimetalle sind z.B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei als Lösungsmittel offenkettige oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet werden oder Natriumborhydrid, wobei als Lösungsmittel niedere Alkanole wie Äthanol oder Gemische von niederen Alkanolen mit Wasser wie Äthanol/ Wasser verwendet werden. Bei Verfahren b) kann zur überführung der Ketone der Formel V in die Verbindungen der Formel IIb die katalytische Hydrierung dienen, wobei als Katalysatoren vorzugsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel verwendet werden, als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, z.B. niedere Alkanole wie Äthanol. Zur Reduktion der Verbindungen der Formel VI nach Verfahren c) verwendet man vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Bei der Umsetzung der Grignardverbindungen der Formel VII bzw. der Lithiumalkylverbindungen der Formel V oder VI verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel offenkettige oder cyclische Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zur Zersetzung der gebildeten Komplexe z.B. eine Am moniumchloridlösung. Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel II benötigten Ausgangsprodukte sind zum Teil unbekannt; sie können folgendermassen erhalten werden: Zu Verbindungen der Formel V bzw. VI gelangt man, indem man die Verbindung der Formel III mit Halogenketonen der Formel IX bzw. Halogencarbonsäureestern der Formel X, worin n, R11 und R3 obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, kondensiert. Verbindungen der Formel Va bzw. VIa, in denen Rlr und R3 obige Bedeutung besitzen, erhält man durch Umsetzung der Verbindung der Formel III mit Vinylketonen der Formel XI bzw. mit Acrylsäureestcrn der Formel XII, worin R,I und R3 obige Bedeutung besitzen. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise ein- schränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. Beispiel I 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2-(2-hydroxyäthyl)-2H-indeno- [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid 12 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxyäthyl)-5- (2H)-indeno[l,2-c]pyridinol werden mit 60 ml einer Mischung aus 3 Teilen konzentrierter Salzsäure und 7 Teilen Wasser 20 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man lässt abkühlen, filtriert ab und kristallisiert das dabei erhaltene Rohprodukt aus 2 N Salzsäure um. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 2600 (Zers.). Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 2 bis 6): Beispiel 2 I ,3,4,9b-Tetrahydro-2-(3-hydroxypropyl)-2H-indeno- [I ,2-c] pyrid in-hydrocklorid Smp. 172 - 1760 (Zers.). Beispiel 3 1 ,3,4,9b- Tetrahydro-2-(2-hydroxypropyl)-2H-indeno- [I ,2-c] pyridin-hydrochlorid Smp. 250 - 2550 (Zers.). Beispiel 4 I,3,4,9b- Tetrahydro-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)- -2H-indeno[1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid Smp. 197 - 1990 (Zers.). Beispiel 5 1 ,3,4,9b-Tetrakydro-2-(3-hydroxybutyl)-2H-indeno- [1,2-c] pyridin-hydrochlorid Smp. 210-2120 (Zers.). Beispiel 6 I ,3,4,9b-Tetrahydro-2-(4-hydroxybutyl)-2H-inderto- [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid Smp. 151-1530 (Zers.). Die Ausgangsprodukte können folgendermassen erhalten werden: Beispiel 7 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-kvdroxyäthyl)-5(2H)- indeno[1,2.c]pyridinol (für Beispiel 1) Eine Lösung aus 15 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)- -indeno[1,2-c]pyridinol und 3,5 g Äthylenoxid in 150 ml Äthanol wird im Autoklav 4 Stunden auf 1000 erwärmt. Man lässt abkühlen, dampft ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Essigsäureäthylester um. Das dabei erhaltene 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxy- äthyl)-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol schmilzt bei 81-83 . Beispiel 8 13 ,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(3-hydroxypropyl)-5(2H)- -indeno[1,2-c]pyridinol (für Beispiel 2) a) 2-(2-Äthoxycarbonyläthyi)-1 3,4,4a,5,9b-hexahydro- -5(2H)-indeno[1 ,2-c]pyridinol Zu einer Lösung von 20 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro- -5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol in 200 ml Äthanol werden 21,2 g Acrylsäureäthylester zugetropft. Der Ansatz wird sodann 14 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man löst den Rückstand in Äther, wäscht die Lösung zweimal mit 10%iger Natriumkarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Hierbei erhält man rohes 2-(2-Äthoxy carbonyläthyl) - 1 ,3,4,4a, 5, 9b - hexahydro - 5(2H) - indeno [1,2-c]pyridinol als braunes, zähes öl. b) 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(3-hydroxypropyl)-5(2H)- -indeno[l ,2-c] pyridinol Zu einer Suspension von 2,05 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei Raum temperatur eine Lösung von 15 g rohem 2-(2-Äthoxy carbonyläthyl) -1 ,3,4,4a, 5, 9b - hexahydro - 5(2H) - indeno [1,2-c]pyridinol in 70 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Der Ansatz wird unter gutem Rühren 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man auf 50 abkühlt und vorsichtig 35 ml gesättigte Natriumsulfatlö sung zutropft. Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht, und das Filtrat dann eingedampft. Hierbei erhält man rohes 1,3,4,4a,5, 9b-Hexahydro-2-(3-hydroxypropyl) - 5(2H)-indenoLl ,2-cl- pyridinol als gelbes, zähes Öl, welches ohne Reinigung weiterverwendet wird. Beispiel 9 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexakydro-2-(2-hvdroxypropyl)-5(2H)- -indeno[1,2-c]pyridinol (für Beispiel 3) a) 2-A cetonyi-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno- [1,2-c]pyridinol 50 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[1,2-c]pyri- dinol, 29,4 g Chloraceton, 62,5 g wasserfreies Natriumkarbonat und 1200 ml Chloroform werden 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 100 g Kieselgel filtriert. Man wäscht mit Aceton bis zur völligen Eluierung nach, dampft ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Benzol um. Das dabei erhaltene 2 - Acetonyl- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-in- deno[l,2-c]pyridinol schmilzt bei 94-960. b) 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxypropyt)-5(2H)- -indeno[ 1 ,2-c]pyridinol Eine Lösung von 15 g 2-Acetonyl-1,3,4,4a,5,9b-hexa hydro-5(2H)-indeno[ 1 ,2-c]pyridinol in 150 ml Äthanol wird mit 0,4 g Platinoxid und Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 1450 ml Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Es bleibt ein Stereoisomerengemisch von 1,3 ,4,4a,5,9b-Hexahyd ro-2-(2-hydroxypro- pyl)-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol als zähes, mit Kristallen durchsetztes Öl zurück, das direkt weiterverwendet wird. Beispiel 10 I ,3,4,4a,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)- -5(2H)-indeno[1,2-d\pyndinol (für Beispiel 4) Zu einer aus 5,8 g Magnesium und 34,5 g Methyljodid in 75 ml Äther bereiteten Methylmagnesiumjodidlösung wird bei 200 die Lösung von 14,8 g 2-Acetonyl - 1 ,3,4,4a,5,9b - hexahydro - 5(2dz - indeno [1,2 - c] pyridinol (Herstellung siehe Beispiel 9) in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Anschliessend kocht man 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt dann ab, giesst das Reaktionsgemisch auf 600 ml 10obige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zweimal aus Aceton kristallisiert. Das so erhaltene 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(2-hydroxy-2-methyl- propyl).5(2H)-indeno[ 1 ,2-c]pyridinol schmilzt bei 1341360. Beispiel 11 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydrn-2-(3-hydrnxybutyl)-5(2H)- -indenol1,2-c]pyriÅainot (für Beispiel 5) a) 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(3-oxobutyl)-5(2H)-in- deno[1 ,2.c]pyridinol Zu einer Lösung von 25 g l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro- -5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol in 250 ml Methanol wird bei 700 während 10 Minuten eine Lösung von 11,1 g Methylvinylketon in 10 ml Äthanol getropft und das Reaktionsgemisch 40 Minuten am Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum vollständig ein, löst den Rückstand in 100 ml Benzol und giesst die Lösung auf eine Säule von 250 g Kieselgel. Man wäscht zuerst mit 2000 ml Benzol, dann bis zur vollständigen Elution mit Aceton. Die Acetoneluate werden eingedampft, wobei 1,3,4,4a,5, 9b-Hexahydro-2-(3-oxobutyl)-5(2H) -indeno[ 1,2 - c]pyridinol als bräunlich gefärbte, harzige Masse zurückbleibt, die bei längerem Stehen durchkristallisiert. b) 1 ,3,4,4a ,5,9b.Hexahydro.2-(3-hydroxybutyl)-5(2H)- indeno[l ,2-c] pyridinol Eine Lösung von 18,9 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2 -(3-oxobutyl)-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol in 190 ml Äthanol wird während 15 Minuten portionenweise mit 2,74 g Natriumborhydrid versetzt, wobei die Temperatur auf 400 ansteigt. Man rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur, erhitzt 1,5 Stunden unter Rückfluss, gibt 7 ml Methanol zu und erhitzt nochmals 1 Std. unter Rückfluss. Nach Eindampfen im Vakuum versetzt man den Rückstand mit 200 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat werden die Extrakte eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reinigung für die weiteren Umsetzungen verwendet. Beispiel 12 1,3,4,4a,5,9b-Hexakydro-2-(4-hydroxybutyl)-5(2H)- -indeno[1,2-c]pyiidinol (für Beispiel 6) a) 2-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-1,3,4,4a,S,9b-hexahydro- -5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol 20,0 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[1,2-c]- pyridinol, 24,0 g Natriumkarbonat und 22,6 g y-Brombuttersäureäthylester werden in 500 ml Chloroform 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 200 g Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird wiederum eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reinigung bei der folgenden Ums .t- zung eingesetzt. b) 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(4-hydroxybutyl)-5(2H)- -inÅaeno[l ,2-c] pyridinol 20 g des nach a) erhaltenen Rohproduktes werden in 200 ml absolutem Äther gelöst und zu einer Suspension von 10,5 g Lithiumaluminiumhydrid getropft. Man erhitzt noch 2 Stunden am Rückfluss, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von Wasser, filtriert ab, trocknet die Ätherlösung mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Fp. 84-85 . EMI4.1 EMI5.1
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridin-Derivate der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Rt und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungrn der Formel II, worin n, Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit starken Säuren Wasser abspaltet.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Wasserabspaltung Mineralsäuren verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Salzsäure verwendet.
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