BRPI0615094A2 - inibidores de p38 map cinase e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

Patente de Invenção: "INIBIDORES DE P38 MAP CINASE E MéTODOS DE USO DOS MESMOS". A presente invenção refere-se a um compostos de Fórmula Ia ou Ib: em que X e Y são nitrogênio ou CR^e^ e R^1^, R^2^, R^3^, R^4^ e R^5^ são como definidos aqui. Também descritos são métodos para a preparação dos compostos objeto e métodos de uso dos compostos para tratamento de doenças mediadas por p38.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE P38 MAP CINASE E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS".

A presente invenção refere-se a indazóis, derivados dos mes-mos, um processo para sua fabricação, preparações farmacêuticas compre-endendo os mesmos, e métodos para uso dos mesmos.

Proteínas cinases ativadas por mitógeno (MAP) é uma família deserina/treonina cinases controladas por prolina que ativa seus substratos porfosforilação dual. As cinases são ativadas por uma variedade de sinais inclu-indo estresse osmótico e nutricional, luz de UV, fatores de desenvolvimento,citocinas inflamatórias e endoxina. Um grupo de MAP cinases é o grupo p38cinase que inclui várias isoformas (por exemplo, ρ38α, ρ39β, ρ38γ e ρ38δ).As p38 cinases são responsáveis por fosforilação e ativação de fatores detranscrição bem como outras cinases, e são ativadas por estresse físico equímico, citocinas pró-inflamatórias e lipopolissacarídeo bacteriano.

De modo mais importante, os produtos da fosforilação de p38foram mostrados mediar a produção de citocinas inflamatórias, incluindoTNF e IL-1, e ciclooxigenase-2. Cada uma destas citocinas foi implicada emnumerosas condições e estados de doença. Por exemplo, TNF-α é uma ci-tocina produzida primeiramente por macrófagos e monócitos ativados. Suaprodução excessiva e desregulada foi implicada no desempenho de um pa-pel causador na patogênese de artrite reumatóide. Mais recentemente, ainibição de produção de TNF foi mostrada ter ampla aplicação nó tratamentode inflamação, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla e asma.

TNF foi também implicado em infecções virais, tais como HIV,vírus da influenza, e herpesvírus incluindo herpesvírus simples tipo-1 (HSV-1), herpesvírus simples tipo-2 (HSV-2), citomegalovírus (CMV), vírus varicel-la-zoster (VZV), vírus Epstein-Barr, herpesvírus humano-6 (HHV-6), herpes-vírus humano-7 (HHV-7), herpesvírus humano-8 (HHV-8), pseudoraivas erinotraqueíte, entre outros.

Similarmente, IL-1 é produzida por macrófagos e monócitos ati-vados, e desempenha um papel muitas respostas patofisiológicas incluindoartrite reumatóide, febre e redução de reabsorção óssea.Adicionalmente, o envolvimento de p38 foi implicado em aciden-te vascular cerebral, doença de Alzheimer, osteoartrite, lesão pulmonar,choque séptico, angiogênese, dermatite, psoríase e dermatite atópica. J.Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 70(1).

O papel de p38 MAP cinase como um alvo terapêutico em onco-logia foi revisto: Podar e outros, Expert Opinion on therapeutic Targets 2005,9, 359-381; Schultz1 Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92.

A inibição destas citocinas pela inibição da p38 cinase é de be-nefício em controlar, reduzir e aliviar muitos destes estados de doença.

A invenção fornece compostos de Fórmula Ia ou Ib:

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ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,em que:

R1 é arila, heteroarila, aralquila ou cicloalquila;

R2 é arila, heteroarila, cicloalquila, alquila ramificada ou heteroci-clila;

R3 é hidrogênio ou alquila;

R4 é hidrogênio, alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, heterocicli-la, heterociclilalquila, hidroxicicloalquila, cicloalquilalquila, alquilsulfonila, al-quilsulfonamido, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, -(CHRa)r-C(=0)-Rb, -(CHRa)r-0-C(=0)-Rb, -(CHRa)r-NH-C(=0)-Rb ou -SO2-Rb1em que

Ra é hidrogênio, alquila ou heteroalquila,

Rb é alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, arila, aralquila, hetero-arila, ou heterociclila, e

r é de 0 a 4;

R5 é hidrogênio ou alquila;

W é uma ligação, O, S(O)m, CH2 ou NRc,

em que

m é de 0 a 2, eRc é hidrogênio, alquila, heteroalquila, heterociclila, hidroxiciclo-alquila, -C(=0)-Rd ou -SO2-Rd1 em que Rd é alquila, arila, aralquila, heteroa-rila, heteroalquila ou heterociclila;

ou R4 e Rc juntamente com os átomos aos quais são ligados po-dem formar um anel heterocíclico;

XeY cada independentemente é nitrogênio ou CRe1em que

Re é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, haloalquila, ciano,halo, heteroalquila, C(=0)-Rf ou -SO2-Rf, em que Rf é hidrogênio, hidróxi oualquila;

k é O ou 1; e

B é O, S(O)j, CH(OR9)1 NRh, C(=0), ou NRiCi=O),em quej é O, 1 ou 2;

R9 é hidrogênio ou alquila,

Rh é hidrogênio, alquila, -C(=0)-R', ou -SO2Rk, em que Ri é al-quila, arila ou aralquila; e Rk é alquila, e

Rl é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila.Outro aspecto da invenção fornece uma formulação farmacêuti-ca compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I e um veículo, dilu-ente, e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável destes.

Os compostos da invenção são inibidores de proteínas cinases,e exibem atividade eficaz contra p38 in vivo. Eles são seletivos para p38 ci-nase relativa e para tirosinas cinases e cinases dependentes de ciclina. Por-tanto, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratamen-to de doenças mediadas pelas citocinas pró-inflamatórias tais como TNF eIL-1. Desse modo, outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara tratar condições ou doenças mediadas por p38 em que uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I é adminis-trada a um paciente.

Todas as publicações citadas nesta descrição estão incorpora-das aqui por referência em sua totalidade.A menos que de outro modo especificado, os seguintes termosusados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm as de-finições fornecidas abaixo. Deve ser notado que, como usado na especifica-ção e as reivindicações anexadas, as formas singulares "um, uma", "um, uma," e "o,a" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite clara-mente de outro modo.

"Alquila" significa uma porção de hidrocarboneto monovalentesaturado linear de um a seis átomos de carbono ou uma porção de hidrocar-boneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono,por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, /so-butila, terc-butila,pentila, e os similares. "Alquila ramificada" significa uma alquila contendocabonos mais secundários ou mais terciários, tais como isopropila, isobutila,terc-butila, e os similares.

"Alquileno" significa uma porção de hidrocarboneto divalente sa-turado linear de um a seis átomos de carbono ou uma porção hidrocarbonetodivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exem-plo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno,pentileno, e os similares.

"Alcóxi" significa uma porção da Fórmula -OR1 em que R é umaporção aquila como aqui definido. Exemplos de porções de alcóxi incluem,porém não são limitadas a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e os similares.

"Alcoxialquila" significa uma porção da Fórmula Ra-O-Rb-, ondeRa é alquila e Rb é alquileno como aqui definido. Grupos alcoxialquila exem-plares incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1 -(2-metoxietil)-3-metoxipro-pila.

"Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da Fórmula Ra-SO2-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como aqui definido. Grupos de alquil-sulfonilalquila exemplares incluem, por exemplo, 3-metanossulfonilpropila, 2-metanossulfoniletila, 2-metanossulfonilpropila, e os similares.

"Amino" significa um grupo -NR1R" em que R1 e R" cada inde-pendentemente é hidrogênio ou alquila. "Amino" como usado dessa maneirainclui "alquilamino" e "dialquilamino".

"Alquilaminoalquila" significa um grupo -R-NHR1 em que R é al-quileno e R1 é alquila. Alquilaminoalquila inclui metilaminometila, metilamino-etila, metilaminopropila, etilaminoetila e os similares.

"Dialquilaminoalquila" significa um grupo -R-NR1R" em que R éalquileno e R' e R" são alquila como aqui definido. Dialquilaminoalquila incluidimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, N-metil-N-etilaminoetila, e os similares.

"Alcoxiamino" significa uma porção da Fórmula -NR-OR1 em queR é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como aqui definido.

"Alquilsulfanila" significa uma porção da Fórmula -SR em que Ré alquila como aqui definido.

"Alquilsulfonila" significa uma porção da Fórmula -SO2R em queR é alquila como aqui definido.

"Alcoxicarbonila" significa um grupo -C(=0)-0R em que R é al-quila como aqui definido.

"Alcoxicarbonilamino" significa um grupo -NR'C(=0)-0R em queR1 é hidrogênio ou alquila e R é alquila como aqui definido.

"Alquilcarbonila" significa um grupo -C(=0)-R em que R é alquilacomo aqui definido.

"Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R' em que R1 é amino e Ré alquileno como aqui definido. "Alquilsulfonilamido" significa uma porção daFórmula -NR1SO2-R em que R é alquila e R1 é hidrogênio ou alquila.

"Amino" significa um radical -NR'R, onde R' e R cada indepen-dentemente é hidrogênio ou alquila.

"Arila" siginifica uma porção de hidrocarbono aromático bicíclicoou monocíclico monovalente que é opcionalmente substituída com um oumais, preferivelmente um, dois ou três, substituintes, cada do qual é preferi-velmente selecionado do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, halo-alquila, haloalcóxi, halo, nitro, ciano, amino, mono- e dialquilamino, metile-nodióxi, etilenodióxi, acila, heteroalquila, arila opcionalmente substituída,heteroarila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, eheteroaralquila opcionalmente substituída. Um substituinte de arila particu-larmente preferido é haleto. Mais especificamente o termo arila inclui, porémnão está limitado a, fenila, 1-naftila, 2-naftila, e os similares, cada do qualpode ser substituído ou não substituído.

"Aralquila" refere-se a uma porção da fórmula Ara-Rz-, onde Araé arila opcionalmente substituída e Rz é alquileno como aqui definido.

"Aralquila substituída" ou "aralquila opcionalmente substituída"refere-se à aralquila em que a porção de arila é substituída ou opcionalmen-te substituída, respectivamente.

"Cicloalquila" refere-se a uma porção de hidrocarbono cíclicomonovalente saturado de três a sete carbonos de anel, por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila, cicloexila, 4-metil-cicloexila, e os similares. Cicloalquilapode opcionalmente ser substituída com um ou mais substituintes, preferi-velmente um, dois ou três, substituintes. Preferivelmente, substituinte de ci-cloalquila é selecionado do grupo consistindo em alquila, hidróxi, alcóxi, ha-loalquila, haloalcóxi, halo, amino, mono- e dialquilamino, heteroalquila, acila,arila e heteroarila.

"Cicloalquilalquila" refere-se a uma porção da fórmula Rc-Rd-onde Rc é cicloalquila e Rd é alquileno como aqui definido.

"Halo", "halogênio" e "haleto" são usados alternadamente aqui ereferem-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo. Haletos preferidos são flúor e clorocom flúor sendo um haleto particularmente preferido.

"Haloalquila" significa alquila substituída com um ou mais áto-mos de halo iguais ou diferentes, por exemplo, -CH2CI, -CF3, —CH2CF3, —CH2CCl3, e os similares.

"Heteroalquila" significa uma porção alquila como definido aquiem que um ou mais, preferivelmente um, dois ou três, átomos de hidrogênioforam substituídos com um substituinte independentemente selecionado dogrupo consistindo em -ORa, -NRbRc (em que η é O ou 1 se Rb e Rc foremjuntos independentemente alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, e 0 senão) e -S(O)nRd (em que η é um número inteiro de O a 2), com o entendi-mento que o ponto de ligação da porção de heteroarila é através de um áto-mo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alcoxicarbonila, alquila, hidro-xialquila, alcoxialquila, alquilsulfonila, aminocarbonila, aminossulfonilamino,cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente de cadaoutro hidrogênio, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, aminocarbonila, a-minossulfonilamino, hidroxialquila, alcoxialquila, alquilsulfonila, cicloalquila,cicloalquilalquila, alquilsulfonila, aminossulfonila, mono- ou dialquilaminossul-fonila, aminoalquila, mono- ou dialquilaminoalquila, hidroxialquila, alcoxial-quila, hidroxialquilsulfonila ou alcoxialquilsulfonila; e quando η é 0, Rd é hi-drogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou arila, e quando η é 1 ou 2,Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, alqui-lamino, aminocarbonila, aminossulfonilamino, alquilsulfonila, amino, ou fenilaopcionalmente substituída. Respectivos exemplos incluem, porém não sãolimitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfo-nilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila,metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e os similares. Conse-qüentemente, hidroxialquila e alcoxialquila são subgrupos de heteroalquila.

"Heteroalcóxi" significa um grupo -OR em que R é heteroalquilacomo aqui definido.

"Heteroalquilamino" significa um grupo -NR1R em que R' é hidro-gênio ou alquila e R é heteroalquila como aqui definido.

"Aminossulfonila" significa um grupo -SCVNRR' em que R e R1cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.

"Heteroarila" significa uma porção bicíclica ou monocíclica mo-novalente de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromáticocontendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S(preferivelmente N ou O), os átomos de anel restantes sendo C, com o en-tendimento de que o ponto de ligação da porção heteroarila está sobre umanel aromático. O anel de heteroarila é opcionalmente substituído indepen-dentemente com um ou mais substituintes, preferivelmente um, dois Ou trêssubstituintes, cada dos quais é independentemente selecionado de alquila,haloalquila, hidróxi, alcóxi, halo, nitro e ciano. Mais especificamente o termoheteroarila inclui, porém não está limitado a, piridila, furanila, tienila, tiazolila,isotiazolila, triazolila, imidazolila, isoxazolila, pirolila, pirazolila, pirimidinila,benzofuranila, tetraidrobenzofuranila, isobenzofuranila, benzotiazolila, ben-zoisotiazolila, benzotriazolila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, quinolila,tetraidroquinolinila, isoquinolila, benzimidazolila, benzisoxazolila ou benzoti-enila, imidazo[1,2-a]-piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, e os derivados destes.

"Heteroarilalquila" refere-se a uma porção da fórmula Arz-Ry-,onde Arz é heteroarila e Ry é alquileno como aqui definido.

"Heterociclila" significa uma porção cíclica não aromática satura-da ou não saturada de 3 a 8 átomos de anel em que um ou dois átomos deanel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S(O)n (em que η é um nú-mero inteiro de O a 2), preferivelmente N ou O, os átomos de anel restantessendo C, onde um ou dois átomos C podem opcionalmente ser substituídospor um grupo carbonila. O anel de heterociclila pode ser opcionalmentesubstituído independentemente com um ou mais, preferivelmente um, dois,ou três, substituintes, cada dos quais é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, cianoalquila, hidróxi, al-cóxi, amino, mono- e dialquilamino, aralquila, -(X)n-C(O)Re (em que X é Oou NRf, η é O ou 1, Re é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi (quando η é0), alcóxi, amino, mono- e dialquilamino, ou opcionalmente substituída fenila,e Rf é H ou alquila), -alquileno-C(0)R9 (em que R9 é alquila, -ORh ou NRiRie Rh é hidrogênio, alquila ou haloalquila, e Rl e Ri são independentementehidrogênio ou alquila), e -S(O)nRk (em que η é um número inteiro de O a 2)tal que quando η for O, Rk será hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalqui-lalquila, e quando η for 1 ou 2, Rk será alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Um grupo particular-mente preferido de substituintes de heterociclila inclui alquila, haloalquila,hidroxialquila, halo, hidróxi, alcóxi, amino, mono- e dialquilamino, aralquila, e-S(O)nRk. Em particular, o termo heterociclila inclui, porém não está limitadoa, tetraidrofuranila, piridinila, tetraidropiranila, piperidino, N-metilpiperidin-3-ila, piperazino, N-metilpirolidin-3-ila, 3-pirolidino, morfolino, tiomorfolino, tio-morfolino-1 -oxido, tiomorfolino-1,1 -dióxido, 4-(1,1 -dioxo-tetraidro-2/-/-tiopi-ranil), pirolinila, imidazolinila, N-metanossulfonil-piperidin-4-ila, e os deriva-dos destes, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído.

"Heterociclilalquila" significa uma porção da Fórmula -R-R' emque R é alquileno e R1 é heterociclila como aqui definido.

"Heterociclilóxi" significa uma porção da Fórmula -OR em que Ré heterociclila como aqui definido.

"Heterociclilalcóxi" significa uma porção da Fórmula -OR-R1 emque R é alquileno e R' é heterociclila como aqui definido.

"Hidroxialcóxi" significa uma porção da Fórmula -OR em que R éhidroxialquila como aqui definido.

"Hidroxialquilamino" significa uma porção da Fórmula -NR-R1 emque R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila como aqui definido.

"Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da Fórmula -R-NR1-R" em que R é alquileno, R1 é hidrogênio ou alquila, e R" é hidroxialquilacomo aqui definido.

"Hidroxialquila" refere-se a um subgrupo de heteroalquila e refe-re-se em particular a uma porção aquila como aqui definido que é substituídacom um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, contantoque o mesmo átomo de carbono não transporte mais do que um grupo hi-dróxi. Os respectivos exemplos incluem, porém não estão limitados a, hidro-ximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipropila,2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.

"Hidroxicicloalquila" refere-se a um subgrupo de porção cicloal-quila como aqui definido e especificamente refere-se a uma porção cicloal-quila como aqui definida onde um ou mais, preferivelmente um, dois ou três,átomos de hidrogênio na porção cicloalquila foram substituídos com umsubstituinte de hidróxi. Respectivos exemplos incluem, porém não são limi-tados a, 2-, 3-, ou 4-hidroxicicloexila, e os similares.

"Grupo de saída" tem o significado convencionalmente associa-do com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou um grupocapaz de ser deslocado por um nucleófilo e inclui halo (tal como cloro, bro-mo, e iodo), alcanossulfonilóxi, arenossulfonilóxi, alquilcarbonilóxi (exemplo,acetóxi), arilcarbonilóxi, mesilóxi, tosilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, arilóxi(exemplo, 2,4-dinitrofenóxi), metóxi, Ν,Ο-dimetilidroxilamino, e os similares.

Opcionalmente substituído", quando usado em associação com"arila", fenila", "heteroarila" "cicloalquiía" ou "heterociclila", significa uma ari-la fenila, heteroarila, cicloalquilila ou heterociclila que é opcionalmente subs-tituída independentemente com um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquiía, cicloalquilalqui-la, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, aci-lamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroal-quila, -COR (em que R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR'R")n-COOR (em que η é um número inteiro de O a 5, R' e R" são independente-mente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquiía, cicloalqui-lalquila, fenila ou fenilalquila), ou -(CR'R")n-CONRaRb (em que η é um núme-ro inteiro de O a 5, R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, eRa e Rb são, independentemente de um ou outro, hidrogênio, alquila, cicloal-quiía, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou como fornecido aqui em ou-tra parte.

"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipienteque é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmentesegura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejado, einclui excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farma-cêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usadono relatório descritivo e reivindicações inclui igualmente um e mais do queum tal excipiente.

"Sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa umsal que é farmaceuticamente aceitável e que possui uma atividade farmaco-lógica desejada do composto origem. Tais sais incluem: (1) sais de adiçãode ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e os similares; ouformados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico,ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvi-co, ácido láctico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido málico, ácido maléi-co, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul-fônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-cloro-benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, 4- ácido toluenossulfônico,ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico, áci-do glicoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacé-tico terciário, ácido sulfúrico de laurila, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácidohidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e os simila-res; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no compostoorigem for substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal deálcali, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenado comuma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,trometamina, N-metilglicamina, e os similares.

"Grupo de proteção " refere-se a um grupo de átomos que quan-do ligado ao grupo reativo em uma molécula mascara, reduz ou previne talreatividade. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados emGreen e Wuts, Protective grupos in Organic Chemistry, (Wiley, 2' ed. 1991) eHarrison e Harrison e outros, Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols. 1-8 (John Wiley e Sons, 1971-1996). Grupos de proteção de aminorepresentativos incluem, grupos formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, ben-ziloxicarbonila (CBZ), ferc-butoxicarbonila (Boc), trimetilsilila (TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonila (SES), tritila e tritila substituída, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratriloxicarbonila (NVOC), e ossimilares. Grupos de proteção de hidróxi representativos incluem aquelesonde o grupo hidróxi é acilado ou alquilado tal como éteres de tritila e benzilabem como éteres de alquila, éteres de tetraidropiranila, éteres de trialquilsili-la e éteres de alila.

"Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui: (1) prevenir a do-ença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvol-vam em um mamífero que pode estar exposto ou predisposto à doença, po-rém ainda não experimenta ou exibe sintomas da doença; (2) inibir a doen-ça, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus Sin-tomas clínicos; ou (3) aliviar a doença, isto é, causando regressão da doen-ça ou seus sintomas clínicos.

"Uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidadede um composto que, quando administrado a um mamífero para tratar a do-ença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidadeterapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, a doença e suaseveridade e a idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.

Como usado aqui, os termos "aquele definido acima" e "aquelesdefinidos aqui" são usados alternadamente aqui e, quando referindo-se auma variável, incorpora por referência a ampla definição da variável bemcomo a preferida, mais preferida e a mais preferida definição, se existir.

"Modulador" significa uma molécula que interage com um objeti-vo. As interações, porém não são limitadas a, agonista, antagonista, e ossimilares, como aqui definido.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-tância subseqüentemente descrita pode, porém não necessita ocorrer, e quea descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos emque não.

"Estado da doença" significa qualquer doença, condição, sinto-ma, ou indicação.

"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa o solven-te ser inerte sob as condições da reação que está descrita em conjunto comele, incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetraidrofurano,Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano,dicloroetano, éter de dietila, acetato de etila, acetona, metiletil cetona, meta-nol, etanol, propanol, isopropanol, íerc-butanol, dioxano, piridina, e os simila-res. A menos que especificado ao contrário, os solventes usados nas rea-ções da presente invenção são solventes inertes."Solvatos" significa formas de adição de solvente que contémquantidades estequiométrica ou não estequiométrica de solvente. Algunscompostos têm uma tendência a abranger uma relação molar fixa de molé-culas de solvente no estado sólido cristalino, desse modo, formando um sol-vato. Se o solvente for água, o solvato formado será um hidrato, quando osolvente for álcool, o solvato formado será um alcoolato. Hidratos são for-mados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma dassubstâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal com-binação estando apta a formar um ou mais hidratos.

"Paciente" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos sig-nifica qualquer número da classe mamífera incluindo, porém não limitado a,seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outros ma-cacos e espécies de macaco; animais de fazenda tais como gado, cavalos,ovelhas, bodes, e porcos; animais domésticos tais como coelhos, cachorros,e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camun-dongo, e cobaias; e os similares. Exemplos de não mamíferos incluem, po-rém não são limitados a, aves, e os similares. O termo "paciente" não denotauma idade ou sexo particular.

O termo "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui"quando referindo-se a uma variável incorpora por referência ampla definiçãoda variável bem como a preferida, a mais preferida e mais definições preferi-das, se existir.

Os termos "tratar", "contatar" e "reagir" quando referindo-se auma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentessob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou o deseja-do. Deve ser observado que a reação que produz o produto indicado e/ou odesejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação dedois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, eles podem serum ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmenteleva à formação do produto indicado e/ou o desejado.

Em geral, a nomeclatura usada nesta aplicação é baseada nosistema computadorizado AUTONOM® v.4,0, a Beilstein Institute para a ge-ração de nomeclatura sistemática de IUPAC. Estruturas químicas mostradasaqui foram preparadas usando ISIS® versão 2,2. Qualquer valência abertaaparecendo em um átomo de carbono, oxigênio, ou nitrogênio nas estruturasaqui, indica a presença de um hidrogênio. Onde um centro quiral é presenteem uma estrutura, porém nenhum enantiômero específico é mostrado, a es-trutura inclui ambos os enantiômeros associados com o centro quiral.

Em qualquer modalidade da invenção, os compostos de pacien-tes são de Fórmula Ia.

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou Ib, k é 0.

Em certas modalidades da invenção, XeY são CRe. Preferivel-mente Re é hidrogênio.

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou lb, R3 é hidrogê-nio.

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou lb, R5 é hidrogê-

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou lb, k é 0 e W éuma ligação.

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou lb, k é 0, W éuma ligação, e R4 é hidrogênio.

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou lb, k é 0, W éuma ligação, e R3, R4 e R5 são hidrogênio.

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou lb, k é 0, W éuma ligação, R3, R4 e R5 são hidrogênio, e X e Y são CRe.

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou lb, k é 0, W éuma ligação, R3, R4 e R5 são hidrogênio, XeY são CRe, e Re é hidrogênio.

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou lb, k é 0, W éuma ligação, R3, R4 e R5 são hidrogênio, XeY são CRe, Re é hidrogênio, eR1 e R2 são opcionalmente fenila substituída

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou lb, k é 0, W éuma ligação, R3, R4 e R5 são hidrogênio, XeY são CRe, Re é hidrogênio, eR1 e R2 são arila, preferivelmente fenila substituída uma ou duas vezes comhalo.Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou Ib, k é 0, W éuma ligação, R3, R4 e R5 são hidrogênio, XeY são CRe, Re é hidrogênio, eR1 é fenila opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com halo,haloalquila, haloalcóxi, alquila, alcóxi, ciano, alquilsulfonila, alcoxicarbonila,alquilcarbonilamino ou alquilcarbonila.

Em certas modalidades de outra Fórmula Ia ou Ib, k é 0, W éuma ligação, R3, R4 e R5 são hidrogênio, XeY são CRe, Re é hidrogênio, R1é fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2,4,5-trifluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 4-metilcarbonilamino-fenila, 2-metoxicarbonil-fenila, 3-cloro-2-metoxifenila, 2-cloro-6-metoxifenila, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2, 5-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometoxifenila,4-trifluorometoxifenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluoro-metilfenila, 2,4-di-(trifluorometil)-fenila, 2-cloro-3-metilcarbonilamino-fenila, 4-flúor-2-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 5-cloro-2-metoxifenila, 2-metóxi-5-metilfenila, 4-acetilfenila, 3-metanossulfonil-fenila, 3-cloro-2-fluorofenila, 3-flúor-2-metilfenila e 3-cloro-2-fluorofenila, e R2 é 2-clorofenila ou 2-metoxifenila.

Em certas modalidades de Fórmula Ia, k é 1 e B é NRh.

Em certas modalidades de Fórmula Ia, k é 1, B é NRh , e R2 éalquila ramificada.

Em certas modalidades de Fórmula Ia, k é 1, B é NRh , R2 é al-quila ramificada, e X e Y são CRe.

Em certas modalidades de Fórmula Ia, k é 1, B é NRh , R2 é al-quila ramificada, XeY são CRe, W é uma ligação, e R4 e Re são hidrogênio.

Em certas modalidades de Fórmula Ia, k é 1, B é NRh, R2 é iso-propila, XeY são CRe, W é uma ligação, e R4 e Re são hidrogênio.

Em certas modalidades de Fórmula Ia, k é 1, B é NRh, R2 é iso-propila, X e Y são CRe, W é uma ligação, e R4, Re e Rh são hidrogênio.Em qualquer modalidade de Fórmula Ia, os compostos de paci-entes são mais especificamente da fórmula II:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que W, R1, R21 R4 e R5 são como definidos aqui.

Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação.

Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação, e R4 éhidrogênio.

Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação, e R4 eR5 são hidrogênio.

Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação, R31 R4 eR5 são hidrogênio, e X e Y são CRe.

Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação, R4 e R5são hidrogênio, XeY são CRe, e Re é hidrogênio.

Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação, R4 e R5são hidrogênio, XeY são CRe, Re é hidrogênio, e R1 e R2 são opcionalmen-te fenila substituída

Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação, R4 e R5são hidrogênio, XeY são CRe, Re é hidrogênio, e R1 e R2 são fenila substi-tuída uma ou duas vezes com halo.

Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação, R4 e R5são hidrogênio, XeY são CRe, Re é hidrogênio, e R1 é fenila opcionalmentesubstituída uma, duas ou três vezes com halo, haloalquila, haloalcóxi, alqui-la, alcóxi, ciano, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino ou alquil-carbonila.

Em certas modalidades de Fórmula II, W é uma ligação, R4 e R5são hidrogênio, XeY são CRe, Re é hidrogênio, R1 é fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2,4,5-trifluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 4-metilcarbonilamino-fenila, 2-metoxicarbonil-fenila, 3-cloro-2-metoxifenila, 2-cloro6-metoxifenila, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2, 5-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluoro-metilfenila, 4-trifluorometilfenila, 2,4-di-(trifluorometil)-fenila, 2-cloro-3-metil-carbonilamino-fenila, 4-flúor-2-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 5-cloro-2-metoxifenila, 2-metóxi-5-metilfenila, 4-acetilfenila, 3-metanossulfonil-fenila, 3-cloro-2-fluorofenila, 3-flúor-2-metilfenila e 3-cloro-2-fluorofenila, e R2 é 2-clorofenila ou 2-metoxifenila.

Em certas modalidades os compostos da invenção são de Fór-mula III:

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R1 e R2 sao como aqui definido.

Em certas modalidades de Fórmula III, W é uma ligação.

Em certas modalidades de Fórmula III, R1 é arila.

Em certas modalidades de Fórmula III, R2 é arila.

Em certas modalidades de Fórmula III, R1 e R2 são opcionalmen-te fenila substituída

Em certas modalidades de Fórmula III, R1 e R2 são fenila substi-tu ida uma ou duas vezes com halo.

Em certas modalidades de Fórmula III, R1 e R2 são fenila substi-tuída uma ou duas vezes com flúor ou cloro.

Em certas modalidades de Fórmula III, R1 é fenila opcionalmentesubstituída uma, duas ou três vezes com halo, haloalquila, haloalcóxi, alqui-Ia, alcóxi, ciano, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino ou alquil-carbonila.

Em certas modalidades de Fórmula III, R1 é fenila, 2-fluorofenila,3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2,4,5-trifluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 4-metilcarbonilamino-fenila, 2-metoxicarbonil-fenila, 3-cloro-2-metoxifenila, 2-cloro-6-metoxifeni!a, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2, 5-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifeníla, 2,5-dimetilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,4,6-trimetiÍfenila, 2-metilfenila, 3-mêtilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 2,4-di-(trifluorometil)-fenila, 2-cloro-3-metilcarbonilamino-fenila, 4-flúor-2-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 5-cloro-2-metoxifenila, 2-metóxi-5-metilfenila, 4-acetilfenila, 3-metanossulfonil-fenila,

3-cloro-2-fluorofenila, 3-flúor-2-metilfenila e 3-cloro-2-fluorofenila, e R2 é 2-clorofenila ou 2-metoxifenila.

quila, alcóxi, ciano, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino oualquilcarbonila; e cada R7 é independentemente halo, alquila, alcóxi, haloal-quila, ciano, heteroalquila, heterociclila, heteroalcóxi, heteroalquilamino, al-quilsulfonila, aminossulfonila, hidroxicicloalquila ou -C(=0)-Rn; em que Rn éalquila, heteroalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heterociclila.

Em certas modalidades de Fórmula IV, ρ é 1, 2 ou 3 e cada R6 éindependentemente flúor, cloro, metóxi, metilcarbonilamino, metoxicarbonila,ciano, metila, trifluorometila, trifluorometóxi, ou acetila.

Em certas modalidades de Fórmula IV, ρ é 1 ou 2 e cada R6 éindependentemente flúor ou cloro.

Em certas modalidades de Fórmula IV, q é 1 ou 2 e R7 é halo oualcóxi.

Em certas modalidades de Fórmula IV, q é 1 e R7 é cloro ou me-tóxi.

Em modalidades da invenção onde qualquer de R1, R2, R3, R4,

Em certas modalidades os compostos da invenção são de Fórmula.

p e q cada independentemente é independentemente de 0 a 4;cada R6 é independentemente halo, haloalquila, haloalcóxi, al-R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm ou Rn é alquila ou con-tém uma porção de alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, istoé, C1-C6alquila, e mais preferivelmente C1-C4alquila.

Em modalidades da invenção onde R1 ou R2 é heteroarila, talheteroarila é preferivelmente tienila, furanila, piridinila ou pirimidinila, cada doqual pode ser opcionalmente substituída.

Em modalidades da invenção onde R1 ou R2 é cicloalquila, talcicloalquila é preferivelmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexi-la, cada do qual pode ser opcionalmente substituída.

Em modalidades da invenção onde R1 é heterociclila, tal hetero-ciclila é preferivelmente piperidinila, pirolidinila, tetraidropiranila ou tetraidro-furanila.

Em modalidades da invenção onde R2 é aralquila, tal aralquila épreferivelmente benzila ou feniletila, que pode ser opcionalmente substituídanas porções de fenila destas.

Em modalidades da invenção onde R2 é alquila ramificada, talalquila ramificada é preferivelmente isopropila, isobutila ou terc-butila.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos de Fórmula I inclui sais derivados de ácidos inorgânicos tais comoclorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fosforoso, e ossimilares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos, tal como ácidosalifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenila,ácidos alcanóicos de hidróxi, ácidos alcanodióico, ácidos aromáticos, ácidossulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. Tais sais dessa maneira incluem sul-fato, pirossulfato, bissulfato, sulfeto, bissulfeto, nitrato, fosfato, monohidroge-nioiofosfato, dihidrogenioiofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo,iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, sucina-to, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, cloro-benzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, tolue-nossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanossulfona-to, e os similares. Também são contemplados sais de ácidos de amino taiscomo arginato e os similares e gluconato, galacturonato (vide, por exemplo,Berge e outros, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

Os sais de adição de ácido dos compostos básicos podem serpreparados reagindo-se a forma de base livre com uma quantidade suficien-te do ácido desejado para produzir o sal da maneira convencional. A formade base livre pode ser regenerada reagindo a forma de sal com a base eisolando a base livre da maneira convencional. As formas de base livre dife-rem de suas formas de sal respectivas um pouco em certas propriedadesfísicas tal como solubilidade em solventes polares, porém de outra maneiraos sais são equivalentes a suas respectivas bases livres para o propósito dapresente invenção.

Compostos representativos de acordo com a invenção são mos-trados abaixo na Tabela 1.

TABELA 1

<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>

Compostos da presente invenção podem ser feitos por uma va-riedade métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilustrativosmostrados e descritos abaixo.

Os materiais de partida e reagentes usados na preparação des-tes compostos geralmente são disponibilizados por fornecedores comerciais,tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidospor aqueles versados na técnica seguindo procedimentos apresentados emreferências tais como Fieser e Fieser's reagentes for Organic Synthesis; Wi-Iey & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of CarbonCompounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplemen-tos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40.

Os esquemas de reação sintética seguintes são meramente ilustrativos dealguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem sersintetizados, e várias modificações àqueles esquemas de reação sintéticapodem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica com rela-ção à descrição contida neste Pedido.

Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados se desejado usando técni-cas convencionais, incluindo porém não limitadas a, filtração, destilação,cristalização, cromatografia, e os similares. Tais materiais podem ser carac-terizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dadosespectrais.

A menos que especificado ao contrário, as reações descritasaqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C acerca 150°C, mais preferivelmente de cerca de O0C a cerca 125°C, e maispreferivelmente e convenientemente abaixo de temperatura (ou ambiente)ambiente, por exemplo, abaixo de 20°C.

Um dos métodos específicos para preparar compostos de pira-zolopirimidina da invenção é mostrado no Esquema A abaixo, em que W, X,Y, p, q, R4, R6 e R7 são como aqui definidos.

Esquema A

<formula>formula see original document page 24</formula>

Na etapa 1 do Esquema A, o composto de nitroindazol a é trata-do com iodo ou equivalente de iodo para formar composto de indazol de 3-iodo b. A funcionalidade de amina na 1-posição pode ser protegida (nãomostrada) antes de realizar esta etapa, e em seguida subseqüentementedesprotegida. Na etapa 2 o iodoindazol b é reagido com ácido borônico dearila ç na presença de catalizador de paládio adequado para fornecer 3-arilindazol d. Ácido borônico de arila ç pode em certas modalidades sersubstituído com um ácido borônico de heteroarila correspondente. Na etapa3 o grupo de nitro sobre o composto de indazol d é reduzido para produzirindazol substituído por amino e. Indazol e na etapa 4 é em seguida tratadocom cloreto de arilsulfonila f para formar o composto de sulfonamido g, Ocomposto fl é um composto de Fórmula Ia de acordo com a invenção.

Outro meio sintético para os compostos da invenção é mostradono Esquema B, em que W, X, Y, p, q, R4, R6 e R7 são como definidos aqui.

Esquema B

Na etapa 1 do Esquema Β, o composto de arila de dicloronitro hé desprotonado usando uma base, tal como amida de diisopropila de lítio(LDA) ou outra base adequada, e em seguida reagido com um benzaldeído iou seu derivado para produzir um álcool [. o composto de álcool j é oxidadona etapa 2, por exemplo, por oxido de manganês, para produzir fenil cetonak. Reagindo a cetona k com hidrazina na etapa 3 obtem-se um fechamentode anel para fornecer composto de indazol l· A reação de composto I na eta-pa 4 com um nucleófilo tal como composto m (amina onde W = N, álcool on-de W = O, ou tiol onde W = S) desloca o grupo de cloro sobre composto Ipara fornecer composto de indazol n. Na etapa 5, o grupo de nitro de com-posto η é reduzido para fornecer o composto de amino correspondente o,que em volta é tratado com cloreto de tionil arila f como descrito acima parao Esquema A, para fornecer composto de indazol β. composto gé um com-posto de Fórmula Ia de acordo com a invenção. Onde o grupo -W-R4 já épresente em composto de dicloronitro h (ou onde W é uma ligação e H éhidrogênio, etapa 4 pode ser omitida.

Alguém versado na técnica entenderá que certas modificaçõespara os esquemas acima são contempladas e dentro do escopo da presenteinvenção. Por exemplo, certas etapas envolverão o uso de grupos de prote-ção para grupos funcionais que não são compatíveis com condições de rea-ção particulares.

Mais detalhes específicos para produzir compostos de Fórmula(I) são descritos na seção de Exemplos abaixo.

A presente invenção inclui composições farmacêuticas compre-endendo pelo menos um composto da presente invenção, ou uma misturade isômero individual, racêmica ou não racêmica de isômeros ou um salfarmaceuticamente aceitável ou solvato destes, juntamente com pelo menosum veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredien-tes terapêuticos e/ou profilático.

Em geral, os compostos da presente invenção serão administra-dos em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer dos modosaceitos de administração para agentes que apresentam utilidades similares.Taxas de dosagem adequadas são tipicamente 1 -500 mg diariamente, prefe-rivelmente 1-100 mg diariamente, e mais preferivelmente 1-30 mg diariamen-te, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade da doençatratada, a idade e saúde relativa do paciente, a potência do composto usado,a rotina e forma de administração, a indicação voltada para qual a adminis-tração é direcionada, e a preferênia e experiência do clínico médico envolvi-do. Alguém versado na técnica de tratamento de tais doenças será capaz,sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoal e adescrição deste Pedido, de verificar uma quantidade terapeuticamente eficazdos compostos da presente invenção para uma determinada doença.

Em geral, compostos da presente invenção serão administradoscomo formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para adminis-tração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, local, pulmonar, vagi-nal, ou administração parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intra-tecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para adminis-tração por inalação ou insuflação. A maneira preferida de administração égeralmente oral usando um regimento de dosagem diariária conveniente quepode ser ajustada de acordo com o grau de aflição.

Um composto ou compostos da presente invenção, juntamentecom um ou mais adjuvantes convencionais, veículos, ou diluentes, podemser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens por uni-dade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem por unidade po-dem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções con-vencionais, com ou sem compostos ativos adicionais ou princípios, e as for-mas de dosagem por unidade podem conter qualquer quantidade eficaz a-dequada do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diáriapretendida para ser empregada. As composições farmacêuticas podem serempregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas,semi-sólidos, pós, formulações de deliberação prolongada, ou líquidos taiscomo soluções, suspensões, emulsões, elíxires, ou cápsulas carregadaspara uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vagi-nal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. As for-mulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, maisamplamente, cerca de 0,01 a cerca de uma centena (100) de miligramas, porcomprimido, são de acordo com formas de dosagem por unidade represen-tativas adequadas.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender umcomposto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes como o componente ativo. O veículo farmaceuticamenteaceitável pode ser sólido ou líquido. As preparações de forma sólida incluipós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersí-veis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem tam-bém agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrifican-tes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes de desinte-gração de comprimido, ou um material de encapsulamento. Em pós, o veícu-lo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o com-ponente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo ge-ralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessá-ria em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho deseja-dos. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm de cerca de um (1) acerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Veículos adequados in-cluem, porém não são limitados a, carbonato de magnésio, estearato demagnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, traga-canto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão,manteiga de cacau, e os similares. O termo "preparação" destina-se a incluira formulação do composto ativo com material de encapsulamento como veí-culo, providenciando uma cápsula em que o componente ativo, com ou semveículos, é circundado por um veículo, que está em associação com ele. Si-milarmente, selos e Iozangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas,pílulas, selos, e Iozangos podem ser como formas sólidas adequadas paraadministração oral.

Outras formas adequadas para administração oral incluem pre-parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixíres, soluçõesaquosas, suspensões aquosas, ou preparações em forma de sólido que des-tinam-se a ser convertidas antes do uso para preparações de forma líquida.Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções depropileno glicol ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, talcomo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas po-dem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicio-nando-se colorantes adequados, sabores, estabilizadores, e agentes de es-pessamento. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando-se ocomponente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal co-mo gomas sintéticas ou naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulosede sódio, e outros agentes de suspensão bem-conhecidos. Preparações emforma de sólido inclui soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter,em adição ao componente ativo, colorantes, sabores, estabilizantes, tam-pões, adoçantes naturais ou artificiais, dispersantes, espessantes, agentessolubilizantes, e similares.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de boloou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitáriaem ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ou emexcipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As compo-sições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsõesem veículos aquosos ou oleosos, por exemplo, soluções polietileno glicolaquoso. Exemplos de veículos oleosos não aquosos, diluentes, solventes ouveículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetáveis (exem-plo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (exemplo, oleato de etila), epodem conter agentes formulatórios tais como conservante, umectante, e-mulsificante ou suspensão, estabilizantes e/ou agentes de dispersão. Alter-nativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isola-mento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução para constitu-ição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, estéril, água livrede pirogênio.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração local à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, ou co-mo um emplastro. Ungüentos e cremes podem, por exemplo, serem formu-lados com uma base oleosa ou aquosa com a adição de agentes gelificantese/ou espessantes adequados. As loções podem ser formuladas com umabase oleosa ou aquosa e em geral também conterá um ou mais agentesemulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agentes desuspensão, agentes de espessamento, ou agentes colorantes. Formulaçõesadequadas para administração tópica na boca inclui Iozangos compreen-dendo agentes ativos em uma base aromatizada, usualmente sacarose eacácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em umabase inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquidoadequado.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como umamistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro der-retida e o componente ativo é disperso homogeneosamente, por exemplo,agitando. A mistura homogênea derretida é em seguida despejada em mol-des de tamanhos convencionais, deixada resfriar, e solidificar.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas,ou sprays contendo em adição ao ingrediete ativo tais veículos como sãoconhecidos na técnica para serem apropriados.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamentena cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma formasimples ou multidose. Em último caso, de um conta-gotas ou pipeta, isto po-de ser obtido pelo paciente administrando um volume apropriado, predeter-minado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode se obtido,por exemplo, por meio de uma bomba de spray de atomização dosada.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração por aerossol, particularmente no trato respiratório e incluindoadministração intranasal. O composto geralmente terá partículas de tamanhopequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Tal partí-cula pode ser obtida por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por mi-cronização. O ingrediente ativo é fornecido em um pacote pressurizado comum propelente adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exem-plo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano,ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenien-temente também conter um tensoativo como lecitina. A dose de fármaco po-de ser controlada por uma válvula dosadora. Alternativamente os ingredien-tes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo,uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como Iac-tose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropil metil celulose e poli-vinilpirolidina (PVP). O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. Acomposição em pó pode ser apresentada em uma forma de dose unitária,por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou paco-tes de empola do qual o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

Quando desejado, formulações podem ser preparadas com re-vestimentos entéricos adaptados para administração de liberação controladae sustentada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presenteinvenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fármacosubcutânea ou transdérmica. Estes sistemas de liberação são vantajososquando a liberação prolongada do composto é necessária e quando a con-cordância do paciente com um regimento de tratamento é importante. Oscompostos em sistemas de liberação transdérmica são freqüentemente liga-dos a um suporte sólido de adesivo de pele. O composto de interesse podetambém ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, A-zona (1-dodecilazacicloeptan-2-ona). Os sistemas de distribuição de libera-ção prolongada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica porcirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto emuma membrana solúvel de lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou umpolímero biodegradável, por exemplo, ácido polilático.

As preparações farmacêuticas são preferivelmente formas dedosagem por unidade. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesde unidade contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A formade dosagem por unidade pode ser uma preparação embalada, a embalagemcontendo quantidade discreta de preparação, tal como comprimidos embala-dos, cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Também, a forma de do-sagem por unidade pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou Iozangopropriamente dito, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um des-tes em forma embalada.

Outros veículos farmaceuticamente adequados e suas formula-ções são descritos em Remington: The Science e Practice of Pharmacy1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19- edição, Eas-ton, Pennsylvania. As formulações farmaceuticamente representativas con-tendo um composto da presente invenção são descritas aqui nos Exemplosabaixo.

Compostos da invenção são úteis para, porém não limitados aotratamento de qualquer distúrbio ou estado de doença em um ser humano,ou outro mamífero, que é exacerbado ou causado por produção excessivaou desregulada de TNF ou p38 cinase por tal mamífero. Conseqüentemente,a presente invenção fornece um método de tratar uma doença mediada porp38 que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto dainvenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou fármaco des-tes, para um sujeito ou paciente em necessidade destes.

Os compostos da invenção são úteis para, porém não limitadosao tratamento de inflamação em um paciente, e para uso como antipiréticospara o tratamento de febre. Os compostos da invenção são úteis para tratarartrite, incluindo porém não Iimatados a, artrite reumatóide, espondiloartropa-tias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico e artrite juvenil,osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artrítica. Tais compostos po-dem ser úteis para o tratamento de distúrbios pulmonares ou inflamação depulmão, incluindo síndrome de angústia respiratória de adulto, sarcoidosispulmonar, asma, silicose, e doença inflamatória pulmonar crônica. Os com-postos também são úteis para o tratamento de infecções virais ou bacteriais,incluindo sepse, choque séptico, sepse negativa de grão, malária, meningite,caquexia secundária à infecção ou malignidade, caqüexia secundária à sín-drome de imunodeficiência adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complexos rela-cionados com AIDS), pneumonia, e herpesvírus. Os compostos são tambémúteis para o tratamento de doenças de reabsorção óssea, tal como osteopo-rose, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, lesão de reperfusão,doença auto-imune incluindo reação de enxerto versus hospedeiro e rejei-ções de aloenxerto, doenças cardiovasculares incluindo aterosclerose, trom-bose, insuficiência cardíaca congestiva, e lesão de reperfusão cardíaca, Ie-são de reperfusão renal, doença hepática e nefrite, e mialgias devido à in-fecção.

Os compostos são também úteis para o tratamento de doençade Alzheimer's, influenza, esclerose múltipla, câncer, diabetes, lúpus erite-matoso sistêmico (SLE), condições referentes a pele tal como psoríase, ec-zema, queimaduras, dermatite, formação de quelóide, e formação de tecidocicatrizante. Em adição, compostos da invenção são úteis nas condiçõesgastrointestinais de tratamento tal como doença inflamatória do intestino,doença de Crohn1 gastrite, síndrome do intestino irritável e colite ulcerativa.Os compostos são também úteis no tratamento de doenças oftálmicas, talcomo retinite, retinopatias, uveíte, fotofobia ocular, e de lesão aguda ao teci-do do olho. Os compostos podem também ser usados na angiogênese detratamento, incluindo neoplasia; metástase; condições oftalmológicas tal co-mo rejeição de enxerto da córnea, neovascularização ocular, neovasculari-zação retinal incluindo neovascularização seguindo lesão ou infecção, reti-nopatia diabética, fibroplasia retrolenticular e glaucoma neovascular; doen-ças ulcerativas tais como úlcera gástrica; condições patológicas, porém nãomaligna, condições tais como hemangiomas, incluindo hemangioma infantil,angiofibroma da nasofaringe e necrose avascular óssea; nefropatia diabéticae cardiomiopatia; e distúrbios do sistema reprodutivo feminino tal como en-dometriose. Os compostos podem também ser usados para prevenir a pro-dução de ciclooxigenase-2 e têm propriedades analgésicas. Portanto, com-postos de Fórmula I são úteis for tratamento de dor.

Outros usos para compostos de Fórmula I incluem tratamento deHCV, asma grave, psoríase, doença pulmonar obstrutiva (COPD), câncer,mieloma múltiplo, e outras doenças que podem ser tratadas com um com-posto anti-TNF.

Além de serem úteis para tratamento de humano, estes compos-tos são também úteis para tratamento veterinário de animais de companhia,animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores, e ossimilares. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cachorros e gatos.

Os presentes compostos podem também ser usados em co-terapias, parcialmente ou completamente, no lugar de outros antiinflamató-rios convencionais, tal como junto com esteróides, inibidores de ciclooxige-nase-2, NSAIDs, DMARDS, agentes imunossupressivos, inibidores de 5-lipoxigenase, antagonistas de LTB4 e inibidores de LTA4hidrolase.

Como usado aqui, o termo "distúrbio mediado por TNF" refere-sea qualquer e todos os distúrbios e estados de doença em que TNF desem-penha um papel, ou por controle do próprio TNF, ou por TNF fazendo comque outra monocina seja liberada, tal como, porém não limitada a IL-1, IL-6ou IL-8. Um estado de doença em que, por exemplo, IL-I é um componenteprincipal, e cuja produção ou ação, é exacerbada ou secretada em respostaao TNF, seria portanto considerado um distúrbio mediado por TNF.

Como usado aqui, o termo "distúrbio mediado por p38 " refere-sea qualquer e todos os distúrbios e estados de doença em que p38 desempe-nha um papel, ou por controle do próprio p38, ou por p38 fazendo com queoutros fatores sejam liberados, tal como, porém não limitados a IL-1, IL-6 ouIL-8. Um estado de doença em que, por exemplo, IL-1 é um componenteprincipal, e cuja produção ou ação, é exacerbada ou secretada em respostaa p38, seria portanto considerado um distúrbio mediado por p38.

Como TNF-β tem homologia estrutural íntima com TNF-α (tam-bém conhecido como cacectina), e visto que cada um induz respostas bioló-gicas similares e liga-se ao mesmo receptor celular, a síntese de ambosTNF-α e TNF-β é inibida pelos compostos da presente invenção e dessamaneira são aqui referidos coletivamente como "TNF" a menos que especifi-camente delineados de outra maneira.

EXEMPLOS

As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para facili-tar aqueles versados na técnica mais claramente entenderem e praticarem apresente invenção. Estes não devem ser considerados como Iimitantes doescopo da invenção, porém apenas como sendo ilustrativos e representati-vos desta.

A menos que de outra maneira estabelecido, toda temperaturaincluindo ponto de fusão (isto é, PF) são em grau celsius (QC). Deve ser ob-servado que a reação que produz o produto indicado e/ou o desejado podenão necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentesque foram inicialmente adicionados, isto é, nesse ponto pode ser um ou maisintermediários que são produzidos na mistura que finalmente leva à forma-ção do produto indicado e/ou desejado. As seguintes abreviações podem serusadas nos exemplos.

As seguintes abreviações são usadas: DCM: diclorometano;DMF: Ν,Ν-dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; EtOAc: acetatode etila; EtOH: etanol; gc: cromatografia de gás; HMPA: hexametilfosforami-da; hplc: cromatografia líquida de alto desempenho; mCPBA: ácido de m-cloroperbenzóico; MeCN: acetonitrila; NMP: N-metilpirrolidinona; TEA: trieti-lamina; THF: tetraidrofurano; LDA: diisopropil amina de lítio; TLC: cromato-grafia de camada fina; TA: temperatura ambiente.

Exemplo 1: 3-cloro-N-[3-(2-cloro-fenil)-1 H-indazol-6-ill-benzenossulfonamidaO procedimento sintético usado neste Exemplo é delineado noEsquema C abaixo.

Esquema C

Etapa 1. 3-iodo-6-nitro-1H-indazol

6-nitro-indazol (4,0 g, 24,52 mmols), preparado usando o proce-dimento de Tetrahedron (1999), 6917-6922, foi dissolvido em 60 mL de DMFe iodo (12,4 g) e KOH (5,23 g) foram adicionados sucessivamente. A misturade reação foi agitada em TA durante 1,5 horas, em seguida despejada em10% de NaHSO3 aquoso. A mistura aquosa foi extraída três vezes com 150mL EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água esalmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão re-duzida para fornecer 7,01 g de 3-iodo-6-nitro-1 H-indazol bruto.Etapa 2. Éster de terc-butila de ácido 3-iodo-6-nitro-indazol-1-carboxílico

3-iodo-6-nitro-1 H-indazol (7,01 g, 24,25 mmols), 4-(dimetilami-no)piridina (4,44g) e 6,34 mL de etilamina de Ν,Ν-diisopropila foram dissolvi-dos em 500 mL de CH2CI2 e a mistura foi resfriada para 0°C. (B0C)2)0 (7,94g) foi adicionado à mistura de agitação, e a mistura foi deixada aquecer paraTA com agitação durante 2 horas em TA. A reação foi saciada adicionando-se 400 mL de H2O, e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura,secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduofoi cromatografado com sílica-gel (hexanos/EtOAc 0-80%) para fornecer 7,81g de éster de terc-butila de ácido 3-iodo-6-nitro-indazol-1-carboxílico.Etapa 3. 3-(2-cloro-fenil)-6-nitro-1 H-indazol

A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-iodo-6-nitro-indazol-1-carboxílico (5,33 g, 14,98 mmols) em 200 mL de tolueno foi adicio-nado ácido borônico de 2-clorofenila (4,48 g, 28,46 mmois), K3PO4 (7,82 g),Pd2(dba)3 (41,53 mg) e 2-(dicicloexilfosfino)-2'-metilbifenil) (436,68 mg). Amistura de reação foi aquecida para 110°C e agitada nesta temperatura du-rante 36 horas. A mistura de reação foi resfriada e dividida entre água e E-tOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida para fornecer 8,82 g de 3-(2-cloro-fenil)-6-nitro-1 H-indazol bruto, MS (M+H) = 275.

Etapa 4. 3-(2-cloro-fenil)-1 H-indazol-6-ilamina

3-(2-cloro-fenil)-6-nitro-1 H-indazol (8,82 g, 32,23 mmols) foi dis-solvido em 400 mL de EtOH e 120 mL de água, e a mistura foi aquecida pa-ra 85°C com agitação. Após agitação durante 40 minutos, Fe (9,0 g, 161,15mmols) e NH4CI (8,62 g, 161,15 mmols) foram adicionados, e a mistura dereação foi agitada durante 16 horas a 85°C. A mistura de reação foi filtradaatravés de papel filtro Whatman, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila, e acamada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado através de sílica-gel(hexanos/EtOAc 0-50%) para fornecer 2,24 g de 3-(2-cloro-fenil)-1H-indazol-6-ilamina, MS (M+H) = 245.

Etapa 5. 3-cloro-N-í3-(2-cloro-fenil)-1 H-indazol-6-ill-benzenossulfonamida

Ao cloreto de 3-clorobenzenossulfonila (43,4 mg, 0,205 mmol)em 1,0 mL de piridina foi adicionado 3-(2-cloro-fenil)-1H-indazol-6-ilamina(50,0 mg, 0,205 mmol). A solução foi aquecida para 120°C e agitada duranteuma hora, em seguida resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo foi cromatografado através de sílica-gel (hexanos/EtOAc 0-30%) parafornecer 51,0 mg de 3-cloro-N-[3-(2-cloro-fenil)-1H-indazol-6-il]-benzenossul-fonamida, PF = 187-189°C, MS (M+H) = 419.

Usando o procedimento do Exemplo 1, porém substituindo o clo-reto de 3-clorobenzenossulfonila na etapa 5 com outros cloretos de benze-nossulfonila substituída, e /ou substituindo o ácido borônico de 2-clorofenilada etapa 3 com outros ácidos borônicos de fenila substituída, produziu-sediversos compostos adicionais produziu-se diversos compostos adicionaisque são mostrados na Tabela 1.

Exemplo 2: N-(3-lsopropilamino-1 H-indazol-6-il)-benzenossulfonamida

O procedimento sintético usado neste Exemplo é delineado noEsquema D abaixo.

<formula>formula see original document page 37</formula>

ESQUEMA D

Etapa 1. 2-flúor-N-isopropila -4-nitro-benzamida

Ácido 2-flúor-4-nitrobenzóico (1,002 g, 5,41 mmols) foi dissolvidoem diclorometano e resfriado em um banho de gelo. DMF (0,1 mL) e cloretode oxalila (0,71 mL, 8,4 mmols) foram adicionados, e a mistura de reação foiagitada em temperatura de banho de gelo (0-5 0C) durante duas horas. Di-clorometano (25 mL) foi adicionado, seguido por isopropilamina ( 1,85 mL,21,7 mmols). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitadadurante 2,5 horas. A mistura de reação foi lavada com 25 mL de 10% de so-lução de NaOH aquosa, e a camada orgânica foi separada, secada sobreMgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromato-grafado através de sílica-gel (EtOAc/hexanos 0-33%) para fornecer 1,015 gde 2-flúor-N-isopropil-4-nitro-benzamida.

Etapa 2. lsopropil-(6-nitro-1 H-indazol-3-il)-amina

2-flúor-N-isopropil-4-nitro-benzamida (0,204 g, 0,902 mmol) ecloreto de tionila (1 mL) foram aquecidos para 78 0C e agitados durante trêshoras. A mistura de reação foi resfriada e concentrada para um sólido bran-co. NMP (1 mL), hidrazina (0,28 mL, 8,92 mmols) e K2CO3 pulverizado foramadicionados, e a mistura de reação foi aquecida para 90 0C e agitada duran-te duas horas. A mistura de reação foi resfriada e dividida entre água e ace-tato de etila. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtradae concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado atravésde sílica-gel (EtOAc/hexanos 0-33%) para fornecer 0,075 g de isopropil-(6-nitro-1 H-indazol-3-il)-amina, MS (M+H) = 249.

Etapa 3 - N*3*-lsopropila -1H-indazol-3,6-diamina

lsopropil-(6-nitro-1H-indazol-3-il)-amina (0,070 g, 0,318 mmol) eSnCL2i2H2O (0,365 g, 1,62 mmol) foram adicionados a 5 mLde EtOH, e amistura de reação foi aquecida para 78°C e agitada durante quatro horas. Amistura de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O óleoresultante foi dissolvido em 5 mL de EtOH e a solução foi tratada com 5 mLde NaHCOs aquoso saturado. O sólido resultante foi removido por filtração, eo filtrado foi lavado com NaHCOs aquoso saturado, secado sobre MgSO4,filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografadoatravés de sílica-gel (EtOAc/hexanos 0-100%) para fornecer 0,036 g deN*3*-isopropil-1 H-indazol-3,6-diamina, MS (M+H) = 219.

Etapa 4. N-(3-lsopropilamino-1 H-indazol-6-il)-benzenossulfonamida

N*3*-isopropil-1H-indazol-3,6-diamina (0,036 g, 0,19 mmol) foidissolvido em 1 mL de piridina e cloreto de benzenossulfonila (0,024 mL,0,19 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 100 0C eagitada durante uma hora, em seguida resfriada e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi cromatografado através de sílica-gel (EtOAc/hexanos0-50%) para fornecer 6,0 mg de N-(3-lsopropilamino-1H-indazol-6-il)-benzenossulfonamida, MS (M+H) = 359.

Exemplo 3: Ensaio de p38 (MAP) cinase in vitro

A atividade inibidora de p38 MAP cinase de compostos destainvenção in vitro foi determinada avaliando-se a tranferência do γ-fosfato deY-33P-ATP por cinase de p-38 para Proteína Básica de Mielina (MBP), usan-do uma menor modificação do método descrito em Ahn, e outros, J. Biol.Chem. 266:4220-4227 (1991).

A forma fosforilada da p38 MAP cinase recombinante foi coex-pressada com SEK-1 e MEKK em E. coli (vide, Khokhlatchev, e outros, J.Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)) e em seguida purificado por cromato-grafia de afinidade usando uma coluna de níquel.

A p38 MAP cinase fosforilada foi diluída em tampão de cinase(20 mM de ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico, pH 7,2, 25 mM de fosfa-to de β-glicerol, 5 mM de ácido de etileno glicol-bis(éter de beta-aminoetila)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraacético, 1 mM de orto-vanadato de sódio, 1 mM de ditiotreitol,40 mM de cloreto de magnésio). O composto de teste dissolvido em DMSOou unicamente DMSO (controle) foi adicionado e as amostras foram incuba-das durante 10 minutos a 30°. A reação de cinase foi iniciada por uma adi-ção de um coquetel de substrato contendo MBP e γ-33Ρ-ΑΤΡ. Após incuba-ção durante mais 20 minutos a 30°C, a reação foi terminada adicionando0,75% de ácido fosfórico. O MBP fosforilado foi em seguida separado do γ-33P-ATP residual usando uma membrana de fosfocelulose (Millipore, Bed-frod, MA) e quantificado usando um contador de cintilação (Packard, Meri-den, CT).

Usando o procedimento acima, os compostos da invenção foramconstatados ser inibidores de p38 MAP cinase. Por exemplo, 3-cloro-N-[3-(2-cloro-fenil)-1H-indazol-6-il]-2-flúor-benzenossulfonamida exibiu um IC5o dep38 (uM) de aproximadamente 0,02.

Exemplo 4: Formulações

Preparações farmacêuticas para liberação por várias rotinas sãoformuladas como mostra na seguinte Tabela. "Ingrediente ativo " ou "Com-posto ativo " como usado nas Tabelas significa um ou mais dos compostosde Fórmula I.

Composição para Administração Oral

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Os ingredientes ativos são misturados e dispensados em cápsu-las contendo abaixo de 100 mg cada; uma cápsula se aproximaria de umadosagem diária total.Composição para Administração Oral

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol-vente tal como metanol. A formulação é em seguida secada e formada emcomprimidos (contendo abaixo de 20 mg de composto ativo) com uma má-quina de comprimido apropriada.

Composição para Administração Oral

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa-ra administração oral.

Formulação Parenteral

<table>table see original document page 40</column></row><table>

O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio-nada com agitação para preparar uma solução isotônica. A solução é prepa-rada para pesar com o restante da água para injeção, filtrada por meio deum filtro de membrana de 0,2 mícron e embaladas sob condições estéreis.Formulações de supositório

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Os ingredientes são derretidos juntos e misturados em um ba-nho de vapor, e despejados em moldes contendo 2,5 g de peso total.

Formulação Tópica

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos a cerca 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água a cercade 60°C é em seguida adicionada com agitação vigorosa para emulsificar osingredientes, e água em seguida adicionada q.s. para cerca de 100 g.

Formulação de Spray Nasal

Várias suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 - 0,5por cento de composto ativo são preparadas como formulações de spraynasal. As formulações opcionalmente contém ingredientes ativos tais como,por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dextrose,e os similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. Asformulações de spray nasal podem ser liberadas por meio de um bomba despray nasal dosada tipicamente liberando cerca de 50-100 microlitros deformulação por acionamento. Uma escala de dosagem típica é 2 a 4 spraysa cada 4 a 12 horas.

Quando a presente invenção foi descrita com referência às mo-dalidades específicas destas, foi constatado por aqueles versados na técnicaque várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituí-dos sem afastar-se do real espírito e escopo da invenção. Além disso, mui-tas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, ma-terial, composição de matéria, etapa ou etapas de processo, ao espírito eescopo objetivos da presente invenção. Todas as tais modificações desti-nam-se a incluir-se no escopo das reivindicações anexas a este.

Claims (10)

1. Composto da fórmula Ia ou Ib:<formula>formula see original document page 43</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,em que:R1 é arila, heteroarila, aralquila ou cicloalquila;R2 é arila, heteroarila, cicloalquila, alquila ramificada ou heteroci-clila;R3 é hidrogênio ou alquila;R4 é hidrogênio, alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, heterocicli-la, heterociclilalquila, hidroxicicloalquila, cicloalquilalquila, alquilsulfonila, al-quilsulfonamido, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, -(CHRa)r-C(=0)-Rb, -(CHRa)r-0-C(=0)-Rb, -(CHRa)r-NH-C(=0)-Rb ou -SO2-Rb1em queRa é hidrogênio, alquila ou heteroalquila,Rb é alquila, hidróxi, amino, heteroalquila, arila, aralquila, hetero-arila, ou heterociclila, er é de O a 4;R5 é hidrogênio ou alquila;W é uma ligação, O, S(O)m, CH2 ou NRc,em que/ m é de O a 2, eRc é hidrogênio, alquila, heteroalquila, heterociclila, hidroxiciclo-alquila, -C(=0)-Rd ou -SO2-Rd, em que Rd é alquila, arila, aralquila, heteroa-rila, heteroalquila ou heterociclila;ou R4 e Rc juntamente com os átomos aos quais são ligados po-dem formar um anel heterocíclico;XeY cada independentemente é nitrogênio ou CRe,em queRe é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, haloalquila, ciano,halo, heteroalquila, C(=0)-Rf ou -SO2-Rf, em que Rf é hidrogênio, hidróxi oualquila;k é O ou 1; eB é O, S(O)j, CH(ORg), NRh1 C(=0), ou NRiCi=O),em quej é O, 1 ou 2; R9 é hidrogênio ou alquila,Rh é hidrogênio, alquila, -C(=0)-Rj, ou -SO2Rk, em que Rl é al-quila, arila ou aralquila; e Rk é alquila, eRl é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é da fórmula Ia.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que k é 0.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o referidocomposto é de Fórmula:<formula>formula see original document page 44</formula>e em que W, R1, R2, R4 e R5 são como citados na reivindicação 1.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o referidocomposto é de Fórmula:<formula>formula see original document page 44</formula>e em que R1 e R2 são como citados na reivindicação 1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o referidocomposto é de Fórmula:<formula>formula see original document page 45</formula>em que:ρ e q cada qual independentemente é de O a 4;cada R6 é independentemente halo, haloalquila, haloalcóxi, al-quila, alcóxi, ciano, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino oualquilcarbonila; ecada R7 é independentemente halo, alquila, alcóxi, haloalquila,ciano, heteroalquila, heterociclila, heteroalcóxi, heteroalquilamino, alquilsul-fonila, aminossulfonila, hidroxicicloalquila ou -C(=0)-Rn; em que Rn é alqui-la, heteroalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heterociclila.

7. Composição compreendendo (a) um excipiente farmaceuti-camente aceitável; e (b) um composto como definido na reivindicação 1.

8. Método para tratar um distúrbio mediado por p38 selecionadode artrite, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, síndrome de difi-culdade respiratória de adulto, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, refe-rido métodos compreendendo administrar a um paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

9. Uso de um composto de Fórmula Ia ou Ib como definido nareivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamentode um distúrbio mediado por p38.

10. Invenção como aqui descrita anteriormente.