Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates der Formel I,
EMI1.1
sowie dessen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Diese Verbindung sowie deren Additionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgetica und Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim test de la traction , wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Do menjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) und W. Theobald und R.
Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie von psychotischen Zuständen.
Die Verbindung der Formel I wird hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydroly siert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Addi tionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisen säure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure.
Als Beispiel für Acylreste Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z.B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol und dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85 %iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48 %iger Bromwasserstoffsäure auf ca.
60-700C hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,
EMI1.3
in denen R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, oder die Allylgruppe bedeutet, oder aus dem analog zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III herstellbaren 2-Benzyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)lH-dibenzo[2,3 :
:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R entsprechenden Alkyl- oder Allylhalogenids bzw. eines Benzylhalogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Überschuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt.
Zur Herstellung der wiederum als Ausgangsmaterialien benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel III, in welcher R die angegebene Bedeutung hat, setzt man die Verbindung der Formel IV,
EMI2.1
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
EMI2.2
in welcher R die unter Formel III angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels um.
Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-Verbindung mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden.
Der Ausgangsstoff 10,1 1-Bis-(brommethyl)-2-(trifluorme- thyl)-dibenzo[b,f]thiepin, welcher der Formel IV entspricht, dann z.B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Man geht von der [o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)-phenyl]-essigsäure [vgl. K. Pelz und M. Protiva, Collect. Czechoslov. Chem. Communications 34, 3936 (1969)] aus, welche man zunächst in ihren Äthylester überführt und diesen mit Diäthylcarbonat in Gegenwart von Natrium zum [o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)phenyl]-malonsäure-diäthylester kondensiert. Dessen Natriumverbindung wird mit Methyljodid umgesetzt und der entstandene, disubstituierte Malonsäurediäthylester unter gleichzeitiger Decarboxylierung zur o-(a,a,z-Trifluor-p-tolylthio)- hydratropasäure hydrolysiert.
Diese Säure liefert bei der Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur das 11 1-Methyl-8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(1 lH)-on, welches mit Methylmagnesiumjodid zum 10,1 1-Dihydro- 10,111-dimethyl-8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol umgesetzt wird. Aus letzterem entsteht bei der Wasserabspaltung durch Erhitzen im Vakuum vorwiegend 10,11-Dihydro-10-methyl-11-methylen-2- trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin, welches durch Kochen mit äthanolischer Kalilauge in das 10,11 -Dimethyl-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,fjthiepin umgelagert wird.
Diese Dimethylverbindung wird schliesslich mit N Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxid zum 10,1 1-Bis-(brommethyl)-2- (trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin der Formel IV bromiert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I wird anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung der Verbindung der Formel I in einem organi schen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B.
Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Base deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit der Verbindung der Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfon- säure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Der neue Wirkstoff wird, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Base oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2100 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 3,9 g (0,01 Mol) rohes 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro 5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden mit 21 ml Eisessig und 7 ml 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden am Rückfluss gekocht und die Reaktionslösung anschliessend im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Äther/Methylenchlorid (2 1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit je 20 ml 1-m.wässriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen, die vereinigten sauren Extrakte mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Äther/ Methylenchlorid (2 1) ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Die erhaltene Rohbase wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach Umkristallisieren des Niederschlages erhält man das reine 2,3-Dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo- [2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-hydrochloiid.
Smp. 2452470.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl) lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol wird wie folgt erhalten: b) 4,30 g (0,012 Mol) 2-Allyl-2,3-dihydro-5-(trifluor methyl)- lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden in 20 ml abs. Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wird bei Rückflusstemperatur im Verlaufe von 90 Minuten eine Lösung von 1,5 g (0,014 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Benzol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde am Rückfluss gekocht und anschliessend auf 100 ml Eiswasser gegossen.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml 2-n.Salzsäure und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft.
Man erhält das ölige 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro-5 -(trifluormethyl) 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol
Das als Ausgangsmaterial wiederum benötigte 2-Allyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)- lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol wird auf folgendem Weg hergestellt: c) 224,0 g (0,725 Mol) [o-(a,a,a-Trifluor-p- tolylthio)-phenyl]-essigsäure werden in 2000 ml abs. Äthanol gelöst und 100 ml 6,5-n.äthanolische Salzsäure beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser extrahiert.
Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der reine [o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)-phenyl] essigsäure-äthylester siedet unter 0,01 Torr bei 132135o; nD = 1,5415.
d) 234 g (0,69 Mol) des nach c) erhaltenen Esters werden in 200 ml Diäthylcarbonat gelöst und bei 1000 im Verlaufe von 20 Minuten zu einer Lösung von 16,3 g (0,71 Mol) Natrium in 800 ml Diäthylcarbonat eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 1000 gerührt und anschliessend das freigesetzte Äthanol abdestilliert (maximale Innentemperatur 1250). Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, auf ein Liter Eiswasser gegossen und mit 2-n.Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Anschliessend wird die organische Phase in Ather aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen und nach Trocknen mit Magnesiumsulfat im Vakuum eingedampft.
Der erhaltene Rückstand (287 g) besteht aus dem [o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)- phenyl]-malonsäurediäthylester, der als Rohprodukt weiterverwendet wird.
e) 285 g (0,69 Mol) des rohen [o-(a,a,a-Trifluor- p-tolylthio)-phenylj-malonsäurediäthylester werden in 800 ml abs. Äthanol gelöst und im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur in eine Lösung von 15,9 g (0,69 Mol) Natrium in 800 ml abs. Äthanol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann werden 147,0 g (1,03 Mol) Methyljodid innerhalb 30 Minuten eingetropft. Nach beendigter Zugabe des Methyljodids wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird in das Reaktionsgemisch, welches den Methyl-[o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)- phenyl] -malonsäurediäthylester enthält, eine Lösung von 84 g (1,50 Mol) Kaliumhydroxid in 690 ml Wasser im Verlaufe von 30 Minuten bei Rückflusstemperatur eingetropft.
Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das Äthanol innerhalb 3 Stunden aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wird abgekühlt, auf 2 Liter Eiswasser gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Die alkalische, wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert (pH = 1) und zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die reine o-(a,a,ct-Trifluor-p-tolyl- thio)-hydratropasäure siedet bei 155-160010,01 Torr.
f) 187 g (0,574 Mol) o-(a,aba-Trifluor-p-tolylthio)- hydratropasäure werden in ca. 700 ml wasserfreie Fluorwasserstoffsäure eingetragen und gelöst. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend die Fluorwasserstoffsäure bei 25-30' abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und mit Wasser und 2-n.Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Pentan umkristallisiert. Das reine 11 -Methyl-8-(trifluormethyl)- dibenzo[b,f]thiepin-10(1 lH)-on schmilzt bei 107-1080.
g) 57 g (0,185 Mol) 11-Methyl-8-(trifluormethyl) dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on werden in 200 ml abs. Benzol gelöst und bei -5 bis 0O im Verlaufe von 2 Stunden in eine aus 8,8 g (0,37 Mol) Magnesium und 52,5 g (0,37 Mol) Methyljodid in 500 ml Äther frisch bereitete Grignard-Lösung eingetropft. Anschliessend wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und 12 Stunden bei 45-50O gerührt. Nach erfolgter Abkühlung wird der Kolbeninhalt auf eine Lösung von 100 g Ammoniumchlorid in ein Liter Eiswasser gegossen und mit Ather extrahiert. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene, rohe 10,11-Dihydro-10,11-dimethyl-8 (trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-1 0-ol ist ein viskoses Ö1.
h) 50,8 g (0,157 Mol) des rohen 10,11-Dihydro-10,11 dimethyl-8-(tflfluormethyl)-dibenzo[b,fjthiepin1 0-ol werden 6 Stunden im Vakuum auf 190o erhitzt. Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und durch Chromatographie an 700 g Kieselgel neutral (Korngrösse 0,05-0,2 mm, Merck) unter Eluieren mit Petroläther gereinigt. Das eluierte Produkt (42,5 g) wird in 400 ml Abs. Äthanol gelöst und nach Zugabe von 80 g Kaliumhydroxid 12 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Anschliessend wird das Äthanol unter Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand mit Äther und Wasser ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der erhaltene, ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das reine 10,1 1-Dimethyl-2-(tnfluor- methyl)-dibenzo[b,f]thiepin siedet bei 125-1300/0,01 Torr und weist einen Smp. von 63 650 auf.
i) 9,81 g (0,03 Mol) 10,11-Dimethyl-2-(trifluormethyl)- dibenzo[b,f]thiepin werden in 100 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 11,2 g (0,063 Mol) N-Brom-succinimid und 0,1 g Dibenzoylperoxid. Unter Rühren und Belichten mit einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erhitzt. Nach 30 Minuten ist die Umsetzung beendigt (das Succinimid schwimmt oben auf dem Tetrachlorkohlenstoff) und das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Succinimid wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff ausgewaschen und die Filtrate mit verdünnten Natriumbicarbonatlösungen ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden hierauf mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird aus Ather-Petroläther umkristallisiert.
Das reine 10,1 -Bis-(brommethyl) -2- (trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 144-1460.
k) 23,2 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin werden in 100 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 40O zu einer Lösung von 55 g (0,9 Mol) Allylamin in 200 ml Metha nol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 50O und destilliert anschliessend die Lösungsmittel und überschüssiges Äthylamin ab. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und die erhaltene Suspension mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das reine 2-Allyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH- dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom Smp. 87-89'.
The present invention relates to a process for the preparation of a new thiepine derivative of the formula I,
EMI1.1
as well as its addition salts with inorganic or organic acids.
This compound and its addition salts have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. They have a central depressant effect when administered perorally, rectally and parenterally, e.g. They reduce motility, potentiate the effects of analgesics and narcotics, antagonize the effects of amphetamines, work in the test de la traction, have an anti-emetic, serotonin-antagonistic effect and lower body temperature. They also have antihistamine effects. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. R. Do menjoz and W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) and W. Theobald and R.
Domenjoz, drug research. 8, 18 (1958)] characterize the compounds as suitable for the treatment of states of tension and excitement as well as of psychotic states.
The compound of the formula I is prepared by adding a compound of the general formula II,
EMI1.2
in which Ac denotes the acyl radical of an organic acid, hydrolyzed and the compound obtained is optionally converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
In the starting materials of the general formula II, Ac is in particular the acyl radical of cyanic acid, chloroformic acid, a carbonic acid or thiocarbonic acid half ester, a lower alkanecarboxylic acid or an arenecarboxylic acid.
Examples of acyl radicals Ac are the cyano, chlorocarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methoxythiocarbonyl, methylthio-thiocarbonyl, acetyl and benzoyl groups.
The hydrolysis of compounds of the general formula II is carried out, for example, by heating such compounds for several hours in an alkanolic or aqueous-alkanolic alkali metal hydroxide solution, e.g. by boiling in a mixture of potassium or sodium hydroxide with ethanol or methanol and a little water. Instead of lower alkanols, it is also possible to use other solvents containing hydroxyl groups, such as ethylene glycol and its lower monoalkyl ethers. Furthermore, in particular compounds of the general formula IV in which Ac is represented by CN, the acyl radical of cyanic acid, can also be prepared by heating with a mineral acid in an organic-aqueous or aqueous medium, e.g. by boiling for several hours in a mixture of 85% phosphoric acid and formic acid, or by heating for several hours in 48% hydrobromic acid to approx.
Hydrolyze 60-700C.
The starting materials of general formula II are in turn, for example, from compounds of general formula III
EMI1.3
in which R is a lower alkyl group, in particular the methyl group, or the allyl group, or from the 2-benzyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) 1H-dibenzo [2,3 :
: 6,7] thiepino [4,5-c] pyrrole prepared by adding an organic acyl halide, for example a cyanogen halide, in particular cyanogen bromide, phosgene, an alkyl chloroformate, the phenyl chloroformate or benzyl ester, the chloride or to the compounds mentioned Bromide of a lower alkanoic acid or benzoic acid, in particular acetyl chloride, acetyl bromide or benzoyl chloride, can act at room temperature or elevated temperature, with the desired acylation occurring according to the von Braun reaction with the release of the alkyl or allyl halide or a benzyl halide corresponding to the group R. The reaction is carried out in an inert organic solvent, e.g. Chloroform or benzene, or optionally also carried out in an excess of an acyl halide suitable as a reaction medium.
To prepare the compounds of the general formula III, which are again required as starting materials and in which R has the meaning given, the compound of the formula IV,
EMI2.1
with a compound of the general formula V,
EMI2.2
in which R has the meaning given under formula III, in the presence of a solvent.
Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, lower alkanols such as methanol or ethanol, ethereal liquids such as ether or dioxane, and lower alkanones such as acetone, methyl ethyl ketone or Diethyl ketone.
When one molar equivalent of bis-bromomethyl compound is reacted with one molar equivalent of free bases, two molar equivalents of hydrogen bromide are split off. The hydrogen bromide is bound to excess base of the general formula V.
The starting material 10.1 1-bis (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin, which corresponds to formula IV, then e.g. be prepared by the following process: The starting point is [o- (a, a, a-trifluoro-p-tolylthio) phenyl] acetic acid [cf. K. Pelz and M. Protiva, Collect. Czechoslov. Chem. Communications 34, 3936 (1969)], which is first converted into its ethyl ester and this with diethyl carbonate in the presence of sodium to form [o- (a, a, a-trifluoro-p-tolylthio) phenyl] malonic acid diethyl ester condensed. Its sodium compound is reacted with methyl iodide and the resulting disubstituted malonic acid diethyl ester is hydrolyzed with simultaneous decarboxylation to give o- (a, a, z-trifluoro-p-tolylthio) hydratropic acid.
When exposed to hydrofluoric acid at room temperature, this acid gives 11 1-methyl-8- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin-10 (1 lH) -one, which with methylmagnesium iodide gives 10,1 1-dihydro-10,111 -dimethyl-8- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin-10-ol is converted. From the latter, when water is split off by heating in vacuo, 10,11-dihydro-10-methyl-11-methylene-2-trifluoromethyl-dibenzo [b, f] thiepin is formed, which is converted into 10,11-dimethyl by boiling with ethanolic potassium hydroxide solution -2- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, fjthiepin is rearranged.
This dimethyl compound is finally brominated with N bromosuccinimide in the presence of dibenzoyl peroxide to give 10,1 1-bis (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin of the formula IV.
The compound of the formula I obtained by the process according to the invention is then, if desired, converted into its addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of the compound of the formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g.
Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as medicaments, the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof can be used in place of the free base, i. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with the compound of formula I, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, β-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid and emicylic acid, mandelic acid are used.
As mentioned above, the new active ingredient is administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. Daily doses of the free base or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 2100 mg of the active ingredient according to the invention.
The following example explains the preparation of the new compound of the formula I and of intermediates not previously described in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 3.9 g (0.01 mol) of crude 2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro 5- (trifluoromethyl) -1H -dibenzo [2.3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole are refluxed for 4 hours with 21 ml of glacial acetic acid and 7 ml of 48% aqueous hydrobromic acid and the reaction solution is then largely concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of water, the solution with conc. Sodium hydroxide solution made strongly alkaline and extracted with ether / methylene chloride (2 1). The organic phase is extracted three times with 20 ml of 1 m. Aqueous methanesulphonic acid solution each time, the combined acidic extracts with conc. Sodium hydroxide solution made strongly alkaline and extracted with ether / methylene chloride (2 1).
The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The raw base obtained is dissolved in acetone and the hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid. After recrystallization of the precipitate, the pure 2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -lH-dibenzo- [2,3: 6,7] thiepino [4,5-c] pyrrole hydrochloride is obtained.
M.p. 2452470.
The 2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) 1 H -dibenzo [2,3: 6,7] thiepino [4,5-c] pyrrole required as starting material is obtained as follows: b) 4.30 g (0.012 mol) of 2-allyl-2,3-dihydro-5- (trifluoro methyl) -1H-dibenzo [2.3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole are dissolved in 20 ml of abs. Benzene dissolved. A solution of 1.5 g (0.014 mol) of ethyl chloroformate in 20 ml of benzene is added dropwise to this solution at reflux temperature over the course of 90 minutes. After the addition has ended, the reaction mixture is refluxed for a further hour and then poured onto 100 ml of ice water.
The organic layer is separated off, washed neutral with 20 ml of 2N hydrochloric acid and then with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The oily 2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-5 - (trifluoromethyl) 1H-dibenzo [2,3: 6,7] thiepino [4,5-c] pyrrole is obtained
The 2-allyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) - 1H-dibenzo [2,3: 6,7] thiepino [4,5-c] pyrrole, which is again required as starting material, is produced in the following way: c) 224.0 g (0.725 mol) of [o- (a, a, a-trifluoro-p-tolylthio) phenyl] acetic acid are dissolved in 2000 ml of abs. Dissolved ethanol and added 100 ml of 6.5N ethanolic hydrochloric acid. The reaction mixture is refluxed for 5 hours, the solvent is evaporated off in vacuo and the oily residue is taken up in ether. The ethereal solution is extracted with water, saturated sodium bicarbonate solution and again with water.
The ethereal phase is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off in vacuo and the oily residue is distilled in a high vacuum. The pure [o- (a, a, a-trifluoro-p-tolylthio) -phenyl] -acetic acid ethyl ester boils below 0.01 torr at 132135o; nD = 1.5415.
d) 234 g (0.69 mol) of the ester obtained according to c) are dissolved in 200 ml of diethyl carbonate and added dropwise at 1000 over the course of 20 minutes to a solution of 16.3 g (0.71 mol) of sodium in 800 ml of diethyl carbonate . The reaction mixture is stirred for one hour at 1000 and then the released ethanol is distilled off (maximum internal temperature 1250). The reaction mixture is then cooled to room temperature, poured onto one liter of ice water and acidified to pH 3 with 2N hydrochloric acid. The organic phase is then taken up in ether, washed neutral with water and, after drying with magnesium sulfate, evaporated in vacuo.
The residue obtained (287 g) consists of the [o- (a, a, a-trifluoro-p-tolylthio) phenyl] -malonic acid diethyl ester, which is used as a crude product.
e) 285 g (0.69 mol) of the crude [o- (a, a, a-Trifluor- p-tolylthio) -phenylj-malonic acid diethyl ester in 800 ml of abs. Dissolved ethanol and in the course of 30 minutes at room temperature in a solution of 15.9 g (0.69 mol) of sodium in 800 ml of abs. Dripped in ethanol. The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature. 147.0 g (1.03 mol) of methyl iodide are then added dropwise over the course of 30 minutes. When the addition of the methyl iodide is complete, the reaction mixture is refluxed for 6 hours. Then a solution of 84 g (1.50 mol) of potassium hydroxide in 690 ml of water is added to the reaction mixture, which contains the methyl [o- (a, a, a-trifluoro-p-tolylthio) phenyl] malonic acid diethyl ester Course of 30 minutes at reflux temperature added dropwise.
The mixture is refluxed for 20 hours and then the ethanol is distilled off from the reaction mixture within 3 hours. The residue is cooled, poured onto 2 liters of ice water and extracted three times with benzene. The alkaline, aqueous phase is mixed with conc. Hydrochloric acid acidified (pH = 1) and extracted twice with ether. The ethereal phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue obtained is distilled in a high vacuum. The pure o- (a, a, ct-trifluoro-p-tolyl-thio) hydratropic acid boils at 155-160010.01 Torr.
f) 187 g (0.574 mol) of o- (a, aba-trifluoro-p-tolylthio) - hydratropic acid are introduced into approx. 700 ml of anhydrous hydrofluoric acid and dissolved. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature and then the hydrofluoric acid is evaporated off at 25-30 '. The residue obtained is dissolved in benzene and extracted with water and 2N sodium carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue obtained is recrystallized from pentane. The pure 11 -methyl-8- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin-10 (1 lH) -one melts at 107-1080.
g) 57 g (0.185 mol) of 11-methyl-8- (trifluoromethyl) dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one are dissolved in 200 ml of abs. Benzene dissolved and added dropwise at -5 to 0O in the course of 2 hours in a Grignard solution freshly prepared from 8.8 g (0.37 mol) of magnesium and 52.5 g (0.37 mol) of methyl iodide in 500 ml of ether. The mixture is then stirred for one hour at room temperature and 12 hours at 45-50 °. After cooling, the contents of the flask are poured onto a solution of 100 g of ammonium chloride in one liter of ice water and extracted with ether. The ethereal phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The crude 10,11-dihydro-10,11-dimethyl-8 (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin-10-ol obtained is a viscous oil.
h) 50.8 g (0.157 mol) of the crude 10,11-dihydro-10,11 dimethyl-8- (fluoromethyl) -dibenzo [b, thiepin10-ol are heated to 190 ° in vacuo for 6 hours. The crude product is dissolved in ether and purified by chromatography on 700 g of silica gel neutral (particle size 0.05-0.2 mm, Merck) while eluting with petroleum ether. The eluted product (42.5 g) is dissolved in 400 ml of abs. Ethanol and, after adding 80 g of potassium hydroxide, refluxed for 12 hours.
The ethanol is then largely evaporated off in vacuo and the residue is extracted with ether and water. The ethereal phases are washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo. The oily residue obtained is distilled in a high vacuum. The pure 10.1 1-dimethyl-2- (tnfluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin boils at 125-1300 / 0.01 Torr and has a melting point of 63,650.
i) 9.81 g (0.03 mol) of 10,11-dimethyl-2- (trifluoromethyl) - dibenzo [b, f] thiepin are dissolved in 100 ml of abs. Carbon tetrachloride dissolved. 11.2 g (0.063 mol) of N-bromo-succinimide and 0.1 g of dibenzoyl peroxide are added to this solution. The mixture is heated to boiling with stirring and exposure to a UV lamp. After 30 minutes the reaction is complete (the succinimide floats on top of the carbon tetrachloride) and the mixture is cooled to room temperature.
The succinimide is filtered off, washed out with carbon tetrachloride and the filtrate is extracted by shaking with dilute sodium bicarbonate solutions. The organic phases are then washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo.
The residue is recrystallized from ether-petroleum ether.
The pure 10.1 -Bis- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin melts at 144-1460.
k) 23.2 g (0.05 mol) of 10,11-bis (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) -dibenzo [b, f] thiepin are dissolved in 100 ml of abs. Benzene dissolved. This solution is added dropwise within one hour at 40O to a solution of 55 g (0.9 mol) of allylamine in 200 ml of methanol. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 50 ° and the solvents and excess ethylamine are then distilled off. 100 ml of water are added to the residue and the suspension obtained is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness under vacuum. The residue is recrystallized from ethanol and gives the pure 2-allyl-2,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -lH-dibenzo [2.3: 6.7] thiepino [4,5-c] pyrrole of mp. 87-89 '.