DE705652C

DE705652C - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Camphersaeurediamiden

Info

Publication number: DE705652C
Application number: DES126871D
Authority: DE
Inventors: Robert Ludovic Despois
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1936-04-27
Filing date: 1937-04-18
Publication date: 1941-05-06

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Camphersäurediamiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren- zuf Herstellung von neuen NT-substituierten Camphersäurediamiden.
Es ist bekannt, daß die Dialkylamide gewisser Säuren, wie z. B. das Diäthylamid der Nikotinsäure oder das Bisdiäthylamid der Phthalsäure, analeptische Eigenschaften besitzen.
Die Erfinderin hat gefunden, daß die verschiedenen stereoisomenen Camphersäurediamide hervorragende analeptis,che Eigenschaften besitzen und daß darunter die Bisdiäthylamide die ausgeprägtesten Eigenschaften zeigen. Während aber das Verhältnis der wirksamen Mindestgahe zur tödlichen Mindestgabe (Wirkung auf die Atmung des mit Morphium behandelten Kaninchens _-und tödliche Wirkung auf das Kaninchen) 1(s bis 1/$ für das Bisdiäthylamid,der Phthalsäure ist, (vgl. H ä f f ne r, Medizinische Klinik 1935, II, S. 1561) und 1/1o für das Diäthylamid der Nikotinsäure beträgt (vgl. Z u n z, Elements de pharmacodynamie speciale, Bd. 1, S. 428, Masson, i932), beträgt dieses Verhältnis z. B. 1/20 bis 1/30 für das Bisdiäthylamid aer Camphersäure und 1/15 für das a-Diäthylamid-ß-dimethylamid der Camphersäure, was einen weit größeren Spielraum bei der Anwendung dieser Stoffe zuläßt.
Dies ist um so bemerkenswerter, als die bekannten N-substituierten Monoamide der Camphersäure keine anregende Wirkung auf die Atmung und den Gesamtkreislauf ausüben, also irgendeine analeptische Eigenschaft nicht aufweisen.
Die Herstellung geschieht in der Weise, daß man bei den Camphersäuren die bekannten Methoden zur Herstellung von Bisdialkylamiden der Disäuren anwendet, indem man z. B. das Dichlorid einer Camphersäure herstellt und es auf ein Dialkylamin einwirken läßt oder indem man zunächst eine Campherdialkylamidsäure herstellt, diese in das Campherdialkylamidsäurechlorid umwandelt

und dann auf ein Dialkylamin einwirken läßt:

Bei dieser Herstellungsweise tritt

weilen im Laufe der Arbeitsgänge eine -

weise Isomerisation der Ausgangscampli -;

säure in ihr entgegengesetztes Diastereoiso= meres ein, und man erhält schließlich ein Gemenge von Bisdialkylamiden dieser beiden Diastereoisomeren.
Die Erfindung erstreckt sich sowohl auf die Herstellung des so erhaltenen Gemisches von Camphersäurebisdiäthylamiden als auch auf die aus dem vorstehend erwähnten Gemisch abgetrennten reinen Produkte sowie auf die unter Vermeidung einer Isomerisierung der Ca mphersäure im Laufe der Herstellungsverfahren unmittelbar erhaltenen Produkte. In allen Fällen erhält man ein physiologisch wirksames und für therapeutische Zwecke verwendbares Erzeugnis.
Die folgenden Beispiele sollen die Ausführung der Erfindung erläutern, diese selbst aber nicht beschränken.
Beispiele i. Nach der Arbeitsmethode von M o i t e s -s i e r (Comptes Rendus 52, S.871) läßt man 2io g Phosphorpentachlorid auf ioo g d-Camphersäure einwirken. Das Reaktionsprodukt destilliert bei 134 bis 136° (unter i o mm Druck-); man erhält 76 g eines Camphersäuredichlorids, das aus einem Gemisch von d-Camphersäure- und 1-Isocamphersäuredichloriden besteht.
25,5g dieses Chlorids werden unter Abkühlen mit Eis nach und nach in eine Lösung von 43,8g Diäthylamin in Benzol gegeben. Nach Beendigung der Reaktion entfernt man das Diäthylaminchlorhydrat durch Filtrieren und destilliert das Benzol ab. Der Rückstand (309) stellt ein Gemisch von d-Camphersäure- und 1-Isocamphersäurebisdiäthylamiden dar, das man durch Destillation im Vakuum bei 19o° (5 mm Druck) reinigen kann. Man erhält so mit einer Ausbeute von 9oo;o eine Mischung von ungefähr gleichen Teilen d-camphersaures und 1-isocamphersaures Bisdiäthylamid. Durch fortgesetztes Umkristallisieren aus Ligroin kann man das d-Camphersäurebisdiäthylamid abtrennen. Es schmilzt bei 130° und zeigt in wasserfreiem Alkohol ein Drehungsvermögen von -]-90°.
Wenn man von der 1-Camphersäure ausgeht, so erhält man nach demselben Verfahren ein Gemenge von 1-Camphersäure- und d-Isocamphersäurebisdiäthylamiden, aus dem man das Derivat der 1-Camphersäure durch Kristallisation abtrennen kann.
2. 25,5g des 1-Isocamphersäuredichlorids, in Ligroin gelöst, wie man es nach dem Herstellungsverfahren von B r e d t (Berichte der deutschen chem. Gesellschaft, Bd.45, S. 424) erhält, werden nach und nach in eine abgekühlte Lösung von 43,8 Diäthylamin in Benzoi eingetragen. Nach Aufarbeitung des Re-=äktionsproduktes gemäß Beispiel t erhält man 16 g 1-Isocamphersäurebisdiäthylamid. Es schmilzt bei 8o° und hat in wasserfreiem Alkohol ein Drehungsvermögen von +17°.
3. Zu 20g d-Camphersäure, in i oo ccm Ligroin aufgeschlämmt, setzt man 42g Phosphorpentachlorid und läßt die Reaktion bei gewöhnlicher Temperatur verlaufen. Nach einigen Stunden wird die Ligroinlösung zur Entfernung des Phosphoroxychlorids mit Eiswasser verrührt. Die Lösung des d-Camphersäuredichlorids wird nach und nach unter Abkühlen in eine Lösung von 43,8 g D2äthylamin in Benzol gegossen. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das Diäthylaminchlorhydrat ab und entfernt das Benzol und den überschuß an Diäthylamin durch Destillation.
Der Rückstand besteht allein aus dem d-Camphersäurebisdiäthylamid, das man, wie in Beispiel t beschrieben, durch Umkristallisieren aus Ligroin reinigen kann.
Man erhält so 21 g des reinen d-camphersaurenBisdiäthylamids vom Schmelzpunkt 130°. Man stellt auf die gleiche Weise durch Anwendung der entsprechenden Amine folgende Körper her: a) Das d-Camphersäurebisdimethylamid, das bei 175° (2 mm Druck) destilliert. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Ligroin erhält man weiße Kristalle, die in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich sind, bei 9 i ° schmelzen und in wasserfreiem Alkohol ein Drehungsvermögen von [a]D=+109,3° aufweisen. Ausbeute 750'0.
b) Das d-Camphersäurebisdibutylamid, eine dickige Flüssigkeit, unlöslich in Wasser und löslich in organischen Lösungsmitteln, Siedepunkt 22o bis 222° (1 mm Druck); Drehungsvermögen in wasserfreiem Alkohol [a]D=+48,6°. Ausbeute 6o%.
c) Das d-Camphersäurebisdiamylamid, dickige, in Wasser unlösliche, in organischen Lösungsmitteln lösliche Flüssigkeit; Siedepunkt 23o bis 232° (i mm Druck); Drehungsvermögen in wasserfreiem Alkohol [a]D=+35,8°. Ausbeute 550,0.
d) Das d-Camphersäurebismethyläthylamid, weiße Kristalle, löslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln, Schmelzpunkt 61°. Siedepunkt 18o° (2 mm Druck); Drehungsvermögen [u]D=+94,5' in wasserfreiem Alkohol. Ausbeute 6o0Jo.
4. io g d-Campher-a-diäthylamidsäure (hergestellt nach Frey 1 o n, Annal. de Chimie @et de Physique, B. Serie, 15, S.284) werden in 1o g Thionylchlorid gelöst. Man erhitzt i Stunde lang auf dem Wasserbade und treibt das überschüssige Thionylchlorid durch Destillieren ab. Der Rückstand wird unter' Abkühlen nach und nach in eine Lösung von iog Diäthylamin in Benzol eingetragen. Nach Beendigung der Reaktion trennt man das d-Camphersäurebisdiäthylamid wie nach Beispie13 ab. Ausbeute 8o%.
Ersetzt man in diesem Beispiel das Diäthylamin durch das Dimethylamin, so erhält man das d-Camphersäure-a-diäthylamidß-dimethylamid in einer Ausbeute von 8o%, das bei 173° (2 mm Druck) siedet, als weiße, in Wasser und organischen Lösungsmitteln lösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 56°; Drehungsvermögen in wasserfreiem Alkohol [a]D=+99,7'.
Bei Anwendung des Methyläthylamins erhält man in einer Ausbeute von 8o0;o das d- Camphersäure-a-diäthylamid-ß-methyläthylamid mit dem Siedepunkt 183° (2 mm Druck) als weiße Kristalle, die in Wasser wenig löslich, in organischen Lösungsmitteln dagegen löslich sind. Schmelzpunkt 61°. Drehungsvermögen in wasserfreiem Alkohol [a] D _ ; 92,5,-5. Eine Mischung von 35 g d-Camphera-dimethylamidsäure (hergestellt nach Auw e r s und Schnell, Berichte der deutschen chem. Gesellschaft, Bd. 26, S. 1524) und 75 g Thionylchlorid wird i Stunde lang zum Sieden erhitzt und dann das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Den Rückstand trägt man unter Abkühlen nach und nach in eine Lösung von iog D4äthylamin in Benzol ein. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das gebildete Diäthylaminchlorhydrat ab und entfernt das Benzol durch Abdestillieren. Beim Destillieren des Rückstandes unter hohem Vakuum erhält man 32g d-Camphersäure-a-dimethylamid-ß-diäthylamidvom Siedepunkt 187° (3 mm Druck) als farblose Flüssigkeit, welche beim Abkühlen zu weißen Kristallen erstarrt, die hl Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich sind, bei 41 bis ¢2° schmelzen und in wasserfreiem Alkohol ein Drehungsvermögen von [a]D=+95' zeigen.
Ersetzt man in diesem Beispiel das Diäthylamin durch das Dimethylamin, so entsteht das nach Beispie13 erhaltene d-Camphersäurebisdimethyla.mid.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Camphersäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß man das Camphersäuredichlorid oder ein Campherdialkylamidsäurechlorid in an sich bekannter Weise mit einem Dialkylamin umsetzt.