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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der m-Phenanthrolinreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Stoffe
der Phenanthrolinreihe, und zwar von in io-Stellung substituierte Aminogruppen enthaltenden
m-Phenanthrolinen. Die an den Aminogruppen befindlichen Substituenten können Alkyl-,
Aryl-, Aminoalkyl-, Aminoaryl-, Alkylaminoalkyl-, Alkoyl-, Aroyl-, Carboxymethylenreste
usw. sein.
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Die Bezifferung des Phenanthrolinsystems entspricht folgendem Schema:
Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man io-Halogen-n-phenanthroline mit
primären oder sekundären Aminoverbindungen oder io-Amino-m-phenanthrolin mit Alkylhalogeniden,
Alkylaminoalkylhalogeniden, Halogenalkylcarbonsäuren, Carbonsäuren, deren Chloriden
oder Anhydriden umsetzt oder daß man 1, 3-Phenylendiamine bzw. 5-Aminochinoline,
die in q.- bzw. 8-Stellung eine entsprechend substituierte Aminogruppe enthalten,
der Skraupschen Synthese unterwirft. Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen
sind in therapeutischer Hinsicht wertvoll. Sie weisen, wie an Hand von Tierversuchen
festgestellt wurde, sowohl eine antipyretische als auch eine analgetische Wirkung
auf.
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An Hand der nachstehenden Beispiele soll das Verfahren der-Erfindung
näher erläutert werden.
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i. N-Diäthylaminoäthyl- io-aminom-phenanthrolin
181 g io-Amino-m-phenanthrolin und 17a g
Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid
werden nach inniger Mischung in 'einem Ölbad während 8 Stunden auf ungefähr i7o
bis igo°
erhitzt. Nach dem Lösen des Reaktionsproduktes in Wasser
und Abfiltrieren wird das Filtrat alkalisch gemacht. Das ausfallende Öl wird in
Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Äthers wird das zurückbleibende Öl fraktioniert destilliert.
Im Hochvakuum geht bei einer Badtemperatur von ungefähr igo° die Base glatt über.
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Sie stellt ein zähes goldgelbes Öl dar. Durch Lösen in trocknem Äther
und Einleiten von Salzsäuregas kann man das orange gefärbte salzsaure Salz erbalten.
2. i\T-(y-Diäthvlaminopropyl)-ioamino-m-phenantlirolin
181 g io-Amino-m-phenanthrolin und 186 g y-Diäthylaminopropylchloridhydrochlorid
werden nach inniger Mischung in einem Ölbad während 8 Stunden auf ungefähr i7o bis
igo° erhitzt.
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Entsprechend Beispiel z wird durch Hochvakuumdestillation bei einer
Badtemperatur von ungefähr zoo bis a30° die goldgelbe zähflüssige Base erhalten.
Das salzsaure Salz ist orange gefärbt und schmilzt bei -ungefähr 6o°. 3. io-Acetylamino-m-phenanthrolin
2o g io-Amino-m-phenanthrolin werden mit einem Überschuß, z. B. 15 g Essigsäureanhydrid,
erwärmt. Nach Zusatz von Wasser uncl Erwärmen wird mit Lauge neutralisiert. Das
weiße 5-Acetylamino-m-phenanthrolin wird abgesaugt und durch Umkristallisieren aus
Alkohol gereinigt. Schmelzpunkt _oi°. .I. io-Benzoylainino-m-plienanthrolin Zu einer
Suspension von 2o g io-Aminoin-phenanthrolin in Äther werden i 5 g Ben-. zoylchlorid
zugesetzt. Nach kurzem Kochen wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird
in Wasser aufgenommen, abgesaugt und durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt.
Das so erhaltene io-Benzoylamino-in-phenanthrolin ist weiß und schmilzt bei i70°.
5. m-Phenanthrolin-io-aminoessigsäure
18 g io-Amino-m-plienanthrolin, 9,5 g Chloressigsäure und 150 cm' Wasser
werden einige Stunden auf dem Dampfbade erwärmt. Nach erfolgter Abkühlung wird die
gelbe Fällung abgesaugt und gereinigt, indem man sie in ammoniakalischem, verdünntem
Alkohol löst und mit Entfärbungskohle kocht und dann aus dem Filtrat die Verbindung
mit wenig Säure wieder ausfällt. Schmelzpunkt a44°.
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6. io-Diäthylamino-m-phenantlirolin
6o g i o-Brom-m-phenanthrolin, 6o g Phenol und z00 cms einer 33 o/oigen oder konzentrierten
Lösung von Diäthylamin in Wasser werden ungefähr 40 Stunden in einem verschlossenen
Druckgefäß auf ungefähr i5o bis aoo° erhitzt. Die Phenolschicht wird in einfacher
Weise durch Destillation fraktioniert. Nachdem das Phenol abdestilliert ist, wird
der Rückstand unter stark, vermindertem Druck destilliert, wobei im Hochvakuum bei
einer Badtemperatur von ungefähr i.Io bis i8o° ein goldgelbes Öl erhalten wird.
Aus diesem Öl wird das io-Diäthylamino-m-phenanthrolin abgetrennt, indem man das
Öl in verdünnter Salzsäure löst und die Lösung eindampft. Durch fraktionierte Kristallisation
wird das salzsaure Salz gewonnen, aus welchem durch Lösen in Wasser und Fällen mit
verdünntem
Ammoniak die Base erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das
hellgelbe Produkt bei 64°. Als Nebenprodukte entstehen auch io-Äthylainino-rn-plienanthrolin
und m-Phenanthrolin. 7. io-Äthylamino-m-phenanthrolin In einem geschlossenen Druckgefäß
wird i Gewichtsteil io-Alnino-m-phenanthrolin mit mehr als der berechneten Menge
(z. B. i Gewichtsteil) Äthylbromid während einiger Stunden auf ioo° erhitzt. Nach
Abdestillieren des Äthylbromids wird das gebildete bromwasserstoffsaure Salz in
Wasser gelöst. Durch Alkalischinachen mit Ammoniak, wird dann die Base abgetrennt,
welche durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt wird. Man kann die unreine
Base auch zunächst im Vakuum destillieren und darauf das Destillat durch Umkristallisieren
reinigen. Die Base ist gelb und schmilzt bei -g".
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B. io-Diäthylamirio-m-phenanthrolin In einem geschlossenen Druckgefäß
wird i Gewichtsteil io-Äthylamino-m-phenanthrolin mit mehr als rder berechneten
Menge (z. B. i Gewichtsteil) Äthylbromidwährend i5,Stunden auf 13o° erhitzt. Bei
der Aufarbeitung des Reaktionsproduktes - entsprechend Beispiel 7 wird die hellgelbe
Base vom Schmelzpunkt 64° erhalten.
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9. N-Dimethylaminoäthyl-io-aminom-phenanthrolin I81 g io-Amino-in-phenanthrolin
und 144 g Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid werden nach inniger Mischung in
einem Ölbad während 8 Stunden auf ungefähr Uo bis igo° erhitzt. Die Base wird in
der im Beispiel i erläuterten Weise gereinigt. io. io-Diäthylamino-in-phenanthrolin
:2o g Hydrochlorid des 4-Diäthylaminom-phenylendiainins, 33 g Arsenpentoxyd, 4o
cm' Glycerin und 30 cm' konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rückflußkühlung
während 6 Stunden gerade bis zum Sieden in einem Ölbad erhitzt, wobei während des
Anfangs der Erwärmung die im Hydrochlorid gebundene Salzsäure in Gasform entweicht.
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Man verdünnt mit Wasser, macht mit konzentriertem Ammoniak stark alkalisch
und nimmt die ausgeschiedene Base in Äther auf. Nach dem Trocknen der ätherischen
Lösung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat wird der Äther abdestilliert. Im Hochvakuum
wird bei einer Badtenlperatur von 17o bis igo° ein 01 erhalten, das durch
Mischen mit einem Raumteil Alkohol und Abkühlen zur Kristallisation gebracht werden
kann. Nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Alkohol beträgt der Schmelzpunkt
der hellgelben Base 64°.
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Beim Eindampfen der obenerwähnten ätherischen Lösung scheidet sich
ein fester Körper aus, der nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol gelb ist.
Schmelzpunkt i75°. Dieser Körper ist nebenbei entstandenes Aminodiäthylaminochinolin.
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Das obenerwähnte 4-Diäthylamino-in-phenylendiaminhydrochlorid wird
durch Reduktion des 4-Diäthylamino-m-dinitrobenzols mit Zinnchlorür erhalten. Auch
das Zinndoppelsalz kann der Skraupschen Synthese unterworfen werden; doch ist dann
infolge des Schäumens ein geschlossenes Gefäß zu bevorzugen.
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ii. N-Diäthylaminoäthyl-io-aminom-phenanthrolin 22- Hydrochlorid des
4-Diäthylaminoäthylamino-in-phenylendiamins, 33 g Arsenpentoxyd, 40 cm3 Glycerin
und 30 cm3 konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rückflußkühlung während
6 Stunden nahezu bis zum Sieden in einem Ölbad erhitzt, wobei während des Anfangs
der Eiwärmung die im Hydrochlorid gebundene Salzsäure in Gasform entweicht. Nach
der im Beispiel io erläuterten Aufarbeitung wird durch Hochvakuumdestillation bei
einer Badtemperatur von ungefähr igo° die zähflüssige goldgelbe Base erhalten.
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Das 4-Diäthylaminoäthylamino-m-phenylendiaminhydrochlorid wird in
der üblichen Weise durch Reduktion des 4-Diäthylaminoäthylamino-m-dinitrobenzols
mit Zinnchlorür erhalten, wobei das salzsaure Salz der rohen, aus dem Zinndoppelsalz
frei gemachten Base sofort für die Synthese nach Sk r aup verwendet werden kann.
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Das 4, 3, i-Diäthylaminoäthy laminodinitrobenzol entsteht sofort beim
Mischen von je i Gewichtsteil 2, 4-Dinitrobrombenzol und N, N-Diäthyläthylendiamin.
Es wird einige Zeit erwärmt und in Wasser aufgenommen; die dunkel gefärbte, feste
Masse wird dann abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol schmilzt das gelbe 4-Diäthylaminoäthylaminom-dinitrobenzol bei 96°.
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Man kann selbstverständlich die in diesem Beispiel beschriebene Verbindung
auch durch Anwendung der Skraupschen Synthese auf 5 - Amino - 8 - diäthylaminoäthylaminochinolin
herstellen.