Verfahren zur Herstellung von neuen tricyciischen Aminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen.
Tricyclische Amine der Formel I,
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in welcher X und Y Wasserstoff, Chlor- oder Bromatome, niedere
Alkyl- oder Alkoxygruppen, R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 und R3 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen be deuten oder NR2 (R,) gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom, einer niederen Alkylimine, Hydroxyalkyl imino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten. heterocycli schen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Neurosen und Geisteskrankheiten. Sie können gewünschtenfalls auch mit anderen Pharmaka kombiniert werden.
In den Verbindungen der Formel I können X und Y als niedere Alkylgruppen z. B. die Methyl- oder Äthylgruppe und als niedere Alkoxygruppen die Meth oxy- oder Athoxygruppe sein. Weiter sind R2 und R3 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.
Butyl- und die tert. Butylgruppe und NR2 (R5) als heterocyclischer Rest z. B. der l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-l-yl-, Morpholino-, 1 Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-(2-Hydroxy äthyl)-l-piperazinyl-, 4-(2-Acetoxy-äthyl)- 1 -piperazi- nyl-, 4-(2-Pivaloyloxy-äthyl)-l-piperazinyl-, Hexahy dro-lH-1 ,4-diazepin-1-yl-, 4-Methyl-hexahydro-iH 1, 4-diazepin-1-yl oder der 4-(2-Hydroxy-äthyl)-hexa hydro-lH-1,4-diazepin-1-yl-rest.
Erfindungsgemäss stellt man Verbindungen der Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der Formel II
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in welcher X, Y und Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III,
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in welcher R2 und R3 oder NR2(R3) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Als reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der Formel II kommen die Halogenide, insbesondere die Bromide, in Betracht. Weitere solche Derivate liegen z. B. in den Sulfonsäureestern, wie den Toluolsulfonsäureestern oder Methansulfonsäureestern, vor.
Umsetzungen reaktionsfähiger Ester von Verbindungen der Formel II mit Aminen der Formel III werden beispielsweise in inerten Lösungsmitteln vorgenommen, wobei ein Überschuss an Amin als säurebindendes Mittel und gegebenenfalls auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen kann. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkanole wie Methanol oder Äthanol, niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon sowie auch Wasser. Je nach der Bedeutung von Rt, R2 und R2 ist die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls kann sie durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vervollständigt werden.
Die reaktionsfähigen Ester der Verbindungen der Formel II können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, sek. Butylamin, Ammoniak, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, l-Methyl-pipera- zin, Piperazin-1-äthanol, 1-(2-Acetoxy-äthyl-piperazin,
1-(2-Pivalolyloxy-äthyl)-piperazin, oder mit l-Methyl hexahydfo-1H-1,4-diazepin umgesetzt werden.
Ein als Ausgangsstoff verwendbarer neuer reaktionsfähiger Ester einer Hydroxylverbindung der Formel II, dessen Rest Rl als Wasserstoff vorliegt, ist z. B. das 10-Brommethyl-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten- 5-on. Dieser reaktionsfähige Ester kann beispielsweise wie folgt über fünf neue Zwischenprodukte hergestellt werden: Man geht von dem in der Literatur beschriebenen 5H-Dibenzo[a,d] cyclohepten-l O(11H)-on (vgl.
N. J. Leonard, A. J. Kresge und Michinori Oki, J. Am.
Chem. Soc. 77, 5078 [1955]) aus, welches man nach Grignard mit Methyljodid und Magnesium in das 10 Methyl - 10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10- ol überführt; das erhaltene Zwischenprodukt wird mit Salzsäure zu dem 1 0-Methyl-5H-dibenzo [a,d] cyclo- hepten dehydratisiert, das man mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkohle zu 10-Methyl-10, 11-dihy- dro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten hydriert; man oxydiert das erhaltene Hydrierungsprodukt mit Selendi oxyd zu dem 10-Methyl-l0, 1 1-dihydro-5H-diben- zo [a,d] cyclohepten-5-on, das man mit Bromsuccinimid in 10- oder ll-Stellung bromiert;
die erhaltene Bromverbindung wird mit Kalium-tert. butylat unter Abspaltung von 1 Moläquivalent Bromwasserstoffsäure in das 10-Methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on überführt, dessen Methylgruppe mit Bromsuccinimid bromiert wird.
Das im vorhergehenden Abschnitt genannte 10 Methyl -10,11- dihydro - 5H - dibenzo fa,d] cyclohepten-
5-on kann auch erhalten werden, indem man Phthalsäureanhydrid mit Hydratropasäure in Gegenwart von Kaliumacetat zu 3-(a-Methyl-benzyliden)-phthalid um setzt, das erhaltene Phthalid mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure in die o-(ss-Methyl-phenäthyl)-ben- zoesäure überführt, welche mit Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd zum cyclischen Keton kondensiert wird.
Weitere reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der Formel II können analog dem genannten Beispiel hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Methanol/Äther oder Äthanol/Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu. verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich vorzugsweise zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten z. B. 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines nicht toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90 O/o einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Üb er- zügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 O/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250 g lO-Dimethylaminomethyl-5H-dibenzoCa,d] cyclohepten-5-on-hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g 10-Methylaminomethyl-5H-diben zo[a,d] cyclo-hepten-5-on-hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
18 g rohes 1 0-Brommethyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on löst man in 100 mol absolutem Benzol, giesst diese Lösung langsam zu einer eiskalten Lösung von 30 g Pyrrolidin in 100 ml absolutem Benzol und lässt das Reaktionsgemisch während 18 Stunden bei 20 stehen. Dann wird die Benzollösung mit Wasser gewachsen und ihr basischer Anteil mit 2-n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene rohe Base in Äther aufgenommen. Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft sie ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Das erhaltene 10-(1-Pyrrolidinylmethyl)-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on siedet bei 198-200"/0,02 Torr. Man führt die freie Base mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid über, Smp. 240-243 aus absolutem Äthanol.
Der Ausgangsstoff, das 10-Brommethyl-SH-diben- zo[a,d]cyclo-hepten-5-on, kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Grignardlösung, die aus 24,5 g Magnesium, 142 g Methyljodid und 300 ml absolutem Ather bereitet wird, lässt man innerhalb von 3 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 69, 5 g 5H-Diben zo[a,d]cyclohepten-10(l 1H)-on vom Smp. 760 eintropfen, indem man eine Reaktionstemperatur von -15 bis -10" einhält. Dann wird die Temperatur unter fortgesetztem Rühren innerhalb von 2 Stunden auf 0 , und im Lauf einer weiteren Stunde auf 20 und anschliessend auf 400 erhölt.
Man hält die Temperatur von 400 während 20 Stunden ein, kühlt auf 0 ab und rührt dann das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 300 g Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser ein. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan ergibt das 1 0-Methyl ii-dihydro-SH-dibenzola,d]cyclo- hepten-10-ol vom Smp. 107-108 . b) Man kocht unter Rühren 50,0 g der nach Beispiel 1 a) erhaltenen Verbindung in 300ml 2-n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss.
Dann wird das Gemisch auf 20 abgekühlt und mit Petroläther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das rohe l0-Methyl-5H-dibenzo [a,d]cyclo- hepten schmilzt bei 52-530. c) 135 g der nach Beispiel lb) erhaltenen Verbindung werden in 1,300 Liter Äthanol gelöst und in Gegenwart von 50/obiger Palladiumkohle bei 50-600 unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 35 Stunden beendet. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht ihn mit Äthanol nach und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein.
Das zurückbleibende 10-Methyl-10, 11-dihydro-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten kristallisert, Smp. 35-37 . d) 42 g der nach Beispiel lc) erhaltenen Verbindung werden in 300 ml o-Xylol mit 34 g Selendioxyd 24 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab, filtriert vom ausgeschiedenen Selen ab, das man mit Äthanol nachwäscht und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Ather aufgenommen, die Ätherlösung mit 2-n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert das zurückbleibende Öl im Hochvakuum.
Das erhaltene 10 Methyl-10, -dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on siedet bei 133-137"/0;01 Torr. e) 37 g der nach Beispiel ld) erhaltenen Verbindung werden in 370 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 30 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch, das im Reaktionsgefäss in zwei Schichten vorliegt, wird mit zwei 200-Watt-Lampen belichtet und bei 65-680 gerührt, bis sich alles Bromsuccinimid, das die untere Schicht bildet, umgesetzt hat. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 , saugt das ausgeschiedene Succinimid ab und wäscht mit Tetrachlor kohlenstoff nach. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum vollständig eingedampft.
Man löst das zurückbleibende Ö1 in 200 mol Toluol, fügt 30 g Kalium-tert.butylat zu und lässt das Gemisch 3 Stunden bei 200 stehen. Das ausgeschiedene Kaliumbromid wird abgesaugt, mit Toluol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum vollständig eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherlösung gut mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Das zurückbleibende Öl kristallisiert nach längerem Stehen bei 0 aus einer Mischung von Ather/Pentan (7:3). Das erhaltene 10 Methyl-5H-dib enzo[a,d] cyclohepten-5-on schmilzt bei 61-630. f) 76 g der nach Beispiel le) erhaltenen Verbindung werden in 760 mol Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 65 g N-Bromsuccinimid versetzt. Man belichtet das Reaktionsgemisch mit zwei 200-Watt-Lampen und kocht es unter Rückfluss, bis sich alles Bromsuccinimid umgesetzt hat. Dann wird die Suspension auf 20 abgekühlt, das ausgeschiedene Succinimid abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen.
Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft, wonach das rohe 10-Brommethyl-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten zurückbleibt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden aus rohem 10-Brommethyl-5 H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on die folgenden Verbindungen erhalten: at) Mit Dimethylamin, das 10-Dimethylaminomethyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Kp. 164-166 / 0,02 Torr, Hydrochlorid, Smp. 2100 aus absolutem Äthanol und a2) mit Methylamin, das 10 ; Methylaminomethyl-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, Kp. 180-186"/0,02
Torr, Hydrochlorid, Smp. 195-196 aus absolutem Äthanol.
Der Ausgangsstoff, das rohe 10-Brommethyl-5H- dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on, kann wie folgt erhalten werden: a) 29, 6 g feinpulveriges Phthalsäureanhydrid werden mit 30,0 g Hydratropasäure und 1,8 g wasserfreiem Kaliumacetat gut vermischt und 15 Stunden bei einer Badtemperatur von 240-260 erhitzt. Das bei der Reaktion entstandene Wasser wird abdestilliert, der Rückstand auf 100" abgekühlt und in wenig 80 0/obigem Äthanol aufgenommen. Dabei kristallisiert das Rohprodukt aus, das mit wenig 50 0/obigem eiskaltem Äthanol nachgewaschen wird. Man kristallisiert es aus 800/obigem Äthanol um und wäscht die abgesaugten Kristalle mit 50 0/obigem kaltem Äthanol nach.
Das erhaltene 3-(a-Methyl-benzyliden)-phthalid, das in cisund trans-Form vorliegt, schmilzt bei 84-860. b) 60,0 g der nach Beispiel 2a erhaltenen Verbindung werden fein pulverisiert und mit 20 g rotem Phosphor gut vermischt. Man trägt diese Mischung in 300 ml 57 0/sie Jodwasserstoffsäure ein und kocht das Reaktionsgemisch unter gutem Rühren 12 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend werden im Verlauf von 8 Stunden 250 mol Jodwasserstoffsäure langsam aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wobei die Temperatur des Rückstandes bis auf 150 ansteigt. Dann lässt man sie auf 200 abfallen, indem man kühlt und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf, filtriert über Celit (registrierter Markenname für ein Filterhilfsmittel aus Diatomeenerde) vom roten Phosphor ab und wäscht mit Äther nach.
Die ätherische Phase des Fil- trats wird durch Ausschütteln mit 10 0/obiger Natriumhydrogensulfitlösung entfärbt, mit Wasser gewaschen und mit 2-n Natronlauge extrahiert. Man stellt die wässerige alkalische Lösung mit konz. Salzsäure kongosauer und extrahiert die saure Lösung mit Äther. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man nimmt den Rückstand in wenig Petroläther auf, in dem die o-(ss-Methyl-phenäthyl)-benzoesäure vom Smp. 69-71 auskristallisiert. c) 56 g der nach Beispiel 2b) erhaltenen Verbindung werden bei 1700 portionenweise zu einer frisch bereiteten Mischung von 140ml 85 0/obiger Phosphorsäure und 200 g Phosphorpentoxyd eingetragen. Man rührt anschliessend das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 1700, kühlt es auf 1200, giesst es in 2,5 kg Eiswasser ein und extrahiert die Suspension mit Äther. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser, 10 0/obiger Natriumhydrogensulfitlösung, Wasser und 2-n Ammoniak gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Das erhaltene rohe 1 0-Methyl- 10,11 - dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on siedet bei 130-135"/0,01 Torr.
Die erhaltene rohe Verbindung wird nach Beispiel le) in das 10-Methyl-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on überführt, aus dem nach Beispiel lg) das rohe 1 0-Brommethyl-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on er hältlichist.
Process for the preparation of new tricyclic amines
The invention relates to a process for the preparation of new tricyclic amines.
Tricyclic amines of the formula I,
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in which X and Y are hydrogen, chlorine or bromine atoms, lower
Alkyl or alkoxy groups, R1 is hydrogen or the methyl group and R2 and R3 are hydrogen or lower alkyl groups or NR2 (R,) optionally with an oxygen atom, a lower alkylimine, hydroxyalkyl imino or alkanoyloxyalkylimino group as a saturated ring member. means heterocyclic radical of 5-7 ring members have not yet become known.
As has now been found, such compounds and their addition salts with inorganic or organic acids have valuable central and peripheral pharmacological properties when administered perorally, rectally and parenterally. These pharmacological properties characterize the new compounds as suitable for the treatment of neuroses and mental diseases. If desired, they can also be combined with other pharmaceuticals.
In the compounds of formula I, X and Y can be used as lower alkyl groups, for. B. the methyl or ethyl group and as lower alkoxy groups the meth oxy or ethoxy group. Furthermore, R2 and R3 as lower alkyl groups are, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.
Butyl and the tert. Butyl group and NR2 (R5) as a heterocyclic radical z. B. l-pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro-lH-azepin-l-yl, morpholino, 1-piperazinyl, 4-methyl-l-piperazinyl, 4- (2-hydroxyethyl) -l-piperazinyl -, 4- (2-Acetoxy-ethyl) -1-piperazinyl-, 4- (2-pivaloyloxy-ethyl) -l-piperazinyl-, hexahydro-lH-1, 4-diazepin-1-yl-, 4-methylhexahydro-1, 4-diazepin-1-yl or the 4- (2-hydroxy-ethyl) -hexa hydro-1H-1,4-diazepin-1-yl radical.
According to the invention, compounds of the formula I are prepared by adding a reactive ester of a hydroxyl compound of the formula II
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in which X, Y and Rt have the meaning given under formula I, with a compound of formula III,
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in which R2 and R3 or NR2 (R3) have the meaning given under formula I, and, if desired, converts a compound of the formula I into a salt with an inorganic or organic acid.
The halides, in particular the bromides, are suitable as reactive esters of hydroxyl compounds of the formula II. Other such derivatives are e.g. B. in the sulfonic acid esters, such as the toluenesulfonic acid esters or methanesulfonic acid esters.
Reactions of reactive esters of compounds of the formula II with amines of the formula III are carried out, for example, in inert solvents, it being possible for an excess of amine to serve as the acid-binding agent and optionally also as the sole reaction medium. Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene or toluene, lower alkanols such as methanol or ethanol, lower alkanones such as acetone or methyl ethyl ketone and also water. Depending on the meaning of Rt, R2 and R2, the reaction is more or less exothermic; if necessary, it can be completed by heating the reaction mixture.
The reactive esters of the compounds of formula II can, for example, with dimethylamine, methylethylamine, diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, sec. Butylamine, ammonia, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, morpholine, l-methyl-piperazine, piperazine-1-ethanol, 1- (2-acetoxy-ethyl-piperazine,
1- (2-pivalolyloxy-ethyl) -piperazine, or be reacted with l-methyl hexahydfo-1H-1,4-diazepine.
A new reactive ester of a hydroxyl compound of the formula II which can be used as a starting material and whose radical Rl is present as hydrogen is, for. B. 10-bromomethyl-5H-di-benzo [a, d] cyclohepten-5-one. This reactive ester can be prepared, for example, as follows via five new intermediate products: The starting point is the 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (11H) -one described in the literature (cf.
N. J. Leonard, A. J. Kresge, and Michinori Oki, J. Am.
Chem. Soc. 77, 5078 [1955]), which, according to Grignard, is converted into 10-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-10-ol with methyl iodide and magnesium; the intermediate product obtained is dehydrated with hydrochloric acid to give the 10-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, which is dehydrated with hydrogen in the presence of palladium-on-carbon to give 10-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrogenated; the hydrogenation product obtained is oxidized with selenium oxide to give 10-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, which is brominated with bromosuccinimide in the 10- or 11-position;
the bromine compound obtained is treated with potassium tert. butylate is converted into 10-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one with elimination of 1 molar equivalent of hydrobromic acid, the methyl group of which is brominated with bromosuccinimide.
The 10 methyl -10,11- dihydro - 5H - dibenzo fa, d] cycloheptene mentioned in the previous section
5-one can also be obtained by converting phthalic anhydride with hydratropic acid in the presence of potassium acetate to give 3- (a-methyl-benzylidene) phthalide, and converting the phthalide obtained with red phosphorus and hydriodic acid into o- (s-methyl-phenethyl ) -benzoic acid, which is condensed with phosphoric acid and phosphorus pentoxide to form the cyclic ketone.
Further reactive esters of hydroxyl compounds of the formula II can be prepared analogously to the example mentioned.
The compounds of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. methanol, methanol / ether or ethanol / ether.
For use as medicinal substances, non-toxic acid addition salts can be used instead of free bases; H. Salts with acids whose anions are pharmaceutically acceptable at the dosages in question. It is also advantageous when used as medicinal substances. the salts used are readily crystallizable and not or only slightly hygroscopic.
For salt formation with compounds of formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxy-ethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, and emicylic acid, phenyl acetic acid, salicylic acid, phenylacetic acid .
As mentioned above, the new active ingredients can be administered orally, rectally or parenterally. The daily doses of the free bases or of non-toxic salts thereof are preferably between 10 and 800 mg for adult patients. Suitable unit dosage forms such as dragees, tablets, suppositories or ampoules contain e.g. B. 5-50 mg of an active ingredient according to the invention or a non-toxic salt thereof. Furthermore, the use of corresponding amounts of non-single-dose application forms, such as syrups, aerosols, ointments or powders, is also possible.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 1-90% of a compound of the formula I or a non-toxic salt of such. To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid, powdery carriers such as lactose sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights to form tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.
B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these transfers, e.g. B. to identify different drug doses.
Unit forms for rectal use are e.g. Suppositories, which consist of a combination of an active ingredient or a suitable salt thereof with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules which contain a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weight, can be considered.
Ampoules for parenteral, especially intramuscular administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 0.5-5%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in aqueous solution.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and dragees in more detail: a) 250 g of 10-dimethylaminomethyl-5H-dibenzoCa, d] cyclohepten-5-one hydrochloride are mixed with 175.80 g of lactose and 169.70 g of potato starch Mixture moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve.
After drying, 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide are mixed and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 100 mg and containing 25 mg of active ingredient, if desired with partial notches for a finer adjustment of the Dosage can be provided. b) From 250 g of 10-methylaminomethyl-5H-diben zo [a, d] cyclo-hepten-5-one hydrochloride, 175.90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid, granules are produced, which are then after after drying with 56, 60 g of colloidal silicon dioxide, 165 g of talc, 20 g of potato starch and 2.50 g of magnesium stearate and pressed to 10,000 dragee cores.
These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g. Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
The following examples illustrate the preparation of the new compounds of the formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
18 g of crude 10-bromomethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one are dissolved in 100 mol of absolute benzene, this solution is slowly poured into an ice-cold solution of 30 g of pyrrolidine in 100 ml of absolute benzene and the reaction mixture is left stand at 20 for 18 hours. Then the benzene solution is grown with water and its basic portion is extracted with 2N hydrochloric acid. The acidic extract is mixed with conc. Potassium hydroxide solution made alkaline and the crude base which separated out was taken up in ether. The ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated and the residue is distilled in a high vacuum.
The 10- (1-pyrrolidinylmethyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one obtained boils at 198-200 "/ 0.02 Torr. The free base is converted into the hydrochloride with ethanolic hydrochloric acid, mp. 240-243 from absolute ethanol.
The starting material, the 10-bromomethyl-SH-dibenzo [a, d] cyclo-hepten-5-one, can be prepared as follows: a) To a Grignard solution, which consists of 24.5 g of magnesium, 142 g of methyl iodide and 300 ml of absolute ether is prepared, a solution of 69.5 g of 5H-Diben zo [a, d] cyclohepten-10 (l 1H) -one with a melting point of 760 is added dropwise within 3 hours with thorough stirring Maintains reaction temperature of -15 to -10 ". Then the temperature is increased to 0 over the course of 2 hours, and then to 20 and then to 400 over the course of a further hour, with continued stirring.
The temperature of 400 is maintained for 20 hours, the mixture is cooled to 0 and the reaction mixture is then stirred into a solution of 300 g of ammonium chloride in 500 ml of ice water. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with benzene. The combined organic solutions are washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated in vacuo. Recrystallization of the residue from cyclohexane gives the 10-methyl-II-dihydro-SH-dibenzola, d] cyclohepten-10-ol with a melting point of 107-108. b) 50.0 g of the compound obtained according to Example 1 a) are refluxed for 2 hours in 300 ml of 2N hydrochloric acid, while stirring.
The mixture is then cooled to 20 and extracted with petroleum ether, the organic phase is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue, the crude 10-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, melts at 52-530. c) 135 g of the compound obtained according to Example lb) are dissolved in 1.300 liters of ethanol and hydrogenated with hydrogen in the presence of 50% palladium carbon at 50-600 under normal pressure. The uptake of hydrogen is over after 35 hours. The catalyst is filtered off with suction, washed with ethanol and the solvent is evaporated in vacuo.
The remaining 10-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene crystallizes, m.p. 35-37. d) 42 g of the compound obtained according to Example lc) are refluxed for 24 hours with vigorous stirring in 300 ml of o-xylene with 34 g of selenium dioxide. The reaction mixture is then cooled to 20, the precipitated selenium is filtered off, which is washed with ethanol and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in ether, the ether solution is washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining oil is distilled in a high vacuum.
The 10 methyl-10, -dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one obtained boils at 133-137 "/ 0; 01 Torr. E) 37 g of the compound obtained according to Example ld) are in 370 ml Dissolved carbon tetrachloride and admixed with 30 g of N-bromosuccinimide The mixture, which is present in two layers in the reaction vessel, is exposed to two 200 watt lamps and stirred at 65-680 until all of the bromosuccinimide which forms the lower layer has reacted The reaction mixture is then cooled to 20, the precipitated succinimide is filtered off with suction and washed with carbon tetrachloride, the filtrate is washed with water and completely evaporated in vacuo.
The oil that remains is dissolved in 200 mol of toluene, 30 g of potassium tert-butoxide are added and the mixture is left to stand at 200 for 3 hours. The precipitated potassium bromide is filtered off with suction, washed with toluene and the filtrate is completely evaporated in vacuo. The residue is taken up in ether, the ether solution is washed well with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The remaining oil crystallizes after prolonged standing at 0 from a mixture of ether / pentane (7: 3). The 10 methyl-5H-dib enzo [a, d] cyclohepten-5-one obtained melts at 61-630. f) 76 g of the compound obtained according to Example le) are dissolved in 760 mol of carbon tetrachloride, and 65 g of N-bromosuccinimide are added. The reaction mixture is exposed to two 200 watt lamps and refluxed until all of the bromosuccinimide has reacted. The suspension is then cooled to 20, the succinimide which has separated out is suctioned off and washed with carbon tetrachloride.
The filtrate is washed with water and evaporated in vacuo, after which the crude 10-bromomethyl-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene remains.
Example 2
Analogously to Example 1, the following compounds are obtained from crude 10-bromomethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one: at) With dimethylamine, 10-dimethylaminomethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5 -on, boiling point 164-166 / 0.02 Torr, hydrochloride, melting point 2100 from absolute ethanol and a2) with methylamine containing 10; Methylaminomethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, b.p. 180-186 "/ 0.02
Torr, hydrochloride, m.p. 195-196 from absolute ethanol.
The starting material, the crude 10-bromomethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, can be obtained as follows: a) 29.6 g of finely powdered phthalic anhydride are mixed with 30.0 g of hydratropic acid and 1.8 g of anhydrous Potassium acetate mixed well and heated for 15 hours at a bath temperature of 240-260. The water formed during the reaction is distilled off, the residue is cooled to 100 "and taken up in a little 80% of the above ethanol. The crude product crystallizes out and is washed with a little 50% of the ice-cold ethanol. It is crystallized from 800% of the above Ethanol and washes the extracted crystals with 50 0 / above cold ethanol.
The 3- (a-methylbenzylidene) phthalide obtained, which is in cis and trans forms, melts at 84-860. b) 60.0 g of the compound obtained according to Example 2a are finely pulverized and mixed well with 20 g of red phosphorus. This mixture is introduced into 300 ml of 57% hydriodic acid and the reaction mixture is refluxed for 12 hours with thorough stirring. 250 mol of hydriodic acid are then slowly distilled off from the reaction mixture over the course of 8 hours, the temperature of the residue rising to 150. Then it is allowed to fall to 200 by cooling and the residue is taken up in ether and water, filtered through Celite (registered brand name for a filter aid made from diatomaceous earth) from the red phosphorus and washed with ether.
The ethereal phase of the filtrate is decolorized by shaking it out with 10% sodium hydrogen sulfite solution, washed with water and extracted with 2N sodium hydroxide solution. The aqueous alkaline solution is made with conc. Hydrochloric acid is Congo acidic and the acidic solution is extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is taken up in a little petroleum ether, in which the o- (β-methyl-phenethyl) -benzoic acid of melting point 69-71 crystallizes out. c) 56 g of the compound obtained according to Example 2b) are added in portions at 1700 to a freshly prepared mixture of 140 ml of 85% phosphoric acid and 200 g of phosphorus pentoxide. The reaction mixture is then stirred for 4 hours at 1700, cooled to 1200, poured into 2.5 kg of ice water and the suspension extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, 10% of the above sodium hydrogen sulfite solution, water and 2N ammonia, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is distilled in a high vacuum.
The obtained crude 10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one boils at 130-135 "/ 0.01 torr.
The crude compound obtained is converted according to Example le) into the 10-methyl-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, from which the crude 10-bromomethyl-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten-5-one is available.