JPH08208641A - 医薬用水和物 - Google Patents
医薬用水和物Info
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- JPH08208641A JPH08208641A JP29462695A JP29462695A JPH08208641A JP H08208641 A JPH08208641 A JP H08208641A JP 29462695 A JP29462695 A JP 29462695A JP 29462695 A JP29462695 A JP 29462695A JP H08208641 A JPH08208641 A JP H08208641A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品の製剤用原体として有用な結晶および
該結晶の製造方法を提供する。 【解決手段】 式（２） 【化１】 で示される３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール・二塩酸塩・３．５水和物および式（２）の
化合物の遊離体等を水の存在下に塩酸（塩化水素）と処
理し目的の結晶を得る製造方法。
該結晶の製造方法を提供する。 【解決手段】 式（２） 【化１】 で示される３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール・二塩酸塩・３．５水和物および式（２）の
化合物の遊離体等を水の存在下に塩酸（塩化水素）と処
理し目的の結晶を得る製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（１）
【０００２】
【化１】 で示される３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾールの二塩酸塩であって水分子を含有する水和物
およびその製造方法、さらに人もしくは動物の治療的処
置のためまたは医薬品製剤の製造のための当該水和物の
使用に関する。
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾールの二塩酸塩であって水分子を含有する水和物
およびその製造方法、さらに人もしくは動物の治療的処
置のためまたは医薬品製剤の製造のための当該水和物の
使用に関する。
【０００３】
【従来の技術】ある種のインダゾール誘導体が抗不安活
性や抗痙攣活性等の中枢神経作用を有することは、例え
ば米国特許第３，３６２，９５６号に開示されている。
また、ある種のピペラジン誘導体がカルモジュリン阻害
作用を有することは Arzneim.-Forsch., 37(4), 498 -
502(1987) に記載がある。
性や抗痙攣活性等の中枢神経作用を有することは、例え
ば米国特許第３，３６２，９５６号に開示されている。
また、ある種のピペラジン誘導体がカルモジュリン阻害
作用を有することは Arzneim.-Forsch., 37(4), 498 -
502(1987) に記載がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】式（１）で示される化
合物は新規化合物であり、その塩や水和物も同様に新規
化合物である。この式（１）で示される化合物およびそ
の塩類は強力なカルモジュリン阻害作用を示し、各種の
脳障害動物モデルにおいて優れた脳保護作用を示すこと
が判明した。従ってこの化合物は、カルモジュリンの過
剰な活性化によってひきおこされる各種疾患や虚血性脳
疾患、脳変性疾患、外傷性脳疾患、薬物中毒、および低
酸素等によってもたらされる脳障害等の予防・治療薬と
して期待される。
合物は新規化合物であり、その塩や水和物も同様に新規
化合物である。この式（１）で示される化合物およびそ
の塩類は強力なカルモジュリン阻害作用を示し、各種の
脳障害動物モデルにおいて優れた脳保護作用を示すこと
が判明した。従ってこの化合物は、カルモジュリンの過
剰な活性化によってひきおこされる各種疾患や虚血性脳
疾患、脳変性疾患、外傷性脳疾患、薬物中毒、および低
酸素等によってもたらされる脳障害等の予防・治療薬と
して期待される。
【０００５】式（１）の化合物の塩酸塩・無水物は、遊
離塩基を有機溶媒および塩酸との混合物から晶析処理し
て調製することができる。しかしながらこのようにして
得られた無水物は、晶析時に使用した有機溶媒を結晶中
に含み、しかもこの結晶中に含まれた溶媒は減圧下で加
熱乾燥しても容易には除去できないことが判明した。例
えばエタノールを使用した場合、結晶に含まれるエタノ
ールの含有量は 18000から 33000 ppmと多量かつ広い幅
の値であった。さらにこの結晶中に含まれる溶媒の含有
量の予測および一定量への制御が困難なことも明らかと
なった。
離塩基を有機溶媒および塩酸との混合物から晶析処理し
て調製することができる。しかしながらこのようにして
得られた無水物は、晶析時に使用した有機溶媒を結晶中
に含み、しかもこの結晶中に含まれた溶媒は減圧下で加
熱乾燥しても容易には除去できないことが判明した。例
えばエタノールを使用した場合、結晶に含まれるエタノ
ールの含有量は 18000から 33000 ppmと多量かつ広い幅
の値であった。さらにこの結晶中に含まれる溶媒の含有
量の予測および一定量への制御が困難なことも明らかと
なった。
【０００６】一方、晶析時の溶媒にメタノールを使用し
た場合も得られた式（１）の化合物の塩酸塩・無水物は
メタノールを含有していたが、この結晶は数日間以上に
亙って減圧下に加熱（１２０℃）乾燥することで含まれ
るメタノールをほぼ除去することが可能であった。しか
し、このようにしてメタノールを除去して得られた塩酸
塩・無水物は、室温において環境湿度に応じて吸湿する
性質を示した（湿度が高ければ吸湿し、湿度が低ければ
逆に水分を放出する性質を示した。図１）。
た場合も得られた式（１）の化合物の塩酸塩・無水物は
メタノールを含有していたが、この結晶は数日間以上に
亙って減圧下に加熱（１２０℃）乾燥することで含まれ
るメタノールをほぼ除去することが可能であった。しか
し、このようにしてメタノールを除去して得られた塩酸
塩・無水物は、室温において環境湿度に応じて吸湿する
性質を示した（湿度が高ければ吸湿し、湿度が低ければ
逆に水分を放出する性質を示した。図１）。
【０００７】このように式（１）の化合物の塩酸塩・無
水物の結晶は種々の問題を生じるために製剤化が困難で
あり、医薬品原体として不適当であることが判明した。
水物の結晶は種々の問題を生じるために製剤化が困難で
あり、医薬品原体として不適当であることが判明した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は上記の欠
点を有さず、貯蔵にも安定な医薬品原体として優れた特
性を有する３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール・塩酸塩を提供することにある。発明者らは
この課題を解決するべく鋭意研究を実施した。
点を有さず、貯蔵にも安定な医薬品原体として優れた特
性を有する３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール・塩酸塩を提供することにある。発明者らは
この課題を解決するべく鋭意研究を実施した。
【０００９】その結果、驚くべきことに３−［２−［４
−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミ
ダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩の水和
物は塩酸塩・無水物が示した欠点を有さず、しかも通常
の環境条件下の保存には完全に安定であることが見い出
された。この結晶は次の式（２）
−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミ
ダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩の水和
物は塩酸塩・無水物が示した欠点を有さず、しかも通常
の環境条件下の保存には完全に安定であることが見い出
された。この結晶は次の式（２）
【００１０】
【化２】 で示される３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール・二塩酸塩・３．５水和物の結晶形である
（以下では単に、二塩酸塩・３．５水和物と称すること
もある。）。
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール・二塩酸塩・３．５水和物の結晶形である
（以下では単に、二塩酸塩・３．５水和物と称すること
もある。）。
【００１１】すなわち本発明は、次のＸ線回折特性を実
質的に有することを特徴とする、３−［２−［４−（３
−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリ
ルメチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩の結晶に関
するものである。
質的に有することを特徴とする、３−［２−［４−（３
−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリ
ルメチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩の結晶に関
するものである。
【００１２】
【表３】 格子面間隔ｄ値（Å） 相対強度 ２８．１ 中程度 ２７．５ 中程度 ２７．０ 中程度 ２６．４ 中程度 ２５．６ 中程度 ２５．３ 強い ２４．７ 中程度 ２４．３ 強い ２２．０ 強い ２１．４ 弱い ２０．９ 中程度 １９．３ 極めて弱い １７．８ 中程度 １５．４ 中程度 １３．８ 中程度 ９．６０ 極めて強い ９．０９ 極めて弱い ８．４６ 中程度
【００１３】さらに本発明は、３−［２−［４−（３−
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩の結晶が３．
５水和物である上記の結晶に関する。
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩の結晶が３．
５水和物である上記の結晶に関する。
【００１４】また本発明は、３−［２−［４−（３−ク
ロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメ
チル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物
の製造方法であって、(a) 遊離体の３−［２−［４−
（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダ
ゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾールを水の存在下に塩
酸と処理するか、または、(b) ３−［２−［４−（３−
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和
物よりも少ない水和物および／または塩酸塩である３−
［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−
（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩
酸塩・水和物を水または／および塩酸で処理するか、ま
たは、(c) 製造すべき３−［２−［４−（３−クロロ−
２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）
−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物より多
くの水和物および／または塩酸塩である３−［２−［４
−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミ
ダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和
物から水および／または塩酸を除去するかまたは、(d)
塩酸塩以外の３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−
ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−
インダゾールの塩を水および塩酸の存在下に処理するこ
とを含んでなる製造方法に関する。
ロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメ
チル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物
の製造方法であって、(a) 遊離体の３−［２−［４−
（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダ
ゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾールを水の存在下に塩
酸と処理するか、または、(b) ３−［２−［４−（３−
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和
物よりも少ない水和物および／または塩酸塩である３−
［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−
（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩
酸塩・水和物を水または／および塩酸で処理するか、ま
たは、(c) 製造すべき３−［２−［４−（３−クロロ−
２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）
−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物より多
くの水和物および／または塩酸塩である３−［２−［４
−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミ
ダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和
物から水および／または塩酸を除去するかまたは、(d)
塩酸塩以外の３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−
ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−
インダゾールの塩を水および塩酸の存在下に処理するこ
とを含んでなる製造方法に関する。
【００１５】そして本発明は、次のＸ線回折特性を実質
的に有することを特徴とする、３−［２−［４−（３−
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩の製造方法で
あって、(a) 遊離体の３−［２−［４−（３−クロロ−
２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）
−１Ｈ−インダゾールを水の存在下に塩酸と処理する
か、または、(b) ３−［２−［４−（３−クロロ−２−
メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，
６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１
Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物よりも少な
い水和物および／または塩酸塩である３−［２−［４−
（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダ
ゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和物
を水または／および塩酸で処理するか、または、(c) 製
造すべき３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフ
ェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメ
トキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イン
ダゾール・二塩酸塩・３．５水和物より多くの水和物お
よび／または塩酸塩である３−［２−［４−（３−クロ
ロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメ
チル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和物から水お
よび／または塩酸を除去するかまたは、(d) 塩酸塩以外
の３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾ
ールの塩を水および塩酸の存在下に処理することを含ん
でなる製造方法に関する。
的に有することを特徴とする、３−［２−［４−（３−
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩の製造方法で
あって、(a) 遊離体の３−［２−［４−（３−クロロ−
２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）
−１Ｈ−インダゾールを水の存在下に塩酸と処理する
か、または、(b) ３−［２−［４−（３−クロロ−２−
メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，
６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１
Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物よりも少な
い水和物および／または塩酸塩である３−［２−［４−
（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダ
ゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和物
を水または／および塩酸で処理するか、または、(c) 製
造すべき３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフ
ェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメ
トキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イン
ダゾール・二塩酸塩・３．５水和物より多くの水和物お
よび／または塩酸塩である３−［２−［４−（３−クロ
ロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメ
チル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和物から水お
よび／または塩酸を除去するかまたは、(d) 塩酸塩以外
の３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾ
ールの塩を水および塩酸の存在下に処理することを含ん
でなる製造方法に関する。
【００１６】
【表４】 格子面間隔ｄ値（Å） 相対強度 ２８．１ 中程度 ２７．５ 中程度 ２７．０ 中程度 ２６．４ 中程度 ２５．６ 中程度 ２５．３ 強い ２４．７ 中程度 ２４．３ 強い ２２．０ 強い ２１．４ 弱い ２０．９ 中程度 １９．３ 極めて弱い １７．８ 中程度 １５．４ 中程度 １３．８ 中程度 ９．６０ 極めて強い ９．０９ 極めて弱い ８．４６ 中程度
【００１７】さらに本発明は、３−［２−［４−（３−
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩の結晶が３．
５水和物である上記の製造方法に関する。
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩の結晶が３．
５水和物である上記の製造方法に関する。
【００１８】また本発明は、遊離体の３−［２−［４−
（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダ
ゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾールを水の存在下に塩
酸と処理することを特徴とする上記の製造方法に関す
る。
（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダ
ゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾールを水の存在下に塩
酸と処理することを特徴とする上記の製造方法に関す
る。
【００１９】そして本発明は、３−［２−［４−（３−
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和
物よりも少ない水和物および／または塩酸塩である３−
［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−
（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩
酸塩・水和物を水または／および塩酸で処理することを
特徴とする上記の製造方法に関する。
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和
物よりも少ない水和物および／または塩酸塩である３−
［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−
（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩
酸塩・水和物を水または／および塩酸で処理することを
特徴とする上記の製造方法に関する。
【００２０】さらに本発明は、製造すべき３−［２−
［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−
イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩
・３．５水和物より多くの水和物および／または塩酸塩
である３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメト
キシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダ
ゾール・塩酸塩・水和物から水および／または塩酸を除
去することを特徴とする上記の製造方法に関する。
［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−
イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩
・３．５水和物より多くの水和物および／または塩酸塩
である３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメト
キシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダ
ゾール・塩酸塩・水和物から水および／または塩酸を除
去することを特徴とする上記の製造方法に関する。
【００２１】また本発明は、塩酸塩以外の３−［２−
［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−
イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾールの塩を水お
よび塩酸の存在下に処理することを特徴とする上記の製
造方法に関する。
［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−
イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾールの塩を水お
よび塩酸の存在下に処理することを特徴とする上記の製
造方法に関する。
【００２２】一方、本発明は３−［２−［４−（３−ク
ロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメ
チル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和
物；動物もしくは人体の治療的処置方法に用いられる上
記の化合物；カルモジュリンの過剰発現によって引き起
こされる疾患の治療に用いられる上記の化合物；脳疾患
の治療に用いられる上記の化合物または上記の結晶；医
薬製剤の製剤用の上記の化合物または上記の結晶の使
用；脳疾患の治療用の医薬製剤の製造のための上記の化
合物または上記の結晶の使用；３−［２−［４−（３−
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和
物、および、医薬として許容され得る少なくとも１種の
担体を含有する医薬；次のＸ線回折特性を実質的に有す
る、３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾ
ール・二塩酸塩の結晶、および、医薬として許容され得
る少なくとも１種の担体を含有する医薬
ロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメ
チル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和
物；動物もしくは人体の治療的処置方法に用いられる上
記の化合物；カルモジュリンの過剰発現によって引き起
こされる疾患の治療に用いられる上記の化合物；脳疾患
の治療に用いられる上記の化合物または上記の結晶；医
薬製剤の製剤用の上記の化合物または上記の結晶の使
用；脳疾患の治療用の医薬製剤の製造のための上記の化
合物または上記の結晶の使用；３−［２−［４−（３−
クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和
物、および、医薬として許容され得る少なくとも１種の
担体を含有する医薬；次のＸ線回折特性を実質的に有す
る、３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾ
ール・二塩酸塩の結晶、および、医薬として許容され得
る少なくとも１種の担体を含有する医薬
【００２３】
【表５】 格子面間隔ｄ値（Å） 相対強度 ２８．１ 中程度 ２７．５ 中程度 ２７．０ 中程度 ２６．４ 中程度 ２５．６ 中程度 ２５．３ 強い ２４．７ 中程度 ２４．３ 強い ２２．０ 強い ２１．４ 弱い ２０．９ 中程度 １９．３ 極めて弱い １７．８ 中程度 １５．４ 中程度 １３．８ 中程度 ９．６０ 極めて強い ９．０９ 極めて弱い ８．４６ 中程度 ３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール
・二塩酸塩の結晶が３．５水和物である上記の医薬；医
薬がカルモジュリンの過剰発現によって引き起こされる
疾患の治療に用いるものである上記の医薬；医薬が脳疾
患の治療に用いるものである上記の医薬；にも関する。
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール
・二塩酸塩の結晶が３．５水和物である上記の医薬；医
薬がカルモジュリンの過剰発現によって引き起こされる
疾患の治療に用いるものである上記の医薬；医薬が脳疾
患の治療に用いるものである上記の医薬；にも関する。
【００２４】
【発明の実施の態様】以下に本発明を詳細に説明する。
驚くべきことに本発明の、式（２）で示される、３−
［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−
（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・二
塩酸塩・３．５水和物は以下の性状を有することが見い
出された。すなわち、該水和物は２５℃において、約２
０％から約８０％の範囲で相対湿度を変化させても、粉
末Ｘ線回折パターン、あるいは水分含量に関する検知可
能な変化は生じなかった（図２）。また、乾熱条件（５
０℃、ビン密栓、１ヶ月）、湿熱条件（４０℃、湿度７
５％、１ヶ月）においても外観変化をほとんど認めず、
かつ含量変化をも認めなかった（ＨＰＬＣによる定
量）。
驚くべきことに本発明の、式（２）で示される、３−
［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−
（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・二
塩酸塩・３．５水和物は以下の性状を有することが見い
出された。すなわち、該水和物は２５℃において、約２
０％から約８０％の範囲で相対湿度を変化させても、粉
末Ｘ線回折パターン、あるいは水分含量に関する検知可
能な変化は生じなかった（図２）。また、乾熱条件（５
０℃、ビン密栓、１ヶ月）、湿熱条件（４０℃、湿度７
５％、１ヶ月）においても外観変化をほとんど認めず、
かつ含量変化をも認めなかった（ＨＰＬＣによる定
量）。
【００２５】このようなことから式（１）の化合物の二
塩酸塩・３．５水和物（式（２）で表される）は良好な
保存安定性を有していることが明らかである。したがっ
て、この水和物は変化なく長期に亙る貯蔵が可能なこと
を意味する。特にこの水和物は３．５水和物として含有
されている以上の水分子を吸着することはなく、その結
果、医薬としての有効成分の含量は保存期間中に変化す
ることがない。さらに、無水物の如く有機溶媒を結晶中
に含まないことも判明した。
塩酸塩・３．５水和物（式（２）で表される）は良好な
保存安定性を有していることが明らかである。したがっ
て、この水和物は変化なく長期に亙る貯蔵が可能なこと
を意味する。特にこの水和物は３．５水和物として含有
されている以上の水分子を吸着することはなく、その結
果、医薬としての有効成分の含量は保存期間中に変化す
ることがない。さらに、無水物の如く有機溶媒を結晶中
に含まないことも判明した。
【００２６】この式（２）の二塩酸塩・３．５水和物の
結晶はその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけるこ
とができるが、例えば図３のスペクトルを示し、またそ
の特徴的なピークは表６として示される。
結晶はその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけるこ
とができるが、例えば図３のスペクトルを示し、またそ
の特徴的なピークは表６として示される。
【００２７】さらに式（２）の二塩酸塩・３．５水和物
は、その元素分析によって特徴づけられており、これは
分子式C26H31ClN6O2・2HCl・3.5H2O（分子量：631.00）の
理論値と一致した。 ・理論値； C, 49.49%; H, 6.39%; N, 13.32%; Cl, 16.
86% ・実測値； C, 49.22%; H, 6.38%; N, 13.09%; Cl, 16.
85%
は、その元素分析によって特徴づけられており、これは
分子式C26H31ClN6O2・2HCl・3.5H2O（分子量：631.00）の
理論値と一致した。 ・理論値； C, 49.49%; H, 6.39%; N, 13.32%; Cl, 16.
86% ・実測値； C, 49.22%; H, 6.38%; N, 13.09%; Cl, 16.
85%
【００２８】また、式（２）の二塩酸塩・３．５水和物
の水分含量はカールフィッシャー法によって測定され、
理論値と一致した。
の水分含量はカールフィッシャー法によって測定され、
理論値と一致した。
【００２９】理論値： ９．９９％ 実測値：１０．５３％
【００３０】さらに式（２）の二塩酸塩・３．５水和物
は図４の熱分析によって特徴づけられる。
は図４の熱分析によって特徴づけられる。
【００３１】式（２）の二塩酸塩・３．５水和物は下記
に示す方法から選ばれる方法で調製することができる。
すなわち、 (a) 遊離体の３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−
ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−
インダゾールを水の存在下に塩酸と処理する方法。 (b) 製造すべき３−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ
−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物よりもより少
ない水和物および／または塩酸塩である３−［２−［４
−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミ
ダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和
物を水または／および塩酸で処理する方法。 (c) 製造すべき３−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ
−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物より多くの水
和物および／または塩酸塩である３−［２−［４−（３
−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリ
ルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和物から
水および／または塩酸を、例えば中和や乾燥等の方法に
よって、除去する方法。 (d) 塩酸塩以外の３−［２−［４−（３−クロロ−２−
メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，
６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１
Ｈ−インダゾールの塩を水および塩酸の存在下に処理す
ることによって調製する方法。この場合には必要であれ
ば一旦遊離体の化合物を得た後に処理を行えばよい。
に示す方法から選ばれる方法で調製することができる。
すなわち、 (a) 遊離体の３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−
ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−
インダゾールを水の存在下に塩酸と処理する方法。 (b) 製造すべき３−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ
−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物よりもより少
ない水和物および／または塩酸塩である３−［２−［４
−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミ
ダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和
物を水または／および塩酸で処理する方法。 (c) 製造すべき３−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ
−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物より多くの水
和物および／または塩酸塩である３−［２−［４−（３
−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリ
ルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和物から
水および／または塩酸を、例えば中和や乾燥等の方法に
よって、除去する方法。 (d) 塩酸塩以外の３−［２−［４−（３−クロロ−２−
メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，
６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１
Ｈ−インダゾールの塩を水および塩酸の存在下に処理す
ることによって調製する方法。この場合には必要であれ
ば一旦遊離体の化合物を得た後に処理を行えばよい。
【００３２】上記の処理を行なう場合において必要であ
れば有機溶媒を使用することもできる。この様な溶媒と
してはアルコール類を使用するのが最も一般的であり、
一方毒性面から考え、エタノールまたはプロパノールが
好ましいが、より好ましくはエタノールである。
れば有機溶媒を使用することもできる。この様な溶媒と
してはアルコール類を使用するのが最も一般的であり、
一方毒性面から考え、エタノールまたはプロパノールが
好ましいが、より好ましくはエタノールである。
【００３３】処理を行なうとは、目的とする塩酸塩・水
和物の結晶を生成させるために原料となる化合物に対し
て水の存在下に塩酸を反応させることである。これは懸
濁状態でも行なうことができるが、通常は溶液状態とし
て行なうことが望ましい。またこの際に、活性炭を加え
る等して精製操作を加えることもできる。
和物の結晶を生成させるために原料となる化合物に対し
て水の存在下に塩酸を反応させることである。これは懸
濁状態でも行なうことができるが、通常は溶液状態とし
て行なうことが望ましい。またこの際に、活性炭を加え
る等して精製操作を加えることもできる。
【００３４】二塩酸塩よりも多い塩酸を含む塩酸塩や、
塩酸以外の酸付加塩を中和する際にはアルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩あるいはアルコキサイド等
を溶液中で作用させて中和すればよい。この後、必要で
あれば抽出操作を行う等し、通常使用される方法によっ
て遊離体化合物を得ることができる。
塩酸以外の酸付加塩を中和する際にはアルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩あるいはアルコキサイド等
を溶液中で作用させて中和すればよい。この後、必要で
あれば抽出操作を行う等し、通常使用される方法によっ
て遊離体化合物を得ることができる。
【００３５】過剰の塩酸（塩化水素）または水を含む結
晶の場合、その性状によっては中和や乾燥等では目的の
結晶を得るよりも、一旦遊離体を得た後に目的物に変換
する方が簡便なことも考えられる。
晶の場合、その性状によっては中和や乾燥等では目的の
結晶を得るよりも、一旦遊離体を得た後に目的物に変換
する方が簡便なことも考えられる。
【００３６】遊離体や塩酸の少ない結晶を二塩酸塩に変
換する際に使用する塩酸の量は、等当量から３倍当量の
範囲で使用すればよいが、通常は１．５当量から２当量
の範囲で使用すればよい。使用する水の量は、使用する
結晶の重量に対して２倍から２０倍程度使用すればよい
（粗結晶１ｇに対して水２ｍｌの割合で使用するときが
２倍である。）が、好ましくは３倍から５倍の範囲であ
る。
換する際に使用する塩酸の量は、等当量から３倍当量の
範囲で使用すればよいが、通常は１．５当量から２当量
の範囲で使用すればよい。使用する水の量は、使用する
結晶の重量に対して２倍から２０倍程度使用すればよい
（粗結晶１ｇに対して水２ｍｌの割合で使用するときが
２倍である。）が、好ましくは３倍から５倍の範囲であ
る。
【００３７】二塩酸塩・３．５水和物の好ましい製法
は、遊離体である式（Ｉ）の化合物に適量の１規程塩酸
と水とを加え、加熱溶解して均一溶液を得た後撹拌下で
室温にて冷却し、目的物を結晶化させる方法である。
は、遊離体である式（Ｉ）の化合物に適量の１規程塩酸
と水とを加え、加熱溶解して均一溶液を得た後撹拌下で
室温にて冷却し、目的物を結晶化させる方法である。
【００３８】本発明の二塩酸塩・３．５水和物は経口投
与でその効果を発揮するだけでなく、その水に対する溶
解特性から非経口投与、とりわけ静脈内投与、でも効果
を発揮することができる。したがって、経口および非経
口のいずれの方法でも投与することができる。
与でその効果を発揮するだけでなく、その水に対する溶
解特性から非経口投与、とりわけ静脈内投与、でも効果
を発揮することができる。したがって、経口および非経
口のいずれの方法でも投与することができる。
【００３９】本発明化合物の二塩酸塩・３．５水和物の
投与量は患者の症状、年齢、体重等によって適宜増減し
てよい。一般的には、経口投与の場合、成人一人当り一
日量として１ｍｇから１０００ｍｇの範囲でよく、好ま
しくは１０ｍｇから５００ｍｇ程度である。投与剤型と
しては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等を挙げること
ができる。これらは通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の
添加物と共に公知の製剤技術によって製造できる。また
非経口投与の場合、成人一人あたり一日量として１ｍｇ
から５００ｍｇの範囲でよく、好ましくは１０ｍｇから
２５０ｍｇ程度であるが、これを皮下静脈内注入あるい
は点滴静脈内注入すればよい。
投与量は患者の症状、年齢、体重等によって適宜増減し
てよい。一般的には、経口投与の場合、成人一人当り一
日量として１ｍｇから１０００ｍｇの範囲でよく、好ま
しくは１０ｍｇから５００ｍｇ程度である。投与剤型と
しては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等を挙げること
ができる。これらは通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の
添加物と共に公知の製剤技術によって製造できる。また
非経口投与の場合、成人一人あたり一日量として１ｍｇ
から５００ｍｇの範囲でよく、好ましくは１０ｍｇから
２５０ｍｇ程度であるが、これを皮下静脈内注入あるい
は点滴静脈内注入すればよい。
【００４０】本発明の式（２）で示される二塩酸塩・
３．５水和物を含む薬剤は、他の薬剤と組み合わせて使
用することによって各種疾病の予防および治療に相加的
および相乗的効果が期待できる。例えば、脳循環改善薬
（マレイン酸シネパジド等）、脳代謝改善薬（イデベノ
ン、インデロキサジン等）、向精神薬（チミペロン等、
イミプラミン等、ジアゼパム等）、頭蓋内圧下降剤（グ
リセオール等）、抗高血圧薬、血管拡張薬（トラピジル
等）、解熱鎮痛消炎剤、抗炎症ステロイド剤、抗血小板
薬（チクロピジン等）、抗凝固薬（ヘパリン等）、線溶
誘導薬（ティッシュー プラスミノーゲン アクチベ−
タ等）、利尿薬、抗高脂血薬（プロブコール等）、消化
性潰瘍治療剤、血液代用剤、肝臓疾患用剤、抗悪性腫瘍
剤等を挙げることができる。
３．５水和物を含む薬剤は、他の薬剤と組み合わせて使
用することによって各種疾病の予防および治療に相加的
および相乗的効果が期待できる。例えば、脳循環改善薬
（マレイン酸シネパジド等）、脳代謝改善薬（イデベノ
ン、インデロキサジン等）、向精神薬（チミペロン等、
イミプラミン等、ジアゼパム等）、頭蓋内圧下降剤（グ
リセオール等）、抗高血圧薬、血管拡張薬（トラピジル
等）、解熱鎮痛消炎剤、抗炎症ステロイド剤、抗血小板
薬（チクロピジン等）、抗凝固薬（ヘパリン等）、線溶
誘導薬（ティッシュー プラスミノーゲン アクチベ−
タ等）、利尿薬、抗高脂血薬（プロブコール等）、消化
性潰瘍治療剤、血液代用剤、肝臓疾患用剤、抗悪性腫瘍
剤等を挙げることができる。
【００４１】［製剤例］本発明の二塩酸塩・３．５水和
物は通常知られた方法によって製剤化が可能である。次
に処方例を示して具体的に説明するが本発明がこれに限
定されないことはもとよりである。処方例には実施例３
で調製された化合物を用いた処方を示した。
物は通常知られた方法によって製剤化が可能である。次
に処方例を示して具体的に説明するが本発明がこれに限
定されないことはもとよりである。処方例には実施例３
で調製された化合物を用いた処方を示した。
【００４２】［製剤例１］ （１） 実施例３の化合物 10 g （２） 乳糖 50 g （３） トウモロコシデンプン 15 g （４） ヒドロキシプロピルセルロース 8 g （５） カルボキシメチルスターチナトリウム 7 g （６） ステアリン酸マグネシウム 1 g
【００４３】上記の（１）、（２）、（３）および
（５）を流動層造粒機に入れて均一に混合し、（４）の
6% 水溶液を結合液として使用して造粒し顆粒化する。
これに（５）を加え、均一に混合して打錠用混合末とす
る。これを用い、（１）を 100 mg 含有する直径 8 mm
の錠剤１００錠とする。
（５）を流動層造粒機に入れて均一に混合し、（４）の
6% 水溶液を結合液として使用して造粒し顆粒化する。
これに（５）を加え、均一に混合して打錠用混合末とす
る。これを用い、（１）を 100 mg 含有する直径 8 mm
の錠剤１００錠とする。
【００４４】［製剤例２］ （１） 実施例３の化合物 2 g （２） ０．１規定塩酸 150 ml （３） ブドウ糖 50 g （４） 注射用蒸留水 適量（下記参照）
【００４５】上記の（１）、（２）および（３）を混合
して溶解し、さらに注射用蒸留水を加えて全量を 1000
mlとする。この溶液を 0.2μm のフィルターで除菌濾過
した後、10 ml 用アンプルに 10 mlずつ分注する。
して溶解し、さらに注射用蒸留水を加えて全量を 1000
mlとする。この溶液を 0.2μm のフィルターで除菌濾過
した後、10 ml 用アンプルに 10 mlずつ分注する。
【００４６】
【実施例】以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明がこれに限定されないことはもとよ
りである。
説明するが、本発明がこれに限定されないことはもとよ
りである。
【００４７】［参考例１］ エチル 5,6-ジメトキシ-1
-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチル-1H-インダゾー
ル-3-カルボキシレート エチル 5,6-ジメトキシインダゾール-3-カルボキシレ
ート（250.2 g）をジメチルスルホキシド（5000 ml）に
懸濁し、リチウムメトキサイド（40.2 g）を加え室温で
撹拌した。室温で１時間撹拌した後、4-クロロメチル-1
-トリチルイミダゾール（447.8 g）のジメチルスルホキ
シド（2000 ml）溶液を室温で、10分間で滴下した。こ
のまま室温で２時間撹拌した後、リチウムメトキサイド
（4.2 g）、と4-クロロメチル-1-トリチルイミダゾール
（44.8 g）を加え、更に室温で１時間撹拌したところ、
薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝
30／１）上で原料のスポットがほぼ消失したことが観察
された。反応液を氷水（30000 ml）の中に撹拌しながら
注ぎ込むと、結晶が析出した。この結晶を吸引濾過して
集め、水（2000 ml x 3）で洗浄して風乾した。これを
クロロホルム（10000 ml）に溶解し、溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラム（クロロホルム／エタノール＝50／
１）で分離精製し、クロロホルム−イソプロピルアルコ
ールで再結晶し、無色プリズム晶（融点：184 - 186
℃）、222.0 gを得た。
-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチル-1H-インダゾー
ル-3-カルボキシレート エチル 5,6-ジメトキシインダゾール-3-カルボキシレ
ート（250.2 g）をジメチルスルホキシド（5000 ml）に
懸濁し、リチウムメトキサイド（40.2 g）を加え室温で
撹拌した。室温で１時間撹拌した後、4-クロロメチル-1
-トリチルイミダゾール（447.8 g）のジメチルスルホキ
シド（2000 ml）溶液を室温で、10分間で滴下した。こ
のまま室温で２時間撹拌した後、リチウムメトキサイド
（4.2 g）、と4-クロロメチル-1-トリチルイミダゾール
（44.8 g）を加え、更に室温で１時間撹拌したところ、
薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝
30／１）上で原料のスポットがほぼ消失したことが観察
された。反応液を氷水（30000 ml）の中に撹拌しながら
注ぎ込むと、結晶が析出した。この結晶を吸引濾過して
集め、水（2000 ml x 3）で洗浄して風乾した。これを
クロロホルム（10000 ml）に溶解し、溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラム（クロロホルム／エタノール＝50／
１）で分離精製し、クロロホルム−イソプロピルアルコ
ールで再結晶し、無色プリズム晶（融点：184 - 186
℃）、222.0 gを得た。
【００４８】IR(KBr)cm-1:1704, 1496, 1268, 1146, 11
32, 1092, 748, 7001 H-NMRδ(ppm, CDCl3):1.21(6H,d,J=5.9Hz, Me of iso-
PrOH),1.46(3H,t,J=7.3Hz),3.93(3H,s),3.97(3H,s),4.0
1(1H,m,CH of iso-PrOH),4.49(2H,q,J=7.3Hz),5.61(2H,
s),6.79(1H,s),7.03(5H,m),7.13(1H,s),7.28(10H,m),7.
47(1H,s),7.51(1H,s). 元素分析 理論値 C35H32N4O4・C3H8O ; C 72.13%; H 6.
37%; N 8.85% 実測値 ; C 71.53%; H 6.37%; N 8.7
0%
32, 1092, 748, 7001 H-NMRδ(ppm, CDCl3):1.21(6H,d,J=5.9Hz, Me of iso-
PrOH),1.46(3H,t,J=7.3Hz),3.93(3H,s),3.97(3H,s),4.0
1(1H,m,CH of iso-PrOH),4.49(2H,q,J=7.3Hz),5.61(2H,
s),6.79(1H,s),7.03(5H,m),7.13(1H,s),7.28(10H,m),7.
47(1H,s),7.51(1H,s). 元素分析 理論値 C35H32N4O4・C3H8O ; C 72.13%; H 6.
37%; N 8.85% 実測値 ; C 71.53%; H 6.37%; N 8.7
0%
【００４９】［参考例２］ 5,6-ジメトキシ-1-(1-トリ
チル-4-イミダゾリル）メチル-1H-インダゾール-3-メタ
ノール 乳鉢で粉末状に砕いたエチル 5,6-ジメトキシ-1-(１−
トリチル-4-イミダゾリル）メチル)-1H-インダゾール-3
-カルボキシレート（222.0 g）を室温下テトラハイドロ
フラン（1300 ml）に懸濁した後、氷水で冷却した。こ
れにソディウムビスメトキシエトキシアルミニウムハイ
ドライド（3.4Mトルエン溶液、約 250.0 ml）を15分で
加え氷冷下撹拌した。30分後薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）上で原料のスポット
がほぼ消失したことが観察された。反応液に過飽和硫酸
ナトリウム水溶液を加えて１時間撹拌した後、硫酸ナト
リウムを加えて濾過した。この際濾過器上の硫酸ナトリ
ウムを熱クロロホルム（500 ml x 5）で洗った。濾液と
洗液を合わせて溶媒を減圧留去し、無色の固体（220.1
g）を得た。これをクロロホルムから再結晶し、無色プ
リズム晶 181.0 gを得た。（融点：115 - 120℃（de
c.））
チル-4-イミダゾリル）メチル-1H-インダゾール-3-メタ
ノール 乳鉢で粉末状に砕いたエチル 5,6-ジメトキシ-1-(１−
トリチル-4-イミダゾリル）メチル)-1H-インダゾール-3
-カルボキシレート（222.0 g）を室温下テトラハイドロ
フラン（1300 ml）に懸濁した後、氷水で冷却した。こ
れにソディウムビスメトキシエトキシアルミニウムハイ
ドライド（3.4Mトルエン溶液、約 250.0 ml）を15分で
加え氷冷下撹拌した。30分後薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）上で原料のスポット
がほぼ消失したことが観察された。反応液に過飽和硫酸
ナトリウム水溶液を加えて１時間撹拌した後、硫酸ナト
リウムを加えて濾過した。この際濾過器上の硫酸ナトリ
ウムを熱クロロホルム（500 ml x 5）で洗った。濾液と
洗液を合わせて溶媒を減圧留去し、無色の固体（220.1
g）を得た。これをクロロホルムから再結晶し、無色プ
リズム晶 181.0 gを得た。（融点：115 - 120℃（de
c.））
【００５０】IR(KBr)cm-1: 3216, 3172, 3008, 2936, 1
510, 1488, 1472, 1444, 1302, 1260,1172, 1156, 112
8, 1102, 1036, 1014, 836, 764,746, 702, 678, 666,
6361H-NMRδ(ppm, CDCl3): 3.91(3H,s),3.92(3H,s),4.92(2H,s),5.44(2H,s),6.76(1
H,s),6.95(1H,s),7.05(5H,m),7.26(1H,s,CHCl3),7.28(1
H,s),7.31(10H,m),7.46(1H,s) 元素分析 理論値 C33H30N4O3・CHCl3 ; C 62.83%; H 4.
81%; N 8.62% 実測値 ; C 62.50%; H 4.63%; N 8.4
2%
510, 1488, 1472, 1444, 1302, 1260,1172, 1156, 112
8, 1102, 1036, 1014, 836, 764,746, 702, 678, 666,
6361H-NMRδ(ppm, CDCl3): 3.91(3H,s),3.92(3H,s),4.92(2H,s),5.44(2H,s),6.76(1
H,s),6.95(1H,s),7.05(5H,m),7.26(1H,s,CHCl3),7.28(1
H,s),7.31(10H,m),7.46(1H,s) 元素分析 理論値 C33H30N4O3・CHCl3 ; C 62.83%; H 4.
81%; N 8.62% 実測値 ; C 62.50%; H 4.63%; N 8.4
2%
【００５１】［参考例３］ 3-クロロメチル-5,6-ジメ
トキシ-1-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチル-1H-イ
ンダゾール 乳鉢で粉末状にした5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-
イミダゾリル）メチル-1H-インダゾール-3-メタノール
（180.0 g）をジクロロメタン（1700 ml）に室温で懸濁
した。懸濁後、反応液を氷冷下に冷却撹拌した。ここに
塩化チオニル 48.6 mlを５分間で滴下した。１分後、薄
層クロマトグラフ（クロロホルム／エタノール＝30／
１）上で原料のスポットがほぼ消失したことが観察され
た。反応液を飽和重曹水（2000 ml）に注ぎ、クロロホ
ルム（5000 ml）で抽出後、抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過、減圧留去し、無色の固体を得た（165.1
g）。この固体はこのまま次の反応に用いた。
トキシ-1-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチル-1H-イ
ンダゾール 乳鉢で粉末状にした5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-
イミダゾリル）メチル-1H-インダゾール-3-メタノール
（180.0 g）をジクロロメタン（1700 ml）に室温で懸濁
した。懸濁後、反応液を氷冷下に冷却撹拌した。ここに
塩化チオニル 48.6 mlを５分間で滴下した。１分後、薄
層クロマトグラフ（クロロホルム／エタノール＝30／
１）上で原料のスポットがほぼ消失したことが観察され
た。反応液を飽和重曹水（2000 ml）に注ぎ、クロロホ
ルム（5000 ml）で抽出後、抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過、減圧留去し、無色の固体を得た（165.1
g）。この固体はこのまま次の反応に用いた。
【００５２】1H-NMRδ(ppm, CDCl3):3.95(3H,s),4.09(3
H,s),4.83(2H,s),5.67(2H,s),7.02(8H,m),7.37(10H,m),
7.88(1H,br)
H,s),4.83(2H,s),5.67(2H,s),7.02(8H,m),7.37(10H,m),
7.88(1H,br)
【００５３】［参考例４］ 5,6-ジメトキシ-1-(1-トリ
チル-4-イミダゾリル）メチル-1H-インダゾール-3-アセ
トニトリル 3-クロロメチル-5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-イミ
ダゾリル）メチル-1H-インダゾール（165.0 g）をジメ
チルスルホキシド（1200 ml）に懸濁し、室温で撹拌し
た。ここに乳鉢で粉末状にしたシアン化カリウム（43.6
g）を加えた。反応液を70℃で１時間撹拌したところ、
反応液が均一透明になり、薄層クロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝２／１）上で原料のスポットがほ
ぼ消失したことが観察された。反応液を室温まで戻し、
水（15000 ml）に激しく撹拌しながら注ぎ、そのまま１
時間撹拌した。析出した固体を吸引濾過して集め、水
（1000ml x 3）で洗浄した後、クロロホルム（5000 m
l）に溶解し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラム（酢酸エチル）で分離精製して淡褐色の固体 1
08.7 gを得た。この固体はこのまま次の反応に用いた。
チル-4-イミダゾリル）メチル-1H-インダゾール-3-アセ
トニトリル 3-クロロメチル-5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-イミ
ダゾリル）メチル-1H-インダゾール（165.0 g）をジメ
チルスルホキシド（1200 ml）に懸濁し、室温で撹拌し
た。ここに乳鉢で粉末状にしたシアン化カリウム（43.6
g）を加えた。反応液を70℃で１時間撹拌したところ、
反応液が均一透明になり、薄層クロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝２／１）上で原料のスポットがほ
ぼ消失したことが観察された。反応液を室温まで戻し、
水（15000 ml）に激しく撹拌しながら注ぎ、そのまま１
時間撹拌した。析出した固体を吸引濾過して集め、水
（1000ml x 3）で洗浄した後、クロロホルム（5000 m
l）に溶解し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラム（酢酸エチル）で分離精製して淡褐色の固体 1
08.7 gを得た。この固体はこのまま次の反応に用いた。
【００５４】1H-NMRδ(ppm, CDCl3):3.92(3H,s),3.94(3
H,s),3.97(2H,s),5.42(2H,s),6.79(1H,s),7.00(1H,s),
7.02(1H,s),7.06(5H,m),7.30(10H,m),7.46(1H,S)
H,s),3.97(2H,s),5.42(2H,s),6.79(1H,s),7.00(1H,s),
7.02(1H,s),7.06(5H,m),7.30(10H,m),7.46(1H,S)
【００５５】［参考例５］ 5,6-ジメトキシ-1-(1-トリ
チル-4-イミダゾリル）メチル-1H-インダゾール-3-アセ
ティック アシッド 5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチ
ル-1H-インダゾール-3-アセトニトリル（107.0 g）をエ
タノール（1000 ml）に室温で懸濁した。ここに10N-水
酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム 40.0 g、水
100 mlより調製）を加え加熱還流した。６時間後、薄層
クロマトグラフィー（酢酸エチル）上で原料のスポット
がほぼ消失したことが観察された。反応液を室温まで戻
した後、水（5000 ml）に注いだ。これを10％塩酸水溶
液でpHを３−４に調節すると無色の固体が析出した。こ
れを濾過して集め、水（500 ml x 3）で洗浄した。得ら
れた固体をクロロホルム（5000 ml）に溶解し、この溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去
した。得られた固体 134.0 gはこのまま次の反応に用い
た。
チル-4-イミダゾリル）メチル-1H-インダゾール-3-アセ
ティック アシッド 5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチ
ル-1H-インダゾール-3-アセトニトリル（107.0 g）をエ
タノール（1000 ml）に室温で懸濁した。ここに10N-水
酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム 40.0 g、水
100 mlより調製）を加え加熱還流した。６時間後、薄層
クロマトグラフィー（酢酸エチル）上で原料のスポット
がほぼ消失したことが観察された。反応液を室温まで戻
した後、水（5000 ml）に注いだ。これを10％塩酸水溶
液でpHを３−４に調節すると無色の固体が析出した。こ
れを濾過して集め、水（500 ml x 3）で洗浄した。得ら
れた固体をクロロホルム（5000 ml）に溶解し、この溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去
した。得られた固体 134.0 gはこのまま次の反応に用い
た。
【００５６】1H-NMRδ(ppm, CDCl3):3.84(3H,s),3.87(3
H,s),3.89(2H,s),5.43(2H,s),6.76(1H,s),6.88(1H,s),
6.93(1H,s),7.03(5H,m),7.28(10H,m),7.48(1H,S)
H,s),3.89(2H,s),5.43(2H,s),6.76(1H,s),6.88(1H,s),
6.93(1H,s),7.03(5H,m),7.28(10H,m),7.48(1H,S)
【００５７】［参考例６］ 4-(3-クロロ-2-メチルフェ
ニル)-1-[[5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-イミダゾ
リル）メチル-1H-インダゾール-3-イル］アセチル］ピ
ペラジン 5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチ
ル-1H-インダゾール-3-アセティックアシッド（134.0
g）をジクロロメタン（1000 ml）に懸濁させた。ここに
2,2-ジピリジルジスルフィド（63.5 g）とトリフェニル
ホスフィン（75.6g）を加え、室温で撹拌した（懸濁液
が均一溶液になった）。ここに4-(3-クロロ-2-メチルフ
ェニル）ピペラジン（60.7 g）のジクロロメタン（200
ml）溶液を５分で滴下し、このまま室温で５時間撹拌し
た。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝
３／１）上で原料のスポットがほぼ消失したことが観察
された。反応液のジクロロメタンを減圧留去し、得られ
た残留物に熱酢酸エチルを加え撹拌したところ固体が析
出した。これを吸引濾過して集め、酢酸エチル（500 ml
x 2）で洗浄後風乾し、無色の固体 140.4 gを得た。こ
の固体をシリカゲルカラム（クロロホルム／エタノール
＝30／１）で分離精製し無色固体 134.9 gを得た。これ
をエタノールから再結晶し無色プリズム晶 120.0 g（m.
p.103 - 105℃）を得た。
ニル)-1-[[5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-イミダゾ
リル）メチル-1H-インダゾール-3-イル］アセチル］ピ
ペラジン 5,6-ジメトキシ-1-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチ
ル-1H-インダゾール-3-アセティックアシッド（134.0
g）をジクロロメタン（1000 ml）に懸濁させた。ここに
2,2-ジピリジルジスルフィド（63.5 g）とトリフェニル
ホスフィン（75.6g）を加え、室温で撹拌した（懸濁液
が均一溶液になった）。ここに4-(3-クロロ-2-メチルフ
ェニル）ピペラジン（60.7 g）のジクロロメタン（200
ml）溶液を５分で滴下し、このまま室温で５時間撹拌し
た。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝
３／１）上で原料のスポットがほぼ消失したことが観察
された。反応液のジクロロメタンを減圧留去し、得られ
た残留物に熱酢酸エチルを加え撹拌したところ固体が析
出した。これを吸引濾過して集め、酢酸エチル（500 ml
x 2）で洗浄後風乾し、無色の固体 140.4 gを得た。こ
の固体をシリカゲルカラム（クロロホルム／エタノール
＝30／１）で分離精製し無色固体 134.9 gを得た。これ
をエタノールから再結晶し無色プリズム晶 120.0 g（m.
p.103 - 105℃）を得た。
【００５８】IR(KBr)cm-1: 1646, 1628, 1508, 1466, 1
450, 1430, 1260, 750, 7021 H-NMRδ(ppm, CDCl3):1.23(1.2H,t,J=6.8Hz, Me of Et
OH),2.28(3H,s),2.55(2H,m),2.73(2H,m),3.67(4H,m),3.
71(0.8H,q,J=6.8Hz, CH2 of EtOH),3.90(3H,s),3.93(3
H,s),4.03(2H,s),5.43(2H,s),6.68(1H,s),6.72(1H,d,J=
8.3Hz),6.90(1H,s),7.03(7H,m),7.14(1H,s),7.27(10H,
m),7.41(1H,S) 元素分析 理論値 C45H43N6O3Cl・0.4EtOH・H2O;C 70.10%;H 5.70%;N
10.70%;Cl 4.72% 実測値 ;C 70.02%;H 5.78%;N
10.60%;Cl 5.11%
450, 1430, 1260, 750, 7021 H-NMRδ(ppm, CDCl3):1.23(1.2H,t,J=6.8Hz, Me of Et
OH),2.28(3H,s),2.55(2H,m),2.73(2H,m),3.67(4H,m),3.
71(0.8H,q,J=6.8Hz, CH2 of EtOH),3.90(3H,s),3.93(3
H,s),4.03(2H,s),5.43(2H,s),6.68(1H,s),6.72(1H,d,J=
8.3Hz),6.90(1H,s),7.03(7H,m),7.14(1H,s),7.27(10H,
m),7.41(1H,S) 元素分析 理論値 C45H43N6O3Cl・0.4EtOH・H2O;C 70.10%;H 5.70%;N
10.70%;Cl 4.72% 実測値 ;C 70.02%;H 5.78%;N
10.60%;Cl 5.11%
【００５９】［実施例１］ 3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチ
ルフェニル)-1-ピペラジニル］エチル]-5,6-ジメトキシ
-1-(4-イミダゾリルメチル)-1H-インダゾール 4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-[[[5,6-ジメトキシ-
1-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチル］インダゾール
-3-イル］アセチル］ピペラジン（120.0 g）をテトラハ
イドロフラン（1000 ml）に懸濁した。これに 1.0M-ボ
ランテトラハイドロフランコンプレックス（800 ml）を
加え、加熱還流した。90分後薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル）上で原料のスポットがほぼ消失したこと
が観察された。反応液を室温まで冷やし、水（30 ml）
を加え過剰の試薬を分解した。テトラハイドロフランを
減圧留去した後、残留物に濃塩酸（150 ml）、水（200
ml）、エタノール（40 ml）を加え50℃で１時間撹拌し
た。この水層を室温に戻し炭酸カリウムでアルカリ性に
してクロロホルム（3000 ml）で抽出し、この有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／エタノール＝40／１）で分離精製
し、無色固体を得た。これをイソプロピルアルコール−
イソプロピルエーテルで再結晶し、無色プリズム 71.0
gを得た（融点：143 - 144.5℃）。
ルフェニル)-1-ピペラジニル］エチル]-5,6-ジメトキシ
-1-(4-イミダゾリルメチル)-1H-インダゾール 4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-[[[5,6-ジメトキシ-
1-(1-トリチル-4-イミダゾリル）メチル］インダゾール
-3-イル］アセチル］ピペラジン（120.0 g）をテトラハ
イドロフラン（1000 ml）に懸濁した。これに 1.0M-ボ
ランテトラハイドロフランコンプレックス（800 ml）を
加え、加熱還流した。90分後薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル）上で原料のスポットがほぼ消失したこと
が観察された。反応液を室温まで冷やし、水（30 ml）
を加え過剰の試薬を分解した。テトラハイドロフランを
減圧留去した後、残留物に濃塩酸（150 ml）、水（200
ml）、エタノール（40 ml）を加え50℃で１時間撹拌し
た。この水層を室温に戻し炭酸カリウムでアルカリ性に
してクロロホルム（3000 ml）で抽出し、この有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／エタノール＝40／１）で分離精製
し、無色固体を得た。これをイソプロピルアルコール−
イソプロピルエーテルで再結晶し、無色プリズム 71.0
gを得た（融点：143 - 144.5℃）。
【００６０】IR(KBr)cm-1:1510, 1464, 1432, 1272, 12
38, 1206, 10061 H-NMRδ（ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：２．３４（３Ｈ，
ｓ），２．７８（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），
２．９７（４Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．９
０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．４５（２
Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，
ｓ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），
７．０９（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ） 元素分析 理論値 Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏ２Ｃｌ ； Ｃ
６３．０９％； Ｈ ６．３１％； Ｎ １６．９８
％； Ｃｌ ７．１６％ 実測値 ; C 62.93%; H 6.30%; N 16.88%;
Cl 7.16%
38, 1206, 10061 H-NMRδ（ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：２．３４（３Ｈ，
ｓ），２．７８（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），
２．９７（４Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．９
０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．４５（２
Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，
ｓ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），
７．０９（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ） 元素分析 理論値 Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏ２Ｃｌ ； Ｃ
６３．０９％； Ｈ ６．３１％； Ｎ １６．９８
％； Ｃｌ ７．１６％ 実測値 ; C 62.93%; H 6.30%; N 16.88%;
Cl 7.16%
【００６１】［実施例２］ 3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチ
ルフェニル)-1-ピペラジニル］エチル]-5,6-ジメトキシ
-1-(4-イミダゾリルメチル)-1H-インダゾール・1.5塩酸
塩（無水晶） 3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-ピペラジニ
ル］エチル]-5,6-ジメトキシ-1-(4-イミダゾリルメチ
ル)-1H-インダゾール（遊離体）の結晶 60 g をエタノ
ール 1000 mlに加熱して溶解した。この溶液に1N塩酸 1
82.2 ml を加え、20分撹拌した後、溶媒を減圧下で留去
した。残留物を五酸化リンの存在下、室温、減圧下に12
時間乾燥した。この粉末に無水エタノール 1300 mlを加
え加熱溶解した。溶解後、加熱下に溶液を約 1000 mlに
まで濃縮した。濃縮液を撹拌しながら放冷し、種晶を加
えて撹拌下に室温まで放冷した。析出晶を濾取し、五酸
化リン存在下に減圧下で加熱（60℃）し、約12時間乾燥
して無色の結晶 64 g（融点：226.5 - 228 ℃）を得
た。
ルフェニル)-1-ピペラジニル］エチル]-5,6-ジメトキシ
-1-(4-イミダゾリルメチル)-1H-インダゾール・1.5塩酸
塩（無水晶） 3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-ピペラジニ
ル］エチル]-5,6-ジメトキシ-1-(4-イミダゾリルメチ
ル)-1H-インダゾール（遊離体）の結晶 60 g をエタノ
ール 1000 mlに加熱して溶解した。この溶液に1N塩酸 1
82.2 ml を加え、20分撹拌した後、溶媒を減圧下で留去
した。残留物を五酸化リンの存在下、室温、減圧下に12
時間乾燥した。この粉末に無水エタノール 1300 mlを加
え加熱溶解した。溶解後、加熱下に溶液を約 1000 mlに
まで濃縮した。濃縮液を撹拌しながら放冷し、種晶を加
えて撹拌下に室温まで放冷した。析出晶を濾取し、五酸
化リン存在下に減圧下で加熱（60℃）し、約12時間乾燥
して無色の結晶 64 g（融点：226.5 - 228 ℃）を得
た。
【００６２】IR(KBr)cm-1:2968, 2836, 2712, 2544, 24
56, 1512, 1470, 1436, 1338, 1260,1208, 1166, 1108,
1032, 1006, 8621 H-NMR(ppm, d6-DMSO)δ:2.32(3H, s), 3.20 - 3.21(3.
5H, m), 3.40 - 3.52(10H, m),3.82, 3.86（各3H, s),
5.53(2H, s), 7.08(1H, dd),7.19 - 7.25(2H, m), 7.31
- 7.33(3H, m), 8.36(1H, s). ここで得られた結晶にはHPLCを使用した分析によって約
15000 ppmのエタノールが残留していることが確認され
た。
56, 1512, 1470, 1436, 1338, 1260,1208, 1166, 1108,
1032, 1006, 8621 H-NMR(ppm, d6-DMSO)δ:2.32(3H, s), 3.20 - 3.21(3.
5H, m), 3.40 - 3.52(10H, m),3.82, 3.86（各3H, s),
5.53(2H, s), 7.08(1H, dd),7.19 - 7.25(2H, m), 7.31
- 7.33(3H, m), 8.36(1H, s). ここで得られた結晶にはHPLCを使用した分析によって約
15000 ppmのエタノールが残留していることが確認され
た。
【００６３】［実施例３］ 3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチ
ルフェニル]-1-ピペラジニル］エチル)-5,6-ジメトキシ
-1-(4-イミダゾリルメチル)-1H-インダゾール・二塩酸
塩・3.5水和物 遊離体の3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-ピペ
ラジニル］エチル]-5,6-ジメトキシ-1-(4-イミダゾリル
メチル)-1H-インダゾール 4.95 g に、1N塩酸20 mlと蒸
留水を加え、全量を 49.5 mlとした。次いで反応容器を
外温 120℃で加熱して系内を還流させ、結晶を完全に溶
解した。溶解液をスターラー撹拌下、室温にて冷却し、
一昼夜、撹拌した。析出した結晶を濾取後、２日間風乾
し、無色プリズム晶 5.5 g（融点：166 - 167℃）を得
た。
ルフェニル]-1-ピペラジニル］エチル)-5,6-ジメトキシ
-1-(4-イミダゾリルメチル)-1H-インダゾール・二塩酸
塩・3.5水和物 遊離体の3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-ピペ
ラジニル］エチル]-5,6-ジメトキシ-1-(4-イミダゾリル
メチル)-1H-インダゾール 4.95 g に、1N塩酸20 mlと蒸
留水を加え、全量を 49.5 mlとした。次いで反応容器を
外温 120℃で加熱して系内を還流させ、結晶を完全に溶
解した。溶解液をスターラー撹拌下、室温にて冷却し、
一昼夜、撹拌した。析出した結晶を濾取後、２日間風乾
し、無色プリズム晶 5.5 g（融点：166 - 167℃）を得
た。
【００６４】IR(KBr)cm-1: 3400, 2850, 1625, 1505, 1
460, 1425, 1245, 1150, 1010, 8401 H-NNR(ppm, d6-DMSO)δ：2.39(3H, s), 3.30 - 3.80(2
0H, m), 5.74(2H, s), 7.15(1H, dd),7.28(1H, s), 7.3
0(1H, dd), 7.43(1H, s), 7.52(1H,s), 7.69(1H, s),9.
13(1H, s), 11.80(1H, bs), 14.80(1H, bs). 元素分析；C26H31N6O2Cl・2HCl・3.5H2Oとして 理論値：C, 49.41; H, 6.54; N, 13.30; Cl, 16.83 実測値：C, 49.15; H, 6.44; N, 13.29; Cl, 16.99.
460, 1425, 1245, 1150, 1010, 8401 H-NNR(ppm, d6-DMSO)δ：2.39(3H, s), 3.30 - 3.80(2
0H, m), 5.74(2H, s), 7.15(1H, dd),7.28(1H, s), 7.3
0(1H, dd), 7.43(1H, s), 7.52(1H,s), 7.69(1H, s),9.
13(1H, s), 11.80(1H, bs), 14.80(1H, bs). 元素分析；C26H31N6O2Cl・2HCl・3.5H2Oとして 理論値：C, 49.41; H, 6.54; N, 13.30; Cl, 16.83 実測値：C, 49.15; H, 6.44; N, 13.29; Cl, 16.99.
【００６５】 粉末Ｘ線回折データ 測定条件； 線源：Ｃｕ−Ｋα線（検出器側、モノクロメーターによる単色化） 検出器：シンチレーションカウンタ Ｘ線電圧：35 kV 電流：20 mA 走査速度：2 °／ min サンプリング間隔：0.010 ° スリット系： Divergence Slit = 1.0 ° Scattering Slit = 1.0 ° Receiving Slit = 0.15 mm 装置：マック・サイエンス社製 粉末Ｘ線回折装置 ＭＸＰ−３Ｖ Ｘ線回折スペクトルの特徴的なピークを表６に示した。
【００６６】
【表６】 格子面間隔ｄ値（Å） 相対強度 ２８．１ 中程度 ２７．５ 中程度 ２７．０ 中程度 ２６．４ 中程度 ２５．６ 中程度 ２５．３ 強い ２４．７ 中程度 ２４．３ 強い ２２．０ 強い ２１．４ 弱い ２０．９ 中程度 １９．３ 極めて弱い １７．８ 中程度 １５．４ 中程度 １３．８ 中程度 ９．６０ 極めて強い ９．０９ 極めて弱い ８．４６ 中程度
【００６７】［実施例４］ 3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチ
ルフェニル)-1-ピペラジニル］エチル]-5,6-ジメトキシ
-1-(4-イミダゾリルメチル)-1H-インダゾール・二塩酸
塩・3.5水和物 3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-ピペラジニ
ル］エチル]-5,6-ジメトキシ-1-(4-イミダゾリルメチ
ル)-1H-インダゾール・1.5塩酸塩（無水物）の結晶5.50
g に、1N塩酸 5.0 ml と蒸留水を加え、全量を 49.5 m
lとした。次いで、反応容器を外温120℃で加熱し、系内
を還流させ、結晶を完全に溶解した。溶解液をスターラ
ー撹拌下、室温にて冷却し、一昼夜撹拌した。析出した
結晶を濾取後、２日間風乾し、無色プリズム晶 5.6 g
（融点：166 - 167℃）を得た。
ルフェニル)-1-ピペラジニル］エチル]-5,6-ジメトキシ
-1-(4-イミダゾリルメチル)-1H-インダゾール・二塩酸
塩・3.5水和物 3-[2-[4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-ピペラジニ
ル］エチル]-5,6-ジメトキシ-1-(4-イミダゾリルメチ
ル)-1H-インダゾール・1.5塩酸塩（無水物）の結晶5.50
g に、1N塩酸 5.0 ml と蒸留水を加え、全量を 49.5 m
lとした。次いで、反応容器を外温120℃で加熱し、系内
を還流させ、結晶を完全に溶解した。溶解液をスターラ
ー撹拌下、室温にて冷却し、一昼夜撹拌した。析出した
結晶を濾取後、２日間風乾し、無色プリズム晶 5.6 g
（融点：166 - 167℃）を得た。
【００６８】取得した結晶は実施例３で得たものと同じ
物理データを示した。
物理データを示した。
【００６９】本願発明に係わる化合物の薬理試験例を以
下に示すが、ここに示したのは主として無水物を使用し
て得られた結果である。
下に示すが、ここに示したのは主として無水物を使用し
て得られた結果である。
【００７０】毒性であるが、経口単回投与毒性は200mg/
kg以上であり、ラットの経口10日間反復投与毒性試験及
び静注10日間反復投与毒性試験において重篤な副作用を
認めなかった。
kg以上であり、ラットの経口10日間反復投与毒性試験及
び静注10日間反復投与毒性試験において重篤な副作用を
認めなかった。
【００７１】イヌにおいて、循環動態および心電図に対
して特に重篤な作用を認めず、アカゲザルにおいて、10
mg/kg の用量を静注投与しても、顕著な中枢抑制作用は
認められなかった。
して特に重篤な作用を認めず、アカゲザルにおいて、10
mg/kg の用量を静注投与しても、顕著な中枢抑制作用は
認められなかった。
【００７２】［薬理実験例１］ カルモジュリン阻害作
用 カルモジュリン阻害作用は、 カルモジュリン依存性ホス
ホジエステラーゼ(PDE) の阻害効果を指標に評価した。
実験はトンプソンらの方法(Advances in Cyclic Nucleo
tide Research 10, 69, 1979年) を改変して用いた。 す
なわち、 50mMトリスバッファー(pH7.5, 5mM MgCl2, 1mg
/ml bovine serum albumin含有)、 1mM CaCl2、 [3H]-cGM
P 、カルモジュリン(CaM、 from bovine brain),CaM-PDE
（カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ、from b
ovine brain)および試験検体を加え、 30℃、 10分間イン
キュベートした。 沸騰水浴中で1 分間過熱することによ
り反応を停止した後、 蛇毒(1mg/ml)を加え、 30℃、 10分
間反応させることにより、PDE により生成した5'-GMPを
グアノシンに変換した。 次にイオン交換樹脂(AG1-X8)に
未反応のcGMPを吸着させ、 その後、 遠心分離を行い上清
の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。 PDE 阻害効果をIC50値として求めたところ、 5.46μ
M だった。 一方、 対照化合物であるW-7 は33.5μM であ
った。
用 カルモジュリン阻害作用は、 カルモジュリン依存性ホス
ホジエステラーゼ(PDE) の阻害効果を指標に評価した。
実験はトンプソンらの方法(Advances in Cyclic Nucleo
tide Research 10, 69, 1979年) を改変して用いた。 す
なわち、 50mMトリスバッファー(pH7.5, 5mM MgCl2, 1mg
/ml bovine serum albumin含有)、 1mM CaCl2、 [3H]-cGM
P 、カルモジュリン(CaM、 from bovine brain),CaM-PDE
（カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ、from b
ovine brain)および試験検体を加え、 30℃、 10分間イン
キュベートした。 沸騰水浴中で1 分間過熱することによ
り反応を停止した後、 蛇毒(1mg/ml)を加え、 30℃、 10分
間反応させることにより、PDE により生成した5'-GMPを
グアノシンに変換した。 次にイオン交換樹脂(AG1-X8)に
未反応のcGMPを吸着させ、 その後、 遠心分離を行い上清
の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。 PDE 阻害効果をIC50値として求めたところ、 5.46μ
M だった。 一方、 対照化合物であるW-7 は33.5μM であ
った。
【００７３】［薬理実験例２］ マウス窒素負荷ハイポ
キシアモデルに対する作用 実験はAlbert Wauquier らの方法(Japan J. Pharmaco
l.,38,1-7 (1985)) に準拠して行った。１群9-10匹のマ
ウスを用いて、被検薬(30mg/kg)を経口投与後60分後に
排気孔を設けた透明な容器(容積500ml)に1 匹づつい
れ、窒素ガスを5.0L/ 分の割合で通気した。通気開始か
ら呼吸停止に至るまでの時間を測定した。対照群を100%
としたとき、増加率は15.1% であった。
キシアモデルに対する作用 実験はAlbert Wauquier らの方法(Japan J. Pharmaco
l.,38,1-7 (1985)) に準拠して行った。１群9-10匹のマ
ウスを用いて、被検薬(30mg/kg)を経口投与後60分後に
排気孔を設けた透明な容器(容積500ml)に1 匹づつい
れ、窒素ガスを5.0L/ 分の割合で通気した。通気開始か
ら呼吸停止に至るまでの時間を測定した。対照群を100%
としたとき、増加率は15.1% であった。
【００７４】［薬理実験例３］ 脳虚血モデルにおける
海馬神経細胞の変化 砂ネズミに一過性の脳虚血を負荷すると、 数日後から海
馬神経細胞が壊死するが、この変化は遅発性神経細胞死
と呼ばれている。
海馬神経細胞の変化 砂ネズミに一過性の脳虚血を負荷すると、 数日後から海
馬神経細胞が壊死するが、この変化は遅発性神経細胞死
と呼ばれている。
【００７５】以下の実験はT. Kirino の方法(Brain Re
s., 239, 57-69 (1982)) に準拠して行った。すなわ
ち、砂ネズミに５分間の脳虚血負荷を加えた後に屠殺
し、 海馬CA1 領域に残存する神経細胞数を計測した。
s., 239, 57-69 (1982)) に準拠して行った。すなわ
ち、砂ネズミに５分間の脳虚血負荷を加えた後に屠殺
し、 海馬CA1 領域に残存する神経細胞数を計測した。
【００７６】脳虚血により海馬CA1 の神経細胞は、 ほと
んど死滅したが、 化合物(100mg/kg)を脳虚血負荷1 時間
後に経口投与したものは明らかな神経細胞死に対する保
護効果を示した。
んど死滅したが、 化合物(100mg/kg)を脳虚血負荷1 時間
後に経口投与したものは明らかな神経細胞死に対する保
護効果を示した。
【００７７】
【表７】 実験群 海馬神経細胞密度（細胞数/mm) 正常群 194 ± 6.1 脳虚血群 9 ± 1.3 脳虚血 + 化合物群 131 ± 21.2** **:P<0.01 vs.脳虚血群, n=9-10
【００７８】［薬理実験例４］ ラットマイクロスフェ
ア脳塞栓モデルにおける抗浮腫効果 実験はNobutaka Demura らの方法(Neuroscience Res.,
17, 23-30 (1983)) に準拠して行った。あらかじめ尾静
脈にカニューレーションしたSlc;Wis ラット（約300g）
をハロセン麻酔下、頚部切開し、左総頚動脈を剥離し
た。さらに同側の翼突口蓋動脈および外頚動脈を剥離し
て動脈クリップを施した。カーボンマイクロスフェア
（径50±10μm ）を20% デキストランに懸濁し、これを
左総頚動脈より注入し、左内頚動脈を介して左大脳半球
にマイクロスフェアを分散下、直ちに総頚動脈にもクリ
ップをかけてマイクロスフェア注入部の止血を施し、動
脈クリップをはずして血流を再開した。その後、尾静脈
に挿入したカテーテルより、インフュージョンポンプを
用いて薬液を持続注入した。
ア脳塞栓モデルにおける抗浮腫効果 実験はNobutaka Demura らの方法(Neuroscience Res.,
17, 23-30 (1983)) に準拠して行った。あらかじめ尾静
脈にカニューレーションしたSlc;Wis ラット（約300g）
をハロセン麻酔下、頚部切開し、左総頚動脈を剥離し
た。さらに同側の翼突口蓋動脈および外頚動脈を剥離し
て動脈クリップを施した。カーボンマイクロスフェア
（径50±10μm ）を20% デキストランに懸濁し、これを
左総頚動脈より注入し、左内頚動脈を介して左大脳半球
にマイクロスフェアを分散下、直ちに総頚動脈にもクリ
ップをかけてマイクロスフェア注入部の止血を施し、動
脈クリップをはずして血流を再開した。その後、尾静脈
に挿入したカテーテルより、インフュージョンポンプを
用いて薬液を持続注入した。
【００７９】術後24時間で断頭屠殺し、屠殺後、速やか
に脳を取り出して左右両半球の湿重量を測定した。さら
に、一夜150 ℃で各組織を乾燥させて乾燥重量を測定し
て各半球の含水率を算出した。
に脳を取り出して左右両半球の湿重量を測定した。さら
に、一夜150 ℃で各組織を乾燥させて乾燥重量を測定し
て各半球の含水率を算出した。
【００８０】対照群としてvehicle 群（20% デキストラ
ンのみ）をもうけ同様の処置をした。
ンのみ）をもうけ同様の処置をした。
【００８１】
【表８】 実験群 対照側（右半球） 障害側（左半球） 含水率（％） 対照群（vehicle 投与群） 78.8±0.1 81.1±0.3 化合物 投与群 （投与量2mg/kg/hr,8hr ） 78.7±0.1 79.8 ±0.3* （投与量1mg/kg/hr,8hr ） 78.8±0.1 80.1 ±0.4* Ｐ ＜ ０．０５ （Ｓｔｕｄｅｎｔｓ
ｔ ｔｅｓｔ） ｎ＝５
ｔ ｔｅｓｔ） ｎ＝５
【００８２】
【発明の効果】本発明によって新規結晶として３−［２
−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４
−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸
塩・３．５水和物が見い出された。この結晶は著しく安
定な貯蔵安定性を特徴とする。したがって、医薬品原体
として有用である。
−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４
−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・二塩酸
塩・３．５水和物が見い出された。この結晶は著しく安
定な貯蔵安定性を特徴とする。したがって、医薬品原体
として有用である。
【図１】 ３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチル
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール・塩酸塩・無水物の湿度による重量変化を示
す。
フェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジ
メトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール・塩酸塩・無水物の湿度による重量変化を示
す。
【図２】 本発明の３．５水和物の湿度による重量変化
を示す。
を示す。
【図３】 本発明の３．５水和物の粉末Ｘ線回折スペク
トルである。
トルである。
【図４】 本発明の３．５水和物の熱分析のスペクトル
である。
である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 231:56 233:64）
Claims (5)
- 【請求項１】 次のＸ線回折特性を実質的に有すること
を特徴とする、３−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ
−インダゾール・二塩酸塩の結晶 【表１】 格子面間隔ｄ値（Å） 相対強度 ２８．１ 中程度 ２７．５ 中程度 ２７．０ 中程度 ２６．４ 中程度 ２５．６ 中程度 ２５．３ 強い ２４．７ 中程度 ２４．３ 強い ２２．０ 強い ２１．４ 弱い ２０．９ 中程度 １９．３ 極めて弱い １７．８ 中程度 １５．４ 中程度 １３．８ 中程度 ９．６０ 極めて強い ９．０９ 極めて弱い ８．４６ 中程度 - 【請求項２】 ３−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ
−インダゾール・二塩酸塩の結晶が３．５水和物である
請求項１に記載の結晶 - 【請求項３】 ３−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ
−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物の製造方法で
あって、(a) 遊離体の３−［２−［４−（３−クロロ−
２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）
−１Ｈ−インダゾールを水の存在下に塩酸と処理する
か、または、(b) ３−［２−［４−（３−クロロ−２−
メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，
６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１
Ｈ−インダゾール・二塩酸塩・３．５水和物よりも少な
い水和物および／または塩酸塩である３−［２−［４−
（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダ
ゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和物
を水または／および塩酸で処理するか、または、(c) 製
造すべき３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフ
ェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメ
トキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−イン
ダゾール・二塩酸塩・３．５水和物より多くの水和物お
よび／または塩酸塩である３−［２−［４−（３−クロ
ロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメ
チル）−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和物から水お
よび／または塩酸を除去するかまたは、(d) 塩酸塩以外
の３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾ
ールの塩を水および塩酸の存在下に処理することを含ん
でなる製造方法 - 【請求項４】 次のＸ線回折特性を実質的に有すること
を特徴とする、３−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ
−インダゾール・二塩酸塩の製造方法であって、(a) 遊
離体の３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメト
キシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダ
ゾールを水の存在下に塩酸と処理するか、または、(b)
３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール
・二塩酸塩・３．５水和物よりも少ない水和物および／
または塩酸塩である３−［２−［４−（３−クロロ−２
−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）
−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩・水和物を水または／お
よび塩酸で処理するか、または、(c) 製造すべき３−
［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−
（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール・二
塩酸塩・３．５水和物より多くの水和物および／または
塩酸塩である３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−
ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ−
インダゾール・塩酸塩・水和物から水および／または塩
酸を除去するかまたは、(d) 塩酸塩以外の３−［２−
［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−
イミダゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾールの塩を水お
よび塩酸の存在下に処理することを含んでなる製造方法 【表２】 格子面間隔ｄ値（Å） 相対強度 ２８．１ 中程度 ２７．５ 中程度 ２７．０ 中程度 ２６．４ 中程度 ２５．６ 中程度 ２５．３ 強い ２４．７ 中程度 ２４．３ 強い ２２．０ 強い ２１．４ 弱い ２０．９ 中程度 １９．３ 極めて弱い １７．８ 中程度 １５．４ 中程度 １３．８ 中程度 ９．６０ 極めて強い ９．０９ 極めて弱い ８．４６ 中程度 - 【請求項５】 ３−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１Ｈ
−インダゾール・二塩酸塩の結晶が３．５水和物である
請求項４に記載の製造方法
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|---|---|---|---|
| JP29462695A JP3784868B2 (ja) | 1994-11-14 | 1995-11-14 | 医薬用水和物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-278204 | 1994-11-14 | ||
| JP27820494 | 1994-11-14 | ||
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| JP (1) | JP3784868B2 (ja) |
-
1995
- 1995-11-14 JP JP29462695A patent/JP3784868B2/ja not_active Expired - Fee Related
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