Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen.
Verbindungen der Formel I (Numerierung nach Chemical Abstracts),
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in welcher X und Y Wasserstoff oder Chloratome, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, A einen unverzweig- ten oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 5 Kohlenstoff- atomen und Ri eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden) wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften ; sle antagonisieren z.
B. die Wirkung von Reserpin und Tetrabenazin, potenzieren Narcotica, hemmen die Motilität und zeigen Antihistaminwirkung.
Die neuen Verbindungen können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere von Depressionen, oral, rektal oder in Form von wässrigen Losungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden. Sie konnen gewunschtenfalls auch mit andern Pharmaka kombiniert werden.
In den Verbindungen der Formel I können X und Y unter sich gleich oder verschieden sein und als Substituenten der Beezolringe die 1-, 2-, 3-oder 4-bzw.
6-, 7-, 8-oder 9-Stellung einnehmen, wobei die 2-und 8-Stellung beverzugt sind.
A ist z. B. der Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-oder der 2 Athyltrimethylenrest. Ri bedeutet beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylgruppe.
Man stellt Verbindungen der Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher X, Y, Z, A und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Rc einen Acylrest einer organischen Säure, den Cyanorest, einen Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure bedeutet, hydrolysiert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Als Acylrest einer Carbonsäure kann R2 z. B. ein niederer Alkanoyl-oder der Benzoylrest, als Rest eines mnofunktionellen Derivats der Kohlensäure oder Thio- kohlensäure der Chlorcarbonylrest, ein niederer Alkoxycarbonyl-oder Alkylthiocarbonyl-, der Phenoxycarbonyl- oder Phenylthiocarbonylrest sein. Diese Reste können durch saure oder alkalische Hydrolyse abgespalten werden. Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie z. B.
Salzsäure oder Schwefelsäure, die alkalische mittels eines Alkalihydroxyds, wie z. B. Kaliumhydroxyd, bei er höhter Temperatur in einem Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, ferner niedere Glykole, wie Athylenglykol oder Diäthylenglykol oder deren niedere Alkyläther, wie Diäthylenglykolmonomethyläther.
Beispiele von AusgangsstoNen der Formel II sind solche Verbindungen, deren Reste X, Y, Z, A und Ri mit den Resten übereinstimmen, die explizit anschlie- ssend an FormeL 1 erwähnt sind. Um diese Verbindungen herzustellen, geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel I, deren Rest Ri die Bedeutung einer niederen Alkylgruppe hat, oder von einer entsprechenden Verbindung, deren Rest Ri eine Benzyl- gruppe bedeutet, aus.
Solche Verbindungstypen sind beispielsweise herstellbar, indem man eine Verbindung der Formel III,
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in welcher X, Y und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Konden- sationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel IV
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in welcher A und Ri die in Formel I angegebene Bedeutung haben und ! eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kondensiert.
Die so erhaltenen Verbindungen können beispiels- weise in Verbindungen der Formel II umgewandelt werden, indem man sie vorzugsweise mit einem Carbonsäurehalogenid oder-anhydrid, insbesondere Acetylbromid, Benzoylbromid oder Essigsäureanhydrid, femer mit einem Kohlensäure-oder Thiokohlensaureester- chlorid, insbesondere dem Chloramiesensäureäthylester, dem Chlorameisensäurephenylester oder mit entsprechenden Thiokohlensäurederivaten oder mit Phosgen oder Bromcyan umsetzt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergefüht, Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungs- mittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lö sungsmittel sind z. B. Methanol, Methanoläther oder Athanoläther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, das heisst Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosieimngen phar- mazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansuflonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne er wähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsfor- men, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Am pullen, ienthalten vorzugsweise 5-lOmg eines erfindungs- gemässen Wirkstoffs oder eines nichttoxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung ent sprechender Mengen von nicht einzeldosierten Appli kationsformen, wie Sirups, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis 90 % einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Säruken, wie Kar- toffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederi- vaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Losung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern : a) 250 g 11- (3-Methylaminopropyl)-5H-di- benzo [a, d] cycloh, epten-10(11H)-on-hydrochlrid werden mit 175, 80 g Lactose und 169, 70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2, 50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit , Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung ver sehen sein können. b) Aus 250 g 8-Chlor-11-(3-methylaminopropyl)-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (1 lH)-on- hydrochlorid,
175, 90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g
Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Siliciumdioxyd,
165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2, 50 g Magnesium stearat mischt und zu 10000 Dragee-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten
Sirup aus 502, 28 g kristallisierter Saccharose, 6 g
Schellack, 10 g arabischen Gummi, 0, 22 g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 120 mg und enthalten je
25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel lung der neuen Verbindungen der Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise be schränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden an gegeben.
Beispiel 1
Man löst 22 g (0,075 Mol) 11-(3-Dimethylamino propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10(11H)-on in 100 ml Benzol und tropft in diese Lösung innerhalb 30 Mi nuten unter gutem Rühren bei 20 bis 25'veine, solche von 8, 73 g (0, 082 Mol) Bromcyan in 500 ml absolutem
Benzol zu. Anschliessend kocht man das Reaktions- gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt es auf 20 und extrahiert es mit 50 ml 3n Zitronensäurelösung.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- dampft. Man suspendiert das erhaltene rohe N- [3- (10, l l-Dihydro-10-oxo-5H- dibenzo [a, d] cycloheptenll-yl)-propyl]- N-methylcyanamid in 200 ml In Salzsäure und kocht das Gemisch unter gutem Rühren 20 Stunden unter Rückfluss. Dann wird es auf 20 gekühlt, mit konzentriertem Ammoniak auf pH 10 eingestellt und mit Benzol extrahiert. Der er haltene Benzolextrakt wird mit 3n Zitronensäure ex trahiert, die sauren, wässrigen Auszüge mit konzen triertem Ammoniak auf pH 10 eingestellt und mit Benzol ausgezogen.
Man trockent die benzolische Lösung über
Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum bei 40 ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit 6n äthanolischer Salzsäure neutralisiert. Nach Zu fügen von Essigsäureäthylester kristallisiert das
11- (3-Methylammopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten-10 (1 lH)-on-hydrochlorid ; es schmilzt bei 145 bis 147 .
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 2-Chlor-11- (3-dimethylaminopropyl)-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (llH)-on mit Bromcyan das N- [3- (8-Cblor-l 0, 11-dihydro-10-oxoH- dibenzo [a, d] cyclohepten.-ll-yl)-propyl]- N-methylcyanamid erhalten, das mit Salzsäure in das
8-Chlor-11-(methylaminopropyl)-5H dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (11)-on, Schmelzpunkt 118 bis 121 aus Athanoläther, übergeführt wird.
Process for the preparation of new tricyclic amines
The present invention relates to a process for the preparation of new tricyclic amines.
Compounds of the formula I (numbering according to Chemical Abstracts),
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in which X and Y are hydrogen or chlorine atoms, Z is hydrogen or the methyl group, A is an unbranched or branched alkylene radical of 2 to 5 carbon atoms and Ri is a lower alkyl group, and their addition salts with inorganic or organic acids have not yet become known . As has now been found, such compounds and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids have valuable central and peripheral pharmacological properties; sle antagonize z.
B. the effects of reserpine and tetrabenazine potentiate narcotics, inhibit motility and show antihistamine effects.
The new compounds can be used, for example, for the treatment of mental illnesses, in particular depression, orally, rectally or in the form of aqueous solutions of their salts, also parenterally. If desired, they can also be combined with other pharmaceuticals.
In the compounds of the formula I, X and Y can be identical or different and, as substituents on the beezole rings, the 1-, 2-, 3- or 4- or.
Take the 6-, 7-, 8- or 9-position, with the 2- and 8-position delayed.
A is e.g. B. the ethylene, propylene, trimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene or the 2 ethyltrimethylene radical. Ri denotes, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group.
Compounds of the formula I are prepared by adding a compound of the formula II,
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in which X, Y, Z, A and R have the meaning given under formula I and Rc is an acyl radical of an organic acid, the cyano radical, a radical of a monofunctional derivative of carbonic acid or thiocarbonic acid, hydrolyzed and, if desired, the reaction product of formula I with an inorganic or organic acid converted into an addition salt.
As the acyl radical of a carboxylic acid, R2 can e.g. B. a lower alkanoyl or benzoyl radical, as a radical of a mnofunctional derivative of carbonic acid or thiocarbonic acid, the chlorocarbonyl radical, a lower alkoxycarbonyl or alkylthiocarbonyl, phenoxycarbonyl or phenylthiocarbonyl radical. These residues can be split off by acidic or alkaline hydrolysis. The acid hydrolysis is preferably carried out by treatment with an inorganic acid, such as. B.
Hydrochloric acid or sulfuric acid, the alkaline by means of an alkali hydroxide, such as. B. potassium hydroxide, at he elevated temperature in a solvent. Such solvents are e.g. B. lower alkanols such as methanol, ethanol, and also lower glycols such as ethylene glycol or diethylene glycol or their lower alkyl ethers, such as diethylene glycol monomethyl ether.
Examples of starting substances of the formula II are those compounds whose radicals X, Y, Z, A and Ri correspond to the radicals which are explicitly mentioned after formula 1. To prepare these compounds, one starts out, for example, from a compound of the formula I whose radical Ri is a lower alkyl group, or from a corresponding compound whose radical Ri is a benzyl group.
Such types of compounds can be prepared, for example, by adding a compound of the formula III,
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in which X, Y and Z have the meaning given under formula I, in the presence of a basic condensation agent with a reactive ester of an amino alcohol of the formula IV
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in which A and Ri have the meaning given in formula I and! means a lower alkyl group, condensed.
The compounds obtained in this way can be converted, for example, into compounds of the formula II by preferably treating them with a carboxylic acid halide or anhydride, in particular acetyl bromide, benzoyl bromide or acetic anhydride, furthermore with a carbonic acid or thiocarbonic acid ester chloride, in particular the chloroformic acid ethyl ester, the chloroformic acid or with corresponding thiocarbonic acid derivatives or with phosgene or cyanogen bromide.
The compounds of formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of formula I in an organic solvent is mixed with the acid or with the desired salt component a solution of the same. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are such. B. methanol, methanol ether or ethanol ether.
For use as medicinal substances, non-toxic acid addition salts can be used instead of free bases, that is to say salts with acids whose anions are pharmaceutically acceptable at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties.
For salt formation with compounds of formula I, for. B. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, and emicylic acid, phenyl acetic acid are used.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally and parenterally. The daily doses of the free bases or non-toxic salts thereof range between 10 and 800 mg for adult patients. Suitable unit dose forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-10 mg of an active ingredient according to the invention or a non-toxic salt thereof. Furthermore, the use of corresponding amounts of application forms that are not metered in individually, such as syrups, are also possible.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 1 to 90% of a compound of the formula I or a non-toxic salt of such.
To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Acids such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights, to give tablets or dragee cores.
The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures.
Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories, which consist of a combination of an active ingredient or a suitable salt thereof with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weight, into consideration.
Ampoules for parenteral, in particular intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 0.5 to 5%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in aqueous solution.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and dragees in more detail: a) 250 g of 11- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo [a, d] cycloh, epten-10 (11H) -one hydrochloride are mixed with 175 , 80 g of lactose and 169, 70 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve.
After drying, 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide are mixed and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 100 mg and containing 25 mg of active ingredient, with, if desired, partial notches for a finer adjustment of the Dosage may be wrong. b) From 250 g of 8-chloro-11- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-10 (1 lH) -one hydrochloride,
175, 90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g
Stearic acid is used to produce granules which, after drying, are mixed with 56, 60 g of colloidal silicon dioxide,
Mix 165 g talc, 20 g potato starch and 2.50 g magnesium stearate and press into 10,000 dragee cores.
These are then concentrated with a
Syrup of 502, 28 g of crystallized sucrose, 6 g
Shellac, 10 g of gum arabic, 0.22 g of dye and 1.5 g of titanium dioxide coated and dried. The dragées obtained each weigh 120 mg and each contain
25 mg of active ingredient.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I in more detail, but are not intended to limit the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
22 g (0.075 mol) of 11- (3-dimethylamino propyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (11H) -one are dissolved in 100 ml of benzene and added dropwise to this solution in the course of 30 minutes with thorough stirring 20 to 25 'veins, those of 8.33 g (0.082 mol) of cyanogen bromide in 500 ml of absolute
Benzene too. The reaction mixture is then refluxed for 2 hours, cooled to 20 and extracted with 50 ml of 3N citric acid solution.
The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The resulting crude N- [3- (10, l-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenll-yl) propyl] -N-methylcyanamide is suspended in 200 ml of hydrochloric acid and the mixture is boiled with good stirring under reflux for 20 hours. Then it is cooled to 20, adjusted to pH 10 with concentrated ammonia and extracted with benzene. The benzene extract obtained is extracted with 3N citric acid, the acidic, aqueous extracts are adjusted to pH 10 with concentrated ammonia and extracted with benzene.
The benzene solution is dried over
Magnesium sulfate and evaporate them in vacuo at 40. The residue is taken up in acetone and neutralized with 6N ethanolic hydrochloric acid. After adding ethyl acetate it crystallizes
11- (3-methylammopropyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten-10 (1 lH) -one hydrochloride; it melts at 145 to 147.
Example 2
Analogously to Example 1, starting from 2-chloro-11- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (IIH) -one with cyanogen bromide, the N- [3- (8-Cblor-10, 11-dihydro-10-oxoH-dibenzo [a, d] cyclohepten.-ll-yl) propyl] - N-methylcyanamide obtained, which with hydrochloric acid in the
8-chloro-11- (methylaminopropyl) -5H dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (11) -one, melting point 118 to 121 from ethanol ether, is converted.