JP2022554392A

JP2022554392A - ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストおよびその使用

Info

Publication number: JP2022554392A
Application number: JP2022526331A
Authority: JP
Inventors: フェルダチェビクバシュ; クリストファーピアソン; ローラグリーブ; ニーナコネリーウルシニョバ
Original assignee: デルミラインコーポレイテッド
Priority date: 2019-11-05
Filing date: 2020-11-05
Publication date: 2022-12-28
Also published as: IL292693A; EP4055011A1; CA3159633A1; CN114728919A; US20230002336A1; WO2021092264A1; AU2020380926A1

Abstract

本開示は、炎症性障害、例えば、皮膚の炎症性障害の治療におけるＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストの使用を対象とする。本発明はまた、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストと薬学的に許容される担体とを含む、局所または経口投与用の薬学的組成物を対象とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月５日出願の米国仮出願第６２／９３１，１８６号、２０１９年１１月６日出願の同第６２／９３１，５７６号、および２０２０年６月３０日出願の同第６３／０４６，４８１号の優先権および恩典を主張し、それらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

背景
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、最も一般的な炎症性皮膚疾患であり、米国の成人における全罹患率は６％であり、罹患率は、世界中の成人のうちの１～３％および小児のうちの１５～２０％である。１７８０万人のアメリカ人がＡＤを患っている。疾患の発症は、典型的には小児期であり、皮膚の症状は、患者のうちの６０％では１歳までに見られる。臨床症状は、紅斑性丘疹および斑点、滲出物、痂皮、低色素沈着、および苔癬化である。しかしながら、ＡＤの特徴的な症状は、６週間超続く強い慢性的なかゆみである。ＡＤ患者において慢性的なかゆみの罹患率が高いにもかかわらず、良好な安全性プロファイルを有する入手可能で有効な第一選択治療は存在しない。かゆみは、睡眠障害を含め、これらの患者の生活の質に有意な影響を有し、究極的には職場または学校でのパフォーマンスの低下をもたらす。小児における健康に関連する生活の質は、疾患の重症度と逆相関する。夜間の持続する掻痒によって、睡眠は影響を受ける。

その鎮静効果に起因して経口抗ヒスタミンは、掻痒を直接変化させることのない軽度の症状緩和を提供する。局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）ならびに局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）は、掻痒を低減するのに役立ち得る。しかしながら、副作用（ＴＣＳの場合は皮膚萎縮、低色素沈着、および毛細血管拡張症、ならびに皮膚がん悪性腫瘍に関するＴＣＩについてのブラックボックス警告）により、それらは特に幼児の慢性使用には好ましくない治療選択肢となる。したがって、かゆみに対する新しい治療選択肢を見出すという医学的な需要は、患者およびその家族間において非常に高い。加えて、慢性的なかゆみの緩和は、かゆみと掻破の悪循環を妨害し、これは、皮膚バリアの改善などの二次的な有益な効果を有し、皮膚病変および紅斑の改善をもたらし得る。

ＡＤにおける慢性的なかゆみの治癒および有効な治療の両方を見出すことが、重大な課題である。ヒスタミンは、ＡＤにおける主要な起痒物質ではなく、したがって、ヒスタミン遮断剤は、特に夜間のかゆみに対してのみ、鎮静効果を通じて、ＡＤ患者において作用する。ＡＤ患者の免疫細胞および皮膚細胞から放出され、ＧＰＣＲに作用するプロテアーゼが、ＡＤにおける主要な起痒性寄与因子として調査されている。カテプシンＳは、炎症促進性が高く、かゆみを引き起こすプロテアーゼとして文献に記載されている。カテプシンＳの過剰発現によって、重度の慢性的なかゆみを有するマウスにおいてＡＤ表現型が生じる。最近、あるグループは、カテプシンＳがＭｒｇｐｒＸ２を介してかゆみを誘発することを報告した。それにもかかわらず、ＡＤにおける主要なかゆみメディエーターに関する知識は限定的であるが、いくつかは、役割を果たすと同定されかつ想定されている。

別の起痒性神経ペプチドは、神経細胞および非神経皮膚細胞によって放出されるサブスタンスＰであり、これは炎症促進性であり、また起痒物質として作用する血管活性神経ペプチドである。したがって、その同族受容体ＮＫ１を標的とすることは、理想的な治療アプローチと見なされ、アプレピタントを用いて行われている。しかしながら、マウスにおける前臨床データにもかかわらず、ＮＫ１Ｒアンタゴニストであるアプレピタントは、ヒトにおけるかゆみを有意に遮断することができなかった。

ＭｒｇｐｒＸ２は、様々な掻痒メディエーターへの見境のないリガンド結合特性に起因して、有望な標的である。ＡＤの発症機序に関連するプレーヤーとして既知であるかまたは推測される複数の掻痒メディエーターは、同族受容体ではなくＭｒｇｐｒＸ受容体に結合すると考えられている。

ＡＤおよびその症状に対する有効な治療に対する需要は、満たされていない。本発明は、満たされていない需要、ならびに他の重要な目的を対象とする。

概要
本明細書に記載されるのは、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストを含む局所および経口組成物、ならびにＡＤなどの炎症状態の治療のためのＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストを使用するための方法である。

したがって、第１の態様では、本開示は、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストである化合物を提供する。

第２の態様では、本開示は、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、局所および経口組成物を提供する。

第３の態様では、本開示は、炎症性障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト（例えば、本開示によるＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト）と、皮膚科学的にまたは経口的に許容される賦形剤とを有する局所または経口組成物を投与することを含む、方法を提供する。

第４の態様では、本開示は、哺乳類の皮膚における炎症を低減するための方法であって、それを必要とする対象に、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト（例えば、本開示によるＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト）と、皮膚科的にまたは経口的に許容される賦形剤とを含む有効量の局所または経口組成物を哺乳類の皮膚に投与することを含む、方法を提供する。

第５の態様では、本開示は、かゆみの発生または重症度を低減することを必要とする対象においてそれを行うための方法であって、それを必要とする対象に、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト（例えば、本開示によるＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト）を含む治療有効量の局所または経口組成物を投与することを含む、方法を提供する。

詳細な説明
本明細書で提供されるのは、炎症状態、例えば、炎症を特徴とする皮膚障害を治療するための局所または経口組成物である。具体的には、薬学的組成物は、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質共役受容体ＭｒｇｐｒＸ２のアンタゴニストである化合物を含む。

本開示の組成物および方法に使用するためのＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉを有するＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストである化合物［化合物１］であって、

式中、
Ｇ_２が、

であり、
ｑが、０または１であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｋが、０または１であり、
ただし、ｋ、ｑ、およびｍが、すべて０でないことを条件とし、
ただし、ｍおよびｋが各々１である場合、ｑが０ではないことを条件とし、
Ｒ_１およびＲ_２が、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキルであり、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、および５～１０員ヘテロシクロアルキルが、１～３つのＲ_２０基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ_１およびＲ_２が、同時にＨではないことを条件とし、
各Ｒ_２０が、独立して、１）ヒドロキシ、２）シアノ、３）Ｃ_１－３アルキル、４）Ｃ_１－３アルコキシ、５）Ｃ_１－３ハロアルキル、６）ハロゲン、７）Ｃ_１－３アルキル、８）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル、ならびに９）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基によって置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキル、から選択されるか、
または、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する、５もしくは６員の飽和、部分飽和、もしくは芳香族複素環を形成し得、これは、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、もしくは３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ_３が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、
各Ｒ_４およびＲ_５が、独立して、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、
Ｇ_１が、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_１－３アルキル、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールの各々が、１、２、または３つの独立して選択されるＲ_３０基で置換されていてもよく、
各Ｒ_３０が、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ならびにハロゲンおよびヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１－３アルコキシから独立して選択される、
化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

本開示はさらに、以下の化合物を提供する：
１．１Ｇ_１が、置換されていてもよいＣ_６－１０アリールである、化合物１；
１．２Ｇ_１が、置換されていてもよいフェニルである、化合物１；
１．３Ｇ_１が、置換されていてもよいピリジルである、化合物１；
１．４Ｇ_１が、置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルである、化合物１；
１．５Ｇ_１が、置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、化合物１；
１．６Ｇ_１が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、化合物１；
１．７Ｇ_１が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、化合物１；
１．８Ｇ_１が、３位において置換されたフェニルである、化合物１；
１．９Ｇ_１が、３位および５位において置換されたフェニルである、化合物１；
１．１０Ｇ_１が、２位および５位において置換されたフェニルである、化合物１；
１．１１Ｇ_１が、２位および４位において置換されたフェニルである、化合物１；
１．１２Ｇ_１が、２位および３位において置換されたフェニルである、化合物１；
１．１３Ｇ_１が、３位および４位において置換されたフェニルである、化合物１；
１．１４各Ｒ_３０が、独立して、モノ－、ジ－、またはトリハロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行化合物のうちのいずれか；
１．１５各Ｒ_３０が、独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行化合物のうちのいずれか；
１．１６各Ｒ_３０が、独立して、フッ素および塩素から選択さる、先行化合物のうちのいずれか；
１．１７各Ｒ_３０が、フッ素である、先行化合物のうちのいずれか；
１．１８Ｇ_１が、Ｃ_１－３ハロアルキルである、化合物１；
１．１９Ｇ_１が、トリフルオロメチルである、化合物１；
１．２０ｎが、１である、先行化合物のうちのいずれか；
１．２１ｎが、２である、先行化合物のうちのいずれか；
１．２２ｍ、ｋ、およびｑが、各々１である、先行化合物のうちのいずれか；
１．２３ｑおよびｍが、各々１であり、ｋが、０である、先行化合物のうちのいずれか；
１．２４ｍが、０であり、ｋおよびｑが、各々１である、先行化合物のうちのいずれか；
１．２５ｋが、０であり、ｍおよびｑが、各々１である、先行化合物のうちのいずれか；
１．２６Ｒ_１およびＲ_２が、各々独立して、１～３つのＲ_２０基で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルである、先行化合物のうちのいずれか；
１．２７Ｒ_１およびＲ_２が、各々独立して、ヒドロキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される１～３つのＲ_２０基で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルである、先行化合物のうちのいずれか；
１．２８Ｒ_１が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、Ｒ_２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行化合物のうちのいずれか；
１．２９Ｒ_１が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、Ｒ_２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行化合物のうちのいずれか；
１．３０Ｒ_１が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、Ｒ_２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される環で置換されたＣ_１－３アルキルであり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行化合物のうちのいずれか；
１．３１Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環を形成し、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行化合物のうちのいずれか；
１．３２化合物が、本明細書の表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、から選択される、先行化合物のうちのいずれか。

また提供されるのは、本開示によれば、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストと、皮膚学的にまたは経口的に許容される賦形剤とを含む局所または経口組成物［組成物１］である。いくつかの実施形態では、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストは、上記の式Ｉを有する化合物Ｉである。

本開示はさらに、以下の組成物を提供する：
１．１ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、上記の式Ｉを有する化合物Ｉである、組成物１；
１．２Ｇ_１が、置換されていてもよいＣ_６－１０アリールである、組成物１；
１．３Ｇ_１が、置換されていてもよいフェニルである、組成物１；
１．４Ｇ_１が、置換されていてもよいピリジルである、組成物１；
１．５Ｇ_１が、置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルである、組成物１；
１．６Ｇ_１が、置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、組成物１；
１．７Ｇ_１が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、組成物１；
１．８Ｇ_１が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、組成物１；
１．９Ｇ_１が、３位において置換されたフェニルである、組成物１；
１．１０Ｇ_１が、３位および５位において置換されたフェニルである、組成物１；
１．１１Ｇ_１が、２位および５位において置換されたフェニルである、組成物１；
１．１２Ｇ_１が、２位および４位において置換されたフェニルである、組成物１；
１．１３Ｇ_１が、２位および３位において置換されたフェニルである、組成物１；
１．１４Ｇ_１が、３位および４位において置換されたフェニルである、組成物１；
１．１５各Ｒ_３０が、独立して、モノ－、ジ－、またはトリハロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行組成物のうちのいずれか；
１．１６各Ｒ_３０が、独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行組成物のうちのいずれか；
１．１７各Ｒ_３０が、独立して、フッ素および塩素から選択さる、先行組成物のうちのいずれか；
１．１８各Ｒ_３０が、フッ素である、先行組成物のうちのいずれか；
１．１９Ｇ_１が、Ｃ_１－３ハロアルキルである、組成物１；
１．２０Ｇ_１が、トリフルオロメチルである、組成物１；
１．２１ｎが、１である、先行組成物のうちのいずれか；
１．２２ｎが、２である、先行組成物のうちのいずれか；
１．２３ｍ、ｋ、およびｑが、各々１である、先行組成物のうちのいずれか；
１．２４ｑおよびｍが、各々１であり、ｋが、０である、先行組成物のうちのいずれか；
１．２５ｍが、０であり、ｋおよびｑが、各々１である、先行組成物のうちのいずれか；
１．２６ｋが、０であり、ｍおよびｑが、各々１である、先行組成物のうちのいずれか；
１．２７Ｒ_１およびＲ_２が、各々独立して、１～３つのＲ_２０基で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルである、先行組成物のうちのいずれか；
１．２８Ｒ_１およびＲ_２が、各々独立して、ヒドロキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される１～３つのＲ_２０基で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルである、先行組成物のうちのいずれか；
１．２９Ｒ_１が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、Ｒ_２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行組成物のうちのいずれか；
１．３０Ｒ_１が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、Ｒ_２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行組成物のうちのいずれか；
１．３１Ｒ_１が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、Ｒ_２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される環で置換されたＣ_１－３アルキルであり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行組成物のうちのいずれか；
１．３２Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環を形成し、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行組成物のうちのいずれか；
１．３３化合物が、本明細書の表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、から選択される、先行化合物のうちのいずれか。
１．３４組成物が、経口剤形である、先行組成物のうちのいずれか。
１．３５組成物が、クリーム、ゲル、スプレー、または軟膏の形態である、先行組成物のうちのいずれか。
１．３６ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、組成物の総重量に基づいて約０．００１重量％～約１０重量％の濃度で存在する、先行組成物のうちのいずれか。
１．３７ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、組成物の総重量に基づいて約０．１重量％～約５重量％の濃度で存在する、先行組成物のうちのいずれか。
１．３８皮膚吸収向上剤をさらに含む、先行組成物のうちのいずれか。
１．３９マンニトール、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ジエチレングリコール）、界面活性剤（これも剤形において一般的である）、ならびにテルペンのうちの１つ以上を含む皮膚吸収向上剤をさらに含む、先行組成物のうちのいずれか。
１．４０組成物が、１日１回、患者の皮膚に適用される、先行組成物のうちのいずれか。
１．４１組成物が、１日２回、患者の皮膚に適用される、先行組成物のうちのいずれか。
１．４２組成物が、１日３回、患者の皮膚に適用される、先行組成物のうちのいずれか。
１．４３組成物が、炎症性障害を患っている患者に投与される、先行組成物のうちのいずれか。
１．４４炎症性障害が、皮膚の障害である、先行組成物。
１．４５皮膚が、ヒトの皮膚である、先行組成物。
１．４６炎症性障害が、ＭｒｇｐｒＸ２を活性化するか、またはＭｒｇｐｒＸ２の活性化の結果である、組成物１．６４～１．６６のうちのいずれか。
１．４７炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、薬物有害応答である、先行組成物。
１．４８炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）である、組成物１．６３～１．６７のうちのいずれか。
１．４９炎症性障害が、アトピー性皮膚炎である、組成物１．６３～１．６６のうちのいずれか。
１．５０対象が、ヒトである、先行組成物のうちのいずれか。
１．５１哺乳類の皮膚が、ヒトの皮膚である、先行組成物のうちのいずれか。
１．５２組成物が、経口投与用である、先行組成物のうちのいずれか１つ。

本明細書で使用される場合、「局所組成物」は、生物学的に活性な化合物を哺乳類の皮膚、例えば、ヒトの皮膚に送達するための、発明の化合物と当該技術分野で概して受け入れられている媒体との製剤を指す。かかる媒体は、それらのためのすべての皮膚科的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。

「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、異なる三次元構造を有し、互換性がない化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、分子を互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。

「溶媒和物」は、溶媒分子によって複合化された化合物の形態を指す。

「互変異性体」は、容易に相互変換する構造異性体である２つの分子を指す。

「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたは他の望ましい遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに限定されないが、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、樟脳酸、１０－カンファー－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソブチル酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸と形成される塩を指す。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたは他の望ましい遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を付加することから調製される。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミンの塩、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。

発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、アミノ酸について（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として、絶対立体化学の観点から定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、かかる可能なすべての異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法、例えばクロマトグラフィーおよび分画結晶化を使用して分割することができる。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技法としては、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。

「皮膚科的に許容される賦形剤」としては、米国食品医薬品局によって、ヒトもしくは家畜動物に対する皮膚科学的使用のために許容されるものとして承認されたもの、または皮膚科学的組成物での使用が既知であるかもしくは好適なものを含む、限定されないが、任意のアジュバント、担体、ビヒクル、賦形剤、滑沢剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられる。

「任意選択的」または「されていてもよい」は、その後に記載される状況の事象が生じても生じなくてもよく、その記載が、当該事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。官能基が「置換されていてもよい」と記載され、ひいては官能基上の置換基もまた、「置換されていてもよい」などの場合、本発明の目的のために、かかる反復は、３回までに限定される。

「アルキル」という用語は、示される数の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の炭素基を意味することが意図される。いくつかの実施形態は、１～５つの炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１～４つの炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１～３つの炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１または２つの炭素を含有する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ－ペンチル、ネオペンチル、１－メチルブチル［すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３］、２－メチルブチル［すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。

「シクロアルキル」という用語は、示される数の炭素原子を含有する飽和環基を意味することが意図される。いくつかの実施形態は、３～６つの炭素を含有する。いくつかの実施形態は、３～５つの炭素を含有する。いくつかの実施形態は、５～７つの炭素を含有する。いくつかの実施形態は、３～４つの炭素を含有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換された、示される数の炭素原子を有するアルキル基を含む基を意味することが意図される。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルは、完全に置換されてもよく、この場合、式Ｃ_ｎＬ_２ｎ＋１によって表すことができ、Ｌが、ハロゲンであり、「ｎ」が、１、２、３、４、５、または６である。２つ以上のハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択され得る。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１～５つの炭素を含有する。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１～４つの炭素を含有する。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１～３つの炭素を含有する。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１または２つの炭素を含有する。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。ハロ置換基の数を示す接頭辞を伴わずに使用される場合、「ハロアルキル」基は、１、２、または３つのハロゲン原子を含有する。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ（すなわち、－ＯＨ）基で置換された、示された数の炭素原子を有するアルキル基を含む基を意味することが意図される。ヒドロキシ置換基の数を示す接頭辞を伴わずに使用される場合、「ヒドロキシアルキル」基は、１、２、または３つのヒドロキシ基を含有する。

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味することが意図される。

「アリール」という用語は、６～１０個の炭素原子を含有し、単一の環または２つの縮合環を含有し得、少なくとも１つの環が芳香族である環系を意味することが意図される。例としては、フェニル、インダニル、およびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を含有し、単一の環、２つの縮合環、または３つの縮合環を含有し得、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子が、例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である、環系を意味することが意図される。いくつかの実施形態は、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどの５～６つの環原子を含有する。いくつかの実施形態は、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ－ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ－ベンゾ［１，３］ジオキシニル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ヒドロ－イソキノリニル、１，４，６，７－テトラヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、７，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，６］ナフチリジニル、５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニルなどの８～１４個の環原子を含有する。

「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を意味する。

「アルコキシ」という用語は、示される数の炭素原子を有する、式－Ｏ－アルキルの基を意味する。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～６員の飽和、部分的不飽和、または芳香族アリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい非芳香族３～６員複素環式環を意味することが意図される。非芳香族３～６員複素環式環の例としては、オキシラン、アジニジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環内に１つ以上のオキソ（すなわち、－Ｃ＝Ｏ－）基を含有し得、硫黄環ヘテロ原子は、硫黄ジオンとして存在し得る。かかるヘテロシクロアルキル環の例としては、スルホラン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１，１，－ジオン、チオモルホリン１，１－ジオキシド、２－ピロリジオン、ピペリジン－２－オン、ピペラジン－２－オン、モルホリン－３－オンなどが挙げられる。縮合環を有するヘテロシクロアルキルの例としては、１，３ジヒドロインドールなどのジヒドロインドールが挙げられる。

「スピロアルキル」という用語は、環のうちの２つが１つの共通の原子を共有し、環のうちの少なくとも１つが示される数の炭素原子を含有するシクロアルキル環である、２つ以上の環の構造を意味することが意図される。例としては、スピロシクロプロパンおよびスピロシクロブタンが挙げられる。

発明の化合物を使用する方法
発明の化合物は、炎症性障害、例えば、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、および薬物有害応答の治療に有用である。したがって、本明細書に記載の好ましいＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト、例えば、上述のＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト、例えば、式Ｉの化合物の投与または使用は、様々な炎症性疾患および障害の症状を改善し、および／または治療を提供する手段を提供する。

例えば、本開示の一実施形態では、本開示は、炎症性障害を治療するための方法［方法１］であって、それを必要とする対象に、治療有効量のＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト（例えば、本開示によるＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト）と、皮膚科学的にまたは経口的に許容される賦形剤とを含む局所または経口組成物を投与することを含む、方法を提供する。

本開示はさらに、方法１のさらなる実施形態を以下のように提供する：
１．１ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、上記の式Ｉによる化合物である、方法１；
１．２ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、上記の化合物１．１～１．５５のいずれかによる化合物である、方法１．１；
１．３ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、本明細書の表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、先行方法のうちのいずれか；
１．４組成物が、クリーム、ゲル、スプレー、または軟膏の形態である、先行方法のうちのいずれか。
１．５ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、組成物の総重量に基づいて約０．００１重量％～約１０重量％の濃度で存在する、先行方法のうちのいずれか。
１．６ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、組成物の総重量に基づいて約０．１重量％～約５重量％の濃度で存在する、先行方法のうちのいずれか。
１．７皮膚吸収向上剤をさらに含む、先行方法のうちのいずれか。
１．８マンニトール、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ジエチレングリコール）、界面活性剤（これも剤形において一般的である）、ならびにテルペンのうちの１つ以上を含む皮膚吸収向上剤をさらに含む、先行方法のうちのいずれか。
１．９組成物が、１日１回、患者の皮膚に適用される、先行方法のうちのいずれか。
１．１０組成物が、１日２回、患者の皮膚に適用される、先行方法のうちのいずれか。
１．１１組成物が、１日３回、患者の皮膚に適用される、先行方法のうちのいずれか。
１．１２組成物が、炎症性障害を患っている患者に投与される、先行方法のうちのいずれか。
１．１３炎症性障害が、皮膚の障害である、先行方法。
１．１４皮膚が、ヒトの皮膚である、先行方法。
１．１５炎症性障害が、ＭｒｇｐｒＸ２を活性化するか、またはＭｒｇｐｒＸ２の活性化の結果である、方法１．１２～１．１４のうちのいずれか。
１．１６炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、または薬物有害応答である、先行方法。
１．１７炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）である、方法１．１２～１．１６のうちのいずれか。
１．１８炎症性障害が、アトピー性皮膚炎である、方法１．１２～１．１６のうちのいずれか。
１．１９対象が、ヒトである、先行方法のうちのいずれか。
１．２０哺乳類の皮膚が、ヒトの皮膚である、先行方法のうちのいずれか。
１．２１組成物が、経口投与用である、先行方法のうちのいずれか。

別の実施形態では、本開示は、哺乳類の皮膚における炎症を低減するための方法［方法２］であって、それを必要とする対象に、哺乳類の皮膚に、本開示によるＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストと、皮膚科的に許容される賦形剤とを含む有効量の局所または経口組成物を投与することを含む、方法を提供する。

本開示はさらに、方法２のさらなる実施形態を以下のように提供する：
２．１ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、上記の式Ｉによる化合物である、方法２；
２．２ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、上記の化合物１．１～１．５５のいずれかによる化合物である、方法２または２．１；
２．３ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、本明細書の表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、先行方法のうちのいずれか；
２．４炎症が、ＭｒｇｐｒＸ２の活性化の結果である、先行方法のうちのいずれか；
２．５組成物が、クリーム、ゲル、スプレー、または軟膏の形態である、先行方法のうちのいずれか。
２．６ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、組成物の総重量に基づいて約０．００１重量％～約１０重量％の濃度で存在する、先行方法のうちのいずれか。
２．７ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、組成物の総重量に基づいて約０．１重量％～約５重量％の濃度で存在する、先行方法のうちのいずれか。
２．８皮膚吸収向上剤をさらに含む、先行方法のうちのいずれか。
２．９マンニトール、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ジエチレングリコール）、界面活性剤（これも剤形において一般的である）、ならびにテルペンのうちの１つ以上を含む皮膚吸収向上剤をさらに含む、先行方法のうちのいずれか。
２．１０組成物が、１日１回、患者の皮膚に適用される、先行方法のうちのいずれか。
２．１１組成物が、１日２回、患者の皮膚に適用される、先行方法のうちのいずれか。
２．１２組成物が、１日３回、患者の皮膚に適用される、先行方法のうちのいずれか。
２．１３組成物が、炎症性障害を患っている患者に投与される、先行方法のうちのいずれか。
２．１４炎症性障害が、皮膚の障害である、先行方法。
２．１５皮膚が、ヒトの皮膚である、先行方法。
２．１６炎症性障害が、ＭｒｇｐｒＸ２を活性化するか、またはＭｒｇｐｒＸ２の活性化の結果である、方法１．１２～１．１４のうちのいずれか。
２．１７炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、または薬物有害応答である、先行方法。
２．１８炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）である、方法１．１２～１．１６のうちのいずれか。
２．１９炎症性障害が、アトピー性皮膚炎である、方法１．１２～１．１６のうちのいずれか。
２．２０対象が、ヒトである、先行方法のうちのいずれか。
２．２１哺乳類の皮膚が、ヒトの皮膚である、先行方法のうちのいずれか。
２．２２組成物が、経口投与用である、先行方法のうちのいずれか。

さらなる実施形態は、かゆみの発生または重症度を低減するための方法［方法３］であって、組成物１および１．１～１．７３のいずれかによる治療有効量の局所または経口組成物を哺乳類の皮膚に投与することを含む、方法を提供する。

本開示はさらに、方法３のさらなる実施形態を以下のように提供する：
３．１かゆみの重症度が、投与から５分以内に低減される、方法３。
３．２かゆみの重症度が、投与から６時間の期間にわたって低減される、方法３または３．１。
３．３かゆみの重症度が、投与から１２時間の期間にわたって低減される、方法３または３．１。
３．４かゆみの重症度が、投与から１８時間の期間にわたって低減される、方法３または３．１。
３．５かゆみの重症度が、投与から２４時間の期間にわたって低減される、方法３または３．１。
３．６ＭｇｒｐｒＸ２アンタゴニストが、本明細書の表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、先行方法のうちのいずれか。
３．７組成物が、クリーム、ゲル、スプレー、または軟膏の形態である、先行方法のうちのいずれか。
３．８ＭｇｒｐｒＸ２アンタゴニストが、組成物の総重量に基づいて約０．００１重量％～約１０重量％の濃度で存在する、先行方法のうちのいずれか。
３．９ＭｇｒｐｒＸ２アンタゴニストが、組成物の総重量に基づいて約０．１重量％～約５重量％の濃度で存在する、先行方法のうちのいずれか。
３．１０皮膚吸収向上剤をさらに含む、先行方法のうちのいずれか。
３．１１皮膚吸収向上剤が、マンニトール、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ジエチレングリコール）、界面活性剤（これも剤形において一般的である）、ならびにテルペンのうちの１つ以上を含む、先行方法。
３．１２組成物が、１日１回、患者の皮膚に適用される、先行方法のうちのいずれか。
３．１３組成物が、１日２回、患者の皮膚に適用される、先行方法のうちのいずれか。
３．１４組成物が、１日３回、患者の皮膚に適用される、先行方法のうちのいずれか。
３．１５組成物が、炎症性障害を患っている患者に投与される、先行方法のうちのいずれか。
３．１６炎症性障害が、皮膚の障害である、先行方法のうちのいずれか。
３．１７皮膚が、ヒトの皮膚である、先行方法のうちのいずれか。
３．１８炎症性障害が、ＭｒｇｐｒＸ２を活性化するか、またはＭｒｇｐｒＸ２の活性化の結果である、方法１．１２～１．１４のうちのいずれか。
３．１９炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、または薬物有害応答である、先行方法。
３．２０炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）である、方法１．１２～１．１６のうちのいずれか。
３．２１炎症性障害が、アトピー性皮膚炎である、方法１．１２～１．１６のうちのいずれか。
３．２２対象が、ヒトである、先行方法のうちのいずれか。
３．２３哺乳類の皮膚が、ヒトの皮膚である、先行方法のうちのいずれか。
３．２４組成物が、経口投与用である、先行方法のうちのいずれか。

「アトピー性皮膚炎」は、慢性炎症を伴う皮膚の状態を指し、アトピー性皮膚炎の症状としては、赤み、かゆみを伴う発疹が挙げられる。アトピー性皮膚炎は、身体の任意の部分の皮膚に存在し得るが、手、足、上胸、および肘または膝の屈曲部に一般的である。アトピー性皮膚炎の追加の症状としては、小さく盛り上がった隆起部または肥厚した鱗状皮膚を挙げることができる。

「乾癬」は、過剰な免疫応答に関連する慢性の皮膚の状態である。乾癬は、身体の任意の部分の皮膚に存在し得る存在し得る。乾癬の症状としては、局所的な炎症、皮膚のはく落、および皮膚の白色または赤色の厚い変色部分が挙げられる。

「脱毛症」は、自己免疫性皮膚疾患であり、頭皮、顔、場合によっては身体の他の領域での抜け毛を引き起こす。例えば、円形脱毛症では、Ｔ細胞リンパ球が、罹患した濾胞の周囲にクラスター化し、炎症およびその後の抜け毛を引き起こす。

「慢性蕁麻疹」（蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ））は、ある特定の食品、医薬品、およびストレスを含む多くのものによって引き起こされる一般的な皮膚発疹である。症状としては、皮膚表面のかゆみを伴う、隆起した、赤いかまたは皮膚色の腫れを挙げることができる。慢性特発性蕁麻疹におけるマスト細胞の役割を考慮すると、ＭｒｇｐｒＸ２は、マスト細胞活性化における重要な機能を分担している。抗細菌宿主防御ペプチド、神経ペプチド、主要な塩基性タンパク質、好酸球ペルオキシダーゼ、およびＦＤＡが承認したいくつかのペプチド作動薬は、ヒトＭｒｇｐｒＸ２を活性化する。他のＧＰＣＲとは異なるＭｒｇｐｒＸ２の独自の特性としては、形質膜および細胞内部位の両方におけるそれらの存在、ならびにＭＣにおけるそれらの選択的発現が挙げられる。さらに、ＭｒｇｐｒＸ２の小分子阻害剤は、マスト細胞活性のＩｇＥ軸を標的とすることによって、現在治療されている慢性蕁麻疹などのＭＣ依存性アレルギーおよび炎症性障害の治療に有益であり得る。しかしながら、多様なＭＣ活性は、ＭｒｇｐｒＸ２へのリガンド結合に依存しており（ＳｕｂｒａｍａｎｉａｎＨｅｔａｌ．，２０１６，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３８（３），７００－７１０；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１６．０４．０５１）、このことは、ＭＲＧＰＲＸ２を標的とすることが、実際に、ＩｇＥ非依存性および耐性の慢性蕁麻疹の治療選択肢であり得ることを示唆している。

「アナフィラキシーショック」は、それに対して身体が過敏になった抗原に対する、極端な、多くの場合生命を脅かす、アレルギー性応答である。ＭｒｇｐｒＢ２を介したマスト細胞活性化は、そのＩｇＥ非依存性マスト細胞活性化および非ヒスタミン作動性のかゆみについて、注目を集めている（ＭｅｉｘｉｏｎｇＪ．ｅｔａｌ．，２０１９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，５０（５），１１６３－１１７１．ｅ５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１９．０３．０１３）。プロアドレノメデュリン（ｐｒｏａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ）Ｎ末端ペプチド９－２０（ＰＡＭＰ９－２０）によるＭｒｇｐｒＢ２の活性化は、マスト細胞からの複数の生体活性メディエーターの放出を誘導し、これによって、ひいては、かゆみを感知するニューロンが活性化され、マスト細胞特異的ＭｒｇｐｒＢ２が、マスト細胞脱顆粒化および関連する非ヒスタミン作動性のかゆみにおいて重要であることが示唆された。マスト細胞ＭｒｇｐｒＢ２およびＭｒｇｒｐＸ２は、ＳＰ、化合物４８／８０、およびイカチバントなどの偽アレルギー誘導薬物によって活性化され（ＭｃＮｅｉｌ，Ｂ．Ｄ．ｅｔａｌ．，２０１５，Ｎａｔｕｒｅ，５１９（７５４２），２３７－２４１；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４０２２）、ＭｒｇｐｒＸ２は、非ヒスタミン作動性マスト細胞活性化、ならびに様々なアレルギー性および非アレルギー性疾患、ならびに偽アレルギー性応答の中心的な役割を有する。

「酒さ」は、赤み、多くの場合、顔面に小さく赤い膿が充満した隆起部を引き起こす状態である。ＭｒｇｒｐＸ２はまた、カテリシジン（ＬＬ－３７）およびβ－ディフェンシンを含む内因性宿主防御ペプチドの受容体として同定されており（（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｈ．ｅｔａｌ．，２０１１，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８６（５２），４４７３９－４４７４９；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１１．２７７１５２ａｎｄＳｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｈ．ｅｔａｌ．，２０１３，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０），１９１（１），３４５－３５２；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１３０００２３）、マスト細胞ＭｒｇｐｒＸ２が、抗細菌宿主防御を分担し得る可能性が浮上している。下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、有効なマスト細胞脱粒剤（Ｂａｕｎ，Ｍ．ｅｔａｌ．，２０１２，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ：ＡｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅａｄａｃｈｅ，３２（４），３３７－３４５；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７７／０３３３１０２４１２４３９３５４、およびＳｅｅｂｅｃｋ，Ｊ．ｅｔａｌ．，１９９８，ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＮｅｗＹｏｒｋＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，８６５，１４１－１４６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｊ．１７４９－６６３２．１９９８．ｔｂ１１１７２．ｘ）は、ＭｒｇｐｒＸ２を活性化することが示されている（ＴａｔｅｍｏｔｏＫ．ｅｔａｌ．，２００６，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３４９（４），１３２２－１３２８；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｂｒｃ．２００６．０８．１７７、およびＭｃＮｅｉｌ，Ｂ．Ｄ．ｅｔａｌ．，２０１５，Ｎａｔｕｒｅ，５１９（７５４２），２３７－２４１；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４０２２）。これらの知見は、ＭｒｇｐｒＸ２がまた、宿主防御応答を調節することによって自然免疫において機能し得ることを示唆している。ＬＬ－３７および神経ペプチドＰＡＣＡＰなどのペプチドによって、ＭｒｇｐｒＸ２が活性化されることを考慮すると、それらの両方は、酒さに決定的に関与し、マスト細胞活性および血管拡張に影響を与えるトリガーペプチドとして機能する。これらの知見を併せると、ＭｒｇｐｒＸ２は、酒さの病態生理学における新たに出現した受容体として示唆される。

「喘息」は、ヒトの気道が炎症を起こし、狭くなり、腫れ、過剰な粘液が生じ、これによって、呼吸が困難になる状態である。また、平滑筋、Ｔ細胞、および白血球の近傍で平常状態にあるマスト細胞（ＭＣ）は、喘息の特徴的な現象である気道過敏および炎症において、重要なエフェクター細胞である。健康な状態では低量の転写物のみが存在するが、ＭＣＴからＭＣＴＣへの表現型スイッチを特徴とする重度の喘息では、ＭｒｇｐｒＸ２転写物のレベルが増加する。ＭＣＴとは対照的に、重度喘息におけるマスト細胞ＭＣＴＣ集団は、ＭｒｇｐｒＸ２を発現している（ＦａｊｔＭ．Ｌ．ｅｔａｌ，２０１３；ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３１（６），１５０４－１５１２；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１３．０１．０３５、およびＢａｌｚａｒ，Ｓ．ｅｔａｌ．，２０１１，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，１８３（３），２９９－３０９；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１６４／ｒｃｃｍ．２０１００２－０２９５ＯＣ）。ＭｒｇｐｒＸ２を活性化する重度喘息患者の肺においてＳＰレベルが増加することを考慮すると、小分子アンタゴニストによる治療は、重度喘息患者に利益をもたらすであろう（ｖａｎＤｉｅｓｔ，ＳＡ．ｅｔａｌ．，２０１２，ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ，１８２２（１），７４－８４；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｄｉｓ．２０１１．０３．０１９）。

「哺乳類」または「哺乳類の」としては、ヒト、ならびに実験動物および家庭用ペットなどの家畜動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、ならびに野生動物などの非家畜動物などの両方が挙げられる。

「治療有効量」は、哺乳類、好ましくはヒトに投与される場合、疾患または状態を有する哺乳類、好ましくはヒトにおいて目的の疾患または状態の治療を達成するのに十分である、発明の化合物の量を指す。「治療有効量」に相当する発明の化合物の量は、化合物、疾患または状態およびその重症度、投与様式、ならびに治療される哺乳類の年齢に応じて変動するであろうが、当業者の自らの知識および本開示を考慮して、通常通り決定され得る。好ましくは、本発明の目的について、「治療有効量」は、皮膚の炎症を阻害するのに十分である本発明の化合物の量である。

本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、好ましくはヒトにおける目的の疾患または状態の治療を網羅し、
（ｉ）哺乳類において疾患もしくは状態が生じることを防止すること、
（ｉｉ）哺乳類における疾患もしくは状態を阻害すること、すなわち、その進展を阻止すること、
（ｉｉｉ）哺乳類における疾患もしくは状態を緩和すること、すなわち、疾患もしくは状態の後退を引き起こすこと、または
（ｉｖ）哺乳類における疾患もしくは状態の症状を緩和すること、すなわち、根本的な疾患もしくは状態に対処することなく症状を緩和すること、を含む。

本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」、および「状態」という用語は、互換的に使用され得るか、または特定の疾病もしくは状態が既知の原因因子を有さなくてもよい（したがって、病因がまだ解明されていない）という点で異なり得、したがって、まだ疾患として認識されていないが、望ましくない状態または症候群としてのみ認識されており、程度の差はあれど特定のセットの症状が臨床医によって同定されている。

本明細書では、「約」という用語は、別途示されない限り、示される範囲、値、または構造の±２０％を意味する。

いくつかの実施形態では、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト（例えば、本開示によるＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト）は、約０．０５重量％～約５重量％の濃度で局所または経口組成物中に存在する。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、皮膚科的に許容される賦形剤をさらに含む。皮膚科的に許容される賦形剤は、組成物中に含有される活性成分（例えば、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト）を可溶化および／または安定化する１つ以上の溶媒であり得る。皮膚科的に許容される賦形剤はまた、皮膚浸透向上剤、防腐剤、粘度向上剤、ｐＨ調整剤、フィルム形成剤などを含み得る。好適な賦形剤の非限定的な例としては、水、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、エタノール、グリセロール、ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＰ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、プロピレングリコール、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、クロダモルＯＨＳ（ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル）、鉱油、Ｂｅｔａｄｅｘ、ＴＷＥＥＮ２０、ＢｒｉｊＳ２０（ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル）が挙げられる。

ある特定の好適な賦形剤のより詳細な説明を、以下に記載する。理解されるであろうように、本明細書に記載の薬学的製剤の構成要素は、複数の機能を有し得る。例えば、所与の物質は、粘度増加剤および乳化剤の両方として作用し得る。

皮膚（特に角質層）は、外部環境の有害な影響に対する物理的バリアを提供する。その際、皮膚はまた、局所治療薬物の吸収または経皮送達を干渉する。したがって、好適な皮膚科的に許容される賦形剤としては、皮膚バリアを通る治療薬物（例えば、本明細書に記載のＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト）の拡散を促進する物質である、１つ以上の浸透向上剤（または透過向上剤）を挙げることができる。それらは、典型的には、治療薬物の透過を改善することを可能にするように、皮膚の障害物または抵抗を低減するように作用する。具体的には、角質層の正常な構造を乱すであろう物質は、細胞間の脂質組織を崩壊させることが可能であり、したがって、バリアとしての有効性を低減する。これらの物質としては、角質層脂質へと分割して直接的な影響を引き起こすであろう任意の脂質物質、またはタンパク質に影響を与え、脂質構造の間接的な撹乱を引き起こすであろう任意の物質を挙げることができる。さらに、エタノールなどの溶媒は、角質層から脂質を除去し得、したがって、その脂質組織を破壊し、そのバリア機能を崩壊させる。

浸透向上剤またはバリア機能崩壊剤の例としては、限定されないが、１～１６個の炭素を有するアルカノール、ベンジルアルコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、グリコフロール、グリセリド、グリセリン、グリセロール、フェネチルアルコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、およびフェノールなどのアルコール系向上剤；Ｎ－ブチル－Ｎ－ドデシルアセトアミド、クロタミトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、および尿素などのアミド系向上剤；Ｌ－α－アミノ酸および水溶性タンパク質などのアミノ酸；アザシクロアルカンなどのアゾンおよびアゾン様化合物；アーモンド油、ブチル酸アミル、アプリコットカーネル油、アボカド油、樟脳、ひまし油、１－カルボン、ココナッツ油、トウモロコシ油、綿実油、オイゲノール、メントール、アニスの油、クローブの油、オレンジ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ローズ油、紅花油、ゴマ油、サメ肝油（スクアレン）、大豆油、ヒマワリ油、およびクルミ油などのエッセンシャル油；アロエ、アラントイン、ブラッククルミ抽出物、カモミール抽出物、パンテノール、パパイヤ、トコフェロール、およびパルミチン酸ビタミンＡなどのビタミンおよびハーブ；キャンデリラワックス、カルナバワックス、セレシンワックス、蜜蝋、ラノリンワックス、ホホバ油、ワセリンなどのワックス；グリセリンまたはプロピレングリコールを含む分画された植物油脂肪酸の一次エステル、およびエステル交換中鎖トリグリセリド油等の混合物；カプロン酸アミル、酢酸ブチル、カプリル酸、セチルエステル、セバシン酸ジエチル、リンゴ酸ジオクチル、エライジン酸カプリル酸エチル、パルミトステアリン酸エチルグリコール、ベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌｂｅｈｅａｔｅ）、グルタミン酸グルコース、酢酸イソブチル、ラウレス－４、ラウリン酸、リンゴ酸、カプリル酸メチル、鉱油、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ＰＥＧ脂肪酸エステル、ポリオキシレンソルビタンモノオレエート、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ジステアリン酸スクロース、サリチル酸、クエン酸ナトリウム、ステアリン酸、石鹸、ならびにカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、およびラウリン酸トリグリセリドなどの脂肪酸および脂肪酸エステル；ブチル化ヒドロキシアニソール、シクロペンタデカノリド、シクロデキストリンなどの大員環化合物（ｍａｃｒｏｃｙｌｉｃ）；ジアルキルリン酸塩、リン酸ジテトラデシル、レシチンなどのリン脂質およびリン酸塩向上剤、アルキルピロリドン－５－カルボン酸エステルなどの２－ピロリドン誘導体、ピログルタミン酸エステル、Ｎ－メチルピロリドン、ジオキサン誘導体およびジオキソラン誘導体などの生分解性軟質浸透向上剤；ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドなどのスルホキシド向上剤；アルギン酸、ソルビン酸、およびコハク酸などの酸向上剤；環式アミン；イミダゾリノン；イミダゾール；アセトン、ジメチコン、メチルエチルケトン、およびペンタンジオンなどのケトン；ラノリンアルコール、ＰＥＧ１６ラノリン、およびアセチル化ラノリンなどのラノリン誘導体；オキサゾリン；オキサゾリンジノン（ｏｘａｚｏｌｉｎｄｉｎｏｎｅ）；プロリンエステル；ピロール、ウレタン；ならびにノノキシノール、ポリソルベート、ポリオキシレンアルコール、ポリオキシレン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノステアレートなどの界面活性剤が挙げられる。

本明細書に記載の局所組成物は、典型的には、好ましくは、２５℃で２３．８ｍｍＨｇ以上の蒸気圧を有する１つ以上の担体を含有する。単一の担体または担体の組み合わせの合計の好ましい濃度範囲は、皮膚科学的組成物の約０．１重量％～約１０重量％、より好ましくは約１０重量％～約５０重量％、より具体的には約５０重量％～約９５重量％であり得る。溶媒の非限定的な例としては、水（例えば、脱イオン水）、ならびにエタノール、２－プロパノール、およびｎ－プロパノールを含む低級アルコールが挙げられる。

発明の皮膚科学的組成物は、水および／または低鎖アルコールと混和性であり、好ましくは２５℃で水未満の蒸気圧（約２３．８ｍｍＨｇ）を有する、１つ以上の親水性共溶媒を含有し得る。担体は、典型的には、活性成分（例えば、本開示のＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト）を皮膚で濃縮するために、親水性共溶媒以上の蒸気圧を有する。親水性共溶媒は、グリコール、具体的にはプロピレングリコールであり得る。具体的には、プロピレングリコールは、ポリエチレングリコール、具体的には２００～２００００の分子量の範囲のポリエチレングリコールの部類からのものであり得る。好ましくは、溶媒は、グリコールエーテルの部類の一部であろう。より具体的には、発明の親水性共溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスキトール）であろう。本明細書で使用される場合、「ジエチレングリコールモノエチルエーテル」（「ＤＧＭＥ」）または「トランスキトール」は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール｛ＣＡＳ番号００１８９３｝またはエチオキシジグリコール（ｅｔｈｙｏｘｙｄｉｇｌｙｃｏｌ）を指す。別の好ましい共溶媒は、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）である。

本明細書に記載の局所組成物はまた、湿潤効果を提供するために使用される１つ以上の「保湿剤」を含有し得る。好ましくは、保湿剤は、組成物中で安定を維持する。任意の好適な濃度の単一の保湿剤または保湿剤の組み合わせが用いられ得、ただし、生じる濃度が所望の湿潤効果を提供することを条件とする。典型的には、保湿剤の好適な量は、用いられる特定の保湿剤または複数の保湿剤に依存するであろう。単一の保湿剤または保湿剤の組み合わせの合計の好ましい濃度範囲は、皮膚科学的組成物の約０．１重量％～約７０重量％、より好ましくは約５．０重量％～約３０重量％、より具体的には約１０重量％～約２５重量％であり得る。本明細書で使用するための非限定的な例としては、グリセリン、多価アルコール、およびシリコーン油が挙げられる。より好ましくは、保湿剤は、グリセリン、プロピレングリコール、および／またはシクロメチコンである。具体的には、充填剤は、グリセリンおよび／またはシクロメチコンであろう。

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、粘度向上剤または乳化剤を含む。最終組成物の粘度を増加させるために、ゲル化剤が使用される。乳化剤は、エマルションを安定させる物質である。粘度増加剤はまた、乳化剤として作用し得る。典型的には、粘度増加剤の濃度および組み合わせは、完成生成物の物理的安定性に依存するであろう。粘度増加剤の好ましい濃度範囲は、皮膚科学的組成物の約０．０１重量％～約２０重量％、より好ましくは約０．１重量％～約１０重量％、より具体的には約０．５重量％～約５重量％であり得る。本明細書で使用するための粘度増加剤の非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ＰｌｕｒｏｎｉｃＰＦ１２７ポリマー、カルボマー９８０、カルボマー１３４２、およびカルボマー９４０、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ＰｌｕｒｏｎｉｃＰＦ１２７カルボマー９８０、およびカルボマー１３４２、より具体的にはヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ、ＧＦ、および／またはＨＦ）、ＰｌｕｒｏｎｉｃＰＦ１２７、カルボマー９８０、および／またはカルボマー１３４２（Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ＴＲ－１、ＴＲ－２、および／またはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ２０２０）などのセルロース、アクリレートポリマー、およびアクリレートクロスポリマーの部類が挙げられる。本明細書で使用するための乳化剤の例としては、ポリソルベート、ラウレス－４、およびセチル硫酸カリウムが挙げられる。

本明細書に記載の局所または経口組成物は、１つ以上の抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、および／または安定剤を含有し得、好ましい濃度は、皮膚科学的組成物の約０．００１重量％～約０．１重量％、より好ましくは約０．１重量％～約５重量％の範囲である。本明細書で使用するための非限定的な例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ビタミンＥ、酢酸ビタミンＥ、ビタミンＥ－ＴＰＧＳ、アスコルビン酸、トコフェルソラン、および没食子酸プロピルが挙げられる。より具体的には、抗酸化剤は、パルミチン酸アスコルビル、酢酸ビタミンＥ、ビタミンＥ－ＴＰＧＳ、ビタミンＥ、またはブチル化ヒドロキシトルエンであり得る。

本明細書に記載の局所または経口組成物はまた、抗細菌および／または抗真菌特性を呈する防腐剤を含有し得る。防腐剤は、保存期間にわたって細菌および／または真菌を最小限に抑えるために、発明のゲル化皮膚科学的組成物中に存在し得る。発明の皮膚科学的組成物中の防腐剤の好ましい濃度範囲は、皮膚科学的組成物の約０．００１重量％～約０．０１重量％、より好ましくは約０．０１重量％～約０．５重量％であり得る。本明細書で使用するための非限定的な例としては、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ四ナトリウム、およびエチルパラベンが挙げられる。より具体的には、防腐剤は、メチルパラベンとプロピルパラベンとの組み合わせであろう。

本明細書に記載の局所組成物は、１つ以上のキレート剤を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「キレート剤」または「キレーター」という用語は、金属イオンが化学反応に容易に関与または触媒することができないように複合体を形成することによって、系から金属イオンを除去することが可能な、皮膚に有益な薬剤を指す。本明細書で使用するためのキレート剤は、好ましくは、皮膚科学的組成物の約０．００１重量％～約１０重量％、より好ましくは約０．０５重量％～約５．０重量％の範囲の濃度で製剤化される。本明細書で使用するための非限定的な例としては、ＥＤＴＡ、エデン酸（ｅｄｅａｔｅ）二ナトリウム、エデン酸二カリウム、シクロデキストリン、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルコン酸、およびグルコン酸カリウムが挙げられる。具体的には、キレート剤は、ＥＤＴＡ、エデン酸二ナトリウム、エダ酸（ｅｄａｔｅ）二カリウム、エデト酸三ナトリウム、またはグルコン酸カリウムであり得る。

本明細書に記載の局所または経口組成物は、着色剤、香料、軟化剤などの、一般的に使用される、１つ以上の、適合性のある、化粧品的に許容されるアジュバント、ならびにアロエ、カモミール、ウィッチヘーゼルなどの植物性物質を含み得る。

あるいは、発明の薬学的組成物のために、他の薬学的送達系が用いられ得る。リポソームおよびエマルションは、活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのある特定の有機溶媒も用いられ得る。

本明細書に記載の局所組成物は、任意の美容的に好適な形態で、好ましくはローション、クリーム、または軟膏として、ならびに噴霧可能な液体形態（例えば、皮膚に適用された場合に、ローションまたは軟膏が有するであろう油っぽい外観を伴わずに、化粧品的に許容される方式で乾燥する、ベース、ビヒクル、または担体中にＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストを含むスプレー）で提供され得る。

任意の好適な量のＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト（例えば、本開示による化合物）は、かかる皮膚科学的組成物に採用され得、ただし、その量が局所炎症および／または血管機能障害を有効に低減し、かつ長期間にわたって組成物中で安定を維持することを条件とする。好ましくは、安定性は、皮膚科的に許容される組成物の製造、包装、出荷、および／または保管において典型的である長期間、例えば、最大約３年、最大約１年、または最大約６ヶ月にわたる。本開示の化合物は、溶液中に、溶解していない部分を有する溶液中に部分的に、または完全に溶解していない懸濁液中に存在し得る。本開示の化合物は、皮膚科学的組成物の約０．００１重量％～約８０重量％、約０．００１重量％～約５０重量％、約０．００１重量％～約２５重量％、または約０．００１重量％～約６重量％の濃度範囲で、発明の皮膚科学的組成物中に存在し得る。一実施形態では、本開示の化合物は、皮膚科学的組成物の約０．００１重量％～約１０重量％、約０．１重量％～約１０重量％、または約１．０重量％～約５．０重量％の濃度範囲で存在し得る。

炎症性障害、例えば、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア系アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ系アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、または薬物有害応答の治療において、本開示の化合物を含む局所組成物は、好ましくは、治療を必要とするヒトの皮膚の患部（例えば、かゆみのある皮膚）に直接投与される。かかる組成物（例えば、本開示の化合物を含む皮膚科学的組成物）の使用中、および皮膚科的に許容される賦形剤が、治療を必要とするヒトの皮膚上に配置されるとき、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストは、患者の皮膚と連続的に接触した状態であり、それによって浸透および治療をもたらす。

発明の薬学的組成物を局所投与する場合、治療されるヒトの皮膚は、発明の皮膚科学的組成物の投与前に、前処理（石鹸および水を用いた皮膚の洗浄、またはアルコール系洗浄剤を用いた皮膚の洗浄など）されてもよい。

発明の薬学的組成物は、望ましい場合、活性化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス内に存在し得る。本明細書に記載の局所組成物はまた、皮膚に直接接触するパッチの片面に局所組成物を有するパッチで提供され得る。長期間の間パッチを皮膚に貼付するために、皮膚科学的に許容される接着剤が使用され得る。

経口投与
いくつかの実施形態では、本明細書の薬学的組成物は、経口投与用に提供される。したがって、本開示に従って提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含む経口投与用の固体、半固体、または液体剤形である。好適な経口剤形としては、限定されないが、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ、ペレット、顆粒、バルク粉末、発泡性または非発泡粉末または顆粒、溶液、エマルション、懸濁液、溶液、ウエハース、スプリンクル、エリキシル、およびシロップが挙げられる。活性成分に加えて、薬学的組成物は、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、滑沢剤、腸溶性コーティング、フィルム原価決定剤、改質剥離剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、および香味剤を含む、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有し得る。

結合剤または造粒剤は、圧縮後も錠剤がそのまま確実に維持されるように、錠剤に凝集性を付与する。好適な結合剤または造粒剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ１５００）などのデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、および乳糖などの糖類；アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム（Ｐａｎｗａｒｇｕｍ）、ガッチガム、オオバコハスク殻の粘質物、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、メチルパラベン、ポリアルキレンオキシド、ポビドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、クロスポビドン、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツのアラボガラクタン（ｌａｒｃｈａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、粉末化トラガント、およびグアールガムなどの天然および合成ガム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３、ＡＶＩＣＥＬＲＣ－５８１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（ＦＭＣＣｏｒｐ．，ＭａｒｃｕｓＨｏｏｋ，ＰＡ）などの微結晶セルロース；ならびにそれらの混合物が挙げられる。好適な充填剤としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。結合剤または充填剤は、本明細書で提供される薬学的組成物中に約５０～約９９重量％存在し得る。

好適な希釈剤としては、限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、トレハロース、リジン、ロイシン、レシチン、デンプン、カオリン、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉末糖が挙げられる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールなどのある特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、いくつかの圧縮錠剤に、咀嚼による口内での崩壊を可能にする特性を付与することができる。かかる圧縮錠剤は、チュアブル錠剤として使用され得る。

好適な崩壊剤としては、限定されないが、ゼラチン；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木製品；天然海綿；カチオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍＨＶなどのガム；柑橘類パルプ；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶セルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファ化デンプンなどのデンプン；粘土；アライン（ａｌｉｇｎ）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類によって変動し、当業者には容易に認識可能である。本明細書で提供される薬学的組成物は、約０．５～約１５重量％または約１～約５重量％の崩壊剤を含有し得る。

好適な潤滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油を含む水素化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ローリエン酸エチル（ｅｔｈｙｌｌａｕｒｅａｔｅ）；ゼラチン；デンプン；ヒカゲノカズラ；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．ＧｒａｃｅＣｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）（ＣａｂｏｔＣｏ．ｏｆＢｏｓｔｏｎ，ＭＡ）などのシリカまたはシリカゲル；ならびにそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される薬学的組成物は、約０．１～約５重量％の潤滑剤を含有し得る。

好適な滑沢剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）（ＣａｂｏｔＣｏ．ｏｆＢｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、およびアスベストフリータルクが挙げられる。着色剤としては、承認され、認定された水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびアルミナ水和物に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびレーキ顔料、およびそれらの混合物のうちのいずれかが挙げられる。レーキ顔料は、水溶性染料を重金属の水性酸化物に吸着させることによる組み合わせであり、不溶性の形態の染料を生じる。香味剤としては、果物などの植物から抽出された天然香料、ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの心地よい味覚感覚を生成する化合物の合成ブレンドが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどの人工甘味料が挙げられる。好適な乳化剤としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびトリエタノールアミンオレエートなどの界面活性剤が挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。防腐剤としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸添加物、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。エマルションに利用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。

多くの担体および賦形剤は、同じ製剤中であっても、いくつかの機能を果たし得ることが理解されるべきである。

本明細書で提供される薬学的組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルトローチ、速溶性錠剤、複数回圧縮錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄｔａｂｌｅｔ）、または腸溶性コーティング錠剤、糖衣もしくはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用に抵抗するが、腸内で溶解または崩壊する物質でコーティングされており、したがって、活性成分を胃の酸性環境から保護する圧縮錠剤である。腸溶性コーティングとしては、限定されないが、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチル酸塩、ワックス、シェラック、アンモニウム化シェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠剤は、不快な味覚または臭いを覆い、酸化から錠剤を保護するのに有益であり得る糖衣によって囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄い層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖衣と概して同じ特徴を付与する。複数回圧縮錠剤は、層状錠剤、およびプレスコーティングまたは乾燥コーティング錠剤を含む、２回以上の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤である。

錠剤剤形は、粉末形態、結晶形態、または顆粒形態の活性成分から、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出性ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／もしくは着色剤を含む、本明細書に記載の１つ以上の担体もしくは賦形剤と組み合わせて調製され得る。香味剤および甘味剤は、チュアブル錠剤およびトローチの形式で特に有用である。

本明細書で提供される薬学的組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製され得る軟質または硬質カプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られる硬質ゼラチンカプセルは、２つの区画からなり、一方が他方の上に被せられ、したがって活性成分を完全に封入する。軟質弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールを添加することによって可塑化されている、ゼラチンシェルなどの軟質の球状シェルである。軟質のゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するための保存料を含有し得る。好適な防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびソルビン酸を含む、本明細書に記載のものである。本明細書で提供される液体、半固体、および固体剤形は、カプセル内に封入され得る。好適な液体および半固体剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液が挙げられる。かかる溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号、および同第４，４１０，５４５号に記載されるように調製することができる。カプセルはまた、活性成分の溶解性を改質または維持するために、当業者に既知のようにコーティングされ得る。

本明細書で提供される薬学的組成物は、エマルション、溶液、懸濁液、エリキシル、およびシロップを含む、液体および半固体剤形で提供され得る。エマルションは、１つの液体が別の液体全体にわたって小さい球状の形態で分散されている、水中油または油中水であり得る２相系である。エマルションは、薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および防腐剤を含み得る。アルコール水溶液としては、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容されるアセタール、ならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどの１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を挙げることができる。エリキシルは、透明で甘味をつけた、含水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、また防腐剤を含有し得る。液体剤形では、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与に好都合に計量されるのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈され得る。

他の有用な液体および半固体剤形は、限定されないが、本明細書で提供される活性成分、ならびに、１，２－ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール－３５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－５５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－７５０－ジメチルエーテルを含む、ジアルキル化モノ－またはポリ－アルキレングリコールを含有するものが挙げられ、３５０、５５０、および７５０が、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートなどの、１つ以上の抗酸化剤をさらに含み得る。

経口投与用の本明細書で提供される薬学的組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフィア、またはナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製され得る。

本明細書で提供される薬学的組成物は、液体剤形に再構成される非発泡性または発泡性の、顆粒および粉末として提供され得る。非発泡性の顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を挙げることができる。発泡性の顆粒または粉末に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤としては、有機酸および二酸化炭素の供給源を挙げることができる。

着色剤および香味剤は、上記のすべての剤形で使用され得る。

本明細書で提供される薬学的組成物は、遅放性、徐放性、パルス放出性、制御放出性、標的化放出性、およびプログラム放出性の形態を含む、即時放出性または調節放出性剤形として製剤化され得る。したがって、いくつかの好ましい実施形態では、活性成分（すなわち、カルシウムチャネルブロッカー、またはＬ－アルギニン、またはカルシウムチャネルブロッカーとＬ－アルギニンとの組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ）は、好ましくは腸溶性コーティングを含むが必ずしも含まない即時放出性経口剤形である薬学的組成物中で投与される。いくつかの好ましい実施形態では、活性成分は、好ましくは腸溶性コーティングを含むが必ずしも含まない持続放出性経口剤形である薬学的組成物中で投与される。さらなる好ましい実施形態では、活性成分は、好ましくは腸溶性コーティングを含むが必ずしも含まない、カルシウムチャネルブロッカーの即時放出性用量および持続放出性用量またはパルス放出性用量の両方を含有する薬学的組成物中で投与される。かかる二重放出性剤形は、初回用量の活性成分の放出、続いて時間的に遅れて別のパルス放出性または徐放性用量の放出を達成する。かかる二重放出剤形を調製するための方法論は、当業者に周知である。

いくつかの実施形態では、活性成分は、徐放性、遅放性、またはパルス放出性プロファイルを促進する１つ以上のポリマーマトリックス材料を含有する制御放出性マトリックス錠剤に製剤化される。かかるポリマーマトリックス材料の非限定的な例としては、上記のセルロース材料、ならびにカーボマー、例えば、ＬｕｂｒｉｚｏｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによってＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）という名称で販売されているもの、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１ＧＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１ＰＮＦ、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４ＰＮＦポリマーが挙げられる。

発明の方法および組成物での使用に好適な持続放出性組成物のいくつかの好ましい例としては、例えば、限定されないが、ＡｄａｌａｔＣＣ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）ＸＬ、Ａｆｅｄｉｔａｂ（登録商標）ＣＲ、およびＮｉｆｅｄｉｃａｌ（登録商標）ＸＬなどのニフェジピン製剤中；ならびにＣａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＣＤ、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＬＡ、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＳＲ、Ｃａｒｔｉａ（登録商標）ＸＴ、およびＤｉｌａｃｏｒ（登録商標）ＸＲなどのジルチアゼム製剤中に見出される持続放出性組成物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の状態および障害の治療に使用するための、経口投与用の薬学的組成物を提供する。

投薬量
本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載の疾患または障害の症状のうちの１つ以上の防止、治療、または改善に有用である治療有効量の本明細書で提供される化合物のうちの１つ以上と、ビヒクルとを含有する。本明細書で提供される化合物の投与に好適なビヒクルとしては、好ましくは局所、経口、または注射を介した、特定の投与様式に好適であることが当業者に既知の任意のかかる担体が挙げられる。加えて、化合物は、組成物中の唯一の活性成分として製剤化され得るか、または他の活性成分と組み合わせられ得る。

活性化合物は、治療される患者に望ましくない副作用が存在しない状態で、治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で、ビヒクル中に含まれる。治療有効濃度は、当業者に周知のインビトロおよびインビボ系において化合物を試験することによって経験的に予測され得、次いでヒトに対する投薬量がそれから推定され得る。次いで、ヒト用量は、典型的には、臨床試験において微調整され、応答に対して滴定される。

組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、および排泄速度、化合物の物理化学的特徴、投薬スケジュール、ならびに投与量、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。例えば、送達される量は、本明細書に記載の疾患または障害の症状のうちの１つ以上を改善するのに十分である。

いくつかの実施形態では、治療有効投薬量は、１日当たり約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇであるべきである。いくつかの実施形態では、１日当たり体重１キログラム当たり０．００１～５０ｍｇの活性成分（本明細書に記載のＭｇｒｐｒＸ２アンタゴニスト）を、本明細書に記載されるように局所、経口、または注射によって送達する。いくつかの実施形態では、ＭｇｒｐｒＸ２アンタゴニストは、最大１５００ｍｇ／日、例えば１２００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、８５０ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、６５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、または９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２５、０．１０、０．０５、または０．０１ｍｇ／日の投薬量で投与される。

活性成分は、一度に投与され得るか、またはいくつかのより少ない用量に分割されて時間間隔で投与され得る。正確な投薬量および治療持続時間は、治療される疾患に応じ、既知の試験プロトコルを使用して経験的に、またはインビボもしくはインビトロ試験データ、もしくはその後の臨床試験からの推測によって決定され得ることが理解される。濃度および投薬値はまた、緩和される状態の重症度によって変動し得ることに留意されたい。任意の特定の対象に関して、特定の投薬レジメンは、個体の必要性、および組成物を投与する者または投与を管理する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載の濃度範囲が単に例示であり、特許請求される組成物の範囲または実践を限定することが意図されないことがさらに理解されるものである。

０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含有し、残りがビヒクルまたは担体から構成される剤形または組成物が調製され得る。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に既知であるか、または明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，１９７５またはそれ以降の版を参照されたい。

経口投薬量
本開示のＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストを含む発明の経口剤形は、典型的には、上記の投薬量で投与されるであろう。

いくつかの好ましい実施形態では、１日の用量は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、剤形は、持続放出性組成物である。

いくつかの実施形態では、１日の用量は、単回用量で投与される。他の実施形態では、１日の用量は、上記の１日の値と等しい、組み合わせた量で、１日に複数回、例えば１日２回または３回与えられる、より小さい増分で投与される。

いくつかの好ましい実施形態では、１日の用量は、最大１２時間、最大１８時間、または最大２４時間の有効性を提供する単回用量で投与される。

局所投薬量
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を含む局所製剤は、組成物の０．００１重量％～２０重量％、例えば組成物の０．００１重量％～１０重量％、例えば０．００１重量％～８重量％、例えば０．００１重量％～５重量％、例えば０．００１重量％～４重量％、例えば０．００１重量％～３重量％、例えば０．００１重量％～２重量％、例えば０．００１重量％～１重量％の濃度でＭｇｒｐｒＸ２アンタゴニストを含有するであろう。

化合物または誘導体は、包装材料と、包装材料内の、上記の疾患または障害のうちの１つ以上の症状の治療、防止、または改善に有効である本明細書で提供される化合物またはその誘導体と、化合物または組成物またはその誘導体が上記の疾患または障害のうちの１つ以上の症状の治療、防止、または改善に使用されることを示すラベルと、を含有する製造物品として包装され得る。

本明細書で提供される製造物品は、包装材料を含有する。製品の包装に使用するための包装材料は、当業者には周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、および同第５，０３３，２５２号を参照されたい。包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、ならびに選択された製剤および意図された投与および治療様式に好適な任意の包装材料が挙げられる。本明細書に記載の任意の疾患または障害に対する多様な治療と同様に、本明細書で提供される化合物および組成物の広範な製剤が企図される。

以下の実施例は、炎症を特徴とする皮膚科学的状態を有するヒトの治療における発明の化合物の有効性を決定するために、当業者によって使用され得る。

実施例１－本開示による化合物の調製
例Ｅ０１

Ｎ－［５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－メチル－プロパンアミド

ステップ１
（３－フルオロフェニル）酢酸（４９７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および硫酸（８．８ｍＬ、０．１６１ｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジンカルボチオアミド（３０００ｍｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、懸濁液を８０℃で２時間加熱し、その後、反応混合物を室温まで冷却し、氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の混合物にゆっくりと注いだ。次いで、混合物を、水中３７％のアンモニアでｐＨ９まで塩基性化した。生じた褐色の溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（ＫＰＳｉｌ２５ｇ、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって、粗物質を精製して、白色の固体として５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを得た（４０１ｍｇ、収率５％、純度７８％）。

ステップ２
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（７８％、７５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（９８ｕＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１時間撹拌しながら２－メチルプロパノイルクロリド（３５ｕＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａ１０ｇＳＮＡＰＵｌｔｒａ、ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって、こうして得られた残留物を精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（２７ｍｇ、３４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３９（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝２．８２（方法Ａ）。

（表１）例Ｅ０１で使用したものと同様の方法を使用するか、またはＨＡＴＵなどのカップリング剤と組み合わせたステップ２のカルボン酸を使用して、以下の化合物を合成した。

例Ｅ０９

３－［５－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１－エチル－１－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］尿素

ステップ１
撹拌したエタンアミン水溶液（７０％、５．５ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、水（２ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－メチルオキシラン（１．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の液体として表題化合物を得た（１．３５ｇ、純度９０％、収率６８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．４６（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，６Ｈ）；ＮＨおよびＯＨは観察されず。

ステップ２
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（５９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－［（２，３－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（Ｅ０１（ステップ１）と同様の方法を使用して合成、６０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２３ｕＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（エチルアミノ）プロパン－２－オール（３９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６９ｕＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、白色の固体として表題化合物を得た（６４ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．００（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．９３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝２．６５（方法Ａ）。

（表２）例Ｅ０９で使用したものと同様の方法を使用して、市販のアミン、または例Ｅ０９、ステップ１と同様の方法を使用して合成したアミノアルコールのいずれかを使用して、以下の化合物を合成した。

例Ｅ５０およびＥ５１

３－［５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１－メチル－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）尿素の単一の未知の鏡像異性体

３－［５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１－メチル－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）尿素（例Ｅ４０）を分離して、２つの単一の鏡像異性体を得た。方法：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、１５ｍｌ／分の流量で、１０％のＩＰＡ：９０％のＣＯ２で溶出する５ｕｍカラム。

例Ｅ５０（第１の溶出）：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝２．９３（方法Ａ）。

例Ｅ５１（第２の溶出）：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝２．９３（方法Ａ）。

例Ｅ５２およびＥ５３

１－エチル－３－［５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）尿素の単一の未知の鏡像異性体

１－エチル－３－［５－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）尿素（例Ｅ４２）を分離して、２つの鏡像異性体を得た。方法：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、１５ｍｌ／分の流量で、１５％のＩＰＡ：８５％のＣＯ２で溶出する５ｕｍカラム。

例Ｅ５２（第１の溶出）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．２１（方法Ａ）。

例Ｅ５３（第２の溶出）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．２４（方法Ａ）。

例Ｅ５４

３－［５－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１－メチル－１－［（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル］尿素

ステップ１
Ｎ２下で３つ口ＲＢＦに（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）オキシラン（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加し、撹拌した溶液をＥｔ２Ｏ／ドライアイス浴で－１００℃まで冷却した。次いで、１．６Ｍのブチルリチウム（１．２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてこの温度で１０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．１７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で２時間撹拌し、氷浴で約０℃まで温め、これに２Ｍのメタンアミン（３．６ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液を添加することによってクエンチし、次いで、減圧下（１００ｍｂａｒでの圧力）で揮発物を除去した。残留物をＳＣＸ－２カートリッジ（５ｇ、ＭｅＯＨで洗浄、３．５ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）に充填した。ＭｅＯＨ分画を減圧下で濃縮して、オレンジ色の液体として（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－メチル－３－（メチルアミノ）プロパン－２－オールを得た（７５０ｍｇ、３０％純度）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，３Ｈ），ＮＨおよびＯＨは観察されず。

ステップ２
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（４９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却した。撹拌しながら、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（例Ｅ０１（ステップ１）と同様の方法を使用して合成、５５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２０ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、反応物を室温まで温め、室温で３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－メチル－３－（メチルアミノ）プロパン－２－オール（９５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．０５８ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、白色の固体として表題化合物を得た（２４ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔｔ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；水のピークより下の１Ｈ。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．０６（方法Ａ）。

（表３）例Ｅ５４で使用したものと同様の方法を使用して、以下の化合物を合成した。

例Ｅ５８

５－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－Ｎ－イソプロピル－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド

ステップ１
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２－（３，５－ジフルオロフェニル）アセテート（１．１２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物（０．６４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体としてジフルオロフェニル）アセトヒドラジドを得た（１．２１ｇ）。

ステップ２
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（３，５－ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（１．２１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２－クロロ－２－オキソ－酢酸エチル（８００ｕＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加して、黄色の溶液を形成した。１５分後、氷浴を除去し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。白色の固体が存在したので、層を濾過して、白色の固体を得た。ＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。固体を合わせ、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水溶液をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として２－［２－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）アセチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－酢酸エチル（１．９２ｇ、純度８０％）を得た。

ステップ３
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－［２－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）アセチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－酢酸エチル（８０％、１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（７１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、５０℃で合計３時間、圧力バイアル内で撹拌して、淡黄色の溶液を得た。水（４ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４×３ｍＬ）。有機物を合わせ、濃縮した。ヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃで溶出し、次いでヘプタン中２５～１００％のＥｔＯＡｃでフラッシュするＦＣＣ（ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ１０ｇ）によって粗生成物を精製して、５－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸エチルを得た（４５ｍｇ、収率５４％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．８５（ｑｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔｔ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ４
隔壁を有する１．５ｍＬのバイアル中で、５－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸エチル（９６％、４５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、プロパン－２－アミン（１３ｕＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液は黄色に変色した（５分後、反応物は緑色になり、次いで黄色に変色した）。密封した反応物を８０℃で１時間加熱した。さらに、プロパン－２－アミン（１００ｕＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（３２ｍｇ、収率７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｔ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．１１（方法Ａ）。

例Ｅ５９

３－［５－［１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１－エチル－１－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］尿素

ステップ１
水酸化ナトリウム（２１４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を温水（０．３ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中の（３，５－ジフルオロフェニル）アセトニトリル（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を温めた混合物に添加し、冷水浴（約１０℃）内で撹拌した。ヨードメタン（０．３３ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで室温で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機物を真空下で濃縮して、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－メチル－プロパンニトリル（２７５ｍｇ）を得た。

ステップ２
メタノール（２ｍＬ）中の２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－メチル－プロパンニトリル（純度８５％、２．２７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム（１．２８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩（約２０時間）撹拌し、次いで室温でおよそ４６時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）中に抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－メチル－プロパン酸（２．２８ｇ）を得た。

ステップ３
例Ｅ０１（ステップ１）で使用したものと同様の方法を使用して、５－［１－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－メチル－エチル］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．９５－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）。

ステップ４
例Ｅ０９（ステップ２）で使用したものと同様の方法を使用して、表題化合物を合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．９０－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２７（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝２．９６（方法Ｂ）。

ＨＰＬＣ方法
分析ＬＣＭＳ
方法Ａ
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘ－ＸＢＣ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μＭ；温度：４０℃）、および５～１００％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸、Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のギ酸）で５．３分、次いで１００％のＢで０．５分の勾配を使用するＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙｕＰＬＣで、分析ｕＨＰＬＣ－ＭＳを実施した。次いで、１００～５％のＢの第２の勾配を０．０２分適用し、０．６ｍＬ／分の流量にて１μＬの注入体積で１．１８分間保持した。ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＰＤＡ検出器スペクトル範囲：２００～４００ｎｍを２１５ｎｍで使用して、ＵＶスペクトルを記録し、ＷａｔｅｒＡｃｑｕｉｔｙＥＬＳ検出器（適合する場合）を使用して、ＥＬＳデータを収集し、報告した。ＷａｔｅｒｓＳＱＤ（ＭＳＱ１）またはＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＱＤＡ（ＭＳＱ２）を使用して、質量スペクトルを得た。ＷａｔｅｒｓＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して、データを統合し、報告した。

方法Ｂ
ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＴＭＣ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍカラム；温度：４０℃）、および５～１００％の（Ａ＝２ｍＭの重炭酸ナトリウム、ｐＨ１０まで緩衝、Ｂ＝ＡＣＮ）で５．３分、次いで１００％のＢで０．５分の勾配を使用するＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙｕＰＬＣで、分析ｕＰＬＣ－ＭＳを実施した。次いで、１００～５％のＢの第２の勾配を０．０２分適用し、１μＬの注入体積および０．６ｍＬ／分の流量で１．１８分間保持した。ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ光ダイオードアレイ検出器スペクトル範囲：２００～４００ｎｍを２１５ｎｍで使用して、ＵＶスペクトルを記録した。ＷａｔｅｒｓＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒＸＥ質量検出器を使用して、質量スペクトルを得た。ＷａｔｅｒｓＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して、データを統合し、報告した。

分取ＨＰＬＣ方法
精製方法は以下の通りである。

方法Ｃ：酸性方法
ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および１０～９５％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸、Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のギ酸）で１４．４４分、次いで９５％のＢで２．１１分の勾配を使用するＧｉｌｓｏｎＬＣシステムで精製を実施した。次いで、９５～１０％のＢの第２の勾配を、１５００μＬの注入体積および４０ｍＬ／分の流量で０．２分適用した。Ｇｉｌｓｏｎ検出器を２１５ｎｍで使用して、ＵＶスペクトルを記録した。

方法Ｄ：塩基性方法
ＷａｔｅｒｓＸ－ＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム（３０ｍｍ×１０ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および３０～９５％のＢ（Ａ＝水中０．２％の水酸化アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ中０．２％の水酸化アンモニウム）で１１．００分、次いで９５％のＢで２．１０分の勾配を使用するＧｉｌｓｏｎＬＣシステムで精製を実施した。次いで、９５～３０％のＢの第２の勾配を、１５００μＬの注入体積および４０ｍＬ／分の流量で０．２１分適用した。Ｇｉｌｓｏｎ検出器を２１５ｎｍで使用して、ＵＶスペクトルを記録した。

実施例２－化合物のスクリーニング
強力かつ選択的なｈＭｒｇｐＭＲＧＰＲＸ２化合物を、高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）キャンペーン中に同定した化合物から生成し、構造活性に基づく医薬品化学における努力の繰り返しで追跡調査した。これらの化合物を、それらのアンタゴニスト活性について組換えｈＭｒｇｐＭＲＧＰＲＸ２発現細胞で特徴評価し、標的が内因的に発現するヒトマスト細胞株ＬＡＤ－２において、その効力を確認した。効力を決定するために使用したアッセイは、ＦＬＩＰＲ（商標）技術を使用して細胞内カルシウム動員を観察して、機能的に読み出したものである。これらのＦＬＩＰＲアッセイにおいて、マウスＭｒｇｐｒＢ２、マウスＭｒｇｐｒＡ１、アレチネズミＭｒｇｐＭＲＧＰＲＸ２オルソログ、チャイニーズハムスターＭｒｇｐＭＲＧＰＲＸ２オルソログ、およびカニクイザルＭｒｇｐＭＲＧＰＲＸ２オルソログを発現する組換え細胞系を使用して、それぞれオーソログ活性について、同定した化合物を試験する。

結果を以下の表４に要約する。

（表４）

Claims

式Ｉを有する化合物であって、

式中、
Ｇ_２が、

であり、
ｑが、０または１であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｋが、０または１であり、
ただし、ｋ、ｑ、およびｍが、すべて０でないことを条件とし、
ただし、ｍおよびｋが各々１である場合、ｑが０ではないことを条件とし、
Ｒ_１およびＲ_２が、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル；Ｃ_３－６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、および５～１０員ヘテロシクロアルキルが、１～３つのＲ_２０基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ_１およびＲ_２が、同時にＨではないことを条件とし、
各Ｒ_２０が、独立して、１）ヒドロキシ、２）シアノ、３）Ｃ_１－３アルキル、４）Ｃ_１－３アルコキシ、５）Ｃ_１－３ハロアルキル、６）ハロゲン、７）Ｃ_１－３アルキル、８）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル、ならびに９）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基によって置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキル、から選択されるか、
または、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する、５もしくは６員の飽和、部分飽和、もしくは芳香族複素環を形成し得、これは、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、もしくは３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ_３が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、
各Ｒ_４およびＲ_５が、独立して、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、
Ｇ_１が、Ｃ_６－１０アリール；Ｃ_３－７シクロアルキル；Ｃ_１－３ハロアルキル；Ｃ_１－３アルキル：ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールの各々が、１、２、または３つの独立して選択されるＲ_３０基で置換されていてもよく、
各Ｒ_３０が、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１－３アルコキシ、から独立して選択される、
化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
Ｇ_１が、置換されていてもよいＣ_６－１０アリールである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、置換されていてもよいピリジルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、３位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、３位および５位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、２位および５位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、２位および４位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、２位および３位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、３位および４位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
各Ｒ_３０が、独立して、モノ－、ジ－、またはトリハロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ_３０が、独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ_３０が、独立して、フッ素および塩素から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ_３０が、フッ素である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｇ_１が、Ｃ_１－３ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ_１が、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
ｎが、１である、前記化合物のうちのいずれか。
ｎが、２である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
ｍ、ｋ、およびｑが、各々１である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
ｑおよびｍが、各々１であり、ｋが、０である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが、０であり、ｋおよびｑが、各々１である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
ｋが、０であり、ｍおよびｑが、各々１である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、各々独立して、１～３つのＲ_２０基で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、各々独立して、ヒドロキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される１～３つのＲ_２０基で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、Ｒ_２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、Ｒ_２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、Ｒ_２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される環で置換されたＣ_１－３アルキルであり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環を形成し、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
本明細書の表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
炎症性障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物と、皮膚科学的にまたは経口的に許容される賦形剤とを含む局所または経口組成物を投与することを含む、方法。
前記組成物が、クリーム、ゲル、スプレー、もしくは軟膏の形態であるか、または経口投与用の剤形、例えば錠剤もしくはカプセルである、請求項３４に記載の方法。
ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、前記組成物の総重量に基づいて、約０．００１重量％～約１０重量％の濃度で存在する、請求項３４に記載の方法。
ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、前記組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％～約５重量％の濃度で存在する、請求項３４に記載の方法。
前記組成物が、皮膚吸収向上剤をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
前記組成物が、マンニトール、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ジエチレングリコール）、界面活性剤（これも剤形において一般的である）、ならびにテルペンのうちの１つ以上を含む皮膚吸収向上剤をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
前記組成物が、１日１回、患者の皮膚に適用される、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
前記組成物が、１日２回、患者の皮膚に適用される、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
前記組成物が、１日３回、患者の皮膚に適用される、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
前記組成物が、炎症性障害を患っている患者に投与される、請求項３４～４２のいずれか一項に記載の方法。
前記炎症性障害が、皮膚の障害である、請求項３４～４３のいずれか一項に記載の方法。
皮膚が、ヒトの皮膚である、請求項３４～４４のいずれか一項に記載の方法。
前記炎症性障害が、ＭｒｇｐｒＸ２を活性化するか、またはＭｒｇｐｒＸ２の活性化の結果である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、または薬物有害応答である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）である、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、ヒトである、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の方法。
哺乳類の皮膚が、ヒトの皮膚である、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の方法。