DE69010686T2 - Verfahren zur herstellung von d-propoxyphen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von d-propoxyphen.Info
- Publication number
- DE69010686T2 DE69010686T2 DE69010686T DE69010686T DE69010686T2 DE 69010686 T2 DE69010686 T2 DE 69010686T2 DE 69010686 T DE69010686 T DE 69010686T DE 69010686 T DE69010686 T DE 69010686T DE 69010686 T2 DE69010686 T2 DE 69010686T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- propoxyphene
- water
- ethanol
- process according
- isolated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 39
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 16
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IBKTXALXQACSRE-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methyl-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CN(C)CC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IBKTXALXQACSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N dextropropoxyphene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- FUJZJBCWPIOHHN-QHHAFSJGSA-N (e)-1-phenylbut-2-en-1-one Chemical compound C\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 FUJZJBCWPIOHHN-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRZZHZEGOGCGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CN(C)C(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GNRZZHZEGOGCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical class NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940080299 sodium 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- YWPOLRBWRRKLMW-UHFFFAOYSA-M sodium;naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 YWPOLRBWRRKLMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft die Herstellung von D-Propoxyphen, einem schmerzlindernden Mittel, und dessen Hydrochlorid- und Napsilat-Salze.
- Von den zahlreichen Phenylpropylaminen, die schmerzlindernde Aktivität aufweisen, sind die zwei wichtigsten Methadon und Propoxyphen. Das optisch aktive Alpha- Dextro-Stereoisomer von Propoxyphen ist das einzige Stereoisomer von Propoxyphen, das schmerzlindernde Eigenschaften besitzt. Es wird im allgemeinen in Form seines Hydrochlorid-Salzes verwendet, das ein bitteres, weißes, kristallines, in Wasser frei lösliches und in Alkohol lösliches Pulver, darstellt. Dessen chemischer Name ist α-D-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-dimethyl-amino- butanhydrochlorid und wird unter mehreren verschiedenen Warenzeichen verkauft, einschließlich zum Beispiel DARVON, DOLENE und SK-65. Das Napsilat-Salz, d.h. das Naphthalinsulfonat, wird ebenso in zahlreichen Arzneimittelformen verwendet. Es wurde zuvor aus dem Hydrochlorid-Salz hergestellt.
- Die Herstellung von D-Propoxyphen-Hydrochlorid wurde zuerst von A. Pohland und H.R. Sullivan in J. Am. Chem. Soc., Band 75, 4458 ff. (1953) beschrieben. Die Autoren offenbaren darin eine Synthese, die mehrere Stufen einschließt, wie (1) die Herstellung eines β-Dimethylaminobutyrophenon genannten Aminoketons durch Zugabe des sekundären Amins Dimethylamin zu Phenylpropenylketon; (2) eine Grignard-Umsetzung des Aminoketons mit Benzylmagnesiumchlorid unter Bildung der Aminohydrochloridcarbinole, die als α-(75%)- und β- (15%)-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol- hydrochlorid (im Folgenden manchmal D-Oxyphen-Hydrochlorid genannt) bezeichnet werden; und (3) die Acylierung des α-Aminocarbinolhydrochlorids durch Zugabe eines gleichen Gewichtes von Propionsäureanhydrid und dem fünffachen Gewicht an Pyridin und Rückfluß-Erhitzen während mehrerer Stunden. Man beachte folgende Reaktionsgleichung:
- Nach Kühlen zum Erhalt des Rohproduktes, wurde es durch zwei Umkristallisationen aus Methanol/Ethylacetat- Lösung gereinigt, was eine Ausbeute von 70 % ergab.
- Obwohl diese Arbeit bestätigte, daß die α- und nicht die β-Diastereomere von Propoxyphen schmerzlindernde Aktivität verursachten, war es dennoch notwendig, zu bestimmen, welche der optischen Formen des α-Diastereomers, d.h. α-D(+) oder α-L(-), für die schmerzlindernde Aktivität verantwortlich war. Demgemäß veröffentlichten Pohland und Sullivan in J. Am. Chem. Soc., Band 77, 3400 ff. (1955) ihre Arbeit über die Trennung von α-DL-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol durch fraktionierte Kristallisation seines D-Kamphersulfonsäure- Salzes. Aus den jeweiligen α-D- und α-L-Carbinol-D-kamphersulfonsäure-Salzen wurden die optisch aktiven Hydrochlorid-Salze hergestellt. Das α-D-Hydrochlorid wurde unter Verwendung von Propionsäureanhydrid und Triethylamin acyliert, während das α-L-Hydrochlorid unter Verwendung von Propionsäureanhydrid und Pyridin acyliert wurde. Dabei wurde gefunden, daß nur das α-D-Stereoisomer die schmerzlindernde Reaktion verursachte. Die endgültige Reinigung des Hydrochlorid-Salzes erforderte jedoch zusätzliche HCl und drei Umkristallisationen und ergab Ausbeuten, die geringer als etwa 70% waren.
- 1963 veröffentlichten Pohland, Peters und Sullivan in J. Org. Chem., Band 28, 2483 ff. einen alternativen synthetischen Weg für α-D-Propoxyphen-Hydrochlorid. Ausgehend vom erwünschten optisch aktiven Propoxyphen-Isomer erreichten die Autoren durch dessen Hydrolyse und Dehydrierung zu Stilben und anschließender Ozonisierung des Stilbens eine gute Ausbeute von (-)-β-Dimethylamino-α-methylpropiophenon. Es stellte sich heraus, daß dieses optisch aktive Aminoketon in Salzform überraschend stabil vorliegt, was somit dessen Verwendung als Ausgangsmaterial für eine stereoselektive Synthese von α-D-Propoxyphen erlaubte. Racemisches β-Dimethylamino-α- methylpropiophenon wurde durch Kristallisation des Dibenzoyltartrat-Salzes aus Aceton-Lösung gewonnen. Die Verwendung von Dibenzoyl-(-)-Weinsäure ergab das unlösliche Salz, das ein (-)-β-Dimethylamino-α-methylpropiophenon besitzt, während die Verwendung der (+)-Weinsäure das Salz mit dem (+)-Aminoketon-Isomer ergab.
- Es ist von Interesse, daß es, gemäß dieser veröffentlichten Synthese, das (-)-Isomer des β-Dimethylamino-α-methylpropiophenons war, das, wenn es aus seinem (-)-Tartrat-Salz durch Grignard-Umsetzung mit Benzylmagnesiumchlorid freigesetzt wurde, gute Ausbeuten des (+)- oder (D)-Isomers α-1,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylamino-2-butanol lieferte, das natürlich die Carbinol-Vorstufe für α-D-Propoxyphen ist. Die beschriebenen Ausbeuten betrugen 69%. Die Acylierung wurde, wie zuvor beschrieben, ausgeführt, d.h. mittels Propionsäureanhydrid in entweder Triethylamin oder Pyridin.
- 1978 offenbarte das ungarische Patent Nr. 14441 eine Synthese von α-D-Propoxyphen, bei der das oben beschriebene Verfahren eingesetzt wurde, mit der Ausnahme, daß (1) die (+)-Weinsäure bei der Trennung des racemischen β-Dimethylamino-α-methylpropiophenons eingesetzt wurde und (2) die Acylierung durch Umsetzen von Triethylamin in Chloroform, Propionylchlorid und Carbinol anstelle von Propionsäureanhydrid und Carbinolhydrochlorid durchgeführt wurde. Das Produkt wurde noch in Ether ausgefällt und erforderte einen Amin-Katalysator.
- Vor kurzem offenbarte U.S. Patent Nr. 4661625 ein synthetisches Verfahren, welches die Acylierung des Carbinols (D-Oxyphen) mit Propionylchlorid und Thionylchlorid in Dichlormethan einschließt. Die Ausbeute an D- Propoxyphen-Hydrochlorid wurde auf mindestens 76% verbessert, aber es war die Verwendung des giftigen Zusatzes Thionylchlorid erforderlich, um diese Höhe zu erreichen. Zusätzlich war Methylenchlorid oder ein anderes chloriertes Lösungsmittel erforderlich. Es ergaben sich chlorierte Verunreinigungen, die Schwierigkeiten bei der Reinigung verursachten.
- Ein Verfahren jedoch, das noch höhere Ausbeuten an D-Propoxyphen und seinen Salzen liefert und das keine toxischen und/oder gefährlichen Zusätze und Lösungsmittel erfordert, ist seit langem stark begehrt. Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, einen Weg der Herstellung von D-Propoxyphen in hoher Ausbeute ohne Bedarf an Aminen oder chlorierten Lösungsmitteln zu schaffen. Ein weiterer Gegenstand ist es, Verfahren zur Herstellung der Hydrochlorid- und Napsilat-Salze von D-Propoxyphen in höheren Ausbeuten, als bisher erreichbar, zu schaffen.
- D-Propoxyphen wird durch Acylierung der freien Carbinol-Base, D-Oxyphen, unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, hergestellt. Überraschenderweise wird kein zusätzliches Lösungsmittel benötigt. D-Oxyphen ist ausreichend in Propionsäureanhydrid löslich, um damit umgesetzt zu werden, aber die Umsetzung ist weniger exotherm als erwartet, so daß kein zusätzliches Lösungsmittel erforderlich ist, um die freigesetzte Wärme abzuführen und eine ausreichende Temperaturregelung zu erreichen, um die Acylierung zu bewerkstelligen. Katalysatoren, vorzugsweise Basen, können zur Erhöhung der Geschwindigkeit eingesetzt werden, aber Reaktionszeiten können ohne sie innerhalb akzeptabler Grenzen gehalten werden. Überraschenderweise erhöht Wasser die Reaktionsgeschwindigkeit und kann vorhanden sein oder vorsichtig zum Reaktionsgemisch zugegeben werden.
- D-Propoxyphen, das mittels dieses Verfahrens hergestellt wird, kann direkt in das Napsilat-Salz ohne vorhergehende Umwandlung in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt werden. Dieses besitzt den Vorteil, daß die Effizienz der Herstellung und die Ausbeute an Napsilat-Salz beträchtlich erhöht wird.
- Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorid-Salzes der freien Base D-Propoxyphen unter Verwendung relativ preiswerter Reaktionsteilnehmer. Größere Gesamt-Ausbeuten ergeben sich aus den verbesserten Ausbeuten, die in dem Acylierungsschritt erreicht werden.
- D-Oxyphen ist im Fachgebiet weithin bekannt und kann von einem der verschiedenen Verfahren des Standes der Technik, einschließlich der hierin zuvor beschriebenen, abgeleitet werden, und ist kommerziell erhältlich. Erfindungsgemäß kann D-Oxyphen direkt mit Propionsäureanhydrid unter acylierenden Bedingungen umgesetzt werden, wobei kein Amin oder ein anderer Zusatz und kein chloriertes Lösungsmittel erforderlich sind. Obwohl die Umsetzung mit äquimolaren Mengen an D-Oxyphen und dem Anhydrid fortschreiten kann, ist die Verwendung eines Überschusses an Anhydrid vorzuziehen, um als Lösungsmittel zu wirken und um die Acylierungsreaktion zum Abschluß zu bringen. Es werden bevorzugt mindestens 2,0 Mole Anhydrid je Mol D-Oxyphen verwendet. Noch bevorzugter ist es, ein Verhältnis von 2,2 bis 2,3 Mole Propionsäureanhydrid je Mol D-Oxyphen zu verwenden. Weniger als äquimolare Mengen von Propionsäureanhydrid würden D-Propoxyphen ergeben, aber der Überschuß an D- Oxyphen dürfte Wiedergewinnungs- und Reinigungsprobleme verursachen.
- Die Lösung von D-Oxyphen in Propionsäureanhydrid wird vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Temperatur kann zwischen etwa 50 und etwa 120ºC, vorzugsweise zwischen 70 und 80ºC, betragen. Höhere Temperaturen (über 90ºC) können die Bildung von Verunreinigungen begünstigen.
- Die Reaktionszeit kann entsprechend der eingestellten Temperatur schwanken, beträgt aber im allgemeinen zwischen 2 und 10 Stunden, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden bei den bevorzugten Temperaturen.
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß Wasser die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen kann. Bei Anwesenheit in einer katalytischen Menge von ungefähr 0,2 bis 0,4 Mol je Mol D-Oxyphen wurde ein zweifacher Anstieg der Reaktionsgeschwindigkeit beobachtet. Es wird die Theorie aufgestellt, daß allgemeine Basen-Katalyse der Acylierungsreaktion eintritt, bevor Wasser das Propionsäureanhydrid hydrolysiert. Wasser darf daher während der Reaktion vorliegen und es könnte vorzuziehen sein, Wasser zu der Reaktion hinzuzufügen.
- Nachdem die Reaktion beendet ist, kann die freie Basen-Form von D-Propoxyphen in der gewöhnlichen Weise isoliert werden. Das bevorzugte Verfahren ist durch Fällung aus Wasser oder einem Ethanol-Wasser-Gemisch. Nicht umgesetztes Propionsäureanhydrid wird in Wasser in Propionsäure umgewandelt. Dieses löscht die Reaktion. Diese Säure, zusammen mit der durch die Acylierungsreaktion hergestellten Propionsäure, erniedrigt den PH des Gemisches und hält D-Propoxyphen in Lösung. Wenn der pH auf ungefähr 8,8 bis 9,0 erhöht wird, wird die freie Base ausgefällt und kann mit höheren Ausbeuten als 95% erlangt werden. Ammoniumhydroxid oder andere wasserlösliche Basen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid können zur Erhöhung des pH verwendet werden.
- Die Reinheit des erhaltenen, durch das vorliegende Verfahren hergestellten D-Propoxyphens ist sehr gut. Sie kann durch magnetische Kernresonanz-Analysen oder Flüssigkeitschromatographie geprüft werden. Sie ist am höchsten, wenn ein Gemisch aus Ethanol und Wasser verwendet wird, um das Reaktionsgemisch aus Propionsäure und Anhydrid zu löschen. Ethanol hilft, jede kleine Verunreinigung in Lösung zu halten, und produziert die höchste Reinheit. Dieses kann sich wegen der Bildung von Ethylpropionat ereignen, das eine erhöhte Lösungsmittelwirkung besitzen kann.
- Wenn Ethanol verwendet wird, sollte es von dem erhaltenen D-Propoxyphen abgewaschen werden. Dieses wird vorzugsweise durch Waschen mit deionisiertem Wasser bewerkstelligt, noch bevorzugter gefolgt von Wiederaufschlämmen mit zusätzlichen Wäschen in deionisiertem Wasser.
- Ist D-Propoxyphen als freie Base einmal erhalten, kann es getrocknet und einige Zeit lang in diesem Zustand aufbewahrt werden. Es kann in das Hydrochlorid- Salz oder das Napsilat-Salz umgewandelt werden, bevor die Lagerbeständigkeit von Bedeutung wird.
- Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls das Verfahren zur Umwandlung der freien Base in das Hydrochlorid-Salz ein. Da die früheren Herstellungs-Verfahren das Hydrochlorid-Salz ohne Isolierung der freien Base erzeugten, mußte ein wirksames Verfahren zur Umwandlung der freien Base in das Hydrochlorid-Salz ersonnen werden. Es wurde gefunden, daß die getrocknete freie Base in Ethylacetat gelöst werden sollte, das anschließend mit methanolischem Chlorwasserstoff (Methanol, in dem wasserfreies HCl gelöst wurde) gemischt wurde. Es wird bevorzugt ein molares Äquivalent von HCl verwendet. Das Hydrochlorid-Salz fällt aus diesem Gemisch aus. Höhere Ausbeuten können durch Rückführung der Mutterlauge erhalten werden, gute Gesamtausbeuten können jedoch ohne dieses aufgrund der beträchtlich vergrößerten Ausbeute bei der Acylierungsreaktion erreicht werden.
- Das Napsilat-Salz kann nach bekannten Verfahren aus dem Hydrochlorid-Salz hergestellt werden. Es wurde jedoch gefunden, daß das Napsilat-Salz von D-Propoxyphen direkt aus der freien Base hergestellt werden kann, ohne sie vollständig zu trocknen. Nach der Isolierung, vorzugsweise durch die oben beschriebene Ausfällung, werden die festen Bestandteile der freien Base filtriert, um einen Großteil des Wassers zu entfernen. Anschließend wird die Base in Wasser wiederaufgeschlämmt, und es wird ein Äquivalent Salzsäure hinzugegeben. Zu Natrium-2-naphthalinsulfonat (im Folgenden Natriumnapsilat genannt) wird Ethanol hinzugegeben. Es wird vorzugsweise ein leichter molarer Überschuß von Natriumnapsilat verwendet, zum Beispiel 1,1 Mole je Mol freier Base. Aus diesem Gemisch kann D-Propoxyphennapsilat kristallisiert werden. Es wird vorzugsweise gewaschen und bis zur Monohydrat-Stufe getrocknet.
- Diese Prozedur verbessert beträchtlich die Ausbeute an Napsilat-Salz, weil der Acylierungsschritt hohe Ausbeuten erreicht und der Isolierung des Hydrochlorids anhaftende Verluste vermieden werden.
- Die folgenden Beispiele werden als Erläuterung gegeben und sind nicht beschränkend.
- Zu einem 5-Liter-Kolben, der mit einem Überkopf- Rührwerk, einer Stickstoff-Zuführung, Thermometer und einem Heiz-Mantel ausgerüstet war, wurden 2,0 kg (7,06 Mole) D-Oxyphen, bezogen von Merrell-Dow, hinzugefügt. Hierzu wurden 2,0 l (15,6 Mole) Propionsäureanhydrid (Aldrich) unter Rühren und Erwärmen gegeben. Die Temperatur wurde über 35 Minuten auf 75-80ºC erhöht, und vier Stunden lang bei nicht mehr als 81ºC aufrechterhalten. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann über 30 Minuten tropfenweise zu 10,0 l deionisiertem Wasser gegeben. Es ergab sich eine klare gelbe Lösung.
- 1,85 l Ammoniumhydroxid wurden hinzugefügt, um den pH auf 8,8 zu erhöhen. Keim-Kristalle von D-Propoxyphen wurden hinzugefügt, und weiße Festkörper wurden ausgefällt. Die Lösung und der Niederschlag wurden durch Eintauchen in ein Eisbad gekühlt und filtriert. Der Festbestandteil wurde vakuumgetrocknet und dann 2 Tage lang in einem Ofen bei 60ºC untergebracht. Die Ausbeute an weißen Kristallen betrug 2390 g, das sind 99,7% der theoretischen Ausbeute.
- Zu einem 22 1-Behälter, der mit einem Rührwerk, Heizmantel, Thermometer und einer Stickstoffzuführung ausgerüstet war, wurden 5,0 kg (17,6 Mole) D-Oxyphen (Merrell-Dow) hinzugefügt. Hierzu wurden 5,0 kg (39,0 Mole) Propionsäureanhydrid (Eastman-Kodak) gegeben. Die Temperatur wurde erhöht und verändert von 73-88ºC über 4 1/4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in zwei Teile, jeder ungefähr 5 l, aufgeteilt, und jeder wurde wie folgt behandelt: Das Gemisch wurde langsam zu einem Gemisch aus 3,125 l absolutem Ethanol und 9,37 l deionisiertem Wasser hinzugefügt. Ein milder Geruch von Ethylpropionat wurde wahrgenommen, jedoch wurde keine Phasentrennung bemerkt. Der pH wurde auf 8,8 mit Ammoniumhydroxid eingestellt, und weiße Fest-Bestandteile fielen langsam aus. Das Gemisch wurde auf ungefähr 9ºC abgekühlt und unter Vakuum filtriert. Die festen Bestandteile wurden zweimal auf dem Filter mit 2 l deionisiertem Wasser gewaschen und in 10 l bei Raumtemperatur wiederaufgeschlämmt. Diese wurden wieder filtriert und erneut zweimal mit 2 l deionisiertem Wasser gewaschen. Die festen Bestandteile wurden luftgetrocknet und mittels NMR analysiert, welche keinen Ethanolrückstand nachwies. Die vereinigten Ausbeuten betrugen 6,12 kg, 102 % der theoretischen Ausbeute. Schmelzpunkt: 73,8- 75,1ºC.
- Eine 100 g-Probe von wie in Beispiel 1 hergestelltem D-Propoxyphen wurde in 481 ml Ethylacetat gelöst. 26,0 ml methanolische HCl (11,7 M) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf zwischen 30 und 40ºC erwärmt. Anschließend kristallisierte das Gemisch langsam. Es wurde auf unter 5ºC abgekühlt und filtriert. Die Kristalle wurden mit 50 ml kaltem Ethylacetat gewaschen. Die Ausbeute betrug 79,3 g (72 %).
- Nicht umgewandelte freie Base wurde aus dem Ethylacetat-Filtrat durch zweimaliges Extrahieren mit 100 ml Wasser, das mit 5 Tropfen konzentrierter HCl angesäuert war, wiedergewonnen. Die wäßrigen Auszüge wurden vereinigt, und das verbleibende Ethylacetat wurde entfernt, indem Luft über die Lösung geblasen wurde. Als das Ethylacetat vollständig entfernt war, wurde der pH durch Zugabe von Ammoniumhydroxid auf 9,0 erhöht; es bildeten sich feste Bestandteile, die filtriert, gewaschen und getrocknet wurden. 25,3 g D-Propoxyphen wurden gewonnen. Die Gesamt-Ausbeute an Salz und gewonnener freier Base betrug 94,5 %.
- Eine 40 g-Probe von wie in Beispiel 2 hergestelltem D-Propoxyphen wurde in 169 ml deionisiertem Wasser unter Rühren aufgeschlämmt und mit 10,9 ml konz. HCl versetzt.
- Siebzig ml Ethanol wurden hinzugefügt; anschließend wurden 30,15 g Natriumnapsilat unter Rühren hinzugegeben. Die entstandene Aufschlämmung wurde auf zwischen 50 und 60ºC erhitzt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde noch heiß filtriert und dann unter Rühren abkühlen gelassen. Kristallisation setzte während des Abkühlens ein. Die Lösung wurde anschließend auf unter 5ºC abgekühlt und filtriert. Die festen Bestandteile wurden mit 210 ml deionisiertem Wasser gewaschen und dann in 195 ml deionisiertem Wasser wiederaufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde für 15 Minuten gerührt, anschließend filtriert. Die festen Bestandteile wurden erneut mit 210 ml deionisiertem Wasser gewaschen, gesammelt, und über Nacht bei 50-60ºC getrocknet. Die Ausbeute betrug 63,6 g (95,4 % der theoretischen Ausbeute).
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Propoxyphen, bei dem
(a) D-Oxyphen in Propionsäureanhydrid gelöst wird;
(b) das D-Oxyphen mit dem Propionsäureanhydrid unter
acylierenden Bedingungen umgesetzt wird; und
(c) danach D-Propoxyphen isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Propionsäureanhydrid
in molarem Überschuß, bezogen auf die Menge an D-Oxyphen,
eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem Propionsäureanhydrid
in einer Menge von 2,2 bis 2,3 Mol je Mol D-Oxyphen
eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die
Umsetzungsstufe unter einer Stickstoffatmosphäre
durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die
Umsetzungsstufe bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa 120ºC
durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Umsetzungsstufe
bei Temperaturen von etwa 70 bis etwa 80ºC durchgeführt
wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem die
Stufe der Isolierung durch Ausfällen aus Wasser oder einem
Ethanol-Wasser-Gemisch mit einem pH-Wert von etwa 8,8 oder
darüber durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem zum Ausfällen ein
Ethanol-Wasser-Gemisch in einem Verhältnis verwendet wird,
das von 90 Teile Ethanol : 10 Teile Wasser bis 10 Teile
Ethanol : 90 Teile Wasser, auf Volumenbasis, reicht.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, bei dem das
Gemisch aus Ethanol und Wasser in einem Verhältnis von etwa
50 Teilen Ethanol und 50 Teilen Wasser, auf Volumenbasis,
vorliegt.
10. Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, bei dem das
Gemisch aus Ethanol und Wasser in einem Verhältnis von etwa
25 Teilen Ethanol und 75 Teilen Wasser, auf Volumenbasis,
vorliegt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, bei dem der
pH durch Zugabe einer ausreichenden Menge Ammoniumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingestellt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem
zusätzlich eine katalytische Menge Wasser zu der Lösung von D-
Oxyphen in Propionsäureanhydrid zugegeben wird.
13. Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorid-Salzes von D-
Propoxyphen, bei dem
(a) D-Propoxyphen in Form der freien Base nach einem
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 hergestellt
und isoliert wird;
(b) das isolierte D-Propoxyphen im wesentlichen bis zur
Trockne getrocknet wird;
(c) das D-Propoxyphen in Ethylacetat gelöst wird;
(d) methanolischer Chlorwasserstoff zugegeben wird; und
(e) D-Propoxyphen-Hydrochlorid isoliert wird.
14. Verfahren zur Herstellung des Napsilat-Salzes von D-
Propoxyphen, bei dem
(a) D-Propoxyphen in Form der freien Base nach einem
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12
hergestellt und isoliert wird;
(b) Salzsäure zu dem isolierten D-Propoxyphen
zugegeben wird;
(c) Natriumnapsilat zugegeben wird; und
(d) D-Propoxyphennapsilat isoliert wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35756489A | 1989-05-26 | 1989-05-26 | |
| PCT/US1990/002831 WO1990014331A1 (en) | 1989-05-26 | 1990-05-17 | Method of preparing d-propoxyphene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69010686D1 DE69010686D1 (de) | 1994-08-18 |
| DE69010686T2 true DE69010686T2 (de) | 1995-03-02 |
Family
ID=23406125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69010686T Expired - Lifetime DE69010686T2 (de) | 1989-05-26 | 1990-05-17 | Verfahren zur herstellung von d-propoxyphen. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0473698B1 (de) |
| AU (1) | AU5675190A (de) |
| CA (1) | CA2057866C (de) |
| DE (1) | DE69010686T2 (de) |
| WO (1) | WO1990014331A1 (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4661625A (en) * | 1985-12-02 | 1987-04-28 | Mallinckkodt, Inc. | Synthesis and purification of d-propoxyphene hydrochloride |
-
1990
- 1990-05-17 DE DE69010686T patent/DE69010686T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-17 WO PCT/US1990/002831 patent/WO1990014331A1/en not_active Ceased
- 1990-05-17 EP EP90908865A patent/EP0473698B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-17 AU AU56751/90A patent/AU5675190A/en not_active Abandoned
- 1990-05-17 CA CA002057866A patent/CA2057866C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69010686D1 (de) | 1994-08-18 |
| AU5675190A (en) | 1990-12-18 |
| CA2057866A1 (en) | 1990-11-27 |
| WO1990014331A1 (en) | 1990-11-29 |
| EP0473698B1 (de) | 1994-07-13 |
| CA2057866C (en) | 2002-03-26 |
| EP0473698A1 (de) | 1992-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2535930C3 (de) | Abietinsaureamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69010686T2 (de) | Verfahren zur herstellung von d-propoxyphen. | |
| DE69604642T2 (de) | Verfahren zur herstellung von iodierten kontrastmitteln | |
| DE69409502T2 (de) | Verfahren zur herstellung von säure-additions-salzen des z-isomers von triphenylethylen-derivaten | |
| EP0915840B1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten valinamid-derivaten | |
| DE3002553C2 (de) | ||
| CH677490A5 (de) | ||
| DE2453365A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-trimethylsilylacetamid | |
| DE1918253A1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen | |
| DE2065698C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon | |
| DE2954237C2 (de) | ||
| DE2413189C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzohydrochinonen | |
| DE3408850C2 (de) | ||
| EP0224902A1 (de) | Verbesserte Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-propandiol-1,3-(Thiamphenicol)sowie Verwendung geeigneter Zwischenprodukte | |
| DE2102848C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-benzamiden | |
| US5312970A (en) | Method of preparing D-propoxyphene | |
| DD143249A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 1-(2,6-d | |
| DE2513952C2 (de) | Verfahren zur herstellung von monochlorbenzoesaeuren | |
| DE2503315C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Tyramin und dessen Säureadditionssalzen | |
| DE2606855C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Propionsäure-3,4-dichloranilid | |
| DE2802387C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiazo-üdin-4-on-essigsäure-Derivaten | |
| DE4421884A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureaniliden | |
| DD209619A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(e)-phenylmethylen-cycloheptan-1-on-(e)-oxim | |
| DE3230333A1 (de) | Verfahren zur herstellung von threo-1-phenyl-2-amino-propanol-(1)-derivaten | |
| EP0695738A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von O-Acylglykolsäureaniliden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |