TW200800171A - P38 map kinase inhibitors and methods for using the same - Google Patents

Description

200800171 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吲唑，其衍生物，其製備方法，包含其之 醫藥製劑及其使用方法。 【先前技術】 經促細胞分裂素活化之蛋白質激酶（MAP)為藉由雙磷酸 化活化其受質之脯胺酸導向之絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。該 等激酶係由包括營養及滲透的壓力、UV光、生長因子、内 毒素及發炎性細胞激素之各種信號活化。一組MAP激酶為 包括各種同功異型物（例如ρ38α、ρ39β、ρ38γ及ρ38δ)之p38 激酶組。該等p38激酶負責磷酸化及活化轉錄因子以及其他 激酶，且其由物理及化學壓力、前發炎性細胞激素及細菌 脂多醣所活化。 更重要的是，p3 8磷酸化產物已顯示可介導產生發炎性細 胞激素，包括TNF及IL-1及環加氧酶-2。此等細胞激素中之 每一者均已與眾多疾病狀態及病狀相關聯。舉例而言， TNF- α係為主要由活化單核細胞及巨嗤細胞所產生之細胞 激素。其過度或未經調節之產生已被視為可能係類風濕性 關節炎之發病機制之病因。最近，抑制TNF之產生已展示 在治療炎症、發炎性腸道疾病、多發性硬化症及哮喘中具 有廣泛應用。 TNF亦已被認為與病毒感染有關，尤其諸如HIV、流行性 感冒病毒及包括單純疱疹病毒類型-l(HSV-l)、單純疱疹病 毒類型-2(HS V-2)、細胞巨大病毒（CMV)、水痘帶狀疱疹病 113084.doc 200800171 毒（VZV)、艾巴氏病毒（Epstein_Barr virus)、人類癌修病毒 -6(HHV-6)、人類疱疹病毒-7(Hhv-7)、人類疱疹病毒-8 (HHV-8)、假性狂犬病及鼻氣管炎之疱疹病毒。 類似地，IL-1係由經活化之單核細胞及巨噬細胞所產 生’且參與包括類風濕性關節炎、熱病及骨赂再吸收減少 等多種病理生理反應。 此外’ p38涉入已被視為與中風、阿茲海默氏症 (Alzheimer^ disease)、骨關節炎、肺損傷、敗血性休克、 血管新生、皮膚炎、牛皮癣及異位性皮膚炎有關。五邛· Opin· Ther· Patents, 2QQQ, l〇(V) 〇 p3 8 MAP激酶在腫瘤學中作為治療標乾之作用已被整理 報導·· Podar 等人之 Expert Opinion on therapeutic Targets 2005, 9, 359-381 ； Schultz, Progress in Drug Research 2003? 60, 59-92 ° 藉由抑制p3 8激酶來抑制此等細胞激素係有益於控制、減 輕及緩減該等多樣之疾病狀態。 【發明内容】 本發明係提供式la或lb之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽， 其中： 113084.doc 200800171 R1為芳基、雜芳基、芳烷基或環烷基； R2為芳基、雜芳基、環烷基、支鏈烷基或雜環基； R3為氫或烷基； R4為氫、烷基、羥基、胺基、雜烷基、雜環基、雜環基烷 基、經基環烧基、環烧基烧基、烧基續酷基、烧基確酸 胺基、芳基、雜芳基、芳烧基、雜芳烧基、_(^1^\-C(=〇)-Rb、_(CHRa)r_0-C(=0)-Rb、-(CHRa)r-NH-C(=〇)_Rb 4_S02_Rb ’ 其中

Ra為氫、烷基或雜烷基，

Rb為烷基、羥基、胺基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基或雜環基，且 r為由0至4 ; R5為氫或烷基； w 為鍵、Ο、S(0)m、CH2 或 NRC， 其中 m為由0至2，且

Re為氫、烷基、雜烷基、雜環基、羥基環烷基、-C(=0)-Rd 或-S02-Rd，其中Rd為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜烷基或雜環基； 或R4及Re連同其所連接之原子可形成雜環； X及Y各自獨立為氮或CRe， 其中

Re為氫、烷基、羥基、烷氧基、胺基、鹵烷基、氰基、 113084.doc -8 · 200800171 鹵基、雜烧基、C(=0)-Rf或-S02-Rf，其中Rf為氫、經基 或烷基； k為0或1 ;且 B 為 Ο、S(0)j、CH(ORg)、NRh、c(=〇)或 ΝΙ^(：(=0)， 其中 j為0、1或2 ;

Rg為氫或烷基，

Rh為氫、炫基、-C(=0)-RJ或-S02Rk，其中Rj為烷基、芳 基或芳烧基；且1^為燒基，且 R1為烧基、環烧基、芳基或雜芳基。 本發明之另一悲樣提供包含一或多種式J之化合物及為 此之醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑之醫藥調配 物。 本發明之化合物為蛋白質激酶之抑制劑且在活體内展示 抵抗p38之有效活性。相對於細胞週期素依賴性激酶及酪胺 酸激酶，其對於p38激酶具有選擇性。因此，本發明之化合 物可用於治療由諸如TNF及IL-1之促發炎性細胞激素介導 之疾病。因此，本發明之另一態樣提供一種治療介導之 疾病或病狀之方法，其中向患者投予治療有效量之一或多 種式I之化合物。 本揭示案中所引用之所有公開案均以引用的方式全部倂 入本文中。 除非另外規定，否則本申請案（包括說明書及申請專利範 圍)中所用之以下術語具有下文給定之定義。應注意，除非 113084.doc 200800171 上下文中另外明確規定，否則如本說明書及所附申請專利 範圍中所用之單數形式，，一"及”該，，包括複數指示物。 "烷基”意謂一至六個碳原子之直鏈飽和單價烴部分或三 至六個碳原子之支鏈飽和單價烴部分，例如甲基、乙基、 丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基及其類 似基團。”支鏈烷基，，意謂具有一或多個第二或第三碳之烷 基’諸如異丙基、異丁基、第三丁基及其類似基團。 伸烧基”意謂一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴部分或 二至六個碳原子之支鏈飽和二價烴部分，例如亞曱基、伸 乙基、2,2-二曱基伸乙基、伸丙基、2-曱基伸丙基、伸丁基、 伸戊基及其類似基團。 ’烧氧基π意謂式- OR之部分，其中R為如本文所定義之烧 基部分。烷氧基部分之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧 基、異丙氧基及其類似基團。 烧氧基烧基意谓式Ra-〇-Rb -之部分’其中Ra為如本文所 疋義之烧基且R為本文所定義之伸烧基。舉例而言，例示 性烷氧基烷基包括2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、1-甲基_2_ 曱氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基及1一(2_甲氧 基乙基）-3 -曱氧基丙基。 "烷基磺醯基烷基"意謂式Ra-S〇2_Rb-之部分，其中Ra為如 本文所定義之烷基且…為本文所定義之伸烷基。例示性烷 基磺醯基烷基例如包括3-甲磺醯基丙基、2-甲磺醯基乙基、 2-甲磺醯基丙基及其類似基團。 "胺基’’意謂基團-NR’R”，其中R’及R"各自獨立為氫或烷 113084.doc -10- 200800171 基。因此如本文所用之"胺基"涵蓋"烷基胺基”及"二烷基胺 基"。 "烷基胺基烷基"意謂基團-R-NHR1，其中R為伸烷基且R* 為烧基。烧基胺基烧基包括甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、 ^ 甲基胺基丙基、乙基胺基乙基及其類似基團。 ”二烷基胺基烷基"意謂基團-R-NRfR"，其中R為如本文所 定義之伸烷基且R’及R"為如本文所定義之烷基。二烷基胺 基烧基包括二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺 • 基丙基、N-甲基-N-乙基胺基乙基及其類似基團。 '’烷氧基胺基π意謂式-NR-OR/之部分，其中R為氫或如本 文所定義之烷基且W為如本文所定義之烷基。 π烷基硫烷基"意謂式-SR之部分，其中R為如本文所定義 之烧基。 ”烷基磺醯基”意謂式-S02R之部分，其中R為如本文所定 義之烷基。 ”烷氧基羰基11意謂基團-C(=0)-0R，其中R為如本文所定 •義之烧基。 π烷氧基羰基胺基”意謂基團-NR’C(=0)-0R，其中IT為氫 或如本文所定義之烧基且R為如本文所定義之烧基。 ”烷基羰基”意謂基團-C(=0)-R，其中R為如本文所定義之 ' 烷基。 π胺基烷氧基"意謂基團-OR-R’，其中R’為如本文所定義之 胺基且R為如本文所定義之伸烷基。”烷基磺醯基醯胺基’’ 意謂式-NR/SOi-R之部分，其中R為烷基且R1為氫或烷基。 113084.doc -11- 200800171 ’’胺基’’意謂基團-NR，R，其中反，及尺各自獨立為氫或烷基。 芳基’’意謂視情況經一或多個（較佳為一個、兩個或三個） 各自較佳選自由下列各基團組成之群之取代基取代的單價 單環或雙環芳族烴部分：烷基、羥基、烷氧基、處烷基、 函烷氧基、ί基、硝基、氰基、胺基、單烷基胺基及二烷 基胺基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、醯基、雜烷基、視情 況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代 之芳烷基及視情況經取代之雜芳烷基。尤其較佳之芳基取 代基為鹵化物。更特定言之，術語芳基包括（但不限於）各自 可經取代或未經取代之苯基、；μ萘基、2_萘基及其類似基團。 •’芳烷基’’係指式Ara-Rz-之部分，其中Ara為視情況經取代 之芳基且Rz為如本文所定義之伸烷基。 ’’經取代之芳烷基”或，，視情況經取代之芳烷基，，分別係指 其中芳基部分經取代或視情況經取代之芳烷基。 "環烷基π係指三至七個環碳之飽和單價環烴部分，例如 壤丙基、環丁基、環己基、4-甲基-環己基及其類似基團。 環烧基視情況可經一或多個取代基取代，較佳經一個、兩 個或二個取代基取代。環烧基取代基較佳係選自由下列各 基團組成之群·烧基、羥基、烧氧基、鹵烧基、鹵烧氧基、 #基、胺基、單烷基胺基及二烷基胺基、雜烷基、醯基、 方基及雜芳基。 環烷基烷基"係指式Rc-Rd-之部分，其中為如本文所定 義之環烧基且Rd為如本文所定義之伸烧基。 ’’鹵基”、”鹵素”及"鹵化物"在本文中互換使用且係指氟 113084.doc -12- 200800171 基、氯基、溴基或碘基。較佳鹵化物為氟基及氯基，其中 氣基為尤其較佳之鹵化物。 鹵烷基’’意謂經一或多個相同或不同鹵原子取代之烷 基，例如指似、心3、_CH2CF3、_CH2CC1a其類似基團。 ’’雜烷基"意謂如本文所定義之烷基部分，其中一或多個

(較佳一個、兩個或三個）氫原子已經獨立選自由下列各基團 組成之群之取代基置換：-ORa、-NRbRe(其中，若RC均 獨立為烷基' 環烷基或環烷基烷基，則，且否則為 0)及-S(0)nRd(其中11為〇至2之整數），此條件下，該雜烷基 口P分之連接點係經由碳原子，其中Ra為氫、龜基、烧氧基 羰基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺醯基、胺基 羰基、胺基磺醯基胺基、環烷基或環烷基烷基；Rb及^彼 此獨立為氫、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、胺基羰基、 胺基確醯基胺基、經基烧基、烧氧基烧基、烧基續醯基、 環烧基、環烧基烧基、烧基確酿基、胺基確醯基、單院基 胺基磺醯基或二烷基胺基磺醯基、胺基烷基、單烷基胺基 烷基或二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷 基績醯基或烧氧基烧基績醯基；且當η為0時，Rd為氫、烧 基、環烷基、環烷基烷基或芳基，且當η為1或2時，Rd為烷 基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基 胺基、胺基綠基、胺基續醯基胺基、烧基續醢基、胺基或 視情況經取代之苯基。代表性實例包括（但不限於）2-羥基乙 基、3-經基丙基、2 -經基- l- 經基曱基乙基、2,3 -二經基丙基、 1 -羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-1- 113084.doc -13 - 200800171 甲基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-曱基磺醯基乙基、 胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲 基胺基石貝基甲基、甲基胺基-石黃酿基乙基、甲基胺基石黃酉盘 基丙基及其類似基團。因此，羥基烷基及烷氧基烷基為雜 烷基之子集。 雜烧氧基’f意謂基團-OR ’其中R為如本文所定義之雜烧

雜烷基胺基，，意謂基團-NR，R，其中R，為氫或如本文所定 義之烧基且R為如本文所定義之雜烧基。 月女基石頁醯基"意謂基團-S〇2_NRR’，其中R及各自獨立 為氮或燒基。 "雜芳基"意謂5至12個環原子之單價單環或雙環部分，其 具有至少一個含有一個、兩個或三個選自N、〇或S(較佳為 N或Ο)之環雜原子，其餘環原子為〇之芳族環，此條件下， 该料基部分之連接點將在芳族環上。雜芳基環視情況獨 立經各獨立選自下列各基團之一或多個取代基（較佳一 個、兩個或三個取代基）取代：炫基、齒烷基、經基、产氧 基、齒基、石肖基及氰基。更特定言之，術語雜芳基包^曰 不限於）吼咬基、吱絲"塞吩基"塞唾基、異嗟峻基、三 峻基、味録、異m、❸各基"㈣基、喷咬基、= 幷吱喃基、四氫苯幷吱.南基、異苯幷吱喃基、苯幷嘆唾其 苯幷異㈣基、苯幷三唾基、十朵基、㈣嗓基、苯幷二亞、 嗤基、㈣基、四氫㈣基、異㈣基、料㈣基、; 幷異㈣基或苯幷㈣基、咪唾幷似命㈣基、味 113084.doc -14- 200800171 [2，l-b]噻唑基及其衍生物。 ’’雜芳基烷基"係指式Arz_Ry_之部分，其中ArZ為如本文所 定義之雜芳基且Ry為如本文所定義之伸烷基。 ’’雜環基”意謂3至8個環原子之飽和或不飽和非芳族環狀 部分，其中一個或兩個環原子為選自N、〇或S(0)n(其中n 為〇至2之整數），較佳N*〇之雜原子，其餘環原子為c，其 中一個或兩個C原子視情況可經羰基置換。雜環基環視情況 可獨立經一或多個（較佳一個、兩個或三個）各獨立選自下列 各基團之取代基取代：烷基、齒烷基、羥基烷基、齒基、 硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、胺基、單烷基胺 基及二烧基胺基、芳烷基、-(X)n-C(〇)Re(其中X為〇或^^， η為0或1，Re為氫、烷基、鹵烷基、羥基（當11為〇時）、烷氧 基、胺基、早烧基胺基及二烧基胺基或視情況經取代之苯 基’且Rf為Η或烷基）、_伸烷基_C(0)Rg(其中Rg為烷基、_ORh 或NR/R·1，且Rh為氫、烷基或鹵烷基，且Ri&Rj獨立為氫或 烷基）及-S(0)nRk(其中n為〇至2之整數），以使得當n為〇時， Rk為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，且當η為1或2時，Rk 為烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基 胺基或二烷基胺基。尤其較佳組之雜環基取代基包括烷 基、鹵烷基、羥基烷基、鹵基、羥基、烷氧基、胺基、單 烷基胺基及二烷基胺基、芳烷基及-S(0)nRk。詳言之，術語 雜環基包括（但不限於）各視情況可經取代之四氫呋喃基、吡 啶基、四氫哌喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3 -基、旅嗪基、 N-甲基σ比洛唆-3-基、3-吼洛啶基、嗎琳基、硫代嗎琳基、 113084.doc -15- 200800171 硫代嗎琳基-1-氧化物、硫代嗎琳基d，卜二氧化物、 二氧代·四氫-2//-硫代哌喃基）、吡咯啉基、咪唑啉基、 甲磺醯基-哌啶-4-基及其衍生物。 雜環基烧基意謂式-R-R’之部分，其中r為如，本文所定義 之伸烧基且R’為如本文所定義之雜環基。 雜環基氧基"意謂式-OR之部分，其中尺為如本文所定義 之雜環基。 "雜環基烷氧基’’意謂式-OR-R，之部分，其中尺為如本文所 疋義之伸烧基且R’為如本文所定義之雜環基。 羥基烷氧基"意謂式-OR之部分，其中尺為如本文所定義 之羥基烷基。 羥基烷基胺基’’意謂式-NR-R，之部分，其中R為氫或如本 文所定義之烷基且R，為如本文所定義之羥基烷基。 —基烧基胺基烧基"意謂式_R_NR，-R"之部分，其中R為 如本文所定義之伸烷基，R，為氫或如本文所定義之烷基， 且R”為如本文所定義之羥基烷基。 ，羥基烷基"係指雜烷基之一子集且尤其係指經一或多個 (較佳一個、兩個或三個）羥基取代（其限制條件為相同碳原 子不帶有一個以上羥基）之如本文所定義之烷基部分。代表 性實例包括（但不限於）羥基甲基、2_羥基乙基、2_羥基丙 基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基）_2_甲基丙基、2_羥基丁基、 3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3_二羥基丙基' 2_羥基羥基 甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,仁二羥基丁基及孓（羥基甲 基）-3-羥基丙基。 I13084.doc -16 - 200800171 ”羥基環烷基"係指如本文 ★又所疋義之裱烷基部分之一子集 且尤其係指其中該環烧基部分中—或多個（較佳一個、兩個 或二個)氫原子已經經基取代基置換之如本文所定義之環 烧基部分。代表性實例包括（但不限於）2_、3_或4_㈣環己 基及其類似基團。

離去基團#有習知與其在合成有機化學中相關聯之含 義，意即，能约由親核試劑置換之原子或基團且包括函基 (諸如氯基、溴基及峨基）、絲伽氧基、m績醯氧基、 烧基幾氧基（例如乙醯氧基）、芳基羰氧基、甲仙氧基、甲 本磺醯氧基、三氟基甲磺醯氧基、芳氧基（例如2,4_二硝基 苯氧基）、甲氧基、N，0-二甲基羥基胺基及其類似基團。 當"視情況經取代”與"芳基"、"苯基"、"雜芳基"、"環烷 基’’或"雜環基"聯合使用時，其意謂視情況獨立經選自下列 各基團之一至四個取代基（較佳一個或兩個取代基）取代之 芳基、苯基、雜芳基、環烷基或雜環基：烷基、環烷基、 環烧基烷基、雜烷基、羥基烷基、幽基、硝基、氰基、經 基、烷氧基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、 鹵烧基、鹵烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯 基或本基烧基）、-(CR’R")n-COOR(其中η為0至5之整數，R， 及R"獨立為氫或烧基，且R為氫、烧基、環烧基、環烧基烧 基、苯基或苯基烷基）或-(CR’R")n-CONRaRb(其中η為〇至5 之整數，R，及R"獨立為氫或烷基，且Ra及Rb彼此獨立為氫、 烧基、環烧基、環烧基烧基、苯基或苯基烧基），或如本文 中另外所提供。 113084.doc -17- 200800171 π醫藥上可接受之賦形劍”咅士田、益 賊开yd忍明適用於製備醫藥組合物之 一般安全、無毒且並非生物或盆# 飞具他不當之賦形劑，且包括 獸醫用以及人藥用可接受之賦形劑。 如本說明書及申請專 利範圍中所用之”醫藥上可接香之時 j按又之賦形劑"包括一種與一種 以上該賦形劑。 化合物之"醫藥上可接受之鹽，，意謂醫藥上可接受且具有 母體化合物之所要藥理活性之鹽。該等鹽包括：⑴酸加成 鹽’與諸如以下之無機酸形成者：鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸“粦酸及其類似物；或與諸如以下之有機酸形成者： 乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、 丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁稀二酸、反丁烯二酸、酒 石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4_羥基苯甲醯基）苯曱酸、肉桂 酸、扁桃酸、甲石黃酸、乙確酸、U乙二磺酸 '域基乙磺 酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、萘磺酸、4_甲苯磺酸、樟腦磺 酉文4 -甲基雙環[2·2·2]-辛-2-稀-1-觀酸、葡糖庚酸、3_苯基 丙酸、二甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖 酸、麩胺酸、羥基萘曱酸、水揚酸、硬脂酸、黏康酸及其 類似物；或（2)當母體化合物中存在之酸性質子經諸如驗金 屬離子、驗土金屬離子或銘離子之金屬離子置換；或與諸 如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、Ν_曱基葡糖 胺及其類似物之有機鹼配位時所形成之鹽。 ’保護基”係指當與在分子中之反應性基團連接時遮蔽、 減少或阻礙彼反應性之原子群組。保護基之實例可發現於 Τ· W· Green 及 P. G· Futs，Grozas ζ·π 〇rgamc 113084.doc •18- 200800171 C7zembir3；(Wiley，第 2版，1991)及 Harrison及 Harrison等人 ^ Compendium of Synthetic Organic Methods 5 第 1-8 卷（John

Wiley及Sons，1971-1996)中。代表性胺基保護基包括曱醯 基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧基羰基（CBZ)、第三 丁氧基羰基（Boc)、三甲基矽烷基（TMS)、2-三甲基矽烷基- 乙磺醯基（SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基 羰基、9-第基甲基氧基羰基（FM〇C)、硝基_藜蘆基氧基羰基 (NVOC)及其顧似基團。代表性羥基保護基包括其中羥基經 醯化或烷基化之彼等基團，諸如苄基及三苯甲基醚以及烷 基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚及烯丙基醚。 ’’治療”疾病包括：（1)預防疾病，意即使得可接觸或易患 疾病但尚未遭受或顯示該疾病症狀之哺乳動物的疾病之臨 床症狀不發展；（2)抑制疾病，意即遏止或減緩疾病或其臨 床症狀發展；或（3)緩解疾病，意即使得疾病或其臨床症狀 衰退。 ”治療有效量，，意謂當投予哺乳動物用於治療疾病時，足 以實現對該疾病之該治療的化合物之量。該"治療有效量" 將視該化合物、該疾病及其嚴重性及待治療之哺乳動物之 年齡、體重等而變。 如本文所用之術語"上文所定義之彼等"及"本文所定義 專在本文中互換使用且當係指變數時，以引用的方式 併入該變數之廣泛定義以及較佳、更佳及最錢義（若存 在）。 "調節劑’’意謂與標乾相互作用之分子。該等相互作用包 113084.doc -19 - 200800171 括(但不限於)如纟文所定義之促效劑、拮抗劑及其類似物。 "視情況"意謂隨後所述之事件或境況可但並非必需發 生，且該描a包括I中料或境況發i之情況及其中事件 或境況未發生之情況。 π疾病狀態"意謂任何疾病、病狀、症狀或適應症。

"惰性有齡劑，，或，•惰性溶劑”意謂溶劑在與之聯合描述 之反應條件下為惰性，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋 喃、Ν，Ν-二甲基曱醯胺、氯仿、二氯曱烷、二氣乙烷、乙 醚、乙酸乙醋、丙酮、甲基乙基酮、曱醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、第三丁醇、m定及其類似物。除非相反 規定，否則本發明之反應中所用之溶劑為惰性溶劑。 "溶劑合物"意謂含有化學計量或非化學計量之溶劑之溶 劑加成形式。一些化合物具有在結晶固態中捕獲固定莫耳 比之溶劑分子之趨勢，由此形成溶劑合物。若溶劑為水， 則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時，所形成之 溶劑合物為醇化物。水合物藉由一或多個水分子與溶質 (substance)之一組合而得以形成，其中水保留其子= H2〇，該組合能形成一或多種水合物。 "受檢者"意謂哺乳動物及非哺乳動㉜。哺乳動物意謂哺 乳綱之任何成員，包括（但不限於）人類；非人類靈長類，諸 如黑猩猩及其他猿及猴物種；農場動物，諸如牛、馬、綿 羊、山羊及豬；家畜’諸如兔、犬及貓；實驗室動物，包 括誓齒動物’諸如大鼠、小鼠及豚鼠；及其類似物。非哺 乳動物之實例包括（但不限於）鳥及其類似物。術語"受檢者" H3084.doc -20 - 200800171 並不指示特定年齡或性別。 /術語"上文所定義之彼等"及，，本文所定義之彼等"當係指 又數日τΓ ’以引用的方式倂入該變數之廣泛定義以及較佳、 更佳及最佳定義（若存在）。 . 術語，，處理"、，，接觸”及”反應"當係指化學反應時，意謂在 適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生所指定 及/或所要產物》應瞭解產生所指定及/或所要產物之反應可 不必直接得自最初添加之兩種試劑之組合，意即可存在混 ^ 合物中所產生之最終致使形成所指定及/或所要產物之- 或多種中間物。 一般而言，此申請案中所用之命名法係基於Aut〇n〇mTM 4.0版用於產生ιυΡΑς系統命名法之Beilstein Institute電腦 化系統。本文所展示之化學結構使用^^⑧2·2版製備。本 文、、、口構中之石厌、氧或氮原子上所出現之任何空缺化合價指 示存在氫。當結構中存在對掌中心但未展示特定對映異構 ^ 體時，”亥結構涵蓋與該對掌中心相關聯之兩種對映異構體。 在本發明之多種實施例中，主題化合物為式之化合物。 在式la或lb之某些實施例中，k為〇。 , 在本發明之某些實施例中，X及Y為CRe。Re較佳為氯。 在式la或lb之某些實施例中，r3為氫。 在式la或lb之某些實施例中，R5為氫。 在式la或lb之某些實施例中，k為0，且w為鍵。 在式la或lb之某些實施例中，k為0，W為鍵，且R4為氮。 在式la或lb之某些實施例中，k為0，W為鍵，且R3、R4 113084.doc -21- 200800171 及R5為氫。 · 在式la或lb之某些實施例中，k為0，W為鍵，R3、Rw 為氫，且X及Y為CRe。 在式la或lb之某些實施例中，k為0，W為鍵，R3、r^r5 • 為氫，X及Y為CRe，且Re為氫。 在式la或lb之某些實施例中，k為0，W為鍵，r3、R4&R5 為氯，X及Y為CRe’ Re為氫’且Ri及r2為視情況經取代之 苯基。 ® 在式13或11)之某些實施例中，k為0，W為鍵，R3、“及尺5 為氫，X及Y為CRe，Re為氫，且Ri及R2為芳基，較佳為經 鹵基取代一次或兩次之苯基。 在式la或lb之某些實施例中，]^為0，w為鍵，R3、r4及r5 為氫，X及Y為CRe，Re為氫，且Ri為視情況經以下基團取 代一次、兩次或三次之苯基：鹵基、齒烷基、鹵烷氧基、 烧基、烧氧基、氰基、院基石黃醯基、貌氧基㈣、燒基幾 基胺基或院基幾基。 ⑩ 、、 在式la或lb之某些實施例中，k為〇，w為鍵，r3、&4及&5 為氫，X及Y為CRe，Re為氫，Rl為苯基、2 _說苯基、％氣苯 基、4-說苯基、2,4·二氣苯基、2,5-二氧苯基、3,5_二氣苯 _ 基、2,4,5_三I苯基、2·氣苯基、3-氯苯基、4_氯苯基、2- 氣-4-乱苯基、3-氯-4-氟苯基、2_曱氧基苯基、3_甲氧基苯 基、4-曱氧基苯基、4.甲基縣胺基.苯基、2_甲氧基幾基· 苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2_氯_6_甲氧基苯基、^氮基苯 基、3·氰基苯基、4·氰基苯基、2,5_:f氧基苯基、3,4_二 113084.doc -22- 200800171 甲氣基苯基、2,5_二甲基苯基、2,4-二甲基本基、2,4,6-二 曱基苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、2-三氟 甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟 甲基苯基、4-三氟曱基苯基、2,4-二-(三氟甲基）-苯基、2-氣甲基魏基胺基-苯基、4 -氟-2-甲基苯基、3 -氯-4-甲基 本基、5 -氯-2-甲氧基苯基、2 -曱氧基-5-甲基苯基、4-乙酸 基苯基、3-甲磺醯基-苯基、3-氯_2-氟苯基、3-氟-2-甲基苯 基及3-氯氟苯基，且R2為2-氯苯基或2-曱氧基苯基。 在式la之某些實施例中，k為1，且B為NRh。 在式la之某些實施例中，k為1，B為NRh，且R2為支鏈烷 基。 在式la之某些實施例中，k為卜b為NRh，R2為支鏈烷基， 且X及Y為CRe。 在式la之某些實施例中，⑻，B_Rh，r2為支㈣基， X及Y為CRe，W為鍵，且R4ARe為氫。 在式1&之某些實施例中，k為卜料·11，R2為里丙基， X及以⑼，W為鍵，mV為氫。 在式la之某些實施例中， nvw竹 ϋ馬NR，R2為異丙基， X及Y為cR ’ W為鍵，且R4、ReARh為氫❶ 在式la之多種實施 物： ： 中喊化合物更特定為式II之化合

N (II) 113084.doc 200800171 其中…、〜、咖如本文所定義。 在式II之某些實施例中，w為鍵。 在式Π之某些實施例中，w為鍵，且r4為氯。 在式II之某些實施例中，w為鍵，且r4ar5為氣。 在式Π之某些實施例中，w為鍵，r3、r4&r^hx 及Y為CRe。 在式Π之某些實施例中，W為鍵，R4及R5為氫’ X及γ為 CRe，且Re為氫。 f式II之某些實施例中，W為鍵，“及化5為氫，又及丫為 CR，R為氫，且Ri及R2為視情況經取代之苯基。 在式II之某些實施例中，w為鍵，…及…為氫，ΧΑΥ為 CRe，Re為氫，且Ri及R2為經顧基取代一次或兩次之苯基。 在式11之某些實施例中，w為鍵，R4及R5為氫，X及γ為 CRe，Re為氫，且R1為視情況經以下基團取代一次、兩次或 二次之苯基：_基、鹵烷基、_烷氧基、烷基、烷氧基、 氰基、烧基磺醯基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基或烷基羰 基。 在式II之某些實施例中，W為鍵，R4及R5為氫，X及Y為 CRe，Re為氫，Ri為苯基、2_氟苯基、3-氟苯基、4_氟苯基、 2,4_二氟苯基、2,5_二氟苯基、3,5_二氟苯基、2,4,5-三氟苯 基、2-氯苯基、3_氯苯基、4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯 基、‘甲基羰基胺基-苯基、2-甲氧基羰基-苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2-氣-6-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯 113084.doc -24- 200800171

基、‘氰基苯基、2,5_二甲氧基苯基、3,4_二曱氧基苯基、 2,5-二甲基苯基、2,4·二甲基苯基、2,4,6-三曱基苯基、2-曱基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、 ‘三貌甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4_ 三氟甲基苯基、2,4-二-(三氟甲基）-苯基、2-氯-3-曱基羰基 胺基-苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-甲氧基_5_甲基苯基、4-乙醯基苯基、3-曱 石黃龜基-苯基、3_氯_2_氟苯基、3_氟_2_甲基苯基及3_氣 氟苯基，且R2為2-氯苯基或2-曱氧基苯基。 在某些實施例中，本發明之化合物為式III之化合物：

(III) 其中R1及R2如本文所定義。 在式III之某些實施例中，W為鍵。 在式III之某些實施例中，R1為芳基。 在式III之某些實施例中，R2為芳基。 在式III之某些實施例中’R1及R2為視情況經取代之苯基。 在式III之某些實施例中，R1及R2為經鹵基取代一次或兩 次之苯基。 在式III之某些實施例中，R1及R2為經氟基或氯基取代一 次或兩次之苯基。 在式III之某些實施例中’ Rl為視情況經以下基團取代一 次、兩次或三次之苯基··鹵基、鹵烷基、#烷氧基、烷基、 113084.doc -25- 200800171 烷氧基、氰基、烷基磺醯基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基 或烷基羰基。 ^苯基、2-氟苯基、3-氟苯 2,5_二氟苯基、3,5-二氟苯 在式III之某些實施例中，r1為苯基、 基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2 5•一 | 基、2,4,5-三氟苯基、2_氯苯基、3_氯苯基、‘氯苯基、2_ 氯-4-氟苯基、3-氣-4-氟苯基、2-甲氧基苯基、3_甲氧基苯 基、4-甲氧基苯基、4-甲基羰基胺基_苯基、2_甲氧基羰基_ 笨基、3-氣-2-甲氧基苯基、2_氯-6-曱氧基苯基、2-氰基苯 基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二 甲氧基苯基、2,5-二曱基苯基、2,4_二曱基苯基、2,4,6-三 甲基苯基、2-甲基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、2-三氟 甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟 曱基苯基、4_三氟曱基苯基、2,4-二_(三氟甲基）_苯基、2-氯-3-曱基魏基胺基-苯基、4_氟-2-曱基苯基、3-氯-4-甲基 本基、5 -氯-2-曱氧基苯基、2 -甲氧基-5 -甲基苯基、4-乙醯 基苯基、3-甲磺醯基-苯基、3-氯-2-氟笨基、3-氟-2-甲基苯 基及3 -氯-2-氧苯基’且R2為2 -氯苯基或2 -甲氧基苯基。 在某些實施例中，本發明之化合物為式IV之化合物：

其中： M3084.doc 26- 200800171 p及q各自獨立為0至4 ; 每一 R6係獨立為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、烷氧基、 氰基、烧基磺醯基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基或烷基 羰基；且 每一 R7係獨立為鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、雜 燒基、雜環基、雜烷氧基、雜烷基胺基、烷基磺醯基、 胺基磺醯基、羥基環烷基4_C( = 0)_Rn;其中Rn為烷基、 雜烧基、芳基、芳烷基'雜芳基或雜環基。 在式1V之某些實施例中，p為1、2或3，且每一 R6獨立為 氟基、氣基、甲氧基、甲基羰基胺基、甲氧基羰基、氰基、 曱基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙醯基。 在式1V之某些實施例中，P為1或2，且每一 R6獨立為氟基 或氯基。 在式IV之某些實施例中，9為i或2,且R7為鹵基或烷氧基。 在式IV之某些實施例中，q為1，且尺7為氣基或曱氧基。 在本發明之其中 R1、R2、r3、r4、r5、、r7、Ra、Rb、 R、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl^Rn 中之任何者 為烷基或含有烷基部分之實施例中，該烷基較佳為低碳烷 基，意即Ci-C6烷基，且更佳為Ci-C4烷基。 在本發明之气中Ri*R2為雜芳基之實施例中，該雜芳基 杈佳為各視情況可經取代之噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧 σ定基。 在本發明之其中R1或R2為環烷基之實施例中，該環烷基 較佳為各視情況可經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環 113084.doc -27- 200800171 己基。 、在本發明之其中R1為雜環基之實施例中，該雜環基較佳 為哌啶基、吡咯啶基、四氫哌喃基或四氫呋喃基。 在本發明之其中R2為芳烷基之實施例中，該芳烷基較佳 為在其苯基部分上視情況可經取代之节基或苯基乙基。 在本發明之其中R2為支鏈烷基之實施例中，該支鏈烷基 較佳為異丙基、異丁基或第三丁基。 式I之化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括自諸如以

下之無機酸衍生之鹽：鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、 氫碘酸、亞磷酸及其類似物；以及自諸如以下之有機酸衍 生之鹽：脂族單羧酸及二羧酸、苯基取代之烷酸、羥基烷 酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等等。因此該等鹽 包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫 鹽 '硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸 鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸 鹽、辛酸鹽 '異丁酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、 辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁 桃酸鹽、苯f酸鹽、氣苯曱酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基 苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基 乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、 甲磺酸鹽，及其類似物。亦預期胺基酸之鹽，諸如精胺酸 鹽及其類似物及葡糠酸鹽、半乳糖醛酸鹽（例如參見Berge 66， 1-19) 〇 專 k H of Pharmaceutical Science, \9ΊΊ, 鹼性化合物之酸加成鹽可藉由使游離鹼形式與足夠量所 113084.doc -28- 200800171 要酸相接觸從而以習知方式產生鹽而製備。游離鹼形式可 使該鹽形式與鹼接觸且以習知方式分離該游離鹼而再次生 成。游離鹼形式與其各自鹽形式之微小區別在於諸如在極 性溶劑中之溶解性之某些物理特性，但另外為達成本發明 之目的，該等鹽與其各自游離鹼均等。 下表1中展示根據本發明之代表性化合物。 表1

# 名稱(AutonomTM) ΜΡ 或 Μ+Η 1 N-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-苯磺醯胺 212.3-212.7°C 2 N-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-2-1苯磺醯胺 251.1-252.3〇C 3 2-氯-N-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-苯磺醯胺 247.0-249.6〇C 4 N-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-4-就-苯磺醯胺 197.1-198.2°C 5 N-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-2,4-二氟-苯磺醯胺 223.5-224.7〇C 6 N-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺 269.7-270.2〇C 7 N-[3-(2-氯-苯基)-1-曱基-1H-吲唑-6-基]-苯磺醯胺 84.9- 85.7〇C 8 N-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-2,4,5-三氟苯磺醯胺 229.7-230.3〇C 9 N-{4-[3-(2-氣-苯基)-lH-吲唑-6-基胺磺醯基]-苯基乙醯胺 443 10 N-[3-(2-氣-苯基)-1Η-吲唑-6-基]·2,4-雙·三氟曱基-苯磺醯胺 521 11 2-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基胺磺醯基]-苯甲酸曱酯 443 12 3-氯-Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-苯續醯胺 187.4-189.0°C 13 4-氯-Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-苯磺醯胺 419 14 2-氯-Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-σ?|σ坐-6-基]-4-氣-苯績酿胺 437 15 3-氯-Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-4-氟-苯磺醯胺 437 16 3-氯-Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-2-曱基-苯磺醯胺 433 17 2-氣-Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-σ引嗤-6-基]-6-曱基-苯續酿胺 433 18 Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-2·氰基-苯磺醯胺 397 19 Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-2,5-二甲氧基-苯磺醯胺 445 20 N-[3-(2-氯-苯基)-lH-吲唑-6-基]-3,4-二曱氧基-苯磺醯胺 445 21 N-[3-(2-氯-苯基)-1Η·吲唑-6-基]-2,5-二曱基-苯磺醯胺 413 22 Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6·基]-2,4,6-三曱基-苯石黃醯胺 427 23 Ν-[3-(2·氯-苯基)-1Η·吲唑-6-基]-4-甲基-苯續醯胺 399 24 Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-4-三氟曱氧基-苯磺醯胺 469 25 Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-2-三氟曱基-苯磺醯胺 453 26 Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η·吲唑-6-基]-3-三氟曱基-苯磺醯胺 453 27 Ν-[3-(2·氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-2-曱基-苯磺醯胺 399 28 Ν-[3-(2-氯-苯基)-1Η-吲唑-6-基]-4-三氟曱基-苯磺醯胺 453 113084.doc -29- 200800171 29 N-[3_(2_氯-苯基MH-吲唑各基]各曱基-苯福醯胺 399 3U 氯:毛S1H-吲唑基]三氟甲氧基-苯錯醯胺 469 31 -氯冰X2-氣-苯基)·1Η-吲唑基胺磺醯基]-苯基}-乙 476 32 Ν-|>(2-氯-笨基；HH-吲唑-6-基]氰基-苯確醯胺 128.7-130.0°C 33 Ν-1>〇氯-笨基ΜΗ-吲唑-6-基]-4-氰基-苯錯醯胺 410 34 Ν·[3-(2-氯吲唑-6-基]-5-氟-2-曱基-苯絡醯胺 236.6-236.9〇C 35 3_氯-Ν·[3-(2-氯-苯基)]乐吲唑各基]_4-曱基-苯錯醯胺 433 36 5-氟-Ν-[3·(2-氣-苯基)·ιη·吲峻各基]_2-曱氧基-苯石备醯胺 433 37 N-[3-(2_氯-苯基ΜΗ-吲唑-6-基]冬曱氧基-5-甲基-茉石备醯胺 429 38 N-|>(2-氯-苯基)-ih-吲唑-6-基]·θ-甲氧基_苯石黃醯胺 415 39 Ν-[3-(2_氯-苯基;ΗΗ-吲唑-6-基]冬曱氧基-苯磺醯胺 415 40 Ν-[3_(2_氯-苯基)_ιη-吲唑各基]-2,4-二曱基-苯磺醯胺 413 41 4_乙醯基-Ν-[3-(2-氯-苯基)-m-吲唑-6-基]-苯磺醯胺 427 42 Ν-[3-(2-氣-本基)-ΐΗ-σ弓卜坐-6-基]-Ν-曱基·苯續酿胺 70.4- 72.3〇C 43 Ν-[3-(2-氣-本基)-1 Η-β?1吐-6-基]-3-氣-苯續酿胺 198.8-199.7 44 Ν-[3-(2-氣-本基)·ΐΗ-σ引唆-6-基]-3-曱確酿基-苯確酿胺 242.5-244.0 45 N-[3-(2-氯-苯基)-ΐΗ-σ引峻-6-基]-2,5-二氟-苯續醯胺 230.0-231.4°C 46 3-氯-Ν-[3-(2-氣-苯基)_ 1 Η』弓卜坐-6-基]-2-氟-苯石黃胺 237.9-239.1°C 47 Ν-[3-(2•氯-苯基>-ΐΗ-吲唑-6-基]-3,5-二敦-苯續醯胺 232.7-234.1°C 48 Ν-[3-(2-氯-苯基)-iH-〇引。坐-6-基]-5-氣-2-曱基-苯石黃醯胺 236.6-236.9〇C 49 5-氯-Ν-[3-(2-氣-苯基)-ΐΗ-σ弓卜坐-6-基]-2_氟-苯石黃酸胺 231.9-233.8°C 50 3_氯-Ν-[3·(2-曱氧基-苯基)-1沁叫|唑各基]-苯磺醯胺 202.2-202.5〇C 51 Ν·(3-異丙基胺基-1H-吲唑-6-基)-苯磺醯胺 331

【實施方式】 本發明之化合物可藉由下文所展示及描述之說明性合成 反應流程中所敍述之各種方法製備。 用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可購自諸如 Aldrich Chemical Co.之商業供應商，或藉由熟習此項技術 者已知之方法按照諸如jpkwr and ⑼/br

Organic Synthesis ； Wiley^ Sons: New York, 1991 » 第 1-15 卷·，Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevieic Science Publishers，1989，第 1-5卷及增補本；及 似，Wiley及 Sons: New York，1991，第 1-40卷之參考 文獻中所述之程序製備。以下合成反應流程僅為本發明之 113084.doc -30- 200800171 化合物可藉以合成之一些方法之說明性流程，且可對此等 合成反應流程作各種修改且已參看本申請案中所含之揭示 内容之熟習此項技術者可聯想到該等修改。 合成反應流程之起始物質及中間物若需要則可藉由使用 包括（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析等之習知技術分離 及純化。該等物質可使用包括物理常數及光譜數據之習知 方式而表徵。 除非相反規定，否則本文所述之反應較佳在約-78。〇至約 _ 1 5 〇 C，更佳約〇 ◦至約12 5 C，且最佳及適宜在約室溫（或周 圍溫度），例如約20°C之反應溫度範圍下，大氣壓下，惰性 氣氛下進行。 以下流程A中展示用於製備本發明之u比嗅幷嘴咬化合物 之特定方法之一，其中|、又、丫、？、9、尺4、1^及117如本 文所定義。

Ν〇2 a

步驟1

流程A 113084.doc -31- 200800171 在流程A之步驟1中，以峨或破均等物處理硝基吲嗤化合 物！以形成3-碘吲唑化合物b。可在進行此步驟之前保護1位 上之胺官能基（未展示），且隨後繼而使其去保護。在步驟2 中，使碘吲唑皂與芳基關酸£在合適鈀催化劑存在下反應以 得到3-芳基吲唑d。在某些實施例中，可以相應雜芳基_酸 代替芳基_酸£。在步驟3中，使吲唑化合物4上之琐基還原 以得到胺基取代之吲唑反。隨後在步驟4中以芳基磺醯氯£處

理,唾兰以形成磺醯胺化合物£。化合物£為根據本發明之式 la之化合物。 流程B中展示本發明之化合物之另一合成途徑，其中w、 X、Y、P、q、R4、R6及R7如本文所定義。

流程B 113084.doc •32- 200800171 在流程B之步驟1中’使用諸如二異丙基醯胺鋰（LDA)或 其他合適驗之驗使二氣琐基芳基化合物反去質子化，且隨後 使其與苯甲醛或其衍生物反應以產生醇丄。在步驟2中，例 如經氧化錳使醇化合物i氧化以產生苯基酿j反。在步驟3中， 使S同匕與肼反應實現環閉合以得到，嗤化合物I。在步驟4 中，使化合物I與諸如化合物迎(其中W=：N之胺，其中w=〇 之醇，或其中W=S之硫醇）之親核試劑反應置換化合物[上之 氯基以得到吲唑化合物生。在步驟5中，使化合物里之硝基還 原以侍到相應胺基化合物么，接著如上文對流程A所述以芳 基亞硫醯氯£處理該胺基化合物泛以得到吲唑化合物泛。化合 物R為根據本發明之式^之化合物。若基團譽以已存在於 氯肖基化口物h上（或若w為鐽且η為氫），則可省略步驟 4 〇 熟習此項技術者應瞭解預期對以上流程之某些修改且其 在本心明之耗臂内。舉例而言，某些步驟將涉及對與特定 反應條件不相容之官能基使用保護基。 、下只例。ρ分中描述製備式⑴之化合物之更特^細節。 本發明包括包含至少一種本發明之化合物、 構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫藥;; ;或：劑合物’連同至少-種醫藥上可接受之载劑了 十月=㈣療性及/或預防性成份之醫藥組合物。 “明之化合物將藉由發揮類似效用之筚劑 予模式《治療有效量投予。合適劑量範圍一 Gmg’較佳為每日刚mg,且最佳為每曰 113084.doc • 33 - 200800171 1-30 mg，此取決於眾多因素，諸如待治療疾病之嚴重性、 受檢者之年齡及相關健康狀態、所用化合物之效能、投藥 途徑及形式、投藥所針對之適應症及有關行醫者之偏好及 、、二驗 般热習治療該等疾病之技術者在不進行不當試驗 且依罪個人知識及本申請案之揭示内容下將能確定本發明 之化合物對於給定疾病之治療有效量。 一般而言，本發明之化合物將作為包括彼等適於經口（包 括口腔及舌下）、直腸、鼻、局部、肺、陰道或非經腸（包括 肌内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内）投予之醫藥調配物或 以適於藉由吸入或吹入投予之形式投予。較佳投予方式一 般為使用了根據惟患程度調整之適宜日給藥方案經口投 予。 一或多種本發明之化合物連同一或多種習知佐劑、載劑 或稀釋劑可置於醫藥組合物及單位劑量之形式中。醫藥組 合物及單位劑型可包含習知比例之習知成份，具有或不具 有頟外活性化合物或成分，且單位劑型可含有與待使用之 所需日劑量範圍相稱之任何合適有效4的活性成份。醫藥 組合物可作為用於經口使用之諸如錠劑或充填膠囊之固 體’半固ϋ ’粉劑，持續釋放之調配物或諸如溶液、懸浮 液、乳液、酒劑或充填膠囊之液體；或以用於經直腸或陰 道投予之栓劑形式；或以用於非經腸使用之無菌可注射溶 液形式使用。因此，每錠含有約1毫克活性成份或更廣泛言 之約0.01至約1〇〇毫克之調配物為合適代表性單位劑型。 本發月之化β物可以各種經口投予劑型調配。醫藥組合 113084.doc -34- 200800171 物及劑型可包含作為活性組份之一或多種本發明之化合物 或其醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之載劑可為固體或 液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠 劑、检劑及可分散性顆粒。固體载劑可為—或多種亦可充 當稀釋劑、芳香劑、穩定劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、 防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。粉劑中，載劑一 般為與細粉狀活性組份之混合物之細粉狀固體。錠劑中， 活性組份一般以合適比例與具有必需黏合能力之載劑混合 且壓製成所要形狀及尺寸。粉劑及錠劑較佳含有約丨至約 70%之活性化合物。合適載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂 酉夂鎮、滑石粉、糖 '乳糖、果膠、糊精、澱粉 '明膠、黃 θ膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可 脂及其類似物。術語"製劑"意欲包括活性化合物與作為載 劑之囊封材料之調配物，從而提供其中活性成份與或不與 載劑一起由與其締合之載劑包圍之膠囊。類似地，包括扁 膠劑及口含劑。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁膠劑及口含 劑可作為固體形式適於經口投予。 適於經口投予之其他形式包括液體形式製劑，包括乳 液、糖漿、酒劑、水溶液、水性懸浮液；或意欲在臨用前 轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在例如丙二 醇水溶液之溶液中製備或可含有乳化劑，例如㈣脂、脫 水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠，水溶液可藉由將活性組 份=解於水巾且添加合適著色劑、香料、敎劑及增稠劑 製備水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份分散於具有 113084.doc -35- 200800171 ★天Λ、、:或口成膠、樹脂、甲基纖維素、缓基甲基纖維素 納之生材料及其他熟知懸浮劑之水中而製備。液體形式 製劑包=溶液、懸浮液及乳液，且除含有活性組份以外， π a有著H香料、穩定劑、緩衝液、人造及天然甜味 劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 本發明之化合物可經調配用於非經腸投予（例如藉由注 射时例如快速注射或持續輸注）且可與所添加之防腐劑一起 以：：：型存在於安瓿、預填充注射器、小體積輸注或多 背J 1谷m中組合物可為諸如在油性或水性媒劑中之懸浮 液、溶液或乳液之形式，例如在水性聚乙二醇中之溶液。 =性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二 醇、聚乙二醇、植物油（例如橄禮油）及可注射有機醋（例如 油酸乙醋）’且可含有調配劑（f〇mulat〇ry agent)，諸如防腐 劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者， =成份可為藉由無菌分離無菌固體或藉由由溶液床乾而 獲得用於使用前以例如無g、無熱源水之合適媒劑組構之 粉末形式。 本發明之化合物可經調配作為軟膏、乳膏或洗劑或作為 經皮貼劑用於局部投予至表皮。軟膏及乳膏例如可以水性 或油性基在添加合適增稠劑及/或膠凝劑下調配。洗劑可以 水性或油性基調配且一般而言將亦含有一或多種乳化劑、 穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於在口中 局部投予之調配物包括在通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠 之調味基中包含活性劑之口含劑；在諸如明膠及甘油或薦 113084.doc -36 - 200800171 糖及阿拉伯膠之惰性基中包含活性成份之片劑；及在合適 液體載劑中包含活性成份之漱口水。 本發明之化合物可經調配作為栓劑投予。首先將諸如脂 肪酸甘油酯之混合物或可可脂之低熔點蠟熔融且例如藉由 攪拌使活性組份均質分散。隨後將熔融均質混合物倒入適 宜大小之模中，使其冷卻且凝固。 本發明之化合物可經調配用於陰道投予。除含有活性成 份以外含有諸如載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、 發泡體或喷霧在此項技術中已知為適當。 本發明之化合物可經調配用於經鼻投予。溶液或懸浮液 藉由習知方式，例如以滴管、吸管或喷霧直接施用於鼻腔 中。該等調配物可以單一或多劑量形式提供。在滴管或吸 管之後者狀況下，此可藉由患者投予適當、預定體積之溶 液或懸浮液而實現。在喷霧之狀況下，此例如可借助於計 量霧化噴霧泵實現。 本發明之化合物可經調配用於特定至呼吸道中且包括鼻 内投予之氣霧劑投予。化合物一般將具有例如約5微米或更 小之小粒子尺寸。該粒子尺寸可藉由此項技術中已知之方 法’例如藉由微米尺寸化而獲得。活性成份以具有諸如氯 氟碳化物（CFC)(例如二氣二氟曱烷、三氯氟曱烷或二氯四 氣乙烧）或二氧化碳或其他合適氣體之合適推進劑之加壓 包裝提供。氣霧劑亦可適宜含有諸如卵磷脂之界面活性 劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者，活性成份可以乾粉 形式提供，例如該化合物在諸如乳糖、澱粉、諸如羥丙基 113084.doc -37- 200800171 甲基纖維素之澱粉衍生物及聚乙浠吡咯啶（pvp)之合適粉 末基中的粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉 末組合物可以單位劑型例如存在於借助於吸入器可自其投 予該粉末之例如明膠之膠囊或藥筒或發泡包裝中。 若需要，調配物可以適於持續釋放或控釋投予活性成份 之腸溶衣製備。舉例而言，本發明之化合物可調配於經皮 或皮下藥物傳遞裝置中。當必需持續釋放化合物時及當患 者與治療方案之順應性至關緊要時，此等傳遞系統有利。 經皮傳遞系統中之化合物常附著於皮膚黏著固體載體上。 目標化合物亦可與例如氮酮（Azone)(N十二烷基氮雜環庚 -2-酮）之穿透增強劑組合。持續釋放傳遞系統藉由手術或注 射皮下式插入真皮下層中。真皮下植入物將化合物囊封於 例如聚石夕氧橡膠之脂溶性膜或例如聚乳酸之生物可分解聚 合物中。 醫藥製劑較佳為單位劑型。在該形式中，製劑再分成含 有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該 包裝含有離散量之製劑，諸如瓶或安瓿中之封包錠劑、膠 囊及粉劑。又，單位劑型本身可為膠囊、錠劑、扁膠劑或 口含劑’或其可為適量之封裝形式之此等中的任何者。 其他合適醫藥載劑及其調配物描述於兄 iSdewce 1995，Ε· W, Martin編，

Mack Publishing Company，第 19版，East〇n，pennsylvania 中。以下實例中描述含有本發明之化合物之代表性醫藥調 配物。 113084.doc -38- 200800171 本發明之化合物適用於(但不限於)治療人類或其他哺乳 動物之由該哺乳動物過量或未經調節產生tnf或㈣激酶 所加劇或引起之任何病症或疾病狀態。因&，本發明提供 -種治療P38介導之疾病之方法，其包含將有效量之本發明 之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或 要其之受檢者或患者。 而 本發明之化合物適用於（但不限於）治療受檢者之炎症，且 用作治療熱狀退㈣。本發明之化合物將適用於治療關 節炎，包括（但不限於）類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風 性關節炎、骨關節i、全身性紅斑狼瘡及青少年關節炎、 骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀。該等化合物 將適用於治療肺部病症或肺炎，包括成人呼吸窘迫症候 群、肺部肉狀瘤病、哮喘、矽肺病及慢性肺部發炎性疾病。 該等化合物亦適用於治療病毒性及細菌性感染，包括敗血 症、敗血性休克、革蘭氏（gram)陰性敗血症、癔疾、腦膜 炎、感染或惡性疾病所倂發之惡病質、後天性免疫不全症 候群（AIDS)所倂發之惡病質、Ams、ARC(AIDS相關症候 群）、肺炎及疱疹病毒。該等化合物亦適用於治療骨骼再吸 收疾病，諸如骨質疏鬆症、内毒性休克、中毒性休克症候 群、再灌注損傷；自身免疫疾病，包括移植物抗宿主反應 及同種異體移植排斥反應；心血管疾病，包括動脈粥樣硬 化血彳王症、充血性心臟衰竭；及心再灌注損傷；腎再灌 注損傷；肝病及腎炎；及歸因於感染之肌痛。 該等化合物亦適用於治療阿茲海默氏症；流行性感冒； 113084.doc -39- 200800171 多發性硬化症；癌症’·糖尿病；全身性紅斑狼瘡㈣ 膚相關病狀，諸如牛皮癣、濕疹、灼傷、 士 βΠ处 皮火、瘋痕瘤形 成及m哉形成。此外，本發明之化合物適用於田 腸道病狀，諸如發炎性腸道疾病、 '、 丙見隆氏病（Cr〇hn*s )、月炎、大腸急躁症及潰癌性結腸炎1等化人物 亦適用於治療眼科疾病，諸如視網膜炎、視網膜病、㈣ 膜炎、眼畏光，及治療對眼組織之急性損傷。該等化人物 亦可用於治療血管新生，包括瘤形成；瘤轉移；眼科病°症， 诸如角膜移植排斥反應、眼新血管生成、包括損傷或❹ 之後新血管生成之視網膜新血管生成、糖尿病性視網膜 病、晶狀體後纖維組織增生及新生血管性青光眼；潰癌性 疾病’諸如胃潰癌；病理但非惡性病狀，諸如也管瘤，包 括嬰兒a管瘤、鼻咽灰管纖維瘤及骨路無血管性壞死；糖 尿病性腎病變及心肌症；及女性生瘦系統病症，諸如子宮 内膜異位。該等化合物進—步可用於防止環加氧酶產生 且具有止痛特性。因此’式!之化合物適用於治療疼痛。 式I之化合物之其他用途包括治療11(：乂、重度哮喘、牛皮 癖、慢性阻塞性肺病（C0PD)、癌症、多發性骨髓瘤及可以 抗TNF化合物治療之其他疾病。 除適用於人類治療料，此等化合物亦適用於包括哺乳 動物、齧齒動物等之伴但動物、外來動物及農場動物之獸 醫性治療。更佳動物包括馬、犬及猶。 ▲本發明之化合物亦可部分或完全代替其他習知消炎劑， 諸如連同類固醇、環加氧酶·制劑、则趟、讀細、 113084.doc -40· 200800171 免疫抑tU彳、5-脂肪加氧酶抑制劑、LTB4拮抗劑及LTA4水 解酶抑制劑用於共同治療。 如本文所用之術語” TNF介導之病症"係指其中tnf藉由 控ilTNF本身或藉*TNFg起諸如（但不限於）几-丨、或 IL-8之另一單核球激素釋放而起作用之任何及所有病症及 疾病狀態。舉例而言，#中江]為主要組份且其產生或作 用係由對TNF作出反應所加劇或分泌之疾病狀態將因此視 為由TNF介導之病症。 如本文所用之術語"p38介導之病症"係指其中心藉由控 制p3 8本身或藉由p38引起諸如（但不限於、乩_6或比4 之另因子釋放而起作用之任何及所有病症及疾病狀態。 舉例而&，其中IL_i為主要組份且其產生或作用係由對W8 作出反應所加劇或分泌之疾病狀態因此將視為由p38介導 之病症。 由於TNF-β具有與TNF_a(亦稱為惡病質素）之密切結構同 源性，且由於各自誘發類似生物反應且與相同細胞受體結 合，因此TNF-a與TNF-P之合成㈣本發明之化合物抑制且 因此除非另外特定描繪，否則其在本文中共同稱為"tnf,，。 實例 給出以下製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚理 解且實施本發明。不應將其視為限制本發明之範疇，但僅 將其視為說明性及代表性。 除非另外規定，否則包括熔點（意即MP)之所有溫度均為 攝氏度（C)。應瞭解產生所指定及/或所要產物之反應可不 113084.doc -41- 200800171 必直接得自最初添加之兩種試劑之組合，意即可存在混合 物中所產生之最終致使形成所指定及/或所要產物之一或 多種中間物。實例中可使用以下縮寫。

使用以下縮寫·· DCM :二氯甲烷；DMF : N，N-二甲基甲 醯胺；DMAP : 4-二甲基胺基吡啶；EtOAc :乙酸乙酯；EtOH : 乙醇；gc :氣相層析；HMPA :六甲基磷醯胺：hplc :高效 液相層析；mCPBA :間氯過苯甲酸；MeCN :乙腈；NMP : N-曱基吡咯啶酮；TEA :三乙胺；THF :四氫呋喃；LDA : 二異丙胺鋰；TLC :薄層層析；RT :室溫。 實例1 : 3-氣-N-[3-(2-氣-苯基）-1Η-吲唑-6-基卜苯磺醯胺 以下流程C中概述此實例中所用之合成程序。

流程C 步驟1. 3 -蛾-6 -硝基-1Η -叫丨^坐 將使用IWrddron (1999)，6917-6922之程序製備之6-硝 基引唾（4.0 g，24.52 mmol)溶解於60 mL DMF中，且逐次 添加碘（12.4 g)及ΚΟΗ(5·23 g)。將反應混合物在RT下攪拌 113084.doc -42- 200800171 1.5小時，隨後將其倒入10% NaIIs〇3水溶液中。將該含水混 合物以150 mL EtOAc萃取三次，且將經合倂之有機層以水 及鹽水洗滌，經由MgSCU乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以 得到7.01 g粗3 -埃_6-硝基_ 1,嗤。 步驟2，3 -蛾-6 -石肖基-口弓丨哇-1 -魏酸第三丁酉旨 將 3-碘-6_硝基-111_吲唑（7.〇1 g，24.25 mmol)、4-(二甲基 胺基）吡啶（4·44 g)及6.34 mL N，N-二異丙基乙胺溶解於500 mL CHeb中且使該混合物冷卻至〇°c。向攪拌中之混合物 中添加（B0C)2)0(7,94 g) ’且使該混合物暖至尺丁，同時在rt 下攪拌2小時。藉由添加400 mLH^O使反應中止，且將有機 層分離，以鹽水洗滌，經由MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下 蒸發。使殘餘物經矽膠層析（己烷/EtOAc 0-80%)以得到7.81 g 3 -埃-6 -石肖基-σ引吐-1 -緩酸第三丁酉旨。 步驟3· 3-(2-氯-苯基）-6_硝基卜坐 向3-峨-6-硝基吲唑-1-羧酸第三丁酯（5.83 g，1498 mmol)於200 mL曱苯中之溶液中添加孓氯苯基_酸（4 48 g，28.46 mmol)、K3P04(7.82 g)、Pd2(dba)3(41.53 mg)及 2〜(二 環己基膦基）-2’-甲基聯苯（436.68 mg)。將反應混合物加熱 至110°C且在此溫度下攪拌36小時。使反應混合物冷卻且使 其在水與EtOAc之間分溶。將有機層分離，經由MgS〇4乾 燥，過濾且在減壓下濃縮以得到8.82 g粗3-(2-氯-苯基）·6_ 硝基-1Η-吲唑，MS (Μ+Η) = 275。 步驟4· 3-(2-氯-苯基）-111-叫1嗤-6-基胺 將3-(2-氣，苯基）-6-頌基-1H-叫卜坐（m g，32.23 mmol)溶 113084.doc -43 - 200800171 解於400 mL扮〇11及120 mL水中，且將該混合物加熱至 85°C，同時攪拌。攪拌40分鐘之後，添加Fe(9 〇 g , 161 15 mm〇1)及NH4C1(8.62 g，161.15 mm〇1)，且將反應混合物在 85 C下授摔16小時。使反應混合物經由華特門（wha恤⑽）濾 紙過濾，且將濾液在減壓下濃縮。使所得殘餘物在水與乙 酸乙以間分溶，且將有機層分離，、經由MgS〇4乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。使殘餘物經由矽膠層析（己烷/Et〇Ac 0_50%)以得到2·24 g 3_(2·氯-苯基）_旧_，唑冬基胺，⑽ (M+H) = 245 〇 步驟5· 3-氣-N-[3-(2-氯-苯基基]-苯磺醯胺 向於1 ·0 mL吡啶中之3_氯苯磺醯氯（43 4 mg，〇 2〇5 mm〇i) 中添加3_(2_氯-苯基）_1H-吲唑_6基胺（5〇〇 ，〇 2〇5 mmol)。將該溶液加熱至120它且攪拌i小時，隨後使其冷卻 且在減壓下濃縮。使殘餘物經由矽膠層析（己烷/Et〇Ac 0-30%)以得到51.0 mg 3_氯例3|氯_苯基）u引唑冬 基]_ 苯磺醯胺，MP= 187-189t，MS(M+H) = 419。 使用實例1之程序，但以其他經取代之苯磺醯氯代替步驟 5中之3-氯苯磺醯氣，及/或以其他經取代之苯基麵酸代替步 驟3之2_氯苯基_酸產生表！中所展示之若干種另外化合 物。 實例2 · N-(3-異丙基胺基_ih-吲唑_6_基）_苯磺醯胺 以下流程D中概述此實例中所用之合成程序。 113084.doc -44- 200800171

步驟l 2-氟異丙基-4-硝基-苯甲醯胺 將2-氟-4-石肖基苯曱酸（1 ·〇〇2 g，5.4 Immol)溶解於二氯甲 烧中且使其在冰浴中冷卻。添加DMF(0.1 mL)及乙二酿氯 (〇·71 mL，8.4 mmol)，且使反應混合物在冰浴溫度（〇_5^) 下授拌2小時。添加二氯曱烷（25 mL)，隨後添加異丙胺（ΐ 8$ mL，21·7 mmol)。移除冰浴且將反應混合物攪拌2·5小時。 將反應混合物以25 mL 10% NaOH水溶液洗滌，且將有機層 分離’經由MgSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物 經由矽膠層析（EtOAc/己烷0-33%)以得到1，〇15 g 2-氟-N_異 丙基硝基-苯甲醯胺。 步驟2，異丙基-(6-硝基- ΙΗ-。弓丨嗤-3-基）-胺 將2-氟異丙基-4-硝基-苯甲醯胺（0.204 g，〇_9〇2 及亞硫醯氯（1 mL)加熱至78t且攪拌3小時。使反應混合物 冷卻且濃縮成白色固體。添加NMP(1 mL)、肼（0.28 mL，892 mmol)及粉末狀KzCO3，且將反應混合物加熱至9(rc並攪拌2 小時。使反應混合物冷卻且使其在水與乙酸乙醋之間分 溶。將有機層分離’經由MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃 113084.doc -45- 200800171 縮。使殘餘物經由矽膠層析（EtOAc/己烷0-33%)以得到0.075 g異丙基-(6-硝基-1H-。引唑-3-基胺，MS (M+H) = 249。 步驟3· 異丙基-IH-吲唑-3 二胺

向5 mL EtOH中添加異丙基-(6-硝基-1H-吲唑-3-基）-胺 (0.070 g，0·318 mmol)及 SnCL2.2H2〇(〇.365 g，1.62 mmol)， 且將反應混合加熱至78°C並攪拌4小時。使反應混合物冷卻 且在減壓下濃縮。將所得油溶解於5 mL EtOH中且將該溶液 以5 mL飽和NaHC03水溶液處理。將所得固體藉由過濾移 除，且將濾液以飽和NaHC〇3水溶液洗務，經由MgS〇4乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物經由矽膠層析（EtOAc/ 己烷0-100%)以得到0.036 g N*3*-異丙基-1H_吲唑-3,6-二 胺，MS (M+H) = 219 〇 步驟4· N-(3-異丙基胺基-1H-吲唑-6-基）-苯磺醯胺 將 N*3*·異丙基-1H-。引唑-3,6-二胺（0.036 g，0.19 mmol) 溶解於1 mL吡啶中且添加苯磺醯氯（0.024 mL，0.19 mmol)。將反應混合物加熱至100°C且揽拌1小時，隨後使其 冷卻且在減壓下濃縮。使殘餘物經由矽膠層析（EtOAc/己烷 0-50%)以得到6·0 mg N-(3-異丙基胺基吲唑-6-基）-苯磺 醯胺 ’ MS (M+H) = 359。 實例3 : p38(MAP)激酶活體外檢定 本發明之化合物在活體外之p38 MAP抑制活性藉由使用 Ahn 等人之 J. 5z〇/· C72em· 266:4220-4227(1991)中所述之方 法之較小修改量測γ-磷酸鹽經P-38激酶自γ-33Ρ-ΑΤΡ至髓鞘 鹼性蛋白質（ΜΒΡ)之轉移而測定。 113084.doc -46- 200800171 磷酸化形式之重組p38 MAP激酶在大腸桿菌（E. coli)内 與SEK-1及MEKK共表現（參見Khokhlatchev等人之J· 5/(9/. C/2㈣· 272:11057-11062 (1997))，且隨後藉由使用鎳管柱進 行親和性層析而純化。

將磷酸化p38 MAP激酶稀釋於激酶緩衝液（20 mM 3-(N-嗎琳基）丙石黃酸（pH 7.2)、25 mM β-甘油磷酸g旨、5 mM乙二 醇-雙（β-胺基乙基醚）-N，N，N、N’·四乙酸、1 mM原飢酸鈉、1 mM二硫代蘇糖醇、40 mM氯化鎂）中。添加溶解於DMSO中 之測試化合物或僅DMSO(對照）且將樣品在30°C下培育10 min。藉由添加含MBP及γ-33Ρ-ΑΤΡ之受質混合液開始激酶反 應。在30°C下再培育20 min之後，藉由添加0.75%磷酸中止 反應。隨後使用磷酸纖維素膜（Millipore，Bedfrod，MA)將磷 酸化MBP與殘餘γ-33Ρ-ΑΤΡ分離且使用閃爍計數器（Packard， Meriden，CT)測定數量。 使用上述程序，發現本發明之化合物為p38 MAP激酶抑 制劑。舉例而言，3-氯-N-[3-(2-氯-苯基）·1Η-吲唑·6·基]-2-氟-苯磺醯胺展示約0.02之ρ38 Ι(：5〇(μΜ)。 實例4 :調配物 用於藉由各種途徑傳遞之醫藥製劑如下表中所展示調 配。表中所用之π活性成份”或"活性化合物”意謂一或多種式 I之化合物。 用於經口投予之組合物 成份 重量/重量％ 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 113084.doc 47· 200800171 將該等成份混合且分配成各含約100 mg之膠囊；一膠囊 將約為一總日劑量。 用於經口投予之組合物 成份 重量/重量％ 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0%

將該等成份組合且使用諸如甲醇之溶劑制粒。隨後將調 配物乾燥且以適當製錠機形成錠劑（含約20 mg活性化合 物）。 用於經口投予之組合物 成份 量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化鈉 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 晶粒砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g 維格姆(Veegum)K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 香料 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量加至100 ml 將該等成份混合以形成用於經口投予之懸浮液。 非經腸調配物 成份 重量/重量％ 活性成份 0.25 g 氯化納 適量以製成等滲溶液 注射用水 100 ml 113084.doc -48- 200800171 將活性成份溶解於一部分注射用水中。隨後添加足夠量 氯化鈉同時攪拌以製成等滲溶液。以剩餘注射用水將該溶 液補足重量，經由〇·2微米濾膜過濾且在無菌條件下封裝。 栓劑調配物 成份 重量/重量％ 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 將該等成份一起熔融且在蒸汽浴上混合，且將其倒入含 2.5 g總重量之模中。 局部調配物 成份 公克 活性化合物 0.2-2 司盤(Span)60 2 吐溫(Tween)60 2 礦物油 5 石蠟脂 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基大茴香醚） 0.01 水 適量100

將除水以外之所有成份組合且加熱至約60°C，同時攪 拌。隨後在約6 0 °C下添加足夠量水，同時劇烈攪拌以使成 份乳化，且隨後添加適量約100 g之水。 鼻喷霧調配物 將若干種含約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液製備 成鼻噴霧調配物。該等調配物視情況含有諸如微晶纖維 素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等之非活性成份。可添加鹽 113084.doc -49- 200800171 酸以調整pH。該等鼻噴霪哨献仏_ 頁務凋配物可經由一般每次致動傳遞 約5 0 -1 〇 〇微升調配物之畠嗜囊 旦 ^贺務计1泵傳遞。典型給藥時程 為每4-12小時2-4次噴霧。 1 g本；明已參看其特定實施例進行描述，但熟習此項 ㈣者應瞭解在不偏離本發明之真實精神及範_下可作各 種k化且可替代均等物。此外，可作多種修改以使特定情 形、材料、物質組成、方法、一或多個方法步驟適應本發 明之客觀精神及範疇。希望所有該等修改在附於本文中之 _ 申請專利範圍之範疇内。

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Claims (1)

1. 200800171 十、申請專利範圍： 1 · 一種式la或lb之化合物：

   (lb) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R1為芳基、雜芳基、芳烷基或環烷基；

   R2為芳基、雜芳基、環烷基、支鏈烷基或雜環基； R3為氫或烷基； R4為氫、埤基、羥基、胺基、雜烷基、雜環基、雜環基 烷基、羥基環烷基、環烷基烷基、烷基磺醯基、烷基 磺醯胺基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 -(CHRa)r-C(=0)-Rb、-(CHRa)r-0-C(=0)-Rb、-(CHRa)r-NH-C(=0)-Rb或-S02-Rb， 其中 Ra為氫、烧基或雜烧基’ Rb為烷基、羥基、胺基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基或雜環基，且 r為由0至4， R5為氫或烷基； W 為鍵、Ο、S(0)m、CH2 或 NRC， 其中 m為由0至2，且 113084.doc 200800171 R為氫、烷基、雜烷基、雜環基、羥基環烷基、_C(=Q)_Rd 或-S〇2_R，其中Rd為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜烷基或雜環基； 或R4及Re連同其所連接之原子可形成雜環； X及Y各自獨立為氮或CRe， 其中 Re為氫、烷基、羥基、烷氧基、胺基、ώ烷基、氰基、 鹵基、雜烷基、c(=o)-r4 _scw，其中Rf為氫、羥 • 基或烷基； k為0或1 ;且 B 為 〇、S(0)j、CH(ORg)、NRh、C(=0)或 NRic(=〇), 其中 j為0、1或2 ; Rg為氫或烷基， Rh為氫、烷基、-C(=0)-RJ或-S〇2Rk，其中Rj為烷基、 芳基或芳烷基；且Rk為烷基，且 R1為烷基、環烷基、芳基或雜芳基。 2·如請求項丨之化合物，其中該化合物為該式以之化合物。 3·如請求項2之化合物，其中k為0。 4.如明求項3之化合物’其中該化合物為下式之化合物：

   113084.doc -2 - 200800171 且其中W、Rl、R2、R4&r5係如請 ， 5·如請求項3之化合物，其中該化、1中所述。 切為下式之化合物

   (III) 且其中R1及R2係如請求項1中所述。 6·如請求項5之化合物，其中該化合物為

   下式之化合物

   p及q各自獨立為由〇至4。 每一 R係獨立為鹵基、鹵烷基、_烷氧基、烷基、烷氧 基、氰基、烷基磺醯基、烷氧基羰基、.烷基羰基胺基 或烷基羰基；且 每一 R7係獨立為鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、 雜烷基、雜環基、雜烷氧基、雜烷基胺基、烷基磺醯 基、胺基磺醯基、羥基環烷基或-C(=〇)-Rn ;其中Rn 為烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基。 7. 一種組合物，其包含（a)醫藥上可接受之賦形劑；及（1))如 請求項1之化合物。 8. 一種用於治療選自關節炎、克隆氏病（Crohns disease)、 113084.doc 200800171 大腸急躁症、成人呼吸窘迫症候群或慢性阻塞性肺病之 P38介導之病症的方法，該方法包含向一患者投予治療有 效量之如請求項1之化合物。 其係用於製 9·種如睛求項1之式1a或lb之化合物的用途 備治療P38介導之病症之藥劑。 10·種如上文所述之發明。

   113084.doc 200800171 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式

   (la)

   (lb) R 113084.doc