DE2003486A1 - Racematspaltung - Google Patents
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Description
Dr. Ing. f; »,,«?t,r wsrih
Dr. Fröiiz lederer
»* i7.JU.1S»
RAN 4001/88
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,· Basel/Schweiz
Die vorliegende Erfindung.betrifft ein Verfahren zur
Spaltung von Racemate η organischer Amine, welche ein oder mehrere Chiralitätszentren haben, in die optischen Antipoden.
Organische Amine welche ein Chiralltätszentrum enthalten,werden
normalerweise durch synthetische Methoden erhalten, wobei die Verbindungen in Form ihrer Racemate anfallen.
Oft sind die biologischen Eigenschaften solcher Verbindungen,
in manchen Fällen sogar ausschllesslich an einen bestimmten Antipoden gebunden und es 1st deshalb wünschenswert und oft
nötig diese Racemate aufzuspalten.
V. 009833/2023
Verschiedene optisch aktive Säuren wurden bisher zur Aufspaltung solcher organischer Amine verwendet, wobei die
bisher in der Industrie am verbreitetsten Camphersulfonsäure
und Weinsäure waren. Die Rückgewinnung dieser Spaltungsmittel stellt jedoch ein ökonomisches Problem dar, da diese in Wasser
löslich sind und somit schwer rückgewinnbar sind. Dies bedingt, dass man für jeden Durchgang neues Spaltungsmittel verwenden
^ musste und schloss RückfUhrungsoperationen des Spaltungsmittels
aus. Weiterhin haben die bekannten Spaltungsmittel nur begrenzte Anwendungsmöglichkeiten.
Es besteht somit ein Bedürfnis nach einem Spaltungsmittel, welches auf breiter Basis Verwendung finden kann,
welches leicht zugänglich und welches in Wasser unlöslich ist. Ein Spaltungsmittel mit diesen Eigenschaften kann in ökonomischen
Verfahren zur Aufspaltung einer ganzen Reihe von ^ Aminen Verwendung finden, kann billig zurückgewonnen werden
und wieder verwendet werden.
Das Spaltungsmittel welches in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Verwendung findet, ist'eine organische
Carbonsäure, nämlich (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure welche leicht aus einem wässrigen Medium durch Ausfällung
zurückgewonnen werden kann und somit zur Wiederverwendung in ökonomischen Verfahren Verwendung finden kann.
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Das erfindungsgemasse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man ein racemisches Amin mit (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
umsetzt^ wobei die diastereomeren Salze gebildet werden, dass man diese Salze voneinander
trennt, dass man das Salz des gewünschten Antipoden zersetzt und den gewünschten Antipoden isoliert und dass man gegebenenfalls
zur Zurückgewinnung des Spaltungsmittels die Mutterlaugen, welche ein Salz des Spaltungsmittels enthalten, mit einer
Mineralsäure bei einer Temperatur von etwa -5°C bis etwa 15°C " behandelt, wobei das Spaltungsmittel ausfällt.
Amine welche geeignet sind um Salze mit der (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
zu bilden sind primäre, sekundäre und tertiäre Amine welche mindestens ein Chiralitätszentrum
enthalten und worin das Stickstoffatom der Arninogruppe entweder durch eine aliphatische, heterocyclische oder alicyclische
Gruppe substituiert ist, oder einen Teil einer solchen Gruppe bildet. Die aliphatischen, heterocyclischen oder alicyclischen
Gruppen können weiter durc. iiphatische, aromatische,
heterocyclische, oder alicyclische Gruppen oder durch Halogen, Hydroxy-, Tri fluorine thy 1-, Nitro-, oder Alkoxygruppen
und dgl. substituiert sein.
Bevorzugte Amine in dem erfindungsgemässen Verfahren sind solche, wovon wenigstens ein optischer Antipode ein
kristallines Salz mit (-)-Di-0-isopropyliden-2«keto-L-gulonsäure
bildet. Amine worin das Stickstoffatom der Aminogruppe
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direkt mit einer aromatischen Gruppe substituiert ist, sind in dem erfindungsgemassen Verfahren nicht geeignet. Diese ungeeigneten
Amine werden in dieser Anmeldung als "aromatische Amine" bezeichnet.
Geeignete Amine sind beispielsweise Aralkylamine, wie (-)-a-Methylbenzylamin, (-)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin, D,L-Amphetamin,
D,L-2-Benzylamino-l~propanol, D,L-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol,
D,L-Dopa und dgl.
Weitere geeignete Amine sind heterocyclische Amine, beispielsweise Isochinoline wie (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,
3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin, (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin
und dgl., Morphinane wie (-)-3-Methoxymorphinan, (-)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan und dgl.
Die gemäss dem erfindungsgemassen Verfahren erhaltenen
t optisch aktiven Amine haben eine grosse Anzahl von Verwendungsmöglichkeiten,
beispielsweise als Pharmazeutika, Spaltungamittel für racemische Säuren und dgl. (-;) -3-Methoxymorphinan
und (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinar sind beispielsweise Hustenmittel;
(+)-cc-Methylbenzylamin ist ein geeignetes Spaltungsmittel für racemische Säuren; D-(-)-Threc-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,j5-propandiol
ist ein wertvolles Zwischenprodukt in der Herstellung von Chloramphenicol; (-)-cx-(l-Naphthyl)-äthylamin
ist ein wertvolles Spaltungsmittel fUr racemische Säuren; (-)-l-
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(p-Methoxybenzyl)-l,2,5*^j5i6,7j8-octahydroischinolin ist
ein wertvolles Zwischenprodukt in der Herstellung von Hustenmitteln beispielsweise Morphinane!; (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin
ist ein wertvolles Hypotensivum; L-Dopa ist ein wertvolles Produkt in der Behandlung des
Parkinsonismus.
Die (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsaure-aminsalze
welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren gebildet
werden sind somit wertvolle Zwischenprodukte bei der Spaltung von racemischen Aminen mit Ausnahme der vorhergehend erwähnten
"aromatischen Amine".
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren gebildeten Salze werden durch Umsetzung von (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
mit dem racemischen Amin erhalten. Diese Reaktion wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 00C bis zur λ
Zersetzungstemperatur der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 600C durchgeführt. Die Reaktionsteilnehmer werden in etwa äquimolaren Mengen verwendet und
das erhaltene Produkt besteht aus einem Gemisch der Salze der optisch aktiven Amine mit (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.
In den meisten Fällen ist wenigstens eines der diastereomeren Salze kristallin und kann durch fraktionierte
Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert werden. In den Fällen wo die Verbindungen nicht kristallin
sind, werden die Produkte durch fraktionierte flüssig-flüssig Extraktion,
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beispielsweise durch Craig-Gegenstromverteilung isoliert.
FUr die Kristallisation der diastereomeren Salze ge-. eignete Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmittel wie
beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, ?topanol
und dgl.,Ketone wie Aceton, Acetonitril und dgl. In gewissen Fällen können auch nicht polare organische Lösungsmittel,
wie Benzol verwendet werden. Die polaren Lösungsmittel werden Jedoch gewöhnlich verwendet und sind auch bevorzugt.
Um die Kristallisation leichter durchzuführen ist es gewöhnlich zweckmässig, die Lösung mit einigen Kristallen
des gewünschten diastereomeren Salzes anzuimpfen.
Der gewünschte Antipode wird aus dem optisch aktiven (-)-Di-0-isopropylidenr2--keto-L-gulonsäure-aminsalz auf
fc chemischem Wege, beispielsweise durch Zersetzung isoliert. Dies wird durchgeführt durch Behandlung des Salzes mit einer
Base, welche stärker ist als das Amin, vorzugsweise mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung sowie andere Basen können ebenfalls verwendet werden. Zweckmässig werden 1-5 η Basen
bei einer Temperatur von etwa 00C bis 1000C verwendet. Vorzugsweise
wird etwa 2 η Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur
(25°C bis 280C) verwendet. Das Alkalimetall-oder Ammoniumsalζ
der (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure ,welches hierbei gebildet wird ist zwar wasserlöslich die entsprechende S£".\re
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welche unlöslich ist kann jedoch leicht durch Behandlung des
Salzes mit einer Mineralsäure, vorzugsweise konzentriertem-Salzsäure
in wässrigem Medium bei niederen Temperaturen, beispielsweise etwa -5°C bis etwa 15°C,vorzugsweise etwa 00C
freigesetzt werden. Die (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
fällt in hoher Ausbeute aus und kann nach Abtrennung aus dem wässrigen Medium wieder verwendet werden.
Das löslicherere diastereomere Salz kann aus den Mutter- ä
laugen durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Zersetzung des Rückstandes mit einer Base ergibt das entsprechende
freie Amin,welches mit einem Lösungsmittel extrahiert wird während das Salz der (-)-Di-0-isopropyliden~2-keto-L-gulonsäure
in Lösung bleibt. Die (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure kann durch Behandlung der wässrigen Lösung
mit einer Mineralsäure ausgefällt werden.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Spaltungs- {
mittel verwendete (-)-Di-O-isopropyl. -2-keto-L-gulonsäure
ist ein Zwischenprodukt in der Synthese von Vitamin C und kann gemäss dem Verfahren nach Reichstein et al., HeIv.
hergestellt werden.
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a) Herstellung von (+)-ct-Methylbenzylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.
1Ö g (150 mMol) (-)-a-Methylbenzylamin werden in 200 ml
heissem Methanol gelöst und unter Rühren auf einem Wasserbad mit einer heissen Lösung von 45 g (154 mMol) (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
in 200 ml Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit einigen Kristallen von (+)-a-Methylbenzylamin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
[hergestellt durch 1:1 Zugabe von (+)-cc-Methylbenzylamin zu (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure] angeimpft
und gerührt währenddessen die Temperatur langsam von 64°C auf Raumtemperatur während einer Zeitdauer von l8 Stunden absinkt.
Die Kristalle werden abfiltriert, mit etwas kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene rohe (+)-oc-Methylbenzylamin
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat hat einen Schmelzpunkt von 223°-225°C (Zers.); [cc]p5= -15,1°
(c=l,03 in Methanol). Zwei Umkristalli^ationen aus 90^-igem
wässrigem Aethanol (400 ml) unter den oben angegebenen Bedingungen ergeben analytisch reines {+)-a~Methylbenzylamin
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von 22 6°-229°C (Zers.)j [a]^5 = -15° (c = 1 in Methanol)
b) UeberfUhi-ung des (+)-a-Methylbenzylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonats
in (+)-a-Methylbenzylamin und
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(-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.
22,5 K (+)-α-Methylbenzylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
werden zu 40 ml, auf 60°erwärmte,2n Natriunhydroxydlösung
gegeben. Die erhaltene Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit Aether (zweimal 150 ml)
extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte werden über Magnesium
sulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird destilliert (Siedepunkt
ll6o-117°c/90 mm) und man erhält (+)-a-Methylbenzylamin,
la]2,3 = +34,82°.
Die(-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure wird nahezu quantitativ,durch Ausfällung aus der wässrigen Lösung mit
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei etwa O°C,zurückgewonnen
.
c) Rückgewinnung von (-)-ct-Methylbenzylamin.
Die bei der Herstellung von (+)-α-Methylbenzylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
erhaltenen Filtrate werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 200 ml 2 η
Natriumhydroxydlösung behandelt. Die erhaltene Suspension wird
mit drei 200ml Portionen Aether extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält
pe
(-)-α-Methylbenzylamin, [oc]D » -20,8°.
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(-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure wird aus der wässrigen
Lösung durch Behandlung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei O0C zurückgewonnen.
d) Herstellung von (-)-a-Methylbenzylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.
Ein Gemisch von 242 mg (-)-a-Methylbenzylamin, 584 mg
^ (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat und 3,5 ml
Aceton wird auf einem Dampfbad erhitzt bis eine homogene Lösung erhalten ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen um das (-)-ot-Methylbenzylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
auszufällen: Schmelzpunkt 213°- 2l8°C, [a]jp = -18,6° (c = 1,16 in Methanol).
* a) Herstellung von D-(-)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-
amino-1,3-propandiol (-)- dlL-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.
8,4 g (40 mMol) D,L-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandlol
und 11,6 g (40 mMol) (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
werden unter Erhitzen auf einem Dampfbad in 200 ml 95#-igem Alkohol gelöst. Die Lösung wird
mit einigen Kristallen D-(-)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-a.T)ino-1,3-propandiol
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat (hergestellt durch 1:1 Addition) angeimpft. Durch langsames Ab-
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kühlen auf Raumtemperatur während J5 Stunden erhält man das
rohe Salz mit einem Schmelzpunkt von 191°-19j5°C; fa]~ = -15,6°
(c = 1,09 in Methanol). Durch zwei Umkristallisationen des rohen Produktes aus 150 ml 95#igem Aethanol erhält man reines
D-(-)-Threo-1-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
mit einem Schmelzpunkt von 199°-201°C, [α]ρ5 = -23>3° (c = 1»1^ in Methanol).
b) UeberfUhrung des D-(-)-Threo-1-(p-nitrophenyl)-2- ^
amino-1,5-propandiol (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonats
in D-(-)-Threo-1-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol.
2,j5 g D-(-)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,j5-propandiol
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in 25 ml
Wasser werden mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung (pH ca. 10) versetzt um das Salz zu zersetzen. Die erhaltene Base
welche ausfällt wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus
15 ml heissem Wasser erhält man D-(-)-Threo-1-(p-nitrophenyl)- I 2-amino-l,j5-propandiol mit einem Schmel^ankt von l62-l64°C;
5 = -21,8° (c = 1,55 in Methanol).
c) Isolierung von L-(+)-Threo-1-(p-nitrophenyl)-2-aminol>3-propandiol
(-)-di~0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.
Die bei der Herstellung von D-(-)-Threo-1-(p-nitrophenyl)
-2-amino-l,3-P**opandiol (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
srhaltenen Mutterlaugen v/erden vereint und auf ein Volume.*
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JA*?-".'1O -IAH
von etwa 14O ml eingeengt. Durch Abkühlen über Nacht erhält
man L-(+)-Threo-1-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in Form von feinen Nadeln. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aethanol
erhält man L-(+)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von 191°-19^°C; [a]^ = -2,8° (c = 1,25 in Methanol).
^ d) UeberfUhrung von L-(+)-Threo-1-(p-nitrophenyl)-2-
amino-l,3-propandiol (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in L-(+)-Threo-1-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol.
2 g L-(+)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in 15 ml Wasser werden mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd (pH ca. 10) behandelt
um das Aminsalz zu zersetzen. Die erhaltene Base welche ausfällt wird abfiltriert. Umkristallisation aus 10 ml
fc Wasser ergibt reines L-(+)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,j5-propandiol
mit einem Schmelzpunkt von l62o-l6^°C; («Jr, =
+21,8° (c= 1,48 in Methanol). Die (-)-Di-0-isopropyliden-2-lceto-L-gulonsäure
wird aus der wässrigen Lösung durch Behandlung
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei f;twa 00C ausgefällt.
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Beispiel 3
a) Spaltung von (-)-a-(l-Naphthyl)äthylamin.
a) Spaltung von (-)-a-(l-Naphthyl)äthylamin.
IO g (59 mMol) (i)-a-(l-Naphthyl)äthylamin werden in
500 ml heissem Aceton gelöst und mit einer heissen Lösung von 17j 1 g (59 mMol) (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
in 500 ml Aceton versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit einigen Kristallen (-)~a-(l-Naphthyl)-äthylamin ™
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat angeimpft und dann während 4o Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die
erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und man erhält das rohe Salz mit einem Schmelzpunkt
von 213°^215°C; Ja]^5 = -15,2° (c= 1,14 in Methanol).
Zwei Umkristallisationen aus Aceton (mit Animpfen) ergeben reines (-)-a-(l-Naphthyl)äthylamin (-)-di-O-isopropyliden-
pe
2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von 223° - 224°Ci (alD =
-18,1° (c = 1,04 in Methanol).
b) Ueberführung von (-)-<x-(l-Naphthyl)äthylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in (-)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin.
4,5 g (-)-a-(l-Naphthyl)äthylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
werden mit auf 60^ erhitzter 2 η Natrlumhydroxydlösung
versetzt. Die erhaltene Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Aether extrahiert. Die vereinten
Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet
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und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird destilliert (I56o-158°c/l5 mm) und man erhält
reines (-)-a-(l-Naphthyl)äthylamin, [ajJp = -79,57°
(unverdünnt); [a]jp = -59,5° (c = 5,09 in Methanol).
c) Herstellung von (+)-a-(l-Naphthyl)äthylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.
mg (+)-a-(l-Naphthyl)äthylamin und 584 mg (-)-li-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
werden in wenig heissem Aceton gelöst und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Man erhält als Niederschlag (+)-oc-(l-Naphthyl)-äthylamin
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von 212o-2l4°C; [a]^5 = -9,35° (c = 1,07 in Methanol)
a) Herstellung von (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3»4,5,6,
7*8-octahydroisochinolin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.
250 g rohes racemisches l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,
e-octahydroifsochinolin (0,972 Mol) werden in 500 ml Acetonitril
gelöst und die Lösung auf 700C erhitzt. 305 g (-)-Jh-O-isopropyliden-2-keto-L-p;ulonsäure-hydrat
(l,04 Mol) werden in I5OO ml Acetonitril gelöst und die Lösung auf 700C erhitzt;.
Die beiden heissen Lösungen werden unter kräftigen; Rühren zu-
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sammen gegeben und mit 100 mg (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3*4* ·
5*6,7*8-octahydroisochinolin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
angeimpft. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird von 700C auf 45°C innerhalb 7 Stunden und von 45°C auf
23°C innerhalb 15 Stunden absinken gelassen. Die gesamte
Reaktionszeit ist 22 Stunden. Während der ganzen 22 Stunden wird das Gemisch kräftig gerührt. Die nach 22 Stunden erhaltenen
Kristalle werden abfiltriert und auf dem Filter mit 500 ml kaltem Acetonitril (5°C) gewaschen. Nach dem Waschen
werden die Kristalle im Vakuumofen bei 6o°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Trocknungsperiode beträgt 20 Stunden.
Man erhält ein rohes Salz mit etwa 92,4^ (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoehinolin
(-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat,
[alD = -63,5° (c = 2 in Methanol).
20 g des rohen Salzes werden zweimal umkristallisiert durch Auflösung in jeweils 250 ml siedendem Acetonitril und langsameff
Abkühlen auf Raumtemperatur unter kräftigem Rühren. |
Die Kristalle werden abfiltriert und auf dem Filter mit 50 ml
kaltem Acetonitril (5°C) gewaschen. Die Kristalle werden während 20 Stunden im Vakuumofen bei 6o°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und man erhält (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-1*2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin
(-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat [a]^0 » -73,2° (c=2 in Methanol).
b) Ueberführung von (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,
6,7,8-octa.hydroisochinolin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7»8-octahydro-
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BAD ORIGINAL.
isochinolin.
* S (O-l-(P-Methoxybenzyl)-l,2,3,*,5,6,7,8-octahydroisochinolin
(-)-dl-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat werden langsam zu 200 ml 2 η Natriumhydroxydlösung gegeben welche
auf 60°C erhitzt wurde. Die erhaltene Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit Aether (750 ml) extrahiert.
Die vereinten Aetherextrakte werden mit 100 ml In Natriumhydroxydlösung,
dann mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Man erhält (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,*»5,6,7,8-oetahydroisochinolin,
[a]^5 = -144°
(c=l,06 in Methanol). Eine zweite Probe der (-)-Base wird destilliert, Siedepunkt 138°-l4l°C/0,03 mm , (a]p5 = -144°
(c=2,01 in Methanol). Die wässrigen Mutterlaugen welche das
Natriumsalz der (-)-J)i-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure enthalten werden von der organischen Schicht abgetrennt, auf
15°C abgekühlt und durch Zugabe von 200 ml konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag
von (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet.
c) Isolierung von (+)-l-(p~Methoxybenzyl)-l,2,3»4,5,6,
7,8-octahydroisochinolin (-)-di-O-isopropyllden-2-keto-L-gulonat.
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Die bei der Herstellung von (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7^-octahydroisochinölin
(-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
erhaltenen Mutterlaugen werden auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und während 80
Stunden bei O0C stehen gelassen. Das rohe (+)-Aminsalz welches
auskristallisiert wird abfiltriert und getrocknet. Drei Kristallisationen aus Isopropanol/Aethylacetat (2:1) ergeben
reines (+)-1-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von l67o-l68°C; fa]^5 = +47,1° (c=l in Methanol).
d) UeberfUhrung von (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,
6,7>8-octahydroisochinolin (-)-di-0~isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
0,5 g (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro- g
isochinolin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in 10 ml Wasser werden 'ead mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd
(pH ca. 10) versetzt und man erhält eine Suspension welche mit Aether (3x6 ml) extrahiert wird. Die vereinten
Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Man erhält rohes (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-l*2,3,4,5,6,7#8-octahydroisochinolin.
Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert, Siedepunkt 139°-lJ*O°c/o,O25
„ +i48° ( c» 2,02 in Methanol).
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Die wässrigen Mutterlaugen welche das Ammoniumsalz der (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure enthalten, v;erden
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei etwa 10eC angesäuert.
Der erhaltene Niederschlag an (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
wird abfiltriert.
a) Herstellung von (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,
6,7i8-octahydroisochinolin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.
69 g (0,268 Mol) (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3^,5,6,7,8-octahydrochinolin
werden in 756 ml heissem Acetonitril gelöst
und zu einer heissen Lösung von 75 g (0,26 Mol) (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
in 756 ml Acetonitril in einem gut gerührten Gefäss welches sich in einem Wasserbad
mit einer Heizspirale befindet gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit einigen Kristallen (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3»^i5»
6,7,8-octahydroisochinolin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
angeimpft und kräftig gerllhrt, wobei die Temperatur
während einer Zeitdauer von 25 Stunden auf 2^°C absinkt. Die
entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen
und getrocknet und man erhält rohes (-)-Aminsalz mit einem Schmelzpunkt von 174°-176°C; Ia]Jp - -62,5° (c-=l in
Methanol). Das roho Salz wird viermal unter Rühren und langsamen;
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Abkühlen aus Acetonitril umkristallisiert und man erhält reines (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7*8-octahydroiscchinolin
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von l8lo-l82°Cj [a]^5 = -73,5° (c = 1 in Methanol).
b) Ueberführung von (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,
7,8-octahydroisochinolin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
Die nach Beispiel 5 a) erhaltene Verbindung wird nach
dem Verfahren gemäss Beispiel 4 b) behandelt und man erhält (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolln,
Siedepunkt 138°-l4l°c/O,O3 mm [a]^5 = -144° (c = 2,01
in Methanol). Das Spaltungsmittel, (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
wird gemäss Beispiel 4 b) zurückgewonnen.
c) Isolierung von (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3*4,5,6,7,
8-octahydroisochinolin (-)-di-0-isopiO1.„iiden-2-keto-L-gulonat.
Die gemäss Beispiel 5 a) erhaltenen Mutterlaugen werden gemäss dem Verfahren nach Beispiel 4c) behandelt und man
erhält (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7»8-octahydroisochinolin
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von l67-l68°C; [a]^5 ^ +47,1° (c = 1 in Methanol).
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d) UeberfUhrung von (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,
7#8-octahydroisochinolin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
Die gemäss Beispiel 5c) erhaltene Verbindung wird nach
dem Verfahren gemäss Beispiel 4 d) behandelt und man erhält (+)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin;
Siedepunkt 139-l4o°C/o,O25 mm, [aj^5 = +148° (c=2,02 in Me-™
thanol).
a) Herstellung von (+)-3-Methoxymorphinan (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.
Ein Gemisch von 10 g (39 mMol) (-)-3-Methoxymorphinan,
12 g (4o mMol) (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäurehydrat und 40 ml Benzol wird bis zur Bildung einer Lösung auf
einem Dampfbad erhitzt, mit einigen Kristallen von (+)-3-Methoxymorphinan
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat angeimpft
und dann während 3 Tagaibei Raumtemperatur stehen gelassen,
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und man erhält (+)-3-Methoxymorphinan (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonnt.
Dieses Produkt wird zweiin;·] aus lien ζ öl /Ho y. an
(8o mlί 1:1) \imkri .*5ta] Ij liiert und man erlrilt reJnoR ( + )-3-
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Methoxymorphinan (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit
einem Schmelzpunkt von 186°-188°C; [α]^5 = +4,52° (c = 1,θ4 in
Methanol).
b) UeberfUhrung von (+)-3-Methoxymorphinan (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in (+)-3-Methoxymorphinan.
6,4 g (+)-3-Methoxymorphinan (-)-di-O-isopropyliden-
2-keto-L-gulonat werden zu 30 ml auf 6o°C erhitzte 2 η Natrium- m
hydroxydlösung gegeben. Die erhaltene Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml)
extrahiert. Die vereinten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Der Rückstand wird destilliert (Siedepunkt 142°-15O°C/O,O5 mm) und man erhält (+)-3-Methoxymorphinan:
[cc]? = +31,2° (c = 2,12 in Methanol). Die wässrige
Mutterlauge welche das Natriumsalz der (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-l-gulonsäure
enthält wird mit konzentrierter Chlor- | wasserstoffsäure bei 10°C angesäuert. Der erhaltene Niederschlag
von (-)-Di-0-isorjpOpyliden-2-keto-L-gulonsäure wJrd
abfiltriert.
a) Herstellung von 2-Benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-phenyl-4-isochinolinol-hydrochlorid,
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Zu 3 g trockenen Magnesiumspänen welche mit 20 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran Überdeckt sind, werden 22 g Drombenzol in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch
wird weiter unter Rühren während 1 Stunde am Rückfluss gehalten bis die Bildung des Grignardreagenz beendet ist. Hierauf
wird eine Lösung von 25 g 2-Benzyl-2,3-dihydro-7-methoxy-4-(lH)-isochinolon
in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu-
gegeben. Nach 2 Stunden am RUckfluss wird das Reaktionsge- ' |
misch abgekühlt, in eine eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mehreremale mit Aether extrahiert. Der
Rückstand wird in Aether gelöst und das Unlösliche abfiltriert. Nach Behandlung des Filtrates mit einem Ueberschuss an Chlorwasserstoff
in Isopropanol kristallisiert das 2-Benzyl-l,2,j5,4-tetrahydro-T-methoxy-^-phenyl-^-isochinolinol-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 206°-208°C.
b) Herstellung von (-)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin.
Zu einer Lösung von 5,6 g 2-Benzyl-l,2,3»^-tetrahydro-T-methoxy-^-phenyl-^-isochinolinol
in 120 ml Eisessig werden 0,8 g 10$ Palladium/Kohlekatalysator gegeben. Das Gemisch wird
bei 6o°C und 3,h Atmosphären während 15 Stunden hydriert.
Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält (-)-
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c) Aufspaltung von (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin.
Ein Gemisch von 16,6 g (70 mMol) (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin,
20,3 S (70 mMol) (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
und 6o ml 95#-isem
Aethanol wird auf einem Dampfbad erhitzt bis alles in Lösung gegangen ist. Abkühlen über Nacht ergibt 16,6 g rohes Salz
mit einem Schmelzpunkt von l69°-171°C; [a]^5 = -14,6° (c=l,02
in Methanol). Dieses Produkt wird aus Aethylacetat (400 ml) urnkristallisiert und man erhält reines (-)-1,2,3*4-rTetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von 172°-174°C; [a]^5 = -ΐβ,8°
(c=l,08 in Methanol).
d) Ueberführung von (-)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy~
4-phenylisochinolin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in (-)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin.
3*1 ß (-)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in 20 ml Wacßor v;erden durch Behandlung mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd
zerr· et ζ t„ Die erhaltene Suspension wird mit Chloroform
(3 χ 20 nl) extrahiert und die vereinton Extrakte werden
getrocknet;. Durch Entfernung den Löäungnmi tteJ r- (»rhält man
(· )-l ^,.i'^'i-'JV-i.ral.yfiro-Y-rnothoxy-^-rijony] ί r.o-hjno] jn; M [/ --ß,Y!:°
(o=.-],'. Jn Methanol).
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2003A86
Durch Behandlung einer Probe der obigen freien Base (l g) mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in Aether erhält
man das rohe Hydrochlorid. Durch Umkristallisation aus Aethanol erhält man reines (-)-l,2,;5,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 2}7O-239°C; [a]jp = -15,4° (c=l,01 in Methanol).
e) Herstellung von (+)-l,2,;5,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin.
Die bei der Herstellung von (-)-l,2,J5,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin
(-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
erhaltenen Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit konzentriertem
Ammoniumhydroxyd behandelt. Die erhaltene Suspension wird mit Aether extrahiert und die vereinten Aetherextrakte werden
Über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels
erhält man 42 mMol rohes (+)~l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin.
Die wässrige Mutterlauge welche das Ammoniumsalz der
(-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-ßu].cnsäure enthält wird mit
konzentrierter Salzsäure bei 100C angesäuert. Die ausfallende
(-)-Di-O-isopropy]iden-2-keto-L-gulonsäure wird abfiltviort.
009833/2023
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a) Aufspaltung von (-)-j5-Hydroxy-N-methylmorphinan.
Ein Gemisch von 1,9 g (7,3 mMol) (-)-3-Hydroxy-N-methylmcrphinan,
2,2 g (7,5 mMol) (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
und 10 ml Aethanol wird auf einem Dampfbad erhitzt bis alles in Lösung ist,dann mit einigen
Kristallen (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-guloriat
angeimpft und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach 2h Stunden werden die ausgefallenen
Kristalle abfiltriort, mit Aethanol gewaschen und getrocknet und man erhält das rohe Salz mit einem Schmelzpunkt von 26o°C
(Zers.); («J!;5 = +9*5° (c=l,02 in Methanol). Durch Umkristallisation
aus Isopropanol erhält man reines (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von 26l°C (Zers.)j [a]D = +10° (c=l,03 in g
Methanol).
b) UeberfUhrung von (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan.
800 mg (+)--3-Hydroxy-N-methylmorphinan (-)-di-O-inopropyliden-2-keto-L-gulonat
in 20 ml Wasser werden durch Behandlung mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd zersetzt. Die
erhaltene Suspension wird mit Chloroform (3 χ 17 ml) extrahiert
009833/2023
und die vereinten Extrakte werden getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man rohes (+)-j5-Hydroxy-N-methylmorphinan.
Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man reines (+)-jJ-Hydroxy-N-methylmorphinan in Form eines Benzolsolvates:
Schmelzpunkt 201°-203°C; [a]^5 = +5^,7° (c=l,01 in Methanol).
a) Aufspaltung von DL-2-Benzylamino-1-propanol.
18,9 g (65 mMol) (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
in 160 ml heissem Aethylacetat werden auf einem Dampfbad mit 10 g (6l mMol) DL-2-Benzylamino-l-propanol versetzt.
Die Lösung wird mit einigen Kristallen L-2-Benzylamino-1-propanol
(-)-di-0-isopropyliden-2~keto-L-gulonat angeimpft. Durch Abkühlen auf Raumtemperatur während 6 Stunden erhält
man das rohe Salz. Nach zwei Umkristallisationen des rohen Salzes aus Aethylacetat erhält man reines L-2-Benzylamino-lpropanol
(-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von 17O°-171°C; [a]jp= -10,6° (c=l,02 in Methanol),
b) UeberfUhrung von L-2-Benzylamino-L-propanol (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in L-2-Benzylan'.ino-l-propanol.
2 g L-2-Benzylamino-l-propanol (-)-di-O-isopropy I
keto-L-gulonat werden in 10 mi Wassox1 gelöst und mit kii.;;enriertrm
Ammon.lumhydroxyd Vorsetzt, Das AmIn wird mit Cn"1 oroi'ot
009 ^: 33/2023
BAOORIGINAL
extrahiert. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet , dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält L-2-Benzylamino-lpropanol mit einem Schmelzpunkt von 46°-48°Cj [α]β = +39,8° (c=l,02 in Methanol).
Magnesiumsulfat getrocknet , dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält L-2-Benzylamino-lpropanol mit einem Schmelzpunkt von 46°-48°Cj [α]β = +39,8° (c=l,02 in Methanol).
Die wässrige Mutterlauge welche das Ammoniumsalz der (-)-Di-0~isopropyliden-2-keto~L-gulonsäure enthält wird mit
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei O0C angesäuert. Die ™
ausfallende (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure wird abfiltriert.
009833/2023
Claims (1)
- Patentansprüche, Jl/. Verfahren zur Spaltung von racemischen organischen Aminen, Vielehe ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und worin das Stickstoffatom der Aminogruppe durch aliphatische, heterocyclische oder alicyclische Gruppen substituiert ist oder einenTeil dieser Gruppen darstellt, in die optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Amin mit (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure behandelt um die diastereomeren Salze zu bilden, dass man diese Salze voneinander trennt, dass man das Salz des gewünschten Antipoden zersetzt und den gewünschten Antipoden isoliert und dass man gegebenenfalls,zur Zurückgewinnung des Spaltungsmittels die Mutterlaugen, welche ein Salz des Spaltungsmittels enthalten, mit einer Mineralsäure bei einer Temperatur von etwa -50C bis etwa 15°C behandelt, wobei das Spaltungsmittel ausfällt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-a-Methylbenzylamin als racemisches Amin verwendet und das (+)-ot-Methylbenzylamin als gewünschten Antipoden isolia*t.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)~oc-Methylbenzylamin als racemisches Amin verwendet und das (-)-ot-Methylbenzylamin als gewünschten Antipoden isoliert.009833/20234. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D,L-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol als racemisches Amin verwendet und das D-(-)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino~l,>-propandiol als gewünschten Antipoden Isoliert.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man (-)-a-(l-Naphthyl)äthylamin als racemisches Amin ver- ^ wendet und das (-)-a-(l-Naphthyl)äthylamin als gewünschten Antipoden isoliert.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2J,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin als racemisches Amin verwendet und das (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-oQtahydroisochinolin als gewünschten Antipoden isoliert.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (i)-j5-Methoxymorphinan als racemisches Amin verwendet und das (+)-j5-Methoxymorphinan als gewünschten Antipoden isoliert.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (i)-l,2,3,4-Tetranydro-7-methoxy-4-phenylisochinolln eis racemisches Amin verwendet und das (-)-1,2,3*4-Tetrahydro-7~methoxy-4-phenyl.isochinolln als gewünschten Antipoden isoliert.009033/20239. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan als racemisches Amlri verwendet und das (+)-j5-Hydroxy-N-methylmorphinan als gewünschten Antipoden isoliert.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D,L-2-Benzylamino-l-propanol als racemisches Amin^ verwendet und das L-2-Benzylamino-l-propanol als gewünschten Antipoden isoliert.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz des Spaltungsniittels ein Alkalimetallsalz ist.12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz des Spaltungsmittels das Ammonium-fc salz ist.13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch •gegekennzeichnet, dass man als Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure verwendet.14. Verfahren nach einem der Ansprüche l-l}, dadurch gekennzeichnet, dass man das Spaltungsmittel nach dessen ZurUckgewinnung wieder in dem Prozess verwendet.009833/202315. Ein Salz eines primären, sekundären oder tertiären Amins mit (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure ,worin das Amin mindestens ein Chiralitatszentrum enthält und worin das Stickstoffatom der Aminogruppe entweder durch aliphatische, heterocyclische oder alicyelischen Gruppen substituiert ist oder einen Teil dieser Gruppen bildet.l6. (+)-ct-Methylbenzylamin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.17. (-)-oc-Methylbenzylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.18. (-)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.19. D-(-)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino~l,3-propandiol (-)-di-0-is-opropyliden-2-keto-L-gulonat.20. L-(+)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.21. (~)-l-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5*6,7,8-octahydroisochinolin (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.22. (+)-!-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-009833/2023leochlnoliM (-J-dJ-O-leopropylidon-^-keto-L-ßulonat.23· (+)-3-Methoxyrrorphin.'»ii (-)-di-O-loopl'opyliden-2-keto-L-culonnt.ohlnolln (-J-dl-O-leopropylidon-S-keto-L-culonat.25· (>)-3-Hydroxy-N-methy]morphinan (-)-dl-O-Joopropy· li(lcn-2-ketü-I,-r,iilonat.26. L-li-Ucuzylaziino-l-rycpnnol (-)-di-O-inoproFyli(ieJi-2-keto-L-ßulonut.009833/2023COPYBAD
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