KR20070116863A - 아미노피롤리딘 유도체 결정 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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KR20070116863A KR1020077022821A KR20077022821A KR20070116863A KR 20070116863 A KR20070116863 A KR 20070116863A KR 1020077022821 A KR1020077022821 A KR 1020077022821A KR 20077022821 A KR20077022821 A KR 20077022821A KR 20070116863 A KR20070116863 A KR 20070116863A
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다쿠미 다케야스
요시노리 사토
아사히 가와나
유지 다카하시
유지 이시카와
가오루 스다
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

특이적인 X선 분말 회절 패턴 또는 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 두 가지 결정형과 더불어 이의 제조 방법, 이의 비결정질형, 상기 결정 또는 비결정질형을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

Description

아미노피롤리딘 유도체 결정 및 이의 제조 방법 {CRYSTAL OF AMINOPYRROLIDINE DERIVATIVE AND PRODCUTION METHOD THEREOF}
본 발명은 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정형, 이의 제조 방법, 이의 비결정질형 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 생체 내에서 케모킨 수용체 길항 활성을 가지므로 염증성 질환, 알레르기성 질환, 호흡기 질환 또는 심장 혈관 질환에 대한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
화합물이 둘 이상의 유형의 결정을 형성하는 경우, 그러한 서로 다른 결정질형은 다형체 (polymorph)라 칭해진다. 일반적으로 그 안정성은 다형체 각각의 결정질형 (결정형)에 따라 달라지는 것으로 공지되어 있다. 예컨대 일본 공개 미심사 출원 제62-226980호에는, 프라조신 하이드로클로라이드의 두 유형의 결정질형이 안정성 면에서 서로 다르며 이는 장기간 보관 시의 안정성 결과에 영향을 미치는 것으로 기재되어 있다. 또한 일본 공개 미심사 출원 제64-71816호에는, 부스피론 하이드로클로라이드의 서로 다른 결정질형 중에서 특정의 결정질형은 보관 및 제조 조건 하에 특별한 물리적 특성을 유지한다는 점에서 유리하다고 기재되어 있다.
일반적으로, 약물 제조 시에는 약물 및 약학 조성물의 보관 안정성 및 제조 공정 조절 등을 고려하여 결정질형으로 약물을 수득하는 것이 유리하다.
또한, 둘 이상의 결정질형로 존재하는 화합물이 약학 제품으로 사용되는 경우, 물리적 및 화학적 특성, 예컨대 녹는점, 용해도 또는 안정성 등, 및 약물동력학적 특성 (흡수, 분배, 대사, 배설 등)은 각각의 결정에 따라 달라지며 이에 따라 약학적 효능과 같은 생물학적 특성이 달라지게 된다. 약학 제품으로서 상기 특성들에 관한 일관성을 확보하기 위해서는, 특정 결정형의 약물을 제조할 것이 종종 요구된다. 아울러, 약물 제조 과정 중에는, 수율 및 정제 결과를 일정하게 유지시키기 위해 결정화 작업 시 특정의 결정질형을 침전시키는 것이 종종 중요하게 된다.
화합물의 구조로부터 결정질 다형체의 존재를 예상하기란 불가능하므로, 약학 제품의 개발 시에 결정질형(들)을 발견하는 것이 중요하다고 간주된다.
국제 공개 WO 99/25686에 기재된 바와 같이, (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘은 케모킨 수용체 길항 활성을 가진 것으로 공지된 바 있다. 그러나 상기 문헌에 그 화합물의 결정 또는 결정질 다형체에 대해서는 기재되어 있지 않다.
덧붙이건대, MCP-1과 같은 케모킨은 백혈구의 이동 유도 활성 및 활성화 활성 등을 가지는 단백질성 인자로서, 매크로파지, 단핵 백혈구, 호산 백혈구, 호중성 백혈구, 섬유아세포, 내피 세포, 활면 근육 세포 및 비만 세포와 같은 각종 세포들에 의해 염증 부위에서 생성되는 염증성 및 면역개질성 폴리펩타이드 군이다. 단핵 백혈구 및 림프구와 같은 혈액 백혈구 성분의 조직 침윤은 다음 질환들의 진전 및 지속에 결정적인 역할을 한다. 즉, 그에는 아테롬성 동맥경화증, 류머티즘성 관절염, 건선, 천식, 궤양성 대장염, 신염 (신증), 다발성 경화증, 폐섬유증, 심근증, 간염, 췌장염, 유육종증, 크론병, 자궁내막증, 울혈성 심부전, 바이러스성 수막염, 뇌경색, 신경 장해, 가와사키병, 당뇨병, 패혈증 등이 포함된다.
[발명의 개시]
본 발명의 목적은 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정, 이의 제조 방법 및 이의 비결정질형을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 케모킨 수용체 길항 활성을 가지는 염증성 질환, 알레르기성 질환, 호흡기 질환 또는 심장 혈관 질환용 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.
집중 연구한 결과, 본 발명자들은 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 결정이 비결정질형뿐만 아니라 두 가지 유형의 결정질형으로도 존재한다는 것을 밝혀냈다. 아울러, 본 발명자들은 상기 결정질형 중 하나가 약학 조성물의 약물 또는 이의 제조 중간체로서 바람직함을 밝혀내 본 발명을 이룩하였다.
즉, 본 발명은 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 결정이다.
또한 본 발명은 약 5.7, 8.4, 15.2, 16.9, 19.7, 20.9, 21.3, 21.7 및 24.1 에서 반사각 2θ (도)로 표시되는 특성 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 결정 (결정 A)이다. 즉, 상기 결정은 도 1에 서 대략 확인되는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
아울러, 상기 결정은 약 1651, 1637, 1583, 1556, 1294, 1265, 1223, 1205, 1169, 1155, 1097, 1051, 1007, 966, 885, 835 및 804에서 파수 (cm-1)로 표시되는 흡수 피크를 가지는 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼을 가진다. 즉, 상기 결정은 도 3에서 대략 확인되는 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 약 9.6, 11.3, 15.5, 16.3, 16.9, 19.3, 20.0, 20.5, 20.9, 22.7, 23.3, 24.2, 27.2, 27.8 및 31.6에서 반사각 2θ (도)로 표시되는 특성 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 결정 (결정 B)이다. 즉, 상기 결정은 도 2에서 대략 확인되는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
또한, 상기 결정은 약 1639, 1556, 1265, 1223, 1167, 1149, 1119, 1099, 1055, 1011, 960, 891, 858, 825 및 796에서 파수 (cm-1)로 표시되는 흡수 피크를 가지는 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼을 가진다. 즉, 상기 결정은 도 4에서 대략 확인되는 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
덧붙이건대, 상기 X선 분말 회절 데이터의 "약 5.7 ...... [중략] ...... 24.1에서" 및 상기 적외선 스펙트럼 데이터의 "약 1651 ...... [중략] ...... 804에서"와 같은 표현은, 측정 정확도 및 오차 내의 변경이 결정질형의 본질이 기술적 일반 지식을 고려하여 확인될 수 있는 정도까지 허용 가능하다는 의미로 사용되는 것이다.
본 발명은 또한 상기 결정의 제조 방법을 제공한다. 방법의 예에는 하기가 포함된다;
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매 중의 용액으로부터의 냉각 결정화에 의해 결정 A를 제조하는 방법;
톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매를 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매 중의 용액에 첨가하는 항용매 결정화에 의해 결정 A를 제조하는 방법;
톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매가 추가로 첨가되는 항용매 결정화 단계와 동시에 또는 그 이전에, (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸) 피롤리딘의 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매 중의 용액으로부터의 냉각 결정화 단계를 수행함으로써 결정 A를 제조하는 방법 (상기 냉각 결정화 단계 및 항용매 결정화 단계는 순차적으로 수행될 수 있거나, 또는 후자가 전자와 동시에 또는 전자 도중에 수행될 수 있고, 또한 양 단계는 동시에 종료할 수 있거나, 또는 한쪽이 나머지 한쪽보다 먼저 종료할 수 있음);
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매 중에 현탁시킴으로써 결정 A를 제조하는 방법;
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 산성염 또는 산성염 혼합물의 물 중의 또는 물과 수용성 유기 용매로부터 선택되는 하나 이상의 용매의 혼합 용매 중의 용액에 알칼리성 용액 또는 알칼리성 용액 함유 수용성 유기 용매를 첨가함으로써 중화 결정화에 의해 결정 A를 제조하는 방법;
물 중의 또는 물과 수용성 유기 용매로부터 선택되는 하나 이상의 용매의 혼합 용매 중의 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 산성염을 알칼리성 용액 또는 알칼리성 용 액 함유 수용성 유기 용매에 첨가함으로써 중화 결정화에 의해 결정 B를 제조하는 방법.
본 발명은 또한 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 비결정질형이다.
본 발명은 또한 임의의 상기 결정 또는 비결정질형, 또는 그로부터 선택되는 결정 또는 비결정질형의 혼합물을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명은 또한 임의의 상기 결정 또는 비결정질형, 또는 그로부터 선택되는 결정 또는 비결정질형의 혼합물을 활성 성분으로 함유하는, 케모킨 수용체 길항 활성을 가지는 조성물이다.
본 발명은 또한 임의의 상기 결정 또는 비결정질형, 또는 그로부터 선택되는 결정 또는 비결정질형의 혼합물을 활성 성분으로 함유하는, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 호흡기 질환 또는 심장 혈관 질환용 예방약 또는 치료약이다.
본 발명에 따르면, 두 종류의 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 결정, 이의 제조 방법 및 이의 비결정질형이 제공될 수 있다. 상기 결정은 케모킨 수용체 길항 활성을 가짐에 따라 염증성 질환, 알레르기성 질환, 호흡기 질환 또는 심장 혈관 질환용 예방약 또는 치료약의 활성 성분으로 사용된다.
도 1 은 본 발명의 결정 A의 XRD 도표를 나타낸 것이다.
도 2 는 본 발명의 결정 B의 XRD 도표를 나타낸 것이다.
도 3 은 본 발명의 결정 A의 IR 도표를 나타낸 것이다.
도 4 는 본 발명의 결정 B의 IR 도표를 나타낸 것이다.
[최상의 발명 수행 방식]
본 발명의 결정은 X선 분말 회절 패턴 및/또는 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수피크에 의해 특성이 확인된다. 상기 결정은 특징적인 X선 분말 회절 패턴 (XRD)을 나타내며, 그 각각은 특징적인 2θ 값을 가진다. 아울러, 상기 결정은 각각 적외선 분광 (IR)에서 특징적인 흡수 패턴을 나타낸다.
본 발명의 결정 A는 약 5.7, 8.4, 15.2, 16.9, 19.7, 20.9, 21.3, 21.7 및 24.1에서 반사각 2θ (도)로 표시되는 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가진다. 보다 구체적으로, 상기 결정은 표 1에 제시되어 있는 특성 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (도 1 참조). 표 1의 X선 분말 회절 패턴 강도에서, Imax는 각 결정의 최고 강도를 갖는 피크 강도를 의미하고 I는 각 피크의 강도를 의미한다. 또한, X선 분말 회절 패턴의 2θ 값은 시료 상태 및 측정 조건에 따라 0.5 도 범위로 달라질 수 있다. X선 분말 회절에서는, 데이터의 성질로 인해 결정의 정체를 확인함에 있어 전체적인 패턴이 중요하다. 상대적 강도는 결정 성장 방향, 입자 크기 및 측정 조건에 따라 약간 달라질 수도 있으므로 엄격하게 해석되어서는 안된다.
[표 1]
Figure 112007071706901-PCT00001
본 발명의 결정 B는 약 9.6, 11.3, 15.5, 16.3, 16.9, 19.3, 20.0, 20.5, 22.7, 24.2, 27.2 및 31.6에서 반사각 2θ (도)로 표시되는 X선 분말 회절 패턴 피크를 가지며, 더욱 구체적으로는 표 2 에 제시되어 있는 특성 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (도 2 참조) .
[표 2]
Figure 112007071706901-PCT00002
결정 A는 적외선 분광에 따르면, 약 1651, 1637, 1583, 1556, 1294, 1265, 1223, 1205, 1169, 1155, 1097, 1051, 1007, 966, 885, 835 및 804에서 파수 (cm-1)로 표시되는 피크를 가진다 (도 3 참조).
본 발명의 결정 B는 약 1639, 1556, 1265, 1223, 1167, 1149, 1119, 1099, 1055, 1011, 960, 891, 858, 825 및 796 에서 파수 (cm-1)로 표시되는 피크를 가진다 (도 4 참조).
또한, 본 발명의 적외선 분광에 의해 수득된 파수는 측정 조건 및 시료 상태 등에 따라 5 cm-1 만큼 달라질 수 있다.
본 발명의 결정은 각각 상기 여러 제조 방법들에 의해, 하기할 대표적인 예들로써 수득될 수 있다.
덧붙이건대, 본 발명의 화합물, (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘은 국제 공개 WO 99/25686 등에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예컨대, t-부톡시카보닐기는 산성 조건 하에 (R)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-N-[1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘-3-일]아세트아마이드로부터 제거되어 2-아미노아세트아마이드 유도체가 수득되고, 이이서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드와 같은 축합제를 사용하여 5-트라이플루오로메톡시안트라닐산을 축합시킴으로써 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘이 수득된다.
두 유형의 결정 중에서, 결정 A가 결정 B에 비해 안정성이 더 크다.
결정 A는 여러 용매 중의 용액으로부터의 냉각 결정화 방법에 의해, 여러 용매 중에 현탁되는 현탁 방법에 의해, 열등한 용매를 용액에 첨가하는 항용매 결정화 방법에 의해, 또는 알칼리성 용액 또는 알칼리성 용액 함유 수용성 유기 용매를 산성염의 물 중의 또는 물과 수용성 유기 용매의 혼합 용매 중의 용액에 첨가, 바람직하게는 적가하는 중화 결정화 방법에 의해 결정화될 수 있다. 용매의 예에는 아세톤, 에탄올, 아이소부틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 다이에틸 에터, t-부틸 메틸 에터, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 헵탄, 1-펜탄올, 4-메틸펜탄온, 2-부탄온, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 사이클로헥산, 1, 2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산, 2-에톡시에탄올, 헥산, 펜탄, 메탄올, 2-에톡시메탄올, 메틸사이클로헥산, 테트랄린, 톨루엔, 자일렌, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매가 포함된다.
경제적 및 산업적 관점에서 보다 바람직한 용매로는, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 4-메틸-2-펜탄온, 2-부탄온, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다.
결정 A를 냉각 결정화 방법, 현탁 방법, 항용매 방법 및 중화 결정화 방법에 의해 수득하고자 하는 경우, 용액의 온도는 특별히 한정되는 것은 아니나 바람직하게는 사용된 용매의 비등점 미만이다. 용매량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 5 내지 100 배량, 더욱 바람직하게는 50 배량 이하, 가장 바람직하게는 20 배량 이하이다. 이때, 1 배량은 원료 1 g에 대한 용매 1 mL를 의미한다.
또한, 결정 A가 이러한 결정화 방법들에 의해 수득되는 경우에는 원하는 결정과 동일한 결정질형을 가지는 종자 결정을 첨가하는 것이 효과적이다. 그 양은 통상 원료의 약 0.01 내지 20 % 범위, 바람직하게는 원료의 0.1 내지 10 % 범위 내이다. 첨가 시의 용액 온도는 수득하고자 하는 결정의 과포화 범위 내이어야 한다.
결정 B는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 산성염의 물 중의 또는 물을 함유하는 수용성 유기 용매의 혼합 용매 중의 용액을 알칼리성 용액 또는 알칼리성 용액 함유 수용성 유기 용매에 적가하는 중화 결정화 방법에 의해 수득될 수 있다.
용매의 예에는 아세톤, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 2-에톡시에탄올, 메탄올, 2-에톡시메탄올, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매가 포함된다.
경제적 및 산업적 관점에서 보다 바람직한 용매로는, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다.
결정 B가 중화 결정화 방법에 의해 수득되는 경우, 용액의 온도는 특별히 한정되는 것은 아니나 바람직하게는 사용된 용매의 비등점 미만, 더욱 바람직하게는 30 ℃ 이하인 실온이다. 용매량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 5 내지 100 배량, 더욱 바람직하게는 50 배량 이하, 가장 바람직하게는 20 배량 이하이다. 이때, 1 배량은 원료 1 g에 대한 용매 1 mL를 의미한다.
본 발명에서, "산성염"은 염산, 염화브롬산, 황산, 인산, 탄산 등과 같은 무기산 또는 말레산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 퓨마르산, 메탄설폰산, 트라이플루오로아세트산, 포름산 등과 같은 유기산의 염을 의미하며, 바람직하게는 염산염을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서 "알칼리성 용액"은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 같은 금속의 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 암모니아 또는 유기 아민 및 기타 알칼리의 염기성 수용액을 의미하며, 바람직하게는 수산화나트륨 용액 및 수산화칼륨 용액과 같은 알칼리 금속 수산화물의 용액을 들 수 있다.
결정 B 또는 결정 B를 함유하는 결정질 혼합물은 이하의 조건 하에 결정 A로 전환될 수 있다.
전환 시에 사용되는 용매로는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매가 사용될 수 있다. 전환 시의 용매량은 전환 시의 온도에서 현탁 상태가 유지되도록 정해야 하며, 통상 전환될 결정의 2 내지 100 배량, 바람직하게는 50 배량 이하, 더욱 바람직하게는 20 배량 이하이다.
상기한 임의의 결정화 방법들은 개개의 결정질형을 수득하는 방법으로서는 효과적이다. 그러나 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 용액이 가열되는 경우에는 특정 분해 물질이 증가하는 경향이 있으므로, 약학적 제조의 관점에 따른 바람직한 결정화 방법으로는 가열이 필요없는 현탁 방법, 항용매 방법 또는 중화 결정화 방법을 들 수 있다.
두 유형의 결정의 혼합물을 수득하고자 하는 경우에는, 각 결정을 제조한 후 혼합하는 것 이외에 한번에 혼합물을 제조할 수도 있다. 그러나 원하는 혼합비로 혼합물을 수득하기 위해서는, 상세한 예비 조사에 기초하여 조건 설정이 이루어져야 한다.
혼합비의 정량에 있어 그 비율은 결정의 조합 또는 비율에 따라 달라지나, X선 분말 회절 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼, 열분석 등과 같은 분석법에 의해 계산될 수 있다. 그러한 경우, 혼합비를 연속 모니터링할 수 있는 지점에서는 예컨대 용매 중재 전환이 바람직하다.
본 발명의 각각의 결정은 특이적인 X선 분말 회절 패턴 및/또는 적외선 흡수 스펙트럼에 의해 다른 결정질형과 구분될 수 있으나, 다른 결정질형에 의한 오염이 완전히 배제될 수는 없다. 특정 결정질형만이 수득되는 경우, 오염은 적어도 X 선 분말 회절 패턴 및 적외선 흡수 스펙트럼에 의해 검출되지 않는 정도까지는 허용 가능할 수 있다. 실제로는, 각각의 특정 결정질형이 약물로 사용되는 경우에도 소량의 다른 결정질형에 의한 최소량의 오염이 허용될 수 있다.
본 발명의 임의의 두 유형의 결정 또는 이의 혼합물은 약학 조성물의 활성 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 결정은 제조 시의 취급성, 재현성 및 안정성, 보관 안정성 등에 있어 비결정질형에 비해 우수하다.
결정 A는 바람직하게는 제조 시의 재현성 및 안정성 및 보관 안정성에 있어 우수한 안정적인 결정으로 사용된다. 아울러, 결정 B는 결정이어서 다루기가 용이하므로 결정 A로의 전환을 위한 개시 물질 (제조 중간체)로서 또한 유용하다.
본 발명의 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 또는 비결정질형을 함유하는 제제는 담체, 첨가제 및 통상 약학적 제제에 대해 사용되는 기타 첨가제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있는 제형용 담체 및 첨가제로는, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 녹말, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아라비아고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌 글리콜 및 기타 통용물을 들 수 있다. 투여는 정제, 환약, 캡슐, 과립, 분말, 용액 등의 형태로써 경구로, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등, 좌약, 경피 투여 등의 형태로써 비경구로 이루어질 수 있다.
본 발명의 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 또는 비결정질형의 투여량은 질환의 종류, 투여 경로, 및 환자의 증상, 연령, 성별 및 체중 등에 따라 달라지며, 경구 투여에 있어 일반적으로는 약 1 내지 500 mg/일/사람, 바람직하게는 10 내지 300 mg/일/사람이다. 정맥, 피하, 근육, 경피, 직장, 비강, 눈 또는 흡입 투여 등과 같은 비경구 투여에 있어서의 투여량은 약 0.1 내지 100 mg/일/사람, 바람직하게는 0.3 내지 30 mg이다.
또한 본 발명의 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 또는 비결정질형은 예방약으로 사용되는 경우, 공지의 방법에 따라 각 증상에 따라서 미리 투여될 수 있다.
본 발명의 예방약 또는 치료약이 표적으로 하는 질환에는 아테롬성 동맥경화증, 류머티즘성 관절염, 건선, 천식, 궤양성 대장염, 신염 (신증), 다발성 경화증, 폐섬유증, 심근증, 췌장염, 유육종증, 크론병, 자궁내막증, 울혈성 심부전, 바이러스성 수막염, 뇌경색, 신경 장해, 가와사키병, 당뇨병 및 패혈증 등이 포함된다.
이하에서는, 실시예에 의해 본 발명의 결정의 수득 방법에 대해 설명할 것이다. 그러나 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
이하의 조건 하에 본 발명의 결정에 대한 분석을 수행하였다.
X선 분말 회절 패턴에 관한 측정 조건
장치: RIGAKU ROTAFLEX RU300 (X선 분말 회절 패턴 측정 장치)
X선원: Cu-Kα (λ=1.5418 x 10-10 m) , 50 kV-200 mA
슬릿: DS1°-SS1°-RS 0.15 mm-흑연 단색화 장치-0.45 mm
방법: 2θ-θ 주사, 0.05 단계/1 초, 주사 범위 5 내지 40°
또는,
장치: Shimadzu XRD-6000
X선원: Cu-Kα (λ=1.5418 x 10-10 m) , 40 kV-40 mA
슬릿: DS1°-SS1°-RS 0.15 mm-흑연 단색화 장치-0.45 mm
방법: 2θ-θ 주사, 0.02 단계/1 초, 주사 범위 5 내지 40°
적외선 흡수 스펙트럼에 관한 측정 조건
장치: HORIBA FT-270 또는 Shimadzu FT-IR 8600
브롬화칼륨법에 따라, FT-IR (분해능: 4, 주사: 40, 이득: 자동)로 측정하였다.
시차주사열량계법 ( DSC ) 조건
장치: Shimadzu
시차주사열량계: DSC-50
열분석계: TA-50
기준 물질: 없음
주사 속도: 10 ℃/분
시료 추출: 0.5 초
상한: 230 ℃
하한: 30 ℃
대기: 질소
시료 추출 용기: 알루미늄 (밀봉됨)
시료 중량: 1 내지 3 mg
덧붙이건대, 본 발명의 각 결정은 DSC에 의해 식별될 수 있으나, DSC의 값은 측정 조건 및 시료 조건에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 실시예에 제시된 DSC 값들은 절대값으로 식별될 수 없다.
실시예 1 내지 16 (R)-3-[2-(2-아미노-5- 트라이플루오로메톡시벤즈아마이도 ) 아세트아마이도 ]-1-(6- 메틸인돌 -3- 일메틸 ) 피롤리딘의 결정 A의 제조
결정 A의 수득을 위한 결정화 조건의 결과는 표 3 에 요약되어 있다.
[표 3]
Figure 112007071706901-PCT00003
이하에서는 대표적인 실시예들에 관한 작업례에 대해서 설명하도록 한다. 다른 실시예들 또한 그 작업례에 따라 수행하였다.
실시예 1 에탄올; 냉각 결정화
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 1.54 g에 에탄올 3.55 mL를 첨가한 다음, 70 ℃ 유욕 하에 가열 용해시켰다. 수득된 용액을 그대로 실온으로 냉각시킨 후 밤새 정치시켰다. 침전된 결정을 여과한 후 건조시켰다. 수득량: 0.84 g (수율: 48 %)
실시예 3 에탄올/ 헥산 ; 냉각 결정화
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 4.74 g에 에탄올 10 mL를 첨가한 다음, 70 ℃ 유욕 하에 가열 용해시켰다. 이어서, 유욕 온도를 80 ℃로 설정한 다음 에탄올 13 mL를 더 첨가한 이후 헥산 23 mL를 첨가하였다. 수득된 용액을 그대로 실온으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과한 후 건조시켰다. 수득량: 2.22 g (수율: 47 %)
실시예 5 에탄올/물; 항용매 결정화
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 4.60 g에 에탄올 69 mL를 첨가한 다음, 50 ℃로 가열하면서 유욕 중 용해시켰다. 수득된 용액을 그대로 실온으로 냉각시킨 후, 부분적으로 침전된 불순물을 여과시킨 다음, 여과물에 물 69 mL를 첨가하였다. 침전된 결정을 여과한 후 건조시켰다. 수득량: 3.72 g (수율: 81 %)
실시예 13 에탄올/물; 현탁
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 2.50 g에 에탄올 25 mL를 첨가한 다음, 물 25 mL를 첨가하였다. 수득된 흐린 용액을 10 ℃ 미만의 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 침전된 결정을 여과한 후 건조시켰다. 수득량: 2.22 g (수율: 89 %)
실시예 16 에탄올/물; 중화 결정화
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 10 g을 메탄올 40.8 mL 및 에틸 아세테이트 122.6 mL에 용해시켰다. 수득된 용액을 0.5 M 수산화나트륨 수용액 61.3 mL 및 0.25 M 수산화나트륨 수용액 81.7 mL로 세정하였다. 덧붙이건대, 이러한 작업은 추출 및 세정에 의해 불순물을 제거하기 위해 수행되는 것으로, 필요하지 않다면 생략될 수 있다.
이어서 2 M 염산 25.5 mL를 첨가한 다음, 수득된 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드를 수성층에 대하여 추출하였다. 이어서 에탄올 51.5 mL를 첨가한 후 얼음 냉각 하에 교반하였다. 상기 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액 25.5 mL를 첨가하였다. 침전된 결정을 여과한 후 건조시켰다. 수득량: 3.19 g (수율: 32 %)
실시예 17 (R)-3-[2-(2-아미노-5- 트라이플루오로메톡시벤즈아마이도 ) 아세 트아마이도]-1-(6- 메틸인돌 -3- 일메틸 ) 피롤리딘의 결정 B의 제조
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 (16.39 g)을 에탄올 134 mL와 2 M 염산 50.3 mL의 혼합 용매에 용해시켰다. 한편, 2 M 수산화나트륨 수용액 51.4 mL에 물 8.6 mL를 첨가하여 용액을 제조하였다. 용액에 그 이전에 제조한 산성 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과한 후 건조시켰다. 수득량: 11.75 g (수율: 72 %)
실시예 18 내지 23 (R)-3-[2-(2-아미노-5- 트라이플루오로메톡시벤즈아마이도 ) 아세트아마이도 ]-1-(6- 메틸인돌 -3- 일메틸 ) 피롤리딘의 결정화 작업에 의한 불순물 함량 비교
개시 시료 (순도 97.44 %, 주요 불순물 함유율 0.19 % 및 0.18 %)를 사용하여 표 4의 실시예들에 제시된 결정화 방법의 작업을 수행하였다. 상기 작업례들에 따라 절차를 수행하였다.
[표 4]
Figure 112007071706901-PCT00004
표 4에서 확인되는 바와 같이 주요 불순물들의 함유율은, 특히 중화 결정화에 의해 최소화할 수 있는 것으로 명백히 확인되었다.
실시예 24 (R)-3-[2-(2-아미노-5- 트라이플루오로메톡시벤즈아마이도 ) 아세트아마이도 ]-1-(6- 메틸인돌 -3- 일메틸 ) 피롤리딘의 비결정질형의 제조
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 300 mg을 메탄올 5 mL에 용해한 다음, 물 150 mL중에 분산시켰다. 비결정질형으로 침전된 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘을 여과하였다. 수득량: 164 mg (수율: 54.8 %). XRD 측정에 의해 상기 침전물은 비결정질 물질인 것으로 확인되었다.
실시예 25 (R)-3-[2-(2-아미노-5- 트라이플루오로메톡시벤즈아마이도 ) 아세 트아마이도]-1-(6- 메틸인돌 -3- 일메틸 ) 피롤리딘의 결정 B의 결정 A로의 전환
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘 5 g을 에탄올/물 (1.22/1) 232 mL에 현탁시킨 후, 현탁액을 20 ℃ 유욕 하에 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 한 후 감압 하에 50 ℃에서 건조시켰다. 수득량: 4.25 g (수율: 85 %)
HPLC 패턴 및 XRD 도표를 평가하여 수득된 결정이 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 A임을 확인하였다.
이러한 사실은 통상의 습성 과립을 포함하는 약품 제조 공정에 관한 조건이 제한될 수 있다는 점에서 불리한데, 이는 그 공정이 공정 도중에 일부 용액 중에서 결정 B를 현탁 상태가 되는 하는 한 결정 A로 결정형 전환이 일어날 위험이 있기 때문이다.
실시예 26 (R)-3-[2-(2-아미노-5- 트라이플루오로메톡시벤즈아마이도 ) 아세트아마이도 ]-1-(6- 메틸인돌 -3- 일메틸 ) 피롤리딘의 결정 A, 결정 B 및 비결정질형 간의 보관 안정성 비교
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 A, 결정 B 및 비결정질형을 각각 1.50 g, 1.5O g 및 0.30 g의 양으로 투명한 유리 바이알에 각각 담았다. 이들을 여과지로 간단히 덮고 자동 온도 조절 챔버 내에 정치시켰다. HPLC 분석을 위해 시료를 연속 추출하면서 외관을 또한 관찰하였다. 163 시간 (결정 A 및 B에 대해서 만) 및 15 일 (모든 시료에 대해)이 되는 시점에 XRD 분석에 의해 결정형의 전환을 모니터링하였다. 약물의 순도는 표 5에 요약하였다. "시간"은 보관 시간을 의미한다. "온도"는 보관에 사용된 자동 온도 조절 챔버의 당시 온도로서, 개시 후 163 시간에 상승하였다.
[표 5]
Figure 112007071706901-PCT00005
표 5에서 확인되는 바와 같이, (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 비결정질형의 분해는 40 ℃에서도 관찰되었다. 이는 상기 화합물의 비결정질형이 화합물의 결정형에 비해 보관 안정성이 낮음을 의미하는 것이다. 그러므로 이러한 점에서 결정형이 약학적 용도에 있어 보다 바람직하다.
(R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 또는 비결정질형은 약학 제품의 제조에 사용된다.

Claims (19)

  1. (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정.
  2. 약 5.7, 8.4, 15.2, 16.9, 19.7, 20.9, 21.3, 21.7 및 24.1에서 반사각 2θ (도)로 표시되는 특성 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 (결정 A).
  3. 도 1에 대략 제시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 (결정 A).
  4. 약 9.6, 11.3, 15.5, 16.3, 16.9, 19.3, 20.0, 20.5, 20.9, 22.7, 23.3, 24.2, 27.2, 27.8 및 31.6에서 반사각 2θ (도)로 표시되는 특성 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 (결정 B).
  5. 도 2에 대략 제시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5- 트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 (결정 B).
  6. 약 1651, 1637, 1583, 1556, 1294, 1265, 1223, 1205, 1169, 1155, 1097, 1051, 1007, 966, 885, 835 및 804에서 파수 (cm-1)로 표시되는 흡수 피크를 가지는 브롬화칼륨 중 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 (결정 A).
  7. 도 3에 대략 제시된 흡수 패턴을 가지는 브롬화칼륨 중 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 (결정 A).
  8. 약 1639, 1556, 1265, 1223, 1167, 1149, 1119, 1099, 1055, 1011, 960, 891, 858, 825 및 796에서 파수 (cm-1)로 표시되는 흡수 피크를 가지는 브롬화칼륨 중 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 (결정 B).
  9. 도 4에 대략 제시된 흡수 패턴을 가지는 브롬화칼륨 중 적외선 흡수 스펙트 럼을 나타내는 (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 결정 (결정 B).
  10. (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 비결정질형.
  11. (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매 중의 용액의 냉각 결정화에 의해 결정 A를 제조하는 방법.
  12. (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매 중의 용액에 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매를 첨가시키는 항용매 결정화 방법에 의해 결정 A를 제조하는 방법.
  13. (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]- 1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매 중의 용액으로부터의 냉각 결정화 단계를, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매를 추가로 첨가하는 항용매 결정화 단계와 동시에 또는 그 이전에 수행함으로써 결정 A를 제조하는 방법,
  14. (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-부탄온, 아세토나이트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 물 또는 이들 중 선택되는 두 종 이상의 혼합 용매 중에 현탁시킴으로써 결정 A를 제조하는 방법.
  15. (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]-1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 산성염 또는 산성염 혼합물의 물 중의 또는 물과 수용성 유기 용매들로부터 선택되는 둘 이상의 용매와의 혼합 용매 중의 용액에 알칼리성 용액 또는 알칼리성 용액 함유 수용성 유기 용매를 첨가함으로써 중화 결정화에 의해 결정 A를 제조하는 방법.
  16. (R)-3-[2-(2-아미노-5-트라이플루오로메톡시벤즈아마이도)아세트아마이도]- 1-(6-메틸인돌-3-일메틸)피롤리딘의 산성염의 물 중의 또는 물과 수용성 유기 용매들로부터 선택되는 둘 이상의 용매와의 혼합 용매 중의 용액을 알칼리성 용액 또는 알칼리성 용액 함유 수용성 유기 용매에 첨가함으로써 중화 결정화에 의해 결정 B를 제조하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 것으로부터 선택되는 결정 또는 비결정질형, 또는 상기 결정 또는 비결정질형의 혼합물을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 것으로부터 선택되는 결정 또는 비결정질형, 또는 상기 결정 또는 비결정질형의 혼합물을 활성 성분으로 함유하는 케모킨 수용체 길항 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 것으로부터 선택되는 결정 또는 비결정질형, 또는 상기 결정 또는 비결정질형의 혼합물을 활성 성분으로 함유하는, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 호흡기 질환 또는 심장 혈관 질환용 예방약 또는 치료약.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2176240A1 (en) * 2007-06-21 2010-04-21 Actimis Pharmaceuticals, Inc., Amine salts of a crth2 antagonist
US8476470B2 (en) 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
TW201016675A (en) * 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
EP2332908A4 (en) * 2008-09-16 2012-02-29 Kyorin Seiyaku Kk METHOD FOR CLEANING AN AMINOACETYLPYRROLIDINE CARBONITRILE DERIVATIVE AND SALT THEREFOR
TWI646091B (zh) * 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
GB201420285D0 (en) * 2014-11-14 2014-12-31 Bergenbio As Process

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ515374A (en) * 1999-05-18 2004-09-24 Teijin Ltd Remedies or prophylactics for diseases in association with chemokines
EP1676837A4 (en) * 2003-10-08 2008-09-10 Teijin Pharma Ltd METHOD FOR PRODUCING AN AMINOPYRROLIDINE DERIVATIVE AND AN INTERMEDIATE COMPOUND
JP2005112787A (ja) * 2003-10-08 2005-04-28 Teijin Pharma Ltd アミノピロリジン誘導体の製造法
CA2570179A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-22 Teijin Pharma Limited Method for producing acetamidopyrrolidine derivative and intermediate compound thereof

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