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Verfahren zur Herstellung von neuen tricycli,schen,-Aminen Die Erfindung
betrifft neue tricyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel,
welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung als-Arzneimittel-.
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Verbindungen der allgemeinen Formel I,
| in welcher Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, sowie |
| ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren |
sind bisher nicht bekannt geworden.
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Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze
interessante pharmakologische Eigenschaften; sie antagonisieren z.B. die Wirkung
von Reserpin und Histamin, potenzieren die Wirkung von Noradrenalin und hemmen die
Notilität.
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Die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze
können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere von Depressionen,
oder von Allergien. oral, rektal und -die wäßrigen Lösungen dieser Salze auch parenteral
angewendet werden. Sie lassen sich gewünschtenfalls auch mit anderen Pharmaka kombinieren.
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Zur erfindungegemsßen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel I dehydratisiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel'II,
in welcher ß die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat,
und führt gegebenenfalls die erhaltene Base der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen,
oder organischen Säure in ein aAdditione®alz über. -Die Dehydratsierung wird vorzugsweise
mit äthanolischer Salzsäure oder-konz. Phosphorsäure vorgenommen. Es können aber
auch andere gebräuchliche,: wasserabspaltende Mittel eingesetzt werden, z.B. Schwefelsäure,
Acetylchlorid, Thianolilorid, Phos-@ phorozy_.chlorid, Essigeäureaniiydrid, Zinkchlorid
oder Kaliumhydrogensulfat. Die Reaktion kann in überschüssigem, wasserabspaltendem
Mittel als Lösungsmittel oder beispielsweise in einem niederen Alkanöl, wie Methanol-oder-Äthanol,-in
Eisessig,' in einem Halogenkotilenwässerstoff, wie' Chloroform,.bei 20 bis 2000
durchgeführt werden.
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Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel. II sind beispielsweise aus
dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel YI,"
erhältlich. Eine erste Gruppe von solchen Zwischenprodukten kann z.B.
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wie folgt hergestellt werden3 man geht vom bekannten 5H-Dibenzo [a,dj
cyclohegten-l0(11H)-on aus, das ®anmit einem niederen Methylmagnesiumjodid nach
Grignard in. ein 10-Methyl-10,11-dihyäro-5g-dibenzo [a,d]cycloheptem-10-ol umwandelt;
die:Hydroyverbindung wird zu einem 10-Methyl-5H-dibenzo [a, d,]
cyclo-
hepten dehydratisiert und das Dehydratisierungsprodukt
anschließend mit Wasserstoff-in Gegenwart von Palladiumkohle zu einem 10-liethyl--10,11-dihydro-5H-dibenzo
[a,d] cyclohepten hydriert, welches mit Selendioxyd in 5--Stellung oxydiert wird
Derselbe Typus von Verbindungen kann ferner z.B. wie folgt, erhalten werden: man
geht von einer a-Phenyl-a-alkyl-essigsäure aus, setzt diese mit Plithalsäurec,tahydrid
in Gegenwart von galiumacetat zu einem 3-(a-Alkyl-benzyliden)-phthalid um; das genannte
Phthalid liefert mit Phosphor und Jodwasserstoff in Eisessig, eine o-(ß-Alkyl-phenäthyl)=benzoesäure,
die mit Polyphosphors"lure unter Abspaltung von einem Kol Wasser cyclisiert wird.
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Das nach diesem-Verfahren erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel YI wird in Auzgangstoffe der allgemeinen Formel II, in welcher R eine Methylgxuppe
ist, übergeführt indem man es z.B. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa,
in welcher Y ein Halogenatom, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom und R' eine
Methylgruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltene :Anlagerungsverbindung.z.B.-in
einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert.. Ferner können Verbindungen
der allgemeinen Formel II, in welcher R die unter Formel i angegebene Bedeutung
hat, erhalten werden, wenn man eine yer#-bindung der allgemeinem Formel VI
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIb
in welcher R_die-unter Formel I angegebenen Bedeutung hat, zB.
in
Gegenwart von Natriumamid in flüssigen Ammoniak umsetzt, die erhaltene Irletallverhindung
mit Wasser liydrolysiert und die dreifache Bindung in der Seitenkette anschließend
mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators-, wie Raney-Ni,ckel.hydriert-Nach
einem zweiten erfindungsgemäßen Verfahren stellt man eine .Verbindung der allgemeinen
Formel- I her,-indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen
Formel III,
vorzugsweise in Gegenwartseines säurebindenden Mittels mit einem Amin der allgemeinen
Formel IV,
in welcher R .die unter Formel. I angegebenen: Bedeutung hat, umsetzt, und führt
gegebenenfalls die erhaltene Base der allgemeinen-Formel I mit einer anorganischen
oder organischen Säure in ein:Additionasalz über: Als reaktionsfähige Ester von
Verbindungen der allgemeinen Formel.III kommen Halogenideinsbesondere Jodide, oder
Sulfonsäureester, wie z.B. ein Methan- oder p-Tolylsulfonsäureeater, in Betracht.
Diese Ester werden z.B. mit Aminen der allgemeinen
Formel
IV, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispiels-
weise in einem Kohlenwasserstoff,
wie Benzol oder Toluoloder in einem Alkanon, wie Aceton oder Methyläthylketon,
umgesetzt.
Ein Überschuß an Amin kann als säurebindendes
Mittel oder gege-
benenfalls auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen.
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Bromide oder Jodide von Verbindungen der allgemeinen Formel
III werden beispielsweise wie folgt erhalten: man geht von einem 10-Methyl=10,11=dihydro-5H-dibenzo.
(a,d].cyclohepten-5-on der
allgemeinen Formel VI aus und setzt dieses mit
einem Cyclopropylmagnesiumha]gpnid, insbesondere dem Bromid, in Tetrahydrofuran.um,
hydrolyisert die erhaltene Anlagerungsverbindung zu
einem 5-Cyclopropyl-10-methyl-10911-dihydro:-5H-dibenzo
[a:,d]-cyclohepten-5-ol, und führt diese 5-Hydro]ry-5-cyclopropylverbindung
mit Bromwasserstoff 'in Eisessig in ein 5-(3-Brompropyliden)- 10-methyl-10,11-5H-dibenzo
[o,d]cyclohepten über
und wandelt gegebenenfalls das: erhaltene Bromid mt:Kaliumjodid
in das Jodid um. Die den Bromiden und Jodiden entsprechenden
Methansulfonsäure-
oder p-Tolylsulfonsäureester der allgemeinen Formel III werden z:B.
erhalten indem man die oben erwähnten 5-Cyclopropyl-10-methyl-10,11-dhydro-5H=dibenzo
[a,d]cyclohepten-5-ole z.B: mit Perchlorsäure in Diozan,in 5-(3-Hydroxypropyliden)-
10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene um-
lagert und diese mit
Methansulfonsäure- oder p-Tolylaulfonsäurechloriden umsetzt.
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Nach einem dritten erfindungsgemäßen Verfahren erhält
man eine
Verbindung der sllgemeinen,Formel_I, indem man
eine Verbindung
der allgemeinen Formel Y,
in welcher RII einen Acylre,st,einer organischen Säure, insbesondere
den Cyanorest,: einen CarbonsäurereBt oder einen Rest eines Derivates der Kohlensäure
oder der Thiohohlensäure, bedeutet, hydrolysiert oder thermolysiert, und führt-gegebenenfalls
die erhaltene Base der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Additionssalz Über.
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R" kann als. Asylrest einer Carbonsäure z.B. ein niederer Alkanoyl--oder
der Benzoylrest,: als Rest eines monofunktionellen Derivates der-Kohlensäure oder
Thiokohlensäure der Chlorcart@onylrest, ein niederer Alkoxycarbonyl- oder, Alkylthiocarbonvl-,-der-Phenoxycarbonyl-
oder Phenylthiocarbonylrest sein. Diese Reste,können durch saure :oder alkaliBche
Hydrolyse abgespalten werden. Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch .-9-I=ondlung
mit einer anorganischen Säure. wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, die alkalische
mittels eines Alkalihydrozyds, wie zB. Keliumhydroxyd; bei erhöhter Temperatur in
einem Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel sind z.B. nieder Alkanole, wie Methanol,
Äthanol, ferner ÄthylenglykolDiäthylenglykol oder Diäthylenglykol-monöäthyläther:
Die Ausgangestpffe der allgemeinen Formel Q sind z.B. herstell- -bar ausgehend'Von
reaktionsfähigen Estern von 5-(3-Hydröxypropyliden)-10-methyl-10,11-dihydro=5H-dibenzo
[a,d]cyclohepten der weiter vorne erwähnten allgemeinen Formel :1110 Diese Ester
werden mit einer Alkalimetallverbiudung, insbesondere eirier*:Natrium- oder
galiumverbindung eines Amins der allgemeinen Formel-Va,
in Welcher R" die unter Formel Y angegeben Bedeutung hat,umgesetzt.
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Eine zweite Möglichkeit,. zu Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel
Y zu gelangen, liegt in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinenrormel Vb,
in welcher R"-' eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, solche Verbindungen-sind
zB. analog den ersten Verfahren (mit R"' anstelle von R) herstellbar, - mit Bromcyan,
mit einem.Carbonsäure-halogenid oder -sihydrid, insbesondere Acetanhydrid, Acetylbronid
oder Benzoylchlorid, mit einem Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-.esterchlorid,
insbesondere Chlorameisensäure äthylester oder Chlorthioameiaensäure-äthylester,
und ferner mit Phosgen.
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Beispiele von Ausgangssubstanzen. der allgemeinenFormel Y sind. die
N-[3-(10-Methyl-t0,11--dihydro-SH--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-propyliden] derivate
von N-Tietliy?-cyanamid, N-Methylformamid, It-Methyl-acetamid, N-Methyl-carbaminsäure-äthylester.
N-Methyl-thiocarbaminsäureäthylester und N-Methyl-carbaminsäüre-chlorid.
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Die nasch dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I werden anschl.1 ..Lend gewünschtenfalls in üblicher Weise
in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt:. Beispielsweise
versetzt qpar^@:y;
| eine löe-atig einer Verbindung der allgemeinen Formel
I .in |
| einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente |
| Yewüiischten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugs- |
| - weine 'Wählt ran für die Umsetzung- organische Lösungsmittel, |
| in denen daE# entstehende Salz schwer löslich ist, damit :es |
| durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche lösungs,- |
| mittel sind z.B. He vhauol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther. |
| Zur Veniend;jug als Arzneistoffe können anstelle freier Basen |
| der allgemeinen Formell pharmazeutisch annehmbare Säure- |
| addi.tionss@.ze eingesetzt werden. - |
| Zur Salzbildung können z:B. die folgenden Säuren verwendet
wer- |
| den: Chlozi-iassersto ff säure, Bronwasserstoffsäure, Schwefel- |
| säure,- Phosphorsäure, Methansulfonsäure, gthansulfousäure, |
| L--y#'yäroxyäth.usulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, :Weinsäure:, |
| Gitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernstensäure,Fumar- |
| säure Maleinsäure, Benzoesäure,; Salicylsäure, Phenylessigsäure, |
| .Mandelsäure und Embousäure. |
| Die neuen elirkstoffe <<erden, wie weiter vorne erwähnt,
-per-- |
| peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen |
| Dosen: der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren |
| Salzen derselben bewegen .sich zwischen 10 und 800 mg.
für |
| erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie |
| Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen,-enthalten |
| vorzugsweise 5 be 50 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes |
| oder eines pharmazeutisch: annehmbaren Salzes desselben. Ferner |
| kommt@auch die Anwendung entsprechenden Mengen von nicht-einzel-- |
| dosierten Applikatianaformen, wie-Sirups, Aerosole, Salben |
| oder Puder, in Betracht, - |
| Doseneinheitsfoxmen für die: perorale Anwendung enthalten als |
| Wirkstoff vorzugsweise zwischen fi -bis. 90 % e..iner Verbindung |
der allgemcnen Pantel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes einer solchen. Zu ihrer Eierstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit
festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie hactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken,
wie Kartoffelstärke, KaissItärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder CitruspulpenpulverGellulosederivaten
oder Gelatine gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Nagne iun- oder
Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten liolekulargewichten zu Tabletten
oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht«man beispielsweise mit konzentrierten
Zuckerlösungen, welche z;B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten
können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder ,Lösungsmittelgemivchen
gelösten Zack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B: zur Kennzeichnung
verschiedener Wirkstoffdosen@ Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung
kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines
geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln,
welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit
Polyäthylenglykolen
Von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
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Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung
enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzenträtion
von vorzugsweise 0,5 bis 5 p.,.gegebenenfalls zusammen mit geeigneten
Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.
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Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von-Tabletten und
Dragees näher erläutern: -a) 250 g 5-(3-Dimethylamino-propyliden)-10-methyl-10,11-d--:_
113#dro--5ll-dibenzo
la, djcyclohepten- hydrochlorid werden mit _ 175980 g Lac.tose und 169,#70
g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung miteiner alkoholischen Lösung von 10 g
Stearinsäure-befeuchtet und durch ein Sieb granuliert: Nach dem Troclaleri-mischt
man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, -2,:50 g Magnesiumstearat und 32 g@kolloidales
-Siliciumdioxyd zu, und pre, t die Mischung zu 10:Q00 Tabletten von j e 100 mg Ge-,
wicht und 25 mg ,irkstoffgehalt" die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren
Anspassung der Dosierung versehen sein können:.
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b) Aus 250 g 5-(3-isethylamino-propyliden)-10-methyl-10 p 11-dihydro-diben^o[a,djcyclohepten-fumarat,
175,90g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearnsäure stellt man ein
Granulat her,-das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem ;ilicumdioxyd, 165
g Talk, 20:g Kartoffelstärke und 2,-50: g tiadnesiumstearatmischt und zu 1 0 000
Dragbe-Kennen preßt: Diese werden anschließend mit einem'konzentriertenSirup aus
502,28 g brist. Saecharose, 6 g Schellack, 10:g arabischem Gummi., 0t22 g Farbstoff
und 1,5-g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragbes wiegen je
120 mg und enthalten je 25 ng- @;irlcstoff. _ .
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen &riüchenprodukten
näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner beise beschränken. Die.
Temperaturen sind in Celsiusgrader- angegeben:
Beispiel
1 _ a) 10,3 g (0,03 I-Zol) rohes 5-(3-Dimetliylamino-propyl)-10-metliy7.-10,11-clihydro-5Ti-dibenzo
[a, dl cyclohepten-5-ol werden in 30 ml abs. Aethanol gelöst und mit 70 m1,6,5n
äthanolischer Salzsäure versetzt. Das: Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und anschliessend überschüssige Salz; äuge -und Aethanol im Vakuum
abgedampft. Man nimmt den öligen Rückstand in Waser auf, stellt die wässerige Lösung
mit konz. lu=oniak alkalisch und extrahiert die rohe Base mit Aether. Der ätherische
Extrakt wird mit blasser gewaschen, über Magnesumsulfat getroclmet und das Lösungsmittel
abdestilliert. Man destilliert den öligen Rückstand im Hochvakuum bei 150=155o
0,01 Torr, löst das Destillat in Aether und fällt mit ätherischer Oxalsäure
das 5-(3-Dimethylamino-rropyliden)-10-met',iyl-10,11-dihydro-511-dibc;nzo [a, dl
cyclohepten als Oxalat aus. Das erhaltene Oxalat wird aus lceth anol-Essigsäurcäthylester
umkristallisiert; es schmilzt bei 161-1650.
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Der Ausgangsstoff, das rohe 5-(3-Dimethylamino-pxopyl)-10-metlzyl-10,11-dil.ydro-511-dibenzo
Via, dl cyclohepten-5-ol wird gemäss Beispiel: 1b - f) hergestellt.
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b) Zu einer Grignardlösung, die aus 24,5 g Ilagnesiumg 1e42 g Methyljodid
und 300 n1 absolutem Bether bereitet wird, lässt mün innerhalb 3 Stunden unter gutem
Rühren eine Lösung von 69,5 g 5H-Dibenzo a, d cyclohepten-10(lLH)-on vgl.
11.J, Leonard et a1., J.An. Schein: Soc. _77, 5075-5083 (1955) vor-r, Dmp . 760
eintropfen, indem ran eine Reaktionstemperatur von-1-5 his -10° einhält. Dann wird
die Temperatur unter fortgesetztem Rühren innerhalb 2 Stunden auf 00, und im Lauf
einer weiteren. Stunde auf 200 und anschließend auf 40o erhöht. Man hält die Temperatur
von 400 während 20 Stunden ein, kühlt auf 00 ab und rührt dann das Reaktionsgemisch
in ei:rie Lösung von 300 g Ammoniumchlorid in 500 ml Eiewasser ein. Die organische
Phase wird abgetrenzi.t und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert.
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e
| Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, |
| trocknet sie über Kaliumcarbonat und: dampft sie im Vakuum |
| ein. Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan ergibt |
| das 10-Methyl-10.,11-dihydro-5H-dibenzo:[a,dlcyclohepten-10-ol |
| vom Smp. 107-1080: - |
| c) Man kocht unter Rühren 50-90 g. der nach Beispiel
1b) erhal- |
| tenen Verbindung in 300 ml 2n Salzsäure 2 Stunden unter
Rück= |
| fluse. Dann wird das Gemisch auf.20o abgekühlt und mit Petrol- |
| äther extrahiert, die organische Phase mit Wassergewaschen, |
| über Kaliumearbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, |
| das rohe 10-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt bei |
| 52-53o, - |
| d) '135 g' der nach Beispiel l e) erhaltenen
- Verbindung werden |
| in 1,300 Ziter Aethanol-gelöst und in Gegenwart von 5%iger |
| Palladiumkohle bei 50-60o unter Normaldruck mit Wasserstoff |
| hydzert:Die Wasserstoffaufnahme ist' nach 35 Stunden beendet. |
| Man saugt vom Katalysator ab, wäscht :ihn mit AethanoZ.nach
und |
| dampft das lösungsmittel ,im Vakuum ein. Das zurückbleibende |
| , |
| 10-l@iethyl-1011 mdibydro-5H-dibenzo [a, dl cyclohepten `kristallisiert |
| Smp. 35-3p': |
| e) 42 g der nach Beißpiel Id) erhaltenen Verbindung
werden in |
| 300 ml o-XYIOI mit 34' g . Selcndioxyd
24 Stuadeh- unter starkem |
| Rühren: unter Rückfluss gekocht. Dann gilt man das Reaktions- |
| gemisch auf 200 ab, filtriert vom ausgeschiedenen Selen ab"
das |
| man mit Aethanol nachwäscht und dampft das Filtrat im Vakuum |
| ein. Der Rückstand wird in Aether aufgenommenq die Aether- |
| lUsung mit 2n hIatriLUnearbonatläsg und Wasser gewaschenüber |
| Natriumsulfat getrocknet "und eLngedampft, Man destäaliert
das |
| zurtickbleibende Oeä im Hochvakuums Dass erhaltene 19 l@lethyl- |
| 10,11 -rdihydro-5H-äibenzo [a, d] cyclßhepten= .5.-0n
-siedet bei 133°° |
| 1 370/0 , ol. Torr, , . - |
| i) Zu 30 ml -ab s : Tetrahydrofuran. werden
2968 #g (0 j 11 MoZ) |
mit Jod angeätztes Magnesium und einige Tropen I.Iethyljodid zugegeben.
Anschliessend tropft man, im Verlauf von 20 Minuten bei 60-70o ein Lösung von-13,6
g (0,11 Mol) destilliertem 3-Dimethylamino-propylchlorid in 20 ml abs. Tetrahydrofuran
zu. Nach beendigter Zugabe wird die Suspension eine Stunde bis zur erfolgten Umsetzung
des Magnesiums unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch
auf 200 gekühlt und im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung von 12,4 g (0,055 Mol)
10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 50 ml abs. Tetrahydrofuran
eingetropft. Man kocht die, Lösung 12 Stunden unter Rückfluss' destilliert 50 ml'Tetrahydrofuran
ab. und giesst den Rückstand auf' ein Gemisch von 50 ml gesättigter Ammoniumchlordlösung,
200,m1 gesättigter, wässerigen Natriumchloridlö'sung und
100 g Eis. Die erhaltene
Suspension wird mit 20 ml konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether ausgezogen.
Man wäscht die ätherische Phase mit Wasser und extrahiert sie dreimal mit je '100
m1 0,5 molarer Citronensäa£-a. Der saure, wässrige. Strakt wird mit konz.' Ammoniak
alkalisch gestellt und die ausgefallene, rohe Base mehrmals mit Aether ausgezogen.
Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über r4agnesiumsulßat
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt: Man Löst den. erhaltenen Rückstand;
das rohe 5-(3-Dimethylamino-propyl)m10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5-oln
Aceton und führt die gelöste, freie Base mit äthanoliseher Salzsäure in das Hydröchlorid
über. Dieses schmilzt nach L)iakristallisieren aus abs. Aethanol-Aether bei
199--2010
.
| Beispiel 2: |
| 695 g (09022 Mol) 5-(3-Dimethylamino-propyl.iden)-10=methyl- |
| 10.,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloliepten werden in 50 ml
Benzol |
| gelöst und bei 20° im Verlaufe von 30 -Minuten zu einer Lösung |
| von 2,71 g (0,025 Mol) Bromcyan in 30 ml abs. Benzol zugetropft. |
| Anschliessend wird das ReaIctionsgemiech eine Stunde unter
Rück- |
| fluse gekocht, auf 209 gekühlt, 100 ml Aether'zugefügt und
mit |
| 100 ml 0,5 molarer, wässerigen Citronensäure extrahier-. Man |
| wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magne- |
| siumsulfat und dampft das lösunRsmittel im Vakuum ab. Der Rück- |
| stand, das rohe 11-C3-(10-rietlVl-10,11-dihYdro-5H-dibenzo[
a,-d] |
| cyclohepten-5-yliden)-propyl] -It methyl-cyanamids wird in
wenig |
| Asther aufgenommen und bei 600 unter sehr gutem' Rühren zu
150 ml |
| 2n Salzsäure getropft.. Man dampft den.Aether ab, kocht das
- |
| Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss, kühlt es
ab$ stellt |
| es mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiertes mit Asther.: |
| Der Aetherextrakt wird dreimal mit 100 m1 0,5 molarer
Citronen- |
| säure ausgezogen, der saure, wässerige Extrakt mit konz: |
| Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene rohe Base
in - |
| Aether aufgenommen. Klan wäscht die ätherischen Phasen mit |
| Wasser, trocknet sie über i4.agnesiumsulfat und dampft.das |
| Lösungsmittel im Vakuum ab. Der erhaltene, :ölige Rückstand
wird |
| im-Hochvakuum bei 160-1650/0,01 To-rr destilliert und aus der |
| reinen Best. Base mit Oxalsäure in Aether-das Oxalst hergestellt. |
| Man kristallisiert das Oxalat aus Aethanol-Aether-um,: wonach |
| das 5-(3-Methylamino-propyliden)- 10-methyl-10,1'1-di.üydro-5H- |
| dibenzo[a,d]cyclohepten--oxalat bei 177-1#300 schmilzt. |
Beispiel
3
a) 13,0 g (0,06 Mol) 5-Cyclopropyl-10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo
[a,d]cyclohepten-5-ol werden in 50 m1 Eisessig gelöst und bei
100 100 ml
einer 15%igen Bromwasserstoff-Eisessiglösung zugetropft. Nach beendigter Zugabe
wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 10 bis
150 gerührt und anschließend
auf 500 ml Eiswasser gegossen.
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Man sättigt die wäßrige Phase mit Natriumchlord und extrahiert sie
mit Äther. Die ätherischen Auszüge werden dann-mit 1n Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
am Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl, das rohe 5-(3-Brom-propyliden)-10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo
[a,d]cyclohepten, wird in 50 ml absolutem Benzol gelöst und 32,5m1 einer 18%igen
Dimethylamin-Benzol-Lösung (0,13 Mol) beigefügt. -Das Reaktionsgemisch wird im
Bombenrohr 12 Stunden auf 80-bis 900 erwärmt und anschließend auf ca.
200 ml Wasser gegossen. Der wäßrig benzolischen Lösung werden 1'O
ml konzAmmoniak beigefügt und diese mit Äther ausgeschüttelt.
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Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschlieseend dreimal
mit je 100 ml 0,5 molarer Citronensäurelösung extrahiert und der saure wässrige
Extrakt mit konz. Ammoniak basisch gestellt. Man schüttelt die rohe Base mit
Äther aua,, wäscht die ätherische Phase mit-Wasser und trocknet
sie über
MagnesiumsulfatNach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt
die
rohe Base als viekosee Oel, welches im Hochvakuum bei 150-1550/0;01
Torr destilliert werden kann.
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Das Destillat wird In Asther gelöst und mit ätherischer 0aalsäure
das 5-(3-Dimethylamino-propyliden)-10-methyl-10,11
dihydro-5H-dibenzo[a,djcyclohepten-oxalat
ausgefällt. Das erhaltene Oxalat wird aus Aethanol-Essigsäüreäthylester umkristallisiert
und schmilzt bei 161-1650.
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Der Ausgnagstoff, das 5-Cyclopropyl-1Q-methyl-10,11-dihydro-5H dibenzo[a,-:d].cyclohepten-5-01
wird wie folgt. erhalten:,
b) 2967 9(0911 Nol) Magnesium :werden in
50 ml abs. Tetrahydrofuran eingetragen und bei 60-70.0 12,00 g (0,10 Mol) Cyclopropylbromid,
gelöst in 10 ml Tetrahydrofuranlangsam ;Zuge--tropft., Anschliessend wrd.das Reaktionsgemisch
eine Stunde bis zur nahezu vollständigen Umsetzung des Magnesiums unter Rückfluss
gekocht. Dann kühlt man es auf 200, tropft im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung
von 11,00 g (0-,1 Mol) 10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo'[a,d]cyclohepten-5-on.'in-10
ml abs. Tetrahydrofuran zu, kocht es 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt es auf 20o
und giesst es auf ein Gemisch von 50 ml gesättigter Amoniumchloridlösung, 200.m1
konz. wässrige Natriumchloridlösung und 100 g Eis. Das wird mit Aether extrahiert,
die ätherische: Phase mit konz. wässrigem Natriumchlosid gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Abdämpfen des Lösungsmittels kristallisiert man den,-öligen Rückstand
aus Petroläther. Das erhaltene 5-Cyclopropyl--10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo
[a,d]cyclohep-ten-5@ol schmilzt bei 94-960.