Verfahren zur Herstellung von neuen tricyciischen Aminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen.
Tricyclische Amine der Formel I,
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in welcher X und Y Wasserstoff, Chlor- oder Bromatome, niedere
Alkyl- oder Alkoxygruppen, R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 und R3 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen be deuten oder NR2 (R,) gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom, einer niederen Alkylimine, Hydroxyalkyl imino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten. heterocycli schen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Neurosen und Geisteskrankheiten. Sie können gewünschtenfalls auch mit anderen Pharmaka kombiniert werden.
In den Verbindungen der Formel I können X und Y als niedere Alkylgruppen z. B. die Methyl- oder Äthylgruppe und als niedere Alkoxygruppen die Meth oxy- oder Athoxygruppe sein. Weiter sind R2 und R3 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.
Butyl- und die tert. Butylgruppe und NR2 (R5) als heterocyclischer Rest z. B. der l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-l-yl-, Morpholino-, 1 Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-(2-Hydroxy äthyl)-l-piperazinyl-, 4-(2-Acetoxy-äthyl)- 1 -piperazi- nyl-, 4-(2-Pivaloyloxy-äthyl)-l-piperazinyl-, Hexahy dro-lH-1 ,4-diazepin-1-yl-, 4-Methyl-hexahydro-iH 1, 4-diazepin-1-yl oder der 4-(2-Hydroxy-äthyl)-hexa hydro-lH-1,4-diazepin-1-yl-rest.
Erfindungsgemäss stellt man Verbindungen der Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der Formel II
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in welcher X, Y und Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III,
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in welcher R2 und R3 oder NR2(R3) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Als reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der Formel II kommen die Halogenide, insbesondere die Bromide, in Betracht. Weitere solche Derivate liegen z. B. in den Sulfonsäureestern, wie den Toluolsulfonsäureestern oder Methansulfonsäureestern, vor.
Umsetzungen reaktionsfähiger Ester von Verbindungen der Formel II mit Aminen der Formel III werden beispielsweise in inerten Lösungsmitteln vorgenommen, wobei ein Überschuss an Amin als säurebindendes Mittel und gegebenenfalls auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen kann. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkanole wie Methanol oder Äthanol, niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon sowie auch Wasser. Je nach der Bedeutung von Rt, R2 und R2 ist die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls kann sie durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vervollständigt werden.
Die reaktionsfähigen Ester der Verbindungen der Formel II können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, sek. Butylamin, Ammoniak, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, l-Methyl-pipera- zin, Piperazin-1-äthanol, 1-(2-Acetoxy-äthyl-piperazin,
1-(2-Pivalolyloxy-äthyl)-piperazin, oder mit l-Methyl hexahydfo-1H-1,4-diazepin umgesetzt werden.
Ein als Ausgangsstoff verwendbarer neuer reaktionsfähiger Ester einer Hydroxylverbindung der Formel II, dessen Rest Rl als Wasserstoff vorliegt, ist z. B. das 10-Brommethyl-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten- 5-on. Dieser reaktionsfähige Ester kann beispielsweise wie folgt über fünf neue Zwischenprodukte hergestellt werden: Man geht von dem in der Literatur beschriebenen 5H-Dibenzo[a,d] cyclohepten-l O(11H)-on (vgl.
N. J. Leonard, A. J. Kresge und Michinori Oki, J. Am.
Chem. Soc. 77, 5078 [1955]) aus, welches man nach Grignard mit Methyljodid und Magnesium in das 10 Methyl - 10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10- ol überführt; das erhaltene Zwischenprodukt wird mit Salzsäure zu dem 1 0-Methyl-5H-dibenzo [a,d] cyclo- hepten dehydratisiert, das man mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkohle zu 10-Methyl-10, 11-dihy- dro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten hydriert; man oxydiert das erhaltene Hydrierungsprodukt mit Selendi oxyd zu dem 10-Methyl-l0, 1 1-dihydro-5H-diben- zo [a,d] cyclohepten-5-on, das man mit Bromsuccinimid in 10- oder ll-Stellung bromiert;
die erhaltene Bromverbindung wird mit Kalium-tert. butylat unter Abspaltung von 1 Moläquivalent Bromwasserstoffsäure in das 10-Methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on überführt, dessen Methylgruppe mit Bromsuccinimid bromiert wird.
Das im vorhergehenden Abschnitt genannte 10 Methyl -10,11- dihydro - 5H - dibenzo fa,d] cyclohepten-
5-on kann auch erhalten werden, indem man Phthalsäureanhydrid mit Hydratropasäure in Gegenwart von Kaliumacetat zu 3-(a-Methyl-benzyliden)-phthalid um setzt, das erhaltene Phthalid mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure in die o-(ss-Methyl-phenäthyl)-ben- zoesäure überführt, welche mit Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd zum cyclischen Keton kondensiert wird.
Weitere reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der Formel II können analog dem genannten Beispiel hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Methanol/Äther oder Äthanol/Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu. verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich vorzugsweise zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten z. B. 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nicht toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90 O/o einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Üb er- zügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 O/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250 g lO-Dimethylaminomethyl-5H-dibenzoCa,d] cyclohepten-5-on-hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g 10-Methylaminomethyl-5H-diben zo[a,d] cyclo-hepten-5-on-hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
18 g rohes 1 0-Brommethyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on löst man in 100 mol absolutem Benzol, giesst diese Lösung langsam zu einer eiskalten Lösung von 30 g Pyrrolidin in 100 ml absolutem Benzol und lässt das Reaktionsgemisch während 18 Stunden bei 20 stehen. Dann wird die Benzollösung mit Wasser gewachsen und ihr basischer Anteil mit 2-n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene rohe Base in Äther aufgenommen. Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft sie ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Das erhaltene 10-(1-Pyrrolidinylmethyl)-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on siedet bei 198-200"/0,02 Torr. Man führt die freie Base mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid über, Smp. 240-243 aus absolutem Äthanol.
Der Ausgangsstoff, das 10-Brommethyl-SH-diben- zo[a,d]cyclo-hepten-5-on, kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Grignardlösung, die aus 24,5 g Magnesium, 142 g Methyljodid und 300 ml absolutem Ather bereitet wird, lässt man innerhalb von 3 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 69, 5 g 5H-Diben zo[a,d]cyclohepten-10(l 1H)-on vom Smp. 760 eintropfen, indem man eine Reaktionstemperatur von -15 bis -10" einhält. Dann wird die Temperatur unter fortgesetztem Rühren innerhalb von 2 Stunden auf 0 , und im Lauf einer weiteren Stunde auf 20 und anschliessend auf 400 erhölt.
Man hält die Temperatur von 400 während 20 Stunden ein, kühlt auf 0 ab und rührt dann das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 300 g Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser ein. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan ergibt das 1 0-Methyl ii-dihydro-SH-dibenzola,d]cyclo- hepten-10-ol vom Smp. 107-108 . b) Man kocht unter Rühren 50,0 g der nach Beispiel 1 a) erhaltenen Verbindung in 300ml 2-n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss.
Dann wird das Gemisch auf 20 abgekühlt und mit Petroläther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das rohe l0-Methyl-5H-dibenzo [a,d]cyclo- hepten schmilzt bei 52-530. c) 135 g der nach Beispiel lb) erhaltenen Verbindung werden in 1,300 Liter Äthanol gelöst und in Gegenwart von 50/obiger Palladiumkohle bei 50-600 unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 35 Stunden beendet. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht ihn mit Äthanol nach und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein.
Das zurückbleibende 10-Methyl-10, 11-dihydro-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten kristallisert, Smp. 35-37 . d) 42 g der nach Beispiel lc) erhaltenen Verbindung werden in 300 ml o-Xylol mit 34 g Selendioxyd 24 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab, filtriert vom ausgeschiedenen Selen ab, das man mit Äthanol nachwäscht und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Ather aufgenommen, die Ätherlösung mit 2-n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert das zurückbleibende Öl im Hochvakuum.
Das erhaltene 10 Methyl-10, -dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on siedet bei 133-137"/0;01 Torr. e) 37 g der nach Beispiel ld) erhaltenen Verbindung werden in 370 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 30 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch, das im Reaktionsgefäss in zwei Schichten vorliegt, wird mit zwei 200-Watt-Lampen belichtet und bei 65-680 gerührt, bis sich alles Bromsuccinimid, das die untere Schicht bildet, umgesetzt hat. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 , saugt das ausgeschiedene Succinimid ab und wäscht mit Tetrachlor kohlenstoff nach. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum vollständig eingedampft.
Man löst das zurückbleibende Ö1 in 200 mol Toluol, fügt 30 g Kalium-tert.butylat zu und lässt das Gemisch 3 Stunden bei 200 stehen. Das ausgeschiedene Kaliumbromid wird abgesaugt, mit Toluol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum vollständig eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherlösung gut mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Das zurückbleibende Öl kristallisiert nach längerem Stehen bei 0 aus einer Mischung von Ather/Pentan (7:3). Das erhaltene 10 Methyl-5H-dib enzo[a,d] cyclohepten-5-on schmilzt bei 61-630. f) 76 g der nach Beispiel le) erhaltenen Verbindung werden in 760 mol Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 65 g N-Bromsuccinimid versetzt. Man belichtet das Reaktionsgemisch mit zwei 200-Watt-Lampen und kocht es unter Rückfluss, bis sich alles Bromsuccinimid umgesetzt hat. Dann wird die Suspension auf 20 abgekühlt, das ausgeschiedene Succinimid abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen.
Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft, wonach das rohe 10-Brommethyl-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten zurückbleibt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden aus rohem 10-Brommethyl-5 H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on die folgenden Verbindungen erhalten: at) Mit Dimethylamin, das 10-Dimethylaminomethyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Kp. 164-166 / 0,02 Torr, Hydrochlorid, Smp. 2100 aus absolutem Äthanol und a2) mit Methylamin, das 10 ; Methylaminomethyl-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, Kp. 180-186"/0,02
Torr, Hydrochlorid, Smp. 195-196 aus absolutem Äthanol.
Der Ausgangsstoff, das rohe 10-Brommethyl-5H- dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on, kann wie folgt erhalten werden: a) 29, 6 g feinpulveriges Phthalsäureanhydrid werden mit 30,0 g Hydratropasäure und 1,8 g wasserfreiem Kaliumacetat gut vermischt und 15 Stunden bei einer Badtemperatur von 240-260 erhitzt. Das bei der Reaktion entstandene Wasser wird abdestilliert, der Rückstand auf 100" abgekühlt und in wenig 80 0/obigem Äthanol aufgenommen. Dabei kristallisiert das Rohprodukt aus, das mit wenig 50 0/obigem eiskaltem Äthanol nachgewaschen wird. Man kristallisiert es aus 800/obigem Äthanol um und wäscht die abgesaugten Kristalle mit 50 0/obigem kaltem Äthanol nach.
Das erhaltene 3-(a-Methyl-benzyliden)-phthalid, das in cisund trans-Form vorliegt, schmilzt bei 84-860. b) 60,0 g der nach Beispiel 2a erhaltenen Verbindung werden fein pulverisiert und mit 20 g rotem Phosphor gut vermischt. Man trägt diese Mischung in 300 ml 57 0/sie Jodwasserstoffsäure ein und kocht das Reaktionsgemisch unter gutem Rühren 12 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend werden im Verlauf von 8 Stunden 250 mol Jodwasserstoffsäure langsam aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wobei die Temperatur des Rückstandes bis auf 150 ansteigt. Dann lässt man sie auf 200 abfallen, indem man kühlt und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf, filtriert über Celit (registrierter Markenname für ein Filterhilfsmittel aus Diatomeenerde) vom roten Phosphor ab und wäscht mit Äther nach.
Die ätherische Phase des Fil- trats wird durch Ausschütteln mit 10 0/obiger Natriumhydrogensulfitlösung entfärbt, mit Wasser gewaschen und mit 2-n Natronlauge extrahiert. Man stellt die wässerige alkalische Lösung mit konz. Salzsäure kongosauer und extrahiert die saure Lösung mit Äther. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man nimmt den Rückstand in wenig Petroläther auf, in dem die o-(ss-Methyl-phenäthyl)-benzoesäure vom Smp. 69-71 auskristallisiert. c) 56 g der nach Beispiel 2b) erhaltenen Verbindung werden bei 1700 portionenweise zu einer frisch bereiteten Mischung von 140ml 85 0/obiger Phosphorsäure und 200 g Phosphorpentoxyd eingetragen. Man rührt anschliessend das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 1700, kühlt es auf 1200, giesst es in 2,5 kg Eiswasser ein und extrahiert die Suspension mit Äther. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser, 10 0/obiger Natriumhydrogensulfitlösung, Wasser und 2-n Ammoniak gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Das erhaltene rohe 1 0-Methyl- 10,11 - dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on siedet bei 130-135"/0,01 Torr.
Die erhaltene rohe Verbindung wird nach Beispiel le) in das 10-Methyl-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on überführt, aus dem nach Beispiel lg) das rohe 1 0-Brommethyl-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on er hältlichist.