DE2110169B2 - N-(2,3-diphenylcyclopropyl)-glycinamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

N-(2,3-diphenylcyclopropyl)-glycinamide und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2110169B2 DE19712110169 DE2110169A DE2110169B2 DE 2110169 B2 DE2110169 B2 DE 2110169B2 DE 19712110169 DE19712110169 DE 19712110169 DE 2110169 A DE2110169 A DE 2110169A DE 2110169 B2 DE2110169 B2 DE 2110169B2
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Description

in der R1 und R2 Wasserstoff oder unverzweigtes Cibis Gt-Alkyl oder Isopropyl oder R1 + R2 -(CH2^- oder — (CH2)5— bedeuten, in der Form der d-, I- und dl-Isomeren und der cis-trans- und trans-trans-Isomeren, und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
ClHc
-CnH,
NH
co
CH2
Y
in der Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR1R2 oder einem seiner Säureadditionssalze, wobei R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer säurebindenden Substanz umsetzt und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden tentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außer Form von optischen d-, I- und dl-Isomeren auch in rm von cis-trans und trans-trans-lsomeren vorliegen. Wenn es nachstehend nicht ausdrücklich hervorgehon ist, beziehen sich die Angaben sowohl auf die izelnen geometrischen oder optischen Isomeren als ch auf Gemische davon.
C11H5
'JI5 + HY
1d2
C6H5 + HNR1R
Q1H5
QH5 + HY
NH
CO
CH,
R1
R2
worin Y, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verfahrensstufe (1) wird durchgeführt, indem 2,3-Diphenylcyclopropylamin oder ein Säureadditionssalz davon in Gegenwart einer säurebindenden
so Substanz und eines inerten Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen O und 50° C umgesetzt wird.
Die Verfahrensstufe (2) wird durchgeführt, indem da; so hergestellte Zwischenprodukt in Gegenwart eine;
ss inerten Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches und einer säurebindenden Substanz bei einei Temperatur zwischen 50 und 200°C mit einem Amin dei allgemeinen Formel HNR1R2 umgesetzt wird. Vorzugs weise wird ein Überschuß des Amins selbst sowohl ah
ho säurebindende Substanz als auch als Lösungsmitte verwendet. Wenn das Amin einen niedrigen Siedepunk hat, wird die Umsetzung in einem verschlossenen Rohi durchgeführt, während bei Verwendung eines Amin; mit einem hohen Siedepunkt vorzugsweise bei dei
(Ss Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gearbeite: wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrüne der ausgeprägten antikonvulsiven Aktivität und dei
Wirksamkeit bei Herzarrythmiein therapeutisch anwendbar. Die antikonvulsive Aktivität ist durch pharrnakologische Versuche nachgewiesen worden, bei denen Krämpfe mittels Elektroschock oder mittels Kardiazol hervorgerufen wurden.
Die pharmakologischen Versuche mit den erfindungseeniäßen Verbindungen sind, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes gesagt ist, mit männlichen Swiss-Albinomäusen mit einem Gewicht von 19 bis 23 g durchgeführt worden, wobei jedes Tier nur einmal verwendet worden
Die Verbindungen sind als Hydrochloride 30 Minuten vorher unter die Haut (0,1 ml/10 g) verabreicht worden. Zur Bestimmung der LD5O sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intraperitonealem Weg verabreicht worden, wobei Todesfälle in Betracht gezogen worden sind, welche in den 72 Stunden im Anschluß an die Behandlung aufgetreten sind.
A) Elektroschocknnethode
Zur Hervorrufung des Elektroschocks wurde die Methode von C a s h i η und Jackson (beschrieben in J. Pharm. Pharmacol. 1962,14 [Supl.445]), modifiziert wie nachfolgend beschrieben, verwendet: Die Elektroden werden in das Außenrohr eingesetzt, welches vor dem Schock mit physiologischer Lösung gefüllt wird. Die angelegte Spannung beträgt 92 Volt mit einem
Tabelle I
stabilisierten 50-Hz-Strom. Die Schockdauer beträgt 0,2 Sekunden. Die Tiere werden als geschützt betrachtet, wenn die Extensorphase der Hinterpfoten während der ionischen Krise nicht in Erscheinung tritt,
s Die unter derartigen Bedingungen mit den Vergleichsverbindungen erhaltenen Ergebnisse stehen in guter Übereinstimmung mit in der Literatur für die gleichen Verbindungen genannten Ergebnissen (Sw inyard,Brown,Goodman — |. Pharmacol., 1952. ο 106,319).
b) Schock durch Kardiazol
38 mg/kg Kardiazol in Form einer 0,38%igen wässerigen Lösung werden schnell in die Dorsalvene is des Mäuseschwanzes injiziert (Goodman, Singh Grewal, Brown, Swinyard — J. Pharmacol, 1953, 108, 168). Die Tiere werden als geschützt betrachtet, wenn die Extensorphase der Hinterpfoten während der tonischen Krise ausgeschaltet ist.
Bei den so erhaltenen Ergebnissen wurden die Werte für ED50 und LD50 gemäß der Methode von Lichtfield-Wileoxon (]. Pharmacol. 1949, 96, 99) berechnet.
Die Werte für ED50 und LD50 der Vergleichsverbindüngen sind in Tabelle I zusammengefaßt, während die entsprechenden Werte für die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in Tabelle 11 angegeben sind.
Vergleichsverbindung Applika
tionsart		 Zeitpunkt der
Applikation
(Minuten
vorher)		 F.lektrosehock HD50
mg/kg		 Kardiazol-Krampf F.D511 LD50
rog/kg
mg/kg '· P-
Phenacemid p.O. 60 115
(92-132)		 50
(33-75)
Phenobarbital, Na-SaIz S. C. 30 35
(27,5-46)		 4,5 182
(2,9-6,9)
Phenytoin, Na-SaIz S. C. 30 16
(12 .- 17,7)		 7,1 120
(5,6-8,8)
Trimethadion S. C. 30 175
(148,3-206,5)
Primidon p.o. 360 5,2
(3,4-7,8)
Ethosuximid S. C. 30 50
(36,4-68,5)
Mephenesin S. C. 30 245
(196-307)		 180
(165,1-196,2)
Tabelle II
Konfiguration R1
cis-trans H
cis-trans H
cis-trans CH,
R2
CH3
C2H5 CH,
ED50 29.3) ED50 35,4) LU50
19.1) 16,5) mgkg
mg/kg
Elektroschock		 19,1) m& kg
Kardiazol-Krampf		 17,6) 112,0*)
193.3- 134.0)
25,5
(22.1		 30.0
(25.4		 85.0*)
(83.8 86.2)
16,5
(14.2		 13.0
(10,3
16,5
(14.2		 16,0
(14,5
Fortsetzung
Konfiguration
cis-trans
cis-trans
cis-trans
cis-trans
cis-trans
cis-trans
trans-trans
R1
R-'
C2H,
n-CjH,
ISO-C3H7
n-QH,
H-C1H7
ISO-C3 H7
H-C4H0
21 10 169 6 [-IJ5n 92,5
(86,5 99,0)
IiD50 mg/kg
mg/kg Kardiazol-Krampl
lüektroschock 12,5
(11,1 14,0)
14,2
(12,5-16,2)		 175
(152-201)		 67,5
(62,5 72,9)
> lOOmü/kg 87
(62,1-121,8)		 88
(83—93)
135
(121-151)		 > 250 266
(238,7—295,3)
>250 5,6
(4,1--7,5)
9
(6,9—11,6)		 6
(4,6—7,8)
14,5
(13,2-15,9)
87,0
(75,5—100)
*) Die Verbindung ist als 2%ige Suspension in Gummiarabicum verabreicht worden.
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Alkylreste 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen ^o oder in denen R1 plus R2 -(CH2J4- oder -(CH2J5- ist, überraschenderweise eine sehr gute antikonvulsive Aktivität zeigen, die oft höher ist als die der besten bekannten Verbindungen. Außerdem ist die antikonvulsive Aktivität für die cis-trans-Verbindungen höher als für die trans-trans-Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei lebenden Ratten frei von MAO-inhibierender Aktivität, sowohl gegenüber den Mitochondrien von Lebergewebe als auch gegenüber den Mitochondrien von Gehirngewebehomogenat, auch bei Verabreichung in Dosen von 100 bis 200 mg/kg per os. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeigen, wie auch andere antikonvulsive Wirkstoffe, eine gute Aktivität gegen Herzarrhythmien. Es ist insbesondere die Aktivität von N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis, trans-diphenylcyclopropylamin gegenüber Herzarrhythmien untersucht worden, indem bei Ratten mit Hilfe von Kalziumchlorid und bei Hunden mit Hilfe von Adrenalin experimentell Arrhythmien induziert worden sind. Die Versuche mit Ratten so sind folgendermaßen durchgeführt worden:
80 mg/kg Kalziumchlorid werden einer unter Urethan-Anästhesie befindlichen Ratte intravenös injiziert, wodurch eine reversible Arrhythmie verursacht wird, die 10 Sekunden nach Verabreichung des Kalziumchlorids auftritt und in etwa 5 Minuten verschwindet (M a lino w. Am. J. Physiol. 1953, 172, 743-746). Es wurde die inhibierende Wirkung von N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochloria gegenüber den Herzarrhythmien, die innerhalb von 5 Minuten nach der Kalziumchloridverabreichung auftritt, im Vergleich mit Chinidin, Procain, und Propranolol bestimmt. Der jeweilige Wirkstoff wird als aktiv betrachtet, wenn er Herzarrhythmien vollständig inhibiert.
N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid ist in einer Dosis von 2 mg/kg (Verabreichung 90 Sekunden vor der Kalziumchloridverabreichung) aktiv, wobei die Aktivität etwa 20 Minuten andauert. Bei identischen Bedingungen zeigen die Vergleichsverbindungen folgende aktive Dosen:
Chinidin 2,5 mg/kg,
Procain 5 mg/kg,
Propranolol 1 mg/kg.
Die Versuche mit Hunden sind folgendermaßen durchgeführt worden:
Der Hund wird mit Chloralose anästhesiert, wonach durch intravenöse Injektion 30)>/kg Adrenalin verabreicht werden. Die Ergebnisse werden bestimmt gemäß S ο m a η i und L u m (J. Pharmacol. Expt. Therap. 1965, 147,194-202).
Der Hund wird durch intravenöse Injektion von 1 mg/kg N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid 2 Minuten vor der Adrenalinverabreichung vollständig geschützt. Die Wirkung dauert 60 Minuten an.
Die pharmakologischen Ergebnisse sind in klinischen Untersuchungen bestätigt worden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutisch geeigneter Verabreichungsform entweder per os oder parenteral verabreicht werden.
Nachfolgend werden zwei pharmazeutische Präparate als Beispiele aufgeführt:
Kapseln 100 mg
N-Pyrrolidinoac<uyl-2,3-cis, 145 mg
trans-diphenyl-cyclopropylamin- 2,5 mg
hydrochlorid 2,5 mg
Laktose
Talk
Magnesiumstearat
Fläschchen 50 mg
N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis, 2 ml.
trans-diphenyl-cyclopropylamin-
hydrochiorid
mit destilliertem Wasser auffüllen auf
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
A) N -Chloracetyl-2,3-cis,trans-dipheny\.
cyclopropylamin
40,5Og (165mMol) 2,3-cis,trans-Diphenylcyclopropylamin, hergestellt gemäß der in J. Med. Pharm. Chem. 5,1247 (1962) beschriebenen Methode, werden in 375 ml Wasser gelöst, 950 ml Benzol zugegeben und die Lösung auf 10° C oder niedriger abgekühlt.
Eine Lösung von 22,5 g (200 mMol) Chloracetylchlorid in 150 ml Benzol und eine Lösung von 17,00 g (415 mMol) NaOH in 300 ml Wasser werden gleichzeitig tropfenweise zugegeben, wobei gut gerührt wird.
Die Zugabe ist innerhalb von V/2 Stunden beendet, während die Temperatur bei oder niedriger als 10° C gehalten wird. Nach dieser Zeitspanne wird das Kühlbad entfernt und eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser, dann nacheinander mit 10%iger Salzsäure, mit iO°/oiger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther angeteigt und durch Filtrieren im Vakuum gesammelt. Nach Trocknen im Vakuum bei 50°C werden 41,5 g Produkt erhalten. Das Produkt kann durch Kristallisation aus Diisopropyläther weiter gereinigt werden. F. 103 bis 1050C.
B) In ähnlicher Weise wird das Isomere N-Chloracetyl-2,3-trans,trans-diphenylcyclopropylamin hergestellt, das nach Kristallisation aus Diisopropyläther einen F. 138 bis 140° C aufweist.
Beispiel 1
N-tMethylaminoacctylHS-cis.trans-diphenylcyclopropylamin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 10 g (35 mMol) N-Chloracetyl-2,3-cisArans-diphenylcyclopropylamin und 50 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Äthanol (etwa 65OmMoI) wird in einem verschlossenen Rohr 12 Stunden auf 8O0C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und getrocknet. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und lange mit Diäthyläther geschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Ätherlösung wird filtriert und das Filtrat wird bis zu einer sauren Reaktion gegenüber Kongorot mil einer ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wird im Vakuum abriltricrt, mit 180 ml siedendem Äthylalkohol aufgenommen und wiederum abfiltriert. Das erhaltene kristalline Produkt wiegt nach Trocknen bei 50° C im Vakuum 8,20 g.
In Tabelle 111 sind die Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen Verbindungen und die zum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittel zusammengestellt.
Entsprechend wurde die Verbindung 2 (Tnbcllc 111) hergestellt.
Beispiel 2
N-(Dimethylaminoncctyl)-2,3-cis.trans-diphcnylcyclopropylumin
Ein Gemisch von 15 g (52 mMol) N-Chlorucctyl-2,3· cis.trans-diphcnylcyclopropylamin und 100 ml einer 30°/oigen Lösung von Dimethylamin (65OmMoI) in Äthanolamin wird in einem verschlossenen Rohr 6' Stunden auf 12O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird gleichzeitig mit Wasser und Diäthyläther geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Ausbeute 13,5 g.
Entsprechend wurden die Verbindungen 4 und 6 (Tabelle UI) hergestellt.
Beispiel 3
N-(Di-n-butylaminoacetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyciopropylamin
Ein Gemisch von 15 g (52 mMol) N-Chloracetyl-2,3-cis.trans-diphenylcyclopropylamin und 50 ml (296 mMol) Di-n-butylamin wird 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Chloroform aufgenommen. Dann wird mit konzentrierter Salzsäure gegenüber Kongorot angesäuert, während gerührt und gekühlt wird.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird durch Eindampfen im Vakuum nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat entfernt.
Der so erhaltene ölige Rückstand wird destilliert und die bei 180 bis 182°C/0,5 mm Hg übergehende Fraktion wird gesammelt. Diese Fraktion kristallisiert beim Stehen. Ausbeute 12 g.
Entsprechend wurde die Verbindung 5 (Tabelle IU) hergestellt.
Beispiel 4
N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis.trans-diphenylcyclopropylamin
Ein Gemisch von 120 g (42OmMoI) N-Chloracetyl-
2,3-cis.trans-diphenylcyclopropylamin und 200 g (2810 mMol) Pyrrolidin wird 15 Stunden am Rückfluß gehalten. Das unumgesetzte Pyrrolidin wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Dann wird mit Salzsäure gegen Kongorot angesäuert und mit Aktivkohle behandelt.
Nach Filtrieren wird das Filtrat unter Kühlen mit 30%tger Natronlauge alkalisch gemacht.
Die erhaltene Lösung wird mit Diäthyläther geschüttelt, die ätherische Phase wird abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium- «i.s sulfat getrocknet und dann wird der Äther abdcstillicrt.
Es werden 145 ml halbfcslcr Rückstand erhalten, dei aus 700 ml Diisopropyläther kristallisiert wird. Ausbeute 115 g.
Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochloridi (»0 wird die freie Base in 500 ml warmem absoluten Äthylalkohol gelöst und konzentrierte Chlorwasscr Stofflösung in Äthylalkohol bis zur sauren Rcaktioi gegenüber Kongorot zugegeben. Dann wird abgekühl und im Vakuum filtriert. Die Ausbeute beträgt 116 g. (.s Das Produkt wird durch Kristallisation aus absoluter Äthylalkohol gereinigt. Ausbeute 100 g.
Entsprechend wurden die Verbindungen 9 und 1 (Tabelle III) hergestellt.
709 640/1
9 R1 VB 21 10 169 10 Säureadditionssalz
fabelte III H Hydrochlorid
^r. Konfiguration H R2 f. ro
(korrigiert)		 umkristallisiert aus Hydrochlorid
1 cis-trans CH3 CH3 196—198 Isopropanol — (freie Base)
2 cis-trans C2H5 C2H5 230—232 Äthanol — (freie Base)
3 cis-trans n-C3H7 CH3 82—84 Hexan, dann Di-
isopropylälher		 — (freie Base)
4 cis-trans ISo-C3H7 QH5 56—58 Hexan — (freie Base)
5 cis-trans n-QH, n-C3H7 82—84 Äthylacetat — (freie Base)
6 cis-trans G ISo-C3H7 101—103 Diisopropyl-
äther		 — (freie Base)
7 cis-trans n-QH, 37—39 Kp. 0,5
180—182° C		 Hydrochlorid
8 cis-trans O 93—94 Diisopropyl-
äther		 Hydrochlorid
G 183—185 Äthanol Hydrochlorid
9 cis-trans 100—102 Diisopropyl-
äther
10 trans-trans 223—225 Acetonitril

Claims (1)

SL Patentansprüche:
1. N-(2,3-DiphenylcvcIopropyl)-glycinamide allgemeinen Formel
der Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
7-QH5
NH,
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