CN103360305B - 取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用,本发明涉及的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物及其生理上可接受的盐,具有非常有用的药学性质及良好的耐受性,尤其是作为新型镇痛药物的应用。该类化合物为非成瘾性的中枢镇痛剂,动物试验无明显镇静作用,具有很小的毒副作用和较高的安全指数。所述取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐;
Description
技术领域
本发明涉及一种芳基哌嗪芳烷酮类化合物及其在制备镇痛药物中的应用。
背景技术
严重的急慢性疼痛是指各种损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋,通过伤害性信息传递信使的冲动,传入到中枢神经系统引起伤害性感受和痛觉。严重的急慢性疼痛包括肿瘤疼痛、术后疼痛、各种反复发作的急慢性疼痛等,困扰着数以千万计的患者,是目前临床一大难题。
临床使用的镇痛药物大致可分为以下三类:1)非甾体消炎镇痛药2)阿片类镇痛药3)其他非阿片类的镇痛药,包括:局部麻醉药,抗抑郁药,抗癫痫药等。
目前,针对急性疼痛和癌症疼痛临床主要应用阿片类镇痛药。阿片类镇痛药物的成瘾性及呼吸抑制,胃蠕动减少等副作用,限制了它的广泛使用。在各种慢性非癌症疼痛和神经性疼痛的治疗方面,阿片类镇痛药或非甾体消炎镇痛药的治疗效果很难令人满意。因此,寻找既能保持强镇痛效应,又能克服阿片类镇痛药和非甾体消炎镇痛药的诸多副作用,安全用于临床的广谱镇痛药物,已经成为镇痛领域的主要研究目标和创新药研究热点方向。
近年来,国外的一些大制药公司,如默克公司,辉瑞公司等纷纷投巨资开发新型非成瘾性中枢镇痛剂,也取得了一定的进展。例如:2005年美国FDA批准钙离子通道拮抗剂Ziconotide上市,用于治疗其他药物无效或耐受的严重慢性疼痛,但该药物存在易引起体位性低血压等副作用。目前,现有的药物还远远不能满足不同临床患者疼痛控制的要求,尤其是对于某些癌症疼痛、严重的慢性疼痛以及一些神经性疼痛,还没有合适的,安全有效的镇痛药物,因此需要不断地开发化学结构新颖的,毒副作用小,治疗范围广,安全用于临床的非成瘾性镇痛类药物,以满足不同疼痛患者的需要。同时,非阿片类镇痛药物具有日益发展的巨大市场,如有新颖的镇痛药物问世,亦将产生很大的社会效益和经济效益。
本发明人在中国专利ZL02111786.1中公开了芳烷酮哌嗪衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用,其结构通式如下:
后续研究中发现,当n=0时,所得到的取代苯基芳烷酮衍生物在动物模型中,具有较强的镇痛作用和较小的镇静副作用。
本发明人在中国专利CN101985438A中公开了一类取代苯基芳烷酮哌嗪衍生物及其在制备镇痛药物中的应用,其结构通式如下:
后续研究中发现,当采用吡啶、嘧啶等结构替代苯基哌嗪的苯环结构或通式中的A环结构时,不仅具有较强的镇痛活性,而且可与相应的酸生成多分子药用盐化合物,能改善化合物水溶性,增加了动物体内药物口服吸收速率,提高其生物利用度。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,以克服现有药物具有成瘾性及呼吸抑制、胃蠕动减少等副作用的缺陷,以解决临床难题。
本发明需要解决的技术问题之二是公开所述取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物作为镇痛药物的应用。该类化合物镇痛活性强,镇静副作用小、药物依赖性潜力很低,生物利用度较高,具有很好的成药性。
本发明所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐,盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等,优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐,其盐可含0.5-3分子的结晶水:
其中:
R代表H或C1-C5的直链或支链的烷基,其中,烷基上的氢原子可以任选被1-3个氟原子、氨基或羟基取代;
R1,R2,R3,R4分别代表:H、F、Cl、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基,烷基部分的氢原子可以任选被1-3个氟原子取代,且R1,R2和R3不同时为H;
X代表CH或N;
M,P,Q独立代表C、CH或N,
且X,M,P和Q不同时为CH。
优选的,R为甲基、乙基、丙基、三氟甲基、正丁基或异丁基;
优选的,R1,R2,R3,R4分别代表甲基、三氟甲基、氯或甲氧基;
优选的,R代表甲基、乙基、丙基、三氟甲基、正丁基或异丁基,R1,R2,R3,R4分别代表甲基、三氟甲基、氯或甲氧基,X代表CH或N,M,P,Q独立代表C、CH或N,且X,M,P和Q不同时为CH;
优选的,所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物包括:
I-11-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-21-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-31-(吡啶-4-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-41-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-51-(嘧啶-4-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-61-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
I-71-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
I-81-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
I-91-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
I-101-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
I-111-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
I-121-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
I-131-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
I-141-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
I-151-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊-1-酮、
I-161-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-171-(2-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-181-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
I-191-(吡啶-2-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮、或
I-201-(吡啶-3-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮。
具体化学结构式如表1所示:
其中,优选的化合物为:
I-11-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-21-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-51-(嘧啶-4-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
I-101-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
I-121-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
I-161-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮或
I-191-(吡啶-2-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮。
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成:
合成路线:
a:Br2/HBr,HOAcb:DMFK2CO3c:HCl/EtOAc
芳烷酮化合物1作为起始原料,在溴素和溴化氢作用下,发生a-溴化反应,制得相应的a-溴化芳烷酮化合物(或其盐)2,再与取代的芳基基哌嗪化合物3进行缩合反应,制备化合物(I),最后与相应的酸反应得到化合物(I)的盐。
采用上述合成路线中的步骤,可获得目标化合物I-1至I-20。
上述合成路线中,所涉及的原料,如:间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐、2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、3-氯苯基哌嗪盐酸盐、2-甲氧基苯基哌嗪盐酸盐、4-氟苯乙酮、1-(吡啶-2-基)乙酮、1-(吡啶-3-基)乙酮、1-(吡啶-4-基)乙酮、1-(嘧啶-4-基)乙酮、2-氰基吡啶、2-氯-4-(三氟甲基)吡啶、2-氟苯乙酮和哌嗪等,均可采用商业化产品。
本发明发现所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,在小鼠化学品致痛药理模型上,多数化合物显示较强的抗疼痛扭体反应作用,具有镇痛活性。优选活性化合物在大鼠福尔马林I相和I相模型中,均表现出较强的镇痛作用。此外,在大小鼠动物模型上述试验中均未表现出明显的镇静副作用。
动物模型研究结果表明,化合物I-2盐酸盐具有明显镇痛作用,口服吸收较好。I-2盐酸盐多次用药后不显耐药性,无明显镇静作用,药物依赖性潜力很低,Ames试验阴性,治疗指数较大,具备作为新型非成瘾性镇痛剂开发的潜在价值。
本发明人发现,本发明的衍生物毒性较低,神经副反应小。
因此,本发明所述取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物可用于制备镇痛剂。
本发明涉及所述取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物还可能用于制备其它中枢神经系统紊乱性疾病的药物。例如:用于治疗神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、各种抑郁症、精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆,以及与智力、学习或记忆相关的功能障碍性疾病等药物。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。给药日剂量一般为0.1~5mg/kg(口服)或0.02~2mg/kg(注射),可根据临床实验结果及患者的病情、年龄等由医师决定。
所述组合物包括治疗有效量的本发明的衍生物和医学上可接受的载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体,例如:稀释剂、赋形剂如水等;粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等;填充剂如淀粉等;崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠;润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外,还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时,可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等;用于注射时,可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备,其中活性成分的含量为0.1%~99.5%(重量比)。
本发明涉及的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物及其生理上可接受的盐对各种类型的疼痛具有镇痛作用,包括各种伤害感受性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、精神性疼痛和混合性疼痛等。它特别包括但不限于:手术后疼痛、神经原性疼痛、中枢性痛、躯体痛、内脏痛、慢性后背痛、颈和腰痛、癌症痛、炎症疼痛、糖尿病性神经痛、坐骨神经痛、紧张性头痛、丛集性头痛、每日慢性头痛、疱疹神经痛、面部和口腔神经痛以及肌筋膜痛综合征、假性肢痛、残肢痛和截瘫痛、牙痛、耐阿片样物质疼痛、包括心脏手术和乳房切除术在内的术后疼痛、心绞痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及阴道前庭炎和睾丸痛在内的泌尿生殖道疼痛、月经前期疼痛综合症。中风后疼痛、过敏性肠综合征、劳累和分娩疼痛、分娩后疼痛、因烧伤和化学损伤或日晒导致的疼痛和骨损伤性疼痛。
本发明涉及的新型取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物及其生理上可接受的盐具有非常有用的药学性质及良好的耐受性,尤其是作为新型镇痛药物的应用。该类化合物为非成瘾性的中枢镇痛剂,动物试验无明显镇静作用,具有很小的毒副作用和较高的安全指数。
具体实施方式
通法一:1-取代芳基-2-(4-取代芳基哌嗪基)烷基-1-酮(I)的制备
将取代芳基哌嗪盐酸盐(或氢溴酸盐)3(0.01mol,1.0eq),a-溴化芳烷酮化合物2(0.011mol,11eq)和无水碳酸钾K2CO3(0.04mol,4.0eq)加到30mlN,N二甲基甲酰胺DMF中,升温至30~60℃反应0.5~5小时,至原料3反应完全,停止加热。冷却,向体系中加入120ml冰水,用乙酸乙酯(30ml*2)萃取,合并有机相,经饱和NaCl水溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩得粗品,经中性氧化铝柱层析分离纯化,制备1-取代芳基-2-(4-取代芳基哌嗪基)烷基-1-酮(I),收率70~90%。
通法二:1-取代芳基-2-(4-取代芳基哌嗪基)烷基-1-酮(I)盐酸盐的制备
将上述1-取代芳基-2-(4-取代芳基哌嗪基)烷基-1-酮(I)(0.01mol,1.0eq)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液21~32ml(氯化氢摩尔数0.021mol~0.032mol,2.1~3.2eq),冷却析晶,过滤,所得固体盐经乙醇或乙醇水溶液重结晶,得白色晶体1-取代芳基-2-(4-取代芳基哌嗪基)烷基-1-酮(I)盐酸盐,收率80~92%。
实施例1
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-1)盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐的制备
1)中间体:2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐的合成
将1-(吡啶-2-基)乙酮(6.00g,0.05mol)加入到55ml冰醋酸中,再加入溴素(8.80g,0.055mol)和重量含量为40%氢溴酸(10.20g,0.05mol),升温至75℃反应3.0h,停止加热,冰水浴冷却,过滤,用乙酸乙酯和甲醇(重量比5∶1)的混合溶剂重结晶,得白色固体2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐12.4g,收率88.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z199.96
2)1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-1)盐酸盐的合成
将间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(2.67g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(2.81g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-1)2.58g,收率73.7%。
将所得化合物I-1(2.09g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-1)盐酸盐2.12g,收率83.8%。
元素分析:C18H18F3N3O·2HCl(理论值%:C51.20,H4.77,N9.95,Cl16.79;实验值%C51.38,H4.61,N9.99,Cl16.93)
ESI-MS[M+H]+:m/z350.15
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ3.50~3.55(m,8H),5.14(s,2H),7.15(d,1H),7.28(s,1H),7.30(d,1H),7.48(t,1H),7.78(tt,1H),8.09(s,1H),8.10(q,1H),8.78(d,1H),11.3(br,1H,HCl)
采用上述相同方法制备化合物I-1,取化合物I-1(2.09g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的溴化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,室温搅拌0.5小时,冷却析晶,过滤,所得固体盐经乙醇和水混合溶液重结晶,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-1)的氢溴酸盐2.21g,收率72.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z350.15
元素分析:C18H18F3N3O·2HBr(理论值%:C42.29,H3.94,N8.22,Br31.26;实验值%C42.38,H3.99,N8.35,Br31.46)
采用上述相同方法制备化合物I-1,取化合物I-1(2.09g,0.006mol)30ml乙醇中,滴加2mol/L的稀硫酸水溶液7.0ml,室温搅拌0.5小时,析晶,过滤,所得固体盐经乙醇和水混合溶液重结晶,干燥得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-1)的硫酸盐2.21g,收率72.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z350.15
元素分析:C18H18F3N3O·2H2SO4(理论值%:C39.63,H4.06,N7.70,S11.76;实验值%C39.76,H4.14,N7.78,S11.88)
实施例2
1-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-2)盐酸盐的制备1)中间体:2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐的合成
将1-(吡啶-3-基)乙酮(6.00g,0.05mol)加入到55ml冰醋酸中,再加入溴素(8.80g,0.055mol)和重量含量为40%氢溴酸(10.20g,0.05mol),升温至75℃反应3.0h,停止加热,冰水浴冷却,过滤,用乙酸乙酯和甲醇(重量比5∶1)的混合溶剂重结晶,得到类白色固体2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐13.1g,收率93.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z199.96
2)1-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-2)盐酸盐的合成
将间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(2.67g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(2.81g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-2)2.75g,收率78.8%。
将所得化合物I-2(2.09g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-2)盐酸盐2.06g,收率81.4%。
ESI-MS[M+H]+:m/z350.15
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ3.49~3.56(m,8H),5.27(s,2H),7.17(d,1H,),7.29(s,1H),7.31(d,1H),7.50(t,1H),7.75(q,1H),8.55(d,1H),8.83(dd,1H),9.21(d,1H),11.2(br,1H,HCl)
实施例3
1-(吡啶-4-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-3)盐酸盐的制备
1)中间体:2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐的合成
将1-(吡啶-3-基)乙酮(2.42g,0.02mol)加入到25ml冰醋酸中,再加入溴素(3.52g,0.022mol)和重量含量为40%氢溴酸(4.08g,0.02mol),升温至75℃反应3.0h,停止加热,冰水浴冷却,过滤,用乙酸乙酯和甲醇(重量比5∶1)的混合溶剂重结晶,得到类白色固体2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐4.04g,收率71.9%。
ESI-MS[M+H]+:m/z199.98
2)1-(吡啶-4-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-3)盐酸盐的合成
将间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(2.67g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐(2.81g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-2)2.49g,收率71.3%。
将所得化合物I-3(2.09g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-4-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-3)盐酸盐2.04g,收率80.5%。
ESI-MS[M+H]+:m/z350.15
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ3.50~3.65(s,8H),5.20(s,2H),7.17(d,1H),7.28(s,1H),7.30(d,1H),7.48(t,1H),7.92(d,2H),8.83(d,2H),11.3(br,1H,HCl)
实施例4
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-4)盐酸盐的制备
将3-氯苯基哌嗪盐酸盐(1.97g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(2.81g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-1)2.37g,收率75.0%。
将所得化合物I-4(1.89g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-4)盐酸盐1.89g,收率81.1%.
ESI-MS[M+H]+:m/z316.12
1WNMR(400MHz),DMSO-d6:δ3.41~3.61(m,8H),5.26(s,2H),6.88(dd,1H),6.93(dd,1H),7.01(t,1H),7.25~7.28(m,1H),7.80~7.83(m,1H),8.11~8.16(m,2H),8.83(dd,1H),11.2(br,1H)
实施例5
1-(嘧啶-4-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐(I-5)的制备
1)中间体:2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮二氢溴酸盐的合成
将1-(嘧啶-4-基)乙酮(6.00g,0.05mol)加入到55ml冰醋酸中,再加入溴素(8.80g,0.055mol)和重量含量为40%氢溴酸(20.50g,0.10mol),升温至75℃反应3.0h,停止加热,冰水浴冷却,过滤,用乙酸乙酯和甲醇(重量比5∶1)的混合溶剂重结晶,得白色固体2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮二氢溴酸盐13.46g,收率74.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z200.96
2)1-(嘧啶-4-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-5)盐酸盐的合成
将间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(2.67g,0.01mol)、2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙酮二氢溴酸盐(3.99g,0.011mol)和无水碳酸钾(6.90g,0.05mol),加入到40mlDMF中,升温至40℃搅拌反应2.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(嘧啶-4-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-5)2.61g,收率74.5%。
将所得化合物I-5(2.10g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液10ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(嘧啶-4-基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(I-5)盐酸盐2.21g,收率80.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z351.14
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ3.29~3.50(m,4H),3.66~4.00(m,4H),5.22(s,2H),7.16~9.23(m,7H,Ar-H),11.3(br,1H)。
实施例6
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-6)盐酸盐的制备1)中间体:1-(吡啶-2-基)丙-1-酮的合成
将镁屑(3.05g,0.13mol,1.2eq)和30ml无水乙醚加到三颈烧瓶中,再加入溴乙烷(2.30g,0.021mol),镁屑表面逐渐产生气泡,引发反应后加入100ml无水乙醚。冰盐浴冷却体系至-5℃~0℃,缓慢滴加溴乙烷(11.4g,0.105mol,1.0eq)的45ml无水乙醚溶液,滴加完毕,在室温反应30min。
将溶解2-氰基吡啶(11.00g,0.106mol,1.0eq)的175ml无水乙醚溶液,在10min内,滴加到上述新制备的格式试剂中,保持体系温度小于20℃。滴加完毕,回流反应2.5h。降至室温,10ml冷水淬灭反应,加入2N稀盐酸调体系PH=3,搅拌15min。再用2NNaOH水溶液调体系PH=9。用乙酸乙酯萃取(150mlx2),合并有机相,100ml饱和NaCl水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,经减压蒸馏得淡黄色油状物9.95g,收率69.4%。ESI-MS[M+H]+:m/z136.16
2)中间体:2-溴-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮的合成
向单口瓶中加入1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(8.10g,0.06mol),重量含量40%的氢溴酸(12.15g,0.06mol,1.0eq),溴素(10.20g,0.064mmol,1.1eq),以及70ml冰醋酸,加热至75℃反应2.0h。冰浴冷却下,加入饱和碳酸钠水溶液调PH=8,用乙酸乙酯萃取50mlx2次,合并有机相,50ml饱和NaCl水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得淡黄色油状物粗品,经用中性氧化铝柱层析分离得淡黄色油9.04g,收率为70.4%。
ESI-MS[M+H]+:m/z213.98
3)1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-6)盐酸盐的合成
将间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(2.67g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(2.35g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-6)2.65g,收率73.0%。
将所得化合物I-6(2.18g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-6)盐酸盐2.25g,收率86.0%。
ESI-MS[M+H]+:m/z364.16
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ1.89(d,3H),3.31~3.54(m,8H,A-H),5.66~5.70(m,1H),7.15(d,1H),7.24(s,1H),7.27(d,1H),7.47(m,1H),7.79(m,1H),8.11-8.16(m,2H),8.78(d,1H),11.3(br,1H)。
实施例7
1-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-7)盐酸盐的制备1)中间体:1-(吡啶-3-基)丙-1-酮的合成
将镁屑(3.05g,0.13mol,1.2eq)和30ml无水乙醚加到三颈烧瓶中,再加入溴乙烷(2.30g,0.021mol),镁屑表面逐渐产生气泡,引发反应后加入100ml无水乙醚。冰盐浴冷却体系至-5℃~0℃,缓慢滴加溴乙烷(11.4g,0.105mol,1.0eq)的45ml无水乙醚溶液,滴加完毕,在室温反应30min。
将溶解3-氰基吡啶(11.00g,0.106mol,1.0eq)的175ml无水乙醚溶液,在10min内,滴加到上述新制备的格式试剂中,保持体系温度小于20℃。滴加完毕,回流反应2.5h。降至室温,10ml冷水淬灭反应,加入2N稀盐酸调体系PH=3,搅拌15min。再用2NNaOH水溶液调体系PH=9。用乙酸乙酯萃取(150mlx2),合并有机相,100ml饱和NaCl水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,经减压蒸馏得淡黄色油状物9.74g,收率68.0%。
ESI-MS[M+H]+:m/z136.16
2)中间体:2-溴-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮的合成
向单口瓶中加入1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(8.10g,0.06mol),重量含量40%的氢溴酸(12.15g,0.06mol,1.0eq),溴素(10.20g,0.064mmol,1.1eq),以及70ml冰醋酸,加热至75℃反应2.0h。冰浴冷却下,加入饱和碳酸钠水溶液调PH=8,用乙酸乙酯萃取50mlx2次,合并有机相,50ml饱和NaCl水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得淡黄色油状物,经用中性氧化铝柱层析分离得淡黄色油9.22g,收率为71.8%。
ESI-MS[M+H]+:m/z213.98
3)1-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-7)盐酸盐的合成
将间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(2.67g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(2.35g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-7)2.80g,收率77.1%。
将所得化合物I-7(2.18g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-7)盐酸盐2.19g,收率83.6%。
ESI-MS[M+H]+:m/z364.16
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ1.87(d,3H),3.31~3.56(m,8H,A-H),5.66~5.68(m,1H),7.17(d,1H),7.30(s,1H),7.31(d,1H),7.51(t,1H),7.75(q,1H),8.55(d,1H),8.84(dd,1H),9.21(d,1H),11.3(br,1H)。
实施例8
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-8)盐酸盐的制备
将3-氯苯基哌嗪盐酸盐(2.33g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(2.35g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-8)2.54g,收率77.0%。
将所得化合物I-8(1.98g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-8)盐酸盐2.12g,收率87.7%。
ESI-MS[M+H]+:m/z330.13
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ1.83(d,3H),3.32~3.48(m,8H),5.68~5.70(m,1H),6.86(dd,1H),6.94(dd,1H),7.01(t,1H),7.24~7.28(m,1H),7.79~7.83(m,1H),8.11~8.16(m,2H),8.82(dd,1H),11.4(br,1H,HCl)
实施例9
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-9)盐酸盐的制备
将2-甲氧基苯基哌嗪盐酸盐(2.29g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(2.35g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃,搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-9)2.60g,收率79.9%。
将所得化合物I-9(1.95g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(I-9)盐酸盐2.18g,收率91.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z326.18
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ1.82(d,3H),3.30~3.34(m,4H),3.40~3.49(m,4H),3.75(s,3H),5.58~5.61(m,1H),6.88~7.05(m,4H),7.75~7.79(m,1H),8.07~8.15(m,2H),8.77(m,1H),11.4(br,1H,HCl)
实施例10
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-10)盐酸盐的制备
1)中间体:1-(吡啶-2-基)丁-1-酮的合成
将镁屑(3.05g,0.13mol,1.2eq)和30ml无水乙醚加到三颈烧瓶中,再加入溴丙烷(2.58g,0.021mol),镁屑表面逐渐产生气泡,引发反应后加入100ml无水乙醚。冰盐浴冷却体系至-5℃~0℃,缓慢滴加溴丙烷(12.9g,0.105mol,1.0eq)的45ml无水乙醚溶液,滴加完毕,在室温反应30min。
将溶解2-氰基吡啶(11.00g,0.106mol,1.0eq)的175ml无水乙醚溶液,在10min内,滴加到上述新制备的格式试剂中,保持体系温度小于20℃。滴加完毕,回流反应2.5h。降至室温,10ml冷水淬灭反应,加入2N稀盐酸调体系PH=3,搅拌15min。再用2NNaOH水溶液调体系PH=9。用乙酸乙酯萃取(150mlx2),合并有机相,100ml饱和NaCl水溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,经减压蒸馏得淡黄色油状物10.41g,收率65.8%。
ESI-MS[M+H]+:m/z150.08
2)中间体:2-溴-1-(吡啶-2-基)丁-1-酮的合成
向单口瓶中加入1-(吡啶-2-基)丁-1-酮(8.95g,0.06mol),重量含量40%的氢溴酸(12.15g,0.06mol,1.0eq),溴素(10.20g,0.064mmol,1.1eq),以及70ml冰醋酸,加热至75℃反应2.0h。冰浴冷却下,加入饱和碳酸钠水溶液调PH=8,用乙酸乙酯萃取50mlx2次,合并有机相,50ml饱和NaCl水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得淡黄色油状物,经用中性氧化铝柱层析分离得淡黄色油10.67g,收率78.0%。
ESI-MS[M+H]+:m/z228.00
3)1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-10)盐酸盐的合成
将间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(2.67g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)丁-1-酮(2.51g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-10)2.82g,收率74.7%。
将所得化合物I-10(2.26g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-10)盐酸盐2.45g,收率90.7%。
ESI-MS[M+H]+:m/z378.17
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ0.81(t,3H),2.12-2.20(m,2H),3.44(m,8H),5.66(t,1H),7.15(d,1H),7.24(s,1H),7.27(d,1H),7.47(m,1H),7.79(m,1H),8.11~8.16(m,2H),8.78(d,1H),11.3(br,1H,HCl)。
实施例11
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-11)盐酸盐的制备
将2-甲氧基苯基哌嗪盐酸盐(2.29g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)丁-1-酮(2.51g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-11)2.53g,收率74.5%。
将所得化合物I-11(2.04g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-11)盐酸盐2.20g,收率89.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z340.19
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ0.80(t,3H),2.10-2.17(m,2H),3.30~3.36(m,4H),3.38~3.43(m,4H),3.75(s,3H),5.60~5.63(m,1H),6.88~7.05(m,4H),7.75~7.79(m,1H),8.07~8.15(m,2H),8.77(m,1H),11.4(br,1H,HCl).
实施例12
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯代苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-12)盐酸盐的制备
将间氯苯基哌嗪盐酸盐(2.33g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)丁-1-酮(2.51g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯代苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-12)2.47g,收率71.8%。
将所得化合物I-12(2.06g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯代苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-12)盐酸盐2.16g,收率86.4%。
ESI-MS[M+H]+:m/z344.15
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ0.81(t,3H),2.13~2.18(m,2H),3.29~3.42(m,8H),5.68(t,1H),6.86(dd,1H),6.94(dd,1H),7.01(t,1H),7.24~7.28(m,1H),7.79~7.83(m,1H),8.11~8.16(m,2H),8.82(dd,1H),11.4(br,1H,HCl).
实施例13
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-13)盐酸盐的制备
将2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐(2.68g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)丁-1-酮(2.51g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-13)2.47g,收率71.8%。
将所得化合物I-13(2.27g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-13)盐酸盐2.39g,收率88.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z378.11
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ0.80(t,3H),2.11~2.19(m,2H),3.30~3.34(m,4H,),3.43~3.45(m,4H),5.65(t,1H),7.18~7.22(m,1H),7.34~7.36(m,2H),7.80(m,1H),8.11~8.16(m,2H),8.82(dd,1H),11.4(br,1H,HCl)
实施例14
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-14)盐酸盐的制备
将2,3-二甲基苯基哌嗪盐酸盐(2.27g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)丁-1-酮(2.51g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-14)2.49g,收率73.9%。
将所得化合物I-12(2.02g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-14)盐酸盐2.07g,收率84.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z338.22
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ0.83(t,3H),2.16~2.18(m,2H),2.15(s,3H),2.20(s,3H),3.28~3.37(m,4H),3.44~3.47(m,4H),5.69(t,1H),6.92(d,2H),7.07(t,1H),7.80(m,1H),8.10-8.17(m,2H),8.81(dd,1H),11.1(br,1H,HCl)
实施例15
1-吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(I-15)盐酸盐的制备
1)中间体:2-溴-1-(吡啶-2-基)戊-1-酮的合成
参照实施例10中间体2-溴1-(吡啶-2-基)丁-1-酮合成的类似方法,可以制备2-溴-1-(吡啶-2-基)戊-1-酮。
ESI-MS[M+H]+:m/z242.02
2)1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(I-15)盐酸盐的合成
将3-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(2.67g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)戊-1-酮(2.66g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(I-15)2.81g,收率71.9%。
将所得化合物I-15(2.35g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,按通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊-1-酮(I-15)盐酸盐2.36g,收率84.7%。
ESI-MS[M+H]+:m/z392.19
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ0.81(t,3H),1.17(s,2H),1.98(q,2H),3.31~3.44(m,8H),5.49(t,1H),7.30(s,1H),7.32(d,1H),7.51(t,1H),7.75(q,1H),8.56(d,1H),8.83(dd,1H),9.22(d,1H),11.2(br,1H,HCl)
实施例16
1-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-16)盐酸盐的制备
1)中间体:2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮的合成
向单口瓶中加入4-氟苯乙酮(13.8g,0.1mol)、溴化铜(44.7g,0.2mol)、100ml氯仿和100ml乙酸乙酯的混合溶剂中,升温回流反应6h,冷却,过滤,蒸除溶剂,得到2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮18.5g,收率85.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z216.95
2)中间体:1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪的合成
将2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(18.1g,0.10mol)和哌嗪(86.0g,1.0mol)溶于400ml正丁醇中,加热回流20小时,冷却,过滤,减压蒸除溶剂。再加入水500ml,用二氯甲烷萃取(350ml*3),合并有机相,用饱和NaCl洗2次,无水Na2SO4干燥,浓缩得20.5g淡黄色油状物,收率88.7%。
ESI-MS[M+H]+:m/z232.10
3)1-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-16)盐酸盐的合成
将1-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪(2.31g,0.01mol)、2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(2.38g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-16)2.71g,收率73.8%。
将所得化合物I-16(2.20g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-16)盐酸盐2.19g,收率83.0%。
ESI-MS[M+H]+:m/z368.13
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ3.38~3.49(m,4H),3.96~3.99(m,4H),5.20(s,2H),7.00(d,1H),7.20(s,1H),7.44(t,2H),8.19(dd,2H),8.37(d,1H),11.4(br,1H,HCl)
实施例17
1-(2-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-17)盐酸盐的制备
1)中间体:2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮的合成
向单口瓶中加入2-氟苯乙酮(13.8g,0.1mol)、溴化铜(44.7g,0.2mol)、100ml氯仿和100ml乙酸乙酯的混合溶剂中,升温回流反应6h,冷却,过滤,蒸除溶剂,得到2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮17.9g,收率82.5%。
ESI-MS[M+H]+:m/z216.95
3)1-(2-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-17)盐酸盐的合成
将1-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪(2.31g,0.01mol)、2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(2.38g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(2-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-17)2.75g,收率74.9%。
将所得化合物I-16(2.20g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(2-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-17)盐酸盐2.22g,收率84.1%。
ESI-MS[M+H]+:m/z368.13
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ3.31~3.50(m,4H),3.96~4.01(m,4H),5.21(s,2H),6.99~8.35(m,7H,Ar-H),11.0(br,1H)。
实施例18
1-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-18)盐酸盐的制备
1)中间体:2-溴-1-(4-氟苯基)丁酮的合成
向单口瓶中加入4-氟苯丁酮(16.6g,0.1mol)、溴化铜(44.7g,0.2mol)、100ml氯仿和100ml乙酸乙酯的混合溶剂中,升温回流反应6h,冷却,过滤,蒸除溶剂,得到2-溴-1-(4-氟苯基)丁酮18.3g,收率74.7%。
ESI-MS[M+H]+:m/z244.98
2)1-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-18)盐酸盐的合成
将1-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪(2.31g,0.01mol)、2-溴-1-(4-氟苯基)丁酮(2.68g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0小时。按通法一中的后处理操作,得1-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-18)2.91g,收率73.7%。
将所得化合物I-18(2.37g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮(I-18)盐酸盐2.41g,收率85.7%。
ESI-MS[M+H]+:m/z396.16
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ0.78(t,3H),2.02~2.12(m,2H),3.38~3.49(m,4H),3.94~4.00(m,4H),5.49(t,1H),7.00(d,1H),7.20(s,1H),7.44(t,2H),8.19(dd,2H),8.37(d,1H),11.4(br,1H,HCl).
实施例19
1-(吡啶-2-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-19)盐酸盐的制备
将1-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪(2.31g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(2.81g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-2-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-19)2.61g,收率74.6%。
将所得化合物I-19(2.10g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-19)盐酸盐2.24g,收率81.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z351.14
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:3.35~3.49(m,4H),3.95~4.02(m,4H),5.18(s,2H),7.01~8.41(m,7H,Ar-H),11.2(br,2H)
实施例20
1-(吡啶-3-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-20)盐酸盐的制备
将1-(4-(三氟甲基苯基)吡啶-2-基)哌嗪(2.31g,0.01mol)、2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(2.81g,0.011mol)和无水碳酸钾(5.52g,0.04mol),加入到30mlDMF中,升温至35℃搅拌反应1.0h。按通法一中的后处理操作,得1-(吡啶-3-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-20)2.67g,收率76.3%。
将所得化合物I-20(2.10g,0.006mol)溶解于30ml乙酸乙酯中,滴加2mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液6.5ml,通法二中成盐方法及后处理操作,得白色固体1-(吡啶-2-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(I-19)盐酸盐2.33g,收率84.4%。
ESI-MS[M+H]+:m/z351.14
1HNMR(400MHz),DMSO-d6:δ3.30~3.51(m,4H),3.94~4.01(m,4H),5.22(s,2H),7.02~8.38(m,7H,Ar-H),11.1(br,2H)
实施例21
片剂:
制备方法:将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合,加水湿润,搅拌均匀,干燥,粉碎过筛,加入硬脂酸镁,混合均匀,压片。每片重250mg,活性成分含量为25mg。
实施例22
针剂:实施例1-20的衍生物10mg
注射用水990mg
制备方法:将活性成分溶解于注射用水,混合均匀,过滤,将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中,每瓶100mg,活性成分含量为1mg/瓶。
实施例23
测试20个化合物的水溶度实验
取化合物(I-1~I-20的盐酸盐)样品200mg分别加到10ml去离子水中,控温25±2℃搅拌5小时,观察溶解情况。不能完全溶解的样品,设定50mg、100mg和150mg三个重量组分别加到10ml去离子水中,控温25±2℃搅拌5小时,观察溶解情况。测定20个化合物水中溶解度区间如下表1.。
表1.20个化合物盐酸盐水中的溶解度(25±2℃)
溶解度实验表明:本专利中公开的化合物I-1~I-20的盐酸盐在室温下均具有较好的水溶性,绝大部分水溶性大于10mg/ml,有利于增加化合物的口服吸收速率。
实施例24
化合物I-1~I-20的盐酸盐的小鼠醋酸扭体法体内镇痛作用
1、实验动物:
昆明种小鼠,清洁级KM小鼠购自上海斯莱克实验动物公司,普通环境内饲养。
2、实验给药方式:
将化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml溶液,对照组及给药组均采用动物经颈部皮下注射给药。
3、实验给药剂量:
给药组采用三种不同剂量给药,分别为:10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。
4、实验方法:
以阿斯匹林为阳性对照药物,采用醋酸扭体法进行实验。
5、具体实验操作:
取小鼠30只,雌雄各半,体重在18-23克之间。将其分为五组,分别为:阴性对照组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,具体如下:
小鼠先经灌胃给药测试样品(100mg/kg),阴性对照组口服生理盐水(20ml/kg),阳性对照组口服阿斯匹林(200mg/kg),1小时后各组小鼠分别ip0.7%乙酸10ml/kg,间隔5min后记录各组小鼠在15min内出现的扭体反应次数,按下列公式计算各给药组的扭体反应抑制率。
6、20个化合物(盐酸盐)单剂量给药实验结果:详见表2.
注:*表示P值<0.05,**表示P值<0.01
7、部分化合物多剂量给药实验结果:详见表3.
表3.化合物I的盐酸盐对小鼠醋酸扭体法筛选结果
注:*表示P值<0.05,**表示P值<0.01
实施例25
大鼠福尔马林致痛模型测试化合物体内镇痛作用
福尔马林致痛模型在1977年由Dubuisson和Dennis创立,可模拟人类损伤后疼痛的某些特征,其持续性紧张痛与临床上常见的慢性神经痛相似,实验结果具有良好的重复性,目前成为国内外公认的、较短期机械或热刺激更为可靠的动物疼痛模型,已普遍应用于疼痛机制、痛觉生理学和药理学的研究及检测、筛选药物的镇痛效应、镇痛药物评价。
1.实验材料
受试化合物临用时用0.5%CMC-Na配成相应剂量。
甲醛溶液:批号HN20041109,华东试剂工业公司。实验时用0.9%氯化钠注射液稀释成5%福尔马林溶液。
氯化钠注射液:徐州市第五制药厂有限公司。
秒表、计数器、自制观察玻璃装置。
2.实验动物
SD大鼠90只,体重(240~350g),雌雄各半,饲养1周适应环境,饲养期间,每笼5只,实验期间大鼠饲养在标准条件下,自由摄取水和食物。
3.实验方法
SD大鼠90只,体重240~350g,随机分为9组,每组10只,雌雄各半,分别为阴性对照组、模型组、加巴喷丁组、各化合物高、中、低剂量组。灌胃给予相应受试化合物,1小时后大鼠左后足底皮下注射5%的福尔马林50ul造模,以形成皮丘为造模型成功标准;阴性对照组灌胃给予0.5%CMC-Na,1小时后大鼠右后足底皮下注射50ul生理盐水。观察造模后第1-2分钟、5-6分钟内的抬腿次数和10-60分钟之间以5分钟为时间段第1分钟的抬腿次数(10-11,15-16,20-21,25-26,30-31,35-36,40-41,45-46,50-51,55-56,60-61)。
计量指标用均数±标准差(Mean±SD)表示,比较用单因素方差分析。
4.实验结果
化合物I-1和I-2的盐酸盐在大鼠福尔马林致痛模型中的镇痛活性见表4。
表4化合物I-1和I-2的盐酸盐对福尔马林大鼠抬腿次数的影响
(注:n=10,Mean±SD*P<0.05,**P<0.01VS模型组)
实施例26
化合物与阿片受体亚型μ、δ、κ的竞争性结合实验
应用放射性配体结合实验测定化合物对阿片受体亚型μ、δ、κ的竞争结合能力,来验证该类化合物的镇痛途径属非阿片类。
受体竞争实验分为总结合管、非特异性结合管及试样管。总结合管中加入30μg膜蛋白、[3H]Diprenorphine(终浓度为0.4nM),用50mMTris-HCl(pH7.4)调节终体积至200μL;相对应的非特异结合管中另加10μMNaloxone;试样管分别加入待测化合物(终浓度为10-5M),37℃温育30min,然后置冰浴终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/C(Whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用冰冷的50mMTris-HCl(pH7.4)冲洗滤纸三次,每次4ml,滤纸烘干后置于0.5mlEppendorf管,加0.5ml亲脂闪烁液,BeckmanLS6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强度。每一浓度为三复管,每一独立实验重复3-4次。各试样管特异性结合CPM值=各试样管总结合CPM值-非特异性管CPM值。[待测化合物对阿片受体不同亚型的竞争结合抑制率(%)=(100%-试样管特异性结合(CPM值)/溶剂组特异性结合(CPM值))×100%。各试药每次试验做双三复管取均值,重复实验2次以上,数据以mean±SE表示,用方差分析法作统计学比较。
测定2个化合物盐酸盐对阿片受体三种不同亚型均无高亲和力,实验结果见表5。
表5.化合物I-1和I-2的盐酸盐与阿片受体亚型μ、δ、κ的竞争性结合实验结果
实施例26
化合物I-1和I-2的盐酸盐的急性毒性研究:
化合物I-1盐酸盐进行序贯法之限度实验,小鼠po的LD50剂量大于2000mg/kg。
I-2盐酸盐采用Bliss法统计,小鼠po的LD50为1624mg/kg。
实施例27
化合物I-2的盐酸盐的细菌回复突变试验
菌种:鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97,TA98,TA100和TA102。
结果:实验包括-S9和+S9两个部分,在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA975000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用,生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中,均未引起任何菌落回变数明显增加,Ames试验阴性。
上述结果表明:化合物I-2的盐酸盐经灌胃给药,在小鼠醋酸扭体法模型及大鼠福尔马林致痛模型中,均具有明显镇痛作用,其口服吸收较好;I-2盐酸盐与阿片受体亚型μ、δ、κ无明显亲和作用,属非阿片类镇痛途径;化合物I-2盐酸盐的Ames试验呈阴性;I-2盐酸盐的急性毒性相对较小,治疗指数较大,具备作为新型非阿片类镇痛新药研究开发的潜在价值。
Claims (10)
1.取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,其特征在于,为具有以下结构通式(I)化合物的游离碱或盐;
其中:
R代表H或C1-C5的直链或支链的烷基,其中,烷基上的氢原子可以任选被1-3个氟原子、氨基或羟基取代;
R1,R2,R3,R4独立代表:H、F、Cl、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基,烷基部分的氢原子可以任选被1-3个氟原子取代,且R1,R2和R3不同时为H;
X代表CH或N,
M,P,Q独立代表CH或N,且X,M,P和Q不同时为CH。
2.根据权利要求1所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,其特征在于,R为甲基、乙基、丙基、三氟甲基、正丁基或异丁基。
3.根据权利要求1所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,其特征在于,R1,R2,R3,R4独立代表甲基、三氟甲基、氯或甲氧基。
4.根据权利要求2所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,其特征在于,R1,R2,R3,R4独立代表甲基、三氟甲基、氯或甲氧基。
5.根据权利要求1所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,其特征在于,R代表甲基、乙基、丙基、三氟甲基、正丁基或异丁基;R1,R2,R3,R4独立代表甲基、三氟甲基、氯或甲氧基;X代表CH或N,M,P,Q独立代表CH或N,且X,M,P和Q不同时为CH。
6.取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,其特征在于,所述化合物选自:
Ⅰ-11-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
Ⅰ-21-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
Ⅰ-31-(吡啶-4-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
Ⅰ-41-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
Ⅰ-51-(嘧啶-4-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙酮、
Ⅰ-61-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
Ⅰ-71-(吡啶-3-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
Ⅰ-81-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
Ⅰ-91-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮、
Ⅰ-101-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
Ⅰ-111-(吡啶-2-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
Ⅰ-121-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
Ⅰ-131-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
Ⅰ-141-(吡啶-2-基)-2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
Ⅰ-151-(吡啶-2-基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊-1-酮、
Ⅰ-161-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮、
Ⅰ-171-(2-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮、
Ⅰ-181-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮、
Ⅰ-191-(吡啶-2-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮或
Ⅰ-201-(吡啶-3-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮。
7.根据权利要求1~6任一项所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,其特征在于,所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
8.根据权利要求7所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物,其特征在于,所述的盐含0.5-3分子的结晶水。
9.一种药物组合物,包括治疗有效量的权利要求1~8任一项所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物和医学上可接受的载体。
10.权利要求1~8任一项所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物在制备镇痛药物中的应用。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1381449A (zh) * | 2002-05-22 | 2002-11-27 | 上海医药工业研究院 | 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 |
CN101260075A (zh) * | 2007-03-07 | 2008-09-10 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用 |
CN101496802A (zh) * | 2008-01-31 | 2009-08-05 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 芳基哌嗪衍生物在制备治疗疼痛药物方面的用途 |
CN101985438A (zh) * | 2009-07-29 | 2011-03-16 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 取代苯基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用 |
US20120016124A1 (en) * | 2007-09-21 | 2012-01-19 | Baylor University | Serotonin reuptake inhibitors |
-
2012
- 2012-04-09 CN CN201210104113.7A patent/CN103360305B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1381449A (zh) * | 2002-05-22 | 2002-11-27 | 上海医药工业研究院 | 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 |
CN101260075A (zh) * | 2007-03-07 | 2008-09-10 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用 |
US20120016124A1 (en) * | 2007-09-21 | 2012-01-19 | Baylor University | Serotonin reuptake inhibitors |
CN101496802A (zh) * | 2008-01-31 | 2009-08-05 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 芳基哌嗪衍生物在制备治疗疼痛药物方面的用途 |
CN101985438A (zh) * | 2009-07-29 | 2011-03-16 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 取代苯基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Design, Synthesis and Biological Activity Evaluation of Arylpiperazine Derivatives for the Treatment of Neuropathic Pain;Yin Chen等;《Molecules》;20110707(第16期);第5785-5806页 * |
István Borza等.NR2B Selective NMDA Antagonists: The Evolution of the Ifenprodil-Type Pharmacophore.《Current Topics in Medicinal Chemistry》.2006,第6卷(第7期),第687-695页. * |
Mark J. Karbarz等.Biochemical and Biological Properties of 4-(3-phenyl-[1,2,4] thiadiazol-5-yl)-piperazine-1-carboxylic acid phenylamide, a Mechanism-Based Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase.《ANESTHESIA & ANALGESIA》.2009,第108卷(第1期),第316-329页. * |
李建其等.芳烷酮哌嗪衍生物的设计合成及镇痛活性.《药学学报》.2007,第42卷(第11期),第1166- 1175页. * |
Also Published As
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