ES2320995T3 - Derivado de diamina, procedimiento de produccion y farmaco antioxidante. - Google Patents
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Abstract
Compuesto representado por la fórmula (1): ** ver fórmula** (en la que, R1, R2, R3 y R4 representan respectivamente e independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1- y n representa el número entero 1 ó 2).
Description
Derivado de diamina, procedimiento de producción
y fármaco antioxidante.
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado de diamina a un procedimiento de producción del mismo y a
un antioxidante que tiene al compuesto como ingrediente activo, y un
agente para el tratamiento de una enfermedad de riñón, un agente
para el tratamiento de una enfermedad cerebrovascular, un inhibidor
de un trastorno oxidativo de la retina e inhibidor de la
lipoxigenasa que utiliza el antioxidante.
La formación de peróxidos lipídicos en el cuerpo
y las reacciones asociadas de sus radicales han demostrado
recientemente poseer múltiples efectos nocivos para el cuerpo que
van desde el daño a las membranas, la citotoxicidad, etc. A la vez
que estos descubrimientos se han realizado múltiples intentos de
aplicar antioxidantes e inhibidores de la formación de peróxidos
lípidos a los fármacos y se ha investigado en múltiples tipos de
antioxidantes (ver por ejemplo, literatura no de patentes 1). Los
ejemplos conocidos de tales antioxidantes comprenden las
composiciones farmacéuticas utilizadas en el tratamiento y
prevención del choque provocado por la endotoxina iniciado por la
inflamación o la infección que comprende un derivado específico de
la quinona (ver por ejemplo la literatura de patentes 1), los
derivados del ácido hidroxámico utilizados para el tratamiento y
prevención de las enfermedades autoinmunes con acción inhibidora
del crecimiento celular y acción inhibidora de la vascularización
(ver, por ejemplo, la literatura de patente 2), y los derivados de
2,3-dihidrobenzofurano de utilidad como
antioxidantes y capturadotes de radicales (ver por ejemplo, la
literatura de patentes 3, 4 y 5). Además, otros ejemplos conocidos
comprenden los compuestos a base de imidazol con acción
antihiperlipemia que se utilizan en el tratamiento y prevención de
la arteriosclerosis (ver, por ejemplo, la literatura de patente 6),
y las bennzotiazina carboxamidas representadas por la siguiente
fórmula con actividad antiartrítica (véase, por ejemplo, la
literatura de patente 7).
Además, otros templos conocidos comprenden los
derivados del carbonilaminofenil imidazol (ver, por ejemplo, la
literatura de patente 8, literatura de patente 9 y literatura de
patente 10), los derivados del aminodihidrobenzofurano con acción
inhibidora de la formación de peróxidos lípidos que son de
utilización como agentes preventivos y de tratamiento de múltiples
enfermedades tales como la arteriosclerosis, los trastornos
hepáticos y cerebrovasculares (ver, por ejemplo, la literatura de
patente 11), los fármacos antihiperlipemia que comprenden compuestos
de fenilazol (ver, por ejemplo, la literatura de patente 12), los
derivados del dihidrobenzofurano que mejoran significativamente el
daño provocado por los lípidos, proteínas, carbohidratos y ADN como
resultado del estrés oxidativo que tiene lugar cuando los sistemas
de defensa contra la oxidación son inadecuados (ver, por ejemplo,
la literatura de patente 13) y los derivados de
aminodihidrobenzofurano ópticamente activos efectivos para mejorar,
tratar y prevenir la pérdida de función cerebral que acompaña la
embolia cerebral o las heridas de la cabeza.
Debido a que el cerebro depende de la sangre
circulante para su aporte de energía, a pesar de su elevada demanda
energética, es extremadamente susceptible a la isquemia. Cuando por
una multiplicidad de razones el cerebro cae en un estado de
isquemia cerebral resultante del corte del aporte sanguíneo, se
generan especies de oxígeno activo provocadas por el daño
mitocondrial y los niveles elevados de calcio en las neuronas.
Además, se conoce que se generan grandes cantidades de radicales de
oxígeno cuando se reinicia el flujo sanguíneo después de la
isquemia. Estas especies de oxígeno activo finalmente actúan sobre
los lípidos, proteínas ácidos nucleicos o semejantes, que se conoce
producen su oxidación y la muerte celular. Los antioxidantes se
utilizan con el fin de tratar dicha condición y en el Japón, se ha
aprobado la Edaravona como fármaco protector del cerebro y su
utilización para tal fin.
La lipoxigenasa (abreviada LO), que añade
oxígeno a los ácidos grasos insaturados tales como el ácido
araquidónico, se conoce que existe en las formas
5-LO, 8-LO, 12-LO y
15-LO según el lugar al que se añade oxígeno. De
entre estas, la 5-LO es el enzima inicial en la
síntesis de leucotrienos, que son potentes mediadores de la
inflamación. Los leucotrienos están implicados en múltiples
enfermedades inflamatorias tales como el asma, la artritis
reumatoide, la colitis inflamatoria y la psoriasis, y su control es
de utilidad en el tratamiento de estas enfermedades.
12-LO y 15-LO reaccionan con el
ácido linoleico, los ésteres de colesterol, los fosfolípidos y las
lipoproteínas de baja densidad (a partir de aquí abreviadas LDL)
además de con el ácido araquidónico, y se conoce que añaden oxígeno
a sus ácidos grasos insaturados (ver la literatura no de patente 2).
Los macrófagos se convierten en células espumosas mediante la
adquisición ilimitada de LDL oxidativamente modificada mediante los
receptores capturadotes y es bien conocido que esta es la etapa
inicial en la formación de los focos arterioscleróticos.
12-LO y 15-LO se expresan a nivel
elevado en los macrófagos, y se ha demostrado claramente que son
esenciales como iniciadores de la modificación oxidativa de LDL
(ver literatura no de patente 3). Su control es de utilidad en el
tratamiento de múltiples tipos de enfermedades provocadas por la
arteriosclerosis (ver literatura de patente 15).
El estrés oxidativo que implica radicales libres
y oxígeno activo se piensa que uno de los factores causantes de
muchas enfermedades oculares tales como las caratas y la
degeneración macular que frecuentemente tienen lugar con la edad
(ver, por ejemplo, la literatura no de patente 4, 5 y 6). Se conoce
que de entre los tejidos del ojo, la retina junto con la lente son
tejidos susceptibles a los efectos del envejecimiento (ver, por
ejemplo, la literatura no de patente 7). La retina es susceptible al
efecto de múltiples radicales debido a que comprende grandes
cantidades de ácidos grasos insaturados superiores y debido a que
está provista de nutrientes mediante tanto los vasos sanguíneos de
la retina como los vasos sanguíneos coroides y consume gran
cantidad de oxígeno. Por ejemplo, la luz tal como la luz del sol que
entra en los ojos durante el transcurso de toda la vida de una
persona es un ejemplo típico del estrés oxidativo que afecta la
retina. La mayoría de la luz que llega a la tierra comprende luz
visible y luz infrarroja, mientras que la luz ultravioleta que solo
comprende un bajo porcentaje de dicha luz tiene un efecto
significativo sobre la salud mediante la poderosa interacción con el
cuerpo en comparación con la luz visible y la luz infrarroja.
La luz ultravioleta se divide en
UV-A (320 a 400 nm), UV-B (280 a 320
nm) y UV-C (190 a 280 nm) según su diferencia en
longitud de onda, y aunque su acción y fuerza en relación con el
cuerpo difiere, la luz ultravioleta de 290 nm o inferior, que
muestra una citotoxicidad particularmente fuerte, se ha considerado
convencionalmente que apenas alcanza la superficie terrestre como
consecuencia de ser absorbida por la capa de ozono en la
estratosfera. Recientemente, sin embargo, la cantidad de luz
ultravioleta que alcanza la tierra ha aumentado debido a la
aparición de agujeros de ozono que se cree son causados por la
destrucción del ambiente y a juzgar por el rápido incremento en la
aparición de trastornos de la piel y cáncer de piel relacionados a
la luz ultravioleta en el hemisferio sur, se espera que aumenten
considerablemente las retinopatías debida a los efectos de la
UV-A que alcanza la superficie terrestre.
De entre múltiples enfermedades oftálmicas, la
degeneración macular relacionada con la edad es un tipo de
retinopatía asociada a un elevado grado de pérdida de visión. En
US, aproximadamente 10 millones de personas sufren síntomas ligeros
de esta enfermedad, y más de 450.000 sufren pérdida de visión
producida por dicho trastorno (véase, por ejemplo, la literatura no
de patente 8). También hay preocupación por el incremento en la
incidencia de esta enfermedad en el Japón donde el número de
ancianos en la población general está creciendo rápidamente. Aunque
el mecanismo de generación de la degeneración macular tiene
múltiples aspectos que no son bien conocidos, la progresión de esta
lesión se ha indicado que implica una reacción de peroxidación
producida por la absorción de luz en la retina (véase, por ejemplo,
la literatura no de patente 9 y 10). Además, se ha observad en las
etapas tempranas de su comienzo la aparición de una sustancia
fluorescente semejante a la lipofuscina conocida como Druse.
Debido a que la lipofuscina está formada por la unión de proteína y
aldehído, que es un producto secundario de descomposición de los
peróxidos lipídicos, existe la posibilidad de que una reacción de
peroxidación de un lípido en la retina provocada por luz
ultravioleta o visible pueda inducir este tipo de retinopatía.
Los agentes para el tratamiento de las
enfermedades de la retina que comprenden un derivado específico del
dihidrofurano (véase por ejemplo literatura de patente 16) y los
fármacos para la agudeza visual y la alteración de la retina,
incluidos los cambios maculares de la retina, que comprenden
propionil L-carnitina o sus sales farmacéuticamente
aceptables y carotenoides (véase, por ejemplo, literatura de patente
17), son de utilidad en la prevención y el tratamiento de estas
enfermedades de la retina debido a su acción antioxidante.
Literatura de patente 1: solicitud de patente
japonesa no examinada, primera publicación nº:
S61-44840
Literatura de patente 2: solicitud de patente
japonesa no examinada, primera publicación nº:
H1-104033
Literatura de patente 3: solicitud de patente
japonesa no examinada, primera publicación nº:
H2-121975
Literatura de patente 4: solicitud de patente
europea, publicación nº: EU 345593
Literatura de patente 5: solicitud de patente
europea, publicación nº: EU 483772
Literatura de patente 6: publicación
internacional nº: WO 95/29163
Literatura de patente 7: solicitud de patente
alemana, publicación nº: DE 3.407.505
Literatura de patente 8: solicitud de patente
japonesa no examinada, primera publicación nº:
S55-69567
Literatura de patente 9: solicitud de patente
europea nº: EU 324377
Literatura de patente 10: solicitud de patente
europea nº: EU 458037
Literatura de patente 11: solicitud de patente
japonesa no examinada, primera publicación nº:
H5-140142
Literatura de patente 12: publicación
Internacional nº: WO 00/006550
Literatura de patente 13: publicación
Internacional nº: WO 96/28437
Literatura de patente 14: solicitud de patente
japonesa no examinada, primera publicación nº:
H6-228136
Literatura de patente 15: solicitud de patente
japonesa no examinada, primera publicación nº:
H2-76869
Literatura de patente 16: solicitud de patente
japonesa no examinada, primera publicación nº:
H6-287139
Literatura de patente 17: publicación
internacional nº: WO 00/07581
Literatura nº de patente 1: J. AMER. Oil
Chemists Soc., 51:200 1974.
Literatura nº de patente 2: Biochem.
Biosphys. Acta, 1304:65, 1996.
Literatura nº de patente 3: J. Clin. Invest.,
103:1597, 1999.
Literatura nº de patente 4: Anderson R.
E., Kretzer F. L., Rapp L. M.: "Free radicals and
eye deseases", Adv. Exp. Med. Biol., 366:73,
1994.
Literatura nº de patente 5: Nishigori H.,
Lee J.W., Yamauchi Y., Iwatsuru M.: "Lipid
peroxide changes in glucocorticoid-induced cataract
in germinated chicken embryos and effects of ascorbic acid",
Curr. Eye Res., 5:37, 1986.
Literatura nº de patente 6: Truscott R.
J.W., Augusteyn R.C.: "Action of mercapto groups in the
normal and cataract human lens", Exp. Eye Res., 25:139,
1977.
Literatura nº de patente 7: Hiramitsu T.,
Armstrong D.: "Preventive effects of antioxiants against
lipid peroxidation reactions in the retina", Ophthalmic
research, 23:196, 1991.
Literatura nº de patente 8: vitamin information
center (Tokio), VIC Newsletter, 105:4, 2002.
Literatura nº de patente 9: Komura S.:
"Cataract and active oxigen free radicals", 3:444,
1992.
Literatura nº de patente 10: Solbach U.,
Keilhauer C., Knabben H., Wolf S.: "Retina
autofluorescence images in age-related macular
degeneration", Retina, 17:385, 1997.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un antioxidante eficaz en el tratamiento de la
arteriosclerosis y otros trastornos de órganos isquémicos tales
como el infarto de miocardio y el infarto cerebral o para el
tratamiento de las enfermedades provocadas por la citotoxicidad
oxidativa, y proporcionar un inhibidor de los trastornos oxidativos
para la retina que inhibe la retinopatía provocada por la oxidación
y particularmente la fotooxidación y un inhibidor de la
lipoxigenasa.
Como resultado de extensos estudios destinados a
resolver los problemas anteriormente mencionados, los inventores de
la presente invención determinaron que la causa de la efectividad
inadecuada de los antioxidantes existentes es que el fármaco o no
alcanza el lugar de la diana o acaba perdiendo actividad antes de
alcanzar la diana, y como consecuencia de los extensos estudios
destinados a desarrollar un antioxidante con mejor migración en los
órganos y que pase fácilmente a través de la barrera
hematoencefálica o en particular la barrera
hemato-retina, descubrieron un compuesto de fórmula
(1) que logra el efecto deseado y que tiene una superior acción
antioxidante in vivo independientemente de la vía de
administración, conduciendo así a la culminación de la presente
invención.
Además, los inventores de la presente invención
estudiaron los efectos en la retina sometiendo ojos de rata a
irradiación puntual con una dosis fija de UV-A. Una
sustancia fluorescente semejante a la lipofuscina se detecta
frecuentemente a partir del producto de reacción de las proteínas
con los aldehídos que se origina en los peróxidos lipídicos durante
las etapas tempranas del inicio de las enfermedades retinianas con
una elevada pérdida de visión tales como la degeneración macular.
Se observa un incremento de las proteínas en la proximidad de los
66 kDa muy proporcional a los cambios en el tejido de la retina del
ojo irradiado con UV-A y, con base en los
resultados de los análisis instrumentales y los estudios utilizando
ratas libres de albúmina, se ha observado que esta proteína es una
sustancia semejante a la albúmina. Ya que se han observado
incrementos significativos de una sustancia fluorescente semejante a
la lipofuscina debido a la presencia de albúmina en las reacciones
de oxidación automatizadas del tejido retiniano in vitro,
existe una elevada probabilidad de que los incrementos anormales de
algunas proteínas en el tejido de la retina provocados por la
irradiación UV-A estén relacionados al incremento de
las sustancias fluorescentes en la retina y que esto inicie la
retinopatía. Los inventores de la presente invención han realizado
estudios previos sobre los inhibidores de la retinopatía mediante
la utilización de los cambios en esta proteína de la retina como el
primer indicador bioquímico. Durante estos estudios, se observó
que el compuesto según la presente invención que tiene una acción
fuertemente antioxidante, migraba a la retina en un período de
tiempo corto después de la administración oral e inhibía
significativamente los incrementos en la proteína de 66 kDa
provocados por la irradiación puntual con UV-A.
Después de descubrir que el compuesto según la presente invención es
efectivo contra la retinopatía provocada por la oxidación, y
particularmente efectivo para disminuir el progreso de los síntomas
de la degeneración macular relacionada con la edad, este resultado
completó la presente invención basada en dichos descubrimientos.
Concretamente, la presente invención se
caracteriza por lo siguiente.
- 1.
- Compuesto representado por la fórmula (1)
- (en la que R1, R2, R3 y R4 respectivamente e independientemente representan átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1-6}, y n representa el número entero 1 o 2).
- 2.
- Procedimiento de producción de un compuesto de fórmula (1):
- (en el que, R1, R2, R3, R4 y n son lo mismo que en la definición anterior) que comprende:
- una etapa 1 en la que un compuesto representado por la fórmula (3):
- (en la que R1, R2, R3, R4 y n son lo mismo que se definió anteriormente) se obtiene mediante la nitración de un compuesto representado por la fórmula (2)
- (en la que R1, R2, R3, R4 y n son lo mismo que se definió anteriormente); y,
- una etapa 2 en la que el compuesto resultante se convierte en un grupo amino mediante la utilización de un agente reductor.
\newpage
- 3.
- Antioxidante que contiene como su ingrediente activo por lo menos n compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (en el que R1, R2, R3, R4 y n son lo mismo que se definió anteriormente) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4.
- Agente destinado al tratamiento de una enfermedad renal, cerebrovascular o circulatoria que comprende el antioxidante descrito en 3.
- 5.
- Agente destinado al tratamiento del infarto cerebral que comprende el antioxidante descrito en 3.
- 6.
- Inhibidor del trastorno de la oxidación de la retina que comprende el antioxidante descrito en 3.
- 7.
- Inhibidor del trastorno de la oxidación de la retina tal como se describe en 6 destinado la degeneración macular relacionada con la edad o a la retinopatía diabética.
- 8.
- Inhibidor de la lipoxigenasa que contiene un antioxidante tal como se describe en 3.
\vskip1.000000\baselineskip
R1, R2, R3, R4 en la definición de la fórmula
(1) anteriormente mencionada, representan respectivamente e
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo o
t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la presente invención
representado por la fórmula (1) anteriormente mencionada se puede
producir, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito más
adelante. Sin embargo, un compuesto de la presente invención se
puede sintetizar también mediante un procedimiento generalmente
conocido y no existen limitaciones a dicho procedimiento.
Etapa 1 de
producción
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en las fórmulas, R1, R2, R3, R4 y
n son tal como se definió
anteriormente).
Concretamente, un compuesto de fórmula (3) se
obtiene mediante la nitración de un compuesto representado por la
fórmula (2). Dicha reacción de nitración consiste en una nitración
utilizando ácido nítrico o ácido nítrico fumante en ácido acético o
anhídrido de ácido acético. La reacción se realiza a entre -30ºC y
el punto de ebullición del disolvente, y se realiza preferentemente
a entre -10ºC y 30ºC.
\newpage
Etapa de producción
2
(en las fórmulas, R1, R2, R3, R4 y
n son tal como se definió
anteriormente).
Concretamente, un compuesto representado por la
fórmula (1) se obtiene mediante la hidrogenación utilizando un
catalizador de un compuesto representado por la fórmula (3). Los
ejemplos de catalizadores comprenden carbono paladio, dióxido de
platino, níkel Raney y semejantes. Los ejemplos de disolventes que
se pueden utilizar comprenden alcoholes tales como metanol o
etanol, éteres tales como el dietiléter, THF y 1,4 dioxano,
hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y ciclohexano,
amidas tales como DMF, ácidos orgánicos tales cómo ácido fórmico y
ácido acético, ésteres tales como acetato de etilo y mezclas de los
mismos. La reacción se realiza a entre 0ºC y aproximadamente el
punto de ebullición del disolvente, y preferentemente se realiza a
entre 20ºC y 80ºC.
La estructura del compuesto de la presente
invención se determina mediante IR, NMR y MS.
Además, el compuesto representado por la fórmula
(1) mencionada anteriormente y los compuesto iniciales representados
por las fórmulas (2) y (3) anteriormente mencionadas pueden también
tener múltiples formas ópticamente activas. Todas ellas se
encuentran comprendidas en el alcance de la presente invención.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos representados por la fórmula (1)
anteriormente mencionada comprenden sales de ácidos inorgánicos
tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y
ácido fosfórico y las sales de ácidos orgánicos tales como el ácido
acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicílico,
ácido nicotínico y ácido heptaglucónico. Estos se pueden producir
fácilmente mediante procedimientos ordinarios de química
sintética.
Aunque los ejemplos típicos de los compuestos de
la presente invención [fórmula (1)] que se pueden producir del modo
descrito anteriormente se muestran en la Tabla 1, el compuesto
según la presente invención no queda limitado a estos. Además, sus
sales farmacéuticamente aceptables tales como los clorhidratos se
encuentran también comprendidos entre los ejemplos típicos.
Además, una abreviación en la tabla tiene el siguiente
significado.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tala pasa a página
siguiente)
\newpage
Me: metilo
Ya que el derivado de diamina de la presente
invención tiene acción antioxidante, es capaz de prevenir el
comienzo y la progresión de las lesiones arterioescleróticas
mediante la prevención de la degeneración oxidativa de las
lipoproteínas de baja densidad (a partir de aquí, abreviadas como
LDL), de modo que se puede aplicar a los agentes de tratamiento
para la arterioesclerosis. Además, es de utilidad como agente en el
tratamiento de múltiples enfermedades tales como las enfermedades
relacionadas a la demencia senil, enfermedades del corazón, cáncer,
diabetes, enfermedades gastrointestinales, quemaduras, enfermedades
de los ojos y enfermedades del riñón a base de una acción
oxidativa. Además, aunque se generan múltiples tipos de oxigeno
activo cuando se reperfunde la sangre en los lugares de isquemia y
el daño tisular se exacerba debido al daño de la membrana celular
provocado mediante la peroxidación de los lípidos en las
enfermedades de los órgano isquémicos tales como la embolia
cerebral y el infarto de miocardio, el derivado de diamina de la
presente invención es capaz de prevenir el daño tisular en los
lugares de lesión isquémica mediante la eliminación de los múltiples
tipos de oxígeno activo y peróxidos lipídicos debido a su actividad
antioxidante, de modo que se puede aplicar a los agentes de
tratamiento de los trastornos de órganos isquémicos. Además, debido
a que el derivado de diamina de la presente invención tiene acción
inhibidora de la lipoxigenasa, puede inhibir la conversión del
ácido araquidónico a HPETE mediante la inhibición de la acción de la
lipoxigenasa.
Además, el derivado de diamina de la presente
invención se puede utilizar en la prevención y el tratamiento de
las enfermedades provocadas por los trastornos oxidativos de la
retina, diabetes, hipertensión, arteriosclerosis, anemia, leucemia,
enfermedades del tejido conectivo tales como lupus eritematosis o
esclerosis, trastornos vasculares, lesiones inflamatorias
degenerativas de la retina provocadas por trastornos sistémicos
tales como las anormalidades metabólicas congénitas tales como la
enfermedad de Tay-Sacks o la enfermedad de
Vogt-Spielmeyer, los trastornos de los vasos
sanguíneos de la retina tales como la retinopatía inmune, la
oclusión venosa retiniana, oclusión de la arteria retiniana o la
periflebitis retiniana, inflamación o degeneración de la retina
causada por el desprendimiento o herida de la retina, trastornos
degenerativos de la retina que acompañan al envejecimiento tales
como la degeneración macular relacionada con la edad o con las
enfermedades locales de la retina tales como las enfermedades
congénitas degenerativas de la retina y es de utilidad particular
como agente destinado al tratamiento de enfermedades tales como la
degeneración macular relacionada con la edad que tiene lugar como
consecuencia de los trastornos fotooxidativos.
El antioxidante según la presente invención no
está particularmente limitado, provisto que comprenda como
ingrediente activo por lo menos uno de los derivados de diamina
según la presente invención seleccionado de entre los poseen la
acción antioxidante anteriormente mencionada y las sales del mismo
farmacéuticamente aceptables y se puede administrar como fármaco
para las enfermedades anteriormente mencionadas a través de una vía
arbitraria. Los ejemplos de las vías de administración comprenden
la oral, transnasal, parenteral, local, transcutánea o transrectal.
La forma del fármaco puede ser una forma de fármaco adecuada tal
como un sólido, semisólido, polvo liofilizado o líquido, los
ejemplos específicos comprenden tabletas, supositorios, píldoras,
cápsulas duras y blandas, polvos, líquidos, preparaciones
inyectables, suspensiones, aerosoles y preparaciones de liberación
sostenida, que permiten una dosificación que se pueda formular y
administrar con facilidad.
Además, un antioxidante de la presente invención
puede estar en forma de una composición que comprenda además del
ingrediente activo un vehículo o vehículos farmacéuticamente
aceptables, otros fármacos, adyuvantes, etc, en un rango que no
reacciona con otros ingredientes. Esta composición puede comprender
el ingrediente activo en entre el 1 y el 99% en peso y un portador
o vehículo farmacéuticamente adecuado a entre el 99 y el 1% en peso
en correspondencia con la vía de administración y preferentemente
comprende entre el 5 y el 75% en peso del ingrediente activo y un
portador o vehículo farmacéuticamente aceptable como el resto.
El antioxidante según la presente invención,
puede comprender una pequeña cantidad de sustancias auxiliares
tales como un lubricante, emulgente, tampón de pH, antioxidantes o
semejantes en un rango que no reacciones con los demás ingredientes
independientemente de la vía de administración del mismo, los
ejemplos de los cuales comprenden ácido cítrico, monolaurato de
sorbitano, oleato de trietanolamina e hidroxitolueno butilado.
Este tipo de preparación se puede producir según
el procedimiento convencional, por ejemplo, la descripción
publicada en Pharmaceutical Sciences de Remington, Volumen 18, Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990.
En el antioxidante de la presente invención, la
cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto representado por
la fórmula (1) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo
oscila según el individuo y los síntomas de la enfermedad que se
debe tratar. Normalmente, la dosis diaria terapéuticamente efectiva
puede estar comprendida entre
0,14 mg y 14,3 mg/día de por lo menos uno de los compuestos representados por la fórmula (1) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por kg de peso corporal, y más preferentemente entre 0,7 mg y 10 mg/día por kg de peso corporal, y más preferentemente entre 1,4 y 7,2 mg/día y 1 kg de peso corporal. Por ejemplo, en el caso de administrar a un ser humano con un peso corporal de 70 kg, la dosis del compuesto de fórmula (1) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra comprendida entre 10 mg y 1,0 g por día, preferentemente entre 50 mg y 700 mg por día y más preferentemente entre 100 mg y 500 mg por día. Sin embargo, este rango de dosis se pretende que solamente sirva como referencia y la dosis puede estar fuera de este ámbito dependiendo de los síntomas que se traten.
0,14 mg y 14,3 mg/día de por lo menos uno de los compuestos representados por la fórmula (1) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por kg de peso corporal, y más preferentemente entre 0,7 mg y 10 mg/día por kg de peso corporal, y más preferentemente entre 1,4 y 7,2 mg/día y 1 kg de peso corporal. Por ejemplo, en el caso de administrar a un ser humano con un peso corporal de 70 kg, la dosis del compuesto de fórmula (1) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra comprendida entre 10 mg y 1,0 g por día, preferentemente entre 50 mg y 700 mg por día y más preferentemente entre 100 mg y 500 mg por día. Sin embargo, este rango de dosis se pretende que solamente sirva como referencia y la dosis puede estar fuera de este ámbito dependiendo de los síntomas que se traten.
Los ejemplos de vehículos comprendidos en el
antioxidante de administración oral según la presente invención
comprenden los vehículo normalmente utilizados tales como mannitol
farmacéutico, lactosa almidón, almidón gelatinizado, estearato de
magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éter de celulosa,
glucosa, gelatina, sacarosa, citratos y gallato de propilo. Además,
el antioxidante de administración oral puede comprender un
diluyente tal como lactosa, sacarosa o fosfato dicálcico, un agente
desagregante tal como croscarmelosa sódica o derivados de la misma,
un agregante tal como estearato de magnesio o un lubricante tal como
almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidona, gelatina o derivados
de éter de celulosa.
En el caso de utilizarse como preparación
inyectable, puede comprender disoluciones acuosas y no acuosas
estériles, suspensiones o emulsiones. Los ejemplos de diluyentes de
disoluciones acuosas y suspensiones comprenden agua destilada para
inyecciones y disolución salina fisiológica. Los ejemplos de
diluyentes de disoluciones no acuosas y suspensiones comprenden
propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como
aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y Polisorbato (marca
registrada). Este tipo de composición puede comprender asimismo un
aditivo tal como un agente isotónico, antiséptico, lubricante,
emulgente, dispersante, estabilizante (p. ej., lactosa) y adyuvante
de disolución o solubilidad. Estos se pueden utilizar también
mediante filtración pasándolos a través de un filtro que retiene
bacterias, produciendo una composición sólida de un desinfectante y
disolviendo en agua estéril o disolvente de inyección estéril antes
de su utilización.
Asimismo, en el caso de utilizar el antioxidante
de la presente invención en forma de supositorio, se puede utilizar
un vehículo que se disuelve gradualmente en el cuerpo tal como
polioxietilenglicol o polietilenglicol (abreviado a continuación
como PEG), los ejemplos específicos comprenden PEG1000 (96%) y
PEG4000 (4%) y un ejemplo de tal supositorio comprende entre el
0,5% y el 50% en peso de un compuesto de fórmula (1) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo dispersa en el vehículo.
En el caso de utilizar el antioxidante de la
presente invención en forma de líquido, se utiliza como vehículo
agua, disolución salina, disolución acuosa de dextrosa, glicerol,
etanol o semejante y el líquido está preferentemente en forma de
una disolución o suspensión obtenida mediante un tratamiento tal
como la disolución o dispersión de entre 0,5 y 50% en peso del
compuesto de fórmula (1) o la sal farmacéuticamente del mismo junto
con un adyuvante farmacéutico arbitrario en el vehículo.
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No existen limitaciones particulares sobre un
inhibidor del trastorno fotooxidativo de la retina de la presente
invención provisto que comprenda como ingrediente activo uno o más
de los derivados de diamina de la presente invención y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos con la acción
antioxidante anteriormente mencionada, y la vía de administración,
forma de administración y dosis pueden ser las mismas que la vía,
forma y dosis del antioxidante mencionado anteriormente. Además,
puede comprender los mismos ingredientes de preparación, vehículos,
adyuvantes etc. tal como el antioxidante mencionado anteriormente,
se puede añadir adecuadamente uno o más tipos de vehículos, agentes
desagregantes o agregantes, etc., así como otros inhibidores de los
trastornos oxidativos de la retina que no reaccionen con el
ingrediente activo y además puede adecuadamente comprender
ingredientes con otros efectos farmacológicos además de los
ingredientes anteriormente mencionados. Además, la forma de
administración también puede estar en forma de disolución oftálmica
o ungüento oftálmico además de estar en las mismas formas de
administración que el antioxidante anteriormente mencionado.
En el caso de utilizar un inhibidor de trastorno
fotooxidativo de la retina de la presente invención en forma de
disolución oftálmica, se puede obtener en forma de una disolución o
suspensión acuosa mediante la adición del derivado de diamina de la
presente invención a un disolvente base normalmente utilizado y el
ajuste del pH a entre 4 y 10, preferentemente entre 5 y 9. La
disolución oftálmica está preferentemente sometida a un tratamiento
de esterilización con el fin de obtener un producto estéril y el
tratamiento de esterilización se puede realizar en una cualquiera
de las etapas del procedimiento de producción. La concentración del
derivado de diamina de la presente invención en una disolución
oftálmica está comprendida entre 0,001 y 3% (peso/volumen) y
preferentemente entre el 0,01 y 1% (peso/volumen) y la dosis puede
ser múltiples gotas cada uno entre 1 y 4 veces al día según el
grado de los síntomas, el estado del paciente y otras múltiples
condiciones. Se pretende que la dosis mencionada anteriormente
sirva solamente de referencia, y las dosis se pueden incrementar más
allá de estos ámbitos.
Dentro del rango que no reacciona con el
compuesto derivado de diamina de la presente invención, se pueden
añadir adecuadamente a la disolución oftálmica anteriormente
mencionada múltiples tipos de aditivos tales como un tampón, agente
isotónico, antiséptico, ajustador del pH, espesante, agente quelante
o agente solubilizante. Los ejemplos de tampones comprenden
tampones de citrato, tampones de tartrato, tampones de acetato y
aminoácidos. Los ejemplos de agentes isotónicos comprenden azúcares
tales como sorbitol, glucosa y manitol, alcoholes polivalentes
tales como glicerina, polietilenglicol y propilenglicol y sales
tales como cloruro sódico. Los ejemplos de antisépticos comprenden
ésteres de ácido paraoxibenzoico tales como metil paraoxibenzoato y
etil paraoxibenzoato, alochol bencílico, alcohol fenetílico, ácido
sórbico y sales de los mismos. Los ejemplos de ajustadores del pH
comprenden ácido fosfórico e hidróxido sódico. Los ejemplos de
agentes espesantes comprenden hidroxietil celulosa, hidroxipropil
celulosa, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil
celulosa y sales de las mismas. Los ejemplos de agentes quelantes
comprenden edeteato sódico, citrato sódico y fosfato sódico
condensado. Los ejemplos de agentes disolventes comprenden etanol y
aceite de ricino endurecido con polioxietileno.
Además, en el caso de utilizar el inhibidor del
trastorno fotooxidativo de la retina de la presente invención en
forma de un ungüento oftálmico, el derivado de diamina de la
presente invención se puede mezclar con una base de ungüento
normalmente utilizado tal como lanolina purificada, vaselina blanca,
Macrogol, Plastibase y parafina líquida y preferentemente se somete
a un tratamiento de esterilización con el fin de obtener un
producto estéril. La concentración del derivado de diamina de la
presente invención en el ungüento oftálmico está normalmente
comprendida entre 0,001 y 3% (peso/vol) y preferentemente entre 0,01
y 1% (peso/vol.) y el número de administraciones puede estar
comprendido entre 1 y 4 veces por día según el grado de los
síntomas, estado del paciente y otras múltiples condiciones. El
número de administraciones anteriormente mencionado se pretende que
sirva solamente como referencia y el número de administraciones
también se puede incrementar más allá de estos rangos.
Ya que el inhibidor del trastorno oxidativo de
la retina de la presente invención tiene una superior acción
antioxidante, es efectivo para la prevención y el tratamiento de las
enfermedades degenerativas de la retina que acompañan el
envejecimiento tales como la degeneración macular relacionada con la
edad.
Aunque a continuación se proporciona una
explicación detallada del derivado de diamina de la presente
invención a través de sus ejemplos, el alcance técnico de la
presente invención no queda limitado por los ejemplos.
Etapa
1
Se disolvieron 3,8 g de
2,2,4,6,7-pentametildihidrofurano en 50 ml de ácido
acético anhidro seguido de la adición de 3,2 ml de ácido nítrico
gota a gota a la vez que se mantuvo la temperatura a 0ºC. Después de
agitar a 0ºC durante 2 horas, la disolución se vertió sobre una
mezcla de agua-hielo y se agitó durante una hora a
temperatura ambiente. Después de extraer el líquido de reacción con
éter y lavar con disolución salina saturada se secó con sulfato
magnésico anhidro, se destiló el disolvente a presión reducida y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (benceno:hexano = 1:1;
2,2,4,6,7-pentametil-5-nitrodihidrobenzofurano
se eluyó primero seguido de la sustancia diana) para obtener 1,40 g
de la sustancia diana.
Etapa
2
Se mezclaron en un autoclave 1,40 g de
2,2,6,7-tetrametil-4-nitrometil-5-nitrodihidrobenzofurano,
0,35 g de 20% carbón-hidróxido de paladio y 23 ml
de ácido acético y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente
y a una presión de hidrógeno de 5 kg/cm^{2}. Después de filtrar
el líquido de reacción con Celite y evaporar el filtrado a presión
reducida, se añadió al residuo 23,5 ml de metanol y 12 ml de ácido
clorhídrico y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Después de
enfriar, se enfrió el líquido de reacción a presión reducida y los
cristales precipitados se lavaron con éter con el fin de obtener
1,18 g de la sustancia diana. Punto de fusión: 300ºC o
superior.
Se obtuvieron 0,70 g de la sustancia diana del
mismo modo que en el Ejemplo 1 utilizando 2,0 g de
2,2,5,7,8-pentametilchromano en lugar de
2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofurano. Punto de
fusión: 219 a 225ºC.
Aunque las fórmulas estructurales y las
constantes físicas de los compuestos producidos del modo descrito
anteriormente se muestran en la Tabla 2, la presente invención o no
queda limitada a éstas. Además, se utilizan las mismas abreviaturas
y símbolos que se mostraron en la Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se produjo una preparación que comprende el
compuesto de la presente invención según el procedimiento descrito
más adelante.
Se mezclaron uniformemente 50 g del compuesto de
la presente invención, 407 g de lactosa y 100 g de almidón de maíz,
utilizando un aparato de recubrimiento granulador de lecho fluido
(fabricado por Okawara MFG. CO., LTD.) con el fin de obtener la
composición deseada. A continuación se rociaron 200 g de disolución
10% hidroxipropil celulosa acuosa, con el fin de producir
gránulos. Después de secos, se pasaron los gránulos a través de un
tamiz de tamaño 20 seguido de la adición de 20 g de carboximetil
celulosa calcio y 3 g de estearato de magnesio con el fin de
obtener tabletas con 120 mg/tableta mediante una
máquina rotatoria de producir tabletas (fabricada por Hata Iron
Works, Ltd.) con una mano de mortero de dimensiones 7 mm x 8,4R.
\vskip1.000000\baselineskip
La acción antioxidante sobre los lípidos in
vitro de los compuestos según la presente invención se valoró
de acuerdo con el procedimiento de Malvy et al., [Malvy C.
et al., descrito en Biochemical and biophysical research
communications, 95:734-737 (1980)] mediante la
medición de la actividad de peróxidos lípidos en homogenizados de
cerebro de rata. En concreto, se extrajo el cerebro de la rata
seguido de la adición al cerebro de 5 volúmenes de una disolución
salina acuosa tamponada con fosfato (pH 7,4) (a continuación
abreviada PBS) a la vez que se refrigeró en agua, se homogenizó
mediante un homogenizador de Teflón y se centrifugó durante 20
minutos a 10.000 g con el fin de recoger el sobrenadante como un
homogenizado de cerebro. Se añadió 500 \muM cisteína, 5 \muM
sulfato ferroso y 100 mM KCl al homogenizado de cerebro resultante
seguido de incubación durante 30 minutos a 37ºC y se midió el
malondialdeido que se formó debido a la descomposición del peróxido
de lípido utilizando el procedimiento del ácido tiobarbitúrico. Las
concentraciones de los compuestos de la presente invención
inhibidoras del 50% (a continuación referidas como IC_{50}) se
determinaron a partir de los valores medidos. Los resultados se
muestran en la Tabla 3. Es evidente que los compuestos de la
presente invención mostraron una acción antioxidante de los lípidos
in vitro.
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Se utilizó un compuesto descrito en J. Med.
Chem, 40:559-573 (1997) como fármaco control.
El fármaco control se muestra a continuación.
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La migración en los tejidos de los compuestos de
la presente invención se valoró mediante la medición de la acción
antioxidante sobre los lípidos in vivo. Se administró
intraperitonealmente un compuesto de ensayo o una suspensión en
disolución salina fisiológica que comprendía 1% aceite de ricino
endurecido con polietileno (Nikko Chemicals: Nikkol
HCO-60) a ratas macho SD (edad: 6 semanas)
(adquiridas de Japan SLC) en grupos de 3 animales cada uno a una
dosis de 100 mg/kg. Se sacrificaron los animales por desangrado
cortando la arteria carótida 30 minutos después de la
administración, seguido de la extracción del cerebro, corazón y
riñones. La actividad de peróxido lípido en los homogenizados de
cada tejido se midió utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 4. Las proporciones de inhibición de los compuestos de
ensayo en cada tejido se determinaron a partir las cantidades de
peróxido lípido formadas en el grupo control (grupo con dosis de
disolución salina) y los grupos de ensayo. Los resultados se
muestran en la Tabla 4. Con base en estos resultados, los compuestos
de la presente invención tuvieron claramente un elevado grado de
migración en los tejidos.
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La acción antioxidante in vivo de los
compuestos según la presente invención se valoró según el
procedimiento descrito en el Journal of Medicah Chemistry
[Journal of Medical Chemistry, 40:559-573
(1997)], basado en el efecto inhibidor sobre el comportamiento
anormal y frecuencia de mortalidad de después de la administración
de cloruro ferroso en la cavidad subaracnoide espinal de ratones. Se
utilizaron ratones macho S1c:ICR (edad: 5 semanas) (adquiridos de
Japan SLC) en grupos de entre 3 y 7 animales cada uno, a los que se
les administró 5 \mul de una disolución salina fisiológica con 50
mM cloruro ferroso en la columna vertebral entre la 5º y la 6º
vértebra lumbar. Los síntomas se observaron durante entre 20 y 60
minutos después de la administración de cloruro ferroso, y se
determinó la calificación después de 60 minutos con base en los
síntomas mostrados en la Tabla 5. Los compuestos de ensayo se
disolvieron o suspendieron en una disolución salina fisiológica o
en una disolución salina fisiológica con 1% aceite de ricino
endurecido con polietileno (fabricado por Nikko Chemicals Co., LTD,
bajo la marca comercial NIKKOL HCO-60), y se
administró intraperitonealmente u oralmente 30 minutos antes de la
administración del cloruro ferroso. La dosis 50% inhibidora (a
continuación referida como ID_{50}) de cada compuesto de ensayo
se determinó a partir de la calificación de un grupo control (grupo
tratado con disolución salina fisiológica) y la calificación de cada
grupo tratado con compuesto de ensayo. Los resultados se muestran
en la Tabla 6. Es evidente, según estos resultados que los
compuestos de la presente invención tienen acción antioxidante in
vivo.
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Se valoró la migración a la retina de los
compuestos de la presente invención. Los compuestos de ensayo
disueltos o suspendidos en una disolución 0,1 N de ácido
clorhídrico o en 1% aceite de ricino endurecido con polietileno
(Nikkol HCO-60) se administraron oralmente a ratas
macho SD (edad: 6 semanas) en grupos de tres animales cada uno
seguido de la extracción de los dos ojos 30 minutos después y la
separación de la retina a la vez que se enfrían los ojos en hielo.
Las retinas se homogeneizaron con un Polytron Microhomogenizer
(NS-310E: fabricado por Niti-On
Medical and Physical Instruments) en tampón 0,1 N
Tris-HCl (pH 7,4) con refrigeración en hielo para
preparar homogeneizados del 5%. A continuación, se autooxidaron los
homogeneizados durante 1 hora a 37ºC, y se cuantificó la cantidad
de peróxido lípido que se formó utilizando el procedimiento del
ácido tiobarbitúrico [Masugi, et al., Vitamin
51:21-29 (1977)]. La dosis que produjo una
inhibición del 30% (ID_{30}) se determinó a partir de la
proporción de inhibición a cada nivel de dosis. Estos resultados se
muestran en la Tabla 7. Con base en estos resultados es evidente
que los compuestos según la presente invención tuvieron una acción
que inhibe la formación de peróxidos lípidos en la retina ex
vivo, y mostraron un elevado grado de migración a la
retina.
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Se valoró la acción inhibidora del compuesto de
la presente invención sobre los incrementos en la proteína de 66
kDa en la retina de rata irradiada con luz UV. El compuesto de
ensayo se disolvió o suspendió en una disolución acuosa de 0,1 N
ácido clorhídrico o en 1% aceite de ricino endurecido con
polietileno (Nikkol HCO-60) y se administró
oralmente a ratas Wistar macho (edad: 7 a 9 semanas) seguido, 30
minutos más tarde de irradiación del ojo derecho con
UV-A (12 mW/cm^{2}) durante 30 minutos utilizando
una fuente puntual de luz UV.
Además, el ojo derecho no se irradió y se
utilizó como control. Las ratas se estabularon en un ambiente
bloqueado de la luz interior tanto durante la irradiación
UV-A como 2 horas antes y después de la irradiación.
Las retinas se separaron 48 horas después de la irradiación y se
prepararon homogenizados del 5% utilizando el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 4. los cambios en la proteína de la retina se
determinaron mediante electroforesis en geles de
poliacrilaminda-SDS según el procedimiento de Lammli
[Nature 277:680-685 (1970)]. En particular,
los homogenizados de retina se fraccionaron por electroforesis
utilizando geles del 4,5% (pH 6,8) para la concentración y geles
del 10% (pH 8,8) para la separación en 20 mM tampón de
electroforesis (25 mM Tris, 192 mM glicina, 0,1% SDS) a corriente
constante (límite: 300 V). A continuación de la electroforesis, el
gel se fijó en 15% TCA y una mezcla de etanol, ácido acético y agua
(25:8:65) seguido de tinción con una mezcla de etano, ácido
acético, agua (9:2:9) con 0,25% Coumassies Brilliant Blue
R-250. A continuación, el gel se decoloró con una
mezcla de etanol, ácido acético, agua (25:8:65) y después de la
electroforesis se analizó la proteína de 66 kDa mediante
densitometría. La cantidad de proteína en las muestras se determinó
utilizando el procedimiento de Lowry. Los resultados se muestran en
la Tabla 8. Es evidente, con base en estos resultados, que el
compuesto de la presente invención inhibe significativamente el
incremento en la proteína de 66 kDa.
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La acción inhibidora de la actividad
5-LO se midió utilizando una modificación del
procedimiento de Carter et al., [Carter G.W. et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther.. 256:929-937
(1991)]. En concreto, después de pre-incubar
células mononucleares de sangre periférica humana y un compuesto de
ensayo disuelto en DMSO (concentración final: 1%) (37ºC, 15
minutos) en disolución de Hank, se añadió 30 \muM A23187 y la
disolución resultante se incubó adicionalmente (37ºC, 30 minutos).
El leucotrieno B4 resultante que se formó se cuantificó mediante
inmunoensayo enzimático y se calculó a partir de tal valor la
concentración (\muM) 50% inhibidora de la formación del compuesto
de ensayo con respecto a 5-LO. Los resultados se
muestran en la Tabla 9.
La actividad inhibidora de 15-LO
se midió utilizando una modificación del procedimiento de Auerbach
et al., [Auerbach B.J. et al., Anal. Biochem.,
201:375-380 (1992)]. En concreto, después de
preincubar (4ºC, 15 minutos) en tampón fosfato (pH 7,4) el
15-LO obtenido de reticulocitos de ratón y un
compuesto de ensayo disuelto en DMSO (concentración final:1%), se
añadió 256 \muM de ácido linoleico y se incubó la disolución
resultante adicionalmente (4ºC, 10 minutos). El
15-HETE resultante que se formó se cuantificó
mediante espectrofotometría (OD_{660} nm) y la concentración
(\muM) del compuesto de ensayo 50% inhibidora de la formación con
respecto a 15-LO se calculó de dicho valor. Los
resultados se muestran en la Tabla 9. Basados en estos resultados
es evidente que el compuesto de la presente invención tuvo una
acción inhibidora sobre la 5-lipoxigenasa
(5-LO) y la 15-lipoxigenasa
(15-LO).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se administró oralmente una sola dosis oral del
compuesto de ensayo según la presente invención a ratones macho
seguido de observación durante 7 días con el fin de determinar la
proporción de mortalidad. Estos resultados se muestran en la Tabla
10. El compuesto indicado a continuación se utilizó como Fármaco
Control 3.
Según estos resultados es evidente que los
compuestos según la presente invención tuvieron un bajo nivel de
toxicidad oral aguda.
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\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de diamina de la presente invención
o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene actividad
antioxidante efectiva en el tratamiento de la arteriosclerosis así
como también en los trastornos isquémicos de órganos, tales como el
infarto de miocardio y el embolismo cerebral, o en el tratamiento de
enfermedades provocadas por la citotoxicidad oxidativa, es capaz de
inhibir eficazmente los trastornos de la retina provocados por la
fotooxidación o semejantes, se puede utilizar en forma de
antioxidante superior que comprende el compuesto derivado de
diamina de la presente invención y es de utilidad como fármaco en la
inhibición de los trastornos oxidativos de la retina que muestra
pocos efectos secundarios adversos.
Claims (8)
1. Compuesto representado por la fórmula
(1):
(en la que, R1, R2, R3 y R4
representan respectivamente e independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} y n
representa el número entero 1 ó
2).
2. Procedimiento de producción de un compuesto
representado por la fórmula (1):
(en la que R1, R2, R3, R4 y n son
lo mismo que se definió anteriormente), que
comprende:
una etapa 1 en la que un compuesto representado
por la fórmula (3):
(en la que R1, R2, R3, R4 y n son
lo mismo que se definió anteriormente), se obtiene mediante la
nitración de un compuesto representado por la fórmula
(2):
(en la que R1, R2, R3, R4 y n son
lo mismo que se definió anteriormente);
y,
una etapa 2 en la que el compuesto resultante se
convierte en un grupo amino utilizando un agente reductor.
3. Antioxidante caracterizado porque
comprende como su ingrediente activo por lo menos un compuesto
representado por la fórmula (1):
(en la que R1, R2, R3, R4 y n son
lo mismo que se definió anteriormente) o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. Agente para el tratamiento de una enfermedad
renal, cerebrovascular o trastorno circulatorio caracterizado
porque comprende el antioxidante según la reivindicación 3.
5. Agente destinado al tratamiento del infarto
cerebral caracterizado porque el antioxidante según la
reivindicación 3.
6. Inhibidor del trastorno de oxidación
retiniano caracterizado porque comprende el antioxidante
según la reivindicación 3.
7. Inhibidor de un trastorno de la retina según
la reivindicación 6 destinado a la degeneración macular relacionada
con la edad o con la retinopatía diabética.
8. Inhibidor de la lipoxigenasa
caracterizado porque comprende el antioxidante según la
reivindicación 3.
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