ES2898217T3 - Compuestos de sulfamida cíclica y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Compuestos de sulfamida cíclica y métodos de uso de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2898217T3
ES2898217T3 ES18712322T ES18712322T ES2898217T3 ES 2898217 T3 ES2898217 T3 ES 2898217T3 ES 18712322 T ES18712322 T ES 18712322T ES 18712322 T ES18712322 T ES 18712322T ES 2898217 T3 ES2898217 T3 ES 2898217T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
group
hbv
csu
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18712322T
Other languages
English (en)
Inventor
William Turner
Leping Li
Simon Haydar
Mark Bures
Roopa Rai
Samson Francis
Lee Arnold
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Assembly Biosciences Inc
Original Assignee
Assembly Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Assembly Biosciences Inc filed Critical Assembly Biosciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2898217T3 publication Critical patent/ES2898217T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: w es 2; R1 es de fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -CN,-NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)4-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en el que: R4 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t- alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 - C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, formilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-6, benciloxi, alcoxi C1-4fenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurano y triazolilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi C1-6, -NRaRb y RaRbN-alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo y el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O- alquilo C1-6; R34 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o Ra y Rb pueden tomarse junto con el nitrógeno al que se unen Ra y Rb para formar **(Ver fórmula)** Rc es hidrógeno o alquilo C1-6; para cada presencia, q es 0, 1 o 2, para cada presencia, t es 1 o 2; r es 0, 1 o 2; r2 es 0, 1, 2 o 3; con la condición de que: cuando R3 es tiofen-2-il o furan-2-il, r2 es 1, 2 o 3; cuando R3 es pirazol-4-il, en al menos un caso, R33 es distinto de alquilo C1-6; y cuando R3 es fenilo, al menos uno de R35, R36 y R37 es distinto de halo y alcoxi C1-6.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de sulfamida cíclica y métodos de uso de los mismos
La presente solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud provisional estadounidense número 62/465986, presentada el 2 de marzo de 2017, la solicitud provisional estadounidense número 62/529.874, presentada el 7 de julio de 2017, y la solicitud provisional estadounidense número 62/549.728, presentada el 24 de agosto de 2017.
ANTECEDENTES
La hepatitis B (VHB) causa una hepatitis viral que puede conducir además a una enfermedad hepática crónica y aumentar el riesgo de cirrosis hepática y cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular). En todo el mundo, unos 2.000 millones de personas han sido infectadas por el VHB, alrededor de 360 millones de personas están infectadas de forma crónica, y cada año la infección por el VHB causa más de medio millón de muertes. El VHB puede contagiarse a través de los fluidos corporales: de madre a hijo, por vía sexual y a través de los productos sanguíneos. Los niños nacidos de madres seropositivas también pueden estar infectados, a menos que sean vacunados al nacer.
La partícula del virus de la hepatitis está compuesta por una envoltura lipídica tachonada de proteína de superficie (HBsAg) que rodea el núcleo viral. El núcleo se compone de una cubierta proteica, o cápside, formada por 120 dímeros de proteína del núcleo (Cp), que a su vez contiene el genoma viral de ADN circular relajado (ADNcr), así como proteínas virales y del huésped. En una célula infectada, el genoma se encuentra como ADN circular covalentemente cerrado (ADNc) en el núcleo de la célula huésped. El cccADN es el molde para los ARN virales y, por tanto, para las proteínas virales. En el citoplasma, la Cp se ensambla alrededor de un complejo de ARN viral de longitud completa (el llamado ARN pregenómico o ARNpg y la polimerasa viral (P). Tras el ensamblaje, P transcribe de forma inversa el ARNpg a ADNrc dentro de los confines de la cápside para generar el núcleo viral lleno de ADN.
En la actualidad, el VHB crónico se trata principalmente con análogos de nucleótidos (por ejemplo, entecavir) que suprimen el virus mientras el paciente sigue el tratamiento, pero no eliminan la infección, incluso después de muchos años de tratamiento. Una vez que un paciente comienza a tomar análogos de los nucleótidos, la mayoría debe seguir tomándolos o se arriesga a la posibilidad de una respuesta inmunitaria que ponga en peligro su vida debido al rebote viral. Además, la terapia con nucleótidos puede conducir a la aparición de resistencia a los medicamentos antivirales.
La única alternativa aprobada por la FDA a los análogos de los nucleótidos es el tratamiento con interferón a o interferón a pegilado. Por desgracia, la incidencia y el perfil de los acontecimientos adversos del interferón a pueden dar lugar a una mala tolerabilidad, y muchos pacientes no pueden completar el tratamiento. Además, sólo un pequeño porcentaje de pacientes se considera apropiado para el tratamiento con interferón, ya que sólo un pequeño subgrupo de pacientes tiene probabilidades de obtener una respuesta clínica sostenida a un curso de tratamiento con interferón. Como resultado, las terapias basadas en el interferón se utilizan sólo en un pequeño porcentaje de todos los pacientes diagnosticados que eligen el tratamiento. WO 2015/181676 y WO 2009/064852 también divulgan derivados de 1,2,6-tiadiazina útiles para el tratamiento de la hepatitis B.
Así pues, los tratamientos actuales contra el VHB pueden ir desde los paliativos hasta la espera vigilante. Los análogos de los nucleótidos suprimen la producción de virus, tratando el síntoma, pero dejan intacta la infección. El interferón a tiene graves efectos secundarios y una menor tolerabilidad entre los pacientes, y sólo tiene éxito como estrategia de tratamiento definitivo en una pequeña minoría de pacientes. Es evidente que existe una necesidad continua de tratamientos más eficaces para las infecciones por el VHB.
SUMARIO
La presente divulgación proporciona, en parte, compuestos de sulfamida cíclica y composiciones farmacéuticas de los mismos, útiles para la modulación de la proteína del núcleo del VHB, y procedimientos de tratamiento de las infecciones por VHB.
En un aspecto, la divulgación proporciona compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde las variables se describen en la descripción detallada.
En otro aspecto, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar la infección por el VHB en un sujeto que lo necesita, que comprende: administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar la infección por el VHB en un sujeto que lo necesita, que comprende: administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIGURA 1 es la estructura cristalina del HBV-CSU-016-ISO-I tal como se describe en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Las características y otros detalles de la divulgación se describirán ahora más particularmente. Antes de seguir describiendo la presente divulgación, se recogen aquí ciertos términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la divulgación y tal como las entiende un experto en la materia. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos normales en la materia.
Definiciones
"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular o eliminar, que resulte en la mejora de la condición, enfermedad, trastorno y similares.
El término "alquenilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo insaturado, recto o ramificado, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, un grupo recto o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominados aquí como alquenilo C2-6, y alquenilo C3.4, respectivamente. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término "alcoxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado unido al oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxi de 1-6o 2 -6 átomos de carbono, denominados aquí como alcoxi C1-6, y alcoxi C2-6, respectivamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
El término "alcoxialquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi. Los ejemplos incluyen, entre otros, CH3CH2OCH2-, CH3OCH2CH2- y CH3OCH2-.
El término "alquilo", tal y como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo saturado recto o ramificado. Los grupos alquilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos rectos o ramificados de 1-6,1-4, o 1-3 átomos de carbono, denominados aquí como alquilo C1-6, alquilo C1-4 y alquilo C1-3, respectivamente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-metil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El término "alquinilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo insaturado, recto o ramificado, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos rectos o ramificados de 2-6, o 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento como alquilos C2-6, y alquilos C3-6, respectivamente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etilo, propinilo, butilo, pentilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.
El término "carbonilo", tal como se utiliza aquí, se refiere al radical -C(O)-.
El término "ciano", tal como se utiliza aquí, se refiere al radical -CN.
Los términos "cicloalquilo" o "grupo carbocíclico", tal como se utilizan aquí, se refieren a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6, o 4-6 carbonos, denominados aquí como cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C4-6, respectivamente. Los grupos cicloalquilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo.
Los términos "halo" o "halógeno", tal como se utilizan aquí, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término "haloalquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a -CH2F, -CHCh , -CF3 , - CH2CF3, -CF2CH3, CCh CF3 y -CF2CF3.
El término "haloalcoxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a CF3-O-, CF3CH2-O-, y CF3CF2-O-.
Los términos "heteroarilo" o "grupo heteroaromático", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5-6 miembros o a un sistema de anillos aromáticos bicíclicos de 8-12 miembros que contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo de uno a tres heteroátomos, como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo heteroarilo puede estar unido al radical adyacente a través del carbono o del nitrógeno. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos de 5-6 miembros incluyen, pero no se limitan a: furanilo, tiofenilo (también denominado tienilo), pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo. Los ejemplos de heteroarilos bicíclicos de 8-12 miembros incluyen, pero no se limitan a: benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo/d]tiofenilo, benzo/c]tiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzo/d]isoxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo/d]oxazolilo, benzo/d]isotiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo/d]tiazolilo, indazolilo, benzo/d]imidazolilo, benzo/tí]imidazolilo y benzo/d][1,2,3]triazolilo.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" están reconocidos en el arte y se refieren a estructuras de anillos saturados o parcialmente insaturados de 4 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillos incluyen de uno a tres heteroátomos, como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, los anillos heterocíclicos pueden estar unidos al radical adyacente a través del carbono o del nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoilo o dihidrofuranoilo, etc.
Los términos "hidroxi" e "hidroxilo", tal como se utilizan aquí, se refieren al radical -OH.
El término "hidroxialquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi. Los ejemplos incluyen, entre otros, HOCH2-, HOCH2CH2- y CH3CH(OH)CH2-.
El término "hidroxialcoxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos hidroxi. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a HOCH2-O-, HOCH2CH2-O- y CH3CH(OH)CH2-O-.
El término "RaRbN-alquilo C1-6-", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo RaRbN-, tal como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen, entre otros, NH2CH2-, NH(CH3)CH2-, N(CH3)2CH2CH2- y CH3CH(NH2)CH2-.
El término "RaRbN-alcoxi CW , tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más gruposRaRbN-, tal como se define aquí. Los ejemplos incluyen, entre otros, NH2CH2-, NH(CH3)CH2-O-, N(CH3)2CH2CH2-O- y CH3CH(NH2)CH2-O-.
El término "oxo", tal como se utiliza aquí, se refiere al radical =O.
"Farmacéuticamente aceptable" incluye entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica o de otro tipo cuando se administran a un animal, o a un humano, según el caso. Para la administración en humanos, las preparaciones deben cumplir con las normas de esterilidad, pirogenicidad y seguridad general y pureza, tal como lo exigen las normas de la Oficina de Biológicos de la FDA.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal y como se utiliza aquí, se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en el arte. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o mejoradas.
El término "composición farmacéutica", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto tal y como se divulga en el presente documento, formulado junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
"Individuo", "paciente" o "sujeto" se utilizan indistintamente e incluyen cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y más preferentemente humanos. Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden administrarse a un mamífero, como un ser humano, pero también pueden administrarse a otros mamíferos, como un animal que necesite tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). El mamífero tratado en los procedimientos de la divulgación es deseablemente un mamífero en el que se desea tratar la infección por el VHB. "Modulación" incluye antagonismo (por ejemplo, inhibición), agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.
El término "cantidad terapéutica efectiva" o "cantidad efectiva", tal como se utiliza en este documento, se refiere a la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal (por ejemplo, un mamífero o un ser humano) que busca el investigador, el veterinario, el médico u otro clínico. Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado.
El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se utiliza aquí, se refiere a las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos utilizados en las composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a, malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales base con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales son las de metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular las de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen una fracción básica o ácida también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Los compuestos de la divulgación pueden contener grupos ácidos y básicos; por ejemplo, un grupo amino y otro carboxílico. En tal caso, el compuesto puede existir como una sal de adición de ácido, un zwitterion o una sal de base.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y, por tanto, existir como estereoisómeros. El término "estereoisómeros", cuando se utiliza aquí, consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse con los símbolos "(+)", "(-)", "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero la persona experimentada reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente. La presente divulgación abarca varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden designarse "(±)" en la nomenclatura, pero la persona experimentada reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más dobles enlaces y, por lo tanto, existen como isómeros geométricos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono. El símbolo = denota un enlace que puede ser simple, doble o triple como se describe aquí. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como en la configuración,,Z ' o"£", donde los términos"Z' y"E' se utilizan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan tanto los isómeros"E" como los "Z'. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono pueden denominarse alternativamente "cis" o "trans", donde "cis" representa a los sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa a los sustituyentes en lados opuestos del doble enlace.
Los compuestos de la divulgación pueden contener un anillo carbocíclico o heterocíclico y, por tanto, existir como isómeros geométricos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor del anillo. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico se designa como en la configuración "Z ' o "E", donde los términos "Z ' y "E ' se utilizan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan anillos carbocíclicos o heterocíclicos abarcan tanto los isómeros "Z" como los "E". Los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico también pueden denominarse "cis" o "trans", donde el término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en las que los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como en lados opuestos del plano del anillo se designan como "cis/trans"
Los enantiómeros y diasteriómeros individuales de los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contengan centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de procedimientos de resolución bien conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia. Estos procedimientos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) la formación de sales empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas líquidas quirales o (4) la resolución cinética utilizando reactivos químicos o enzimáticos estereoselectivos. Las mezclas racémicas también pueden resolverse en los enantiómeros que las componen mediante procedimientos bien conocidos, como la cromatografía líquida en fase quiral o la cristalización del compuesto en un disolvente quiral. Las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un único reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente, son bien conocidas en la técnica. Las síntesis estereoselectivas abarcan las transformaciones enantio y diastereoselectivas, y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Para ejemplos, véase Carreira y Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la divulgación abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. En una realización, el compuesto es amorfo. En una realización, el compuesto es un único polimorfo. En otra realización, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En otra realización, el compuesto está en forma cristalina.
La divulgación también abarca los compuestos etiquetados isotópicamente de la divulgación que son idénticos a los aquí recitados, excepto que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, como2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170 , 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación puede tener uno o más átomos de H sustituidos por deuterio.
Ciertos compuestos divulgados etiquetados isotópicamente (por ejemplo, los etiquetados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y su detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio (es decir, 2H), puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación) y, por tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la divulgación pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los ejemplos del presente documento, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman in vivo para dar lugar a un compuesto divulgado o a una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede producirse por diversos mecanismos (como por esterasa, amidasa, fosfatasa, metabolismo oxidativo y/o reductor) en diversas localizaciones (como en el lumen intestinal o en el tránsito intestinal, sanguíneo o hepático). Los profármacos son bien conocidos en la técnica (por ejemplo, véase Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Por ejemplo, si un compuesto de la divulgación o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo como alquilo (C1-8), alquilcarboniloximetilo (C2-12), 1-(alquilcarboniloxi)etilo con 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alquilcarboniloxi)-etilo con 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo con 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonil)etilo con 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1-(alcoxicarbonil)etilo con 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo con 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo con 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C1-2)alquilo (C2-3) (como p-dimetilaminoetil), carbamoil-alquilo (C1-2), N,N-dialquilcarbamoil (C1-2)-alquilo (C1-2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-3).
I. Compuestos sulfamídicos cíclicos
En un aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo y heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-12 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de entre O, N y S, donde el fenilo, el naftilo y el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6, donde q es 0, 1, o 2, donde t es 1 o 2;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-12 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; fenilo; alquilo C i_6 ; y cicloalquilo C3-6, donde el heteroarilo, fenilo, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -OH, -CN, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRa Rb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-6, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el tienilo, el tiazolilo, el pirazolilo, el imidazolilo, el triazolilo, el fenilo, el piridilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4, donde q es 0, 1 o 2, donde t es 1 o 2;
R4 es hidrógeno o alquilo C i -6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRa Rb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, formilo, -C(O)OH, a-C(O)O-alquilo C1-6, benciloxi, alcoxi C1-4fenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoilo y triazolilo, siendo q 0, 1 o 2, y 11 o 2;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi C1-6, -NRaRb y RaRbN-alquilo C1-4;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6;
Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o
Ra y Rb pueden tomarse junto con el nitrógeno al que se unen Ra y Rb para formar
Figure imgf000007_0001
Rc es hidrógeno o alquilo C1-6; y
w es 1 o 2.
En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -OH, -CN, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRa Rb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 ,-C(O)NRa Rb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-6, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el tienilo, el tiazolilo, el pirazolilo, el imidazolilo, el triazolilo, el fenilo, el piridilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 esfuranilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, el piridilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0001
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, el piridilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 , alcoxi C1 -4 y alquilsulfonilamino C1-4;
R33a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
R34 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y
R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, carboxialcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, e imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000008_0002
donde R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoil, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, carboxialcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, e imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000008_0003
donde R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es:
Figure imgf000009_0001
donde R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es:
Figure imgf000009_0002
donde R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es:
Figure imgf000009_0003
en el que: R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es:
Figure imgf000009_0004
en el que: R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es:
Figure imgf000009_0005
en el que: R33 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, el piridilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones:
w es 2;
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;
R2 es hidrógeno;
R3 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6,
furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con uno dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 bencilo, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, el piridilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1 -4 y alquilsulfonilamino C1-4,
fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoil, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 haloalcoxi C1-4, carboxialcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, 1 -metilpirazolilo, alcoxicarbonilo C1-4, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, e imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
R4 es hidrógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, C1-4alquilsulfonilo, RaRbN-, formilcarboxi, carbamoil, benciloxi, alcoxi C1-4fenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoilo o triazolilo;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o RaRbN-alquilo C1-4;
R6 es hidrógeno; y
Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones:
w es 2;
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;
R2 es hidrógeno;
R3 es furanilo, tienilo o tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 , alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxalquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, bencilo, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4,
fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoil, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, carboxialcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, e imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
R4 es hidrógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, C1-4alquilsulfonilo, RaRbN-, carboxi, carbamoil, benciloxi, formilo, alcoxi C1-4fenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoilo o triazolilo;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o RaRbN-alquilo C1-4;
R6 es hidrógeno; y
Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones:
w es 2;
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;
R2 es hidrógeno;
R3 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6,
furanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo o 1,3,4-tiadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4 o fenilo,
tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi C1-4,
tienilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, bencilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halo o haloalquilo C1-4, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4, o
fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, carboxialcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, 1-metilpirazolilo y alcoxicarbonilo C1-4;
R4 es hidrógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1.4, C1-4alquilsulfonilo, RaRbN-, carboxi, carbamoil, benciloxi, formilo, alcoxi C1-4fenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoilo otriazolilo;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, o RaRbN-alquilo C1.4;
R6 es hidrógeno; y
Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, donde el alquilo C1.6 o cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1.6, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1.6, RaRbN-alquilo C1.4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo imidazolilo, triazolilo, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el tienilo, el tiazolilo, el pirazolilo, el imidazolilo, el triazolilo, el fenilo, el piridilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4, donde q es 0, 1 o 2, y donde t es 1 o 2.
En ciertas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000011_0002
R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo y heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-12 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de entre O, N y S, donde el fenilo, el naftilo y el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1.6 hidroxialquilo C1.6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1.6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi C1-6, -NRaRb, y RaRbN-alquilo C1-6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-12 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; fenilo; alquilo
C1-6; y cicloalquilo C3-6, donde el heteroarilo, fenilo, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1.6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo
C1.6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo
C1.6, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6 hidroxialquilo C1.6-, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1.6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1.6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo
C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1.6-, RaRbN-alcoxi C1.6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo
C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRbC2-6alquenilo, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6,-C(O)NRaRb,
-C(O)-alquilo C1.6, formilo, -C(O)OH, a-C(O)O-alquilo C1.6, benciloxi, alcoxi C1-4fenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurano y triazolilo;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi C1-6, -NRaRb y RaRbN-alquilo C1-6;
R6 es hidrógeno, halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1.6, -NRaRb,
-NRc-S(O)-alquilo C1.6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1.
6 , hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1.6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi
C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6;
Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o
Ra y Rb pueden tomarse junto con el nitrógeno al que se unen Ra y Rb para formar
Figure imgf000012_0001
Rc es hidrógeno o alquilo C1-6;
para cada presencia, q es 0, 1 o 2;
para cada presencia, t es 1 o 2; y
w es 1 o 2;
con la condición de que:
cuando R3 es tiofen-2-il o furan-2-il, el tiofen-2-il o furan-2-il está sustituido con al menos un sustituyente;
cuando R3 es pirazol-4-ilo, el pirazol-4-ilo está sustituido con al menos un sustituyente distinto de alquilo C1-6 ; y
cuando R3 es fenilo, el fenilo está sustituido con al menos un sustituyente distinto del halo y del alcoxi C1-6.
En ciertas realizaciones, el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo.
En ciertas realizaciones, el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo/b]tiofenilo, benzo/c]tiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzo/tf]isoxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo/d]oxazolilo benzo/d]isotiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo/c^tiazolilo, indazolilo, benzo/^djimidazolilo, benzo/cflimidazolilo y benzo[^[1,2,3]triazolilo.
En ciertas realizaciones, el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos deO, Ny S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo; y el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[c]tiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzo[^isoxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo[d]oxazolilo benzo[d]isotiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo/cflimidazolilo, benzo[d]imidazolilo y benzo[c(][1,2,3]triazolilo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula II o III:
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000013_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000013_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IV o V:
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IV:
Figure imgf000014_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000014_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, w es 2.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, - CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, ciclo haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1.6-, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6-, RaRbN-alquilo
C1-6-, alquilo C1-6alquilo C1.6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1.6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, - CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, ciclo haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1.6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1 -6aiqu¡io C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1.6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6; en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y
1,2,5-tiadiazolilo.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, - CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, RaRbN-alquilo C1.6-, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6-, RaRbN-alquilo C1.6-, alquilo C1-6alquilo C1.6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1.6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, - CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1.6-, RaRbN-alcoxi C1.6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1.6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6; en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo/d]tiofenilo, benzo/c]tiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzo/d]isoxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo/d]oxazolilo benzo[d]isotiazolilo, benzo/c]isotiazolilo, benzo/d]tiazolilo, indazolilo, benzo/d]imidazolilo, benzo/d]imidazolilo y benzo/d][1,2,3]triazolilo.
En ciertas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1.6, - S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1.6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R1 es
Figure imgf000015_0001
donde R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R1 es
Figure imgf000015_0002
donde R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br.
En ciertas realizaciones, R1 es
Figure imgf000015_0003
En ciertas realizaciones, R1 es piridilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno o metilo.
En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, - C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, - S(O)t-NRaRb, alquilo C1.6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.6, haloalquilo C1.6 hidroxialquilo C1.6, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1.6-, RaRbN-alcoxi C1.6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1.6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1.6.
En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1.6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, - C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6; en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo.
En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, - C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, - S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, - C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6; en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo; y el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo/d]tiofenilo, benzo/c]tiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzo/d]isoxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo/d]oxazolilo benzo/d]isotiazolilo, benzo/c]isotiazolilo, benzo/d]tiazolilo, indazolilo, benzo/d]imidazolilo, benzo/d]imidazolilo y benzo/d][1,2,3]triazolilo.
En ciertas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6,-NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6,-S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo Ci - 6 , -S(O)t-NRaRb, alquilo C i - 6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6,-NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6,-S(O)t-NRaRb, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1.6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6; en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo.
En ciertas realizaciones, R3 ciclolquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6-, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R3 ciclolquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6,-S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6; en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo.
En ciertas realizaciones, R3 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6,-S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R3 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6,-S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, Ra RbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb , -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y-C(O)O-alquilo C1-6; en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000019_0001
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb , -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, C1.6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1-6-, Ra RbN-alcoxi C1.6-, alcoxi C ^ quilo C1-6, -C(O)NRa Rb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga
uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi
C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo C1-6;
R34 se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
r es 0, 1 o 2; y
r2 es 0, 1,2 o 3;
con la condición de que:
cuando R3 es tiofen-2-il o furan-2-il, r2 es 1,2 o 3;
cuando R3 es pirazol-4-il, en al menos un caso, R33 es distinto de alquilo C1-6; y
cuando R3 es fenilo, al menos uno de R35, R36 y R37 es distinto de halo y alcoxi C1-6.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb , -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, Ra RbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRa Rb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, Ra RbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6,
hidroxiaicoxi C i-6-, Ra RbN-aiCOxi C i-6 -, alcoxi C i-6aiquiio c i - 6 , -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C i - 6 , -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C i - 6 ;
R34 se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C i - 4 ;
r es 0, i o 2;
r2 es 0, 1,2 o 3; y
el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de entre O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo;
con la condición de que:
cuando R3 es tiofen-2-il o furan-2-il, r2 es 1,2 o 3;
cuando R3 es pirazol-4-il, en al menos un caso, R33 es distinto de alquilo C i - 6 ; y
cuando R3 es fenilo, al menos uno de R35, R36 y R37 es distinto de halo y alcoxi C i - 6.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000021_0001
2 i
Figure imgf000022_0001
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb , -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1.6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1-6-, Ra RbN-alcoxi C1.6-, alcoxi C ^ quilo C1-6, -C(O)NRa Rb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-a|qui|o C1 ^ -C(O)OH y-C(O)O-alquilo C1-6;
R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
r es 0, 1 o 2; y
r2 es 0, 1,2 o 3;
con la condición de que:
cuando R3 es tiofen-2-il o furan-2-il, r2 es 1,2 o 3;
cuando R3 es pirazol-4-il, en al menos un caso, R33 es distinto de alquilo C1-6; y
cuando R3 es fenilo, al menos uno de R35, R36 y R37 es distinto de halo y alcoxi C1-6.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000023_0001
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb , -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6, hidroxialcoxi C1.6-, Ra RbN-alcoxi C1.6-, alcoxi C ^ quilo C1-6, -C(O)NRa Rb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, Ra RbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, Ra RbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6;
R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
r es 0, 1 o 2;
r2 es 0, 1,2 o 3; y
el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de entre O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en: furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo;
con la condición de que:
cuando R3 es tiofen-2-il o furan-2-il, r2 es 1,2 o 3;
cuando R3 es pirazol-4-il, en al menos un caso, R33 es distinto de alquilo C1-6; y
cuando R3 es fenilo, al menos uno de R35, R36 y R37 es distinto de halo y alcoxi C1-6.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000024_0001
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000024_0002
en el que:
R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, -OH, -CN, -NO2 , oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6, -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, Ra RbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, Ra RbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6alquilo C1-6, -C(O)NRaRb -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH, y -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, y un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tenga uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo o el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, -CN, -NO2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C1-6, -NRaRb, -NRc-S(O)t-alquilo C1-6 , -S(O)t-NRaRb, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 hidroxialquilo C1-6, RaRbN-alquilo C1-6-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 hidroxialcoxi C1-6- Ra RbN-alcoxi C1-6-, alcoxi C ^ quilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-6.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000024_0003
en el que:
R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, carboxialcoxi C1-4, Ra RbN-alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, e imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000024_0004
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000024_0005
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1 -4y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000025_0001
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000025_0002
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000025_0003
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000025_0004
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000025_0005
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000025_0006
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000026_0001
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000026_0002
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000026_0003
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000026_0004
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000026_0005
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000026_0006
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000027_0001
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000027_0002
En ciertas realizaciones, R3 es:
Figure imgf000027_0003
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000027_0004
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000027_0005
En ciertas realizaciones R3 es
Figure imgf000027_0006
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y haluro.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000028_0001
En ciertas realizaciones, R3 es:
Figure imgf000028_0002
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000028_0003
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000028_0004
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000028_0005
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, bencilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halo o haloalquilo C1-4, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000028_0006
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000029_0001
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000029_0002
En ciertas realizaciones, R3 es:
Figure imgf000029_0003
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000029_0004
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000029_0005
en el que:
R33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, RaRbN-alcoxi C1-4, bencilo, tienilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4.
En ciertas realizaciones, R3 es
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , RaRbN-alcoxi C1 -4 , bencilo, tienilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -4 , imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -4 , fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1 -4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000030_0001
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000030_0002
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , RaRbN-alcoxi C1 -4 , bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -4 , imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -4, fenilo piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, el piridilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1 -4.
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000030_0003
En ciertas realizaciones, R3 es
Figure imgf000030_0004
en el que:
R33 se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , RaRbN-alcoxi C1 -4 , bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -4 , imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1 -4.
En ciertas realizaciones, R33 para cada presencia se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , hidroxialcoxi C1 -4 , RaRbN-alcoxi C1 -4 , bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo imidazolilo, fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1 -4.
En ciertas realizaciones, R33 para cada presencia se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , RaRbN-alcoxi C1 -4 , bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1 -4 , imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -4 , fenilo, piridilo y pirimidinilo, en los que el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1-4 y alquilsulfonilamino C1 -4.
En ciertas realizaciones, en una presencia R33 es pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con
hidroxi, ciano, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, metilsulfonilo, dietilamino, carboxi, carbamoil, benzoiloxi, formilo,
metoxifenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurano otriazolilo.
En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del
grupo que consiste en alcoxi C1-6, -NRaRb, alquenilo C2-6, -OH,-COOH, y C^haloalcoxi.
En ciertas realizaciones, R4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alcoxi C1-6, -NRaRb, alquenilo C2-6, -OH, -COOH, y C^haloalcoxi.
En ciertas realizaciones, R4 es -CH2CH2OCH3.
En ciertas realizaciones, R4 es metilo.
En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, o RaRbN-alquilo C1.4.
En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, metilo, metoxietilo o dimetilaminoetilo.
En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno o metilo.
En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R6 es hidrógeno o alquilo C1-6;
En ciertas realizaciones, R6 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R2 y R6 son hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R2 y R6 son hidrógeno y w es 2.
En ciertas realizaciones, R2, R5 y R6 son hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R2, R5 y R6 son hidrógeno y w es 2.
En ciertas realizaciones, R2, R5 y R6 son hidrógeno y R4 es metilo.
En ciertas realizaciones, R2, R5 y R6 son hidrógeno, R4 es metilo y w es 2.
En ciertas realizaciones, R1 es 3-cloro-4-fluourofenilo y cada uno de R2 y R6 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R1 es 3-cloro-4-fluourofenilo, R2 y R6 son hidrógeno, y w es 2.
En ciertas realizaciones, R1 es 3-cloro-4-fluourofenilo y cada uno de R2, R5 y R6 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R1
Figure imgf000031_0001
3-cloro-4-fluourofenilo; cada uno de R2 , R5 y R6 es hidrógeno; y En ciertas realizaciones, R1
Figure imgf000031_0002
3-cloro-4-fluourofenilo; cada uno de R2 , R5
Figure imgf000031_0003
es hidrógeno; y En ciertas realizaciones, R1
Figure imgf000031_0004
3-cloro-4-fluourofenilo; cada uno de R2 , R5
Figure imgf000031_0005
es hidrógeno, R4 Se apreciará que todas las combinaciones químicamente permisibles de las realizaciones descritas anteriormente, y
en otras partes de esta divulgación, se prevén como realizaciones adicionales de la invención.
II. Composiciones y kits farmacéuticos
En otro aspecto, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la
presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los aquí
divulgados formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen
las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular,
intradérmica o intravenosa), rectal, vaginal o en aerosol, aunque la forma de administración más adecuada en cada
caso dependerá del grado y la gravedad de la afección tratada y de la naturaleza del compuesto concreto que se
utilice. Por ejemplo, las composiciones divulgadas pueden ser formuladas como una dosis unitaria, y/o pueden ser
formuladas para la administración oral o subcutánea.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Tabla
2, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un estereoisómero del mismo.
Las composiciones farmacéuticas ejemplares de esta divulgación pueden utilizarse en forma de una preparación
farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más de los compuestos de la
divulgación, como ingrediente activo, en mezcla con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. El ingrediente activo puede componerse, por ejemplo, con los portadores habituales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables para comprimidos, pellets, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto del objeto activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para la elaboración de comprimidos como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición sólida de preformulación que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la divulgación, o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en la composición, de modo que ésta puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas.
En las formas de dosificación sólidas para la administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición del sujeto se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, como el citrato de sodio o el fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) agentes de carga o extensores, como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, como el glicerol; (4) agentes desintegradores, como el agar-agar, el carbonato de calcio, el almidón de patata o de tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos y el carbonato de sodio; (5) agentes retardadores de la solución, como la parafina; (6) aceleradores de la absorción, como los compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, como, por ejemplo, el alcohol acetilado y el monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, como el caolín y la arcilla bentonita; (9) lubricantes, como el talco, el estearato de calcio, el estearato de magnesio, los polietilenglicoles sólidos, el lauril sulfato de sodio y sus mezclas; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las composiciones pueden comprender también agentes tampones. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como agentes de carga en cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando excipientes como la lactosa o los azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido puede hacerse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse con un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada) y un agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición en cuestión humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden ser opcionalmente punteados o preparados con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición en cuestión, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común en la técnica, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y sus mezclas.
Las suspensiones, además de la composición en cuestión, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbitol polioxilado y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para la administración rectal o vaginal pueden presentarse en forma de supositorio, que puede prepararse mezclando una composición del sujeto con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo.
Las formas de dosificación para la administración transdérmica de una composición temática incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El componente activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con los conservantes, tampones o propelentes que sean necesarios.
Los ungüentos, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de una composición temática, excipientes, como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y los aerosoles pueden contener, además de la composición del sujeto, excipientes como la lactosa, el talco, el ácido silícico, el hidróxido de aluminio, los silicatos de calcio y el polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además los propelentes habituales, como los clorofluorohidrocarburos y los hidrocarburos volátiles no sustituidos, como el butano y el propano.
Las composiciones y los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse alternativamente en aerosol. Esto se consigue preparando un aerosol acuoso, una preparación liposomal o partículas sólidas que contengan el compuesto. Podría utilizarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, un propulsor de fluorocarbono). Los nebulizadores sónicos pueden utilizarse porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, que puede provocar la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones en cuestión. Normalmente, un aerosol acuoso se fabrica formulando una solución o suspensión acuosa de una composición temática junto con portadores y estabilizadores convencionales farmacéuticamente aceptables. Los portadores y estabilizadores varían en función de los requisitos de la composición particular del sujeto, pero suelen incluir tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como la albúmina de suero, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como la glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición temática en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesamiento.
Entre los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la divulgación se incluyen el agua, el etanol, los polioles (como el glicerol, el propilenglicol, el polietilenglicol y similares) y las mezclas adecuadas de los mismos, los aceites vegetales, como el aceite de oliva, y los ésteres orgánicos inyectables, como el oleato de etilo y las ciclodextrinas. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos
En otro aspecto, la divulgación proporciona formulaciones farmacéuticas enterales que incluyen un compuesto divulgado y un material entérico; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el ambiente ácido del estómago y que son predominantemente solubles en los fluidos intestinales a pHs específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (abdomen) situada entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, el yeyuno y el íleon. El pH del duodeno es de aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es de aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es de aproximadamente 7,5. En consecuencia, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8, o de aproximadamente 10,0. Los materiales entéricos ejemplares incluyen el ftalato de acetato de celulosa (CAP), el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), el ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), el succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) acetato de celulosa trimellitado, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de éter de metilvinilo y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), copolímero de acrilato de etilometilmetacrilato-acrilato de etilo de clorometilamonio, resinas naturales como la zeína, la goma laca y el copal collophorium, y varios sistemas de dispersión entérica disponibles en el mercado (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coatericy Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales mencionados es conocida o se puede determinar fácilmente in vitro. Lo anterior es una lista de posibles materiales, pero un experto en la materia con el beneficio de la divulgación reconocería que no es exhaustiva y que hay otros materiales entéricos que cumplirían los objetivos de la presente divulgación.
Ventajosamente, la divulgación también proporciona kits para su uso por parte de, por ejemplo, un consumidor que necesita un tratamiento para la infección por el VHB. Dichos kits incluyen una forma farmacéutica adecuada como las descritas anteriormente e instrucciones que describen el procedimiento de uso de dicha forma farmacéutica para mediar, reducir o prevenir la infección por el VHB. Las instrucciones indicarán al consumidor o al personal médico que administre la forma farmacéutica según los modos de administración conocidos por los expertos en la materia. Dichos kits podrían envasarse y venderse ventajosamente en unidades individuales o múltiples. Un ejemplo de este tipo de kit es el llamado blíster. Los envases blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se utilizan ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas de dosis unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases blíster suelen consistir en una lámina de material relativamente rígido cubierta por una lámina de un material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los huecos y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está en dirección opuesta a la que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden extraerse del blíster aplicando manualmente una presión sobre los huecos, con lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. El comprimido o la cápsula pueden entonces extraerse a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda de memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, por lo que los números se corresponden con los días del régimen que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de este tipo de ayuda a la memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, del siguiente modo: "Primera semana, lunes, martes, ... etc.... Segunda semana, lunes, martes, ... ", etc. Otras variantes de ayudas a la memoria serán fácilmente visibles. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas que se toman en un día determinado. Asimismo, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. La ayuda a la memoria debe reflejar esto.
MI. Procedimientos
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para tratar una infección de hepatitis B en un paciente que la necesita, que comprende administrar a un sujeto o paciente una cantidad eficaz de un compuesto divulgado, y/o administrar un primer compuesto divulgado y, opcionalmente, otro(s) compuesto(s) divulgado(s). En otra realización, se proporciona un procedimiento para tratar una infección de hepatitis B en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a un sujeto o paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica divulgada o una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado, o dos o más compuestos divulgados, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para el uso de acuerdo con este aspecto, se espera que la dosificación apropiada varíe dependiendo, por ejemplo, del compuesto particular empleado, el modo de administración, y la naturaleza y severidad de la infección a ser tratada así como la infección específica a ser tratada y está dentro del ámbito del médico tratante. Por lo general, una dosis de administración indicada puede estar en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 pg/kg de peso corporal. En algunos casos, la dosis de administración del compuesto puede ser inferior a 400 pg/kg de peso corporal. En otros casos, la dosis de administración puede ser inferior a 200 pg/kg de peso corporal. En otros casos, la dosis de administración puede estar en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal. La dosis puede administrarse convenientemente una vez al día, o en dosis divididas hasta, por ejemplo, cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
Un compuesto de la presente divulgación puede administrarse por cualquier vía convencional, en particular: por vía enteral, tópica, oral, nasal, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, mediante supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables, para inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas adecuadas incluirán aquellas formuladas de manera convencional utilizando uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables, y cualquiera de los conocidos y comercialmente disponibles y actualmente empleados en el ámbito clínico. Así, los compuestos pueden formularse para su administración oral, bucal, tópica, parenteral, rectal o transdérmica o en una forma adecuada para su administración por inhalación o insuflación (ya sea por vía oral o nasal).
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de la celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Los preparados también pueden contener sales tampón, saborizantes, colorantes y edulcorantes, según convenga.
Los preparados para la administración oral también pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada o sostenida del (de los) compuesto(s) activo(s) durante un período prolongado. Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional conocida por la persona experimentada.
Un compuesto divulgado también puede ser formulado para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener aditivos tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el compuesto puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos también pueden formularse para su administración rectal en forma de supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales para supositorios como la manteca de cacao u otros glicéridos.
También se contemplan aquí procedimientos y composiciones que incluyen un segundo agente activo, o la administración de un segundo agente activo. Por ejemplo, además de estar infectado por el VHB, un sujeto o paciente puede tener comorbilidades relacionadas con la infección por el VHB, es decir, enfermedades y otras condiciones de salud adversas asociadas, exacerbadas o precipitadas por estar infectado por el VHB. En el presente documento se describen los compuestos en combinación con al menos otro agente que ha demostrado previamente que puede tratar estas afecciones relacionadas con la infección por el VHB.
En algunos casos, un compuesto divulgado puede ser administrado como parte de una terapia de combinación en conjunto con uno o más antivirales. Algunos ejemplos de antivirales son los análogos de nucleósidos, el interferón a y otros efectores de ensamblaje, por ejemplo las heteroarildihidropirimidinas (HAP), como el 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(piridin-2-il)-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (HAP-1). Por ejemplo, se proporciona en el presente documento un procedimiento para tratar a un paciente que padece una infección de hepatitis B que comprende administrar al paciente una primera cantidad de un compuesto divulgado y una segunda cantidad de un antiviral, u otro agente contra el VHB, por ejemplo una segunda cantidad de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en: un promotor del ensamblaje de la cápside del VHB (por ejemplo, GLS4, BAY 41-4109, AT-130, DVR-23 (por ejemplo, como se representa a continuación),
Figure imgf000035_0001
NVR 3-778, NVR1221 (por código); y N890 (como se representa a continuación):
Figure imgf000035_0002
otras CpAM como las divulgadas en las siguientes solicitudes de patente: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167 y WO2014033170. Análogos de nucleósidos que interfieren con la polimerasa viral, como entecavir (Baraclude), lamivudina (Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), adefovir dipivoxil (Hepsera), tenofovir (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (Ta F), profármacos de tenofavir (por ejemplo, AGX-1009), L-Fm AU (Clevudina), LB80380 (Besifovir) y:
Figure imgf000035_0003
inhibidores de la entrada viral como Myrcludex B y derivados lipopéptidos relacionados; inhibidores de la secreción de HBsAg como REP 9AC' y polímeros anfipáticos relacionados basados en ácidos nucleicos, HBF-0529 (PBHBV-001), PBHBV-2-15 como se describe a continuación:
Figure imgf000036_0001
22: HBF-0529 23: PBH8V-2-15
y BM601, como se muestra a continuación:
Figure imgf000036_0002
disruptores de la formación o la integridad de la nucleocápside, como NZ-4/W28F:
Figure imgf000036_0003
inhibidores de la formación de ADNccc como BSBI-25, CCC-0346, CCC-0975 (como se muestra a continuación):
Figure imgf000036_0004
Transcuerpos dirigidos a HBc como los descritos en Wang Y, et al, Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014), ubicado en//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028; mutante de la proteína del núcleo antiviral (como Cp183-V124W y mutaciones relacionadas como se describe en WO/2013/010069, WO2014/074906); inhibidores de las interacciones de HBx, como ARNi, antisentido y polímeros basados en ácidos nucleicos dirigidos al ARN del VHB; por ejemplo, ARNi (por ejemplo ALN-HBV, ARC-520, TKM-HBV, ddRNAi), antisentido (ISIS-HBV), o polímero basado en ácidos nucleicos: (REP 2139-Ca); inmunoestimulantes como el interferón alfa 2a (Roferon), Intron A (interferón alfa 2b), Pegasys (peginterferón alfa 2a), IFN 2b pegilado, IFN lambda 1a y PEG IFN lambda 1a, Wellferon, Roferon, Infergen, agonistas de la linfotoxina beta como CBE11 y BS1); Potenciadores inmunitarios no interferónicos como la timosina alfa-1 (Zadaxin)y la interleucina-7 (CYT107); agonistas del TLR-7/9 como GS-9620, CYT003, Resiquimod; Inhibidores de la ciclofilina como NVP018; o Cb-030; ScY-635; Alisporivir; NIM811 y análogos de la ciclosporina relacionados; vacunas como GS-4774, TG1050, vacuna del antígeno central; miméticos de SMAC como birinapant y otros antagonistas de IAP; Moduladores epigenéticos como los inhibidores de KMT (EZH1/2, G9a, SETD7, inhibidores de Suv39), inhibidores de PRMT, inhibidores de HDAC, agonistas de SIRT, inhibidores de HAT, antagonistas de WD (por ejemplo OICR-9429), inhibidores de la PARP, inhibidores de la APE, inhibidores de la DNMT, inhibidores de la LSD1, inhibidores de la Hd M de la JMJD y antagonistas del bromodominio; inhibidores de las quinasas, como los antagonistas de la TKB1, los inhibidores de la PLK1, los inhibidores de la SRPK, los inhibidores de la CDK2 y los inhibidores de las quinasas ATM y ATR; agonistas de STING; ribavirina; N-acetil cisteína ; NOV-205 (BAM205); Nitazoxanida (Alinia), Tizoxanida; Sb 9200 Pequeña Molécula Híbrida de Ácido Nucleico (SMNH); DV-601; Arbidol; Agonistas del FXR (como GW 4064 y Fexaramin); anticuerpos, proteínas terapéuticas, terapia génica y productos biológicos dirigidos contra componentes virales o proteínas del huésped que interactúan.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento de una infección de hepatitis B en un paciente que lo necesita, que comprende la administración de un primer compuesto seleccionado de cualquiera de los compuestos divulgados, y uno o más agentes del VHB seleccionados cada uno del grupo que consiste en promotores del ensamblaje de la cápside del VHB, nucleósidos interferentes de la polimerasa viral del Fh B inhibidores de la entrada viral, inhibidores de la secreción de HBsAg, disruptores de la formación de la nucleocápside, inhibidores de la formación de ADNccc, mutantes de la proteína del núcleo antiviral, transbodies dirigidos a HBc, ARNi dirigido al ARN del VHB, inmunoestimulantes, agonistas de TLR-7/9, inhibidores de la ciclofilina, vacunas contra el VHB, miméticos de SMAC, moduladores epigenéticos, inhibidores de quinasa y agonistas de STING. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una infección de hepatitis B en un paciente que la necesita, que comprende la administración de una cantidad de un compuesto divulgado, y la administración de otro promotor del ensamblaje de la cápside del VHB.
En algunas realizaciones, las cantidades primera y segunda comprenden conjuntamente una cantidad farmacéuticamente eficaz. La primera cantidad, la segunda cantidad o ambas pueden ser iguales, mayores o menores que las cantidades efectivas de cada compuesto administrado como monoterapia. Cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto divulgado y de un antiviral pueden ser coadministradas al sujeto, es decir, administradas al sujeto simultáneamente o por separado, en cualquier orden y por la misma o diferentes vías de administración. En algunos casos, puede ser ventajoso iniciar primero la administración de un compuesto divulgado, por ejemplo uno o más días o semanas antes de iniciar la administración del antiviral. Además, pueden administrarse medicamentos adicionales junto con la terapia combinada anterior.
En otra realización, un compuesto divulgado puede estar conjugado (por ejemplo, unido covalentemente de forma directa o a través de un enlazador molecular a un carbono libre, nitrógeno (por ejemplo, un grupo amino), u oxígeno (por ejemplo, un éster activo) de un compuesto divulgado), con una fracción de detección, por ejemplo, una fracción de fluoróforo (dicha fracción puede, por ejemplo, reemitir una determinada frecuencia de luz al unirse a un virus y/o a la excitación de fotones). Los fluoróforos contemplados incluyen AlexaFluor® 488 (Invitrogen) y BODIPY FL (Invitrogen), así como fluoresceína, rodamina, cianina, indocarbocianina, antraquinonas, proteínas fluorescentes, aminocumarina, metoxicumarina, hidroxicumarina, Cy2, Cy3 y similares. Dichos compuestos divulgados conjugados con una fracción de detección pueden utilizarse, por ejemplo, en un procedimiento de detección del VHB o de las vías biológicas de la infección por el VHB, por ejemplo, in vitro o in vivo; y/o en procedimientos de evaluación de la actividad biológica de nuevos compuestos.
EJEMPLOS
Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse de varias maneras basadas en las enseñanzas contenidas en el presente documento y en procedimientos sintéticos conocidos en la técnica. En la descripción de los procedimientos sintéticos descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de trabajo, pueden elegirse como las condiciones estándar para esa reacción, a menos que se indique lo contrario. Un experto en el arte de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la materia, por lo que se indican procedimientos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por procedimientos estándar a partir de materiales conocidos.
Al menos algunos de los compuestos identificados como "intermedios" en el presente documento se contemplan como compuestos de la divulgación.
Abreviaturas:
DCM Diclorometano
EtOAC Acetato de etilo
MeOH Metanol
DMSO Sulfóxido de dimetilo
NMO N-óxido de N-metilmorfolina
LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de litio
p-TSA Ácido p-Toluenosulfónico
DMF N,N-Dimetilformamida
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía en capa fina
LCMS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
Procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster:
A una solución agitada del correspondiente compuesto acetilado (1 eq.) en THF seco (10V) a -78 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió LiHMDS (1M en THF, 1,3 eq.) y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. A esta solución se añadió gota a gota oxalato de dimetilo (1,5 eq.) en THF seco (5V) a -78 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua; el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo seguido de éter dietílico y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado (Nota: El compuesto deseado se aisló en forma de enol y se utilizó como tal para el siguiente paso).
Procedimiento general para la síntesis de sulfonamidas cíclicas:
Procedimiento A (HCl (g)/MeOH, tubo sellado):
A una solución agitada de 2, 4-dicetoéster (1 eq.) y sulfamida (1 eq.) en MeOH (10V), en tubo sellado, se purgó gas HCl (generado por cloruro de sodio H2SO4) durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua seguida de metanol frío y se secó al vacío para obtener la sulfonamida cíclica.
Procedimiento B (HCl 4N en MeOH, matraz RB):
En un matraz de fondo redondo provisto de condensador de reflujo, se tomó el 2, 4-dicetoéster (1 eq.) y la sulfamida (1 eq.) en HCl metanólico 4 N (10V). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua seguida de éter dietílico y se secó al vacío para obtener la sulfonamida cíclica.
Procedimiento general de alquilación
Procedimiento A (Alquilación utilizando NaH/MeI):
A una solución agitada de sulfonamida cíclica (1 eq.) en DMF seca (8V) a 0 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió NaH (60 % p/p en aceite mineral, 1,5 eq.) y se agitó a 0 °C durante 45 min. A esta solución se añadió lentamente MeI (1,1 eq.) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada; el sólido obtenido se recogió por filtración. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para obtener el compuesto deseado N-alquilado tras la cromatografía en columna de gel de sílice.
Procedimiento B (Alquilación mediante la reacción de Mitsunobu):
A una solución agitada de sulfonamida cíclica (1 eq.) en THF seco (4V) a 0 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió TPP (2 eq.) y metanol (10 eq.) y se agitó a 0 °C durante 45 min. A esta solución se añadió lentamente DEAD/DIAD (2 eq.) y la mezcla de reacción resultante (cambio de color a de color marrón oscuro) se calentó a 60 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo obtenido se tomó en éter dietílico, se agitó durante 30 min. y se filtró. El sólido obtenido se agitó de nuevo en metanol durante 30 minutos, se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto deseado N-alquilado (Nota: algunos compuestos se purificaron de nuevo mediante cromatografía en columna de gel de sílice).
Procedimiento general de amidación:
Procedimiento A (amidación mediada por AlMe3):
A una solución agitada de las anilinas correspondientes (3 eq.) en DCM/Tolueno a 0 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió AlMe3 (2M en tolueno, 3 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1h. A esta solución se añadió el compuesto de éster eorrespondiente (1 eq.) a 0 °C bajo atmósfera de Ar y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo a 40 °C durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C; se inactivó lentamente con solución de IN HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice seguida de trituración con éter dietílico para obtener el compuesto HBV-CSU_Int. (Nota: La reacción se calentó a 110 °C para algunos compuestos en los que se utilizó tolueno como disolvente).
Procedimiento B (hidrólisis seguida de acoplamiento ácido-amínico con HATU):
A una solución del compuesto de éster correspondiente (1 eq.) en 10V de CH3CN: H2O (1:1) a 0 °C se añadió TEA (5 eq.) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura hasta que se observó una solución clara (normalmente 4-6 h). El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se acidificó con HCl 6N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el derivado ácido que se utilizó en el siguiente paso tras triturar con éter dietílico. A una solución agitada del compuesto ácido anterior (1 eq.) en DCM/DMF (10V) a 0 °C se añadió DIPEA (2 eq.), se agitó durante 15 min, seguido de la adición de HATU (2 eq.), se agitó de nuevo durante 15 min y luego se añadió la anilina correspondiente (1,2 eq.). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El compuesto crudo se tomó en metanol (10V), se agitó durante 15 minutos, se filtró y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado.
Procedimiento C (hidrólisis seguida de acoplamiento ácido-amínico con EDCI.HCl):
A una solución del compuesto de éster correspondiente (1 eq.) en 10V de CH3CN: H2O (1:1) a 0 °C se añadió TEA (5 eq.) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura hasta que se observó una solución clara (normalmente 4-6 h). El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se acidificó con HCl 6N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el derivado ácido que se utilizó en el siguiente paso tras triturar con éter dietílico. A una solución agitada del compuesto ácido anterior (1 eq.) en DMF (10-25V) a 0 °C se añadió EDCI.HCl (1,5 eq.) y HOBt (1,5 eq.) con agitación durante 15 min; seguido de la adición de DIPEA (3 eq.) y luego la anilina correspondiente (1,2 eq.). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto HBV-CSU_Int.
Procedimiento general de reducción:
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU_Int (1 eq.) en EtOH a 0 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió NaBH4 (2 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado. Nota: La alquilación regioselectiva y la estereoquímica cis se confirmaron mediante experimentos de NOE para algunos compuestos representativos.
Procedimiento general de acoplamiento de Suzuki:
A una mezcla de compuesto de bromo (1 eq.), ácido borónico/éster de boronato (1 eq.) en 1, 4-dioxano, se añadió una solución 2M de fosfato de potasio, se purgó con atomosfera de Ar durante 15 min, seguido de la adición de tetraquistrifenilfosfina paladio (0,06 eq.), y se agitó a 90 °C durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna/ HPLC preparativa para obtener el producto deseado.
Procedimiento general de acoplamiento de Stille:
A una mezcla de compuesto de bromo (1 eq.) en tolueno/dioxano, se añadió el reactivo de estannano (1 eq.) y se purgó con atomosfera de Ar durante 15 min. seguido de la adición de tetraquistrifenilfosfina paladio (0,06 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna/ HPLC preparativa para obtener el producto deseado. (Nota: La reacción se ha realizado en disolvente acetonitrilo para algunos compuestos en los que la solubilidad del compuesto de bromo es un problema).
Procedimiento general para el acoplamiento de Negishi:
A una mezcla purgada con Ardel compuesto de bromo (1 eq.) en 1, 4-dioxano se añadió PdCh(dppf). DCM (0,1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min; después se añadió Me2Zn (2 eq.) y se agitó a 90 °C durante 6h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con metanol seguido de agua y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna/ HPLC preparativa para obtener el producto deseado como sólido.
Procedimientos de separación quiral:
Procedimiento A
Columna: YMC quiral Amylose-SA, 250mmx20mm, 5 micrones Fase móvil:
1. A: n-Hexano+0,1 % DEA
2. B: MCD: MeOH (1:1)
Isocrático: 30-90 % B Caudal: 18 ml/Min
Procedimiento B
Columna: DIACEL CHIRALPACK-IA, 250mmx20mm, 5 micrones Fase móvil:
A: n-Hexano+0,1 % DEA
B: MCD: MeOH (1:1)
Gradiente: Mantenga el 50 % de B hasta los 4min y luego el 100 % de B a los 5min y mantenga hasta los 15min: 18 ml/Min
Procedimiento C
Columna: CHIRALPACK-IA, 250mmx30mm, 5 micrones Fase móvil:
1. A: n-Hexano+0,1 % DEA
2. B: MCD: MeOH (1:1)
Isocrático: 30-90 % B Caudal: 30 ml/Min
La pureza quiral se confirmó mediante los siguientes procedimientos:
Procedimiento A
Columna: YMC quiral Amylose-SA, 250mmx4,6mm, 5 micrones Fase móvil:
1. A: n-Hexano+0,1 % DEA
2. B: MCD: MeOH (1:1)
Isocrático: 30-90 % B Caudal: 1 ml/Min
Procedimiento B
Columna: Celulosa de arte quiral YMC-SC, 250mmx4,6mm, 5 micrones Fase móvil:
1. A: n-Hexano+0,1 % DEA
2. B: MCD: MeOH (1:1)
Isocrático: 30-90 % B Caudal: 1 ml/Min
Procedimiento C
Columna: CHIRALPACK-IA, 250mmx4,6mm, 5 micrones Fase móvil:
1. A: n-Hexano+0,1 % DEA
2. B: MCD: MeOH (1:1)
Isocrático: 30-90 % B Caudal: 30 ml/Min
El primer compuesto de elución fue etiquetado como HBV-CSU-XXX-ISO-I y el segundo compuesto de elución fue etiquetado como HBV-CSU-XXX-ISO-II.
Nota: Las fases móviles se han cambiado en función de la solubilidad y de otros problemas encontrados durante la purificación pre-HPLC, así como durante el análisis. En algunos casos se utilizaron aditivos como TFA y MeSOaH. Para algunas muestras se adoptó el procedimiento de eluviación en gradiente isocrático.
Esquema 1:
Esquema sintético general de los derivados de la 5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido con variaciones de N -alqu il y anilina:
Figure imgf000041_0001
continuación
Figure imgf000042_0001
continuacón
Figure imgf000043_0003
Síntesis del 2, 4-dioxo-4-(tiofen-2-il)butanoato de metilo (3):
Figure imgf000043_0001
El compuesto del titulo se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoester descrito anteriormente para obtener 26 g (77 %, la escala de reacción es 20 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 10 % MeOH/ DCM (Rf. 0,1); 1 H RMN(DMSO-d 6 , 400 MHz): 57,68 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,69 (s, 3H); LCMS calculado para C 9 H 8 O 4 S: 212,01; Observado: 212,95 (M 1)+. Síntesis del 5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (4):
Figure imgf000043_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 8 g (62 %, la escala de reacción es 10 g) como sólido de color amarillo. TLC: 20 % MeOH/DCM (Rf. 0,1); 1 H RMN (DMSO-d 6 , 400 MHz): 5 11,50 (br.s, 1H), 8,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,87 (s, 3H); LCMS calculado para C9H8N2O4S2: 271,99; LCMS observado:
272,85 (M+1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (5):
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 4 g (77 %, la escala de reacción es 5 g) como sólido de color amarillo. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4);
1H RMN(DMSO-de, 400 MHz).58,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J =4,8 Hz, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); LCMS calculado para C10H10N2O4S2: 286,0l; Lc Ms observado: 286,94 (M+l)+.
2-etil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (5):
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,2 g (crudo) como un sólido de color amarillo claro. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz).57,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J =4,8 Hz, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3H fusionado en el pico del disolvente; Lc Ms calculado para C11H12N2O4S2: 300,02; LCMS observado: 300,90 (M+1)+.
2-alil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (5):
Figure imgf000044_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,13 g (45 %, la escala de reacción es de 0,25 g)) como un sólido de color amarillo. TLC. 50 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz).58,26 (dd, J = 3,9, 1,3 Hz, 1H), 8,16-8,06 (m, 1H), 7,41 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 5,97-5,90 (m, 1H), 5,34-5,18 (m, 2H), 4,59-4,50 (m, 2H), 3,92 (s, 3H); LCMS calculado para C12H12N2O4S2: 312,02; LCMS observado: 312,95 (M+1)+.
2-M etil-N -fem l-5-(tío fen-2-H )-2H-1,2,6-tíad iazm -3-carboxam ida 1,1-dióxido (HBV-CSU-006_Int)
Figure imgf000044_0004
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-007_Int):
Figure imgf000045_0001
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-clorofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-010_Int):
Figure imgf000045_0002
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3,4-difluorofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-011_Int):
Figure imgf000045_0003
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
2-Metil-5-(tiofen-2-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-012_Int):
Figure imgf000046_0001
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
2-Metil-5-(tiofen-2-il)-N-(m-toluil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-013_Int):
Figure imgf000046_0002
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(4-clorofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-014_Int):
Figure imgf000046_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 5 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N, 2-dimetil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-015_Int):
Figure imgf000047_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 5 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-016_Int):
Figure imgf000047_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 5 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-bromofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-017_Int):
Figure imgf000047_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 5 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-018_Int):
Figure imgf000048_0001
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(4-cianofenil)-2-m etil-5-(tio fen-2-il)-2H -1,2,6-tiad iazin-3-carboxam ida 1,1 -d ióxido (HBV-CSU-019_Int):
Figure imgf000048_0002
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-cianofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-020_Int):
Figure imgf000048_0003
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido 1,1-dióxido (HBV-CSU-023_Int)
Figure imgf000049_0001
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-etil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-024_Int):
Figure imgf000049_0002
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
2-Metil-5-(tiofen-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-036_Int):
Figure imgf000049_0003
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
2-alil-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-040_Int):
Figure imgf000050_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 5 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido 1,1-dióxido (HBV-CSU-045_Int):
Figure imgf000050_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 5 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)feml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-046_Int):
Figure imgf000050_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 5 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3, 5-Diclorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-047_Int):
Figure imgf000051_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 5 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3,5-Dibromofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-048_Int):
Figure imgf000051_0002
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el 5 correspondiente y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-Bromo-4,5-difluorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-049_Int):
Figure imgf000051_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 5 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-2-met/7-N-fen/7-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-006):
Figure imgf000052_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-006_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinan-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-007):
Figure imgf000052_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-007_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-clorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinan-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-010 & HBV-CSU-010-ISO-I):
Figure imgf000052_0003
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-010_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3,4-difluorofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-011):
Figure imgf000053_0001
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-011_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-2-Met/7-5-(tiofen-2-il)-N-(3-(trifluorometil)feml)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-012):
Figure imgf000053_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-012_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-2-met/7-5-(tiofen-2-il)-N-m-to7u/7)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-013):
Figure imgf000053_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-013_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(4-clorofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-014):
Figure imgf000054_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-014_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-N-2-dimetil-5-(tiofen-2-N)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-015):
Figure imgf000054_0002
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-015_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-N -(3-Brom o-4-fluorofen/l)-2-m et/l-5-(t/ofen-2-/l)-1 ,2 ,6-t/ad /az/nano-3-carboxam /da 1,1 -d /óx/do 1,1-dióxido (HBV-CSU-016 & HBV-CSU-016-ISO-I):
Figure imgf000054_0003
Los compuestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-016_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C /s-N -(3-brom ofen/l)-2-m et/l-5- (t/o fen-2-/l)-1 ,2 ,6-t/ad/az/nan-3-carboxam /da 1,1-d/óx/do (HBV-CSU-017 & HBV-CSU-017-ISO-I):
Figure imgf000055_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-017_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(4-cloro-3-fluorofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-018):
Figure imgf000055_0002
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-018_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(4-cianofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-019):
Figure imgf000055_0003
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-019_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cianofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinan-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-020 & HBV-CSU-020-ISO-I):
Figure imgf000056_0001
Los compuestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-020_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-etil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-024):
Figure imgf000056_0002
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-24_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-2-metil-5-(tiofen-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-036):
Figure imgf000056_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-36_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-2-^///-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-040): El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-40_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido 1,1 -dióxido (HBV-CSU-045 & HBV-CSU-045-ISO-I):
Figure imgf000057_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-45_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)feml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-046-ISO-I):
Figure imgf000057_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-46_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3,5-Diclorofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-047-ISO-I):
Figure imgf000057_0003
El compuesto arriba titulado se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-47_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3,5-Dibromofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-048-ISO-I):
Figure imgf000058_0001
El compuesto arriba titulado se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-48_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-N-(3-Bromo-4,5-difluorofeml)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-049-ISO-I):
Figure imgf000058_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-49_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 2:
Esquema sintético general de los derivados de la 5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido con variaciones de N -alqu/lo en C-6:
Esquema 2:
Figure imgf000058_0003
R ,H C H 2)z-NM e,, HBV-CSU-043
R1=-(CH2)2-OMe, HBV-CSU-064
C/s-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,6-dimetil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-023):
Figure imgf000059_0001
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-023_Int 1 (0,15 g, 0,372 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 0 °C, se añadió K2CO3 (0,154 g, 1,16 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta solución se añadió Mel (0,063 g, 0,446 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-6-(2-(dimetilammo)etil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-043-ISO-I & ISO-II):
Figure imgf000059_0002
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-023_Int I (0,25 g, 0,621 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se añadieron K2CO3 (0,257 g, 1,86 mmol) y clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletano-1-amina(0,107 g, 0,745 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el compuesto crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa quiral para obtener el compuesto deseado (25 mg, 8,41 %) como sólido blanco. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,1); (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-6-(2-metoxietil)-2-metil-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-064):
Figure imgf000059_0003
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-023_Int 1 (0,05 g, 0,123 mmol.) en acetonitrilo (3 ml) a 0 °C, se añadió K2CO3 (0,051 g, 0,371 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta solución se añadió 1-bromo-2-metoxietano (0,034 g, 0,247 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 3:
Síntesis de C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-metoxietil)-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1­ dióxido (HBV-CSU-25, HBV-CSU-025-ISO-I &II) y C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-6-(2-metoxietil)-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-044-ISO-I &II):
Figure imgf000060_0001
2-(2-metoxietil)-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (7) y 2-(2-metoxietil)-3-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-5-carboxilato de metilo (7A):
Figure imgf000060_0002
A una solución agitada del compuesto 3 (5 g, 23,58 mmol) y el compuesto 6 (3,6 g, 23,58 mmol) en MeOH (40 ml), en tubo sellado, se purgó gas HCl (generado por cloruro sódico H2SO4) durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 15 % para obtener la mezcla de los compuestos 7 y 7A (1 g, 13 %) como un sólido blanco TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,6); LCMS calculado para C9H8N2O4S2 :
330,03; LCMS observado: 330,95 (M+1)+.
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-025_Int) y N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-3-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-5-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-044_Int):
Figure imgf000061_0001
Los compuestos titulados anteriormente se han aislado como mezcla inseparable de compuestos siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 7/7A y la correspondiente amina. La formación del producto deseado se confirmó por LCMS. LCMS Calculado para C17H15CIFN3O4S2: 443,02; LCMS observado: 444,04 (M+1)+.
W-(2-metoxietil)sulfamida (6):
O11
HN-S-N H ,/ i i
/ — o
—o
A una solución agitada de sulfamida (1 g, 10,42 mmol) en THF (5 ml), se añadió 2-metoxietan-1-amina (0,78 g, 10,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C en microondas durante 30 min. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto 6 (6,05 g, 75,43 %) como un aceite incoloro. TLC: 5 % MeOH/ DCM (R: 0,5); 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): 56,48 (s. br., 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,02-2,99 (m, 2H).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-025, HBV-CSU-025-ISO-I & HBV-CSU-025-ISO-II):
Figure imgf000061_0002
Los compuestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando la correspondiente mezcla inseparable de HBV-CSU-025_Int/ HBV-CSU-044_Int. Los regio-isómeros se separaron mediante prep-HPLCy luego se sometieron a la separación quiral por HPLC (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-metoxietil)-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-044-ISO-I & HBV-CSU-044-ISO-II):
Figure imgf000062_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando la mezcla inseparable de HBV-CSU-025_Int/ HBV-CSU-044_Int. Los regio-isómeros se separaron mediante prep-HPLC y luego se sometieron a la separación quiral por HPLC (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 4:
Esquema sintético general de los derivados de la 5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido con variaciones de N -alquilo en C-6:
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000063_0001
continuación
Figure imgf000064_0003
2,4-dioxo-4-(tiazol-2-il)butanoato de metilo (10):
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 11 g ( 66 %, la escala de reacción es 10 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 5 % MeOH/ DCM (Rf. 0,2); 1 H RMN(DMSO-d 6 , 400 MHz): 57,92-7,82 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 3,68 (s, 3H); LCMS Calculado para C 8 H 7 NO 4 S: 213,01; Observado: 213,97 (M 1)+.
5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (11):
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 4 g (45 %, la escala de reacción es 7 g) como un sólido de color amarillo claro. TLC: 10 % MeOH/ DCM (Rf. 0,1); 1 H RMN(DMSO-d6, 400 MHz,) 511,13 (s. br., 1H), 7,99 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,80 (s, 3H); LCMS observado para C 8 H 7 N 3 O 4 S 2 : 273,85 (M+1)+.
2-metil-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000065_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 1,3 g (80 %, la escala de reacción es 1,5 g) como sólido de color amarillo. TLC: 50 % EtOAc/ hexanos (Rf.
0,4); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz).58,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J =2,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,56 (s, 3H); LCMS observado para C 9 H 9 N 3 O 4 S 2 : 287,o0, observado: 287,90 (M+1)+.
2-(2-metoxietil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general C de alquilación descrito anteriormente para obtener 1,1 g (45,3 %, la escala de reacción es de 2 g). LCMS observado para C 11 H 13 N 3 O 5 S 2 : 331,03, observado:
332 (M+1)+.
2-(2-(tert-butox/)etil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000065_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 2,5 g (61 %, la escala de reacción es de 3 g). 1H RMN (DMSO-da, 500 MHz). 58,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,29 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,38 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 0,94 (s, 9H).
5-(tiazol-2-il)-2-(2-(trifluorometoxi)etil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000065_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,7 g (crudo, la escala de reacción es de 0,5 g). LCMS observado para C 11 H 10 F 3 N 3 O 5 S 2 : 385,00, observado:
385,95 (M+1)+.
2-alil-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000065_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,85 g (74,56 %, la escala de reacción es de 1 g/producto trans-esterificado también observado que se llevó adelante como mezcla al siguiente paso); LCMS observado para C 11 H 11 N 3 O 4 S 2 : 313,02, observado: 313,6 (M+1)+.
2-(prop-2-in-1-il)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la alquilación descrito anteriormente para obtener 0,75 g (66,37 %, la escala de reacción es de 1 g); LCMS observado para C 11 H 9 N 3 O 4 S 2 : 311,00, observado: 311,95 (M+1)+.
2-(3-metoxipropil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la alquilación descrito anteriormente para obtener 1,5 g (59,28 %, la escala de reacción es de 2 g); se observó la LCMS para C 12 H 15 N 3 O 5 S 2 : 345,05, observado: 346 (M+1)+.
2-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,4 g (61 %, la escala de reacción es de 0,5 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 58,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,47-3,41 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,78-1,58 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 1H).
2-(2-morfolinoetil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000066_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 150 mg (crudo, la escala de reacción es de 1,5 g). LCMS observado para C 14 H 18 N 4 O 5 S 2 : 386,07, observado:
387,20 (M+1)+.
2-(3-metilbutil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000066_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 1,5 g (55 %, la escala de reacción es 1,73 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 58,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J =3,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,12 (s, 6H).
2-(but-3-in-1-il)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000067_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 310 mg (26 %, la escala de reacción es 1 g). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 58,32 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,21 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,00 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,65 (td, J = 7,0, 2,6 Hz, 2H); LCMS observado para C 12 H 11 N 3 O 4 S 2 : 325,02, observado: 326,10 (M+1 )+.
2-(2-(benciloxi) etil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la alquilación descrito anteriormente para obtener 780 mg (17,7 %, la escala de reacción es de 2 g); se observó la LCMS para C 17 H 17 N 3 O 5 S 2 : 407,06, observado: 408,05 (M+1)+.
2-(4-metoxibencil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 900 mg (24,32 %, la escala de reacción es de 2 g). 1H-RMN (DMSO-d 6 , 400 MHz): 58,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J =2,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,19 (d, J =8 , 8 Hz, 1H), 6,91 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
2-(metiltio)etil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000067_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 1,5 g (60 %, la escala de reacción es de 2 g). 1H-RMN (DMSO-d 6 , 400 MHz): 8,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,23 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H); LCMS observado para C 11 H 13 N 3 O 4 S3 : 347,01, observado: 347,10 (M+1)+.
2-(2-etoxietil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000067_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 1,3 g (52 %, la escala de reacción es de 2 g). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 58,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,29 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,49 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS observado para C 12 H 15 N 3 O 5 S 2 : 345,05, observado: 346,10 (M+1)+.
2-(2-isopropoxietil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (12):
Figure imgf000068_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 1 ,3 g (66 % , la escala de reacción es de 1 ,5 g). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 8 ,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H ), 8 ,25 (d, J = 3 ,1 Hz, 1H ), 7,49 (s, 1H ), 4,29 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3 ,93 (s, 3H), 3,46 (t, J = 5 ,0 Hz, 2H), 3 ,43 -3 ,35 (m, 1H ), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 6H); LCm S observado para C 13 H 17 N 3 O 5 S 2 : 359,06, observado: 359 ,90 (M+1)+.
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-027_Int):
Figure imgf000068_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina. La formación del producto deseado se confirmó por L C M S y el intermedio crudo se llevó al siguiente paso. LCMS observado para C14H10ClFN4O3S2: 399,99, observado: 400,90 (M+1)+.
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-metoxietil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-058_Int):
Figure imgf000068_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véa se la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-Bromo-4-fluorofeml)-2-(2-metoxietil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-059_Int):
Figure imgf000069_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-060_Int):
Figure imgf000069_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
2-(rferí-Butox/)etil)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-071_Int):
Figure imgf000069_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento C) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(tiazol-2-il)-2-(2-(trifluorometoxi)etil)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-072_Int):
Figure imgf000070_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(3-metoxipropil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-077_Int):
Figure imgf000070_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-079_Int):
Figure imgf000070_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-morfolmoetil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-082_Int):
Figure imgf000071_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento C) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-metoxi-3-metilbutil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-083_Int):
Figure imgf000071_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(prop-2-in-1-il)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1 , 1-dióxido (HBV-CSU-089_Int):
Figure imgf000071_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
2-(But-3-in-1-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1 , 1-dióxido (HBV-CSU-090_Int):
Figure imgf000072_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
2-alil-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-094_Int):
Figure imgf000072_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
2-(Benciloxi)etil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-095_Int):
Figure imgf000072_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(4-metoxibencil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-108_Int):
Figure imgf000073_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-(metiltio)etil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-109_Int):
Figure imgf000073_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento C) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-etoxietil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-142_Int):
Figure imgf000073_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento C) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-isopropoxietil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-143_Int):
Figure imgf000074_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento C) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 12 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-027, HBV-CSU-027-ISO-I & HBV-CSU-027-ISO-II):
Figure imgf000074_0002
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-027_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-058, HBV-CSU-058-ISO-I & HBV-CSU-058-ISO-II):
Figure imgf000074_0003
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-058_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-059, HBV-CSU-059-ISO-I & HBV-CSU-059-ISO-II):
Figure imgf000075_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-059_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-060-ISO-I &HBV-CSU-060-ISO-II):
Figure imgf000075_0002
Los compuestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-060_Int. La separación quiral por HPLC proporcionó el compuesto deseado (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C is-2-(2-(tert-butoxi) etil)-N -(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-1 ,2 ,6-tiad iazinano-3-carboxam ida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-071, HBV-CSU-071-ISO-I & HBV-CSU-071-ISO-II):):
Figure imgf000075_0003
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-071_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(tiazol-2-M)-2-(2-(trifluorometoxi)etM)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-072, HBV-CSU-072-ISO-I & HBV-CSU-072-ISO-II):
Figure imgf000076_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-072_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-metoxipropil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinan-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-077-ISO-I & HBV-CSU-077-ISO-II):
Figure imgf000076_0002
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-077_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1­ dióxido (HBV-CSU-079-Rac-A & HBV-CSU-079-Rac-B):
Figure imgf000076_0003
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-079_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-morfolmoetil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-082):
Figure imgf000077_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-082_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-metoxi-3-metilbutil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-083, HBV-CSU-083-ISO-I & HBV-CSU-083-ISO-II):
Figure imgf000077_0002
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-083_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(prop-2-in-1-il)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 , 1-dióxido (HBV-CSU-089-ISO-I & HBV-CSU-089-ISO-II):
Figure imgf000077_0003
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-089_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-2-(But-3-in-1-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 , 1-dióxido (HBV-CSU-090, HBV-CSU-090-ISO-I, HBV-CSU-090-ISO-II):
Figure imgf000078_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-090_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-2-Alil-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-094-ISO-I & HBV-CSU-094-ISO-II):
Figure imgf000078_0002
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-094_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-2-(2-(benciloxi) etil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1- dióxido (HBV-CSU-095, HBV-CSU-095-ISO-I & HBV-CSU-095-ISO-II):
Figure imgf000078_0003
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-095_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(4-metoxibencil)-5-(tiazol-2-N)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-108):
Figure imgf000079_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-108_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(metiltio) etil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1- dióxido (HBV-CSU-109, HBV-CSU-109-ISO-I & HBV-CSU-109-ISO-II):
Figure imgf000079_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-109_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-etoxietil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-142, HBV-CSU-142-ISO-I & HBV-CSU-142-ISO-II):
Figure imgf000079_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-142_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-isopropoxietil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-143):
Figure imgf000080_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-143_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 5:
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-fluorotiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-029-ISO-I):
Figure imgf000080_0002
A una solución agitada del compuesto 13 (5 g, 24,39 mmol) en tolueno (50 ml), se añadieron p-TSA (0,413 g, 2,43 mmol) y etano-1,2-diol (6,04 g, 97,56 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 24 h utilizando el aparato Dean Stark. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera; se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título 14 (2,7 g, 44,33 %) como un sólido blanco. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,6); 1H RMN (CDCb , 400 MHz): 56,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,08-3,95 (m, 4H), 7,78 (s, 3H).
l-(5-fluorotiofen-2-il) etan-l-ona (15):
Figure imgf000080_0003
A una solución agitada del compuesto 14 (5 g, 20 mmol) en THF seco (50 ml) a -78 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 13,04 ml, 30 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 45 min. A esta solución, se añadió lentamente el NFSI disuelto en THF seco (10 ml) (8,19 g, 26 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera; se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 2 % para obtener el compuesto fluoro-sustituido (2,7 g). A una solución agitada anterior, el compuesto fluoro-sustituido (2,7 g, 14,36 mmol) en THF (20 ml), se añadió HCl 3N (10 m l)y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera; se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título 15 (2,2 g, crudo) como un aceite de color marrón claro. TLC: 10 % EtOAc/hexano (Rf 0,4); 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 57,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J =4,0, 1,2 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).
4-(5-fluorotiofen-2-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (16):
Figure imgf000081_0001
A una solución agitada del compuesto 15 (2,3 g, 15,97 mmol) en THF seco (20 ml) a -78 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió LiHMDS (1M en THF, 20,76 ml, 20,76 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. A esta solución, se añadió gota a gota el compuesto 2 (2,45 g, 20,76 mmol) en THF seco (10 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua; el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo seguido de éter dietílico y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto 16 (2,7 g, 62,64 %) como sólido de color amarillo. (Nota: 16 se aisló en forma de enol y se utilizó como tal para el siguiente paso).TLC: 10 % MeOH en DCM (Rf. 0,1); LCMS calculado para C 9 H 7 FO 4 S: 230,0; Observado: 230,88 (M+1)+.
5-(5-fluorotiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (17):
Figure imgf000081_0002
A una solución agitada del compuesto 16 (2,5 g, 10,86 mmol) y la sulfamida (1,25 g, 10,86 mmol) en MeOH (30 ml), en tubo sellado, se purgó el gas HCl (generado por cloruro de sodio H2SO4) durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se filtró. El sólido se lavó con metanol frío y se secó al vacío para obtener el compuesto 17 (1,8 g, 57,14 %) LCMS Calculado para C 9 H 7 FN 2 O 4 S 2 : 289,98; lCm S observado:
290,94 (M+1)+.
5-(5-fluorotiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (18):
Figure imgf000081_0003
A una solución agitada del compuesto 17 (1,2 g, 4,14 mmol.) en DMF (10 ml) a 0 °C, se añadió K2CO3 (1,8 g, 12,41 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta solución se añadió Mel (1,22 g, 8,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera; se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto 18 (0,4 g, 32 %) como sólido de color marrón. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,7); 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 8,13-8,11 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05-7,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,49 (s, 3H); LCMS calculado para C 10 H 9 FN 2 O 4 S 2 :
304,00; LCMS observado: 304,85 (M+1)+.
W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-fluorotiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-029_Int):
Figure imgf000082_0001
A una solución agitada del compuesto 18 (0,287 g, 1,97 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió AlMe3 (2M en tolueno, 0,986 ml, 1,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 1 h. A esta solución se añadió anilina (0,2 g, 0,657 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de Ar y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo a 40 °C durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó lentamente con solución de IN HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice seguida de trituración con éter dietílico para obtener el compuesto HBV-CSU-029_Int. (véase la tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-fluorotiofen-2-il)-2-metiM,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-029-ISO-I):
Figure imgf000082_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-029_Int. La separación quiral por HPLC proporcionó el compuesto deseado (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 6:
Esquema sintético general de los derivados de la 5-(Fenil/Piridil)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido con variaciones sustituidas de Fenil/Piridilo, N-2 alquilo y anilina:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
continuación
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0005
Síntesis del 2, 4-dioxo-4-(piridin-2-il)butanoato de metilo (20):
Figure imgf000085_0001
El com puesto del titulo se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoester descrito anteriormente para obtener 3,2 g (37,47 % , la e sca la de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 10 H 9 NO 4 : 207,05; Observado: 208,00 (M+1)+.
Síntesis del 4-(5-fluoropiridin-2-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000085_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 2 ,5 g (96 ,15 % , la escala de reacción es 1,6 g); LCMS calculado para C 10 H 8 FNO 4 : 225,04; Observado: 225,90 (M+1)+.
Síntesis del 2,4-dioxo-4-(piridin-3-il)butanoato de metilo (20):
Figure imgf000085_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 2 g (23 ,52 % , la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 10 H 9 NO 4 : 207,05; Observado: 207 ,95 (M+1)+.
Síntesis del 4-(4-fluorofenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000085_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 13 ,84 g (85,0 % , la escala de reacción e s de 10 g); LCMS calculado para C 11 H 9 FO 4 : 224 ,05; Observado: 225 ,00 (M+1)+.
Síntesis del 2,4-dioxo-4-fenilbutanoato de metilo (20):
Figure imgf000086_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 17 ,24 g (66 % , la escala de reacción es de 15 g); LCMS calculado para C 11 H 10 O 4 : 206,06; Observado: 207 ,10 (M+1)+.
Síntesis del 4-(4-metoxifenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000086_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 27 g (crudo, la e sca la de reacción e s de 15 g); LCMS calculado para C 12 H 12 O 5 : 236 ,07; Observado: 237,00 (M+1)+.
Síntesis del 4-(4-bromofenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000086_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 33 g (92 ,18 % , la escala de reacción e s de 25 g); LCMS calculado para Cn H9BrO4: 283,97; Observado: 286 ,95 (M+2)+.
Síntesis del 4-(3-metoxifenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000086_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 28 ,3 g (crudo, la e sca la de reacción es de 25 g); LCMS calculado para C 12 H 12 O 5 : 236 ,07; Observado: 236 ,95 (M+1)+.
Síntesis del 4-(2-metoxifenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000086_0005
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 28 g (70,93 % , la escala de reacción es de 25 g); LCMS calculado para C 12 H 12 O 5 : 236 ,07; Observado: 237,00 (M+1)+.
Síntesis del 2,4-dioxo-4-(4-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo (20):
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 34 g (93,32 % , la escala de reacción es de 25 g); LCMS calculado para C12H9F3O4 : 274 ,05; Observado: 275 ,05 (M+1)+.
Síntesis del 4-(3,4-difluorofenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000087_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 30 g (77 ,41 % , la escala de reacción es de 25 g); LCMS calculado para C11H8F2O4 : 242,04; Observado: 242,95 (M+1)+.
Síntesis del 4-(3-fluorofenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000087_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 30 g (73,65 % , la e sca la de reacción es de 25 g); LCMS calculado para C 11 H 9 FO 4 : 224,05; Observado: 225,00 (M+1)+.
Síntesis del 2,4-dioxo-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)butanoato de metilo (20):
Figure imgf000087_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 70 g (98,92 % , la escala de reacción es de 50 g); LCMS calculado para C 12 H 9 F 3 O 5 : 290,04; Observado: 288 ,75 (M -1)- .
Síntesis del 2,4-dioxo-4-(3-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo (20):
Figure imgf000087_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 25 g (68,60 % , la escala de reacción es de 25 g).
Síntesis del 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000087_0005
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 18 g (96 % , la escala de reacción e s de 12 g); LCMS calculado para Cn H9ClO4: 240,02; Observado: 240,90 (M+1)+.
Síntesis del 2,4-dioxo-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)butanoato de metilo (20):
Figure imgf000088_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 15 g (crudo, la escala de reacción e s de 10 g); LCMS calculado para C 12 H 9 F 3 O 5 : 290,04; Observado: 291 ,25 (M+1)+.
Síntesis del 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000088_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 12 g (crudo, la escala de reacción es de 10 g); LCMS calculado para C 12 H 10 F 2 O 5 : 272 ,05 ; Observado: 272 ,95 (M+1)+.
Síntesis del 4-(3-(difluorometoxi)fenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000088_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 6 ,12 g (81,92 % , la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 12 H 10 F 2 O 5 : 272 ,05 ; Observado: 272 ,85 (M+1)+.
Síntesis del 4-(4-clorofenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000088_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 32 g (82 ,13 % , la escala de reacción es de 25 g); LCMS calculado para Cn H9ClO4: 240,02; Observado: 240,90 (M+1)+.
Síntesis del 4-(4-bromo-3-fluorofenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (20):
Figure imgf000088_0005
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 8 g (60,28 % , la escala de reacción es de 9,5 g); LCMS calculado para Cn H 8 BrFO 4 : 301,96 ; Observado: 303,85 (M+2)+.
Síntesis del 5-(piridin-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 1 g (19,68 %, la escala de reacción es de 3 g); LCMS calculado para C 10 H 9 N 3 O 4 S: 267,03;
LCMS observado: 268,15 (M+1)+.
Síntesis del 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 2,5 g (80,64 %, la escala de reacción es de 2,5 g); LCMS calculado para C10H8FN3O4S:
285,02; LCMS observado: 286,15 (M+1)+.
Síntesis del 5-(piridin-3-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 3 g (46,58 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 10 H 9 N 3 O 4 S: 267,03;
LCMS observado: 267,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-fluorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000089_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 10,52 g (64 %, la escala de reacción es 13 g); LCMS calculado para C 11 H 9 FN 2 O 4 S:
284,03; LCMS observado: 285,15 (M+1)+.
Síntesis del 5-fenil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (21):
Figure imgf000089_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 15,2 g (74 %, la escala de reacción es de 16 g); LCMS calculado para C 11 H 10 N 2 O 4 S:
266,04; LCMS observado: 267,10 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-metoxifenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 20 g (59,1 %, la escala de reacción es de 27 g); LCMS calculado para C 12 H 12 N 2 O 5 S:
296,05; LCMS observado: 296,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-bromofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000090_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 33 g (68,39 %, la escala de reacción es de 40 g); LCMS calculado para CnH9BrN2O4S:
343,95; LCMS observado: 346,95 (M+2)+.
Síntesis del 5-(3-metoxifenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000090_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 18 g (51 %, la escala de reacción es de 28 g); LCMS calculado para C 12 H 12 N 2 O 5 S: 296,05;
LCMS observado: 297,00 (M+1)+.
Síntesis del 5-(2-metoxifenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000090_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 24 g (68,31 %, la escala de reacción es 28 g; LCMS calculado para C 12 H 12 N 2 O 5 S: 296,05;
LCMS observado: 296,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000090_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 35 g (71,79 %, la escala de reacción es de 40 g); LCMS calculado para C 12 H 9 F 3 N 2 O 4 S:
334,02; LCMS observado: 334,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3,4-difluorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 20 g (53,43 %, la escala de reacción es de 30 g); LCMS calculado para C11H8F2N2O4S:
302,02; LCMS observado: 302,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3-fluorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000091_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 25 g (66,03 %, la escala de reacción es de 30 g); LCMS calculado para C 11 H 9 FN 2 O 4 S:
284,03; LCMS observado: 284,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000091_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 48 g (67,61 %, la escala de reacción es de 60 g); LCMS calculado para C 12 H 9 F 3 N 2 O 5 S:
350,02; LCMS observado: 350,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000091_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 10 g (32,81 %, la escala de reacción es de 25 g); LCMS calculado para C 12 H 9 F 3 N 2 O 4 S:
334,02; LCMS observado: 335,05 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3-clorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000091_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 12 g (53,3 %, la escala de reacción es de 18 g); LCMS calculado para CnH9ClN2O4S:
300,00; LCMS observado: 300,90 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido(21):
Figure imgf000092_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 13 g (crudo, la escala de reacción es de 15 g); LCMS calculado para C 12 H 9 F 3 N 2 O 5 S:
350,02; LCMS observado: 352 (M+1)+
Síntesis del 5-(4-(difluorometoxi)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000092_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 9 g (crudo, la escala de reacción es de 12 g); LCMS calculado para C 12 H 10 F 2 N 2 O 5 S:
33203; LCMS observado: 333 (M+1)+
Síntesis del 5-(3-(difluorometoxi)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000092_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 5,10 g (69,76 %, la escala de reacción es de 6 g); LCMS calculado para C 12 H 10 F 2 N 2 O 5 S:
332,03; LCMS observado: 333 (M+1)+
Síntesis del 5-(4-clorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000092_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 35 g (87 %, la escala de reacción es de 32 g); LCMS calculado para C11H9CW2O4S:
300,00; LCMS observado: 300,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-bromo-3-fluorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (21):
Figure imgf000092_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 7,6 g (79 %, la escala de reacción es de 8 g); LCMS calculado para CnH8BrFN2O4S:
361,94; LCMS observado: 364,95 (M+2)+.
Síntesis del 2-metil-5-(piridin-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (22):
Figure imgf000093_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,8 g (76,04 %, la escala de reacción es 1 g); LCMS calculado para C 11 H 11 N 3 O 4 S: 281,05; LCMS observado:
282,20 (M+1)+.
Síntesis del 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (22):
Figure imgf000093_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 1 g (95,32 %, la escala de reacción es 1 g); LCMS calculado para C 11 H 10 FN 3 O 4 S: 299,04; LCMS observado:
299,95 (M+1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(piridin-3-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (22):
Figure imgf000093_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 1,6 g (50,6 %, la escala de reacción es de 3 g); LCMS calculado para C 11 H 11 N 3 O 4 S: 281,05; l Cm S observado: 282,20 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (22):
Figure imgf000093_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,5 g (95 %, la escala de reacción es de 0,5 g); LCMS calculado para C 12 H 11 FN 2 O 4 S: 298,04; l Cm S observado: 299,10 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (22):
Figure imgf000093_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,8 g (crudo, la escala de reacción es 1 g); {Nota: Aislado como una mezcla del producto deseado y el principal producto secundario trans-esterificado. Esta mezcla se llevó a la siguiente reacción (hidrólisis de ésteres) sin ninguna separación). LCMS Calculado para C 14 H 15 FN 2 O 5 S: 342,07; LCMS observado: 343,20 (M+1)+.
Síntesis del 1-metil-5-fenil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (22):
Figure imgf000094_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 2,4 g (46 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 12 H 12 N 2 O 4 S: 280,05; LCMS observado:
281,15 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000094_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 5 g (95,9 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 13 H 14 N 2 O 5 S: 310,06; LCMS observado:
310,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-bromofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000094_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 28 g (89,45 %, la escala de reacción es de 30 g); LCMS calculado para C 12 Hn BrN 2 O 4 S: 357,96; l Cm S observado: 3 6 0 , 9 5 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3-metoxifenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000094_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 4,8 g (92 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 13 H 14 N 2 O 5 S: 310,06; LCMS observado:
310,90 (M+1)+.
Síntesis del 5-(2-metoxifenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000094_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 18 g (95,49 %, la escala de reacción es de 18 g); LCMS calculado para C13H14N2O5S: 310,06; l Cm S observado: 311,00 (M+1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 5 g (99,9 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 13 H 11 F 3 N 2 O 4 S: 348,04; l Cm S observado: 348,90 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3,4-difluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 4 g (76,48 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 12 H 10 F 2 N 2 O 4 S: 316,03; l Cm S observado: 317,00 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000095_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 7 g (66,73 %, la escala de reacción es de 10 g); LCMS calculado para C 12 H 11 FN 2 O 4 S: 298,04; l Cm S observado: 299,00 (M+1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000095_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 13,1 g (84,08 %, la escala de reacción es de 15 g); LCMS calculado para C 13 H 11 F 3 N 2 O 4 S: 364,03; l Cm S observado: 364,90 (M+1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000095_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 7 g (67,24 %, la escala de reacción es de 10 g); LCMS calculado para C13H11F3N2O4S: 348,04; l Cm S observado: 349,15 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3-dorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 3,6 g (69 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C12HnClN2O4S: 314,01; lCmS observado: 314,95 (M+1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000096_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 5 g (96,15 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 13 H 11 F 3 N 2 O 5 S: 364,03; l Cm S observado: 365,05 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000096_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 5 g (95,96 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 13 H 12 F 2 N 2 O 5 S: 346,04; l Cm S observado: 347,05 (M+1)+.
Síntesis del 5-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000096_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 3 g (96,77 %, la escala de reacción es de 3 g); LCMS calculado para C 13 H 12 F 2 N 2 O 5 S: 346,04; l Cm S observado: 347,05 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-clorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000096_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 9,0 g (86 %, la escala de reacción es de 10 g); LCMS calculado para C12H11CW2O4S: 314,01; lCm S observado: 314,90 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (22):
Figure imgf000097_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 2 ,2 g (70,7 % , la e sca la de reacción es de 3 g); LCMS calculado para C12H™ BrFN2O4S: 375,95 ; lCmS observado: 378 ,95 (M+2)+.
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(piridin-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazina-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-031_Int)
Figure imgf000097_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-032_Int)
Figure imgf000097_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el Com puesto 22 y la am ina correspondiente vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(piridin-3-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-033_Int)
Figure imgf000098_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina v é a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-fluorofeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-112_Int):
Figure imgf000098_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina. El intermedio crudo se confirmó por L C M S y se llevó al siguiente paso.
M-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-feml-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-113_Int):
Figure imgf000098_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina v é a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-metoxifeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-200_Int):
Figure imgf000099_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente amina vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
-(4-Bromofenil)-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-202_Int):
Figure imgf000099_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente amina vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(3-metoxifeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-204_Int):
Figure imgf000099_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente amina vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
W-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-210_Int):
Figure imgf000100_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente amina. La reacción se monitorizó por L C M S y el intermedio crudo se llevó al siguiente paso.
W-(3-Bromo-4-fluorofeml)-5-(4-fluorofeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-211_Int):
Figure imgf000100_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina v é a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
5-(4-Fluorofenil)-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-212_Int):
Figure imgf000100_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina v é a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-metoxifeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-215_Int):
Figure imgf000101_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación, utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(4-(trifluorometil)feml)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-217_Int):
Figure imgf000101_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación, utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(3,4-difluorofeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-230_Int):
Figure imgf000101_0003
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación, utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(3-fluorofeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-231_Int):
Figure imgf000102_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente amina. El intermedio crudo se confirmó por L C M S y se llevó al siguiente paso.
W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(4-(trifluorometoxi)feml)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-232_Int):
Figure imgf000102_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(3-(trifluorometil)feml)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-259_Int):
Figure imgf000102_0003
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-clorofeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-261_Int):
Figure imgf000103_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(3-(trifluorometoxi)feml)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-262_Int):
Figure imgf000103_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-(difluorometoxi)feml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-263_Int):
Figure imgf000103_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-(difluorometoxi)feml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-264_Int):
Figure imgf000104_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-clorofeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-265_Int):
Figure imgf000104_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
5-(4-Bromo-3-fluorofenil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-283_Int):
Figure imgf000104_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente Com puesto 22 y la correspondiente amina vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(piridin-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-031, HBV-CSU-031 -ISO-I & HBV-CSU-031 -ISO-II):
Figure imgf000105_0001
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-031_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-fluoropiridma-2-il)-2-metiM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-032, HBV-CSU-032-ISO-I & HBV-CSU-032-ISO-II):
Figure imgf000105_0002
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el HBV-CSU-032_Int correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(piridm-3-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-033):
Figure imgf000105_0003
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-033_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-fluorofeml)-2-metiM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 ,1-dióxido (HBV-CSU-112, HBV-CSU-112-ISO-I & HBV-CSU-112-ISO-II):
Figure imgf000106_0001
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-112_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metN-5-femM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-113-ISO-I &HBV-CSU-113-ISO-II):
Figure imgf000106_0002
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-113_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-metoxifeml)-2-metiM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-200):
Figure imgf000106_0003
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el HBV-CSU-200_Int correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). Cis-5-(4-Bromofenil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-202):
Figure imgf000107_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-202_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(3-metoxifeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-204):
Figure imgf000107_0002
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-204_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-fluorofeml)-2-(2-metoxietil)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1, 1 -dióxido (HBV-CSU-210, HBV-CSU-210-ISO-I & HBV-CSU-210-ISO-II):
Figure imgf000107_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente H B V -C S U -210 _ In t vé a se la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-Bromo-4-fluorofeml)-5-(4-fluorofeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-211, HBV-CSU-211-ISO-I & HBV-CSU-211-ISO-II):
Figure imgf000108_0001
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-211_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). Cis-5-(4-fluorofenil)-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1 -dióxido (HBV-CSU-212, HBV-CSU-212-ISO-I & HBV-CSU-212-ISO-II):
Figure imgf000108_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-212_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(2-metoxifeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-215):
Figure imgf000108_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-215_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(4-(trifluorometil)feml)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-217, HBV-CSU-217-ISO-I & HBV-CSU-217-ISO-II):
Figure imgf000109_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-217_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,4-difluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-230, HBV-CSU-230-ISO-I & HBV-CSU-230-ISO-II):
Figure imgf000109_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-230_Int v é a se la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(3-fluorofeml)-2-metiM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 ,1-dioxido (HBV-CSU-231, HBV-CSU-231 -ISO-I & HBV-CSU-231-ISO-II):
Figure imgf000109_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-231_Int v é a se la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(4-(trifluorometoxi)feml)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-232):
Figure imgf000110_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-232_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(3-(trifluorometil)feml)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-259, HBV-CSU-259-ISO-I & HBV-CSU-259-ISO-II):
Figure imgf000110_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-259_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-clorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-261, HBV-CSU-261 -ISO-I & HBV-CSU-261 -ISO-II):
Figure imgf000110_0003
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-261_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(3-(trifluorometoxi)feml)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dioxido (HBV-CSU-262, HBV-CSU-262-ISO-I & HBV-CSU-262-ISO-II):
Figure imgf000111_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-262_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-(difluorometoxi)feml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-263, HBV-CSU-263-ISO-I & HBV-CSU-263-ISO-II):
Figure imgf000111_0002
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-263_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(3-(difluorometoxi)feml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-264, HBV-CSU-264-ISO-I & HBV-CSU-264-ISO-II):
Figure imgf000111_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-264_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-clorofeml)-2-metiM,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-265):
Figure imgf000112_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-265_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-5-(4-Bromo-3-fluorofeml)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-283):
Figure imgf000112_0002
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-283_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). Esquema 7:
Síntesis de C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-hidroxietil)-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-041):
Figure imgf000112_0003
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-oxoetil)-5-(tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-041_Int):
Figure imgf000113_0001
A una solución agitada de HNB-CSU-40_Int (0,2 g, 0,47 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, se añadió NMO (0,169 g, 1,41 mmol) y se agitó durante 10 min. A esta solución se añadió OsO4 en butanol (0,035 g, 0,141 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo obtenido se disolvió en 10 ml de mezcla THF:H2O (1:1), se añadió NaIO4 (0,278 g, 1,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 15 % para obtener el compuesto deseado (0,1 g, 49,75 %) como un sólido blanquecino. TLC para el aldehido: 40 % EtOAc/ hexanos (R f.0,3); la reacción se monitorizó mediante TLC (tinción con Dn P) y el intermedio crudo se llevó al siguiente paso sin ninguna purificación.
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-hidroxietil)-5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-041):
Figure imgf000113_0002
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando HBV-CSU-041_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 8:
Síntesis de C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2,5-dimetiM,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-050-ISO-I & HBV-CSU-050-ISO-II):
Figure imgf000114_0001
H B V-C SU -050 Int H B V-C SU -050
Síntesis del 5-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (24):
Figure imgf000114_0002
El com puesto del titulo se sintetizo utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 5 ,95 g (84,03 % , la esca la de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C6H8N2O4S: 204,02; LCMS observado: 204,85 (M+1)+.
Síntesis de 2, 5-dimetil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (25):
Figure imgf000114_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 3 ,57 g (83,6 % , la esca la de reacción e s de 4 g); LCMS calculado para C 7 H 10 N 2 O 4 S: 218 ,04 ; lCm S observado: 218 ,90 (M 1)+.
Síntesis de M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2,5-dimetil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-050_Int):
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el Compuesto 25 y la amina correspondiente véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,5-dimetil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-050-ISO-I & HBV-CSU-050-ISO-II):
Figure imgf000115_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-050_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 9:
Esquema sintético del C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-054, HBV-CSU-054-ISO-I y HBV-CSU-054-ISO-II):
Figure imgf000115_0002
Síntesis de N-m etox/-N , 1-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (27):
Figure imgf000115_0003
A una solución agitada del compuesto 26 (12 g, 95,23 mmol) en CH2Cl2 (600 ml) bajo atmósfera inerte se añadió clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (10,26 g, 104,76 mmol), EDCI.HCl (19,2 g, 100,00 mmol), DMAP (12,8 g, 104,91 mmol), y N-metilmorfolina(12,8 ml, 11,54 mmol) a 0 °C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 27 (12 g, 75 %) como líquido de color marrón. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (R f. 0,8); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,36 (s, 3H); LCMS Calculado para C 7 H 11 N 3 O 2 : 169,09; Observado: 169,9 (M+1)+.
Síntesis de 1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)etan-1-ona (28):
Figure imgf000116_0001
A una solución agitada del compuesto 27 (6 g, 35,50 mmol) en éter dietílico anhidro (75 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y magnesio (23,6 ml, 71,00 mmol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 15 min a -40 °C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 28 (5 g, crudo) como líquido de color marrón pálido.
TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN(400 MHz, CDCla): 87,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,52 (s, 3H); LCMS Calculado para C 6 H 8 N 2 O: 124,06; Observado: 124,9 (M+1)+.
Síntesis del 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (29):
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 7 g (94 %, en 2 pasos, la escala de reacción es 5 g) como sólido de color amarillo pálido.
TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): 813,33 (s.b., 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (s.b., 1H), 6,93 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); LCMS calculado para C 9 H 10 N 2 O 4 : 210,06; Observado: 210,9 (M)+.
Síntesis del 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (30):
Figure imgf000116_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 2 g (44 %, la escala de reacción es 3,5 g) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,2); 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): 87,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Síntesis del 2-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (31):
Figure imgf000116_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 50 mg (12 %, la escala de reacción es de 400 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Ch (Rf.
0,4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,53 (s, 3H); LCMS calculado para C 10 H 12 N 4 O 4 S: 284,06; Observado: 285,1 (M+1)+.
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-054_Int):
Figure imgf000117_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 31 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-054, HBV-CSU-054-ISO-I & HBV-CSU-054-ISO-II):
Figure imgf000117_0002
Los com puestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-054_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). Esquema 10:
Esquema sintético de la Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(isoxazol-3-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-055, HBV-CSU-055-ISO-I y HBV-CSU-055-II):
Figure imgf000117_0003
Síntesis de la N-m etox/-N -m et/l/soxazol-3-carboxam /da (33):
Figure imgf000118_0001
A una solución agitada de ácido isoxazol-3-carboxílico 32 (7 g, 61,94 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) bajo atmósfera inerte se añadió clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina(6,64 g, 68,14 mmol), e Dc I.HCI (13 g, 68,14 mmol), DMAP (7,6 g, 61,94 mmol), y N-metilmorfolina(9,5 ml, 92,92 mmol) a 0 °C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 2 N, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 3 % de MeOH/CH2Cl2 para obtener el compuesto 33 (6 g, 63 %) como líquido de color marrón. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,8); 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): 59,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
Síntesis de 1-(isoxazol-3-il) etan-1-ona (34):
Figure imgf000118_0002
A una solución agitada del compuesto 33 (6 g, 38,46 mmol) en éter dietílico seco (100 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y magnesio (12,8 ml, 38,46 mmol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 10 min a -40 °C, seguido de calentamiento a 0 °C y agitación durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio a 0 °C, se agitó durante 15 minutos y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 34 (3 g, 70 %) como líquido de color marrón pálido. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): 59,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H).
Síntesis delf£/Z)-4-hidroxi-4-(isoxazol-3-il)-2-oxobut-3-enoato de metilo (35):
Figure imgf000118_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 2 g (38, la escala de reacción es 3 g) como sólido pegajoso de color blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,24 (s. br., 2H), 3,85 (s, 3H).
Síntesis del 5-(isoxazol-3-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (36):
Figure imgf000118_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 1,2 g (crudo, la escala de reacción es 1 g) como sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,4). El material crudo se utilizó como tal en la siguiente reacción sin caracterización adicional.
Síntesis del 5-(isoxazol-3-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (37):
Figure imgf000118_0005
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 350 mg (26 %, la escala de reacción es 1,2 g) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf.
0,4); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6). 59,26 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(isoxazol-3-il)-2-metil-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-055_Int):
Figure imgf000119_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 37 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(isoxazol-3-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 ,1-dióxido (HBV-CSU-055, HBV-CSU-055-ISO-I & HBV-CSU-055-II):
Figure imgf000119_0002
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-055_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 11:
Esquema sintético del Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(isotiazol-3-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-056, HBV-CSU-056-ISO-I y HBV-CSU-056-ISO-II):
Figure imgf000120_0001
A una solución agitada de but-3-yn-2-ona 38 (17 g, 249,70 mmol) en H2O (100 ml) se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (29,1 g, 257,23 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. A esto se añadió bicarbonato sódico (23,72 g, 281,9 mmol) en porciones durante 20 min a 0 °C, seguido de la adición gota a gota de sulfuro de hidrógeno de sodio dihidratado (26 g, 282,2 mmol) en H2O (170 ml) a 0 °C durante 15 min, calentando después a temperatura ambiente y agitando durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío a 20 °C para obtener el compuesto 39 (10 g, 40 %) como jarabe incoloro. TLC: 15 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 88,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H).
Síntesis del ácido isotiazol-3-carboxílico (40):
Figure imgf000120_0002
A una solución agitada del compuesto 39 (10 g, 100,85 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (300 ml) bajo atmósfera inerte se añadió óxido de cromo (VI) (30,25 g, 302,57 mmol) en porciones a 0 °C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (3 L) lentamente y se extrajo con éter dietílico (10 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 40 crudo (3 g, 23 %) como sólido blanco. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf.0,1). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 810,95 (br.s, 1H), 9,16 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H); LCMS calculado para C 4 H 3 NO 2 S:
128,99; observado: 130,4 (M+1)+.
Síntesis de la N-m etoxi-N -m etilisotíazol-3-carboxam ida (41):
A una solución agitada del compuesto 40 (3 g, 23,25 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) bajo atmósfera inerte se añadió EDCI.HCl (4,9 g, 25,58 mmol), DMAP (2,8 g, 23,25 mmol), N-metilmorfolina(7,65 ml, 69,76 mmol) y clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina(2,72 g, 27,90 mmol) a 0 °C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16 h. La reacción se monitorizó porTLC. Tras completarla reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 40-45 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 41 (2,5 g, 63 %) como jarabe de color marrón. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1 H RMN(400 MHz, DMSO-d 6 ): 59,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); LCMS Calculado para C 6 H 7 NOS: 141,02;
Observado: 142,0 (M+1)+. LC-MS: 98,67 %; 172,9 (M+1)+-Síntesis de 1-(isotiazol-3-il)etan-1-ona (42):
Figure imgf000121_0001
A una solución agitada del compuesto 41 (2,5 g, 14,53 mmol) en éter dietílico anhidro (25 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y magnesio (58 ml, 58,13 mmol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 20 min a -40 °C, seguido de calentamiento a 0 °C y agitación durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio a 0 °C y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío a menos de 20 °C para obtener el compuesto 42 crudo (1,8 g, 98 %) como líquido de color amarillo. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 59,15 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H); LCMS calculado para C 5 H 5 NOS: 127,01; Observado: 128,4 (M+1)+.
Síntesis delf£/Z)-4-hidroxi-4-(isotiazol-3-il)-2-oxobut-3-enoato de metilo (43):
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 1,5 g (50 %, la escala de reacción es 1,8 g) como sólido de color amarillo. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,4); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ): 59,24 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 3,86 (s, 3H); LCMS calculado para C 8 H 7 NO 4 S: 213,01; Observado: 214,2 (M+1)+.
Síntesis del 5-(isotiazol-3-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (44):
Figure imgf000121_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 1,2 g (63 %, la escala de reacción es 1,5 g) como sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59,16 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,83 (s, 3H); LCMS Calculado para C 8 H 7 N 3 O 4 S 2 : 272,99; LCMS observado: 271,9 (M-1)-.
Síntesis del 5-(isotiazol-3-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1 dióxido (45):
Figure imgf000121_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 450 mg (61 %, la escala de reacción es de 700 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,6); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6).59,28 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(isotiazol-3-il)-2-metil-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-056_Int):
Figure imgf000122_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 45 y la correspondiente amina véa se la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(isotiazol-3-il)-2-metiM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 ,1-dióxido (HBV-CSU-056, HBV-CSU-056-ISO-I & HBV-CSU-056-ISO-II):
Figure imgf000122_0002
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-055_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 12:
Esquema sintético del Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(isotiazol-5-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-057, HBV-CSU-057-ISO-I & HBV-CSU-057-ISO-II):
Esquema 12:
Síntesis de la N-metoxi-N-metilisotiazol-5-carboxamida (47):
Figure imgf000123_0001
A una solución agitada de ácido isotiazol-5-carboxílico 46 (1,75 g, 13,56 mmol) en CH2CI2 (50 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron N, O-dimetilhidroxilamina(1,45 g, 14,92 mmol), e Dc I.HCI (2,85 g, 14,92 mmol), DMAP (1,66 g, 13,56 mmol) y N-metilmorfolina(4,1 ml, 40,69 mmol) a 0 °C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ Ch2CI2 al 2 % para obtener el compuesto 47 (1,2 g, 52 %) como jarabe de color marrón. TLC: 5 % MeOH/ CH2CI2 (Rf. 0,2); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); LCMS Calculado para C 6 H 8 N 2 O2 S: 172,03; Observado: 173,1 (M+1)+.
Síntesis de 1 -(isotiazol-5-il) etan-1-ona (48):
Figure imgf000123_0002
A una solución agitada del compuesto 47 (1,2 g, 6,97 mmol) en éter dietílico anhidro (30 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y magnesio (6,97 ml, 20,93 mmol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 10 min a -40 °C, seguido de calentamiento a 0 °C y agitación durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 48 (800 mg, crudo) como líquido de color amarillo. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
Síntesis del (E/Z)-4-hidroxi-4-(isotiazol-5-il)-2-oxobut-3-enoato de metilo (49):
Figure imgf000123_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 600 mg (45 %, la escala de reacción es de 800 mg) como un sólido de color amarillo. TLC:
5% MeOH/ CH2 CI2 (Rf. 0,4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,78 (d, J =1,9 Hz, 1H), 8,29 (s.b., 1H), 6,98 (s.b., 1H), 3,86 (s, 3H).
Síntesis del 5-(isotiazol-5-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (50):
Figure imgf000123_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 300 mg (36 %, la escala de reacción es 650 mg) como sólido de color amarillo. TLC: 10 % MeOH/ CH2 CI2 (Rf. 0,1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,59 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,73 (s. br., 1H), 6,60 (s, 1H), 3,80 (s, 3H); LCMS calculado para C 13 H 10 N 4 O 4 S 2 : 272,99; LCMS observado: 274,2 (M+1)+.
Síntesis del 5-(isotiazol-5-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (51):
Figure imgf000124_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 85 mg (32 %, la escala de reacción es de 250 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,48; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,58 (s, 3h); LCm S calculado para C 13 H 10 N 4 O 4 S 2 : 287,00; LCMS observado: 288,1 (M+1)+.
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(isotiazol-5-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-057_Int):
Figure imgf000124_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 51 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(isotiazol-5-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-057):
Figure imgf000124_0003
Los compuestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-057_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). Esquema 13:
Síntesis de C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-(metilsulfoml)etil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-73, HBV-CSU-73-ISO-I & HBV-CSU-73-ISO-II):
Figure imgf000124_0004
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-(metilsulfoml)etil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-073_Int):
A una solución agitada de HBV-CSU-109_Int (1 g, 2,17 mmol) en 1,2-dicloro etano: CH3CN: H2O (1: 1: 2, 20 ml) se añadieron metaperiodato de sodio (1,3 g, 6,07 mmol) y cloruro de rutenio (22,54 mg, 0,10 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez terminada, los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 1 %. El sólido obtenido se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para obtener HBV-CSU-073_Int (560 mg, 53 %) como un sólido blanquecino.
TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,5) (véase la tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-(metilsulfoml)etil)-5-(tiazol-2-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-073:
Figure imgf000125_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-073_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 14:
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-(dimetilammo)etil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-074) y C/s-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-096):
Esquema 14
Figure imgf000126_0001
HBV-CSU-074
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-(dimetilammo)etN)-5-(tiazol-2-N)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-074):
Figure imgf000126_0002
A una solución agitada de HBV-CSU-096 (20 mg, 0,051 mmol.) en CH3CN (0,5 ml) a 0 °C, se añadieron K2CO3 (14 mg, 0,102 mmol) y clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetilan-1-amina(7 mg, 0,051 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada. El sólido obtenido se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera; se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto HBV-CSU-074 (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-096, HBV-CSU-096-ISO-I & HBV-CSU-096-ISO-II):
Figure imgf000127_0001
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-108 (0,14 g, 0,274 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C, se anadio TFA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado como HBV-CSU-096 (80 mg, 76 %) como un sólido blanco. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 15:
Síntesis de C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(3-hidroxipropil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-d ioxido (HBV-CSU-078, HBV-CSU-078-ISO-I & HBV-CSU-078-ISO-II):
Figure imgf000127_0002
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-077 (50 mg, 0,108 mmol) en DCM (5 ml) a - 40 °C, se anadió BBr3 (0,054 g, 0,216 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado como HBV-CSU-078 (0,042 g, 88 %) como sólido blanco TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,1) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 16:
Síntesis de C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(2-(metilsulfoml)etil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-092, HBV-CSU-092-ISO-I & HBV-CSU-092-ISO-II):
Figure imgf000127_0003
2-(2-(1H-1,2,3-triazol-4-il) etil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2 , 6-tiadiazina-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-092_Int):
A una solución agitada de HBV-CSU-090_Int (300 mg, 0,68 mmol) en una mezcla de DMF: H2O (3: 1,8 ml) se añadieron sulfato de cobre (II) pentahidratado (17 mg, 0,068 mmol) y sal sódica de ácido L-ascórbico(543 mg, 2,73 mmol) y azidotrimetilsilano (0,14 ml, 1,02 mmol) en 10 °C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 36 h. La reacción se monitorizó por TLC. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea de gel de sílice 1-2 % MeOH/ CH2Cl2 para obtener HBV-CsU-092_Int (80 mg, 24 %) como un sólido blanquecino. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3) (véase la tabla 1 para los datos analíticos).
Cis-2-(2-(1H-1,2,3-Triazol-4-il) etil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1­ dióxido (HBV-CSU-092, HBV-CSU-092-ISO-I, HBV-CSU-092-ISO-II):
Figure imgf000128_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-092_Int véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 17:
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(cianometil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-093)/Ácido cis-2-(3 -((3-cloro-4-fluorofenil) carbamoil)-1,1-dióxido-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il) acético (HBV-CSU-110) y ácido C/s-2-(3-((3-cloro-4-fluorofeml)carbamoN)-1,1-dioxido-5-(tiazol-2-M)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acético (HBV-CSU-111):
Figure imgf000128_0002
2-(2-(tert-butoxi)-2-oxoetil)-5-(tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (52):
Figure imgf000128_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 6 g (84,74 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para C 14 H 17 N 3 O 6 S 2 : 387,06; l Cm S observado: 332,15 (M-55)+.
Síntesis del 2-(3-((3-cloro-4-fluorofenil) carbamoil)-1,1-dioxido-5-(tiazol-2-ilJ-2H-1,2,6-tiadiazm-2-il)acetato de tert-butilo (53):
Figure imgf000129_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente Compuesto 52 y la correspondiente amina. La 1H RMN indica la alquilación deseada (Nota: la RMN indicó contaminación con un producto lateral de hidrazida).
2-(3-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1,1-dioxido-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazman-2-il)acetatode tert-butilo (54):
Figure imgf000129_0002
Los compuestos titulados anteriormente se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente Compuesto 53. El material crudo se utilizó directamente en el siguiente paso.
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(cianometil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-093, HBV-CSU-093-ISO-I & HBV-CSU-093-ISO-II):
Figure imgf000129_0003
A una solución agitada de HBV-CSU-111 (50 mg, 0,111 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C, se añadió TFAA (0,046 ml, 0,33 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 20 min. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida; se añadió agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un material sólido que se trituró con éter dietílico para obtener el compuesto deseado HBV-CSU-093 (0,11 g, 38,32 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/DCM (Rf. 0,2) (véase la tabla 2 para los datos analíticos). Ácido cis-2-(3-((3-cloro-4-fluorofeml)carbamoil)-1,1-dioxido-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazman-2-il)acético (HBV-CSU-110):
Figure imgf000130_0001
A una solución agitada del compuesto 54 (0,9 g, 1,78 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, se añadió TFA (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se lavó con éter dietílico y se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto deseado HBV-CSU-110 (30 mg, 23 %) como un sólido blanco. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,1) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Ácido ds-2-(3-((3-doro-4-fluorofeml)carbamoil)-1,1-dioxido-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazman-2-il)acético (HBV-CSU-111):
Figure imgf000130_0002
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-110 (0,16 g, 0,357 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C, se añadió DIPEA (0,138 g, 1,07 mmol) y HATU (0,176 g, 0,464 mmol) y se agitó durante 15 min. A esta solución se añadió NH4Cl (0,056 g, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado como HBV-CSU-111 (0,1 g, 63 %) como sólido blanco. TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf. 0,3) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 18:
Síntesis de C/s-M-(3-doro-4-fluorofeml)-2-(2-hidroxietil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1­ dioxido (HBV-CSU-097, HBV-CSU-097-ISO-I & HBV-CSU-097-ISO-N):
Figure imgf000130_0003
A una solución agitada de HBV-CSU-058 (0,25 g, 0,558 mmol) en DCM (10 ml) a -40 °C, se añadió BBr3 (0,104 ml, 1,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado como HBV-CSU-097 (0,06 g, 24,79 %) como un sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ DCM (Rf. 0,2) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 19:
Síntesis de C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(3-(dietilammo)propilo)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-101)/ C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(3-(pirrolidm-1-il)propilo)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-102) y C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(3-morfolinopropil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-103):
Figure imgf000131_0001
2-(3-Bromopropil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (55):
Figure imgf000131_0002
A una solución agitada de HBV-CSU-077 (2 g, 4,31 mmol) en DCM (20 ml) a - 40 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió gota a gota BBr3 (2,02 ml, 21,59 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/DCM al 2 % para obtener el compuesto 55 (1,35 g, 61,08 %) como un aceite de color marrón. LCMS Calculado para C16H17BrClFN4O3S2: 509,16; Observado: 513,35 (M+4)+.
C/s-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(3-(dietilamino)propilo)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-101 -ISO-I & HBV-CSU-101 -ISO-II):
Figure imgf000131_0003
A una solución agitada del compuesto 55 (0,3 g, 0,585 mmol.) en DMF (5 ml) a 0 °C, se añadió K2 CO3 (0,161 g, 1,17 mmol) y dietilamina (0,042 g, 0,585 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada. El sólido obtenido se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto HBV-CSU-101 (0,26 g, 75,80 %) como un sólido blanco. (véase el cuadro 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(3-(pirrolidin-1-il) propil)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-102, HBV-CSU-102-ISO-I & HBV-CSU-102-ISO-II):
Figure imgf000132_0001
A una solución agitada del compuesto 55 (0,5 g, 0,976 mmol.) en DMF (5 ml) a 0 °C, se añadió K2CO3 (0,404 g, 2,92 mmol) y pirrolidina (0,138 g, 1,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada. El sólido obtenido se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto HBV-CSU-102 (isómero Cis) (0,12 g, 24,53 %) como un sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ Dc M (Rf. 0,1) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(3-morfolmopropilo)-5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dioxido (HBV-CSU-103):
Figure imgf000132_0002
A una solución agitada del compuesto 55 (0,5 g, 0,976 mmol.) en DMF (5 ml) a 0 °C, se añadió K2CO3 (0,404 g, 2,92 mmol) y morfolina (0,169 g, 1,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada. El sólido obtenido se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a l vacío. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto HBV-CSU-103 (0,16 g, 31,74 %) como un sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ Dc M (Rf. 0 ,1 ) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 20:
Esquema sintético general de los derivados de la 5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido con variaciones de tiofeno y anilina 5-sustituidos:
Esquema 20
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
(continuación)
Figure imgf000134_0001
(continuación)
Figure imgf000135_0003
Síntesis del 4-(5-bromotiofen-2-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (56):
Figure imgf000135_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 115 g (81 %, la escala de reacción es 100 g) como un sólido de color marrón. TLC: 10 % MeOH/ DCM (Rf. 0,1); 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): 58,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,03 (s. br., 1H), 3,84 (s, 3H); {Nota: La forma de enol se observó por 1H RMNy no se observó el pico del alcohol enólico}. Lc MS Calculado para C9H7BrO4S: 289,92; Observado: 290,95 (M+1)+.
Síntesis del 5-(5-bromotiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dóxido (57):
Figure imgf000135_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 100 g (72 %, la escala de reacción es 115 g) como un sólido de color marrón. TLC: 20 % MeOH/DCM (Rf. 0,1); 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): 57,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J =4,0 Hz, 1H), 6,87 (s 1H), 3,84 (s, 3H); LCMS calculado para C9H7BrN2O4S2: 349,90; LCMS observado: 352,90 (M+2)+.
Síntesis del 5-(5-bromotiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dóxido (58): El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 65 g (62 %, la escala de reacción es de 100 g) como un sólido de color marrón. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 08,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,31 (s 1H), 3,93 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); LCm S calculado para CioH9BrN2O4S2 : 363,92; Lc Ms observado: 366,90 (M+2)+.
5-(5-Bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-0114-Int):
Figure imgf000136_0001
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el Compuesto 58 y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-(5-bromotiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-257_Int):
Figure imgf000136_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el Compuesto 58 y la amina correspondiente. El intermedio crudo se confirmó por LCMS y se llevó al siguiente paso.
5-(5-Bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-114, HBV-CSU-114-ISO-I & HBV-CSU-114-ISO-N):
Figure imgf000136_0003
Los compuestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-0114-Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-metiltiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-115, HBV-CSU-115-ISO-I & HBV-CSU-115-ISO-II):
Figure imgf000137_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Negishi utilizando HBV-CSU-114 y dimetilo de zin c (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-feniltiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-116-ISO-I & HBV-CSU-116-ISO-II):
Figure imgf000137_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico v é a se la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-feniltiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-117, HBV-CSU-117-ISO-I & HBV-CSU-117-ISO-II):
Figure imgf000137_0003
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C is-N -(3-clom -4-fíuom fenil)-5-(5-(4-ciano-3-fíuom fenil)tiofen-2-H )-2-m etíl-1 ,2 ,6-tíad iazinano-3-carboxam ida 1,1-dióxido (HBV-CSU-156, HBV-CSU-156-ISO-I & HBV-CSU-156-ISO-II):
Figure imgf000138_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico v é a se la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(4-bromo-3-fluorofenil)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-157):
Figure imgf000138_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-158, HBV-CSU-158-ISO-I & HBV-CSU-158-ISO-II):
Figure imgf000138_0003
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
CCis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-m etil-5-(5-(p irid in-3-il)tio fen-2-il)-1 ,2 ,6-tiadiazinano-3-carboxam ida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-159, HBV-CSU-159-ISO-I & HBV-CSU-159-ISO-II):
Figure imgf000139_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-160, HBV-CSU-160-ISO-I & HBV-CSU-160-ISO-II):
Figure imgf000139_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-161, HBV-CSU-161 -ISO-I & HBV-CSU-161 -ISO-II):
Figure imgf000139_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-5 -([2,2'-bitiofen] -5-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-162, HBV-CSU-162-ISO-I & HBV-CSU-162-ISO-II):
Figure imgf000140_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(4-(metilsulfonamido)fenil)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-163, HBV-CSU-163-ISO-I & HBV-CSU-163-ISO-II):
Figure imgf000140_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-188):
Figure imgf000140_0003
En un tubo sellado, se tomó dimetil amino etanol (462 mg, 5 ,188 mmol) en T H F (10 ml), se añadió sodio metálico ( 114 ,8 mg, 5 ,188 mmol) a 0 ° C y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esta m ezcla de reacción se añadieron h Bv -CSU-114 (500 mg, 1 ,0374 mmol) y C u B r (14 ,8 mg, 0 ,1037 mmol) y se calentó a 100 ° C durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica com binada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concertó bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en colum na para dar el compuesto puro deseado (12 mg, 2 % ) en forma de sólido (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-Bromo-4-fluorofeml)-5-(5-bromotiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-257):
Figure imgf000141_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando HBV-CSU-257-Int-1 (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-271, HBV-CSU-271 -ISO-I & HBV-CSU-271 -ISO-II):
Figure imgf000141_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(pirimidin-5-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinan-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-272, HBV-CSU-272-ISO-I & HBV-CSU-272-ISO-II):
Figure imgf000141_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-291, HBV-CSU-291 -ISO-I & HBV-CSU-291 -ISO-II):
Figure imgf000142_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(1-isopropiMH-pirazol-4-N)tiofen-2-N)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-292, HBV-CSU-292-ISO-I & HBV-CSU-292-ISO-II):
Figure imgf000142_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(1 -(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-293, HBV-CSU-293-ISO-I & HBV-CSU-293-ISO-II):
Figure imgf000142_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6 -tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-312, HBV-CSU-312-ISO-I & HBV-CSU-312-ISO-II):
Figure imgf000143_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(1,3-dimetiMH-pirazol-4-N)tiofen-2-N)-2-metiM,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-313, HBV-CSU-313-ISO-I & HBV-CSU-313-ISO-II):
Figure imgf000143_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-314-ISO-I & HBV-CSU-314-ISO-II):
Figure imgf000143_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
CCis-N-(3-C loro-4-fluorofenil)-2-m etil-5-(5-(1-(trifluorom etil)-1H -p irazol-4-il)tio fen-2-il)-1 ,2 ,6-tiad iazinano-3-carboxam ida 1,1-dióxido (HBV-CSU-321 -ISO-I & HBV-CSU-321-ISO-II):
Figure imgf000144_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-114 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 21:
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-feml-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-120, HBV-CSU-120-ISO-I & HBV-CSU-120-ISO-II):
Figure imgf000144_0002
Síntesis del 5-bromo-1, 3, 4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (60):
Figure imgf000144_0003
A una solución agitada del compuesto 59 (21 g, 121,38 mmol) en ACN (400 ml), se añadió CuBr2 (53,3 g, 239,01 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta solución se añadió gota a gota nitrito de tert-butilo (24,65 g, 239,04 mmol) durante 20 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y luego se calentó a 60 °C durante 30 min. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua; acetato de etilo y se filtró a través del lecho de Celite. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto titular 60 (25 g, 87,40 %) como un sólido de color amarillo. TLC: 20 % EtOAc/hexano (Rf. 0,7);
1H RMN (400 MHz, DMSO-de). 54,45-4,40 (m, 2H), 1,34 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
Síntesis del (5-bromo-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)metanol (61):
Figure imgf000144_0004
A una solución agitada del compuesto 60 (25 g, 105,96 mmol) en MeOH (250 ml) a 0 °C, se añadió porciones de NaBH4 (12 g, 317,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con ácido acético (5 ml); se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con solución de N a H C O 3 saturado; se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 15 % para obtener el com puesto 61 ( 15 g, 73 % ) como sólido de color amarillo. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (R f. 0,3); 1H RMN(400 MHz, DMSO-de) : 5 6 ,39 (t, J= 6,0 Hz, 1H ), 4 ,85 -4 ,83 (s, 2H); LCMS calculado para C3 H3 BrN2OS: 193 ,91 ; observado:
194 ,90 (M 1)+.
Síntesis del (5-fenil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)metanol (62):
Figure imgf000145_0001
A una m ezcla de com puesto de bromo 61 (3 g, 15 ,54 mmol) y ácido fenilborónico (2 ,27 g, 18 ,65 mmol) en tolueno: EtO H (1: 1 ,160 ml), se añadió una solución de N a 2 C O 3 2M (4,92 g, 46,41 mmol) y se purgó con Ar durante 30 min. A esta solución se añadió P d (P P h 3) 4 (0,890 g, 0 ,77 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a 100 ° C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se filtró a través del lecho de Celite y el filtrado se concentró a l vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con salm uera; se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 15 % para obtener el com puesto 62 como sólido de color amarillo. La misma reacción se llevó a cabo a esca la de 2x 3 g para obtener 11 g del com puesto deseado. TLC: 50 % EtO A c/ hexanos (R f. 0,5); LCMS calculado para C9 H8 N2OS: 192,04 ; Observado: 192 ,95 (M 1)+.
Síntesis del 5-fenil-1,3, 4-tiadiazol-2-carbaldehído (63):
Figure imgf000145_0002
A una solución agitada del compuesto 62 ( 11 g, 57 ,29 mmol) en DCM (330 ml), se añadió peryodinano de Dess-M artin (36,47 g, 85,98 mmol). La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada la reacción, la m ezcla de reacción se inactivó añadiendo solución de N a H C O 3 saturado; solución de tiosulfato sódico sat. y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 5 % para obtener el compuesto 63 ( 8 g, 73 ,5 % ) como un sólido blanco. TLC: 50 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,4); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10 ,18 (s, 1H ), 8 ,12 -8 ,10 (m, 1H ), 7 ,67 - 7 ,55 (m, 4H).
Síntesis del 1-(5-fenil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)etan-1-ol (64):
Figure imgf000145_0003
A una solución agitada del com puesto 63 (8 g, 42 ,10 mmol) en T H F seco (80 ml) a 0 °C , bajo atmósfera inerte, se añadió gota a gota yoduro de metilo y m agnesio (3M, 42 ml, 126 ,70 mmol). La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z completada la reacción, la m ezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 20 % para obtener el compuesto 64 (0,5 g, 76 ,53 % ) como sólido blanco. TLC: 40 % EtO Ac/ hexanos (Rf. 0,2); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 5 7 ,97 -7 ,95 (m, 2H), 7 ,56 -7 ,54 (m, 3H), 6 ,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H ), 5 ,15 - 5 , 12 (m, 1H ), 1 ,50 -1 ,40 (m, 3H); LCMS calculado para C10H10N2OS: 206,05; Observado: 206,90 (M+1)+.
Síntesis de 1-(5-fenil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)etan-1-ona (65):
A una solución agitada del com puesto 64 (7 g, 33 ,98 mmol) en DCM (70 ml), se añadió peryodinano de Dess-M artin (27 ,37 g, 64,56 mmol). La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se inactivó añadiendo solución de N a H C O 3 saturado; solución de tiosulfato sódico sat. y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 5 % para obtener el compuesto 65 (3,2 g, 43,24 % ) como un sólido blanco. TLC: 20 % EtO A c/ hexanos (R f. 0,4); 1 H RMN(400 MHz, DMSO-de) : 5 8,08-8,05 (m, 2H), 7 ,62 -7 ,54 (m, 3H), 2 ,73 (m, 3H); LCMS Calculado para C10H8 N2OS:
204,04; Observado: 204 ,95 (M+1)+.
Síntesis del 2, 4-dioxo-4-(5-fenil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)butanoato de metilo (66):
Figure imgf000146_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 4,44 g (crudo, la escala de reacción e s de 3 , 13 g) como un sólido de color marrón claro.
TLC: 40 % EtO A c/hexanos (Rf. 0 ,1); LCMS Calculado para C13H10N2O4 S: 290,04; Observado: 290 ,95 (M+1)+. Síntesis del 5-(5-fenil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (67):
Figure imgf000146_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 1 ,2 g (24,89 % , la escala de reacción es 4 g) como un sólido de color marrón claro. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 8 ,07-8 ,04 (m, 2H), 7 ,61 -7 ,55 (m, 3H), 6 ,93 (s, 1H ), 3,82 (s, 3H); LCMS calculado para C13H10N4 O4 S2 : 350 ,01; L C M S observado: 351 (M+1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(5-fenil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (68):
Figure imgf000146_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 1 g (96 ,15 % , la escala de reacción es 1 g) como un sólido de color amarillo claro. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (R f. 0,3).
Síntesis de M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-feml-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-120_Int):
Figure imgf000147_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el compuesto 68 y la amina correspondiente vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-femM,3,4-tiadiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-120, HBV-CSU-120-ISO-I & HBV-CSU-120-ISO-II):
Figure imgf000147_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-120_Int v é a se la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 22:
Esquema sintético general de los derivados de la 5-(tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido con variaciones de tiazol 5-sustituido:
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0002
(continuación)
Figure imgf000149_0003
Síntesis del 2-(2-metil-1, 3-dioxolan-2-il) tiazol (69):
Figure imgf000149_0001
A una solución agitada de 1 -(tiazol-2-il) e ta n -1-o n a 9 ( 13 g, 102 ,36 mmol) en tolueno (250 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron etan o -1, 2-diol (5 ,71 ml, 153 ,54 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico ( 1 ,16 g, 6 ,14 mmol) a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a 120 ° C utilizando un aparato dean stark, y agitación durante 24 h. La reacción se monitorizó por T L C . Una vez terminado, los volátiles se eliminaron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se diluyó con C H 2C l2 (300 ml) y se lavó con solución de N a H C O 3 al 10 % (100 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a l vacío para obtener el com puesto 69 ( 13 g, 74 % ) como líquido de color amarillo. TLC: 10 % E tO A c/h e x a n o s (R : 0,5); 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): 5 7,80 (d, J= 3 ,1 Hz, 1H ), 7 ,71 (d, J= 3 ,2 Hz, 1H ), 4 ,08-4 ,01 (m, 2H), 4 ,00 -3 ,93 (m, 2H), 1 ,71 (s, 3H); LCMS calculado para C7 H9 NO2 S: 171,04 ;
Observado: 171 ,8 (M+1)+.
Síntesis del 5-bromo-2-(2-metil-1, 3-dioxolan-2-il) tiazol (70):
Figure imgf000149_0002
A una solución agitada del compuesto 69 (17 g, 99,41 mmol) en T H F anhidro (275 ml) bajo atmósfera inerte se añadió n-butil-litio (39,7 ml, 99,4 mmol) gota a gota durante 15 min a -78 ° C y, a continuación, se agitó durante 1 h. A esto se añadió tetrabromuro de carbono (33 g, 99,4 mmol) en T H F anhidro (75 ml) gota a gota durante 20 min a -78 °C , seguido de calentamiento a 0 ° C y agitación durante 30 min. La reacción se monitorizó por T L C . Una vez com pletada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 3 % para obtener el compuesto 70 (15 g, 60 %) como líquido de color marrón. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,88 (s, 1H), 4,07-4,01 (m, 2H), 4,00­ 3,93 (m, 2H), 1,68 (s, 3H); LCMS calculado para Cy^B rN O 2S: 248,95; observado: 249,8 (M+1)+.
Síntesis de 1-(5-bromotiazol-2-il) etan-1-ona (71):
Figure imgf000150_0001
A una solución agitada del compuesto 70 (15 g, 60,24 mmol) en una mezcla de CH2 Ch (150 ml) y H2O (5 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (150 ml, 10 V) a 0 °C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 36h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío. El producto crudo se diluyó con CH2Cl2 (500 ml) y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % (150 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto 71 crudo (10,5 g, 85 %) como sólido de color marrón. t Lc : 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,8); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 58,21 (s, 1H), 2,60 (s, 3H); LCMS calculado para C5H4BrNOS: 204,92; Observado: 208,0 (M+2)+.
Síntesis del 4-(5-bromotiazol-2-il)-2, 4-dioxobutanoato de metilo (72):
Figure imgf000150_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 7,5 g (50 %, la escala de reacción es 10,5 g) como sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,27 (s, 1H), 7,00 (br.s, 1H), 3,84 (s, 3H); LCMS Calculado para C8H6BrNO4S: 290,92; Observado: 294,0 (M+2)+
Síntesis del 5-(5-bromotiazol-2-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (73):
Figure imgf000150_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 4 g (44 %, la escala de reacción es 7,5 g) como sólido de color marrón pálido. TLC: 10 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,3); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,02 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,79 (s, 3H); LCMS calculado para C8H6BrN3O4S2: 350,90; observado: 349,8 (M-1)+.
Síntesis del 5-(5-bromotiazol-2-il)-2-metil-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (74):
Figure imgf000150_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general de alquilación (Procedimiento A) descrito anteriormente para obtener 2 g (48 %, la escala de reacción es 4 g) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6). 58,34 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).
Síntesis de la 5-(5-bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-122_Int/HBV-CSU-435):
Figure imgf000151_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el Com puesto 74 y la amina correspondiente vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-5-(5-bromotiazol-2-N)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metiM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-122, HBV-CSU-122-ISO-I & HBV-CSU-122-ISO-II):
Figure imgf000151_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando los correspondientes HBV-CSU-222_Int/ HBV-CSU-435 (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-5-(5-Bromotiazol-2-N)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metiM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-124, HBV-CSU-124-I & HBV-CSU-124-II):
Figure imgf000151_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-5-(5-(4-Bromo-3-fluorofenil)tiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-173, HBV-CSU-173-ISO-I & HBV-CSU-173-ISO-II):
Figure imgf000152_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metN-5-(5-(piridm-3-il)tiazol-2-N)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-175, HBV-CSU-175-ISO-I & HBV-CSU-175-ISO-II):
Figure imgf000152_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metN-5-(5-(piridm-2-il)tiazol-2-N)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-176, HBV-CSU-176-ISO-I & HBV-CSU-176-ISO-II):
Figure imgf000152_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-122 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Nota: El reactivo de estannano se sintetizó según el siguiente protocolo:
A una solución agitada de 2-bromopiridina (1 g, 6 ,32 mmol) en T H F anhidro (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió nbutil-litio (4,2 ml, 6 ,32 mmol, solución 1,6 M en hexanos) a -78 ° C seguido de agitación durante 1 h. A esto se añadió cloruro de tributilo ( 1 ,71 ml, 6 ,32 mmol) gota a gota durante 10 min a -78 °C , que se agitó a continuación a la m ism a temperatura durante 2 h, y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por T L C . T ras completar la reacción, la m ezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (30 ml) y se extrajo con EtO A c (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el compuesto estannano crudo (2 g) como jarabe de color amarillo. El producto crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. TLC: 10 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,5).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-2-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-177, HBV-CSU-177-ISO-I & HBV-CSU-177-ISO-II):
Figure imgf000153_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(tiofen-2-il) tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-178, HBV-CSU-178-ISO-I & HBV-CSU-178-ISO-II):
Figure imgf000153_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(4-(metilsulfonamido)feml)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-179, HBV-CSU-179-ISO-I & HBV-CSU-179-ISO-II):
Figure imgf000154_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(4-fluorofeml)tiazol-2-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-248, HBV-CSU-248-ISO-I & HBV-CSU-248-ISO-II):
Figure imgf000154_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(4-metoxifeml)tiazol-2-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-d ioxido (HBV-CSU-250, HBV-CSU-250-ISO-I & HBV-CSU-250-ISO-II):
Figure imgf000154_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(5-fluoropiridma-2-il)tiazol-2-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-252, HBV-CSU-252-ISO-I & HBV-CSU-252-ISO-II):
Figure imgf000155_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-122 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Nota: El reactivo de estannano se sintetizó según el siguiente protocolo:
A una solución agitada de 2-brom o-5-fluoropiridina (300 mg, 1 ,71 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió n-butil-litio (1 ,28 ml, 2 ,05 mmol, solución 1,6 M en hexanos) a -78 ° C y se agitó durante 1 h. A esto se añadió cloruro de tributilo (0,55 ml, 2 ,05 mmol) gota a gota durante 5 min a -78 °C , que luego se calentó a 0 ° C y se agitó durante 1 ,5 h. La reacción se monitorizó por T L C . Tras completar la reacción, la m ezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (30 ml) y se extrajo con EtO A c (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con agua (75 ml), salm uera (75 ml), y luego se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el compuesto estannano crudo (1 g) como un líquido incoloro. El producto crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. TLC: 5 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,8)
C/s-5-(5-(1H-pirazol-4-N)tiazol-2-M)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metiM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1­ dióxido (HBV-CSU-254, HBV-CSU-254-ISO-I & HBV-CSU-254-ISO-II):
Figure imgf000155_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-276, HBV-CSU-276-ISO-I & HBV-CSU-276-ISO-II):
Figure imgf000156_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-5-il) tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-277, HBV-CSU-277-ISO-I & HBV-CSU-277-ISO-II):
Figure imgf000156_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-5 -([5,5'-Bitiazol] -2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1- dióxido (HBV-CSU-278, HBV-CSU-278-ISO-I & HBV-CSU-278-ISO-II):
Figure imgf000156_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il) tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-280, HBV-CSU-280-ISO-I & HBV-CSU-280-ISO-II):
Figure imgf000157_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-5-il) tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-281, HBV-CSU-281-ISO-I & HBV-CSU-281-ISO-II):
Figure imgf000157_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-122 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 23:
Síntesis de C/s-5-(5-bromotiazol-2-il)-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-d ióxido (HBV-CSU-123, HBV-CSU-123-ISO-I & HBV-CSU-123-ISO-II):
Síntesis de 1-(5-metiltiazol-2-il) etan-1-ona (76):
Figure imgf000158_0001
A una solución agitada de 5-metiltiazol 75 (9 g, 90,90 mmol) en THF anhidro (200 ml) bajo atmósfera inerte se añadió n-butil-litio (40 ml, 99,99 mmol) gota a gota durante 30 min a -78 °C. A esto se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (11,24 ml, 109,1 mmol) gota a gota durante 20 min a -78 °C, seguido de calentamiento a 0 °C y agitación durante 16 min. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 3 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 76 (12 g, 94%) como líquido de color amarillo pálido. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf.0,5); 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): 57,83 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Síntesis del 4-(5-metiltiazol-2-il)-2, 4-dioxobutanoato de metilo (77):
Figure imgf000158_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 14 g (73 %, la escala de reacción es 12 g) como sólido de color amarillo. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,2); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 57,86 (s. br., 1H), 6,99 (s. br., 1H), 3,82 (s., 3H), 2,56 (s., 3H); LCMS calculado para C9 H9 NO4 S: 227,03; Observado: 228,1 (M+1)+.
Síntesis del 5-(5-metiltiazol-2-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (78):
Figure imgf000158_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 1,9 g (38 %, la escala de reacción es 4 g) como un sólido blanquecino (1,9 g, 38 %). TLC: 10 % MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,1); 1H RMN(400 MHz, DMSO-de): 57,66 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,07 (br.s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,50 (s, 3H); LCMS Calculado para C9 H9 N3O4 S2 : 287,00; Observado: 288,1 (M+1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(5-metiltiazol-2-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (79):
Figure imgf000158_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 250 mg (48 %, la escala de reacción es de 500 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rr: 0,4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 57,96 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); LCMS calculado para C10H11N3O4 S2 : 301,02; Observado: 302,1 (M+1)+.
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-metiltiazol-2-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1 ,1-dioxido (HBV-CSU-123_Int):
Figure imgf000159_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 79 y la correspondiente amina véa se la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-5-(5-Bromotiazol-2-il)-N-(3-d oro-4-fluorofenil)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-123, HBV-CSU-123-ISO-I & HBV-CSU-123-ISO-II):
Figure imgf000159_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-123_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 24:
Esquema sintético general de los derivados de la 5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido con variaciones de tiofeno y anilina 4-sustituidos:
Figure imgf000160_0001
(continuación)
Figure imgf000161_0003
Síntesis del 4-(4-bromotiofen-2-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (81):
Figure imgf000161_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 30 g (84,57 % , la esca la de reacción e s de 25 g); LCMS calculado para C9H7 BrO4S:
289,92; Observado: 292,80 (M+2)+.
Síntesis del 5-(4-bromotiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (82):
Figure imgf000161_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 15 g (41,60 % , la escala de reacción es de 30 g); LCMS calculado para C9H7BrN2O4S2:
349,90; LCMS observado: 353 ,05 (M+2)+
Síntesis del 5-(4-bromotiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (83):
Figure imgf000162_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 9 g (57,58 %, la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para CioH9BrN2O4S2: 363,92; l Cm S observado: 367,10 (M+2)+.
5-(4-Bromotiofen-2-N)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metN-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxidoo (HBV-CSU-146_Int):
Figure imgf000162_0002
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el Compuesto 83 y la amina correspondiente véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-(4-bromotiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-258_Int):
Figure imgf000162_0003
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el Compuesto 90 y la amina correspondiente. El intermedio crudo se confirmó por lCm S y se llevó al siguiente paso.
5-(4-Bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinan-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-146, HBV-CSU-146-ISO-I & HBV-CSU-146-ISO-II):
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-146_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metiltiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-147, HBV-CSU-147-ISO-I & HBV-CSU-147-ISO-II):
Figure imgf000163_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y dimetilzinc véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-feniltiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-148-ISO-I & HBV-CSU-148-ISO-II):
Figure imgf000163_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico v é a se la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-(4-benciltiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-149-ISO-I & HBV-CSU-149-ISO-II):
Figure imgf000163_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-(4-ciano-3-fluorofenil)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-164, HBV-CSU-164-ISO-I & HBV-CSU-164-ISO-II):
Figure imgf000164_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-(4-bromo-3-fluorofenil)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-165):
Figure imgf000164_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-166, HBV-CSU-166-ISO-I & HBV-CSU-166-ISO-II):
Figure imgf000164_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(piridin-3-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-167-ISO-I & HBV-CSU-167-ISO-II):
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(piridin-2-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-168, HBV-CSU-168-ISO-I & HBV-CSU-168-ISO-II):
Figure imgf000165_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-169-ISO-I & HBV-CSU-169-ISO-II):
Figure imgf000165_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-4 -([2,2'-bitiofen] -5-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-170, HBV-CSU-170-ISO-I & HBV-CSU-170-ISO-II):
Figure imgf000165_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(metilsulfonamido)fenil)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-171):
Figure imgf000166_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-(5-fluoropiridm-2-il)tiofen-2-il)-2-metiM,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-243, HBV-CSU-243-ISO-I & HBV-CSU-243-ISO-II):
Figure imgf000166_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-Bromo-4-fluorofeml)-5-(4-bromotiofen-2-il)-2-metiM, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-258):
Figure imgf000166_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando HBV-CSU-258-Int-1 vé a se la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-289, HBV-CSU-289-ISO-I & HBV-CSU-289-ISO-II):
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(pirimidin-5-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-290, HBV-CSU-290-ISO-I & HBV-CSU-290-ISO-II):
Figure imgf000167_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-294, HBV-CSU-294-ISO-I & HBV-CSU-294-ISO-II):
Figure imgf000167_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-295, HBV-CSU-295-ISO-I & HBV-CSU-295-ISO-II):
Figure imgf000167_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico vé a se la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-(1 -(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-296, HBV-CSU-296-ISO-I & HBV-CSU-296-ISO-II):
Figure imgf000168_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-(1,5-dimetiMH-pirazol-4-N)tiofen-2-N)-2-metiM,2,6 -tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-315, HBV-CSU-315-ISO-I & HBV-CSU-315-ISO-II):
Figure imgf000168_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6 -tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-316, HBV-CSU-316-ISO-I & HBV-CSU-316-ISO-II):
Figure imgf000168_0003
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-317, HBV-CSU-317-ISO-I & HBV-CSU-317-ISO-II):
Figure imgf000169_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6 -tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-325-ISO-I & HBV-CSU-325-ISO-II):
Figure imgf000169_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-146 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 25:
Síntesis de la 5-(4-bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-150):
Figure imgf000169_0003
Síntesis de 1-(4-bromotiazol-2-il) etan-1-ona (85):
Figure imgf000169_0004
A una solución agitada de 2, 4-dibromotiazol 84 (50 g, 205,82 mmol) en T H F anhidro (500 ml) bajo atmósfera inerte se añadió n-butilitio(193 ml, 308 ,74 mmol) gota a gota durante 30 min a -40 ° C y se agitó durante 1 h a la m ism a temperatura. A esto se añadió 1-m orfolinoetano-1-ona (32 g, 248 mmol) en T H F anhidro (100 ml) gota a gota durante 20 min a -40 ° C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante T L C ; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 1-2 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 85 (14 g, 33 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 5 8,33 (s, 1H), 2,62 (s, 3H); LCMS calculado para Cs^BrNOS: 204,92; LCMS observado: 208,0 (M+2)+.
Síntesis del 4-(4-bromotiazol-2-il)-2, 4-dioxobutanoato de metilo (86):
Figure imgf000170_0001
A una solución agitada de 1-(4-bromotiazol-2-il) etan-1-ona 85 (10 g, 48,53 mmol) en THF anhidro (200 ml) bajo atmósfera inerte se añadió tert-butóxido depotasio (122 ml, 121,94 mmol, sol. 1 M en THF) gota a gota durante 25 min a -78 °C y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. A esto se añadió oxalato de dimetilo (8,6 g, 72,81 mmol) gota a gota durante 20 min a -78 °C; se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, el pH de la mezcla de reacción se inactivó con IN aq. HCl y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 1,5-2 % de MeOH/ CH2 Cl2 para obtener el compuesto 86 (2 g, 14 %) como sólido de color amarillo. TLC: 70 % EtOAc/hexanos (Rf. 0,4); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 8,33 (s, 1H), 2,62 (s, 3H); LCMS calculado para CaH6BrNO4S: 290,92; LCMS observado: 292,0 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-bromotiazol-2-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (87):
Figure imgf000170_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de ciclización descrito anteriormente para obtener 800 mg (33 %, la escala de reacción es 2 g) como un sólido de color marrón. TLC: 10 % MeOH/ DCM (Rf.
0,1); 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 57,99 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,80 (s, 3H); LCMS Calculado para C8H6BrN3O4S2: 350,90; LCMS observado: 351,90 (M+1)+.
Síntesis del 5-(4-bromotiazol-2-il)-2-metil-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (88):
Figure imgf000170_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 350 mg (42 %, la escala de reacción es de 800 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ DCM (Rf.
0,4); 1H RMN(DMSO-d6, 4 MHz): 5 8,40 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,61 (s, 3H); LCMS calculado para C9H8BrN3O4S2: 364,91; LCMS observado: 368,0 (M+2)+
Síntesis de la 5-(4-bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-150_Int):
El compuesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente 88 y la correspondiente amina véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-5-(4-Bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-150):
Figure imgf000171_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-0150_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 26
Síntesis de C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-hidroxifeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-201) y W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-(3-(dimetilammo)propoxi)feml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-208, HBV-CSU-208-ISO-I y HBV-CSU-208-ISO-II):
Figure imgf000171_0002
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-hidroxifeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-201):
Figure imgf000171_0003
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-200 (50 mg, 0 ,116 mmol) en DCM (2 ml) a - 40 °C , se añadió BBr 3 (0,025 ml, 0 ,233 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C y LC M S . Una vez completada, la m ezcla de reacción se inactivó con solución de N a H C O 3 saturado y se extrajo con D CM . Las ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener el com puesto deseado como HBV-CSU-201 (20 mg, 41,66 %) como sólido blanco (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-(3-(dimetilammo)propoxi)feml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-208, HBV-CSU-208-ISO-I & HBV-CSU-208-ISO-II):
Figure imgf000172_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 150 mg (35,62 % , la esca la de reacción es de 350 mg) como un sólido blanco. TLC: 10 % M eO H/ DCM (Rf.
0,2) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 27:
Síntesis de Cis-N-(3-doro-4-fluorofenil)-5-(3-hidroxifenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-205) y M-(3-doro-4-fluorofeml)-5-(3-(dimetilammo)propoxi)feml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-209):
Figure imgf000172_0002
C/s-M-(3-d oro-4-fluorofeml)-5-(3-hidroxifeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-205):
Figure imgf000172_0003
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-204 (0,71 g, 1 ,66 mmol) en DCM (7 ml) a -40 °C , se añadió BBr 3 (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C y LC M S . Una vez com pletada, la m ezcla de reacción se inactivó con solución de N a H C O 3 saturado y se extrajo con DCM . L as cap as orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener el com puesto deseado como HBV-CSU-205 (0,6 g, 89 ,15 % ) como sólido blanco. TLC: 50 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,3) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-d oro-4-fluorofeml)-5-(3-(dimetilammo)propoxi)feml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-209):
Figure imgf000173_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 28:
Síntesis de M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-cianofeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-213) y 5-(4-carbamoilfenil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-214):
Esquema 28:
Figure imgf000173_0002
5-(4-Carbamoilfenil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-213_Int):
Figure imgf000173_0003
A una m ezcla de com puesto de bromo (200 mg, 0 ,423 mmol) en DM F, se añadió tetra-disifenil-fosfina-paladio (48,8 mg, 0 ,0423 mmol) y se purgó con A r durante 15 min. A esta solución se añadió Z n C N 2 (99,52 mg, 0,847 mmol) y se purgó con Ar durante otros 15 min. La m ezcla de reacción resultante se agitó a 80 ° C durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Tras completar la reacción, la m ezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salm uera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener HBV-CSU-213_Int (100 mg, 56,5 % ) como líquido de color naranja TLC: 40 % EtO Ac/hexano (Rf. 0,3) (véase la tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-cianofeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-213):
Figure imgf000174_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando HBV-CSU-213_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-5-(4-Carbamoilfenil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-214, HBV-CSU-214-ISO-I & HBV-CSU-214-ISO-II):
Figure imgf000174_0002
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-213 (0,3 g, 0,709 mmol) en D M SO ( 15 ml) a 0 °C , se añadieron K2C O 3 (0 ,196 g, 1 ,42 mmol) y H2O 2 (30 % en agua 0,241 ml, 2 , 13 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C y LC M S . Una vez com pletada, la m ezcla de reacción se inactivó con agua helada. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener el com puesto deseado como HBV-CSU-214 (0,1 g, 32 ,15 % ) como sólido blanco. TLC: 5 % M eO H / DCM (Rf. 0,4) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 29:
Síntesis del ácido 2-(4-(5-((3-cloro-4-fluorofenN)carbamoN)-6-metiM,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-3-il)fenoxi)acético (HBV-CSU-216, HBV-CSU-216-ISO-I & HBV-CSU-216-ISO-II):
Figure imgf000174_0003
2-(4-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-3-il)fenoxi)acetato de tert-butilo (89):
Figure imgf000175_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,15 g (23,68 %, la escala de reacción es de 0,5 g); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 510,53 (s, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,56-7,35 (m, 5H), 6,88 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,54-4,49 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Ácido cis-2-(4-(5-((3-cloro-4-fluorofeml) carbamoil)-6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-3-il)fenoxi)acético (HBV-CSU-216, HBV-CSU-216-ISO-I & HBV-CSU-216-ISO-II):
Figure imgf000175_0002
A una solución agitada del compuesto 89 (50 mg, 0,246 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, se añadió TFA (0,083 ml, 0,739 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró y se coevaporó con DCM dos veces y el residuo obtenido se trituró con éter dietílico para obtener el compuesto deseado como Hb V-CSU-216 (90 mg, 78 %) como un sólido blanco. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 30:
Síntesis del ácido C/s-4-(5-((3-cloro-4-fluorofeml)carbamoN)-6-metiM,1-dioxido-1,2,6-tiadiazman-3-N)benzoico (HBV-CSU-218, HBV-CSU-218-ISO-I y HBV-CSU-218-ISO-II) y el ácido 4-(5-((3-cloro-4-fluorofeml)carbamoN)-6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-3-il)benzoato de c/s-met/lo(HBV-CSU-256):
Esquema 30
Figure imgf000175_0003
4-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-3-il)benzoato de Cis-metilo (HBV-CSU-256):
Figure imgf000176_0001
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-202 (0,5 g, 1,04 mmol) en M eOH: A C N ( 4 : 1 ,2 ,5 ml) bajo atmósfera de Ar en un autoclave, se añadió T E A (0,05 ml, 0 ,312 mmol) y dppf (0,058 g, 0 ,104 mmol) y se purgó con Ar durante 30 min. A esta solución se añadió Pd(O A c)2 (0,023 g, 0 ,104 mmol) y se purgó de nuevo con monóxido de carbono. La m ezcla de reacción resultante se calentó en autoclave a 100 °C para 1 ,03421 Mpa de presión durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró a l vacío. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x 100 ml). L as ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO Ac/hexano al 10 % para obtener el com puesto HBV-CSU-256 (0,03 g, 6 ,3 % ) como sólido blanco. TLC:
40 % EtO Ac/hexano (Rf. 0,3) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Ácido cis-4-(5 -((3-cloro-4-fluorofenN) carbamoil)-6-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-3-il) benzoico (HBV-CSU-218, HBV-CSU-218-ISO-I & HBV-CSU-218-ISO-II):
Figure imgf000176_0002
A una solución agitada de HBV-CSU-256 (0,25 g, 0,549 mmol) en T H F . H 2 O ( 1.1, 10 ml), se añadió LiOH acuoso (0,23 g, 5,49 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C . Una ve z terminada, los volátiles se eliminaron a l vacío. El residuo se acidificó con IN H Cl hasta a lcanzar un p H ~ 3 y se extrajo con acetato de etilo. L as ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el com puesto deseado HBV-CSU-218 (0,1 g, 41,49 % ) como un sólido blanco.
TLC: 40 % EtO A c/ hexano (R f. 0 ,1) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 31:
Esquema sintético general de los derivados de la 5-(tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido con variaciones de tiofeno 5-sustituido (enfoque Suzuki inverso):
Figure imgf000176_0003
Figure imgf000177_0002
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (90):
Figure imgf000177_0001
A una m ezcla del com puesto de bromo HBV-CSU-114 (2 g, 4 ,143 mmol) y Bis(pinacolato)diborón (2,63 g, 10 ,35 mmol) en 1,4 -dioxano (20 ml), se añadió acetato de potasio (2,03 g, 20 ,71 mmol) y se purgó con Ar durante 15 min. A esta solución se añadió P d C l2(dppf). S e añadió C H 2C l2 (0 ,101 g, 0 ,124 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a 90 °C durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z completada la reacción, la m ezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó hasta sequedad para obtener el éster de boronato deseado com o producto crudo 90 (2 ,35 g, crudo) y se utilizó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (Rf: 0,2); l C m S calculado para C21 H26BCF N3O5S2 : 529 ,11 ; Observado: 447,95 (M 1)+ para el ácido borónico.
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-219, HBV-CSU-219-ISO-I & HBV-CSU-219-II):
Figure imgf000178_0001
A una solución agitada del compuesto 90 (0,25 g, 0,472 mmol) y N a S O 2 C F 3 (0 ,221 g, 1 ,417 mmol) en M eOH: D C M :H 2 O (1 :1 :0 ,8 , 5,6 ml) a 0 °C , se añadió C u C l (0,046 g, 0,472 mmol) y se agitó durante 10 min. A esta solución se añadió lentamente T B H P (70 % a q ., 0 ,303 ml, 2 ,36 mmol). La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se monitorizó por T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO Ac/hexano al 15 % para obtener el com puesto del título HBV-CSU-219 (0,08 g, 36,03 % ) como un sólido blanquecino. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,5); (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(5-fluoropiridin-2-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-242 HBV-CSU-242-ISO-I & HBV-CSU-242-ISO-II):
Figure imgf000178_0002
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el com puesto 90 y el correspondiente com puesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-266, HBV-CSU-266-ISO-I & HBV-CSU-266-II):
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el com puesto 90 y el correspondiente compuesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-267, HBV-CSU-267-ISO-I & HBV-CSU-267-II):
Figure imgf000179_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el com puesto 90 y el correspondiente compuesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(tiazol-5-il)tiofen-2-il)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-268, HBV-CSU-268-ISO-I & HBV-CSU-268-II):
Figure imgf000179_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el com puesto 90 y el correspondiente com puesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-270, HBV-CSU-270-ISO-I & HBV-CSU-270-ISO-II):
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplam iento de Suzuki utilizando el com puesto 90 y el correspondiente compuesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-2-il)-1 , 2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-322-ISO-I & HBV-CSU-322-ISO-II):
Figure imgf000180_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el com puesto 90 y el correspondiente com puesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1 -metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiofen-2-il)-1 , 2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-323-ISO-I & HBV-CSU-323-ISO-II):
Figure imgf000180_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el com puesto 90 y el correspondiente com puesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 32:
Síntesis de M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3-cloro-4-hidroxifeml)-2-metiM,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-220) y M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-2-metiM,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (Hb V-Cs U-260):
Esquema 32:
Figure imgf000181_0001
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(3-cloro-4-hidroxifeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-220):
Figure imgf000181_0002
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-201 (200 mg, 0,483 mmol) en acetonitrilo a 0 °C , se añadió N C S (65 mg, 0,483 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C y L C M S . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se concentró y el com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener el com puesto deseado como HBV-CSU-220 (150 mg, 69,4 % ) com o sólido blanco (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(3,5-dicloro-4-hidroxifeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-260):
Figure imgf000182_0001
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-201 (200 mg, 0,483 mmol) en acetonitrilo a 0 °C , se añadió N C S (77 mg, 0 ,579 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C y L C M S . Una vez completada, la m ezcla de reacción se concentró y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener el com puesto deseado como HBV-CSU-260 (80 mg, 34 ,33 % ) com o sólido blanco (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 33:
Síntesis de Cis-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-ciano-3-fluorofeml)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-221, HBV-CSU-221-ISO-I y HBV-CSU-221 -ISO-II):
Figure imgf000182_0002
M-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-ciano-3-fluorofeml)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-221_Int):
Figure imgf000182_0003
A una m ezcla de com puesto de bromo (0,5 g, 1 ,02 mmol) en D M F (5 ml), se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (0 ,118 g, 0 ,102 mmol) y se purgó con Ar durante 15 min. A esta solución se añadió Z n C N 2 (0,239 g, 2,04 mmol) y se purgó con Ar durante otros 15 min. La m ezcla de reacción resultante se agitó a 80 ° C durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Tras completar la reacción, la m ezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salm uera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener HBV-CSU-221_Int (0,3 g, 67,41 % ) como líquido de color naranja.
TLC: 40 % EtO Ac/hexano (Rf. 0,3) (véase la tabla 1 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-221, HBV-CSU-221-ISO-I & HBV-CSU-221-ISO-II):
Figure imgf000183_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-221_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 34:
Síntesis de C/s-W-(3-d oro-4-fluorofeml)-5-cid opentilo-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-222, HBV-CSU-222-ISO-I & HBV-CSU-222-ISO-II):
Esquema 34:
Figure imgf000183_0002
Figure imgf000183_0005
HBV-CSU-222 Int HBV-CSU-222
Síntesis de 4-ciclopentilo-2, 4-dioxobutanoato de metilo (92):
Figure imgf000183_0003
El com puesto del titulo se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 6 g (97 % , la esca la de reacción es de 3 ,5 g); LCMS calculado para C10H14O4 : 198 ,05;
Observado: 198 ,95 (M 1)+.
Síntesis del 5-ddopentilo-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxilato de metilo 1 ,1-dióxido (93):
Figure imgf000183_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 5 g (64 % , la escala de reacción e s de 6 g); LCMS calculado para C10H14N2O4 S: 258 ,07;
LCMS observado: 259 (M+1)+.
Síntesis del 5-ciclopentil-2-metil-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1, 1-dióxido (94):
Figure imgf000184_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general de alquilación (Procedimiento B) descrito anteriormente para obtener 4,5 g (85 % , la escala de reacción es de 5 g); LCMS calculado para Ci i Hi 6 N2OaS: 272,08;
LCMS observado: 273 (M+1)+.
Síntesis de W-(3-doro-4-fluorofeml)-5-cidopentilo-2-metil-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1 ,1-dioxido (HBV-CSU-222_Int):
Figure imgf000184_0002
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente Com puesto 94 y la correspondiente amina vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-doro-4-fluorofenil)-5-ddopentilo-2-metil-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-222, HBV-CSU-222-ISO-I & HBV-CSU-222-ISO-II):
Figure imgf000184_0003
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-222_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 35:
Esquema sintético de la W-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metiltiazol-5-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-224, HBV-CSU-224-ISO-I & HBV-CSU-224-ISO-II):
Figure imgf000185_0001
Síntesis del 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (96):
Figure imgf000185_0002
A una solución agitada de 2-cloroacetato de etilo 95 (5 g, 40,98 mmol) y formiato de etilo (3,33 ml, 40,98 mmol) en éter diisopropílico (50 ml) bajo atmósfera de Ar se añadió tert-butóxido de potasio (45 ml, 45,08 mmol, sol. 1 M en THF) en porciones durante 20 min a 0 °C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~ 6 con HCl 6 N y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 96 (5,6 g, 91 %) en forma de jarabe espeso. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,7); 1H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz): 811,75 (saturación, 1H), 4,14 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 1H), 1,21 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Síntesis de 2-metiltiazol-5-carboxilato de etilo (97):
Figure imgf000185_0003
A una solución agitada del compuesto 96 (110 g, 733,33 mmol) en etanol (1,2 L) bajo atmósfera de Ar se añadieron etanotioamida (54,99 g, 733,33 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (55 mg, 454,66 mmol) a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a 80 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtoAc/hexanos al 10 % para obtener el compuesto 97 (41 g, 33 %) como jarabe espeso. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H RMN(400 Mh z , DMSO-d6): 8 8,26 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS Calculado para C7 H9 NO2S: 171,04; Observado: 172,1 (M+1)+.
Síntesis del ácido 2-metiltiazol-5-carboxílico (98):
Figure imgf000185_0004
A una solución agitada del compuesto 97 (41 g, 239,76 mmol) en THF: H2O (7: 1, 400 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (29,49 g, 719,29 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con agua y se acidificó con H Cl 2 N hasta alcan zar un p H ~ 2 y se extrajo con EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el com puesto 98 (14 g, 41 % ) como un sólido blanquecino. TLC: 20 % EtO A c/ hexanos (R f 0 ,1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 13 ,29 (br.s, 1H ), 8 ,16 (s, 1H ), 2,69 (s, 3H); LCMS calculado para C5H5NO2 S: 143 ,00 ; Observado: 144 ,1 (M+1)+.
Síntesis de la N-metox/-N,2-dimetNtiazol-5-carboxamida (99):
Figure imgf000186_0001
A una solución agitada del compuesto 98 (19 g, 132 ,86 mmol) en DM F (300 ml) bajo atmósfera inerte se añadió E D C I.H C l (38,06 g, 199 ,26 mmol), HOBt (26,9 g, 199 ,25 mmol) clorhidrato de N, O -d im etilh idroxilam ina(15,3 g, 158 ,54 mmol) y diisopropiletilamina (69,48 ml, 398,44 mmol) a 0 °C , seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16 h. La reacción se monitorizó por T L C . Tras completar la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 50 % para obtener el com puesto 99 (13 g, 53 % ) en forma de jarabe espeso. TLC: 10 % M eO H/ C H 2 C l 2 (Rf. 0,7); 1H RMN (500 MHz, D M S O -d6) : 5 8,26 (s, 1H ), 3 ,75 (s, 3H), 3 ,27 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); LCMS Calculado para C7H10N2O2S: 186 ,05; Observado: 187 ,1 (M 1)+.
Síntesis de 1-(2-metiltiazol-5-il) etan-1-ona (100):
Figure imgf000186_0002
A una solución agitada del compuesto 99 (13 g, 69,89 mmol) en éter dietílico seco (200 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y m agnesio (69,8 ml, 209 ,67 mmol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 25 min a -40 °C , después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por T L C . Una ve z com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio a 0 ° C y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO A c/hexanos al 20 % para obtener el compuesto 100 (5,62 g, 57 % ) como sólido de color amarillo. TLC: 20 % EtO A c/ hexanos (Rf : 0,3); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,45 (s, 1H ), 2 ,71 (s, 3H), 2 ,54 (s, 3H); LCMS calculado para C6 H7 NOS: 141 ,02 ; Observado: 142 ,0 (M+1)+.
Síntesis del 4-(2-metiltiazol-5-il)-2, 4-dioxobutanoato de metilo (101):
Figure imgf000186_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 9,01 g (99 % , la escala de reacción es 5,62 g) como sólido pegajoso de color blanquecino.
TLC: 5 % M eO H / C ^ C h (Rf. 0,4); LCMS calculado para C9H9NO4S: 227 ,03 ; Observado: 228 ,1 (M 1)+.
Síntesis del 5-(2-metiltiazol-5-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (102):
Figure imgf000186_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 1 ,2 g (la escala de reacción cruda es 1 ,2 g) como un sólido de color marrón claro. TLC:
20 % M eO H / C H 2 C l 2 (Rf. 0,2); LCMS Calculado para C13 H10N4O4S2 : 287,00; L C M S observado: 288,1 (M 1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(2-metiltiazol-5-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (103):
Figure imgf000187_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la alquilación descrito anteriormente para obtener 100 mg (8 % , en dos pasos, la e sca la de reacción es 1 g) como sólido de color amarillo. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (R: 0,3); 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): 5 8 ,77 (s, 1H ), 7 ,36 (s, 1H ), 3,94 (s, 3H), 3 ,51 (s, 3H), 2 ,76 (s, 3H); LCMS calculado para C10 H11 N3O4S2 : 301,02 ; Observado: 302 ,1 (m 1)+.
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(2-metiltiazol-5-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-224_Int):
Figure imgf000187_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 103 y la correspondiente amina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(2-metiltiazol-5-il)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-224, HBV-CSU-224-ISO-I & HBV-CSU-224-ISO-II):
Figure imgf000187_0003
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-224_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 36:
Esquema sintético de la W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(2-metiltiazol-5-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 ,1-dióxido (HBV-Cs U-226):
Figure imgf000188_0001
Síntesis del ácido 2-(trifluorometil) tiazol-5-carboxílico (105):
Figure imgf000188_0002
A una solución agitada de 2-(trifluorometil) tiazol-5-carboxilato de etilo 104 (1 g, 4,44 mmol) en C H 3 CN : H 2 O (1: 1, 20 ml) se añadió trietilamina (3,2 ml, 22 ,22 mml) a 0 °C ; se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por T L C . Una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío y se secaron por destilación azeotrópica con tolueno para obtener el compuesto 105 (900 mg, crudo) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 50 % EtO A c/ hexanos (R f. 0,1); 1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 10 ,66 (s. br., 1H), 8 ,18 (s., 1H ).
Síntesis de la N-metox/-N-met/7-2-(trifluorometM)tiazol-5-carboxamida (106):
Figure imgf000188_0003
A una solución agitada del com puesto 105 (900 mg, crudo) en DM F ( 15 ml) bajo atmósfera inerte se añadió clorhidrato de N ,O -dim etilh idroxilam ina(537 mg, 5 ,47 mmol), H ATU (3,47 g, 9 ,13 mmol) y diisopropiletilamina (2,38 ml, 13 ,66 mmol) a 0 °C , seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 16h. La reacción se monitorizó por T L C . Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con C H 2 C l 2 . Los extractos orgánicos com binados se lavaron con H Cl 2 N, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20 % de EtO A c/ hexanos para obtener el compuesto 106 (600 mg, 60 % en 2 pasos) como líquido de color marrón. TLC: 30 % EtO A c/ hexanos (R : 0,7); 1H RM N (500 MHz, DMSO-d6): 8 8 ,67 (s, 1H ), 3 ,83 (s, 3H), 3 ,34 (s, 3H); LCMS calculado para C7 H7F3 N2O2S: 240,02; Observado: 241 ,1 (M+1)+.
Síntesis de 1-(2-(trifluorometil)tiazol-5-il)etan-1-ona (107):
Figure imgf000189_0001
A una solución agitada del com puesto 106 (1 ,05 g, 4 ,37 mmol) en éter dietílico anhidro (20 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y m agnesio (3,7 ml, 10 ,93 mmol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 10 min a -40 ° C y se agitó a la m ism a temperatura durante 3 h. La reacción se monitorizó por T L C . Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se inactivó con agua helada a 0 ° C y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el com puesto 107 (450 mg, crudo) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 30 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,9); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de). 5 8,89 (s, 1H ), 2 ,67 (s, 3H).
Síntesis del butanoato de metilo 2, 4-dioxo-4-(2-(trifluorometil) tiazol-5-il) (108):
Figure imgf000189_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 400 mg (36 % , en 2 pasos, la escala de reacción e s de 450 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 2 % M eO H/ C ^ C f e (Rf. 0,4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) . 5 9 ,13 (s. br., 1H ), 7 ,07 (s. br., 1H ), 3,86 (s., 3H); LCMS calculado para C9 H6 F3 NO4 S: 281,00 ; Observado: 279 ,9 (M 1)+.
Síntesis del 5-(2-(trifluorometil) tiazol-5-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (109):
Figure imgf000189_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 400 mg (83 % , la escala de reacción es 400 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 6 % M eO H / C H 2 C l 2 (Rf. 0 ,1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de). 5 8 ,75 (s, 1H ), 8 ,39 (s.br, 1H ), 6 ,71 (s, 1H ), 3,80 (s, 3H). Síntesis del 2-metil-5-(2-(trifluorometil) tiazol-5-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (110):
Figure imgf000189_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 340 mg (83 % , la escala de reacción e s de 400 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 5 % M eO H/ C H 2 C l 2 (Rf. 0,6); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-de) . 5 9 ,19 (s, 1H ), 7,49 (s, 1H ), 3 ,97 (s, 3H), 3 ,58 (s, 3H).
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(2-(trifluorometil)tiazol-5-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-226_Int):
Figure imgf000190_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la amidación utilizando el correspondiente l i o y la correspondiente am ina vé a se la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-W-(3-doro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(2-(trifluorometil)tiazol-5-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-226):
Figure imgf000190_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-226_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 37:
Síntesis de C/s-3-c/oro-4-f/uorofen/7J-2-metil-5-(2-femltiazol-5-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-235, HBV-CSU-235-ISO-I & HBV-CSU-235-ISO-II):
Es uema 37:
Figure imgf000191_0001
Síntesis del 2-feniltiazol-5-carboxilato de etilo (111):
Figure imgf000191_0002
A una solución agitada de benzotiamida (25 g, 182 ,48 mmol) en tolueno (250 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron 2-cloro-3-oxopropanoato 96 de etilo ( 41 ,15 g, 274 ,34 mmol), sulfato de m agnesio anhidro (65,85 g, 547,44 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a 90 ° C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por T L C ; tras completarse la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando 10 % de EtO A c/ hexanos para obtener el com puesto 111 ( 15 g, 35 % ) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 20 % EtO A c/ hexanos (Rr. 0,8); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : 5 8,49 (s, 1H ), 8 ,04-8 ,01 (m, 2H), 7 ,58 -7 ,51 (m, 3H), 4 ,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,32 (t, J = 7 ,1 Hz, 3H); LCMS calculado para C12H11NO2S: 233 ,05 ; LCMS observado: 234 ,1 (M 1)+.
Síntesis del ácido 2-feniltiazol-5-carboxílico (112):
Figure imgf000191_0003
A una solución agitada del com puesto 111 (1 g, 4 ,28 mmol) en T H F : H 2 O (1: 1 , 20 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (515 mg, 21 ,45 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante T L C ; una vez com pletada la reacción, los volátiles se eliminaron a l vacío y el pH de la cap a a cu o sa se neutralizó con H Cl acuoso 1 N. El sólido precipitado se filtró y se secó a l vacío para obtener el compuesto 112 (600 mg, 68 %) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf.0,1); 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 5 7,93 (s, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 3H); LCMS Calculado para C10H7 NO2 S: 205,02; LCMS observado: 206,1 (M+1)+.
Síntesis de la N-metoxi-N-metil-2-feniltiazol-5-carboxamida (113):
Figure imgf000192_0001
A una solución agitada del compuesto 112 (10 g, 48,72 mmol) en DMF (150 ml) bajo atmósfera inerte se añadió clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina(5,73 g, 58,46 mmol), EDCI.HCl (14 g, 73,17 mmol), HOBt (6,68 g, 48,787 mmol), N,N'-diisopropiletilamina (25,5 ml, 146,73 mmol) a 0 °C; se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (500 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 113 (9,6 g, 79 %) como líquido de color amarillo pálido. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 8,50 (s, 1H), 8,07-7,99 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); LCMS calculado para C12 H12 N2O2S: 248,06; LCMS observado: 249,1 (M+1)+.
Síntesis de 1-(2-feniltiazol-5-il)etan-1-ona (114):
Figure imgf000192_0002
A una solución agitada del compuesto 113 (1 g, 4,03 mmol) en éter dietílico anhidro (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y magnesio (3,36 ml, 10,08 mmol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 10 min a -40 °C; se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico (50 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 114 (600 mg, 74 %) como líquido de color amarillo pálido. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,7); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 58,70 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 2H), 7,61-7,52 (m, 3H), 2,61 (s, 3H); LCMS Calculado para C11H9 NOS: 203,04; LCMS observado: 204,1 (M+1)+.
Síntesis del 2, 4-dioxo-4-(2-feniltiazol-5-il)butanoato de metilo (115):
Figure imgf000192_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 6,6 g (86 %, la escala de reacción es 5,4 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 5 % MeOH/ DCM (Rf. 0,6); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 .92 (s. br., 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,05 (s. br., 1H), 3,80 (s, 3H); LCMS calculado para C14H11NO4 S: 289,04; LCMS observado: 290,1 (M+1)+.
Síntesis del 5-(2-feniltiazol-5-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (116):
Figure imgf000193_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la cidizació n descrito anteriormente para obtener 3,2 g (41 % , la escala de reacción es de 6 ,5 g) como un sólido de color amarillo pálido. TLC: 5 % M eO H/ DCM (Rf. 0 ,1); 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 5 8,66 (s, 1H ), 8 ,03 (dd, J = 6,4, 2 ,9 Hz, 2H), 7 ,58 -7 ,50 (m, 3H), 6,85 (br.s, 1H ), 3,84 (s, 3H); LCMS calculado para C14H11N3O4 S2 : 349,02; LCMS observado: 350 ,1 (M 1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(2-feniltiazol-5-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (117):
Figure imgf000193_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 1,6 g (48 % de rendimiento, la escala de reacción fue de 3,2 g) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtO Ac/ hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9,01 (s, 1H ), 8,09 (d, J = 6 ,7 Hz, 2H), 7 ,64 -7 ,54 (m, 3H), 7,44 (s, 1H ), 3,96 (s, 3H), 3 ,54 (s, 3H); LCMS calculado para C15H13N3 O4 S2 : 363,03; LCMS observado: 364 ,1 (M+1)+. Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(2-femltiazol-5-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dioxido (HBV-CSU-235_Int):
Figure imgf000193_0003
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 117 y la correspondiente amina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(2-femltiazol-5-il)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-235, HBV-CSU-235-ISO-I & HBV-CSU-235-ISO-II):
Figure imgf000193_0004
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-235_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 38:
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)feml)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-246, HBV-CSU-246-ISO-I & HBV-CSU-246-ISO-II):
Esquema 38:
Figure imgf000194_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplam iento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-202 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 39:
Síntesis de M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)feml)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-247, HBV-CSU-247-ISO-I, HBV-CSU-247-ISO-II):
Figure imgf000194_0001
3-(5-((3-Cloro-4-fluorofenil) carbamoil)-6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-3-il)fenil trifluorometanosulfonato (118):
Figure imgf000194_0002
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-205 (0,4 g, 0,968 mmol) en DCM a 0 °C , se añadió gota a gota piridina (0 ,153 g, 1 ,93 mmol) y se agitó a la m ism a temperatura durante 10 minutos. A esta solución se añadió gota a gota anhídrido trífilo (0 ,327 m l1,93 mmol) a 0 °C . La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C y LC M S . La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C y LC M S . Una vez com pletada, la m asa de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se inactivó con 10 % de dil. HCl, lavada con N a H C O 3 saturado, salm uera y secado a l vacío. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener el compuesto deseado 118 (0. 17 g, 32 ,25 % ) como sólido blanco T L C : 40 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,4)
Cis-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-247, HBV-CSU-247-ISO-I, HBV-CSU-247-ISO-II):
Figure imgf000195_0001
El com puesto arriba titulado ha sido sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el compuesto 118 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 40:
Síntesis de M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(oxazol-5-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-269, HBV-CSU-269-ISO-I & HBV-CSU-269-II):
Esquema 40: E
Síntesis del 5-(5-bromotiofen-2-il)oxazol (120):
Figure imgf000196_0001
A una solución agitada del com puesto 119 (10 g, 52 ,36 mmol) y To sM IC ( 11,24 g, 57 ,59 mmol) en M eOH (300 ml), se añadió K 2 C O 3 (7 ,91 g, 57 ,59 mmol) y la m ezcla de reacción se som etió a reflujo durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando 12 % de EtO A c/hexano para obtener el compuesto del título 120 (8,23 g, 62,50 % ) como un sólido de color amarillo claro. TLC:
20 % EtO Ac/hexano (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 5 8,42 (s, 1H ), 7 ,54 (s, 1H ), 7 ,31 -7 ,28 (m, 2H); LCMS Calculado para C7 H4 BrNOS: 228,92: Observado: 229 ,75 (M 1 )+.
Síntesis de 1-(5-(oxazol-5-il)tiofen-2-il)etan-1-ona (122):
Figure imgf000196_0002
A una solución agitada del com puesto de bromo 120 (7,6 g, 33 ,18 mmol) en tolueno (150 ml), se añadió tributil(1-etoxivinil)estannano (17 ,97 g, 49,78 mmol) y se purgó con Ar durante 15 min. A esta solución se añadió P d (P P h 3 ) 2 C l 2 ( 1, 16 g, 1, 16 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a 100 ° C durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . U na ve z completado, el com puesto intermedio 121 se trató con H C l 2M (60 ml) a temperatura de reflujo durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtO Ac/hexano al 15 % para obtener el com puesto del título 122 (4 ,75 g, 74 ,45 % ) como un sólido de color amarillo claro. TLC: 30 % EtO Ac/hexano (Rf. 0,2) 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 8 ,52 (s, 1H ), 7 ,97 (d, J= 3,6 HZ, 1H ), 7 ,78 (s, 1H ), 7 ,59 (d, J=4,0 HZ, 1H ), 2 ,56 (s, 3H); LCMS calculado para C9 H7 NO2S: 193,02 :
Observado: 194 (M 1)+.
Síntesis del 4-(5-(oxazol-5-il)tiofen-2-il)-2, 4-dioxobutanoato de metilo (123):
Figure imgf000196_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 5 ,5 g (84 % , la e sca la de reacción es de 4 ,5 g) como un sólido de color amarillo. 30 % EtO A c/hexano (Rf. 0 ,1); LCMS calculado para C12H9 NO5S: 279 ,02; Observado: 280 (M 1)+.
Síntesis del 5-(5-(oxazol-5-il)tiofen-2-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (124):
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonam ida cíclica descrito anteriormente para obtener 4 g (59,90 % , la e sca la de reacción es 5 ,5 g) como sólido de color marrón. TLC: 5 % M eO H /D CM (Rf. 0 ,1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 6 8,49 (s, 1H ), 7,94 (d, J = 4 ,0 Hz, 1H ), 7 ,70 (s, 1H ), 7 ,52 (d, J =4,0 Hz, 1H ), 6,80 (s, 1H ), 3 ,83 (s, 3H); LCMS calculado para C12H9 N3O5S2 : 339,00; L C M S observado: 340 ,05 (M 1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(5-(oxazol-5-il)tiofen-2-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (125):
Figure imgf000197_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para o b ten er2,3 g ( 49 ,14 % , la e sca la de reacción e s de 4,5 g) como un sólido de color marrón claro. TLC: 10 % M eO H /D CM (Rf: 0 ,1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 68 ,57 (s, 1H ), 8 ,31 (d, J = 4,0 Hz, 1H ), 7 ,85 (s, 1H ), 7 ,67 (d , J =4,4 Hz, 1H), 7 ,36 (s 1H ), 3,94 (s, 3H), 3 ,51 (s, 3H); LCMS calculado para C13H11N3O5S2 : 353 ,01 ; LCMS observado: 354 ,02 (M 1)+.
Síntesis de W-(3-cloro-4-fiuorofeml)-2-metil-5-(5-(oxazol-5-N)tiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-269_Int):
Figure imgf000197_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 125 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(oxazol-5-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-269, HBV-CSU-269-ISO-I & HBV-CSU-269-II):
Figure imgf000198_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-269_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 41:
Síntesis de C/s-5-(benzo[d]tiazol-6-M)-N-(3-doro-4-fluorofenM)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-273):
Figure imgf000198_0002
Síntesis del 6-bromobenzo[d]tiazol (127):
Figure imgf000198_0003
El com puesto titulado se preparó utilizando el procedimiento descrito en O rganic Letters, 9(18), 3623 -3625 ; 2007. Síntesis del 6-bromobenzo[d]tiazol (128):
A una m ezcla del com puesto de bromo 127 (7 g, 32 ,17 mmol) en tolueno (70 ml), s e añadió tributil(1-etoxivinil)estannano (11 ,40 g, 35 ,98 mmol), se purgó con Ar durante 15 min y se añadió P d C h (PPh3)2 (2 ,29 g, 3 ,27 mmol) y luego la m ezcla de reacción resultante se agitó a 90 ° C durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . T ras la finalización, la m ezcla de reacción s e concentró a l vacío, y el residuo obtenido se trató con H Cl 6N a temperatura ambiente durante 1 h. T ras la finalización, la m ezcla de reacción se concentró a l vacío, y s e neutralizó con. solución de N a H C O 3 saturado, extraído con acetato de etilo. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el com puesto 128 (4 g, 69 % ) como un sólido blanquecino. TLC: 20 % E to A c/ hexanos (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9 ,18 (s, 1H ), 8 ,62 (s, 1H ), 8 ,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 8 ,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 2 ,72 (s, 3H); LCMS calculado para C9 H7 NOS:
177 ,02 ; LCMS observado: 178 (M 1)+ .
Síntesis del 4-(benzo[d]tiazol-6-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (129):
Figure imgf000199_0001
El com puesto del título s e sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 5 g del com puesto 129 (84 % , la e sca la de reacción es 4 g) como un sólido de color marrón. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,2).
Síntesis del 5-(benzo[d]tiazol-6-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (130):
Figure imgf000199_0002
El com puesto del título s e sintetizó utilizando el procedimiento general A de ciclización descrito anteriormente para obtener 0,5 g del com puesto 130 (10 % , la esca la de reacción es de 4 g) como un sólido de color marrón. TLC: 20 % M eO H/ DCM (Rf. 0 ,1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9 ,51 (s, 1H ), 8,83 (s, 1H ), 8 , 16 - 8,06 (m, 2H), 6,88 (s, 1H ), 3,84 (s, 3H); LCMS Calculado para C12H9 N3O4 S2 : 323,00 ; LCMS observado: 324 (M+1)+.
Síntesis del 5-(benzo[d]tiazol-6-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (131):
Figure imgf000199_0003
El com puesto del título s e sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,4 g del com puesto 131 (76 % de rendimiento, la esca la de reacción fue de 0,5 g) como un sólido de color marrón. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,3); 1H RM N (C D C h , 400 MHz): 5 9,20 (s, 1H ), 8 ,75 (s, 1H ), 8 ,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 8 ,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7 ,25 (s, 1H ), 4,04 (s, 3H), 3 ,72 (s, 3H); LCMS calculado para C13H11N3O4S2 : 337,02 ;
LCMS observado: 338 (M+1)+.
Síntesis de la 5-(benzo[d]tiazol-6-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-273_Int):
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 131 y la correspondiente am ina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-5-(benzo[d]tiazol-6-M)-N-(3-doro-4-fluorofenM)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1­ dióxido (HBV-CSU-273)
Figure imgf000200_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-273_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 42:
Esquema sintético general de los derivados de la 5-(tiofen-2-il)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 ,1-dióxido con tiofeno 4-sustituido
Figure imgf000200_0002
(continuación)
Figure imgf000201_0003
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(4-(4,4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 ,1-dióxido (132):
Figure imgf000201_0001
A una m ezcla de com puesto de bromo HBV-CSU-146 (3 g, 6 ,21 mmol) y Bis(pinacolato)diborón (3,95 g, 15 ,53 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml), se añadió acetato de potasio (3,04 g, 31 ,05 mmol) y se purgó con Ar durante 15 min. A esta solución se añadió el aducto de diclorometano de paladio(II) 1,1'-Bis(difenMfosfino) ferroceno (P d C l2(dppf). C H 2C l2) (0 ,152 g, 0 ,186 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a 90 ° C durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó hasta sequedad para obtener el éster de boronato deseado como producto crudo 132 (2 ,35 g, crudo) y se utilizó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional. TLC: 40 % EtO A c/hexanos (Rf. 0,2); LCMS calculado para C21H26BClFN3O5S2: 529 ,11 ; Observado: 448,05 (M 1)+ para el ácido borónico.
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-284, HBV-CSU-284-ISO-I & HBV-CSU-284-II):
Figure imgf000201_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el compuesto 132 y el correspondiente compuesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-285, HBV-CSU-285-ISO-I & HBV-CSU-285-ISO-II):
Figure imgf000202_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el com puesto 132 y el correspondiente compuesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(tiazol-5-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-286, HBV-CSU-286-ISO-I & HBV-CSU-286-II):
Figure imgf000202_0002
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el com puesto 132 y el correspondiente compuesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-288, HBV-CSU-288-ISO-I & HBV-CSU-288-II):
Figure imgf000202_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el com puesto 132 y el correspondiente compuesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-2-il)-1 , 2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-326-ISO-I & HBV-CSU-326-II):
Figure imgf000203_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el compuesto 132 y el correspondiente compuesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiofen-2-il)-1 , 2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-327-ISO-I & HBV-CSU-327-II):
Figure imgf000203_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el compuesto 132 y el correspondiente compuesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 43:
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(4-metil-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-300, HBV-CSU-300-ISO-I y HBV-CSU-300-ISO-I) y 5-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-335):
Figure imgf000203_0003
Síntesis de 1-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il) etan-1-ona (134):
Figure imgf000203_0004
A una solución agitada del compuesto 133 (10 g, 56,49 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C , se anadio A lC l3 (9,3 g, 70 ,62 mmol) y se agitó durante 10 min. A esta solución se añadió cloruro de acetilo (4,85 g, 61 ,51 mmol) a la misma temperatura y la m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C ; se inactivó añadiendo agua helada, se basificó con solución de N a H C O 3 saturado y luego se extrajo con DCM . L as cap as orgánicas com binadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el com puesto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO Ac/hexano al 5 % para obtener el com puesto del título 134 (12 g, 97 % ) como sólido de color marrón.
TLC: 10 % EtO Ac/hexano (R f. 0,4); LCMS calculado para C7H7BrOS: 217 ,94 ; Observado: 218 ,80 (M)+.
Síntesis del 4-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (135):
Figure imgf000204_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 15 g (90,09 % , la e sca la de reacción e s de 12 g) como un sólido de color marrón. TLC: 20 % EtO Ac/hexano (Rf. 0 ,1). El material crudo se utilizó como tal en la siguiente reacción sin caracterización adicional.
Síntesis del 5-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (136):
Figure imgf000204_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 13 g del compuesto 136 (72 ,22 % , la e sca la de reacción es de 15 g) como sólido de color amarillo. TLC: 50 % EtO Ac/hexano (R f. 0 ,1); LCm S calculado para C™ H9BrN2O4S2: 363,92; L C M S observado:
366,90 (M+2)+.
Síntesis del 5-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (137):
Figure imgf000204_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 10 g del com puesto 137 (75 % , la escala de reacción es de 13 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 40 % EtO A c/hexanos (Rf. 0,3); LCm S calculado para CnH11BrlN2O4S2.377 ,93; LCMS observado: 381 ,25 (M+2)+. Síntesis de la 5-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-335_Int):
Figure imgf000204_0004
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 137 y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-5-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-335):
Figure imgf000205_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-335_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-metil-5-(1-metil-1H pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-300, HBV-CSU-300-ISO-I & HBV-CSU-300-ISO-II):
Figure imgf000205_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-335 y el correspondiente com puesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 44:
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(4-cloro-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-302, HBV-CSU-302-ISO-I & HBV-CSU-302-ISO-II):
Esquem a 44
Figure imgf000206_0001
- -
Síntesis del 2-bromo-3-clorotiofeno (139):
Figure imgf000206_0002
A una solución agitada del com puesto 138 (5 g, 42 ,37 mmol) en C C I 4 (30 ml) a 0 °C , se añadió gota a gota Br 2 (6,4 g, 40 ,25 mmol). La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C ; se inactivó añadiendo tiosulfato de sodio acuoso y solución de N aO H al 50 % y se extrajo con DCM . L as cap as orgánicas com binadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para obtener el com puesto del título 139 ( 6 g, 71 ,94 % ) como líquido incoloro y se utilizó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional TLC: hexano (R f 0,4); 1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 7 ,75 (d, J = 5 ,6 Hz, 1H ), 7. 11 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Síntesis de 1-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)etan-1-ona (140):
Figure imgf000206_0003
A una solución agitada del compuesto 139 ( 6 g, 30 ,45 mmol) en DCM (300 ml) a 0 °C , se añadió A lC h (4,41 g, 33 ,16 mmol) y se agitó durante 10 min. A esta solución se añadió cloruro de acetilo (2,96 g, 38 ,07 mmol) a la misma temperatura. La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C ; se inactivó añadiendo agua helada; solución de N a H C O 3 saturado y se extrajo con DCM . Las ca p a s orgánicas com binadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO Ac/hexano al 10 % para obtener el com puesto del título 140 (5,5 g, 75 ,34 % ) como un sólido de color marrón TLC: 5 % EtO Ac/hexano (R : 0,3) 1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 8,06 (s, 1H ), 2 ,52 (s, 3H). LCMS Calculado para C6 H4 BrClOS: 237,89;
Observado: 240,85 (M+2)+.
Síntesis del 4-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (141):
Figure imgf000207_0001
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 10 g del compuesto 141 (crudo, la escala de reacción es de 5,5 g) como un sólido de color marrón TLC: 10 % MeOH/ DCM (Rf. 0,1). El material crudo se utilizó como tal en la siguiente reacción sin caracterización adicional.
Síntesis del 5-(5-bromo-4-dorotiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (142):
Figure imgf000207_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 7 g del compuesto 142 (58 %, la escala de reacción es 10 g) como sólido de color amarillo. TLC: 20 % EtOAc/hexano (Rf. 0,1); 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz). 57,96 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,81 (s, 3H); LCMS Calculado para C9H6BrClN2O4S2: 383,86; lCm S observado: 386,90 (M+2)+.
Síntesis del 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (143):
Figure imgf000207_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 9 g del compuesto 143 (crudo, la escala de reacción es de 7 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz). 58,41 (s 1H), 7,37 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,53 (s, 3H); LCMS Calculado para C10H8BrClN2O4S2: 397,88; LCMS observado: 401,25 (M+2)+.
Síntesis de la 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-329_Int):
Figure imgf000207_0004
El compuesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la amidación utilizando el compuesto 143 y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-329):
Figure imgf000208_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-329_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-(4-cloro-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-302, HBV-CSU-302-ISO-I & HBV-CSU-302-ISO-II):
Figure imgf000208_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-329 y el correspondiente com puesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 45:
Síntesis de C/s-3-c/oro-4-f/uorofen//)-2-metil-5-(5-fenil-1,3, 4-tiadiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-304, HBV-CSU-304-ISO-I & HBV-CSU-304-ISO-II):
Esquema 45:
Figure imgf000209_0001
HBV-CSU-304
Síntesis de 1-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il) etan-1-ona (145):
Figure imgf000209_0002
A una solución agitada del compuesto 144 (5 g, 35,71 mmol) y NaOAc (3,22 g, 39,28 mmol) en agua (300 ml), se añadió Br2 (5,7 g, 35,71 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C; se inactivó con tiosulfato de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título 145 (7,5 g, 96,77 %) como un sólido de color marrón y se utilizó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional TLC: 40 % EtoAc/ hexano (Rf. 0,5); 1H RMN(DMSo-d6, 400 MHz): 57,88 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); LCMS calculado para C7H7BrOS: 217,94; Observado: 218,95 (M+1)+.
Síntesis del 4-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il)-2, 4-dioxobutanoato de metilo (146):
Figure imgf000209_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 6 g del compuesto 146 (57,30 %, la escala de reacción es de 7,5 g) como un sólido de color marrón. TLC: 40 % EtOAc/ hexano (Rf. 0,3). El material crudo se utilizó como tal en la siguiente reacción sin caracterización adicional.
Síntesis del 5-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il)-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (147): El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 8,9 g del com puesto 147 (crudo, la esca la de reacción e s de 6 g) como sólido de color amarillo. TLC: 40 % EtO A c/ hexano (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,01 (s, 1H ), 6,92 (s, 1H ), 3,84 (s, 3H), 2 ,42 (s, 3H); LCMS calculado para CioH9 BrN2O4 S2 : 363,92; LCMS observado: 366 ,95 (M+2)+.
Síntesis del 5-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (148):
Figure imgf000210_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 7 g del com puesto 148 (79,54 % , la escala de reacción e s de 8,5 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 8 ,30 (s, 1H ), 7 ,34 (s, 1H ), 3 ,93 (s, 3H), 3 ,51 (s, 3H), 2 ,47 (s, 3H); LCMS calculado para Cn Hn BrN2O4S2: 377 ,93 ; LCMS observado: 380 ,95 (M+2)+.
Síntesis de la 5-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-304_Int):
Figure imgf000210_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 148 y la correspondiente amina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de la 5-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-304_Int-I):
Figure imgf000210_0003
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el HBV-CSU-304_Int-I correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-304, HBV-CSU-304-ISO-I & HBV-CSU-304-ISO-II):
Figure imgf000211_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-304_Int-I y el correspondiente com puesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 46:
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-305, HBV-CSU-305-ISO-I y HBV-CSU-305-ISO-II) y C/s-5-(4-bromo-5-etiltiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-334):
Figure imgf000211_0002
Síntesis de 1-(5-etiltiofen-2-il)etan-1-ona (150):
Figure imgf000211_0003
A una solución agitada del com puesto 149 (10 g, 89 ,13 mmol) en anhídrido acético (9,27 ml, 98,04 mmol) bajo atmósfera inerte se añadió H3P O 4 (0,464 ml, 8 ,913 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 100 ° C durante 1 h. La reacción se monitorizó por T L C . Una ve z completada la reacción, la m ezcla de reacción se vertió lentamente en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el com puesto 150 crudo (12 g, crudo) como líquido de color marrón. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,77 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LCMS calculado para C8H10OS: 154,05; Observado: 155 (M+1)+.
Síntesis de 1-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il) etan-1-ona (151):
Figure imgf000212_0001
A una solución agitada del compuesto 150 (14 g, 90,90 mmol) y NaOAc (8,20 g, 99,99 mmol) en agua (100 ml), se añadió Br2 (4,69 ml, 90,90 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C; se inactivó con tiosulfato de sodio acuoso y extraído con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título 151 (24 g, crudo) como un sólido de color marrón pegajoso y se utilizó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional TLC: 40 % EtOAc/ hexano (Rf. 0,6); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,90 (s, 1H), 2,81-2,73 (m, 5H), 1,21-1,15 (m, 3H); LCMS calculado para C8H9BrOS: 231,96; Observado: 232,90 (M 1)+.
Síntesis del 4-(4-bromo-5-etiltiofen-2-il)-2, 4-dioxobutanoato de metilo (152):
Figure imgf000212_0002
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 12 g del compuesto 152 (crudo, la escala de reacción es de 24 g) como un sólido de color amarillo claro. TLC: 40 % EtOAc/ hexano (Rf. 0,2). El material crudo se utilizó como tal en la siguiente reacción sin caracterización adicional.
Síntesis del 5-(4-bromo-5-etiltiofen-2-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (153):
Figure imgf000212_0003
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 12 g del compuesto 153 (crudo, la escala de reacción es de 12 g) como un sólido de color marrón pegajoso. TLC: 40 % EtOAc/ hexano (Rf.0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,32 (s.b., 1H), 3,85 (s, 3H), 2,83-2,81 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H); LCMS calculado para CnHnBrN 2O4S2 : 377,93; LCMS observado: 380,90 (M+2)+.
Síntesis del 5-(4-bromo-5-etiltiofen-2-il)-2-metil-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (154):
Figure imgf000212_0004
El compuesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 7,6 g del compuesto 154 (61,09 %, la escala de reacción es de 12 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,31 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,87-2,81 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H), ; LCMS Calculado para C12HnBrN2O4S2: 391,95; LCMS observado: 395 (M+2)+.
Síntesis de la 5-(4-bromo-5-etiltiofen-2-il)-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-334_Int):
Figure imgf000213_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 154 y la correspondiente amina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de la 5-(4-bromo-5-etiltiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-334):
Figure imgf000213_0002
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-334_Int-I (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-(5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-metil-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-305, HBV-CSU-305-ISO-I & HBV-CSU-305-ISO-II):
Figure imgf000213_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-334 y el correspondiente com puesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 47:
Síntesis de la 5-(5-cloro-4-(1 -metiMH-pirazol-4-N)tiofen-2-N)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metiM,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-306, HBV-CSU-306-ISO-I & HBV-CSU-306-ISO-II) y 5-(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido ( HBV-CSU-330):
Figure imgf000214_0001
HBV-CSU-306
Síntesis de 1-(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)etan-1-ona (156):
Figure imgf000214_0002
A una solución agitada del com puesto 155 (20 g, 124 ,51 mmol) en C H C l3 (300 ml) a 0 °C , se añadió A lC l3 (48 ,14 g, 361 ,07 mmol) y se agitó a la m ism a temperatura durante 10 min. A esta solución se añadió gota a gota Br2 (7,06 ml, 136 ,96 mmol) a 0 °C . La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C y LC M S . Una vez completada, la m ezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C ; se inactivó con tiosulfato de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. L as ca p a s orgánicas com binadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a l vacío para obtener el compuesto del título 156 (25 g, crudo) como un líquido de color amarillo y se utilizó como tal para el siguiente paso sin purificación adicional.
TLC: 40 % EtO Ac/ hexano (Rf. 0,6); 1 H RMN(DMSO-de, 400 MHz): 5 7 ,50 (s, 1H ), 2 ,51 (s, 3H).
Síntesis del 4-(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)-2, 4-dioxobutanoato de metilo (157):
Figure imgf000214_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 22 g del compuesto 157 (crudo, la esca la de reacción es de 32 g) como un líquido de color marrón. TLC: 40 % EtO Ac/ hexano (R f. 0,3). El material crudo se utilizó como tal en la siguiente reacción sin caracterización adicional.
Síntesis del 5-(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (158):
El co m p u e s to de l títu lo se s in te tizó u tiliza n d o el p ro ce d im ie n to g e n e ra l B pa ra la s ín te s is de s u lfo n a m id a c íc lica de scrito a n te r io rm e n te pa ra o b te n e r 20 g de l c o m p u e s to 158 (c rudo , la e sca la de rea cc ió n es de 22 g) com o só lido negro c la ro TLC: 40 % E tO A c/ hexano (R f. 0,2 ); 1 H RMN(DMSO-d 6 , 400 MHz) : 5 8 ,00 (s, 1H), 6 ,75 (s, 1H), 3,81 (s, 3H ).
Síntesis del 5-(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (159):
Figure imgf000215_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 10 g del com puesto 159 (96 % , la esca la de reacción es de 10 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 8,46 (s 1H ), 7 ,39 (s, 1H ), 3,94 (s, 3H), 3 ,53 (s, 3H);
LCMS Calculado para C10HsBrClN2O4S2: 397,88; LCMS observado: 400,90 (M+2)+.
Síntesis de la 5-(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-330_Int):
Figure imgf000215_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el correspondiente 159 y la correspondiente amina (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
C/s-5-(4-bromo-5-clorotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-330):
Figure imgf000215_0003
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el HBV-CSU-330_Int-I correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-5-(5-cloro-4-(1-metil-1I-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-306, HBV-CSU-306-ISO-I & HBV-CSU-306-ISO-II):
Figure imgf000216_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-330 y el correspondiente com puesto de bromo (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 48:
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il)tiofen-2-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-324, HBV-CSU-324-ISO-I & HBV-CSU-324-ISO-II):
Figure imgf000216_0002
Síntesis del 5-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-1, 1-dioxido-1, 2, 6-tiadiazinan-3-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (160):
Figure imgf000216_0003
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-114 (5 g, 10 ,33 mmol) en M eOH: A C N (50 m l:12 ,5 ml) bajo atmósfera de Ar en un autoclave, se añadió T E A (3 ,13 g, 30,99 mmol) y dppf (0 ,57 g, 1 ,03 mmol) y se purgó con Ar durante 15 min. A esto se añadió Pd(O A c) 2 (0 ,231 g, 1 ,03 mmol) y se purgó de nuevo con monóxido de carbono y la m ezcla de reacción resultante se calentó en autoclave a 100 ° C para 1 ,03421 Mpa de presión durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 30 % para obtener el compuesto del título 160 (2,5 g, 51,02 %) como sólido de color marrón. TLC: 40 % EtOAc/hexano (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 10,60 (s, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,57 -7,53 (m, 1H), 7,41 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,30-1,98 (m, 2H). LCMS Calculado para C17H17CIFN3O5S2 : 461,03; LCMS observado: 462,15 (M+1)+.
Síntesis del ácido 5-(5-((3-doro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-1, 1-dioxido-1, 2, 6-tiadiazinan-3-il)tiofen-2-carboxílico (161):
Figure imgf000217_0001
A una solución agitada del compuesto 160 (1 g, 2,10 mmol) en THF (15 ml), se le añadió aq. Se añadió LiOH (0,22 g, 5,26 mmol, disuelto en 15 ml de agua). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl 2 N hasta alcanzar un pH~2 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 161 (0,6 g, 61,8 %) como un sólido blanco. TLC: 50 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,1); l Cm S Calculado para C16H15ClFN3O5S2: 447,01; LCMS observado: 448,05 (M+1)+.
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(4-metil-5-tioxo-4, 5-dihidro-1H-1, 2, 4-triazol-3-il)tiofen-2-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1 ,1-dióxido (162):
Figure imgf000217_0002
A una solución agitada del compuesto 161 (0,6 g, 1,34 mmol) y la N-metilhidrazinocarbotiamida (0,155 g, 1,47 mmol) en DMF (15 ml) bajo atmósfera inerte, se añadió EDCI.HCl (38,06 g, 199,26 mmol) y HOBt (26,9 g, 199,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener 0,71 g de compuesto crudo que se utilizó en el siguiente paso. El compuesto crudo se disolvió en una solución de NaOH al 5 % y se calentó a 60 °C durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C; se acidificó con HCl 1 N hasta pH~6 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 50 % para obtener el compuesto 162 (0,21 g, 27 %) como un sólido blanco. TLC: 80 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,7);
1H-RMN (DMSO-d 6 , 400 MHz) : 5 13 ,98 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 7 ,99 -7 ,97 (m , 1H), 7 ,85 -7 ,83 (m , 1H), 7 ,64 -7 ,54 (m, 2H ), 7,41 (t, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7 ,30 -7 ,29 (m, 1H), 4 ,90 - 4 ,85 (m, 1H), 4 ,35 -4 ,32 (m, 1H), 3 ,67 (s, 3H ), 2 ,63 (s, 3H ), 2 ,33 ­ 1 ,99 (m, 2H ). LCMS Calculado para C18H18CIFN6O3S3: 516 ,03 ; LCMS observado: 517 ,05 (M+1)+.
C/s-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il)tiofen-2-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1, 1-dióxido (HBV-CSU-324, HBV-CSU-324-ISO-I & HBV-CSU-324-ISO-II):
Figure imgf000218_0001
A una solución agitada del compuesto 162 (0,2 g, 0 ,387 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C , se añadió H 2 O 2 (0,028 g, 0,85 mmol) y ácido acético (0,5 ml). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante t Lc . Una ve z completada la reacción, la m ezcla de reacción se basificó con N aO H 2N hasta a lcan zar un p H ~ 10 y se extrajo con d C m . Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 50 % para obtener el compuesto HBV-CSU-324 (0 ,11 g, 59 % ) como sólido blanco. TLC: 80 % EtO A c/ hexanos (Rr. 0,2); (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 49:
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-328, HBV-CSU-328-ISO-I & HBV-CSU-328-ISO-II):
Figure imgf000218_0002
Síntesis del 5-(5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-6-metil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-3-il)tiofen-3-carboxilato de metilo (163):
Figure imgf000219_0001
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-146 (5 g, 10 ,33 mmol) en M eOH: A C N (50 m l:12 ,5 ml) bajo atmósfera de Ar en un autoclave, se añadió T E A (3 ,13 g, 30,99 mmol) y dppf (0 ,57 g, 1 ,03 mmol) y se purgó con Ar durante 15 min. A esto se añadió Pd(O A c)2 (0 ,231 g, 1 ,03 mmol) y se purgó de nuevo con monóxido de carbono y la m ezcla de reacción resultante se calentó en autoclave a 100 ° C para 1 ,03421 Mpa de presión durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a l vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO Ac/hexano al 30 % para obtener el compuesto del título 163 (3 g, 63,8 % ) como sólido de color marrón. TLC: 40 % EtO Ac/hexano (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 10 ,57 (s, 1H ), 8 ,37 (s, 1H ), 7 ,97 -7 ,95 (m, 1H ), 7 ,75 -7 ,72 (m, 1H ), 7 ,57 -7 ,53 (m, 1H ), 7,46 (s, 1H ), 7,40 (t, J = 8 ,8 Hz, 1H ), 4 ,83 -4 ,77 (m, 1H ), 4 ,32 -4 ,28 (m, 1H ), 3 ,78 (s, 3H), 2 ,63 (s, 3H), 2 ,30 -2 ,27 (m, 1H ), 2 ,16 -1,97 (m, 1H ); LCMS calculado para C17H17CIFN3O5S2 : 461,03 ; LCMS observado: 462 (M+1)+.
Síntesis del ácido 5-(5-((3-doro-4-fluorofeml)carbamoM)-6-metiM,1-dioxido-1,2,6-tiadiazman-3-M)tiofen-3-carboxílico (164):
Figure imgf000219_0002
A una solución agitada del compuesto 163 (1 g, 2 ,16 mmol) en T H F (10 ml), se le añadió aq. S e añadió LiO H (0 ,18 g, 5,4 mmol, disuelto en 10 ml de agua). La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron a l vacío. El residuo se diluyó con agua y se acidificó con H Cl 2 N hasta a lcan zar un p H ~ 2 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el com puesto 164 (0,9 g, 93 ,7 % ) como un sólido blanco. TLC: 40 % EtO A c/ hexanos (R f. 0 ,1) ; l C m S Calculado para C16H15ClFNaO5S2: 447 ,01; LCMS observado: 448(M 1)+.
Síntesis de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(4-metil-5-tioxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (16 5 ):
Figure imgf000219_0003
A una solución agitada del com puesto 164 (0,9 g, 2 ,01 mmol) y la N-metilhidrazinocarbotiamida (0,22 g, 2 ,21 mmol) en DM F (10 ml) bajo atmósfera inerte, se añadió E D C l.H C l (0,41 g, 2 ,21 mmol) y HOBt (0,28 g, 2 ,21 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el com puesto crudo que se utilizó en el siguiente paso. El com puesto crudo se disolvió en una solución de N aO H al 5 % y se calentó a 60 ° C durante 16 h. Una vez completada, la m ezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C ; se acidificó con H Cl 1 N hasta p H ~ 6 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 20 % para obtener el com puesto 165 (0,2 g, 18 ,18 % ) como un sólido blanco. TLC: 70 % EtO A c/ hexanos (Rr. 0,7);
LCMS calculado para C18H18CIFN6O3 S3 : 516 ,03 ; LCMS observado: 517 (M 1)+.
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-328, HBV-CSU-328-ISO-I & HBV-CSU-328-ISO-II):
Figure imgf000220_0001
A una solución agitada del compuesto 165 (0,2 g, 0 ,387 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C , se añadió H2O 2 (0,029 g, 0,85 mmol) y ácido acético (0,5 ml). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z completada la reacción, la m ezcla de reacción se basificó con N aO H 2N hasta a lcan zar un p H ~ 10 y se extrajo con d C m . Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 50 % para obtener el compuesto HBV-CSU-328 (0,1 g, 53,9 % ) como un sólido blanco. TLC: 5 % M eO H /D CM (Rr: 0 ,1); (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 50:
Síntesis de 5-(5-(1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-331-ISO-I & HBV-CSU-331 -ISO-II):
Figure imgf000220_0002
Síntesis de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (166):
Figure imgf000221_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-114 y ácido (1 -tritil-1H-im idazol-4-il)borónico para obtener el com puesto 166 (0 ,75 g, 34,69 % ) . TLC: 50 % EtO A c/H exano (Rf: 0,3); Nueva m ancha aislada tras la purificación en colum na y utilizada como tal en la siguiente reacción sin caracterización.
Síntesis de C/s-5-(5-(1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metiM,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-331-ISO-I & HBV-CSU-331-ISO-II):
Figure imgf000221_0002
A una solución agitada del com puesto 166 (0,6 g, 0,842 mmol) en M eOH (10 ml), se añadió H Cl 1N (10 ml) y se sometió a reflujo durante 1 h. La reacción se monitorizó por T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se vertió en agua helada; se basificó con una solución de N a H C O 3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener el com puesto HBV-CSU-331 (0,1 g, 25,64 %)
(V é a se la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 51:
Síntesis de C/s-5-(5-(1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metiM,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-333-ISO-I & HBV-CSU-333-ISO-II):
Figure imgf000221_0003
Síntesis de M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(1-tritiMH-imidazol-4-il)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (167):
Figure imgf000222_0001
A una m ezcla del compuesto HBV-CSU-122 (1 g, 2,06 mmol) y el ácido (1-tritil-1H-im idazol-4-il)borónico (1 ,4 g, 4 ,12 mmol) en T H F : H 2O (10 ml:2 ml), se añadió N a H C O 3 (0 ,51 g, 6 ,18 mmol), se purgó con Ar durante 15 min, seguido de la adición de Pd (dppf)Ch (0 ,15 g, 0,206 mmol) y se agitó a 100 ° C durante 16h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. L as ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con H Cl 1N , salm uera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el com puesto del título 167 (0,75 g, 54 % ) como un sólido blanco.
TLC: 30 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,2); Nueva m ancha aislada tras la purificación en colum na y utilizada como tal en la siguiente reacción sin caracterización.
Síntesis de 5-(5-(1H-imidazol-4-N)tiazol-2-N)-N-(3-d oro-4-fluorofeml)-2-metiM,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-333-ISO-I & HBV-CSU-333-ISO-II):
Figure imgf000222_0002
A una solución agitada del compuesto 167 (0,75 g, 1 ,05 mmol) en M eOH (5 ml) a 0 °C , se añadió H Cl 1N (5 ml). La m ezcla de reacción se agitó a 70 ° C durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez com pletada, la m ezcla de reacción se diluyó con agua, se basificó con solución de N a H C O 3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. L as ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con salm uera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El com puesto crudo se purificó por H P L C preparativa para obtener el compuesto deseado. (véase el cuadro 2 para los datos analíticos).
Esquema 52:
Síntesis de C/s-5-(5-Bromotiazol-2-il)-N-(3-d oro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-336, HBV-CSU-336-ISO-I & HBV-CSU-336-ISO-II):
Figure imgf000222_0003
Síntesis del 5-(5-Bromotiazol-2-il)-2-(metil-d3)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de etilo 1,1-dióxido (169):
Figure imgf000223_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 4,82 g del com puesto 169 (71 % , la escala de reacción es de 6,45 g) como un sólido de color marrón. TLC:
50 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,6); LCMS calculado para CioH7D3BrN3O4S2: 381,95 ; LCMS observado: 385(M 2)+.
Síntesis de la 5-(5-Bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-336_Int):
Figure imgf000223_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 169 y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de 5-(5-Bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-336, HBV-CSU-336-ISO-I & HBV-CSU-336-ISO-II):
Figure imgf000223_0003
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-336_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 53:
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-337-ISO-I & h Bv -CSU-337-ISO-II) y W-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-338-ISO-I & HBV-CSU-338-ISO-II):
E m :
Figure imgf000224_0001
Cis-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-No)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-337-ISO-I & HBV-CSU-337-ISO-II):
Figure imgf000224_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-336 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-338-ISO-I & HBV-CSU-338-ISO-II)
Figure imgf000224_0003
Los co m p u e s to s a rriba titu la d o s han s ido s in te tiza d o s s ig u ie n d o el p ro ce d im ie n to g e ne ra l d e sc rito a n te rio rm e n te pa ra el a co p la m ie n to de S tille u tiliza n d o el HBV-CSU-336 y el es ta n n a n o c o rre sp o n d ie n te (véa se la T a b la 2 pa ra los da tos an a lítico s).
Esquema 54:
Síntesis de cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il) tiazol-2- il)-1,2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1 -dióxido y C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(metil-d3)-5-(5-(1 -metil-1H-imidazol-4-il)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (Hb V-CSU-340-iSo -I & HBV-CSU-340-ISO-II) :
Figure imgf000225_0001
Síntesis de 5-(5-Bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-1,2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3- 3-carboxamida 1,1-dióxido (170):
Figure imgf000225_0002
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-336_Int (1 g, 2 ,07 mmol) en una m ezcla de T H F :D 2O ( 1 :1 , 10 ml) a 0 ° C bajo atmósfera de Ar, se añadió N aB D 4 (0 ,173 g, 4 ,14 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C y LC M S. Una vez completada, la m ezcla de reacción se concentró a l vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando M eO H /D CM al 5 % para obtener el compuesto 170 (0,9 g, 88 ,75 % ) como sólido de color amarillo. TLC: 30 % EtO A c/ hexanos (Rf.
0,2); 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 10 ,59 (s, 1H ), 7 ,98 -7 ,93 (m, 2H), 7,90 (s, 1H ), 7 ,58 -7 ,54 (m, 1H ), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 1H ), 2 ,12 (s, 1H ). LCMS Calculado para C u H7D6BrClFN4O3S2: 487,97; LCMS observado: 491 ,1 (M+1)+. Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-ilo)-1,2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-339-ISO-I & HBV-CSU-339-ISO-II):
Figure imgf000226_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el compuesto 170 y el correspondiente estannano (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
es-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-340-ISO-I & HBV-CSU-340-ISO-II):
Figure imgf000226_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el compuesto 170 y el correspondiente estannano (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 55:
Síntesis de cis-N-(3-doro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1 , 2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-341 -ISO-I & HBV-CSU-341-ISO-II):
Esquema 55:
Figure imgf000226_0003
HBV-CSU-341
Cis-5-(5-Bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1 , 1-dióxido (171):
Figure imgf000227_0001
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-122-amida (1 ,2 g, 2 ,5 mmol) en una m ezcla de T H F :D 2 O ( 1 :1 , 10 ml) a 0 ° C bajo atmósfera de Ar, se añadió N a B D 4 (0,209 g, 5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C y L C M S. Una ve z completada, la m ezcla de reacción se concentró a l vacío. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtO A c/ hexanos al 100 % para obtener el com puesto 171 (1 ,1 g, 90,9 % ) como un sólido de color amarillo claro. TLC:
40 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,5); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10 ,58 (s, 1H ), 7 ,97 -7 ,94 (m, 2H), 7,89 (s, 1H ), 7 ,57 -7 ,54 (m, 1H ), 7,40 (t, J = 8 ,8 Hz, 1H ), 2 ,63 (s, 3H), 2 ,12 (s, 1H ); LCMS calculado para Ci4HioD3BrClFN4O3S2: 484,95;
LCMS observado: 488 (M+2)+.
Cis-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-341 -ISO-I & HBV-CSU-341 -ISO-II):
Figure imgf000227_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille, utilizando el com puesto 171 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 56:
Síntesis de C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(1 -metil-1H benzo[d]imidazol-5-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-360, HBV-CSU-360-ISO-I & HBV-CSU-360-ISO-II):
Figure imgf000227_0003
Síntesis de N-metox/-N, 1-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (173):
Figure imgf000228_0001
A una solución agitada del compuesto ácido 172 (6,7 g, 38,06 mmol) y N,O-dimetilhidroxilamina (5 ,57 g, 57,09 mmol) en DCM (70 ml) a 0 ° C se añadió D IP E A (13 ,53 ml, 76 ,13 mmol), se agitó durante 15 min, seguido de la adición de H ATU (21,69 g, 57,09 mmol), de nuevo se agitó durante 15 min. La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con DCM . L as ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un com puesto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando M eO H /D CM al 2 % para obtener el com puesto del título 173 (8,1 g, 98,78 % ) como líquido de color marrón. TLC: 5 % M eO H /D CM (R f. 0,3). 1HLCMS Calculado para C11H13N3O2 : 219 ,10 ; Lc Ms observado: 219 ,95 (M+1)+.
Síntesis de 1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etan-1-ona (174):
Figure imgf000228_0002
A una solución agitada del compuesto 173 (8,1 g, 36 ,95 mmol) en T H F anhidro (80 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y m agnesio (24 ,77 ml, 73,97m m ol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 15 min a 0 °C , seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 3 h. La reacción se monitorizó por T L C . Una ve z com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. L as ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando M eO H /D CM al 2 % para obtener el com puesto del título 174 (5,65 g, 87,59 % ) como un sólido blanco. TLC:
5 % M eO H /D CM (R f . 0,4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8 ,34 - 8 ,32 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,66 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H ), 3 ,87 (s, 3H), 2 ,64 (s, 3H); LCMS Calculado para C10H10N2O: 174 ,08; Observado: 175 ,10 (M+1)+. Síntesis del 4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (175):
Figure imgf000228_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 3,8 g del com puesto 175 (crudo, la escala de reacción es de 5 g) como un sólido de color marrón. TLC: 8 0 % EtO A c/ hexano (R f. 0 ,1); LCMS Calculado para C13H12N2O4 : 260,08; Observado: 261 (M 1)+.
Síntesis del 5-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (176):
Figure imgf000228_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 2 g del compuesto 176 (42,82 % , la esca la de reacción es 3,8 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 5 % M eO H / DCM (Rf. 0 ,1; LCMS observado para C13H12N4O4 S: 320 ,06 (M 1)+. Observado: 320 ,95 (M 1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (177):
Figure imgf000229_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 1 ,3 g del com puesto 177 (crudo, la escala de reacción e s de 1,8 g); TLC: 5 % M eO H/ DCM (R f. 0,2); LCMS Calculado para C14H14N4O4 S: 334,07; LCMS observado: 335 (M+1)+.
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-360_Int):
Figure imgf000229_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el Com puesto 177 y la am ina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-360, HBV-CSU-360-ISO-I & HBV-CSU-360-ISO-II):
Figure imgf000229_0003
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-360_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 57:
Síntesis de Cis-5-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-361):
Figure imgf000230_0001
Síntesis de la N-metoxi-N-metilbenzo[d]tiazol-5-carboxamida (179):
Figure imgf000230_0002
A una solución agitada del compuesto 178 (4 g, 22 ,32 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C , se añadió D IP E A (7 ,77 ml, 44,64 mmol) y H ATU (12 ,72 g, 33,48 mmol) y se agitó durante 15 min. A esta solución se añadió clorhidrato de N ,O -dimetilhidroxilamina (3,26 g, 33,48 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez com pletada, la m ezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con DCM . Las ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un com puesto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO Ac/hexano al 50 % para obtener el com puesto del título 179 (3 ,7 g, 60,48 % ) como sólido blanco. TLC: 60 % EtO Ac/hexano (Rf. 0,3). LCMS Calculado para C10H10N2O2S: 222 ,05 ;
LCMS observado: 222 ,95 (M+1)+.
Síntesis de 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona (180):
Figure imgf000230_0003
A una solución agitada del com puesto 179 (3,7 g, 16 ,6 mmol) en T H F anhidro (40 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y m agnesio ( 11 ,09 ml, 33 ,3 mmol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 15 min a 0 °C , seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 2 h. La reacción se monitorizó por T L C . Una ve z com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. L as ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el com puesto titular 180 (2,4 g, 81 ,35 % ) como sólido de color amarillo. TLC:
30 % EtO Ac/hexano (R f. 0,4). LCMS Calculado para CsH7NOS:177,02; Observado: 177 ,90 (M+1)+.
Síntesis del 4-(benzo[d]tiazol-5-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (181):
Figure imgf000230_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 3 g del com puesto 181 (crudo, la escala de reacción e s de 2 ,3 g); TLC: 30 % EtOAc/hexano (Rr. 0 ,1); LCMS calculado para C12H9 NO4 S: 263,03; Observado: 263 ,95 (M 1)+.
Síntesis del 5-(benzo[d]tiazol-5-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (182):
Figure imgf000230_0005
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la ciclización descrito anteriormente para obtener 0,5 g del com puesto 182 ( 13 ,57 % , la escala de reacción es 3 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 10 % M eO H/ DCM (Rf. 0,2); 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9,49 (s, 1H ), 8,62 (s, 1H ), 8,28 (d, J=8,4 Hz, 1H ), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H ), 3,86 (s, 3H); LCMS calculado para C12H9 N3 O4 S2 : 323,00 ; LCMS observado: 323 ,9 (M 1)+.
Síntesis del 5-(benzo[d]tiazol-5-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (183):
Figure imgf000231_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 0,3 g del com puesto 183 (58 % , la e sca la de reacción es de 0,5 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 30 % EtO Ac/hexano (Rf. 0 ,1); LCMS Calculado para C13H11N3O4 S2 : 337,02 ; LCMS observado: 338 (M+1)+.
Síntesis de 5-(benzo [d] tiazol-5-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-361_Int):
Figure imgf000231_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 183 y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-5-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1­ dióxido (HBV-CSU-361):
Figure imgf000231_0003
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-361_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 58:
Síntesis de C/s-5-(benzo[d]tiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-364):
Figure imgf000232_0001
Síntesis de 1-(benzo[d]tiazol-2-il)etan-1-ona (185):
Figure imgf000232_0002
A una solución agitada del com puesto 184 (10 g, 74 ,07 mmol) en T H F anhidro (100 ml) bajo atmósfera inerte se añadió n-butil-litio (32 ,5 ml, 81,48 mmol, 2 ,5 M en hexano) gota a gota durante 15 min a -78 ° C y, a continuación, se agitó durante 1 h. A esto se añadió N,N-dim etilacetam ida (6,44 g, 74 ,07 mmol) a -78 ° C y se agitó durante 1 h. A continuación, .se añadió H Cl contrnado ( 15 ml) a 0 ° C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por T L C . Tras completar la reacción, la m ezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con EtO A c (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a l vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando EtO Ac/ hexanos al 4 % para obtener el com puesto 185 (3,1 g, 23,64 % ) como un sólido blanco. TLC: 10 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,3); 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 5 8 ,26 -8 ,23 (m, 2H), 7 ,69 -7 ,61 (m, 2H), 2 ,76 (s, 3H); LCMS Calculado para C9 H7 NOS: 177 ,02 ; Observado: 178 (M+1)+.
Síntesis del 4-(benzo[d]tiazol-2-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (186):
Figure imgf000232_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 2 ,7 g del compuesto 186 (crudo, la esca la de reacción es de 3 g); LCMS calculado para C12H9 NO4 S: 263 ,03 ; Observado: 264 ,1 (M+1)+.
Síntesis del 5-(benzo[d]tiazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (187):
Figure imgf000232_0004
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la ciclización descrito anteriormente para obtener 0 ,53 g del compuesto 187 (28,80 % , la escala de reacción es 1,5 g) como un sólido blanco. 50 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0 ,1) ; LCMS Calculado para C12H9 N3O4 S2 : 323,00 ; LCMS observado: 324 (M 1)+.
Síntesis del 5-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (188):
Figure imgf000233_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A de alquilación descrito anteriormente para obtener 0 ,37 g del compuesto 188 (59 % , la escala de reacción es de 0,6 g) como un sólido blanco. TLC: 20 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,5); LCMS calculado para C13H11N3O4 S2 : 337,02 ; LCMS observado: 338 ,05 (M+1)+.
Síntesis de la 5-(benzo[d]tiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-364_Int):
Figure imgf000233_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 188 y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-5-(benzo[d]tiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-364):
Figure imgf000233_0003
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-364_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 59:
Síntesis de C/s-M-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(1-metiMH-benzo[d]imidazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-368):
Figure imgf000234_0001
Síntesis de la N-metox/-N-met/MH-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (190):
Figure imgf000234_0002
A una solución agitada del compuesto 189 (24 g, 148 mmol) en DCM (250 ml) bajo atmósfera inerte, se añadió DIPEA (51,58 ml, 296 mmol) y HATU (84,39 g, 222 mmol). A esta solución se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (21,66 g, 222 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 50 % para obtener el compuesto 190 (15 g, 49,40 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ DCM (Rf 0,5); 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): 513,19 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 3,83 (s, 6H); LCMS calculado para C10H11N3O2 : 205,09; Observado: 206 (M+1)+.
Síntesis de 1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etan-1-ona (191):
Figure imgf000234_0003
A una solución agitada del compuesto 190 (15 g, 73,13 mmol) en THF anhidro (200 ml) bajo atmósfera inerte se añadió bromuro de metilo y magnesio (48,75 ml, 146,3 mmol, sol. 3 M en éter dietílico) gota a gota durante 15 min a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 191 (7 g, 60 %) como un sólido de color amarillo. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 55 13,28 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 2,69 (s, 3H); LCMS Calculado para C9H8N2O: 160,06; Observado: 160,95 (M+1)+.
Síntesis de 1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etan-1-ona (192):
Figure imgf000234_0004
A una solución agitada del compuesto 191 (5,5 g, 34,37 mmol) en NaOH 2N (165 ml) a 0 °C, se añadió sulfato de dimetilo (5,63 g, 44,68 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 192 (4 g, 66,88 %) como un sólido blanco. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,7); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,73 (s, 3H); LCMS calculado para C10H10 N2O: 174,08; Observado: 174,90 (M+1)+.
Síntesis del 4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,4-dioxobutanoato de metilo (193):
Figure imgf000235_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 3 ,3 g (51 % , la esca la de reacción es de 4 g); TLC: 5 % M eO H / DCM (Rf. 0 ,1);
ILCMSCalculado para C13H12N2O4 : 260,08; Observado: 260,8 (M 1)+.
Síntesis del 5-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (194):
Figure imgf000235_0002
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la ciclización descrito anteriormente para obtener 2 ,1 g del com puesto 194 (52 % , la esca la de reacción e s 3 ,3 g) como un sólido blanco. TLC: 10 % M eO H/ DCM (Rf. 0 ,1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de). 5 7 ,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 7 ,82 -7 ,78 (m, 1H ), 7 ,63 -7 ,60 (m, 2H), 7 ,30 ­ 7,04 (m, 1H ), 6 ,85 (s, 1H ), 4 ,28 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); LCMS calculado para C13H12N4O4 S: 320,06; LCMS observado:
320 ,95 (M+1)+.
Síntesis del 2-metil-5-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (195):
Figure imgf000235_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 1 ,1 g del com puesto 195 (51 % , la escala de reacción e s de 2 ,1 g) como un sólido de color amarillo. TLC: 5 % M eO H /D CM (Rf. 0,5); RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 7 ,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7 ,73 (s, 1H ), 7,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H ), 7 ,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H ), 4 ,21 (s, 3H ), 3 ,97 (s, 3H), 3,60 (s, 3H); LCMS calculado para C14H14N4 O4 S: 334,07; LCMS observado: 334,95(M 1)+.
Síntesis de W-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-368_Int):
Figure imgf000235_0004
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 195 y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-368):
Figure imgf000236_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-368_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 60:
Síntesis de (3S,5ft)-N-(3-bromo-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-369) y (3S,5R)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-(5-bromotiazol-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (Hb V-c Su -383):
Figure imgf000236_0002
Síntesis de (3S, 5R)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-(5-bromotiazol-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-383):
Figure imgf000236_0003
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A, acoplamiento de amidas) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 196 y la am ina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de (3S,5R)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-369):
Figure imgf000237_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-383 y el correspondiente estannano (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 61:
Síntesis de C/s-5-(5-bromotiofen-2-N)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(metN-d3)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-370, HBV-CSU-370-ISO-I y HBV-CSU-370-ISO-I):
Figure imgf000237_0002
Síntesis del 5-(5-bromotiofen-2-il)-2-(metil-d3)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (197):
Figure imgf000237_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B de alquilación descrito anteriormente para obtener 15 g del compuesto 197 ( 71 ,53 % , la esca la de reacción es de 20 g) como un sólido de color marrón. TLC: 10 % M eO H /D CM (Rf. 0,6); LCMS calculado para C10HeD3BrN2O4S2: 366,94; LCMS observado: 373 (M+2)+.
Síntesis de la 5-(5-bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1­ dióxido (HBV-CSU-370_Int):
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 197 y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-5-(5-bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-370, HBV-CSU-370-ISO-I y HBV-CSU-370-ISO-I):
Figure imgf000238_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-370_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 62:
Síntesis de cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1 , 2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-371, HBV-CSU-371-ISO-I & HBV-CSU-371-ISO-I):
Figure imgf000238_0002
Cis-5-(5-Bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1 , 1-dióxido (HBV-CSU-371, HBV-CSU-371-ISO-I & HBV-CSU-371-ISO-I):
Figure imgf000239_0001
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-114-amida (3 g, 6,25 mmol) en una mezcla de THF:D2O (1:1,30 ml) a 0 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió NaBD4 (0,523 g, 12,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto HBV-CSU-371 (2 g, 66,6 %) como sólido blanco. TLC: 50 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3);
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano -3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-375, HBV-CSU-375-ISO-I & HBV-CSU-375-ISO-I):
Figure imgf000239_0002
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-371 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-376, HBV-CSU-376-ISO-I & HBV-CSU-376-ISO-I):
Figure imgf000239_0003
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-371 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 63:
Síntesis de C/s-5-(5-bromotiofen-2-N)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(metN-d3)-1,2,6-tiadiazmano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-372, HBV-CSU-372-ISO-I & HBV-CSU-372-ISO-I), Cis-N-(3-cloro-4 fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1 -metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida HBV-CSU-377, HBV-CSU-377-ISO-I & HBV-CSU-377-ISO-I) y es-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(metN-d3)-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-Cs U-378, HBV-CSU-378-ISO-I y HBV-CSU-378-ISO-I) :
Figure imgf000240_0001
Síntesis de C/s-5-(5-bromotiofen-2-N)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(metN-d3)-1,2,6-tiadiazmano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-372, HBV-CSU-372-ISO-I y HBV-CSU-372-ISO-I, E17107-097):
Figure imgf000240_0002
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-370_Int (1 ,5 g, 3 , 11 mmol) en una m ezcla de T H F :D 2 O ( 1 : 1, 20 ml) a 0 ° C bajo atmósfera de Ar, se añadió N a B D 4 (0 ,261 g, 6 ,22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C y LC M S. Una vez completada, la m ezcla de reacción se concentró a l vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice utilizando M eO H /D CM al 2 % para obtener el compuesto HBV-CSU-372 (1 ,2 g, 78,94 % ) como un sólido blanco. TLC: 30 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,5).
Cis-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1 -metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamidaHBV-CSU-377, HBV-CSU-377-ISO-I & HBV-CSU-377-ISO-I):
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-372 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-ilo)-1,2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-378, HBV-CSU-378-ISO-I & HBV-CSU-378-ISO-I):
Figure imgf000241_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-372 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 64:
Síntesis de C/s-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-metiMH-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-373-ISO-I & HBV-CSU-373-ISO-I) y C/s-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1 -(metil-d3)-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-374-ISO-I & HBV-CSU-374-ISO-I):
Figure imgf000241_0002
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-373-ISO-I & HBV-CSU-373-ISO-I):
Figure imgf000242_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-370 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-(metil-d3)-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-ilo)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-374-ISO-I & HBV-CSU-374-ISO-I):
Figure imgf000242_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-370 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 65:
Síntesis de C/s-5-(5-bromotiofen-2-N)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(metN-d3)-1,2,6-tiadiazmano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-379, HBV-CSU-379-ISO-I y HBV-CSU-379-ISO-I):
Esquema 65:
Figure imgf000243_0003
Figure imgf000243_0004
Síntesis del metil-d3 4-metilbencenosulfonato (199):
Figure imgf000243_0001
El com puesto titulado se preparó utilizando el procedimiento reportado en Journal of O rganic Chemistry, 81( 17 ) , 7675 ­ 7684; 2016.
Síntesis del 4-Bromo-1-(metil-d3)-1H-pirazol (200):
Figure imgf000243_0002
A una solución agitada de 4-brom o-1H -p irazo l (5 g, 34 ,01 mmol) en DM F (30 ml), se añadió C S 2 C O 3 (33,24 g, 102 ,05 mmol) y se agitó durante 10 min. A esta solución se añadió el com puesto 199 (8,36 g, 51 ,02 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . la T ras su finalización, la m ezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con salm uera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el com puesto del título 200 (4 g, 72 ,72 % ) como un sólido blanco. TLC: 50 % EtO A c/ hexanos (Rf. 0,3);
LCMS calculado para C4H2D3BrN2: 162,98; LCMS observado: 165,95(M 2)+.
Síntesis del 1-(metil-d3)-4-(tributilo-estanilo)-1H-pirazol (201):
A una solución agitada del compuesto 200 (1 g, 6,09 mmol) en éter dietílico (10 ml) a -78 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 2,68 ml, 6,69 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. A esta solución se añadió lentamente cloruro de tributilo y estaño (1,18 ml, 6,69 mmol) a -78 °C, que se calentó hasta -60 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se monitorizó porTLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto de estannano crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título 201 (0,5 g, 21,92 %) como aceite de color amarillo. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rr. 0,5) LCMS Calculado para Ci6H29D3N2Sn: 375,18; LCMS observado: 376,1 (M+1)+.
Síntesis de Cis-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-(metil-d3)-5-(5-(1-(metN-d3)-1H-pirazol-4-N)tiofen-2-M)-1,2,6-tiadiazinano-3,4,5-d3-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-379, HBV-CSU-379-ISO-I & HBV-CSU-379-ISO-I):
Figure imgf000244_0001
Los compuestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-372 y el compuesto 201 (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). Esquema 66:
Síntesis de (3S, 5R)-5-(5-Bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-114- ISO-I; enfoque ATH):
Figure imgf000244_0002
A una solución de HBV-CSU-114_Int (1 eq.) Al catalizador Noyori 3a (0,1 eq.) en diclorometano (0,2M) se le añadieron 5 eq. de ácido fórmico {85 % p/p en agua} seguido de 2 eq. de DIPeA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el material crudo, que se purificó mediante cromatografía combiflash para obtener el producto deseado. La enantioselectividad se confirmó mediante HPLC quiral.
Protocolo general para la síntesis del catalizador Noyori:
Una mezcla de [RuCh(n6 -p-cycmene)]2 (1 eq.), (IS, 2S)-(+)-N-p-Tosil-1,2-difeniletilendiamina (2 eq.) y trietilamina (4 eq.) en propanol (25V) se calentó a 80 oC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y el material sólido obtenido tras la filtración se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el {catalizador NoyorifS, S)}, es decir, RuCl [(1S, 2S)-p-TsNCH (C6H5) NH2] (n6 -p-cicmeno) como sólido de color naranja. El catalizador se recristalizó con metanol. La formación deseada del catalizador fue confirmada por 1H RMNy lCm S (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). Esquema 67:
Síntesis de (3S,5R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1 -metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-266-ISO-I; Resolución del ácido por enfoque de cinchonina):
Figure imgf000245_0001
Síntesis del ácido 5-(5-bromotiofen-2-il)-2-metil-2H-1, 2, 6-tiadiazin-3-carboxílico (219):
Figure imgf000245_0002
A una solución del compuesto 58 (65 g, 178,08 mmol) en 700 ml (10,8V) de CH3CN: H2O (1:1) a 0 °C se añadió TEA (124 ml, 890,41 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura hasta que se observó una solución clara (normalmente 4-6 h). El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se acidificó con HCl 6 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 219 (57 g, 91 %) como un sólido de color marrón. TLC: 5 % MeOH/ DCM (Rf: 0,3); 1 H RMN(DMSO-de, 400 MHz): 511,0 (s. br., 1H), 8,10 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,51 (s, 3H); pureza HPLC: 98,85 %, pureza LCMS: 97,50 %; LCMS calculado para CsH7BrN2O4S2 : 349,90; LCMS observado: 352,90 (M+2)+.
Síntesis del ácido 5-(5-bromotiofen-2-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxílico 1,1-dióxido (220):
Figure imgf000245_0003
A una solución agitada del compuesto 219 (40 g, 114,3 mmol) en 500 ml de EtOH: THF (9:1) a 0 °C bajo atmósfera de Ar, se añadió NaBH4 (8 , 6 g, 228,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 220 (racémico Cis) (32 g, 75 %) como un sólido de color marrón claro. TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf: 0,1); 1 H r Mn (DMSO d 6 , 400 MHz) : 5 11 ,39 (s, 1H), 7 ,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 4 ,0 Hz, 1H), 6 ,97 (d, J = 4 ,0 Hz, 1H), 4 ,76 -4 ,70 (m, 1H), 4 ,20 (dd, J =12,0 , 2 ,8 Hz, 1H), 2 ,60 (s, 3H ), 2 ,21 -2 ,15 (m, 1H), 1 ,98 -1 ,89 (m , 1H); pureza HPLC: 99 ,23 %, pu reza LC M S : 99 ,87 %; LCMS Calculado para C 9 H i i BrN 2 O 4 S 2 : 353,93 ; LC M S o b se rva do : 354 ,90 (M+1)+.
Síntesis del ácido (3S, 5R)-5-(5-bromotiofen-2-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxMico 1,1-dióxido (compuesto 221) y del ácido (3R, 5S)-5-(5-bromotiofen-2-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxílico 1,1-dióxido (compuesto 222) :
Figure imgf000246_0001
El compuesto racémico 220 (40,0 g, 112,9 mmol) se disolvió en 1,2 L de IPA (~30V) tras lo cual se añadió Cinchonine (33,3 g, 112,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2h (se observó una solución clara). El sólido se precipitó a la misma temperatura después de 10-20 min. A continuación se dejó enfriar la mezcla de reacción para acelerar la cristalización y se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras la cristalización, tanto el licor madre como los cristales se analizaron por HPLC en una columna de amilosa SA quiral (eluyente; DCM:MeOH 50:50) después de la acidificación seguida de la extracción para determinar la cantidad relativa del compuesto 221-sal y del compuesto 222-sal. El análisis mostró un enriquecimiento enantiomérico de ambos cristales. Luego se aislaron ambos isómeros (#211 -sal, 38 g) y el licor madre (#222-sal, 43 g).
Una suspensión de 38 g del compuesto 221-sal en 150 ml de acetato de etilo se acidificó hasta un pH de 1,0 con HCl acuoso 4n a 0 °C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 16 g del compuesto 221 (HPLC quiral 95,5 %).
Datos analíticos del compuesto 221
Figure imgf000246_0002
1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 513,41 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J =4,0 Hz, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H); pureza HPLC: 99,53 %; pureza quiral por HPLC: 94,29 %; Datos analíticos del compuesto 222:
Figure imgf000246_0003
1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 513,02 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J =4,0 Hz, 1H), 6,98-6,97 (m, 1H), 4,77-4,72 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,21-2,16 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H); pureza HPLC: 94,55 %; pureza quiral por h Pl C: 87,87 %;
Síntesis de (3S, 5R)-5-(5-bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-114-ISO-I):
Figure imgf000247_0001
A una solución agitada del com puesto 221 (14 g, 39,6 mmol) en DCM (14 V , 200 ml) a 0 o C se añadió D IP E A (21,0 ml, 118 ,6 mmol), se agitó durante 15 min, seguido de la adición de H ATU (22 ,5 g, 59 ,3 mmol), de nuevo se agitó durante 15 min y luego se añadió el com puesto de anilina (6,3 g, 43 ,5 mmol). A continuación, la m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez com pletada, la m ezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con DCM . L as ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un com puesto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener HBV-CSU-114-ISO-I (15 g, 79 % ) como un sólido de color marrón claro. (véase el cuadro 2 para los datos analíticos).
Síntesis de (3S, 5R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-266-ISO-I):
Figure imgf000247_0002
A una solución agitada de HBV-CSU-114-ISO-I (14 g, 28 ,9 mmol) en dioxano ( 11 V , 150 ml) se añadió 1-m etil-4 -(tributilstanilo)-1H-imidazol (12 ,9 g, 34 ,79 mmol) y se purgó bajo atmósfera de Ar durante 10 min; se añadió P d (P P h 3)4 (3,34 g, 2 ,89 mmol) en un tubo sellado; se calentó a 100 ° C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante T L C ; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío para obtener el producto crudo. El residuo obtenido se disolvió en M eOH al 10 % en DCM (35V, 500 ml) y se lavó con 20 % aq. K F (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el material crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna instantánea de gel de sílice utilizando M eO H / C H 2 C l 2 al 2 % para obtener HBV-CSU-266-ISO-I ( 11,3 g, 80,5 % ) como un sólido blanquecino (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 68:
Síntesis de (3S, 5R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-276- ISO-I; Resolución del ácido por enfoque de Cinchonine):
Esquema 68:
Figure imgf000248_0001
Síntesis del ácido 5-(5-bromotiazol-2-il)-2-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxMico (223):
Figure imgf000248_0002
A una solución agitada del com puesto 74 (230 g, 606,8 mmol) en C H 3C N : H2O ( 1 : 1, 2300 ml, 10 V ) se añadió trietilamina (423 ml, 3034 ,3 mmol) a 0 °C , 15m in, y luego a temperatura ambiente durante 3,5h (se observó un cambio de color de de color amarillo claro a de color marrón después de 2h y luego la m ezcla de reacción se volvió clara d esp ués de 1h). El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C (acetato de etilo al 40 % en hexano). Una vez com pletada, la m ezcla de reacción se concentró bajo presión reducida; el residuo obtenido se diluyó con agua (2L) y se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml) (una capa orgánica mostró algún com puesto por LC M S , que tras la concentración proporcionó ~ 8 g de com puesto deseado con ~ 60 % de pureza LCM S). La capa acuo sa se acidificó con 400 ml de H Cl 2N a 0 ° C hasta pH ~ 2 -4 , el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (200 ml) y se secó al vacío para obtener el com puesto 223 (190 g, 88,95 % ) como un sólido de color amarillo claro. TLC: 30 % EtO A c/ hexano (Rf: 0 ,1) ; 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz): 5 8 ,30 (s, 1H ), 7 ,21(s , 1H ), 3 ,59 (s, 3H ) (la RM N mostró algo de trietilamina atrapada); pureza por HPLC: 91, 45 % ; pureza LCMS: 91,38 % ; Lc Ms calculado para C8H6BrN3O4S2: 350,90 ; LCMS observado: 353,90 (M+2)+.
Síntesis del ácido 5-(5-bromotiazol-2-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazinano-3-carboxílico 1,1-dióxido (224):
Figure imgf000248_0003
A una solución agitada del compuesto 223 (190 g, 539 mmol) en 2 L de EtO H: T H F (10 ,5 V , 3 :1 ) a 0 ° C bajo atmósfera de Ar, se añadió N aB H 4 (40,83 g, 1079 mmol) en porciones y la m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3h (Durante la adición de N a B H 4 , la m ezcla de reacción se vuelve espesa). El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua (1L ) y se extrajo con éter dietílico (2x200 ml). La capa orgánica se descartó y la capa a cu o sa se acidificó con 200 ml de H Cl 4N a 0 ° C hasta pH ~4 , el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (200 ml) y se secó al vacío para obtener el compuesto 224 (racém ico C is) (170 g, 88,47 % ) como un sólido blanquecino. T L C : 15 % M eO H /D CM (Rf: 0,2); 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 5 13 ,4 (s. br., 1H ), 7,88 (s., 1H ), 7,82 (d., J = 9 ,6 Hz, 1H ), 4 ,93 -4 ,87 (m., 1H ), 4 ,32 -4 ,28 (m., 1H ), 2 ,63 (s., 3H), 2 ,37 -2 ,32 (m., 1H ), 2 ,05 -1 ,95 (m., 1H ); pureza HPLC: 95 ,57 % , pureza LCMS: 92,44 % ; LCMS Calculado para C8H™ BrN3O4S2: 354,93; L C M S observado: 355 ,95 (M)+ Síntesis del ácido 5-(5-bromotiazol-2-il)-2-metil-1, 2, 6-tiadiazmano-3-carboxílico 1,1-dióxido (196):
Figure imgf000249_0001
El compuesto racémico 224 (190 g, 533,39 mmol) se tomó en 5,7 L de IPA (~30V), a esta suspensión se añadió Cinchonine (157,03 g, 533,39 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2h (No se observó una solución clara a gran escala debido al sólido precipitado a la misma temperatura). A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción sin agitación para acelerar la cristalización y se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido cristalizado se recogió por filtración, se enjuagó con IPA (3x500 ml) para dar 210 g de compuesto 196-sal (el licor madre contiene 230 g de compuesto 225-sal). Tanto el licor madre como los cristales se analizaron por HPLC en una columna de amilosa SA quiral (eluyente: DCM: MeOH 50:50) se prepararon muestras analíticas mediante acidificación seguida de extracción para determinar la cantidad relativa del compuesto 196-sal y del compuesto 225-sal. El análisis mostró la pureza quiral del compuesto 196 en 1,18 %:98,81 % y del compuesto 225 en 95,5 %:4,6 %.
Todo el lote del compuesto 196-sal después del lavado con IPA se tomó en 800 ml de acetato de etilo y se acidificó a 0 °C hasta un pH ~2 a 4 con HCl acujoso 4N (420 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3x250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 78 g del compuesto 196 (pureza quiral del 98,60 %). Del mismo modo, se obtuvieron 72 g del compuesto 225 (pureza quiral del 94,71 %).
Datos analíticos del compuesto 196:
Figure imgf000249_0002
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 513,41 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J =10,0 Hz, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 12,4, 1,8 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H); pureza HPLC: 98,59 %; pureza quiral por HPLC: 98,60 %; pureza LCMS: 98,60 %; LCMS calculado para C8H10BrN3O4S2: 354,93; LCMS observado: 357,90 (M+2)+.
Datos analíticos del compuesto 225:
Figure imgf000249_0003
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 13,41 (s, 1H), 57,88 (1H), 7,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 12,4, 2,4 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,37-2,33 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H); pureza HPLC: 91,68 %, pureza quiral por HPLC: 94,71 %; pureza LCMS: 96,66 %; Lc Ms calculado para C8H™BrN3O4S2: 354,93; LCMS observado: 357,6 (M+2)+.
Síntesis de (3S, 5R)-5-(5-bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-122-ISO-I):
Figure imgf000250_0001
A una solución agitada del compuesto 196 (160 g, 449,4 mmol) en DCM (18 V , 2,9L) a 0 ° C se añadió D IP E A (234,4 ml, 1344 ,8 mmol), se agitó durante 30 min, seguido de la adición de H ATU (256 ,1 g, 674 ,2 mmol) en porciones, de nuevo se agitó durante 30 min y luego se añadió el com puesto de anilina (78,2 g, 539 ,3 mmol). A continuación, la m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se concentró, el residuo obtenido se agitó con acetato de etilo (500 ml) durante 30 min, el material sólido (producto lateral de tetrametil urea y H O B T) obtenido se filtró, se lavó con 200 ml de acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (2x200 ml) seguido de salm uera (2x200 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener un com puesto crudo (60 % de pureza por LCM S). El material crudo se agitó con DCM (5V, 800 ml), el sólido precipitado se filtró, se lavó con DCM (2V, 300 ml) y se secó para obtener 146 g (67,4 % ) de HBV-CSU-122-ISO-I; TLC: 30 % EtO A c/H exano (Rf: 0,5) (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de (3S, 5R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-276-ISO-I):
Figure imgf000250_0002
A una solución agitada de HBV-CSU-122-ISO-I (72,5 g, 150 ,4 mmol) en 1,4 -dioxano (730 ml) se le añadió 1-m etil-4 -(tribuilstanilo)-1H-im idazol (83,8 g, 225 ,6 mmol) y se purgó bajo atmósfera de Ar durante 30 min; se añadió P d (P P h 3)4 ( 17 ,37 g, 15 ,04 mmol); se calentó a 100 ° C y se agitó durante 4h a la m ism a temperatura. La m ezcla de reacción se monitorizó por T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con acetato de etilo (2x500 ml), se concentró el filtrado com binado y el residuo sólido obtenido se trituró con éter (2x500 ml) y se concentró la capa de éter (la capa de éter mostró estannano a sí como algún com puesto por T L C ). El residuo sólido se agitó de nuevo con ~ 500 ml de hexano (la capa de hexano mostró algo de estannano por T L C ; esta cap a de hexano se combinó para su concentración con la cap a de éter). El residuo obtenido tras los lavados con éter/hexano se disolvió en 1Lit de acetato de etilo; se lavó con 30 % de K F acuoso (5x500 ml) seguido de salm uera (500 ml). La capa orgánica com binada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el material crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2-4 % M e O H /C H 2C l2). {N ota: Un lote más hecho en la misma balanza (72,5 g)}. La com binación de trabajo y purificación proporcionó HBV-CSU-276-ISO-I ( 110 g, 75 ,5 % ) como un sólido blanquecino. T L C : 10 % M eO H / C ^ C h (Rf: 0,2); la 1 H RMN mostró algunas im purezas relacionadas con el estannano. Para eliminar la impureza de estannano, se agitaron 110 g de HBV-CSU-276-ISO-I con éter (500 ml) durante 30 minutos, se filtraron, se lavaron con éter (2x 100 ml) y se secaron para obtener 108 g (74 ,17 % ) de HBV-CSU-276-ISO-I (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Formación de sales de HCl:
A una solución de HBV-CSU-276-ISO-I (62 g) en 620 ml de Dioxano: M eOH ( 1 :1 ) a 0 ° C (se observó una solución clara) se añadieron 160 ml de H Cl 4M en M eOH (5 eq.), la m ezcla de reacción se agitó a 0 ° C durante 1h (observam os que el sólido precipitaba a 0 ° C desp ués de 5 minutos). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter (3 x 100 ml) seguido de pentano (3x 100 ml) mediante agitación y se secó para obtener 63 g de sa1HBV-CSU-276-ISO-I-HCl. La 1 H RMN mostró ~ 4 ,66 % p/p de metanol; (véase la tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 69:
Síntesis de (3R, 5R)-5-(5-bromotiofen-2-M)-N-(3-cloro-4-fluorofenM)-2-metM-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-114-Trans-ISO-I) y (3R, 5R)-N-(3-cloro-4-fluorofenN)-2-metN-5-(5-(1-metN-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-M)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-266-Trans-ISO-I):
Figure imgf000251_0001
Síntesis de (3R , 5R)-5-(5-bromotiofen-2-M)-N-(3-cloro-4-fluorofenM)-2-metM-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-114-Trans-ISO-I):
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-114-Cis-ISO-I (3 g, 6 ,20 mmol) en 1,4 -dioxano (30 ml), se añadió N a 2 C O 3 (3 ,28 g, 31 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 100 ° C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez com pletada, la m ezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. L a s ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un com puesto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener HBV-CSU-114-Trans-ISO-I (0,05 g, 2 % ) (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
(3R, 5R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(-metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1 -dióxido (HBV-CSU-266-Trans-ISO-I):
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplam iento de Stille utilizando HBV-CSU-114-Trans-ISO-I y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 70:
Síntesis de (3S, 5S)-5-(5-bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-114-Trans-ISO-II) y (3S, 5S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tio fen-2-il)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida1,1-dióxido (HBV-CSU-266-Trans-ISO-II):
Figure imgf000251_0002
Síntesis de (3S, 5S)-5-(5-bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-114-Trans-ISO-II):
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-114-Cis-ISO-II (0,2 g, 0 ,413 mmol) en 1,4 -dioxano (10 ml), se añadió N a 2 C O 3 (0 ,22 g, 2 ,07 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 100 ° C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez com pletada, la m ezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. L a s ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un com puesto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener HBV-CSU-114-Trans-ISO-N (0,02 g, 10 % ) (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
(3S, 5S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-266-Trans-ISO-II):
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando HBV-CSU-114-Trans-ISO-II y el correspondiente estannano (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 71:
Síntesis de (3R,5R)-5-(5-bromotiazol-2-M)-N-(3-doro-4-fluorofenM)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-122-Trans-ISO-I) y(3R, 5R)-N-(3-doro-4-fluorofeml)-2-metN-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-276-Trans-ISO-I):
Figure imgf000252_0001
Síntesis de (3R, 5Rj-5-(5-bromotiazol-2-M)-N-(3-doro-4-fluorofenM)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1.1- dióxido (HBV-CSU-122-Trans-ISO-I)
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-122-ISO-I (0,2 g, 0 ,413 mmol) en 1,4 -dioxano (5 ml), se añadió N a 2 C O 3 (0 ,218 g, 2,066 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 100 ° C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. L a s ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener HBV-CSU-122-Trans-ISO-I (0,02 g, 10 % ) (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
((3R, 5R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-276-Trans-ISO-I):
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando HBV-CSU-122-Trans-ISO-I y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 72:
Síntesis de (3S,5S)-5-(5-bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1.1- dióxido (HBV-CSU-122-Trans-ISO-II) y (3S, 5S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2, 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-276-Trans-ISO-II):
Esquema 72:
Figure imgf000253_0001
HBV-CSU-122-ISO-II H BV-CSU -122-Trans-ISO-ll H B V -csu-276-Trans-iso-ii
Síntesis de (3S, 5S)-5-(5-bromotiazol-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-122-Trans-ISO-II):
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-122-ISO-II (0,99 g, 2,06 mmol) en 1,4 -dioxano (10 ml), se añadió N a 2 C O 3 (1 ,09 g, 10 ,37 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 100 ° C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. L a s ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener HBV-CSU-122-Trans-ISO-Il (0,07 g, 7 % ) (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
(véase el cuadro 2 para los datos analíticos).
(3S, 5S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il) tiazol-2-il)-1,2 , 6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-cSu-276-Trans-ISO-II):
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-122-Trans-ISO-II y el correspondiente estannano (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 73:
Síntesis de 7rans-5-(5-bromotiofen-2-M)-N-(3-cloro-4-fluorofenM)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-114-Trans {Rac}) y 7rans-W-(3-cloro-4-fluorofenM)-2-metM-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-N)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-161-Trans {Rac}):
Figure imgf000253_0002
Síntesis de 7rans-5-(5-bromotiofen-2-M)-N-(3-cloro-4-fluorofenM)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-114-Trans {Rac}):
Figure imgf000254_0001
A una solución agitada del compuesto CSU-114_amida (10 g, 20,87 mmol) y el {catalizador Noyori (S, S)}, es decir, RuCl [(1S, 2S)-p-TsNCH (C H ) NH2] (n6-p-cicmeno) (5,64 ml, 2,08 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C, se añadió DIPEA (7,2 ml, 41,74 mmol) y ácido fórmico (4,8 g, 104,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado como HBV-CSU-114-Trans (Rac) (2,6 g, 26 %) (véase la Tabla 2 para los datos analíticos). Nota: También se observó el isómero Cis, que se separó por cromatografía en columna. La estereoquímica en C-3 no se confirmó y se asignó en base a un resultado de producto cis totalmente reducido después de 16h.
Síntesis de Trans-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(1 -metiMH-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-161-Trans {Rac}):
Figure imgf000254_0002
Los compuestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-114-Trans (Rac) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 74:
Síntesis de amidas que usan el ácido 1-metil-5-(5-(1-metiMH-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxílico 1,1-dióxido:
Figure imgf000255_0002
Síntesis del ácido 1-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxílico 1,1-dióxido (226):
Figure imgf000255_0001
A una m ezcla de com puesto de bromo 220 (500 mg, 1 ,41 mmol), éster de ácido borónico/boronato (293 mg, 1 ,41 mmol) en 5 ml de 1,4 -d io x an o :H 2O ( 1 :1 ) , se añadió D IP E A (0,7 ml, 4 ,2 mmol), se purgó con Ar durante 15 min, seguido de la adición de P d C l2(P P h 3 )2 (9 mg, 0 ,0141 mmol), y se agitó a 80 ° C durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante L C M S. T ras completar la reacción, la m ezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en agua y se acidificó con H Cl 2N (2-4 pH), el sólido precipitado se filtró y se secó para obtener el Compuesto 226 (400 mg, 79 % ) como un sólido de color amarillo claro. LCMS Calculado para C13H16N4 O4 S2 : 356,06; LCMS observado: 357 ,6 (M+1)+.
Síntesis de C/s-2-mef/7-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofeml)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-411):
Figure imgf000256_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 226 y la amina correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-W-(3,4-difluorofeml)-2-metil-5-(5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-413):
Figure imgf000256_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 226 y la amina correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-M-(3-ciclopropil-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-415):
Figure imgf000256_0003
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 226 y la amina correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de Cis-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-416):
Figure imgf000257_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 226 y la am ina correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-2-meí/7-5-(5-(1-metiMH-pirazol-4-M)tiofen-2-M)-N-(piridm-3-M)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida1,1 -dióxido (HBV-CSU-425):
Figure imgf000257_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 226 y la am ina correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 75:
Síntesis de Rac-5-(5-bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-dimetil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido ((HBV-CSU-423) &Rac-N-(3-doro-4-fluorofenN)-2,4-dimetN-5-(5-(1-metiMH-pirazol-4-N)tiofen-2-N)-1,2,6 -tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-343):
Figure imgf000258_0001
Síntesis 1-(5-bromotiofen-2-il)propan-1-ona (227):
Figure imgf000258_0002
A una solución agitada de A lC l3 (29,44 g, 221 mmol) en E D C (300 ml) a 0 °C , se añadió cloruro de propionilo (17 ,02 g, 184 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C . A esta solución se añadió el com puesto 231 (30 g, 184 mmol) y se siguió agitando a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM . L as ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título 227 (38,20 g, 95 % ) como sólido de color marrón; TLC: 20 % EtO A c/ hexano (Rf: 0,4); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7 ,79 (d, J=4,4 Hz, 1H ), 7,38 (d, J=4,0 Hz, 1H ), 2 ,97 -2 ,92 (m, 2H), 1 ,07 (t, J=7,2 Hz, 3H); LCMS calculado para CyHyBrOS: 217 ,94 ; Observado: 220 ,80 (M 2)+.
Síntesis del 4-(5-bromotiofen-2-il)-3-metil-2,4-dioxobutanoato de metilo (228):
Figure imgf000258_0003
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general para la síntesis del 2, 4-dicetoéster descrito anteriormente para obtener 12 ,5 g del compuesto 228 (45 % , la esca la de reacción es de 20 g) como un sólido blanco. T L C : 30 % EtO A c/ hexano (Rf: 0,3); LCm S calculado para C10H9BrO4S: 303,94; Observado: 304,95 (M 1)+. Síntesis del 5-(5-bromotiofen-2-il)-4-metil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (229): El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general B para la síntesis de sulfonamida cíclica descrito anteriormente para obtener 1 ,7 g del com puesto 229 (18 % , la escala de reacción es 8 g) como un sólido blanco. T L C : 5 % M eO H /D CM (Rf: 0,3); LCMS Calculado para C™ HsBrN2O4S2: 363,92; L C M S observado: 366 ,95 (M+2)+. Síntesis del 5-(5-bromotiofen-2-il)-2,4-dimetil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo (230):
Figure imgf000259_0001
El com puesto del título se sintetizó utilizando el procedimiento general A para la alquilación descrito anteriormente para obtener 0 ,32 g del com puesto 230 (62 % , la e sca la de reacción es 1 g) como un sólido blanco. TLC: 30 % EtO A c/hexanos (Rf: 0,2); Lc Ms Calculado para CnHnBrN2O4S2: 377 ,93 ; LCMS observado: 380,8 (M+2)+.
Síntesis de la 5-(5-Bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-dimetil-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1­ dióxido (HBV-CSU-423-Int):
Figure imgf000259_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el com puesto 230 y la amina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de Rac-5-(5-bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-dimetil-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-423):
Figure imgf000259_0003
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-423_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Nota: Pistas de RMN para tres diastereómeros.
Síntesis de Rac-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-dimetil-5-(5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-343):
Figure imgf000260_0001
A una m ezcla de HBV-CSU-423 (250 mg, 0,502 mmol), éster de ácido borónico/boronato correspondiente (104 mg, 0 ,502 mmol) en 5 ml de 1,4 -d io x an o :H 2O ( 1 :1 ) , se añadió D IP E A (0 ,129 g, 1,00 mmol), se purgó con Ar durante 15 min, seguido de la adición de P d C l2(P P h 3)2 (4 mg, 0,005m mol), y se agitó a 80 ° C durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante LC M S . Una vez completada la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. L as ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el com puesto crudo. El com puesto crudo se purificó por H P L C preparativa para obtener el compuesto del título. HBV-CSU-343 (42 mg, 17 % ) . (véase el cuadro 2 para los datos analíticos).
Nota: Pistas de RMN para tres diastereómeros.
Esquema 76:
Síntesis de 5-(5-Bromotiofen-2-N)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metN-3,4-dihidro-2H-1,2,6-tiadiazm-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-367) & Cis-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-2-metN-5-(5-(1-metiMH-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-3,4-dihidro-2H -1,2,6-tiadiazina-3-carboxamida 1,1-dióxido (Hb V-CSU-429):
Figure imgf000260_0002
Cis-5-(5-Bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1 , 1 -d ióxido (HBV-CSU-367):
Figure imgf000260_0003
A una so luc ió n ag ita d a de l c o m p u e s to HBV-CSU-114-Int (1 g, 2 ,08 m m o l) en DCM a 0 °C, se añ ad ió ác ido fó rm ico (0 ,48 g, 10 ,44 m m o l) seg u ido de D IP E A (0 ,538 g, 4 ,17 m m o l) y luego el ca ta liz a d o r N oyori (0 ,132 g, 0 ,208 m m ol). La m ezc la de rea cc ió n se ca len tó a te m p e ra tu ra am b ien te , la so luc ió n tu rb ia se ag itó a la m ism a te m p e ra tu ra du ra n te 50 minutos (hasta obtener una solución clara de color rojo). El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se concentró bajo presión reducida (a 30 °C ). El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener el compuesto del título HBV-CSU-367 (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-3,4-dihidro-2H -1,2,6-tiadiazina-3-carboxamida 1,1-dióxido (Hb V-CSU-429):
Figure imgf000261_0001
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-367 y el correspondiente estannano (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 77:
Síntesis de cis-2-alil-5-(5-bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-d ióxido (HBV-CSU-391), cis-2-alN-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-N)tiofen-2-M)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-394), cis-2-alN-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(1)-metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-395), cis-2-alM-N-{3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (Hb V-CSU- 396), cis-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano- 3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-427) &
Figure imgf000261_0002
Síntesis del 2-alil-5-(5-bromotiofen-2-il)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxilato de metilo 1,1-dióxido (232):
Figure imgf000261_0003
A una solución agitada del com puesto HBV-CSU-114-Int (10 g, 28,40 mmol) en DM F seco (100 ml) a 0 ° C bajo atmósfera de Ar, se añadió NaH (60 % p/p en aceite mineral, 1 ,49 g, 62,4 mmol) y se agitó a 0 ° C durante 30 min. A esta solución se añadió lentamente 3-yo d o p ro p -1-en o (5,6 g, 33 ,89 mmol) y la m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. L as ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con agua, salm uera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron bajo presión reducida. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtO A C/hexano al 10 % para obtener el com puesto del título 232 (3,8 g, 34 ,38 % ) como un aceite incoloro. TLC: 30 % EtO A c/ hexanos (Rf: 0,5); LCMS calculado para Ci2Hi i BrN2O4S2: 389,93; LCMS observado: 392,90 (M+2)+.
Síntesis de 2-alil-5-(5-bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-391-Int):
Figure imgf000262_0001
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento A) descrito anteriormente para la am idación utilizando el Com puesto 232 y la am ina correspondiente (véase la Tabla 1 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-2-a///-5-(5-bromotiofen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2H-1,2,6-tiadiazin-3-carboxamida 1,1­ dióxido (HBV-CSU-391):
Figure imgf000262_0002
Los com puestos arriba titulados se han sintetizado siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la reducción utilizando el correspondiente HBV-CSU-391_Int (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-2-a///-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (Hb V-CSU-394):
Figure imgf000262_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando el HBV-CSU-391 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-2-a///-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(1 -metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-395):
Figure imgf000263_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-391 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-2-a///-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(piridm-2-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dioxido (HBV-CSU-396):
Figure imgf000263_0002
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-391 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (Hb V-CSU-427):
Figure imgf000263_0003
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Suzuki utilizando HBV-CSU-391 y el correspondiente ácido borónico (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Nota: Este compuesto se obtuvo como producto secundario.
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(1 -metil-1H-imidazol-4-il)tiofen-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-428):
Figure imgf000264_0001
Los com puestos arriba titulados han sido sintetizados siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para el acoplamiento de Stille utilizando el HBV-CSU-391 y el estannano correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Nota: Este compuesto se obtuvo como producto secundario.
Esquema 78:
Síntesis de amidas a partir del ácido 1-metil-5-(5-(1-metiMH-pirazol-4-M)tiofen-2-M)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxílico 1,1-dióxido:
Figure imgf000264_0002
Figure imgf000264_0003
Síntesis del ácido 1-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxílico 1,1-dióxido (233):
Figure imgf000265_0001
A una m ezcla de com puesto de bromo 224 (500 mg, 1 ,41 mmol), éster de ácido borónico/boronato (321 mg, 1,54 mmol) en 4 ml de 1,4-dioxano:H 2O ( 1 :1 ) , se añadió D IP E A (543 mg, 4 ,21 mmol), se purgó con Ar durante 15 min, seguido de la adición de P d C h (P P h 3 ) 2 (10 mg, 0 ,0140 mmol), y se agitó a 80 ° C durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante LC M S . Tras completar la reacción, la m ezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en agua y se acidificó con H Cl 2N (2-4 pH), el sólido precipitado se filtró y se secó para obtener el Com puesto 233 (400 mg, 80 % ) com o un sólido de color amarillo claro. LCMS Calculado para C12H15N5 O4 S2 : 357,06; LCMS observado: 358 ,05 (M+1)+.
Síntesis de C/s-M-(3-ciclopropil-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-421):
Figure imgf000265_0002
El com puesto arriba titulado se ha sintetizado siguiendo el procedimiento general (Procedimiento B) descrito anteriormente para la am idación utilizando el Com puesto 233 y la am ina correspondiente (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Síntesis de C/s-W-(3-ciano-4-fluorofeml)-2-metil-5-(5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-2-il)-1,2,6-tiadiazinano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-422):
Figure imgf000265_0003
El co m p u e s to a rrib a t itu la d o se ha s in te tiza d o s ig u ie n d o el p ro ce d im ie n to ge ne ra l (Procedimiento B) de sc rito a n te r io rm e n te pa ra la am ida c ión u tilizan do el C o m p u e s to 233 y la a m ina co rre sp o n d ie n te (véa se la T ab la 2 para los d a to s ana líticos).
Esquema 79:
Síntesis de amidas utilizando el ácido 5-(5-bromotiazol-2-il)-2-metil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxílico 1,1 -dióxido seguido de acoplamiento C-C:
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000266_0003
A una solución agitada del com puesto ácido anterior (1 eq.) en D C M /D M F (10 V ) a 0 ° C se añadió D IP E A (3 eq.), se agitó durante 15 min, seguido de la adición de H ATU ( 1 ,5 eq.), se agitó de nuevo durante 15 min y luego se añadió la anilina correspondiente (1 ,2 eq.). A continuación, la m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante T L C . Una ve z completada, la m ezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con DCM . Las ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener un com puesto crudo. El compuesto crudo se tomó en metanol (10 V ), se agitó durante 15 minutos, se filtró y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado.
LCMS Calculado para C u H12BrF3N4O3S2: 483,95; LCMS observado: 485,95 (m 2)+.
Síntesis de C/s-2-metil-5-(5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofeml)-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-Cs U-417):
Figure imgf000266_0002
A una m ezcla de compuesto de bromo correspondiente para HBV-CSU-417 (1 eq), éster de ácido borónico/boronato (1 ,2 eq) en 1,4-dioxano:H 2O ( 1 :1 ) , se añadió D IP E A (2 eq), se purgó con gas Ar durante 15 min, seguido de la adición de P d C l 2 (PPhs) 2 (0,005 eq), y se agitó a 80 ° C durante una noche. El progreso de la reacción se monitorizó mediante L C M S . Una ve z com pletada la reacción, la m ezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. L as ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El com puesto crudo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice para obtener el com puesto titular HBV-CSU-417 (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Esquema 80:
Síntesis de C/s-W-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il)-2-propil-1,2,6-tiadiazmano-3-carboxamida 1,1-dióxido (HBV-CSU-424):
Figure imgf000267_0001
A una solución agitada del compuesto HBV-CSU-394 (0,035 g, 0,068 mmol) en etanol (5 ml), se añadió P d /C al 10 % (10 % p/pde sustrato, 3 mg) y la m ezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por T L C . Una vez completada, la m ezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita, el filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se trituró con éter dietílico y n-pentano para obtener el com puesto del título HBV-CSU-424 (véase la Tabla 2 para los datos analíticos).
Tabla 1: Datos analíticos de HBV-CSU Int:
Figure imgf000267_0002
(continuación)
Figure imgf000268_0001
(continuación)
Figure imgf000269_0001
(continuación)
Figure imgf000270_0001
(continuación)
Figure imgf000271_0001
(continuación)
Figure imgf000272_0001
(continuación)
Figure imgf000273_0001
(continuación)
Figure imgf000274_0001
(continuación)
Figure imgf000275_0001
(continuación)
Figure imgf000276_0001
(continuación)
Figure imgf000277_0001
(continuación)
Figure imgf000278_0001
(continuación)
Figure imgf000279_0001
(continuación)
Figure imgf000280_0001
(continuación)
Figure imgf000281_0001
(continuación)
Figure imgf000282_0001
(continuación)
Figure imgf000283_0001
(continuación)
Figure imgf000284_0001
(continuación)
Figure imgf000285_0001
(continuación)
Figure imgf000286_0001
(continuación)
Figure imgf000287_0001
(continuación)
Figure imgf000288_0001
(continuación)
Figure imgf000289_0001
(continuación)
Figure imgf000290_0001
a b la 2: D a to s a n a lít ic o s para e n a n tió m e ro s r a c é m ic o s y p u ro s de H B V -C S U Espectrometría Espectrometría
O b j e t i v o E s t r u c t u r a Rendim iento de mases de masas 1H - R M N
Rx. (%) encontrado ca cu ado
[miz]
Figure imgf000291_0001
400 MHz) 10 35 1H) 70 61 3H) 51 (d HBV-CSU-006 351 90 351 07 para
Figure imgf000291_0002
Figure imgf000291_0003
76%
Figure imgf000291_0004
Figure imgf000291_0006
HBV-CSU-007 369 95 369 06 para
Figure imgf000291_0005
46%
Figure imgf000291_0007
1H 23 12 m 3H 03
Figure imgf000292_0001
Figure imgf000293_0001
Figure imgf000294_0001
Figure imgf000295_0001
Figure imgf000296_0001
Figure imgf000297_0001
Figure imgf000298_0001
Figure imgf000299_0001
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000301_0001
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000304_0001
Figure imgf000305_0001
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000307_0001
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000309_0001
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000312_0001
Figure imgf000313_0001
Figure imgf000314_0001
Figure imgf000315_0001
Figure imgf000316_0001
Figure imgf000317_0001
Figure imgf000318_0001
Figure imgf000319_0001
Figure imgf000320_0001
Figure imgf000321_0001
Figure imgf000322_0001
Figure imgf000323_0001
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000325_0001
Figure imgf000326_0001
Figure imgf000327_0001
Figure imgf000328_0001
Figure imgf000329_0001
Figure imgf000330_0001
Figure imgf000331_0001
Figure imgf000332_0001
Figure imgf000333_0001
Figure imgf000334_0001
Figure imgf000335_0001
Figure imgf000336_0001
Figure imgf000337_0001
Figure imgf000338_0001
Figure imgf000339_0001
Figure imgf000340_0001
Figure imgf000341_0001
Figure imgf000342_0001
Figure imgf000343_0001
Figure imgf000344_0001
Figure imgf000345_0001
Figure imgf000346_0001
Figure imgf000347_0001
Figure imgf000348_0001
Figure imgf000349_0001
Figure imgf000350_0001
Figure imgf000351_0001
Figure imgf000352_0001
Figure imgf000353_0001
0
0
Figure imgf000354_0001
Figure imgf000355_0001
Figure imgf000356_0001
Figure imgf000357_0001
Figure imgf000358_0001
Figure imgf000359_0001
Figure imgf000360_0001
Figure imgf000361_0001
Figure imgf000362_0001
Figure imgf000363_0001
Figure imgf000364_0001
Figure imgf000365_0001
Figure imgf000366_0001
Figure imgf000367_0001
Figure imgf000368_0001
Figure imgf000369_0001
Figure imgf000370_0001
Figure imgf000371_0001
Figure imgf000372_0001
Figure imgf000373_0001
Figure imgf000374_0001
Figure imgf000375_0001
Figure imgf000376_0001
Figure imgf000377_0001
Figure imgf000378_0001
27
Figure imgf000379_0001
Figure imgf000380_0001
Figure imgf000381_0001
Figure imgf000382_0001
_
Figure imgf000383_0001
Figure imgf000384_0001
Figure imgf000385_0001
Figure imgf000386_0001
Figure imgf000387_0001
Figure imgf000388_0001
Figure imgf000389_0001
Figure imgf000390_0001
Figure imgf000391_0001
Figure imgf000392_0001
Figure imgf000393_0001
Figure imgf000394_0001
Figure imgf000395_0001
Figure imgf000396_0001
Figure imgf000397_0001
Figure imgf000398_0001
Figure imgf000399_0001
Figure imgf000400_0001
Figure imgf000401_0001
Figure imgf000402_0001
Figure imgf000403_0001
Figure imgf000404_0001
Figure imgf000405_0001
Figure imgf000406_0001
Figure imgf000407_0001
Figure imgf000408_0001
Figure imgf000409_0001
Figure imgf000410_0001
Figure imgf000411_0001
Figure imgf000412_0001
Figure imgf000413_0001
Figure imgf000414_0001
Figure imgf000415_0001
Figure imgf000416_0001
Figure imgf000417_0001
Figure imgf000418_0001
Figure imgf000419_0001
Figure imgf000420_0001
Figure imgf000421_0001
Figure imgf000422_0001
Figure imgf000423_0001
Figure imgf000424_0001
Figure imgf000425_0001
Figure imgf000426_0001
Figure imgf000427_0001
Figure imgf000428_0001
Figure imgf000429_0001
Figure imgf000430_0001
Figure imgf000431_0001
Figure imgf000432_0001
Figure imgf000433_0001
Figure imgf000434_0001
Figure imgf000435_0001
Figure imgf000436_0001
Figure imgf000437_0001
Figure imgf000438_0001
Figure imgf000439_0001
Figure imgf000440_0001
Figure imgf000441_0001
Figure imgf000442_0001
Figure imgf000443_0001
Figure imgf000444_0001
Figure imgf000445_0001
Figure imgf000446_0001
Figure imgf000447_0001
Figure imgf000448_0001
Figure imgf000449_0001
Figure imgf000450_0001
Figure imgf000451_0001
Figure imgf000452_0001
Figure imgf000453_0001
Figure imgf000454_0001
Figure imgf000455_0001
Figure imgf000456_0001
Figure imgf000457_0001
Figure imgf000458_0001
Figure imgf000459_0001
Figure imgf000460_0001
Figure imgf000461_0001
Figure imgf000462_0001
Figure imgf000463_0001
Figure imgf000464_0001
Figure imgf000465_0001
Figure imgf000466_0001
E ste re o q u ím ic a de lo s e je m p lo s:
La estructura cristalina del H B V -C S U -016 -IS O -I se muestra en la F IG U R A 1. Los elipsoides de desplazam iento se dibujan con un nivel de probabilidad del 30 % y los átomos de H se muestran como pequeñas esferas de radios arbitrarios. La línea discontinua indica el enlace de hidrógeno. Los datos del cristal y el refinamiento de la estructura del H B V -C S U -016 -IS O -I son los siguientes:
Código de identificación S A P -M A 1703 -08 (isó m e ro -1)
(Código de archivo IICT: KA84_0m )
Fórmula empírica C isH io B rF N 3 O 3 S 2
P eso de la fórmula 448 ,33
Tem peratura 100(2) K
Longitud de onda 0 ,71073 A
Sistem a de cristales Monoclínico
Grupo espacial P 21
Dim ensiones de la celda unitaria a = 5 ,001(6 ) A a = 90°.
b = 25,63 (3) A p= 94 ,240 (19 )°
c = 13 ,390 (16 ) A y = 90°.
Volum en 1712 ( 4 ) A 3
Z 4
D ensidad (calculada) 1,740 Mg/m3
Coeficiente de absorción 2 ,676 mm-1
F(000) 904
Tam año del cristal 0 ,310 x 0,240 x 0 ,190 mm3
G a m a 0 para la recogida de datos 2 ,830 a 28 ,374 °.
R angos de índices -6 < = h < = 6 , -34 < = k < = 34 ,-17 < = 1 < = 17
Reflexiones recogidas 50333
Reflexiones independientes 8467 [R(int) = 0 ,0361]
Completo hasta 0 = 25 ,242 ° 99,8 %
Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de la matriz completa en F 2
Datos / restricciones / parámetros 8467 / 1 /469
Bondad de ajuste en F 2 1 , 0 2 2
Índices R finales [I>2a(I)] R 1 = 0,0265, w R 2 = 0,0596
Índices R (todos los datos) R 1 = 0 ,0313 , w R 2 = 0 ,0610
Parámetro de estructura absoluta 0,034(2)
Mayor diferencia entre el pico y el agujero 0 ,311 y -0 ,513 e.A -3
Medición Detector Bruker D 8 Q U E S T P H O T O N -100
Software utilizado S H E L X T L -P L U S
La estereoquím ica absoluta en cada centro quiral se asignó utilizando la aplicación informática P LA TO N , tal y como describe A.L. S p ek en J. A P P L . C R Y S T . 36, 7 -13 , 2003. Los centros quirales designados son:
C ( 1A ) Quiral: R
C ( 1B ) Quiral: R
C (3A ) Quiral: S
C (3 B ) Quiral: S
La estereoquím ica absoluta de todos los dem ás conjuntos de enantiómeros se asignó basándose en esta determinación de la estructura cristalina. En cada caso, sólo uno de los estereoisóm eros del par tuvo una actividad significativa y al isómero activo se le asignó la m ism a estereoquím ica que a1H B V -C S U -016 -IS O -I.
E n s a y o de m e d ició n d e la a ctiv id a d d e lo s c o m p u e s to s d e p ru eba so b re la p ro d u cc ió n viral d e la s c é lu la s H ep A D 38
C élu las H ep A D 38 cultivadas en un matraz T -150 (Corning, cat#: 430825) con medio de crecimiento (D M E M /F 12 ( 1 :1 ) (Hyclone, cat#: S H 30023,02), 1 X Pen/Strep (Invitrogen, cat#: 15140 -122 ) , F B S al 10 % (T issue Culture Biologics, cat#: 1 o i) , 250 |jg/ml de G 418 (Alfa Aesar, cat#: J62671), 1|j/m l de tetraciclina (Teknova, cat#: T 3320 )) se separaron con trip sin a-ED T A al 0 ,25 % (Invitrogen, cat#: 25200 -056). Medio de tratamiento sin tetraciclina ( 15 ml D M E M /F 12 (1 :1 ) , 1x Pen/paso, con 2 % F B S , aprobado por el sistem a Tet (Clontech, cat#: 631106 ) se añadieron para m ezclar, se transfirieron a un tubo cónico de 50 ml (Falcon, cat#: 21008 -918 ,) y se centrifugó a 1300 rpm durante 5 minutos. Las células granuladas se volvieron a suspender/lavar con 50 ml de D p B S 1 X (Invitrogen, cat#: 14190 -136 ) 2 ve ce s y 50 ml de medio de tratamiento dos veces. L as células H epA D 38 se volvieron a suspender con 10 ml de medio de tratamiento, se aplicaron con jeringa y se contaron. Pocillos de la placa T C de fondo transparente de 96 pocillos (Corning, cat#: 3904,) se sembraron a 50,000 células/pocillo en 180 j l de medio de tratamiento, y 20 j l de D M SO al 10 % (Sigm a, cat#: D4540) como controles o se añadió una solución 10 X de los com puestos de prueba en D M SO al 10 % en los m edios de tratamiento para una concentración final del com puesto a partir de 10 jM , y las p lacas se incubaron en un incubador con 5 % de C O 2 a 37 ° C durante 5 días.
Posteriormente, la producción de carga viral se analizó mediante P C R cuantitativa (q P C R ) de la secu encia central del V H B . M ezcla de reacción de P C R que contiene cebadores delanteros H B V -f 5 '-C T G T G C C T T G G T G G C T T T -3 ' , que es S E Q ID NO 1, (ADN IDT), cebadores inversos H B V -r 5 '-A A G G A A A G T C A A G G C A A A A -3 ', que es S E Q ID N O 2 (ADN IDT), So n d as fluorescentes TaqM antm H BV-probe 5 '-F A M /A G C T C C A A A /Z E N /T T C T T T A A G G T C G A T G T C /3 IA B k F Q -3' (A d N IDT), que es S E Q ID n O 3, 10 jl/pocillo de P e rfe C T a® q P C R ToughM ix® (Q uanta Biosciences, Cat#: 95114 -05K), y 6 jl/pocillo de agua D E P C (Alfa Aesar, cat#: J62087). S e añadieron 4 j l de sobrenadante a 16 j l de la m ezcla de reacción en una placa de q P C R (Applied Biosytem s, Cat#: 4309849), sellado con una película (Applied Biosystem s, Cat#: 4311971 ) , centrifugado durante unos segundos, y posteriormente ejecutado en un Applied Biosystem s VIIA7. La m ezcla de P C R se incubó a 45 ° C durante 5 minutos, luego a 95 ° C durante 10 minutos, seguido de 40 ciclos de 10 segundos a 95 ° C y 20 segundos a 60 °C . La carga viral se cuantificó con respecto a los estándares conocidos de A D N del V H B utilizando el software V iiA ™ 7. La carga viral en el sobrenadante de los pozos con células tratadas se comparó con la carga viral en el sobrenadante de los pozos de control con D M SO (> 3 por placa). El ensayo de viabilidad celular se realizó con CellTiter-Glo Lum inescent Cell Viability A s s a y (Prom ega, cat#: G 7573 ) con modificación. S e mezcló la cantidad apropiada de CellTiter-Glo (C T G ) 1 X D P B S en una proporción de 1 : 1 , se añadieron 1 0 0 ul de la m ezcla a cada pozo y se eliminó completamente todo el sobrenadante en cada pozo sin tocar la superficie de las células. Incubar la placa a temperatura ambiente durante 10 minutos en un agitador orbital y, a continuación, leer la placa con un lector de p lacas (T E C A N M 1000 o Envision). Los valores de E C 50 o C C 50 se calcularon mediante el ajuste de la curva del modelo de regresión no lineal-logística de cuatro parámetros (G raphPad Prism o Dotmatics). Los valores de C C 50 fueron todos > 10 jM .
En la tabla 3 se indican los valores E C 50 de reducción de la carga viral agrupados en los siguientes intervalos: A indica E C 50 < 1 jM ; B indica E C 5 0 1 -5 jM ; C indica E C 50 > 5 jM
Tabla3
Figure imgf000469_0001
Figure imgf000469_0002
Figure imgf000470_0001
Figure imgf000470_0002
Figure imgf000471_0001
Figure imgf000471_0002
Figure imgf000472_0001
Figure imgf000472_0002
Figure imgf000473_0001
Figure imgf000473_0002
Figure imgf000474_0001
Figure imgf000474_0002
Figure imgf000475_0001
Figure imgf000475_0002
Figure imgf000476_0001
Figure imgf000476_0002
Figure imgf000477_0001
Figure imgf000477_0002
Figure imgf000478_0001
Figure imgf000478_0002
Figure imgf000479_0001
Figure imgf000479_0002

Claims (1)

  1. R E IV IN D IC A C IO N E S
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    Figure imgf000482_0001
    o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en la que:
    w e s 2 ;
    R 1 es de fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O H , -C N ,-N O 2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S (O )4-alquilo C 1-6, -N R aR b, -N R c-S (O )t-alquilo C 1-6, -S (O )t-N R aR b, alquilo
    C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-6, haloalquilo C 1-6, hidroxialquilo C 1-6, alcoxi C 1 - 6 , haloalcoxi C 1 . 6 , hidroxialcoxi C 1 . 6 -, RaRbN-alcoxi C 1 . 6 -, alcoxi C ^ q u ilo C 1 - 6 , -C (O )N R aR b, -C (O )-alquilo
    C 1-6, -C (O )O H y -C (O )O -alq uilo C 1-6;
    R 2 e s hidrógeno;
    R 3 se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000482_0002
    Figure imgf000483_0001
    en el que:
    R 4 es hidrógeno o alquilo C i -6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -O H , -C N , -S (O )q-alquilo C 1-6, -N R aR b, -N R c-S (O )talquilo C 1-6, -S (O )t-N R aR b, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, haloalquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalcoxi C 1-6 -C (O )N R aR b, -C (O )-alquilo C 1-6, formilo, -C (O )o H, -C (O )O -alquilo C 1-6, benciloxi, alcoxi C 1-4fenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurano y triazolilo;
    R 5 e s hidrógeno o alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -O H , alcoxi C 1-6, -N R aR b y R aR bN-alquilo C 1-4;
    R 6 e s hidrógeno o alquilo C 1-6;
    R 33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, -O H , -C N , -N O 2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S (O )q-alquilo C 1-6, -N R aR b, -N R c-S (O )t-alquilo C 1-6, -S (O )t-N R aR b, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-6 haloalquilo C 1-6, hidroxialquilo C 1-6, R aR C 1-6 -, alcoxi C 1-6 , haloalcoxi C 1 - 6 , hidroxialcoxi C 1 - 6 -, RaRbN-alcoxi C 1-6 -, alcoxi C ^ q u ilo C 1-6 , -C (O )N R aR b, -C (O )-alquilo C 1-6, -C (O )O H , y -C (O )O -alq uilo C 1-6, y un heteroarilo m onocíclico de 5 -6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde el fenilo y el heteroarilo m onocíclico de 5 -6 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -O H , -C N , -N O 2, oxo, hidrazino, formilo, azido, sililo, siloxi, -S(O)q-alquilo C 1-6 , -N R aR b, -N R c-S(O )t-alquilo C 1-6 , -S (O )t-N R aR b, alquilo C 1-6 , alquenilo C 2-6 , alquinilo
    C 2 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , haloalquilo C 1-6 hidroxialquilo C 1-6 , RaR bN-alquilo C 1-6 -, alcoxi C 1-6 , haloalcoxi C 1 - 6 , hidroxialcoxi C 1 - 6 -, RaRbN-alcoxi C 1-6 -, alcoxi C 1 - 6 alquilo C 1-6 , -C (O )N R aR b, -C (O )-alquilo C 1-6 , -C (O )O H y -C (O )O -alquilo C 1-6 ;
    R 34 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-4 e hidroxialquilo C 1-4 ;
    R a y R b son independientemente hidrógeno o alquilo C 1-6 ; o
    R a y R b pueden tom arse junto con el nitrógeno al que se unen R a y R b para formar
    Figure imgf000483_0002
    R c es hidrógeno o alquilo C 1-6 ;
    para cada presencia, q es 0 , 1 o 2 ,
    para cada presencia, t e s 1 o 2 ;
    r es 0 , 1 o 2 ;
    r2 es 0, 1, 2 o 3;
    con la condición de que:
    cuando R 3 es tiofen-2-il o furan-2-il, r2 e s 1, 2 o 3;
    cuando R 3 es pirazol-4-il, en al m enos un caso, R 33 es distinto de alquilo C 1-6 ; y
    cuando R 3 es fenilo, al m enos uno de R 35, R 36 y R 37 e s distinto de halo y alcoxi C 1-6 .2
    2. El com puesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula I es de Fórmula II:
    Figure imgf000484_0001
    o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
    3. El com puesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que:
    (a) el heteroarilo m onocíclico de 5 -6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, N y S, se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1H -1,2 ,3 -triazo lilo , 2H -1,2,3 -triazo lilo , 1,2,4-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo , 1 ,3 ,4 -oxadiazolilo, 1,2 ,5-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo; y/o
    (b) r y r 2 son 1 ; y/o
    (c) R 6 es hidrógeno; y/o
    (d) R 5 es hidrógeno; y/o
    (e) R 4 es metilo o metoxietilo; opcionalmente, R 4 es metilo.
    4. El com puesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que R 3 es
    Figure imgf000484_0002
    5. El com puesto o reivindicación 4, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que:
    (a) r es 1 ; y/o
    (b) R 3 es
    Figure imgf000484_0003
    6 . El com puesto de la reivindicación 5, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que R 3 es
    Figure imgf000484_0004
    7. El com puesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en el que R 33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en: halo, alquilo C 1-4 , haloalquilo C 1-4 , alcoxi C 1-4 , hidroxialcoxi C 1-4 , R aR bN - alcoxi Ci_ 4 , bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilo, piridilo y pirimidinilo, en el que el bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo imidazolilo, fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, alcoxi C 1-4 y alquilsulfonilamino C 1-4; opcionalmente, en el que R 33 se selecciona independientemente para cada presencia del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, R aR bN-alcoxi C 1-4, bencilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C 1-4, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C 1-4, fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, alcoxi C 1-4 y alquilsulfonilamino C 1 - 4 .
    8 . El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que R 3 es
    Figure imgf000485_0001
    9. El com puesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que R 1 e s fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, metilo y trifluorometilo.
    10. El com puesto de la reivindicación 9, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que R 1 e s fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br y C F 3 ; opcionalmente en el que R 1 e s 3-cloro-4-fluorofenilo.
    11. El com puesto de la reivindicación 1 o 2 seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000485_0002
    Figure imgf000486_0001
    Figure imgf000487_0001
    o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
    12. El com puesto de la reivindicación 11 seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000488_0001
    o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
    13. El com puesto de la reivindicación 12 seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000489_0001
    , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
    14. Una composición farm acéutica que comprende el com puesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, y un excipiente farm acéuticam ente aceptable.
    15. Un com puesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, o una com posición farm acéutica de la reivindicación 14 , para su uso en un procedimiento de tratamiento de la infección por Hepatitis B (VH B) en un paciente.
ES18712322T 2017-03-02 2018-03-01 Compuestos de sulfamida cíclica y métodos de uso de los mismos Active ES2898217T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762465986P 2017-03-02 2017-03-02
US201762529874P 2017-07-07 2017-07-07
US201762549728P 2017-08-24 2017-08-24
PCT/US2018/020515 WO2018160878A1 (en) 2017-03-02 2018-03-01 Cyclic sulfamide compounds and methods of using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2898217T3 true ES2898217T3 (es) 2022-03-04

Family

ID=61692082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18712322T Active ES2898217T3 (es) 2017-03-02 2018-03-01 Compuestos de sulfamida cíclica y métodos de uso de los mismos

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11078170B2 (es)
EP (1) EP3589630B1 (es)
JP (1) JP2020511436A (es)
KR (1) KR20190126102A (es)
CN (1) CN110621672A (es)
AU (1) AU2018227811A1 (es)
BR (1) BR112019018230A2 (es)
CA (1) CA3055194A1 (es)
CL (1) CL2019002503A1 (es)
DO (1) DOP2019000225A (es)
ES (1) ES2898217T3 (es)
IL (1) IL269037A (es)
MX (1) MX2019010404A (es)
PH (1) PH12019502003A1 (es)
SG (1) SG11201908012SA (es)
TW (1) TW201840545A (es)
WO (1) WO2018160878A1 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018053157A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
CA3055194A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
MA50520A (fr) 2017-11-02 2020-09-09 Aicuris Gmbh & Co Kg Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution pyrazolo-pipéridine hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb)
GEP20227373B (en) 2017-11-02 2022-04-25 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel, highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
HU231414B1 (hu) * 2018-07-13 2023-08-28 Richter Gedeon Nyrt. Tiadiazin származékok
US20220081433A1 (en) * 2018-09-05 2022-03-17 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds for treatment of hbv
EP3846820A4 (en) * 2018-09-05 2022-01-19 Assembly Biosciences, Inc. SULFAMIDE CYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HBV
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CN113039187A (zh) 2018-11-02 2021-06-25 艾库里斯有限及两合公司 抗乙型肝炎病毒HBV的脲6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶活性剂
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
WO2020221826A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
EP3962909B1 (en) 2019-04-30 2023-10-04 AiCuris GmbH & Co. KG Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
EP3962912A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv)
US20220227789A1 (en) 2019-04-30 2022-07-21 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
WO2020247504A1 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Aligos Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds
KR20220071223A (ko) 2019-09-30 2022-05-31 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 아제판 유도체
US20230002336A1 (en) * 2019-11-05 2023-01-05 Dermira, Inc. MrgprX2 Antagonists and Uses Thereof
WO2021092554A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Assembly Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hbv disorders
CN115702152A (zh) * 2020-04-22 2023-02-14 南京明德新药研发有限公司 内磺酰胺衍生物及其应用
CN117337286A (zh) * 2021-05-07 2024-01-02 南京明德新药研发有限公司 甲基磺酰脲类化合物及其应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3223703A (en) * 1963-08-01 1965-12-14 Upjohn Co 3-carbalkoxy- and 3-carbamoyl-5-subtituted - (2h) - 1,2,6 - thiadiazine - 1,1-dioxides and process
GB1480553A (en) 1976-06-03 1977-07-20 Pfizer Ltd Tricyclic sulphonamides
JPS58225074A (ja) 1982-06-25 1983-12-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd ジベンゾオキサゼピン誘導体
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5512563A (en) 1993-07-29 1996-04-30 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US6927216B2 (en) * 2000-10-03 2005-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases
DE10109856A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE102004004928A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Bayer Healthcare Ag Dibenzoxazepine II
US20070105819A1 (en) 2005-10-17 2007-05-10 Roger Olsson CB-1 modulating compounds and their use
WO2007056388A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity
JP4042065B1 (ja) 2006-03-10 2008-02-06 健治 吉田 情報処理装置への入力処理システム
WO2008036139A2 (en) 2006-06-07 2008-03-27 The Regents Of The University Of California Inhibitors of mshc and homologs thereof, and methods of identifying same
US20100184749A1 (en) * 2006-10-12 2010-07-22 EPIX Delaware ,Inc. Benzothiadiazine compounds and their use
WO2008118141A2 (en) 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
CA2705587A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
CA2731224A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Sanjay A. Desai Inhibitors of the plasmodial surface anion channel as antimalarials
WO2012045194A1 (en) 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Benzodiazepinones as fak inhibitors for treatment of cancer
KR20140053013A (ko) * 2011-05-06 2014-05-07 자프겐 인크. 삼환식 설폰아마이드 화합물 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법
US9399619B2 (en) 2011-07-01 2016-07-26 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
WO2013010069A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Indiana University Research And Technology Corporation Modified viral structural protein with antiviral activity
RS55462B1 (sr) * 2011-08-19 2017-04-28 Glaxo Group Ltd Jedinjenja benzofurana za tretiranje infekcija sa virusom hepatitisa c
JP6162144B2 (ja) 2012-01-06 2017-07-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ４，４−二置換−１，４−ジヒドロピリミジン、及びｂ型肝炎の処置のための医薬としてのその使用
HUE031400T2 (en) 2012-08-28 2017-07-28 Janssen Sciences Ireland Uc Condensed bicyclic sulfamoyl derivatives and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
AP2015008248A0 (en) 2012-08-28 2015-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP6113285B2 (ja) 2012-09-10 2017-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防用の６−アミノ酸ヘテロアリールジヒドロピリミジン
SG11201503475WA (en) 2012-11-09 2015-05-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Alternative uses for hbv assembly effectors
SG10201900695PA (en) 2012-12-06 2019-02-27 Baruch S Blumberg Inst Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
KR101942151B1 (ko) 2012-12-27 2019-01-24 드렉셀유니버시티 Hbv 감염에 대한 항바이러스 물질
RU2519546C1 (ru) 2013-01-16 2014-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16а
ES2628953T3 (es) 2013-02-28 2017-08-04 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y el uso de las mismas como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
AR095426A1 (es) 2013-03-14 2015-10-14 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores tripeptídicos de la epoxicetona proteasa
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
HUE033542T2 (en) 2013-04-03 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Their use as medicaments for the treatment of N-phenylcarboxamide derivatives and hepatitis B
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
BR112015028873A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Hoffmann La Roche heteroaril-diidro-pirimidinas interligados na posição 6, para o tratamento e profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite b
CN105324115B (zh) 2013-06-19 2019-01-04 赛拉根医药股份有限公司 雌激素受体调节剂及其用途
WO2015017412A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine s-oxide derivatives and their use as dopamine d2 receptor antagonists
EP3974426A1 (en) 2014-03-13 2022-03-30 Indiana University Research and Technology Corporation Hepatitis b core protein allosteric modulators
KR20160147007A (ko) * 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
AU2015273772A1 (en) 2014-06-10 2017-01-05 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides
TWI730985B (zh) 2015-09-15 2021-06-21 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
WO2018053157A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
CA3055194A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
US11040965B2 (en) 2017-03-13 2021-06-22 Assembly Biosciences, Inc. Process for making Hepatitis B core protein modulators

Also Published As

Publication number Publication date
TW201840545A (zh) 2018-11-16
KR20190126102A (ko) 2019-11-08
CN110621672A (zh) 2019-12-27
US11078170B2 (en) 2021-08-03
MX2019010404A (es) 2019-11-21
WO2018160878A1 (en) 2018-09-07
CL2019002503A1 (es) 2020-05-15
BR112019018230A2 (pt) 2020-07-21
US20230012463A1 (en) 2023-01-12
EP3589630B1 (en) 2021-07-07
EP3589630A1 (en) 2020-01-08
US20200157070A1 (en) 2020-05-21
IL269037A (en) 2019-10-31
SG11201908012SA (en) 2019-09-27
CA3055194A1 (en) 2018-09-07
DOP2019000225A (es) 2019-12-15
JP2020511436A (ja) 2020-04-16
AU2018227811A1 (en) 2019-09-19
PH12019502003A1 (en) 2020-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2898217T3 (es) Compuestos de sulfamida cíclica y métodos de uso de los mismos
TW201919640A (zh) 作為ｒｓｖ抑制劑的組合藥劑
US12030869B2 (en) 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV
US20230183213A1 (en) 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
US20220081433A1 (en) Cyclic sulfamide compounds for treatment of hbv
US20230075856A1 (en) Cyclic sulfamide compounds for treatment of hbv
WO2023164183A1 (en) Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
US20230295096A1 (en) Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216660A1 (en) 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216661A1 (en) Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069544A1 (en) 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
AU2015222903B2 (en) Anti-amyloid compounds containing benzofurazan
WO2023069547A1 (en) 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv