Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten und ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Für 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-3-benzazepine, die im Azepinring keine Substituenten oder beispielsweise Kohlenwasserstoffreste als C-Substituenten aufweisen, ist bis heute kein wirtschaftlich arbeitendes Herstellungsverfahren bekannt geworden. Wohl erhält man das unsubstituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin durch Hochdruckhydrierung von 1,2-Phenyl-diacetonitril in Ammoniak mit einem Nickelkatalysator [P. Ruggli et al., Helv.
Chim. Acta. 18, 1934 (1935) und 20, 925 - 927 (1937)] in guter Reinheit, jedoch in schlechter Ausbeute. Eine Übertragung dieses Verfahrens auf 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3- -benzazepine, die im Azepinring Kohlenwasserstoffreste als C-Substituenten aufweisen, ist nicht bekannt und wäre unwirtschaftlich. Die hierfür notwendigen Ausgangsmaterialien wären zudem schwer zugänglich. Da aber in den letzten Jahren solche 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepi- ne beträchtliche Bedeutung erlangt haben, wurde es notwendig, ein einfaches und wirtschaftlich arbeitendes Verfahren zur Herstellung dieser und ähnlicher Verbindungen zu entwickeln.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin der allgemeinen For mell
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worin R1, Rt, R und R; unabhängig voneinander je Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlen stoffatomen und höchstens zwei dieser Symbole einen
Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen als
Ringglieder oder einen gegebenenfalls durch Halogen bis Atomnummer 35 und/oder niederes Alkyl substi tuierten Phenylrest, oder R und R4 zusammen die Trimethylen- oder Tetrame thylengruppe, R5 Wasserstoff, Halogen, und R6 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, einen nie deren Alkylrest,
oder die Trifluormethylgruppe be deuten, wobei, wenn R1, RL, R3, R4 und R5 je Wasser stoff bedeuten, R6 nicht Chlor in 7-Stellung sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenäthylaminderivat der allgemeinen Formel II,
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in der Rt bis R,; die oben angegebenen Bedeutungen haben, und X ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeutet, oder ein Additionssalz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, mit einer Lewis-Säure bei Temperaturen zwischen 100 und 3000 umsetzt, isoliert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
X ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
Lewis-Säuren, die für das erfindungsgemässe Verfahren in Betracht kommen, sind beispielsweise: Antimon-(V)-chlorid, Eisen-(III)-chlorid, Tellur-(II)-chlorid, Zinn-(IV)-chlorid, Titan-(IV)-chlorid, Tellur-(IV)-chlorid, Wismuth-(III)-chlorid, Zinkchlorid und insbesondere Aluminiumchlorid, sowie entsprechende Bromide und Jodide, ferner Bortrifluorid oder Bortrichlorid, Fluor wasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorpentoxid oder Polyphosphorsäure. Die Lewis-Säure wird gewöhnlich in einer Menge von 0,05-5 Mol-Prozent, vorzugsweise 1-1,5 Mol Prozent dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Reaktionstemperaturen mit der Lewis-Säure liegen zwischen 100 und 3000, vorzugsweise zwischen 150 und 2500.
Zur Isolierung der gebildeten 2,3,4,5-Tetrahydro-lH -3-benzazepine wird das Reaktionsgemisch anschliessend mit einer Base versetzt, vorzugsweise mit einer anorganischen Base, zum Beispiel einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder mit einem Erdalkalioxid.
Im allgemeinen erfordert die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Lewis Säure keine Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Ge wünschtenfalls kann aber als solches ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Methylenchlorid, o-Dichlor-benzol, und ferner Schwefelkohlenstoff eingesetzt werden.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise an ein Aziridin-Derivat der allgemeinen Formel III,
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in der Rl bis R,; die unter Formel I angegebene Bedeutungen haben, ein Halogenwasserstoff anlagert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits analog zum deutschen Patent Nr. 830 048 (Aus Herbert Bestian, Ann. 566, S. 238-239) durch Anlagerung von s -Alkyleniminen an Styrole in Gegenwart von Alkalimetall erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt es, 2,3,4,5 -Tetrahydro-1H-3-benzazepine auf einfachem und billigem Wege in guter Ausbeute und hoher Reinheit herzustellen. Ein besonderer Vorteil liegt darin, dass die hierfür notwendigen Ausgangsstoffe gut zugänglich sind. Die erfindungsgemäss herstellbaren 2,3,4,5-Tetrahydro- 1H-3 - -benzazepine sind zum Teil bekannt (P. Ruggli et al.
loc. cit.). Die bekannten und die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen grosse Bedeutung als Zwischenprodukte für Pharmazeutica.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden z.B.
als Zwischenprodukte für die Herstellung von N-Guanidinalkyl-derivate mit antihypertensiven Eigenschaften u.
die unsubstituierte 2,3,4,5-Tetrahydro- 1 H-3-benzazepin- -verbindung als Zwischenverbindung für hypoglykämisch wirksame Arylsulfonyl-harnstoffe (orale Anti diabetica) verwendet.
Die unter die allgemeine Formel I fallende, noch nicht bekannte 2-Methyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3- -benzazepin-verbindung und deren Salze weisen bei oraler oder parenteraler Applikation anorexigene Wirkung auf.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 2,3,4,5-Tetrahydro- 1 H-3-benzazepine werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt.
Beispielsweise versetzt man eine Lösung des 2-Methyl -7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann.
Solche Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol Äther
Zur Verwendung als Arzneistoffe kann anstelle der freien Base ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut lcristalli- sierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit dem 2-Methyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro - 1H-3-benzazepin können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, -Hydroxyäthan- sulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 25 und 200 mg für er wachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% des 2-Methyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-bçnzazepin oder ein uharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugeführt werden, z.B. zur Sennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene
Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Gly- cerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vor zugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O") oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglyko len, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisa toren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombi nation des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Poly äthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die nachfolgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250 g 2-Methyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3- -benzazepin-hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb grandliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g 2-Methyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro -1H-3-benzazepin-hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist.
Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemässe Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 389 g N-[(2-Chloräthyl)-phenäthylamin] -hydro- chlorid werden fein pulverisiert, mit 470 g Aluminiumchlorid vermischt und im ölbad unter Rühren langsam auf 1800 (Badtemp.) erhitzt und anschliessend 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf ca. 1000 wird die Schmelze auf Eis gegossen.
Die entsprechende Lösung wird unter Rühren mit 2000 ml konzentrierter, wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und nach Auflösung des Niederschlages mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat/Kaliumcarbonat getrocknet, das Trokkenmittel abfiltriert und der Äther verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Das erhaltene 2,3, 4,5-Tetrahydro- lH-3-benzazepin hat den Sdp. 650/0,1 Torr (Smp. 100); nD20 = 1,565.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 248-2500.
Die Ausgangssubstanz, N-[(2-Chlor-äthyl)-phenäthylamin]-hydrochlorid, wird wie folgt erhalten: b) Zu 745 g Äthylenimin und 9 g metallischem Natrium werden unter Rühren 900 ml Styrol zugetropft; 100 ml davon lässt man rasch zutropfen, während die restlichen 800 ml so zugetropft werden, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 40-450 beträgt. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das unumgesetzte Natrium wird mechanisch entfernt und das überschüssige Äthylenimin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Das so erhaltene 1 -Phenyl-2-(N-aziridinyl)-äthan hat den Sdp. 480/0,1 Torr; nD20 = 1,5205.
c) Unter Rühren werden 500 ml Methanol vorgelegt und im Eisbad mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigt. Dazu tropft man bei einer Temperatur von 10-150 100 g 1 -Phenyl-2-(N-aziridinyl)-äthan, gelöst in 100 ml Methanol. Anschliessend wird die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Trockenschrank getrocknet.
Das entstandene N-[(2-Chloräthyl)-phenäthylamin]-hydrochlorid hat, aus Äthanol-Eisessig umkristallisiert, den Smp. 188-1900.
Beispiel 2 a) 234 g N - [(2 - Chloräthyl) - - methyl - phenäthylamin]-hydrochlorid werden zusammen mit 200 g Aluminiumchlorid 15 Stunden lang auf 1700 erhitzt. Das lleaktionsgemisch wird heiss auf Eis gegossen und mit 2000 ml 30%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein braunes öl ab.
Die alkalische Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Ka liumcarbonat / Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther wird abdestilliert und der ölige Rückstand wird fraktioniert. Das so erhaltene 5-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- -benzazepin hat den Kp: 720 bei 0,6 Torr (n026 = 1,5580).
b) 281 g l-Phenyl-1-methyl-2-(1'-aziridinyl)-äthan (hergestellt nach Beispiel lb) aus z-Methylstyrol und Äthylenimin) werden in 800 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Äthylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 300 und es bildet sich ein kristalliner Niederschlag, dessen Ausfällung durch Zusatz von Di äthyläther vervollständigt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals mit Äther gewaschen. Das entstandene N-[(2-Chloräthyl)-p-methyl-phenäthylamin]-hy- drochlorid hat den Smp. 178-1800.
Beispiel 3
15 g Polyphosphorsäure werden auf 1500 erwärmt und 1 g N-[(p-Chlor-,ss-phenäthyl)-phenäthylamin]-hydro- chlorid portionenweise zugegeben und nach beendeter Zugabe noch eine halbe Stunde bei 1500 gehalten. Die klare Lösung wird auf 15 g Eis gegossen, wobei ein Niederschlag entsteht. Unter Kühlen wird mit 30%iger NaOH alkalisch gestellt und das abgeschiedene öl in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids wird das 1-Phenyl-2,3,4, 1-Phenyl-2,3,4,5vtetrahydro- -lH-3-benzazepin im Hochvakuum bei 140-1500 destilliert.
Beispiel 4
Auf die in den Beispielen 1-4 beschriebenen Weisen werden aus den entsprechenden in der 1. Kolonne der nachstehenden Tabelle aufgeführten Phenäthylamin-hydrochloriden hergestellt in analoger Weise aus den Aziridinderivaten (Deutsche Patentschrift Nr. 830048 und Herbert Bestian, Ann. 566, S. 238-239) die in der 3.
Kolonne aufgeführten 2,3,4.5-Tetrahydro- 1H-3-benzazepine erhalten: Phenäthylarninhydrochlorid Smp. 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin Physikalische Daten N-[(1'-Methyl-2'-chloräthyl)- 160-1650 2-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- Kp. 600/0,2 Torr -phenäthylamin]-hydrochlorid - 1 H-3 -benzazepin N-[(P-Chlorg-phenäthyl) - 168-1700 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- Kp.
140-1500/0,01 Torr -phenäthylamin]-hydrochlorid -lH-3-benzazepin nD20 = 1,4670 N-[(2-Chlorcyclohexyl)- 165-1670 2,3,4,4a,5,6,7, 1 1b-Octahydro- Kp. 150-1550/0,01 Torr -phenäthylamin] -hydrochlorid - lH-dibenz-[b,d]-azepin N-[(2'-Chloräthyl)-s-methyl- 149-1510 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- Kp. 640/0,2 Torr phenäthylamin]-hydrochlorid -1H-3-benzazepin nu20= 1,5507 N-[(2'-Chloräthyl-,,-methyl- 184-1860 5-Methyl-8-isopropyi-2,3,4,5- Kp.
71-720/0,2 Torr -4-isopropylphenäthylamin] - -tetrahydro- 1 H-3 -benzazepin n026 = 1,5554 -hydrochlorid
Beispiel 5 .-t) 30 g (p-Chlorphenyl)-2 (2-chloräthylamino) 1-(p-Chlorphenyl)-2-(2-chloräthylamino)-pro- pan Hydrochlorid werden fein pulverisiert, mit 33,2 g Aluminiumchlorid vermischt und im ölbad unter Rühren i:!ngsam auf 170-1800 (Badtemperatur) erhitzt und an schliessend 12 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
?sacll dem Abkühlen auf 1000 giesst man die Schmelze auf Eis. Die entstandene Lösung wird unter Rühren mit 200 ml 30%iger wässriger Natriumhydroxidlösung ver setzt und nach Auflösung des Niederschlages mit Me tllylenchlorid extrahiert. Man trocknet die Methylen chlorid-Lösung über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft sie ein. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Das erhaltene 2-Methyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro- -IH-3-benzazepin siedet bei ca. 1370/14 Torr; nD20 =
1,5635.
Das Hydrochlorid, aus Acetonitril umkristallisiert, schmilzt bei 216-2180.
Die Ausgangssubstanz, das 1 .(p.Chlorphenyl) -2-(2- -chloräthylamino)-propan Hydrochlorid, wird wie folgt erhalten: b) Zu einer Lösung von 56,3 g Chlorbenzol in 200 ml Schwefelkohlenstoff werden 150 g Aluminiumchlorid zugefügt. Die Mischung wird am Rückfluss zum Sieden gebracht und 79 g Propionsäureanhydrid zugefügt, worauf eine Stunde am Rückfluss gekocht wird.
Der Schwefelkohienstoff wird abdestilliert, der Rückstand auf 600 g Eis und 300 g konzentrierte Salzsäure gegossen und das sich separierende öl mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser, Natriumhydroxid Lösung und wiederum mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und ergibt p-Chlorpropiophenone vom Siedepunkt 1200/10 mm Hg.
c) Zu einer Mischung von 8,9 g Natriumborhydrid und zwei Pillen Kaliumhydroxid in 150 ml Methanol wird unter Rühren bei ca. 15-200 innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 57 g p-Chlorpropiophenon in 200 ml Methanol zugefügt. Die Mischung wird zwei Stunden bei 25-300 gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt, worauf 125 ml 2-n. Salzsäure zugegeben werden. Die saure Mischung wird eingedampft und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt viird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und ergibt l-(p -Chlorphenyl)-propanol vom Siedepunkt 128-1300/13 mm Hg, nD = 1,5368.
d) Zu 5 g trockenem, auf 220 bis 2300 erhitztes Natriumhydrogensulfat wird unter einem Vakuum von 100
110 mm Hg innerhalb 3 Stunden 54 g 1 .(p-Chlorphenyl).
-propanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter einem Druck von ca. 14 mm Hg destilliert und das Destillat mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat u. Natriumbicarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und ergibt p-Chlor-,3-methyl-styrol vom Siedepunkt 80-820/15 mm Hg, nD20 = 1,5660.
e) Zu einer Lösung von 50 g trockenem Äthylenimin und ca. 500 mg metallischem Natrium wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise 33 g p-Chlor-p -methyl-styrol eingegeben. Wenn die Temperatur nach ungefähr zwei Stunden zu steigen beginnt, wird sie durch äussere Kühlung bei ungefähr 300 gehalten. Wenn die Reaktion zu Ende ist, wird bei ca. 250 für etwa 30 Minuten weitergerührt. Nicht umgesetztes Natrium wird mechanisch entfernt und Überschuss Äthylenimine im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert und ergibt 1-(p-Chlorphenyl)-2-(1-aziridinyl)- -propan vom Siedepunkt 120-1210/14 mm Hg, nD20 = 1,5272.
f) Eine Lösung von 39,5 g 1 -(p-Chlorphenyl)-2-(1 - -aziridinyl).propan in 100 ml Äthanol wird bei 50 innerhalb 15 Minuten zu 150 ml einer gesättigten äthanolischen Chlorwasserstoff Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wird eingedampft bis Kristallisation beginnt und abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-(p-Chlorphe nyl)-2-(2-chloräthylamino)-propan hat einen Schmelzpunkt von 189-1910.
Process for the preparation of tetrahydroazepine derivatives
The present invention relates to a new process for the preparation of tetrahydroazepine derivatives and their addition salts with inorganic or organic acids.
For 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, which have no substituents in the azepine ring or, for example, hydrocarbon radicals as C-substituents, no economically working production process has become known to date. The unsubstituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine is obtained by high pressure hydrogenation of 1,2-phenyl-diacetonitrile in ammonia with a nickel catalyst [P. Ruggli et al., Helv.
Chim. Acta. 18, 1934 (1935) and 20, 925-927 (1937)] in good purity, but in poor yield. A transfer of this process to 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, which have hydrocarbon radicals as C substituents in the azepine ring, is not known and would be uneconomical. The starting materials required for this would also be difficult to access. However, since such 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines have acquired considerable importance in recent years, it has become necessary to develop a simple and economical process for the preparation of these and similar compounds.
The inventive method for the preparation of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine of the general For mell
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wherein R1, Rt, R and R; independently of one another each hydrogen, a lower alkyl radical with 1-6 carbon atoms, but preferably an alkyl radical with 1-4 carbon atoms and at most two of these symbols one
Cycloalkyl radical with 3 to 7 carbon atoms as
Ring members or a phenyl radical optionally substituted by halogen up to atomic number 35 and / or lower alkyl, or R and R4 together represent the trimethylene or tetramethylene group, R5 is hydrogen, halogen, and R6 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, never an alkyl radical thereof,
or denote the trifluoromethyl group, where, if R1, RL, R3, R4 and R5 each represent hydrogen, R6 cannot be chlorine in the 7-position, characterized in that a phenethylamine derivative of the general formula II,
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in the Rt to R; have the meanings given above, and X is a halogen atom up to atomic number 35, or an addition salt of such a compound with an inorganic or organic acid, with a Lewis acid at temperatures between 100 and 3000, isolated and, if desired, the end products of the general Formula I converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
As a halogen, X is preferably chlorine or bromine.
Lewis acids which are suitable for the process according to the invention are, for example: antimony (V) chloride, iron (III) chloride, tellurium (II) chloride, tin (IV) chloride, titanium (IV) chloride, tellurium (IV) chloride, bismuth (III) chloride, zinc chloride and especially aluminum chloride, as well as corresponding bromides and iodides, also boron trifluoride or boron trichloride, hydrogen fluoride, sulfuric acid, phosphorus pentoxide or polyphosphoric acid. The Lewis acid is usually added to the reaction mixture in an amount of 0.05-5 mole percent, preferably 1-1.5 mole percent. The reaction temperatures with the Lewis acid are between 100 and 3000, preferably between 150 and 2500.
To isolate the 2,3,4,5-tetrahydro-1H -3-benzazepines formed, a base is then added to the reaction mixture, preferably an inorganic base, for example an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or an alkaline earth oxide.
In general, the reaction of a compound of the general formula II with a Lewis acid does not require any solvents or diluents. If desired, however, an aliphatic hydrocarbon such as heptane or cyclohexane, nitrohydrocarbons such as nitromethane, nitrocyclohexane or nitrobenzene, or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, ethylene chloride, methylene chloride, o-dichlorobenzene, and also sulfur can be used as such.
Starting compounds of the general formula II can be prepared, for example, as follows by adding in a manner known per se to an aziridine derivative of the general formula III,
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in the Rl to R; have the meanings given under formula I, a hydrogen halide is added.
The compounds of general formula III can for their part be obtained analogously to German Patent No. 830 048 (Aus Herbert Bestian, Ann. 566, pp. 238-239) by adding ε-alkylenimines to styrenes in the presence of alkali metal.
The process according to the invention makes it possible to produce 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines in a simple and inexpensive way in good yield and high purity. A particular advantage is that the raw materials required for this are easily accessible. Some of the 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 - -benzazepines which can be prepared according to the invention are known (P. Ruggli et al.
loc. cit.). The known and the new compounds of general formula I are of great importance as intermediates for pharmaceuticals.
Compounds of general formula I are e.g.
as intermediates for the production of N-guanidine alkyl derivatives with antihypertensive properties u.
the unsubstituted 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine compound used as an intermediate compound for hypoglycemic arylsulfonyl ureas (oral anti-diabetics).
The as yet unknown 2-methyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine compound falling under the general formula I and its salts have anorexigenic effects when administered orally or parenterally .
The 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepines obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner.
For example, a solution of 2-methyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration.
Such solvents are e.g. Acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether
For use as drugs, a pharmaceutically acceptable acid addition salt can be used in place of the free base; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic.
For salt formation with 2-methyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, e.g. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, -Hydroxyäthan- sulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, mandelic acid and emboxylic acid are used.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The daily doses of the free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 25 and 200 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-50 mg of the active ingredient according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Unit dosage forms for oral use preferably contain between 1-90% of the 2-methyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine or a pharmaceutically acceptable salt of this compound as the active ingredient. To produce them, the active ingredient is combined e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or poly ethylene glycols, to tablets or to dragee cores.
The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. to identify different doses of active ingredients.
Push-fit capsules made of gelatine as well as soft, closed forms are suitable as further oral unit forms
Capsules made from gelatine and a plasticizer such as glycerin. The push-fit capsules preferably contain the active ingredient as granules, e.g. mixed with fillers such as corn starch and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (Na2S2O ") or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols , whereby stabilizers can also be added.
Unit forms for rectal use are e.g. Suppositories, which consist of a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with a fatty base, or gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols, are considered.
Ampoules for parenteral, in particular intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt of the active ingredient in a concentration of preferably 0.5-5%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in an aqueous solution.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in greater detail: a) 250 g of 2-methyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrochloride are added with 175.80 g Lactose and 169.70 g potato starch mixed, the mixture moistened with an alcoholic solution of 10 g stearic acid and grated through a sieve. After drying, 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide are mixed and the mixture is pressed into 10,000 tablets each weighing 100 mg and containing 25 mg of active ingredient, if desired with partial notches for a finer adjustment of the Dosage can be provided.
b) From 250 g of 2-methyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro -1H-3-benzazepine hydrochloride, 175.90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid, granules are produced, which, after drying, is mixed with 56.60 g of colloidal silicon dioxide, 165 g of talc, 20 g of potato starch and 2.50 g of magnesium stearate and pressed to form 10,000 coated tablets. These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g.
Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
The following examples describe the preparation according to the invention of compounds of general formula I. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 389 g of N - [(2-chloroethyl) phenethylamine] hydrochloride are finely pulverized, mixed with 470 g of aluminum chloride and slowly heated to 1800 (bath temp.) In an oil bath with stirring and then for 12 hours there Temperature held. After cooling to approx. 1000, the melt is poured onto ice.
The corresponding solution is mixed with 2000 ml of concentrated aqueous sodium hydroxide solution while stirring and, after the precipitate has dissolved, extracted with ether. The ethereal solution is dried over magnesium sulfate / potassium carbonate, the desiccant is filtered off and the ether is evaporated. The residue is fractionated in vacuo. The 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine obtained has a boiling point of 650 / 0.1 Torr (melting point 100); nD20 = 1.565.
The hydrochloride melts at 248-2500.
The starting substance, N - [(2-chloro-ethyl) phenethylamine] hydrochloride, is obtained as follows: b) 900 ml of styrene are added dropwise with stirring to 745 g of ethyleneimine and 9 g of metallic sodium; 100 ml of this is allowed to drip in quickly, while the remaining 800 ml are added dropwise so that the temperature of the reaction mixture is 40-450. After the end of the dropwise addition, the mixture is stirred at room temperature overnight. The unreacted sodium is removed mechanically and the excess ethyleneimine is distilled off under reduced pressure. The residue is fractionated in vacuo. The 1-phenyl-2- (N-aziridinyl) -ethane obtained in this way has a boiling point of 480 / 0.1 Torr; nD20 = 1.5205.
c) While stirring, 500 ml of methanol are initially taken and saturated with hydrogen chloride gas in an ice bath. 100 g of 1-phenyl-2- (N-aziridinyl) ethane, dissolved in 100 ml of methanol, are added dropwise at a temperature of 10-150. The solution is then concentrated to dryness and the residue is dried in a drying cabinet.
The resulting N - [(2-chloroethyl) phenethylamine] hydrochloride, recrystallized from ethanol-glacial acetic acid, has a melting point of 188-1900.
Example 2 a) 234 g of N - [(2 - chloroethyl) - - methyl - phenethylamine] hydrochloride are heated to 1700 for 15 hours together with 200 g of aluminum chloride. The reaction mixture is poured hot onto ice and made alkaline with 2000 ml of 30% strength aqueous sodium hydroxide solution. A brown oil separates out.
The alkaline solution is extracted several times with ether. The combined ether extracts are dried over potassium carbonate / magnesium sulfate, the ether is distilled off and the oily residue is fractionated. The 5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine thus obtained has a boiling point of 720 at 0.6 Torr (n026 = 1.5580).
b) 281 g of l-phenyl-1-methyl-2- (1'-aziridinyl) -ethane (prepared according to Example Ib) from z-methylstyrene and ethyleneimine) are added to 800 ml of ethyl alcohol saturated with hydrogen chloride gas. The reaction mixture warms up to 300 and a crystalline precipitate forms, the precipitation of which is completed by adding diethyl ether. The precipitate is filtered off and washed several times with ether. The resulting N - [(2-chloroethyl) -p-methyl-phenethylamine] -hydrochloride has the melting point 178-1800.
Example 3
15 g of polyphosphoric acid are heated to 1500 and 1 g of N - [(p-chloro-, ss-phenethyl) phenethylamine] hydrochloride is added in portions and kept at 1500 for half an hour after the addition is complete. The clear solution is poured onto 15 g of ice, a precipitate being formed. While cooling, it is made alkaline with 30% strength NaOH and the separated oil is taken up in methylene chloride. After the methylene chloride has been distilled off, the 1-phenyl-2,3,4,1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine is distilled in a high vacuum at 140-1500.
Example 4
In the ways described in Examples 1-4, the corresponding phenethylamine hydrochlorides listed in the 1st column of the table below are prepared in an analogous manner from the aziridine derivatives (German Patent No. 830048 and Herbert Bestian, Ann. 566, p. 238 -239) in the 3rd
2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines listed in the column obtained: phenethylamine hydrochloride mp 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine Physical data N - [(1'-methyl-2'-chloroethyl ) - 160-1650 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- Kp. 600 / 0,2 Torr -phenäthylamine] -hydrochloride - 1 H-3 -benzazepin N - [(P-chlorog-phenethyl) - 168-1700 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- bp.
140-1500 / 0.01 Torr -phenethylamine] -hydrochloride -lH-3-benzazepine nD20 = 1.4670 N - [(2-chlorocyclohexyl) - 165-1670 2,3,4,4a, 5,6,7, 1 1b-Octahydro- Kp. 150-1550 / 0.01 torr-phenethylamine] -hydrochloride - 1H-dibenz- [b, d] -azepine N - [(2'-chloroethyl) -s-methyl-149-1510 4 -Methyl-2,3,4,5-tetrahydro- bp. 640 / 0.2 Torr phenethylamine] hydrochloride -1H-3-benzazepine nu20 = 1.5507 N - [(2'-chloroethyl - ,, - methyl- 184-1860 5-methyl-8-isopropyl-2,3,4,5- bp.
71-720 / 0.2 torr -4-isopropylphenethylamine] - -tetrahydro-1 H-3 -benzazepine n026 = 1.5554 -hydrochloride
Example 5.-t) 30 g of (p-chlorophenyl) -2 (2-chloroethylamino) 1- (p-chlorophenyl) -2- (2-chloroethylamino) propane hydrochloride are finely powdered with 33.2 g of aluminum chloride mixed and heated in an oil bath with stirring to 170-1800 (bath temperature) and then kept at this temperature for 12 hours.
? sacll the cooling to 1000 you pour the melt on ice. The resulting solution is mixed with 200 ml of 30% strength aqueous sodium hydroxide solution while stirring and, after the precipitate has dissolved, extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is fractionated in vacuo. The 2-methyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepine obtained boils at about 1370/14 Torr; nD20 =
1.5635.
The hydrochloride, recrystallized from acetonitrile, melts at 216-2180.
The starting substance, 1. (P.Chlorophenyl) -2- (2- -chloroethylamino) -propane hydrochloride, is obtained as follows: b) 150 g of aluminum chloride are added to a solution of 56.3 g of chlorobenzene in 200 ml of carbon disulfide. The mixture is brought to the boil at reflux and 79 g of propionic anhydride are added, whereupon it is refluxed for one hour.
The carbon disulfide is distilled off, the residue is poured onto 600 g of ice and 300 g of concentrated hydrochloric acid and the oil which separates is extracted with benzene. The combined benzene extracts are washed with water, sodium hydroxide solution and again with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is distilled and gives p-Chlorpropiophenone with a boiling point of 1200/10 mm Hg.
c) To a mixture of 8.9 g of sodium borohydride and two pills of potassium hydroxide in 150 ml of methanol, a solution of 57 g of p-chloropropiophenone in 200 ml of methanol is added over a period of 30 minutes while stirring at about 15-200. The mixture is stirred for two hours at 25-300, stored overnight at room temperature, whereupon 125 ml of 2-n. Hydrochloric acid can be added. The acidic mixture is evaporated and the residue extracted with benzene. The benzene extract is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is distilled and yields 1- (p -chlorophenyl) propanol with a boiling point of 128-1300 / 13 mm Hg, nD = 1.5368.
d) To 5 g of dry sodium hydrogen sulfate heated to 220 to 2300 is added under a vacuum of 100
110 mm Hg within 3 hours 54 g 1. (P-chlorophenyl).
-propanol given. The reaction mixture is distilled under a pressure of about 14 mm Hg and the distillate is extracted with diethyl ether. The ether extract is over magnesium sulfate u. Dried sodium bicarbonate, filtered and evaporated. The residue is distilled in vacuo and gives p-chloro-, 3-methyl-styrene with a boiling point of 80-820 / 15 mm Hg, nD20 = 1.5660.
e) 33 g of p-chloro-p-methylstyrene are added dropwise with stirring at room temperature to a solution of 50 g of dry ethyleneimine and approx. 500 mg of metallic sodium. When the temperature begins to rise after about two hours, it is kept at about 300 by external cooling. When the reaction is over, stirring is continued at about 250 for about 30 minutes. Unreacted sodium is removed mechanically and excess ethyleneimine is removed in vacuo. The residue is fractionated in vacuo and gives 1- (p-chlorophenyl) -2- (1-aziridinyl) - propane with a boiling point of 120-1210 / 14 mm Hg, nD20 = 1.5272.
f) A solution of 39.5 g of 1 - (p-chlorophenyl) -2- (1 - -aziridinyl) .propane in 100 ml of ethanol is added at 50 to 150 ml of a saturated ethanolic hydrogen chloride solution within 15 minutes. The reaction mixture is evaporated until crystallization begins and then cooled. The crystals are filtered off and recrystallized from ethanol. The 1- (p-Chlorphe nyl) -2- (2-chloroethylamino) propane obtained has a melting point of 189-1910.