JPWO2021092264A5 - - Google Patents
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第５の態様では、本開示は、かゆみの発生または重症度を低減することを必要とする対象においてそれを行うための方法であって、それを必要とする対象に、ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト（例えば、本開示によるＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニスト）を含む治療有効量の局所または経口組成物を投与することを含む、方法を提供する。
[本発明１００１]
式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｇ ２ が、
であり、
ｑが、０または１であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｋが、０または１であり、
ただし、ｋ、ｑ、およびｍが、すべて０でないことを条件とし、
ただし、ｍおよびｋが各々１である場合、ｑが０ではないことを条件とし、
Ｒ １ およびＲ ２ が、各々独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル；Ｃ ３－６ シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、および５～１０員ヘテロシクロアルキルが、１～３つのＲ ２０ 基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ １ およびＲ ２ が、同時にＨではないことを条件とし、
各Ｒ ２０ が、独立して、１）ヒドロキシ、２）シアノ、３）Ｃ １－３ アルキル、４）Ｃ １－３ アルコキシ、５）Ｃ １－３ ハロアルキル、６）ハロゲン、７）Ｃ １－３ アルキル、８）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基で置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルキル、ならびに９）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基によって置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキル、から選択されるか、
または、Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する、５もしくは６員の飽和、部分飽和、もしくは芳香族複素環を形成し得、これは、ヒドロキシ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ ヒドロキシアルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、もしくは３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ ３ が、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、
各Ｒ ４ およびＲ ５ が、独立して、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、
Ｇ １ が、Ｃ ６－１０ アリール；Ｃ ３－７ シクロアルキル；Ｃ １－３ ハロアルキル；Ｃ １－３ アルキル：ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－３ ハロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールの各々が、１、２、または３つの独立して選択されるＲ ３０ 基で置換されていてもよく、
各Ｒ ３０ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシで置換されていてもよいＣ １－３ アルコキシ、から独立して選択される、
化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明１００２]
Ｇ １ が、置換されていてもよいＣ ６－１０ アリールである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００３]
Ｇ １ が、置換されていてもよいフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００４]
Ｇ １ が、置換されていてもよいピリジルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００５]
Ｇ １ が、置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルキルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００６]
Ｇ １ が、置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００７]
Ｇ １ が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００８]
Ｇ １ が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００９]
Ｇ １ が、３位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１０]
Ｇ １ が、３位および５位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１１]
Ｇ １ が、２位および５位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１２]
Ｇ １ が、２位および４位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１３]
Ｇ １ が、２位および３位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１４]
Ｇ １ が、３位および４位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１５]
各Ｒ ３０ が、独立して、モノ－、ジ－、またはトリハロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０１６]
各Ｒ ３０ が、独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０１７]
各Ｒ ３０ が、独立して、フッ素および塩素から選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０１８]
各Ｒ ３０ が、フッ素である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０１９]
Ｇ １ が、Ｃ １－３ ハロアルキルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０２０]
Ｇ １ が、トリフルオロメチルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０２１]
ｎが、１である、前記化合物のうちのいずれか。
[本発明１０２２]
ｎが、２である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２３]
ｍ、ｋ、およびｑが、各々１である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２４]
ｑおよびｍが、各々１であり、ｋが、０である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２５]
ｍが、０であり、ｋおよびｑが、各々１である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２６]
ｋが、０であり、ｍおよびｑが、各々１である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２７]
Ｒ １ およびＲ ２ が、各々独立して、１～３つのＲ ２０ 基で置換されていてもよいＣ １－３ アルキルである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２８]
Ｒ １ およびＲ ２ が、各々独立して、ヒドロキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される１～３つのＲ ２０ 基で置換されていてもよいＣ １－３ アルキルである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２９]
Ｒ １ が、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、Ｒ ２ が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ ヒドロキシアルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３０]
Ｒ １ が、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、Ｒ ２ が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３１]
Ｒ １ が、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、Ｒ ２ が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびＣ ３－６ シクロアルキルから選択される環で置換されたＣ １－３ アルキルであり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３２]
Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環を形成し、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ ヒドロキシアルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３３]
本明細書の表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３４]
炎症性障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明１００１の化合物と、皮膚科学的にまたは経口的に許容される賦形剤とを含む局所または経口組成物を投与することを含む、方法。
[本発明１０３５]
前記組成物が、クリーム、ゲル、スプレー、もしくは軟膏の形態であるか、または経口投与用の剤形、例えば錠剤もしくはカプセルである、本発明１０３４の方法。
[本発明１０３６]
ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、前記組成物の総重量に基づいて、約０．００１重量％～約１０重量％の濃度で存在する、本発明１０３４の方法。
[本発明１０３７]
ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、前記組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％～約５重量％の濃度で存在する、本発明１０３４の方法。
[本発明１０３８]
前記組成物が、皮膚吸収向上剤をさらに含む、本発明１０３４の方法。
[本発明１０３９]
前記組成物が、マンニトール、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ジエチレングリコール）、界面活性剤（これも剤形において一般的である）、ならびにテルペンのうちの１つ以上を含む皮膚吸収向上剤をさらに含む、本発明１０３４の方法。
[本発明１０４０]
前記組成物が、１日１回、患者の皮膚に適用される、本発明１０３４～１０３９のいずれかの方法。
[本発明１０４１]
前記組成物が、１日２回、患者の皮膚に適用される、本発明１０３４～１０３９のいずれかの方法。
[本発明１０４２]
前記組成物が、１日３回、患者の皮膚に適用される、本発明１０３４～１０３９のいずれかの方法。
[本発明１０４３]
前記組成物が、炎症性障害を患っている患者に投与される、本発明１０３４～１０４２のいずれかの方法。
[本発明１０４４]
前記炎症性障害が、皮膚の障害である、本発明１０３４～１０４３のいずれかの方法。
[本発明１０４５]
皮膚が、ヒトの皮膚である、本発明１０３４～１０４４のいずれかの方法。
[本発明１０４６]
前記炎症性障害が、ＭｒｇｐｒＸ２を活性化するか、またはＭｒｇｐｒＸ２の活性化の結果である、本発明１０４３～１０４５のいずれかの方法。
[本発明１０４７]
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、または薬物有害応答である、本発明１０４３～１０４６のいずれかの方法。
[本発明１０４８]
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）である、本発明１０４３～１０４７のいずれかの方法。
[本発明１０４９]
前記対象が、ヒトである、本発明１０４３～１０４８のいずれかの方法。
[本発明１０５０]
哺乳類の皮膚が、ヒトの皮膚である、本発明１０４３～１０４８のいずれかの方法。
[本発明１００１]
式Ｉを有する化合物であって、
Ｇ ２ が、
ｑが、０または１であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｋが、０または１であり、
ただし、ｋ、ｑ、およびｍが、すべて０でないことを条件とし、
ただし、ｍおよびｋが各々１である場合、ｑが０ではないことを条件とし、
Ｒ １ およびＲ ２ が、各々独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル；Ｃ ３－６ シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、および５～１０員ヘテロシクロアルキルが、１～３つのＲ ２０ 基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ １ およびＲ ２ が、同時にＨではないことを条件とし、
各Ｒ ２０ が、独立して、１）ヒドロキシ、２）シアノ、３）Ｃ １－３ アルキル、４）Ｃ １－３ アルコキシ、５）Ｃ １－３ ハロアルキル、６）ハロゲン、７）Ｃ １－３ アルキル、８）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基で置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルキル、ならびに９）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基によって置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキル、から選択されるか、
または、Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する、５もしくは６員の飽和、部分飽和、もしくは芳香族複素環を形成し得、これは、ヒドロキシ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ ヒドロキシアルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、もしくは３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ ３ が、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、
各Ｒ ４ およびＲ ５ が、独立して、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、
Ｇ １ が、Ｃ ６－１０ アリール；Ｃ ３－７ シクロアルキル；Ｃ １－３ ハロアルキル；Ｃ １－３ アルキル：ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－３ ハロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールの各々が、１、２、または３つの独立して選択されるＲ ３０ 基で置換されていてもよく、
各Ｒ ３０ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシで置換されていてもよいＣ １－３ アルコキシ、から独立して選択される、
化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明１００２]
Ｇ １ が、置換されていてもよいＣ ６－１０ アリールである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００３]
Ｇ １ が、置換されていてもよいフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００４]
Ｇ １ が、置換されていてもよいピリジルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００５]
Ｇ １ が、置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルキルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００６]
Ｇ １ が、置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００７]
Ｇ １ が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００８]
Ｇ １ が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１００９]
Ｇ １ が、３位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１０]
Ｇ １ が、３位および５位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１１]
Ｇ １ が、２位および５位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１２]
Ｇ １ が、２位および４位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１３]
Ｇ １ が、２位および３位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１４]
Ｇ １ が、３位および４位において置換されたフェニルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０１５]
各Ｒ ３０ が、独立して、モノ－、ジ－、またはトリハロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０１６]
各Ｒ ３０ が、独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０１７]
各Ｒ ３０ が、独立して、フッ素および塩素から選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０１８]
各Ｒ ３０ が、フッ素である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０１９]
Ｇ １ が、Ｃ １－３ ハロアルキルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０２０]
Ｇ １ が、トリフルオロメチルである、本発明１００１の化合物。
[本発明１０２１]
ｎが、１である、前記化合物のうちのいずれか。
[本発明１０２２]
ｎが、２である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２３]
ｍ、ｋ、およびｑが、各々１である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２４]
ｑおよびｍが、各々１であり、ｋが、０である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２５]
ｍが、０であり、ｋおよびｑが、各々１である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２６]
ｋが、０であり、ｍおよびｑが、各々１である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２７]
Ｒ １ およびＲ ２ が、各々独立して、１～３つのＲ ２０ 基で置換されていてもよいＣ １－３ アルキルである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２８]
Ｒ １ およびＲ ２ が、各々独立して、ヒドロキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される１～３つのＲ ２０ 基で置換されていてもよいＣ １－３ アルキルである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０２９]
Ｒ １ が、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、Ｒ ２ が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ ヒドロキシアルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３０]
Ｒ １ が、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、Ｒ ２ が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３１]
Ｒ １ が、ＨまたはＣ １－３ アルキルであり、Ｒ ２ が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびＣ ３－６ シクロアルキルから選択される環で置換されたＣ １－３ アルキルであり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３２]
Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環を形成し、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ １－３ アルキル、Ｃ １－３ ヒドロキシアルキル、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－３ ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３３]
本明細書の表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明１０３４]
炎症性障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明１００１の化合物と、皮膚科学的にまたは経口的に許容される賦形剤とを含む局所または経口組成物を投与することを含む、方法。
[本発明１０３５]
前記組成物が、クリーム、ゲル、スプレー、もしくは軟膏の形態であるか、または経口投与用の剤形、例えば錠剤もしくはカプセルである、本発明１０３４の方法。
[本発明１０３６]
ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、前記組成物の総重量に基づいて、約０．００１重量％～約１０重量％の濃度で存在する、本発明１０３４の方法。
[本発明１０３７]
ＭｒｇｐｒＸ２アンタゴニストが、前記組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％～約５重量％の濃度で存在する、本発明１０３４の方法。
[本発明１０３８]
前記組成物が、皮膚吸収向上剤をさらに含む、本発明１０３４の方法。
[本発明１０３９]
前記組成物が、マンニトール、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ジエチレングリコール）、界面活性剤（これも剤形において一般的である）、ならびにテルペンのうちの１つ以上を含む皮膚吸収向上剤をさらに含む、本発明１０３４の方法。
[本発明１０４０]
前記組成物が、１日１回、患者の皮膚に適用される、本発明１０３４～１０３９のいずれかの方法。
[本発明１０４１]
前記組成物が、１日２回、患者の皮膚に適用される、本発明１０３４～１０３９のいずれかの方法。
[本発明１０４２]
前記組成物が、１日３回、患者の皮膚に適用される、本発明１０３４～１０３９のいずれかの方法。
[本発明１０４３]
前記組成物が、炎症性障害を患っている患者に投与される、本発明１０３４～１０４２のいずれかの方法。
[本発明１０４４]
前記炎症性障害が、皮膚の障害である、本発明１０３４～１０４３のいずれかの方法。
[本発明１０４５]
皮膚が、ヒトの皮膚である、本発明１０３４～１０４４のいずれかの方法。
[本発明１０４６]
前記炎症性障害が、ＭｒｇｐｒＸ２を活性化するか、またはＭｒｇｐｒＸ２の活性化の結果である、本発明１０４３～１０４５のいずれかの方法。
[本発明１０４７]
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、または薬物有害応答である、本発明１０４３～１０４６のいずれかの方法。
[本発明１０４８]
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）である、本発明１０４３～１０４７のいずれかの方法。
[本発明１０４９]
前記対象が、ヒトである、本発明１０４３～１０４８のいずれかの方法。
[本発明１０５０]
哺乳類の皮膚が、ヒトの皮膚である、本発明１０４３～１０４８のいずれかの方法。
Claims (48)
- 式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｇ２が、
であり、
ｑが、０または１であり、
ｍが、１または０であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｋが、０または１であり、
ただし、ｋ、ｑ、およびｍが、すべて０でないことを条件とし、
ただし、ｍおよびｋが各々１である場合、ｑが０ではないことを条件とし、
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および５～１０員ヘテロシクロアルキルが、１～３つのＲ２０基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１およびＲ２が、同時にＨではないことを条件とし、
各Ｒ２０が、独立して、１）ヒドロキシ、２）シアノ、３）Ｃ１－３アルキル、４）Ｃ１－３アルコキシ、５）Ｃ１－３ハロアルキル、６）ハロゲン、７）Ｃ１－３アルキル、８）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル、ならびに９）ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル、およびハロゲンから選択される１～３つの置換基によって置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロシクロアルキル、から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する、５もしくは６員の飽和、部分飽和、もしくは芳香族複素環を形成し得、これは、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、もしくは３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、
各Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、
Ｇ１が、Ｃ６－１０アリール；Ｃ３－７シクロアルキル；Ｃ１－３ハロアルキル；Ｃ１－３アルキル：ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、および５～１０員ヘテロアリールの各々が、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で置換されていてもよく、
各Ｒ３０が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－３アルコキシ、から独立して選択される、
化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - Ｇ１が、置換されていてもよいＣ６－１０アリールである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、置換されていてもよいピリジルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、１または２つの置換基を有していてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、３位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、３位および５位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、２位および５位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、２位および４位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、２位および３位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、３位および４位において置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
- 各Ｒ３０が、独立して、モノ－、ジ－、またはトリハロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Ｒ３０が、独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、およびメチルから選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Ｒ３０が、独立して、フッ素および塩素から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Ｒ３０が、フッ素である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｇ１が、Ｃ１－３ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｇ１が、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
- ｎが、１である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
- ｎが、２である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
- ｍ、ｋ、およびｑが、各々１である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
- ｑおよびｍが、各々１であり、ｋが、０である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
- ｍが、０であり、ｋおよびｑが、各々１である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
- ｋが、０であり、ｍおよびｑが、各々１である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、１～３つのＲ２０基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、ヒドロキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから独立して選択される１～３つのＲ２０基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１が、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ｒ２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１が、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ｒ２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環であり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１が、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ｒ２が、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびＣ３－６シクロアルキルから選択される環で置換されたＣ１－３アルキルであり、それらの各々が、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジ－またはトリハロメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、およびテトラヒドロピランから選択される複素環を形成し、それらの各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル、シアノ、およびハロゲンから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよい、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書の表１の化合物から選択される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
- 対象における炎症性障害を治療するための局所または経口組成物であって、治療有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物と、皮膚科学的にまたは経口的に許容される賦形剤とを含む、局所または経口組成物。
- クリーム、ゲル、スプレー、もしくは軟膏の形態であるか、または経口投与用の剤形、例えば錠剤もしくはカプセルである、請求項３３に記載の組成物。
- 前記化合物が、前記組成物の総重量に基づいて、約０．００１重量％～約１０重量％の濃度で存在する、請求項３３に記載の組成物。
- 前記化合物が、前記組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％～約５重量％の濃度で存在する、請求項３３に記載の組成物。
- 皮膚吸収向上剤をさらに含む、請求項３３に記載の組成物。
- マンニトール、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ジエチレングリコール）、界面活性剤、ならびにテルペンのうちの１つ以上を含む皮膚吸収向上剤をさらに含む、請求項３３に記載の組成物。
- １日１回、対象の皮膚に適用される、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の組成物。
- １日２回、対象の皮膚に適用される、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の組成物。
- １日３回、対象の皮膚に適用される、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象が炎症性障害を患っている、請求項３３～４１のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炎症性障害が、皮膚の障害である、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の組成物。
- 皮膚が、ヒトの皮膚である、請求項３９～４１、および４３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炎症性障害が、ＭｒｇｐｒＸ２を活性化するか、またはＭｒｇｐｒＸ２の活性化の結果である、請求項３３～４４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）、慢性蕁麻疹、小分子によって引き起こされる偽アレルギー性応答、例えば、アナフィラキシー様薬物応答、アナフィラキシーショック、酒さ、喘息、胆汁うっ滞性または尿毒性のかゆみなどの全身性のかゆみ、全身性疾患によって引き起こされる慢性的なかゆみ、または薬物有害応答である、請求項３３～４５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎（例えば、アジア人アトピー性皮膚炎、ヨーロッパ人アトピー性皮膚炎）である、請求項３３～４６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項３３～４７のいずれか一項に記載の組成物。
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