DE2065570C3 - 2-chloro-5-pyrrolidinoacetyl-5,10dihydro-11 H-dibenzo square brackets on b, square brackets on square brackets on 1,4 square brackets on diazepin-11-one, a process for its production and pharmaceuticals containing it - Google Patents
2-chloro-5-pyrrolidinoacetyl-5,10dihydro-11 H-dibenzo square brackets on b, square brackets on square brackets on 1,4 square brackets on diazepin-11-one, a process for its production and pharmaceuticals containing itInfo
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Description
O = C-CH2-NO = C-CH 2 -N
' y'y
und seine Säureadditionssalze, nach Patent 1795 176. dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Chloratom bedeutet.and its acid addition salts, according to patent 1795 176. characterized in that R2 means a chlorine atom.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-pyrro-2. Process for the preparation of 2-chloro-5-pyrro-
lidinoacetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,eIl,4]diazepin-11-oii gemäß Anspruch 1 und von seinen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß einlidinoacetyl-5,10-dihydro-11 H -dibenzo [b, eIl, 4] diazepine-11-oii according to claim 1 and of its acid addition salts with inorganic or organic Acids, characterized in that a
2-Chlor-5-halogenacetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,ell,4]diazepin-l 1-on der allgemeinen Formel II2-chloro-5-haloacetyl-5,10-dihydro-IIH-dibenzo [b, ell, 4] diazepine-1 1-one of the general formula II
H OHO
(H)(H)
3535
O = C-CH2-HaIO = C-CH 2 -HaI
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Pyrrolidin umgesetzt wird und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Säureadditionssalz überführt wird. 2. Arzneimittel, bestehend aus 2-Chlor-5-pyrrolidinoacety!-5,10-dihydro-l 1 H-dibenzo[b,eIl,4]diaze-ρίη-11-οη oder seinen Säureadditionssalzen neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.in which Hai means a halogen atom, is reacted with pyrrolidine in a manner known per se and optionally the compound thus obtained with an inorganic or organic acid in it Acid addition salt is transferred. 2. Medicinal product consisting of 2-chloro-5-pyrrolidinoacety! -5,10-dihydro-l 1 H-dibenzo [b, eIl, 4] diaze-ρίη-11-οη or its acid addition salts in addition to customary carriers and auxiliaries.
Gegenstand des Patents 17 95 176 sind N'-substituierte 5- AminoacetyI-5,10-dihydro-11 H-diben-The subject of the patent 17 95 176 are N'-substituted 5-aminoacetyI-5,10-dihydro-11 H-diben-
zo[b,ell,4]diazepin-ll-one der allgemeinen Formel Iazo [b, ell, 4] diazepin-II-ones of the general formula Ia
R1 OR 1 O
(la)(la)
6060
~ CH2 R4 in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R? und R3 Wasserstoff- oder Halogenatome, für R2 in 2- oder 3-Stcllung, und R4 einen über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest, wobei der Piperazinorest an seiner Iminogruppe durch die Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Benzylrest substituiert sein kann, bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ein dem Verfahren gemäß obigem Anspruch 2 entsprechendes Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.~ CH 2 R 4 in which Ri is a hydrogen atom or the methyl group, R? and R 3 is hydrogen or halogen atoms, for R 2 in 2- or 3-position, and R4 is a pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino radical bonded to the carbon atom of the acetyl group via the nitrogen atom, the piperazino radical being attached to its imino group by the Methyl or hydroxyethyl group or a benzyl radical optionally substituted by a methyl group means, as well as their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, a process corresponding to the process according to claim 2 above for their preparation and medicaments containing them.
Gegenstand dieser Erfindung ist nun 2-Chlor-5-pyrrolidinoacetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,eIl,4]diazepin-11-on. This invention now relates to 2-chloro-5-pyrrolidinoacetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo [b, eIl, 4] diazepin-11-one.
Diese Substanz fällt zwar unter den Schutzumfang des Patents 17 95 176, ist aber dort nicht beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß diese Substanz eine ausgezeichnete ulcus- und sekretionshemmende Wirkung auf die Magenschleimhäute ausübt.Although this substance falls under the scope of protection of patent 17 95 176, it is not described there. It it has now been found that this substance has an excellent anti-ulcer and anti-secretion effect exerts on the stomach lining.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird dadurch erhalten, daß man ein 2-Chlor-5-halogenacetyl-5,10-dihydro-UH-dibenzo[b,eIl,4]diazepin-ll-on (Formel U) mit Pyrrolidin nach bekannten Methoden umsetzt.The compound according to the invention is obtained by adding a 2-chloro-5-haloacetyl-5,10-dihydro-UH-dibenzo [b, eIl, 4] diazepin-II-one (Formula U) is reacted with pyrrolidine according to known methods.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Äthanol, Aceton oder Dioxan verwendet, es können aber auch ai omatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt man das Pyrrolidin in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses den frei werdenden Halogenwasserstoff binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel wie Alkalicarbonate oder AlkalihydrogencarbonateThe reaction is advantageously carried out in an inert solvent, optionally with the addition of a acid-binding agent, at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the one used Solvent. Ethanol, acetone or dioxane are preferably used as solvents; they can but also ai omatic hydrocarbons such as benzene or toluene can be used. Put the pyrrolidine in a sufficient excess, this can bind the hydrogen halide released, one can but also other agents that bind hydrogen halide, such as alkali carbonates or alkali hydrogen carbonates
zusetzen.to add.
Das 2-Chlor-5-pyrrolidinoacetyl-5,l 0-dihydro-11H-dibenzo[b,ell,4]diazepin-n-on kann gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen.The 2-chloro-5-pyrrolidinoacetyl-5, 10-dihydro-11H-dibenzo [b, ell, 4] diazepin-n-one can if desired by reaction with inorganic or organic acids according to known methods in its physiological compatible acid addition salts are transferred. Examples of acids have proven to be hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, maleic acid, Succinic acid, oxalic acid proved to be suitable.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen (A. M. M ο η ro et al., J. Med. Chem. 6,255 [! 963]).The starting compounds of the formula II are known from the literature or can be based on Produce methods known from the literature (A. M. M o η ro et al., J. Med. Chem. 6,255 [! 963]).
Die dabei entstehenden Verbindungen der Formel II brauchen nicht isoliert und gereinigt werden, sie können in rohem Zustand für die Herstellung der Endverbindung eingesetzt werden.The resulting compounds of the formula II do not need to be isolated and purified, they can be used in the raw state for the production of the end connection.
Das 2-Chlor-5-pyrrolidinoacetyl-5,l 0-dihydro-11H-dibenzo[b,ell,4]diazepin-ll-on = Substanz A wirkt besonders stark ulkushemmend und sekretionshemmend, es wurde mit dem bekannten N-(/9-Cyclohexyl-0-hydroxy-j?-phenyläthyl)-N'-methylpiperazinmethosulfat = Substanz B bezüglich der Ulkushemmwirkung und der akuten Toxizität vergleichend untersucht.The 2-chloro-5-pyrrolidinoacetyl-5, 10-dihydro-11H-dibenzo [b, ell, 4] diazepin-II-one = Substance A has a particularly strong anti-ulcer and secretion-inhibiting effect, it was with the well-known N - (/ 9-cyclohexyl-0-hydroxy-j? -phenylethyl) -N'-methylpiperazine methosulfate = Substance B examined comparatively with regard to ulcer inhibiting effect and acute toxicity.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera wurde in Anlehnung an die Methode von T a k a g i, Jap. J. Pharmac. 18,9 bis 18 (1968), bestimmt. Gefütterte Ratten beiderlei Geschlechts von einem Körpergewicht zwischen 240 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senk-The inhibitory effect on the formation of stress ulcers was based on the method of T a k a g i, Jap. J. Pharmac. 18.9 to 18 (1968) determined. Fed rats of both sexes weighing between 240 and 260 g were given individually placed in small wire cages and then lowered
recht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23° C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über der Wasseroberfläche verblieben. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht Pro Substanz wurden 5 Tiere verwendet Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise an Stelle des Wirkstoffes 1 ml 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung. Nach 16 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet und anschließend wurde ihnen der Magen entnommen. Der Magen wurde entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte wiederum irach dem in Med. Exp. 4, 284 bis 292 (1961), beschriebenen Schema. Es wurden für die beiden Substanzen A und B folgende Werte gefunden:right in a water bath, which was kept constant at a temperature of 23 ° C, for 16 hours like this adjusted so that only the head and the sternum remained above the surface of the water. The active ingredients were administered orally to the animals about 5 to 10 minutes beforehand. Per substance 5 animals used The control animals received 1 ml 0.9% strength instead of the active ingredient in the same way physiological saline solution. After 16 hours the rats were overdosed with chloroethyl killed and then their stomachs removed. The stomach was along the great Curvature cut open and stretched on a cork disc. The evaluation was carried out again irach the scheme described in Med. Exp. 4, 284-292 (1961). For the two substances A and B found the following values:
Substanz % Hemmwirkung auf Ulcusbildung nach oralerSubstance% inhibitory effect on ulcer formation after oral
Verabreichung vonAdministration of
6,25 mg/kg 12,5 mg/kg 25 mg/kg6.25 mg / kg 12.5 mg / kg 25 mg / kg
60 060 0
74 074 0
84 5784 57
Die Beeinflussung der Magensaftsekretion wurde nach der Methode von S h a y et al., Gastroenterology 5, 43 bis 61 (1945), ermittelt. Nüchternen, männlichen Ratten des Stammes FW 49 im Gewicht von 140 bis 150 g wurde in Hexobarbital-Narkose (100 mg/kg i. p.) der Pylorus unterbunden. Die Substanzen wurden unmittelbar nach der Pylorusligatur intraduodenal oder 30 Minuten bis 1 Stunde nach der Pylorusligatur intraperitoneal in der Dosis von 12 mg/kg verabreicht. Pro Substanz wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt. Die Kontrolltiere erhielten in der gleichen Weise 0,25 mg 0,9%ige physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Nach 5 Stunden wurden die Ratten in Chloräthyl-Narkose getötet, der Magen entnommen, dieser entlang der Kurvatur eröffnet und der Magensaft aufgefangen. Die freie und die gesamte Salzsäure des Magensaftes wurde durch Titration mit n/50-Natronlauge bestimmt.The influence on gastric juice secretion was determined according to the method of S h a y et al., Gastroenterology 5, 43 to 61 (1945), determined. Fasted male rats of strain FW 49 weighing from 140 to 150 g of the pylorus was tied under hexobarbital anesthesia (100 mg / kg i.p.). The substances were Immediately after pyloric ligation intraduodenally or 30 minutes to 1 hour after pyloric ligation administered intraperitoneally at the dose of 12 mg / kg. 10 animals were used for each substance. the Control animals received 0.25 mg 0.9% physiological saline solution administered in the same way. After 5 hours, the rats were sacrificed under anesthesia with chloroethyl, and the stomach was removed, along the length of the stomach Curvature opened and gastric juice collected. The free and total hydrochloric acid of the gastric juice was taken determined by titration with n / 50 sodium hydroxide solution.
Die Substanz A zeigt bei der Dosis von 5 mg/kg eine 30 bis 40%ige Reduktion des abgeschiedenen Magensaftes. Die Substanz A schränkt die Menge der in den Magen abgeschiedenen freien und der gesamten Salzsäure bei einer Dosierung von 20 mg/kg um 50 bis 70% ein.At the dose of 5 mg / kg, substance A shows a 30 to 40% reduction in gastric juice secreted. Substance A limits the amount of free and total deposited in the stomach Hydrochloric acid by 50 to 70% at a dosage of 20 mg / kg.
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904), bestimmt Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat Das Spastikum wurde 1 Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugesetzt, die Einwirkungszeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute. Dabei wurde gefunden, daß die Substanz A nur '/35 der Wirkung des Atropinsulfats bei einer Krampferzeugung durch Acetylcholin am Meerschweinchen-Colon erreichtThe spasmolytic effect was demonstrated in vitro on the guinea pig colon in the experimental set-up according to R. Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904), determined Acetylcholine was used to induce cramps, as a comparison substance atropine sulfate The spasticity was 1 minute before the addition of the spasmolytic added, the action time of the antispasmodic was 1 minute. It was found that the Substance A contributes only 1/35 of the effect of atropine sulfate Acetylcholine induces cramps in the guinea pig colon
Die Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchternen, weißen Mäusen von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt und die DL50 nach L i t c h f i e 1 d und V/ i 1 c ο χ ο η errechnet Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von 5 bis 10 Mäusen zur Anwendung. Die LD50 für Substanz A wurde hierbei zu 3700 mg/kg, die der Substanz B zu 810 mg/kg gefunden.The toxicity was determined after oral application of the active substances to fasting, white mice of 18 to 20 g body weight and the DL50 was calculated according to L itchfie 1 d and V / i 1 c ο χ ο η. The observation time was 14 days. A group of 5 to 10 mice was used per dose. The LD 50 for substance A was found to be 3700 mg / kg, that for substance B to be 810 mg / kg.
Das nachstehende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung:The following example serves to explain the invention in more detail:
9,7 g 2-Chlor-5-chloracetyi-5,10-dihydro-l 1 H-dibenzo[b,ell,4]diazepin-ll-on (F.: 218 bis 219°Zers.) und 7,1 g Pyrrolidin wurden in 150 ml Dioxan 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum versetzte man den Rückstand mit überschüssigem verdünnten wäßrigen Ammoniak und extrahierte mit Chloroform. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. F.: 165 bis 167° C. Ausbeute: 50% der Theorie.9.7 g of 2-chloro-5-chloroacetyi-5,10-dihydro-l 1 H -dibenzo [b, ell, 4] diazepin-II-one (F .: 218 to 219 ° decomp.) And 7.1 g of pyrrolidine were refluxed in 150 ml of dioxane for 3 hours. After the Solvent in vacuo, the residue was mixed with excess dilute aqueous ammonia and extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water over sodium sulfate dried and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from cyclohexane. Q .: 165 to 167 ° C. Yield: 50% of theory.
C19H18Cl N3O2(355,8):C 19 H 18 Cl N 3 O 2 (355.8):
Berechnet: C 64,14, H 5,10, N 11,81, Cl 9,96;
gefunden: C 64,20, H 5,27, N 12,05, Cl 9,92.Calculated: C 64.14, H 5.10, N 11.81, Cl 9.96;
Found: C 64.20, H 5.27, N 12.05, Cl 9.92.
Die Verbindung 2-Chlor-5-pyrrolidinoacetyl-5,10-dihydro-HH-dibenzo[b,eIl,4]diazepin-ll-on läßt sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Tabletten, Dragees oder in Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 2 bis 20 mg, bevorzugt 5 bis 10 mg, die Tagesdosis 10 bis 80 mg, bevorzugt 10 bis 40 mg.The compound 2-chloro-5-pyrrolidinoacetyl-5,10-dihydro-HH-dibenzo [b, eIl, 4] diazepin-II-one can be converted into the usual pharmaceutical preparation forms in a manner known per se, eg. B. in solutions, tablets, Incorporate dragees or tea preparations. The single dose for adults is peroral Application 2 to 20 mg, preferably 5 to 10 mg, the daily dose 10 to 80 mg, preferably 10 to 40 mg.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702065570 DE2065570C3 (en) | 1970-05-09 | 2-chloro-5-pyrrolidinoacetyl-5,10dihydro-11 H-dibenzo square brackets on b, square brackets on square brackets on 1,4 square brackets on diazepin-11-one, a process for its production and pharmaceuticals containing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702065570 DE2065570C3 (en) | 1970-05-09 | 2-chloro-5-pyrrolidinoacetyl-5,10dihydro-11 H-dibenzo square brackets on b, square brackets on square brackets on 1,4 square brackets on diazepin-11-one, a process for its production and pharmaceuticals containing it |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2065570A1 DE2065570A1 (en) | 1974-07-04 |
| DE2065570B2 DE2065570B2 (en) | 1976-05-20 |
| DE2065570C3 true DE2065570C3 (en) | 1977-01-27 |
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