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Verfahren zur Herstellung von Polyaminen bzw. ihren quaternären Ammoniumverbindungen
Bei der Herstellung von vielen Polyaminen, die als Heilmittel wirken, werden oft
die eine tertiäre Aminogruppe enthaltenden Halogenide, Sulfate und andere analoge
Ester von folgender allgemeiner Formel (Typus I) R2N- CnH2n-X (I) benutzt, wobei
X Cl, Br, J, 1/2 SO4, - S 03 . O R', - S 03 # Ar usw., R und R' Kohlenwasserstoffreste,
wie Alkyle, Aryle, Aralkyle, Cycloalkyle bedeuten.
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Diese Verbindungen besitzen jedoch oft die ungünstige Eigenschaft,
. sich zu quabernären Ammoniumsalzen zu isomerisieren oder zu polymerisieren, besonders
in den Fällen, in denen cyclische, quabeilnäre Salze sich' bilden können, . z. B.
In vielen Fällen, in. dienen. die Verbindungen vom Typus I zur
Einführung des Radikals R2 N - C" H2,1- in eine Aminogruppe gebraucht werden, wie
beider Reaktion
vermindert die vorstehend angegebene Quaternisation die Ausbeuten an den gewünschten
Polyaminen oft sehr wesentlich. In gewissen Fällen kann die Bildung von Polyaminen
sogar nur als eine Nebenreaktion -erscheinen. Es ist nun gefunden worden, daß die
vorstehend geschilderte ungünstige Erscheiimung dadurch beseitigt werden kann, daß
man die den Verbindiuigen vom Typus I entsprechen.-den Alkohole (Typus II) R2N-C,H2,-OH
(II) durch Addition von Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylalkylhalogeniden, -sulfaben
und anderen analogen Estern zuerst in quaternäre Salze (Typus III) verwandelt:
Durch Ersetzen des Hydroxyls mittels der gewöhnlichen Methoden durch ein Halogenatom
oder Arylsulfonatradikal bilden sich folgende Verbindungen (Typus IV)
Diese Verbindungen., bei .denen die für die Verbindungen vom Typus I charakteristische
Quaternisation unmöglich ist, kondensieren sich mit aromatischen und heterocyclischen
Aminen, wobei sie in vielen Fällen. bessere Ausbeuten an Kondensationsprodukten
als die Verbindungen. des Typus I geben. Diese Kondensationen können durch die folgende
allgemeine Gleichung ausgedrückt werden:
Die auf diese Weise gebildeten quaternären Monoammoniumsalze der Polyamine vom Typus
V besitzen oft eine ähnliche therapeutische Wirkung wie die Polyamine selbst.
Andererseits
können sie mit Hilfe der üblichen Dequaternisationsmethoden in: die therapeutisch
wichtigen Polyamine verwandelt werden (vgl. H o u b e n - W e y 1, Die Methoden
der organischen Chemie, 2. Aufl., IV. Bd., S. 476 bis q.81; 3.Aufl., III. Bd., S.
z61).
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Diese Dequaternisation kann durch die folgende Gleichung veranschaulicht
werden:
Beispiele 1. 11,7g Diäthylaminoäthanol werden mit 12,7g Benzylchlorid versetzt.
Nach !einiger Zeit tritt die Reaktion unter Trübung und S@elbsterwärmen lein. Beim
Stehen erstarrt alles zu einer kristallinen Masse.
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Das Produkt wird in 5o ccm Bromwasserstoffsäure (spez. Gewicht 1,48)
gelöst und 2 Stunden bei 8o bis ioo° erwärmt; dann wird unter vermindertem Druck
eingedampft und sorgfältig getrocknet. Der Rückstand wird mit 50g Anilin versetzt
und 3 Stunden auf 125 bis 135° erwärmt; dann wird der Überschufa von Anilin unter
vermindertem Druck abdestilliert.
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Der Rückstand, welcher sein Gemisch des quaternären Salzes der Struktur
und ,des Anilinbromhydrats darstellt, wird in heißem Alkohol gelöst, mit der alkoholischen
Lösung von 5 g Natrium versetzt und mit Eiswasser .abgekühlt. Das ausgeschiedene
Natriumbromid wird abfiltriert, die Lösung unter vermindertem Druck verdampft, zum
Rückstand 20g Phenol zugesetzt und das Gemisch q. Stunden am Rückflußkühler
gekocht. Nach Erkalten wird das Produkt mit einem überschuß verdünnter Salzsäure
behandelt und das Phenol und die neutralen Produkte mit Äther extrahiert.
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Die salzsaure Lösung wird mit Natronlauge übersättig, . rund die ausgeschiedelnen
Basen werden ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit Pottasche getrocknet, der
Äther abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Die bei i3o bis 132° unter 8
mm Druck siedende Fraktion stellt das reine Diäthylaminoäthylanilin vor.
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2. Aus 11,7 g Diäthylaminoäthanol und 12,7 g Benzylchlorid wird wie
im Beispiel i das entsprechende quaternäre Salz erhalten und in das quaternäre Salz
des Diäthylaminoäthylbromids übergeführt. Nach Verdampfen der Bromwasserstoffsäureund
Trocknen des Rückstandes wird das Salz mit 35g
6-Methoxy-8-aminochinolin versetzt,
das Gemisch q. Stunden auf 125° erwärmt, dann abgekühlt und mit 20o ccm Wasser und
6 ccm Bromwasserstoffsäure behandelt. Das aus kalter Lösung auskristallisierte Bromhydrat
des Methoxyaminochinolins wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck
verdampft. Der Rückstand wird getrocknet und wie im Beispiel i der Bearbeitung mit
Phenol usw. unterworfen.
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Auf diese Weise wird mit guter Ausbeute das 6-Methoxy-8-(diäthylaminoäthyl)-ami,nochinolin
erhalten. Es stellt ein Öl vom Kp2 175 bis 178° dar. Mit Säuren gibt @es rote Lösungen.
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3. 32 g Diäthylaminomethylbutanol und 25,5 g Benzylchlorid
werden vermischt. Bei 3o bis 4.o° bildet sich allmählich seine kristalline hygroskopische
Masse. Diese wird noch 2 Stunden auf 8o bis ioo° erwärmt. Das gebildete Diäthylbenzylisop,entanolylammoniumchlorid
wird in i oo ccm Bromwasserstoffsäure gelöst, 2 Stunden auf einem Wasserbad erwärmt,
dann die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand getrocknet,
mit 75g 6-Methoxy-8-aminochinolin versetzt und 5 Stunden auf eine 125° nicht übersteigende
Temperatur erwärmt.
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Das Produkt wird wie im Beispie12 mit Wasser und Bromwasserstoffsäure
behandelt. Nach Abfiltrieren des Methoxyaminochinoli;nbromhydrats wird die Lösung
unter vermindertem Druck eingedampft -und der Rückstand getrocknet.
Der
glasartige rote Rückstand stellt dasrohe q.- (6-Methoxy-8-a.mÜnochinolyl)-p;entyldiäthylbenzylammoniumbromidbromhydrat
der folgenden Struktur dar:
Dieses Salz ist in Wasser äußerst leicht löslich. Seine Lösungen geben mit Halogeniden
von Schwermetallen, besonders mit Salzen des Cadmiums, Antimons und Wismuts, wenig
lösliche Doppelsalze von der Zusammensetzung: i Mol Salz -!- i Mol Metallhalogenid.
Durch Behandlung dieser Doppelsalze mit Schwefelwasserstoff und Verdampfen der Lösungen
kann man reine Salze erhalten. Mit Alkalien oder feuchtem Silberoxyd geben die .Lösungen
der Salze die Base, die in Wasser sehr leicht löslich, in konzentrierten Alkalien
unlöslich ist und sich als dickes Öl ausscheidet.
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q.. Die Herstellung des quaternären Dibromids erfolgt wie im Beispiel
3. Das Dibromid wird in Alkohol gelöst und mit der Lösung von 12 g Natrium
in absolutem Alkohol versetzt. Das ausgeschiedene Natriumbromid wird abfiltriert,
die .alkoholische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in
6o g Phenol gelöst und 12 Stunden auf i 3o bis i 4o' erwärmt. Nach der dem Beispiel
i entsprechenden Behandlung des Reaktionsproduktes erhält man das 6-Methoxy-8-(diäthylaminoisopentyl)-anminochinolin.
Es stellt ein dickliches öl vom Kp2 197 bis 2oo° dar.
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5. Das nach Beispiel 3 hergestellte quaternäre Dibromid wird in Sog
Benzylamin gelöst und :das Gemisch 8 Stunden auf 16o bis 170° erwärmt. Das Reaktionsprodukt
wird mit Sodalösung versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird
mit Pottasche getrocknet und der Äther abdestilliert. Die bei der anschließenden
Destillation bei 2 mm bei 197 bis 2o5° übergehende Fraktion stellt das 6-Methoxy-(diäthylaminoisopentyl)-aminochinolin
dar.
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6. 32g Diäthylaminomethylbutanol werden mit 25,59 Benzylchlorid
wie im Beispiel 3 umgesetzt. Das Produkt wird i Stunde mit Chlorwasserstoffgas bei
ioo bis i io° behandelt, dann unter vermindertem Druck vom Chlorwasserstoff befreit,
getrocknet und mit 75g 6-Methoxy-8-aminochinolin wie im Beispiel3 kondensiert. Nach
analoger Mfeiterverarbeitung .erhält man das dem Dibromid entsprechende Dichlorid.
Es stellt eine rote, glasartige, in Wasser und Alkohol sehr leicht lösliche Substanz
dar.
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Anstatt mit Chlorwasserstoff kann das Produkt aus Diäthylaminoisopentanol
und Benzylchlorid auch mit Thionylchlorid behandelt werden.
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7. 16 g Diäthylaminopentanol Lind i i g Äthylbromid werden durch Erwärmen
in einem geschlossenen Gefäß in das kristalline Triäthylpentanolylammoniumbromid
übergeführt.
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Durch weitere, dem Beispiel 3 entsprechende Behandlung wird das Salz
der folgenden Struktur in guter Ausbeute verhalten:
Es stellt eine rote, glasartige Masse dar, die in Wasser und Alkohol leicht löslich
ist. Mit Alkalien oder Silberoxyd bildet sich die entsprechende Base. Sie ist in
Wasser ebenfalls leicht löslich und wird mit konzentrierten Alkalien als dickes
Öl ausgeschieden, das in Äther unlöslich ist. Mit Salzen der Schwermetalle gibt
die Base unlösliche Niederschläge. An Stelle von Äthylbromid kann man die äquivalente=
Menge p-Toluolsulfonsäureäthylester oder Äthylsulfat anwenden.
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B. Gemäß dem Beisple13 erhaltenes Diäthylbenzylisopentanolylammoniumchloridwird
der Bearbeitung mit Bromwasserstoffsäure unterworfen und mit Anilin. wie in Beispiel
i kondensiert. Nach der Bearbeitung mit
Phenol -wie im Beispiel
q wird das Phenylaminoisop,entyldiäthylamin derfolb ndenStruktur erhalten:
Es stellt ein Öl vom Kp6 15 z bis 15 q.° dar. 9. Aus 18,5 g
primärem Phenyläthylbromid und 16g Diäthylaminopenta:nol wird durch langes Stehen
bei 3o bis q.0° und nachfolgendes Erwärmen bei 7o bis 9o° das quabernäre Salz gewonnen.
Dieses Salz wird der Bearbeitung mit Bromwasserstoffsäure und der Kondensation mit
6-Methoxy-8-aminochinolin, wie in Beispie13 beschrieben, unterworfen. Man erhält
das quabernäre Salz der Formel
Dieses Salz wird mit Ätznatron alkalisch gemacht und die ,alkalische Lösung auf
einem siedenden Wasserbade erwärmt. Dabei zerfällt das obige Salz in das Styrol
und das 6-Methoxy-8- (diäthylaminopentyl)-aminochinolin.
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i o. Aus 13, i 'g primärem Diäthylaminopropanol und 12,7g Benzylchlorid
wird rin üblicher Weise das kristalline Ammoniumsalz gewonnen. Mit diesem werden
alle im Beispiel 3 beschriebenen Umwandlungen ausge-, führt, wobei das quaternäre
Salz der folgenden Formel erhalten wird:
Es stellt eine rote, glasartige Masse dar, die in Wasser leicht löslich ist. Die
Lösungen geben mit Salzen von Schwermetallen unlösliche Niederschläge.
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Durch Umsetzung mit Phenol wird das 6 - Methoxy - 8 - (diäthylaminopropyl)
- aminochinolin erhalten. Es stellt ein Öl vom Kp2 igo bis zoo° dar. Das orangegefärbte
Jodhydrat ist in Wasser und besonders in Jodwasserstofflösungen wenig löslich. i
i. Das Chlorobenzylat des Diäthylaminopentanols wird, wie in Beispiel 3 angegeben,
erhalten. Es wird in Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung werden 38,5 g p-Toluolsulfochlorid
' in kleinen Anteilen zugesetzt. Nach Entfernen des Pyridinüberschusses durch Abdestillieren
und Trocknern unter vermindertem Druck wird der Rückstand, gemäß Beispiel
3,
mit 8o g Aminomethoxychinolin kondensiert und aus dem Kondensat der überschuß
des Aminomethoxychinölinsentfernt. Die wässerige Lösung gibt beim Versetzen mit
Wismutbromidlösungdas Bromowismutat des q. (6-Methoxy - 8 -aminochinolyl)-pentyldiäthylbenzylammoniums.