TW200922587A - Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonists - Google Patents

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200922587 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供具有CRTH2(G蛋白偶聯化學吸引劑受體在 Th2細胞上表現）拮抗劑活性之經烷硫基取代的嘴咬化人 物’其可用於治療或預防與CRTH2活性相關之疾病，包括 治療過敏性疾病、嗜酸性粒細胞相關疾病及嗜驗性粒細胞 相關疾病。 本文主張對2007年9月25曰申請之標題為"Aikylthi〇 pyrimidines as CRTH2 antagonists"之美國臨時專利申請案 第60/995,386號的優先權。上文所提及申請案係全文以引 用方式併入本文中。 【先前技術】 CRTH2係在Th2細胞、嗜酸性粒細胞及嗜鹼性粒細胞上 表現之G蛋白偶聯化學引誘劑受體（Nagata等人，

Immunol·，162: 1278-1286, 1999; Hirai等人，J. Exp· Med.， 193, 255-261， 2001)。 在過敏性疾病中已觀察到Th2極化，該等疾病例如哮 喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜炎 (Romagnani, S.， Immunology Today, 18: 263-266， 1997 ; Hammad等人，β/00ί/，98: 1 135-1 141，2001)。Th2細胞調節 過敏性疾病藉由產生Th2細胞因子諸如IL-4、IL-5及IL-13 等（Oriss 等人，乂 /mww«〇/.，162: 1999-2007，1999; Vi〇la 等人，5/〇〇< 91:2223-2230， 1998 ; Webb 等人，J.

Immunol., 165: 108-1 13, 2000 ； Dumont, F.J., Exp. Opin. 134761.doc 200922587

Ther. Pat., 12: 341-367，2002)。在過敏性疾病中該等

Th2細胞因子直接或間接誘導諸如嗜酸性粒細胞及嗜驗性 粒細胞等效應細胞之遷移、活化、引發及存活延長（Sanz 等人，J. Immunol., 160: 5637-5645, 1998 ; P〇pe 等人，j

Allergy Clin. Immunol.，108: 594-601，2001 ; Teran，L.Μ,，

Clin. Exp. Allergy, 29: 287-290，1999)。 在過敏性疾病中自肥大細胞及其他重要效應細胞產生前 列腺素D2(PGD2)(CRTH2之配體）（Nagata等人，FEBS Lett.， 459: 195-199，1999; Hirai等人，J. Exp. Med.，193: 255-261，2001)。藉由PGd2活化CrtH2可誘導Th2細胞及嗜酸 性粒細胞之遷移及活化，此表明在過敏性疾病中CrTh2可 具有促炎症作用（Hirai等人，J. Med，193: 255-261， 2001，Gervais等人，乂 _yC7/«./wmM«o/.，l〇8:982- 988，2001)。因此，抑制CRTH2與PGD2結合之拮抗劑應可 用於治療或預防過敏性疾病，例如哮喘、運動性哮喘、過 敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜炎。 此外’實驗證據表明嗜酸性粒細胞對鼻竇炎（Hamil〇s等 人，dm. «/. Ce// απί/ Μο/· 5/σ/·，15: 443-450，1996 ;

Fan·# 人 ’《/· c//«· //nwwwo/.，106: 551-558, 2000)及 丘-細氏症候群（Churg-Strauss syndrome)(Coffin 等人，j. Α/ππ Οϊη，ιοί: 116-123，1998)有促進作用。 在該等患者之組織中’可觀察到肥大細胞與嗜酸性粒細胞 共疋位（Khan等人’ j. 幻；匸心加則⑽厂，1〇6: ι〇96: 1 101, 2000)。此表明自肥大細胞產生之pGD2誘導嗜酸性粒 134761.doc 200922587 細胞之募集反應。因此，CRTH2拮抗劑亦可用於治療其它 嗜酸性粒細胞相關疾病，例如丘-施氏症候群及鼻竇炎。 由於在嗜鹼性粒細胞上大量表現CRTH2，因此CRTH2拮抗 劑可用於治療某些嗜鹼性粒細胞相關疾病，例如嗜鹼性粒 細胞性白血病、慢性蓴麻疹及嗜鹼性粒細胞性白細胞增 多。 因此，業内需要具有CRTH2拮抗劑活性之化合物以治療 或預防CRTH2介導之病症或疾病。 【發明内容】 本文提供作為CRTH2拮抗劑之經烧硫基取代的嘲咬化合 物、含有該等化合物之醫藥組合物及使用其之方法。在某 些實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化合物具 有式I :

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體 或互變異構體，其中變量經選擇以使所得化合物可具有作 為CRTH2拮抗劑之活性。 本文提供含有上式化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形 劑之醫藥組合物。本文亦提供治療或預防CRTH2介導疾病 或其症狀之方法，其包括投與本文所提供化合物及組合 134761.doc 200922587 物。

在某些實施例中，本文提供藉由使CRTH2受體與本文所 提供化合物或組合物接觸來調節該受體活性之作用的方 法。在一實施例中，本文提供藉由使CRTH2受體與本夂所 提供化合物或組合物接觸來拮抗該受體活性之作用的方 法。在另一實施例中，本文提供治療與CRTH2受體活性相 關之疾病或病況之一或多種症狀之方法，該等疾病或病況 包括（但不限於）過敏性疾病、嗜酸性粒細胞相關疾病、嗜 鹼性粒細胞相關疾病、或炎症性疾病。在其它實施例中’ 本文提供治療或預防疾病或病況或其症狀之方法，其中該 疾病或病況選自由以下組成之群：哮喘、運動性哮喘、過 敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、丘_施氏症= 群、鼻竇炎、嗜鹼性粒細胞性白血病、慢性蓴麻疹、嗜鹼 性粒細胞性白細胞增多、乾癬、濕疹、炎症性腸疾病、潰 瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn,s disease)、c〇PD(慢性阻 塞性肺病）及關節炎。 【實施方式】 定義 除非另外定義’否則本文所用所有技術及科學術語皆具 有與熟習本發明所屬技術者通常所瞭解意義相同之含義。、 所有專利、申請案、已公開申請案及其它出版物皆係全文 以引用方輕人本文中。除非另外說明，㈣在本文中對 於-個術語存在複數種定義時，此部分中之定義優先。 醫藥上可接受之鹽包括（但不限於）胺鹽，例如⑽μ 134761.doc 200922587 —苄基乙二胺、氣普魯卡因（chloroprocaine)、膽 〇 比 秦及三（經甲基）胺基甲烧；驗金屬鹽，例如（但不限 於）鐘、^Β Ώ 鄉及鈉；鹼土金屬鹽，例如（但不限於）鋇、鈣及 鎮’過瘦金屬鹽，例如（但不限於）鋅；及其它金屬鹽，例 士口（ 4旦 >ΪΓ rro

一 限於）磷酸氫二鈉及磷酸二鈉；且亦包括（但不限 、）無機酸之鹽，例如（但不限於）鹽酸鹽及硫酸鹽；及有機 酸之51 β / , 風例如（但不限於）乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒 酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊 酸鹽及富馬酸鹽。 本文所提供化合物之醫藥上可接受之鹽亦包括其酸式及 鹼式鹽。

於）n，n， 二乙醇胺及其它羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡 萄糖胺、、甘& U 曰魯卡因（procaine)、N-苄基苯乙胺、1-對-氣节 基2比"各啶_1’_基曱基_苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、 適宜酸式鹽係由形成非毒性鹽之酸形成。實例包括（但 不限於）：乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氯鹽/硫酸鹽、硼酸 鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸 ^乙續酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖 酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥笨醯苯酸鹽、氫氣酸 鹽/氣化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸 鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、石肖酸 鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽 134761.doc •10- 200922587 /磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸 鹽、琥拍酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽、三氟乙 酸鹽及羥萘甲酸鹽。 適宜驗式鹽係由可形成非毒性鹽之鹼形成。實例包括鋁 鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺 鹽、二醇胺鹽、甘油鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡胺鹽、醇胺 鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。 關於適且鹽之綜述參見Stahl及Wermuth之Handbook of

Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH » 2002) 〇 本文所用術語"溶劑合物"係指包含本文所提供化合物及 一或多個醫藥上可接受之溶劑分子（例如乙醇）之分子錯合 物。當溶劑為水時，使用術語”水合物醫藥上可接受之 溶劑合物及水合物係化合物與一或多個溶劑或水分子之錯 合物’或與1至約1〇〇、或i至約1〇、或i至約2、3或4個溶 劑或水分子之錯合物。 本文所用"治療"意指其中改善或有益地改變疾病或病症 之一或多種症狀之任-方式。治療亦涵蓋本文組合物之任 何醫藥用途，例如用於治療CTRH2介邋夕十 、 1等之疾病或病症、或 其中涉及CRTH2活性之疾病或病症。 本文所用"ICm”係指在量測反應（例 、j如調節CRTH2活性、 之分析中達到最大反應之50%抑制之 ’ A ^ < 具體測試化合物的 量、漠度或劑量。 分析方法確定為足夠 本文所用”基本純淨”意指根據標準 134761.doc 200922587 二=現為不含易檢測出之雜質，該等分析方法係由熟 ==技術者使用來評價該純度，例如薄層層析（tlc)、 納 ' 馬效液相層析（肌c)及質譜（MS);或意指足 、純淨广至於進一步純化無法對物質之物理及化學性質 (例如酶及生物活性)造成可檢測改變。純化化合物以產生 化學上基本純淨之化合物的方法為熟習此項技術者已知。 '、、、而’化學上基本純淨之化合物可為立體異構體之混合 物。在该等情況下，進一步純化可增加化合物之比活性。 本文所用術語"與…組合"意指在無具體時間限制之情況 下以同時、伴隨或依次之方式投與本文所提供化合物及一 或夕種治療藥劑。在一實施例中，本文所提供化合物與額 外藥劑同時存於細胞中或個體體内，或同時發揮其生物學 或⑺療性效應。在一實施例中，本文所提供化合物與額外 藥劑存於同一組合物或單位劑型中。在另一實施例中，本 文所提供化合物與額外藥劑存於分開的組合物或單位劑型 中。在某些實施例中，可在投與第二化合物或藥劑之前 (例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、 4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小 時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週前）、 或之後（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2 小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小 時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或 12週後）投與第一化合物或藥劑，或同時投與。 本文所用”同位素組成"係指給定原子中每種同位素所存 134761.doc 12 200922587 在量，且"天然同位素組成”係指給 位素組成或豐度。在本文令含 原子之天然存在的同 亦可稱作”非富集”原子。“另=_位素組成之原子 化合物之原子意欲代表該原子之任二：：則本文所?/用 言，除非另外說明，否則在將 ：疋同位素。舉例而 時’該位置應理解為以其天然同位、別命名^ H,’或"氫'· 本文所用，，同位素富隼"伟二。組成具有氫。 之天編素組成不=成㈣原子 至少一個原子，其不、…、可日化°物含有 組成。 …素組成不同於該原子之天然同位素 本文所用"同位素富隼"传於尤八2 & — 係才日在刀子中給定原子處納入特 疋δ立”之s來代替該原子天然同位素豐度的百分比。舉 例而言’在給^位置氖f集度為1%意指給㈣品中⑽ 在特疋位置含有氘。由於氘之天然存在分佈為約 謹56%，因此在使用非富集起始材料合成之化合物中任 一位置的氘富集度為約0.0156%。本文所提供化合物之同 位素田集可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法來測 疋’包括質譜法及核磁共振譜學。 右無特別說明，則本文所用烷基、烯基及炔基碳鏈含有 1至20個碳、或1或2至16個碳，且係直鏈或具支鏈。在某 些實施例中’ 2至20個碳之烯基碳鏈含有1至8個雙鍵，且 在某些實施例中’ 2至16個碳之烯基碳鏈含有1至5個雙 鍵。在某些實施例中，2至20個碳之炔基碳鏈含有1至8個 三鍵’且在某些實施例中，2至16個碳之炔基碳鏈含有1至 134761.doc -13- 200922587 5個三鍵。本文#實例㈣基、稀基及块基包括（但不限於） 甲基'乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第二丁 基、第三丁基、異戊基、新戊基、第三戍基、異己基、稀 丙基（丙烯基）及块丙基（丙诀基）。本文所用低碳炫基、低 碳稀基、及低碳快基係指具有約】或約2個碳、至多㈣固 碳之碳鏈。本文所用，，烯（炔）基„係指含有至少一個雙鍵及 至少一個三鍵之烷基。 本文所用"環炫基”係指飽和單_或多環系統，在某些實施 例中其具有3至1()個碳原子，在其他實施例中其具有3至6 個碳原子；環烯基及環块基係指單_或多環系統，直分別 包括至少-個雙鍵及至少一個三鍵。在某些實施例中，環 稀基及環炔基可含有3至1G個碳原子；且在其他實施例 中，㈣基含有4至7個碳原子；且在其他實施例中，環块 基含有8至1〇個碳原子。環燒基、環稀基及環炔基之環系 統可由-個環或兩個或更多個環組成，該等環可以稠合:、 橋聯或螺旋連接方式結合 "f ϋ# 起。銥烯（炔）基"係指含右 至少-個雙鍵及至少—個三鍵之環烧基。 本文所用''芳暮”孫扣人+ 3有6至19個碳原子之芳香族單環 或多環基團。芳基句杯“衣 土匕括（但不限於）以下基團 代或經取代之第基、夫緬％ l 』如未經取 未A取代或經取代之苯基、及未 代或經取代之萘基。 次禾纪取 本文所用”雜芳基”係指（在某 個原子之單環或多環料 W至約b 個（在-實施例中為丄^系I其中展系統中—或多 主3個）原子為雜原子，亦即除碳以外 134761.doc 200922587 :元素，包括(但不限於)氮、氧或硫。雜芳基視需要可盘 本核稠合。雜芳基包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、嘧啶 基、四唑I、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、異噻唑 基ϋ基、異t坐基、三唾基、㈣基及異㈣基。

本文所用"雜環基，，係指單環或多環非芳香族環系統，在 一實施例中為3至10員’在另-實施例中為4至7員、在另 -實施例中為5至6員，其中環系統中一或多個(在一實施 例中為1至3個）原子為雜原子’亦即除碳以外之元素，包 括(但不限於)氮、氧或硫。在其中雜原子為氮之實施： 中，氮視需要經烧基、晞基、快基、芳基、雜芳基、芳貌 基、雜芳烧基、環烧基、雜環基、環院基燒基、雜環基燒 基、醯基、胍基取代，或氮可經四級銨化而形成銨基團， 其中取代基如上所述經選擇。 本文所用"芳烷基”係指烷基，其中烷基之一個氫原子由 芳基替代。 本文所用"雜芳烷基"係指烷基，其中烷基之一個氫原子 由雜芳基替代。 本文所用"鹵代"、"齒素”或” _化物"係指F、C1、Br或 本文所用’’鹵代烷基’'係指烷基，其中一或多個氫原子由 鹵素替代。s亥等基團包括（但不限於）氣曱基、三氟甲基及 1·氣-2-氟乙基。 本文所用''鹵代烧氧基”係指R〇_ ’其中R係鹵代烷基。 本文所用'’亞續醢基"或’’亞硫醯基”係指_S(〇)_。 134761.doc 200922587 本文所用”磺醯基"係指-s(o)2-。 本文所用”胺磺醯基”係指-S(0)2NR2，其中每個R皆獨立 地為氫、芳基或烧基，包括低碳烧基。 本文所用”羧基”係指-C(C〇OH。 本文所用”胺基羰基"或"胺甲醯基·•係指-C(0)NH2。 本文所用"烷基胺基羰基"或”烷基胺曱醯基”係指-C(0)NHR， 其中R係烷基，包括低碳烷基。 本文所用”二烷基胺基羰基”或"二烷基胺甲醯基”係 Γ 指-c(〇)nr'r，其中R’及R獨立地為烷基，包括低碳烷基； "甲醯胺"係指式-NR’COR基團，其中R，及R獨立地為烷基， 包括低碳烧基。 本文所用”環烷基胺基羰基”或”環烷基胺甲醯基”係 指-C(0)NHR，其中R係環烷基。 本文所用"雜環基胺基羰基"或"雜環基胺甲醯基"係 指-C(0)NHR，其中R係雜環基。 本文所用"烷氧基”及"烷硫基”係指R〇_&RS_，其中R係 i 烷基，包括低碳烷基。 本文所用"芳氧基"及"芳硫基"係指R〇_及RS_，其中R係 芳基，包括低碳芳基，例如苯基。 本文所用”伸烷基”係指直鏈、具支鏈或環狀（在某些實施 例中為直鏈或具支鏈）二價脂肪族烴基，在一實施例中其 具有1至約20個碳原子，在另一實施例中具有1至12個碳原 子。在另一實施例中伸烷基包括低碳伸燒基。視需要在伸 烷基旁插入一或多個氧、硫（包括8(=〇)及8(=〇)2基團）、或 134761.doc -16- 200922587 經取代或未經取代氮原子（包括_NR_& _N+RR_基團），其中 氮取代基為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或 COR'，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、-OY或-NYY，其中γ為氫、烷基、芳基、雜芳基、環 烷基或雜環基。伸烷基包括（但不限於）亞甲基（_CH2_)、伸 乙基(-CHsCH2·)、伸丙基(_仰2)3_)、亞曱基二氧基(_0_CH20_) 及伸乙基二氧基（-0-(CH2)2-〇_)。術語”低碳伸烷基"係指具 有1至6個碳原子之伸烷基。在某些實施例中，伸烷基為低 碳伸烷基，包括具有1至3個碳原子之伸烷基。 本文所用π醯胺基”係指二價基團_C(0)NH·。，，硫代醯胺 基（thioamido)"係指二價基團_C(S)NH_。”氧代醯胺基 (oxyamido)"係指二價基團_〇c(〇)NH-。'，硫雜醯胺基 (thiaamido)'’係指二價基團-SC(0)NH-。"二硫雜醯胺基 (dithiaamido)”係指二價基團-SC(S)NH-。"脲基''係指二價 基團-HNC(0)NH-。”硫脲基”係指二價基團_HNC(S)NH-。 若任何給定取代基之數量不確定（例如_代烧基），則可 存在一或多個取代基。舉例而言，"鹵代烧基"可包括一或 多個相同或不同鹵素。作為另一實例"Cw烷氧基苯基"可 包括一或多個含有一、二或三個碳之相同或不同烧氧基。 本文所用"烷基"、"浠基"、”炔基””環烷基”、”芳基”、 ”雜芳基”雜環基”、”芳烷基”、”雜芳烷基”、”_代烷基”、 ”鹵代烷氧基π、”羧基"、”胺基羰基”、”胺甲醯基"、"烷基 胺基羰基”、”烷基胺甲醯基”、”二烷基胺基羰基”、"二烷 基胺甲醯基"、”環烷基胺基羰基"、"環烷基胺甲醯基"、 134761.doc 17 200922587 "烷氧基"、”烷硫 醯胺基”硫代 、”硫基硫代酿胺 ”雜環基胺基羰基”、”雜環基胺曱醯基” 基"、”芳氧基"、"芳硫基”、"伸烷基”、 醯胺基"、"氧代醯胺基”、”硫基醯胺基 基 脲基及硫脲基'視需要在一或多個存在氫原子之位 置包含氘，且其中原子之氘組成不同於天然同位素組成。 ί 本文所用"烧基"、"烯基"、"炔基，I、，,環烧基"、"芳基"、 ”雜芳基，’、”雜環基"、，，烧基”、”稀基，，、”炔基，I、”環烷基,，、 ^基 雜芳基、雜環基"、"芳烧基"、"雜芳烧基”、 "鹵代烷基"、"鹵代烷氧基”、"羧基”、，，胺基羰基”、”胺f 醯基"、"烷基胺基羰基”、”烷基胺甲醯基”、，，二烷基胺基 羰基”二烷基胺甲醯基"、"環烷基胺基羰基”、"環烷基 胺甲醯基”、|，雜環基胺基羰基"、"雜環基胺甲醯基"、"炫 氧基”、”炫硫基”、"芳氧基”、"芳硫基"、"伸烷基"、"醯 胺基，，、”硫代醯胺基”、"氧代醯胺基"、"硫基醢胺基，，、 ”硫基硫代醯胺基”、"腺基"及，，硫脲基"視需要亦以不同於 天然同位素組成之量包含碳13。 除非另外說丨本文利任—㈣基團、胺基酸及 其他化合物之縮寫係與其一般用法、公認縮寫、或 IUPAC-IUB生化命名委員會(c〇mmissi〇n μ Βίο。—！ ⑹㈣心叫之縮寫—致（參見0972) //:942_ 944)。 化合物 在某二實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式I : 13476I.doc -18- 200922587

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體 或互變異構體，其中 W 係單鍵、-(CH2)m-、-Ο-、-s(0)n-、-NR7-、-C(O)-、 -c(o)〇_、_c(〇)NR7-、-NR7C(0)NR7-或-NR7C(0)0-; R1 係-co2R9、_c(0)NR8aR8b、腈或四唑基； R 係（a)氫；（b)鹵素；（cXCVCd烷基；（d)經芳基、羥 基、羧基、烷氧基、胺曱醯基、烷基胺甲醯 基、二（(CVC6)烷基）胺甲醯基、（C3-C7)環烷基胺甲 酿基或（C3_C7)雜環基胺曱醯基取代之（CrCe)烷基； (e) 經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷基； (f) (C3-C7)環烷基；（g)_NR8aR8b ; (h)-SR3 ;或⑴視需 要經單_、二_、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷氧基； 每個r3獨立地為（a)氫；（b)視需要經單二-、或三-鹵 素取代之(CnC6)烷基；（c)(C3-C7)環烷基或（d)-C(0)R9 ; R及R各自獨立地選自氫或（C】_c6)烧基； 每個r5獨立地為（a)氫；（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基；（e) 經基；（f)苯基；（g)苯氧基；（h)苄基；⑴苯甲氧 基；（j)胍基；（k)雜環基；（l)-NR8aR8b ; (m)胺磺醯 基；（nXCVCd烷基磺醢基；（0)((^-(36)烷基胺基磺 134761.doc •19- 200922587 醯基；（p)二（CVC6)烷基胺基磺醯基；（q)-C(〇)R9 ; (r)-C(0)0R9 ； (s)-C(0)NR8aR8b ； (t)-0C(0)NR8aR8b ； (u)-NR7C(0)0R9 ； (v)-NR7C(0)R9 ; (w)(C2-C6) ^ 基；（x)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨-c6) 烧基；（y)視需要經單_、二_、或三-鹵素取代之 炫氧基，或（z)視需要經单-、二-、或三-_素取代之 (cvc6)烷硫基； R6 係⑷氫；（b)(C]-C6)烷基；（c)(C2-C6)烯基；（d)(C2-C6) 炔基；（e)(C3_C7)環烧基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (c!-C6)烧基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_C4)歸 基；（h)經單-、二-、或三-鹵素取代之（C〗_C6)烷基； ⑴經-C(0)R6a取代之（CVC6)烷基；⑴經單_、二… 或三-鹵素取代之（C!-C6)院氧基；（k)經單_、二_、或 二-鹵素取代之（CVC6)烧硫基；⑴芳基；（m)或雜芳 基，其中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置經一

基；（g)苯基；⑻苯氧基；⑴苄基；⑴苯曱氧基

(C〗-C6)烷基；（w)視需要經單_、二 (sKC^-Ce)院基績醯 (u)二（(VC6)烷基胺 -、或三-鹵素取代之 二-、或三_ 1¾素取代 134761.doc -20- 200922587 之（C〗-C6)烷氧基；及視需要經單_、二_、或三-鹵 素取代之（CrCd烷硫基； R6a 為⑷氫；（b)(CVC6)烧基；（c)(C2_C6)稀基；⑷(C2_c6) 炔基，（e)(C3_C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (c丨-C6)烷基；（g)經芳基或雜芳基取代之烯 基’（h)經單、二·、或三齒素取代之烷基； ⑴經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷氧基；⑴ 經單_、二_、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷硫基；（k)芳 基，或（1)雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：（a)鹵素；⑻氰基；（C)硝基；⑷羥基；（e)胍 基·’（0雜環基；（g)苯基；（h)苯氧基；⑴节基；⑴ 苯曱氧基；（k)-NR8aR8b ; (1)-C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ；(n)-OC(0)NR8aR8b ； (o)-C(0)〇R9 ； (p)-NR7C(0)0R9 ;(q)-NR7C(0)R9 ; (r)胺磺醯基；（8)((:,-(:6)烷基磺 醯基’（t)(Ci-C6)烧基胺基續醯基；（u)二（Q-C6)烧基 胺基磺醯基；（V)視需要經單-、二-、或三-_素取代 之（Ci-C6)炫基；（W)視需要經單-、二·、或三·鹵素取 代之（Ci-C6)烧氧基；及（X)視需要經單_、二_、或三· 鹵素取代之（C!-C6)烷硫基； R7係（a)氫；（bXG-Ce)烷基；（C)苯基；（d)經芳基、羥 基、羧基、烷氧基、胺甲醯基、（G-C6)烷基胺甲醯 基、二（（CVC6)烷基）胺甲醯基、（C3-C7)環烷基胺甲 醯基或（C3-C7)雜環基胺曱醯基取代之（Ci-Ce)烷基； 134761.doc •21 · 200922587 (e)經單_、二-、或三-鹵素取代之（Ci_C6)烷基；或 (0(C3-C7)環烷基； 在每種情況下，1183及R8b獨立地選自⑴或（ii)，如下所 述： ⑴尺“及尺以各自獨立地選自氫；（b)(Ci_C6)烷基； (c)苯基；（d)經芳基、羥基、羧基、烷氧基、胺甲 醯基、（CVC6)烷基胺甲醯基、二（(Ci_C6)烷基）胺 曱酿基、（C3_C7)環烷基胺曱醯基或（C3-C7)雜環基 胺甲醯基取代之（Cl_C6)烷基；（e)經單_、二_、或 三-齒素取代之（C!-C6)烷基；或（f)(c3-C7)環烷 基；或 (11)每個1183及R8b可與其所鍵結之N 一起獨立地形成3 至8員飽和或不飽和環，該環中視需要含有一或多 個Ο或S原子、或一或多個額外n原子； 每個R9獨立地為（3)氫；（b)(Ci_C6)烷基；（c)苯基；或（d) 經芳基、烷氧基或單_、二_、或三·鹵素取代之（C^C6) 烧基； k係0、1或2 ; m係1、2、3或4 ;且 η為〇、1或2。 在一實施例中，R1係-co2h。 在另一實施例中，R2為-SR3。 在另一實施例中，每個R3獨立地為（Ci_c6)烷基。 在另一實施例中，R4a及R4b各自獨立地為氩、甲基或乙 134761.doc -22- 200922587 基。 在另-實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式II :

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中： W 係單鍵、-(CH2)m-、_〇_、_s(〇)n_、 -NR7-、-C(0)_、 -C(0)0-、-C(〇)NR7-、_NR7C(0)NR7-或-NR7C(0)0-; 每個R3獨立地為（C丨-C6)烷基； 1143及1141)各自獨立地選自氫、曱基或乙基； 每個R5獨立地為（a)氫；（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基；（e) 經基；（f)苯基；（g)苯氧基；（h)苄基；（i)苯曱氧 基；（j)胍基；（k)雜環基；（l)-NR8aR8b ; (m)胺磺醯 基；（nKCVCd烷基磺醯基；（oKCVCd烷基胺基磺 醯基；（p)二（(VC6)烷基胺基磺醯基；（q)-C(〇)R9 ; (r)-C(0)〇R9 ; (s)-C(0)NR8aR8b ； (t)-0C(0)NR8aR8b ; (u)-NR7C(0)〇R9 ; (v)_NR7c(0)R9 ; (w)(C2-C6)烯 基·’（x)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（CfCU) 烷基；（y)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（c^-cj 烧氧基，或（z)視需要經單_、二-、或二素取代之 134761.doc -23· 200922587 (Ci-C6)烧硫基； R6 係⑷氫；（bXCA)烧基；（c)(c2_C6)烯基；⑷(C2_C6) 炔基；（e)(C3_C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (Ci-C6)烷基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_Cj烯 基；（h)經單-、二_、或三_鹵素取代之（Ci_c6)烷基； ⑴經-C(0)R6a取代之（C丨-c6)烷基；⑴經單_、二_、 或二-鹵素取代之（CrCe)烧氧基；（k)經單-、二_、或 二·鹵素取代之（C丨··<：6)烷硫基；（1)芳基；（m)或雜芳 基，其中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置經一 或多個選自由以下組成之群之取代基取代：（a)鹵 素’（b)氰基，（c)硝基；⑷經基；（e)脈基；⑴雜環 基’（g)苯基；（h)苯氧基；⑴苄基；⑴苯甲氧基； (k)-NR R , (1)-C(0)R9 ； (m)-C(0)NR8aR8b ; (n)-0C(0)NR8aR8b ； (o)-C(0)〇R^ ； (p)-NR7C(0)0R9 ，（q)-NR7C(0)R9 ;⑴胺磺醯基；（s)(Ci_C6)烷基磺 醯基；（t)(C〗-C6)烧基胺基確醯基；（u)二（匚丨_c6)烧基 胺基磺醯基；（V)視需要經單-、二-、或三__素取代 之（C!-C6)烧基，（W)視需要經單-、二_、或三胃齒素取 代之（Ci-C6)烧氧基；及（X)視需要經單-、二_、或三_ 鹵素取代之（Ci-Ce)烷硫基； R6a 為⑷氫；（bXCVCe)院基；（C)(c2-c6)；lf 基；（d)(c2-C6) 炔基；（e)(C3-C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (cvc：6)烷基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_C4)烯 基；（h)經單_、二_、或三__素取代之（Ci_c6)烷基； 134761.doc -24- 200922587 ⑴經單-、二-、或三-_素取代之（c「c6)烷氧基；⑴ 經單-、二_、或三素取代之（Ci_c6)烷硫基；⑻芳 基，或⑴雜芳基’其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：⑷函素；（b)氣基；（C)确基；⑷經基；⑷脈 基；（f)雜環基；（g)苯基；（h)苯氧基；⑴节基；⑴ 苯甲氧基；（k)-NR8aR8b ; (1)_C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ；(n)-0C(0)NR8aR8b ； (o)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)0R9 ;(q)-NR7C(0)R9 ; (r)胺磺醯基；（8)((^-(：6)烷基磺 酿基，（t)(Ci-C6)炫基胺基績醯基；（u)二（(^-(^6)院基 胺基磺醯基；（v)視需要經單-、二-、或三-_素取代 之（Ci-C：6)烷基；（w)視需要經單·、二_、或三-齒素取 代之（Ci-C0)烷氧基；及（X)視需要經單_、二_、或三_ 鹵素取代之（Ci-CO烷硫基； R 係（a)氫；烧基；（c)苯基；（d)經芳基、經 基、羧基、烷氧基、胺甲醯基、烷基胺曱醯 基、二（(C〗-C6)烷基）胺甲醯基、（c3-C7)環烷基胺曱 酿基或（C3-C7)雜環基胺曱醯基取代之（(^-(：6)烷基； (e) 經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷基；或 (f) (C3-C7)環烷基； 在每種情況下’尺83及R8b獨立地選自⑴或（ii)，如下所 述： (0 R8a&R8b各自獨立地選自⑷氫；（bKCrC6)烷基；（c) 苯基；（d)經芳基、羥基、羧基、烷氧基、胺甲醯 I34761.doc -25- 200922587 基、（C !-C6)烧基胺甲醯基、二〇

Ut^C6)燒基）胺甲醯 基、（CVC7)環烧基胺甲醯基或 名…3 C7)雜環基胺f醯 基取代之（CVCd烷基；（e)經單_、二… 、 或二-鹵素取 代之（C丨-c6)烷基；或（f)(c3-C7)環烷基·或 ⑼每個⑪可與其所鍵結之N—起獨立地形成3至8 員飽和或不飽和環，該環中視需要含有一或多個〇 或S原子、或一或多個額外n原子； 每個R9獨立地為⑷氫；（b)(Ci_C6)烧基；⑷苯基；或⑷ 視需要經芳基、絲基或單.、二·、或三__素取代之（era) 貌基； k係0、1或2 ; m係1、2、3或4 ;且 η為〇、1或2。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式III :

R7 或,、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中：

X 係單鍵、> Q U(CH2)P-或-NR9(CH2)P-; 134761.doc -26 - 200922587 R7係氛或（Ci-C6)烧基； p 係1、2、3、4、5或 6;且 R2、R3、R4a、R4b、R6、Rh及R8b係如本文其他部分中 所定義。 在一實施例中，每個R3獨立地為（Ci-C6)烷基。 在另一實施例中’ R2係-SCCrC6)烷基且R7及R9各自獨立 地為氫。 在另一實施例中，R6為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜 芳基視需要在可取代位置經一或多個選自由以下組成之群 之取代基取代：（a)il素；（b)氰基；（c)硝基；（d)羥基； (e)-NR8aR8b ； (f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b ； (h)-OC(0)NR8aR8b ;(i)-NR7C(0)0R9 ; (j)-NR7C(0)R9 ; (k)-C(0)0R9 ;⑴胍 基·’（m)雜環基；（n)苯基；（〇)苯氧基；（p)节基；（q)笨曱 氧基，（r)胺績酿基，（s)(Ci-C6)烧基續酿基；⑴（Ci-Ce)烧 基胺基續醯基；（u)二（Ci-C6)烷基胺基績醢基；（v)視需要 經單_、二-、或三-鹵素取代之（C〗-C6)烷基；（w)視需要經 单_、一 _、或二-鹵素取代之（Cl-C6)院氧基；及（X)視需要 經單-、二-、或三-鹵素取代之（C〗-C6)烧硫基。 在另一實施例中，R7、1183及R8b各自獨立地為氩或（C〗-C6) 烷基。 在一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化合 物具有式IV : 134761.doc • 27· 200922587

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 每個R3獨立地為（(：丨-(：6)烷基； 每個R1G獨立地為（a)_素；（b)氰基；（C)硝基；（d)經基； (e)-NR8aR8b ; (f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b · (h)-0C(0)NR8aR8b ； (i)-NR7C(0)0R9 ； (j)-NR7C(〇)R9 ;(k)-C(0)0R9 ;⑴胍基；（m)雜環基；（n)苯基；（〇) 苯氧基；（p)苄基；（q)苯甲氧基；（r)胺磺醯基； (sXCVCd烷基磺醯基；（txcvco烷基胺基磺醯基； (U)二（Ci_C6)烧基胺基續酿基；（V)視需要經單-、二_ 、或三-鹵素取代之（CrC6)烷基；（W)視需要經單-、 二-、或三-鹵素取代之（Ci-Cd烷氧基；及（X)視需要 經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨-c6)烷硫基； q 為〇、1、2、3、4或5;且 R4a、R4b及X係如本文中其他部分所定義。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式V : 134761.doc -28- 200922587

V 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物' 水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 R2係氫或鹵素；

R3 係（Ci-C6)院基； 每個R1G獨立地為（3)_素；（b)氰基；（C)硝基；（d)羥基； (e)-NR8aR8b ； (f)-C(0)R9 ； (g)-C(〇)NR8aR8b ; (h)-OC(0)NR8aR8b ； (i)-NR7C(0)0R9 ; (j)-NR7C(0)R9 ;(k)-C(0)〇R9 ; (1)胍基；（m)雜環基；⑻苯基；⑷ 笨氧基’（p)苄基；（q)苯甲氧基；（r)胺續醯基； (sKC^-Cfi)烷基磺醯基；烷基胺基磺醯基； (u) 一（Ci-C6)院基胺基石黃酿基；（v)視需要經單_、二_ 、或二素取代之（C丨-C6)烷基；（w)視需要經單_、 一_、或二-鹵素取代之（CrCj烷氧基；及（X)視需要 經皁-、二-、或三-齒素取代之（c]_c6)烷硫基； 9為〇、1、2、3、4或5;且 R R及X係如本文其他部分中所定義。 在一實施財’ RlR4b各自獨立地為氫。 在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式VI : I34761.doc -29- 200922587 RM〇),

、溶劑合物、水合物、 Ί 〇仍 小七、物、立體異構 X及q係如本文其他部分中 或其醫藥上可接受之鹽、溶: 體或互變異構體，其中Rl0、 所定義。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式VII :

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中R2、R10、X及q係如本文其他部 分中所定義。 在某些實施例中，每個R1G獨立地為（a)鹵素（b)氰基； (c)硝基；（d)羥基；（e)-NH2 ; (O-NHiCi-CO烷基；（g) -NGCVCd 烷基）2 ; 烷基；（i)-C〇2H ;⑴ -NHCXCOCCi-CO烷基；（W-CXCOCHCVCd烷基；⑴苯基； (m)苯氧基；（η)苄基；（〇)苯甲氧基；（p)胺磺醯基·’（qXC!-C6)烷基磺醯基；（rKCVCe)烷基胺基磺醯基；（s)二（C〗-C6) 134761.doc •30- 200922587 烷基胺基磺醯基；⑴視需要經單_、二-、或三-鹵素取代之 (Ci-C6)烧基；（U)視需要經單-、二_、或三-鹵素取代之（C丨-c6)烷氧基；或（V)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之 (C 1 - C 6 )烧硫基。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式VIII :

或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中X係如本文其他部分中所定義。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式IX :

cf3 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 R 為氫或鹵素；且 13476I.doc -31 - 200922587 χ 係如本文其他部分中所定義。 在另一實施例中，X為單鍵、_〇ch2_4_nh。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另一實施例中，用於本文 又所挺供組合物及方法中之化 合物具有下式：

134761.doc -32- 200922587 在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另—實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式： 134761.doc 33 - 200922587

在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

合物具有下 用於本文所提供組合物及方法中之化 134761.doc -34· 200922587

Br 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另—實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式： 13476I.doc -35- 200922587

在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另—實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式： 134761.doc -36- 200922587

在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

v〇. 在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：

又 本文所提供化合物可以介於完全非晶形至完全結晶之連 續固體狀態存在。術語，非晶形，係指一種狀態，其中材料 在分子層面缺乏長程有序’且端視溫度可表現固體或液體 134761.doc -37- 200922587 之物理特性。通常，該等材料不產生特徵性χ_射線繞射圖 案，且其在表現固體特性時在形式上更多時候描述為液 體。加熱後可發生自固體特性向液體特性之轉變，其特徵 在於狀態轉變，通常為二級轉變（，玻璃化，）。術語”結晶”係 指一種固相，其中材料在分子層面具有有序的内部結構且 產生具有清晰峰之特徵性X-射線繞射圖。在充分加熱時該 等材料亦可表現液體之特性，但自固體至液體之改變的特 徵在於相變，通常為一級相變（I溶點，）。 本文所提供化合物亦可以非溶合及溶合形式存在。本文 所提供之溶劑合物形式包括（例如）水合物。當前公認的有 機水合物分類系統係一定義孤立位點水合物、通道水合 物、或金屬離子配位水合物之系統_參見K R Morrisi

Polymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G

Brittain，CRC，1999)。孤立位點水合物係其中藉由插入有 機分子來使水分子彼此不直接接觸而孤立之水合物。在通 道水合物中，水分子位於晶格通道中，其中水分子相互毗 鄰。在金屬離子配位水合物中，水分子鍵結至金屬離子 上。 當溶劑或水緊密結合時，錯合物可具有獨立於濕度的明 確化學計量性。然而，在溶劑或水微弱結合時（如在通道 水合物及吸濕性化合物中），水/溶劑含量將取決於濕度及 乾燥條件。在該等情況下，非化學計量性係正常的。 本揭不内奋之範圍亦包括本文所提供化合物之代謝物， 亦即投與本文所提供化合物後在體内形成之化合物。本文 134761.doc -38· 200922587 所提供代謝物之某些實例包括： (i) 在化合物含有曱基時，包括其經甲基衍生物（_ch3_ >-CH2OH)； (ii) 在化合物含有烧氧基時，包括其經基衍生物（_〇R_ >-OH); (iii) 在化5物3有二級胺基時，包括其二級胺衍生物 (-NRWj-NHR^-NHR2); (iv) 在化合物含有二級胺基時，包括其一級衍生物 (-ΝΗΚ'->-ΝΗ2)； (ν)在化合物含有苯基部分時，包括其酚衍生物（―抑―〉 -PhOH);及 (vi)在化合物含有醯胺基團時，包括其羧酸衍生物 (CONH2->-COOH;-CO〇R-乂c〇〇H)。 本文所提供化合物可含有對掌性中心。該等對掌性中心 可具有（R)或（S)構型，或可為其混合物。因此，本文所提 供化合物可為純對映異構物’或為立體異構物或非對映異 構物混合物。 在本文所提供化合物含㈣基或㈣基時，可存在幾何 順/反式(或Z/E)異構體。若結構異構體經由低能障壁互換 時’會出現互變異構現象(，，互變異構現象"卜在含有(例 如）亞胺基、酮基、或躬 乂肟基之化合物中此可採取質子互 異構形式，或在含有芳香族 "緩…W 刀之化合物十可採取所謂的 4貝互變異構形式。因而斷定 鯽疋，早個化合物可表現不止一種 類型之異構現象。理解，★七_ t 裡 本文所提供化合物之對掌性中心 134761.doc -39- 200922587 可在活體内發生差向異構。因此，熟習此項技術者可瞭 解，對於在活體内發生差向異構之化合物而言，以其（R) 形式投與該等化合物等同投與以其形式投與該等化合 物。 本發明範圍中涵盍本文所提供化合物之所有立體異構 體、幾何異構體及互變異構形式，包括表現不止一種異構 現象類型之化合物、及其—或多種之混合物。亦涵蓋酸式 no·或驗式鹽，其中抗衡離子具光學活性，例如心乳酸鹽或 /離胺酸，或具外消旋性，例如，酒石酸鹽或π精胺 酸。 可藉由熟習此項技術者熟知的習用技術（例如層析及分 段結晶）來分離順/反異構體。 製備/分離單個對映異構體之習用技術包括用適宜純光 千蝻體進行對单性合成或使用（例如）對掌性高壓液相層析 法（HPLC)解析外消旋體（或鹽或衍生物之外消旋體卜 或者，可使外消旋體（或外消旋前體）與適宜光學活性化 口物（例如醇）反應，或可在式丨化合物含有酸性或鹼性部分 基團之情況下，與酸或鹼（例如丨_笨乙胺或酒石酸）反應。 所得非對映異構混合物可藉由層析法及/或分段結晶來分 離，且可藉由熟習此項技術者所熟知的方法，將一種或兩 種非對映異構體轉化為相應純對映異構體。 可藉由在不對稱樹脂上實施層析法（通常為HpLc)來獲得 呈對映異構體富集形式之本文所提供對掌性化合物（及苴 對掌性前體），該樹脂中使用由煙（通常為庚院或己炫）組成 13476l.doc -40- 200922587 之流動相，其含有（在一實施例中）0_5〇體積％異丙醇（在另 -實施例中為2_20%)及〇_5體積％烧基胺（在—實施例中為 0.1 %二乙胺）。濃縮洗脫液可得到經富集混合物。 η %

在任一外消旋體結晶時，可能形成兩種不同類型之晶 體。第一類係上文指出之外消旋化合物（真外消旋體），Ζ 中產生以等莫耳量含有兩種對映異構體之一均質形式之晶 體。第二類係外消旋混合物或聚集物，其中以等莫耳量產 生兩種形式之晶體，每一種皆包含單一對映異構體。 儘管以外消旋混合物形式存在之兩種晶體形式具有相同 物理特性，但與真外消旋體相比，其可具有不同物理特 性。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知的習用技術 分離。例如參見，Ε· L. Elie丨及s H Wilen，

Stereochemistry of 〇rganic compounds (Wiley，1994)。 本文亦提供同位素富集之經烷硫基取代的嘧啶化合物。 先則已使用某些種類之藥物證實，藥物之同位素富集 (例如氘化）可改良藥物代謝動力學（"pK")、藥效學 ("PD")、及毒性特徵。例如，可參見Ujinsky等人，F〇〇d

Cosmet. Toxicol” 20: 393 (1982) ; Lijinsky等人，J. Nat. Cancer Inst.，69: 1 127 (1982) ; Mangold等人，Mutation Res，308. 33 (1994) ; G〇rd〇n等人，Drug Metab. Dispos·， 15: 589 (1987) ; Zello等人，Metabolism，43: 487 (1994); Gately 等人 ’ j, Nucl. Med.，27: 388 (1986) ; Wade D， Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)。 藥物之同位素富集可用於（例如）（1)減少或消除不期望代 134761.doc •41 _ 200922587 謝物’（2)延長母體藥物夕主^ w 、之+农期，（3)降低達成期望效應 所需用樂次數，（4)降# 降低達成期望效應所需劑量之量，（ 增加活性代謝物之报士、^ [ 之形成（右形成），及/或（6)降低特定組 中有害代謝物之產生 座生及/或產生用於組合療法之較有效藥 物及/或較安全藥物，不論是否有意使用組合療法。

用原子代替其-種同位素經常可引起化學反應之反應速 率變化。*匕現象稱為動力學同位素效應ΓΚΙΕ”)。舉例而 言，若在化學反應之限速步驟（即具有最高過渡態能量之 步驟）期間⑼鍵斷裂，則用氣代替該氫可導致反應速率下 降且該過程將減慢。此現象稱為氘動力學同位素效應 ("DKIE")。（參見（例如）F〇ster等人，Ady^，第μ 卷，第1-36頁（1985) ; —Γ等人，—）叫叙 Pharmac〇l.，第 77卷，第 79_88頁（1999))。 DKIE之量值可表示為其中C_H鍵斷裂之給定反應與其中 用氘代替氫之相同反應的速率比。DKIE之範圍可為約丨（無 同位素效應）至極大數字，例如5〇或更大，此意指在用氘 代替氫時反應速度可降低至原來的五十分之—或更慢。高 DKIE值可部分歸因於稱為隧穿之現象，造成其之原理尚 不確定。隧穿係歸因於氫原子之小質量，且係由於涉及質 子之過渡態有時可在不存在所需活化能的情況下形成而發 生。由於氘之質量大於氫，因此在統計學上其發生此現象 之可能性低得多。 氣（"T")係氫之放射性同位素，其用於研究、聚變反應 堆、中子發生器及防輻射藥物中。氣係原子核中具有2個 134761.doc •42- 200922587

S s或S代替硫、用15N代替氮、及用17〇或|8〇代替 I子且原子里接近3之氫原子。在環境中其天然存在之濃 低且取吊見形式為變緩慢（半衰期=n3 )且發射不能穿透人類皮膚外層之低能陣子。體内照射 同位素相關之主要危害1而只有大量攝入才會造 、.、、著健康風險m目比，氣到達有害濃度所消耗量較 小。用氣ΓΤ”)代替氫可產生比^強之鍵且引起更大量的 同位素效應n用同位素代替其他元素可導致類似動 :學同位素效應，包括(但不限於)用13c或14c代替碳、用 氧。 ㈣而言，人們使❹咖來降低氟院之肝毒性，乃因 定其可限制諸如二氟乙醯氣等活性物質的產生。然而， 此方法可能並不適用於所有藥物種類。舉例而$，納入氣 可導致代謝轉換。代謝轉換觀點認為，在被階段ι酶掩蔽 時，異源物質可在化學反應（例如氧化）前短暫結合及再結 合於多種構造中。物皆段!酶中具有相對大尺寸的結合 ^且許多代謝反應之非特異性支持此假說4謝轉換很可 能會產生不同比例的已知代謝物及全新代謝物。此新穎代 謝特徵可或多或少地產生毒性。 出於自其循環系統清除外來物質（例如治療性藥劑）之目 的’動物身體表現多種酶。該等酶之實例包括細胞色素 州〇酶（”CYP”）、㈣、蛋白酶、還原酶、脫氫酶、及單 胺氧化酶，其與該等外來物質反應並將其轉化為極性更強 之中間體或代謝物以供腎臟排泄。醫藥化合物之某些最常 134761.doc -43· 200922587 見代謝反應涉及將碳-氫（C-Η)鍵氧化為碳-氧（C-O)或碳-碳 (C-C)ti-鍵。所得代謝物在生理條件下可能係穩定或不穩 定，且可具有與母體化合物相差很大之藥物代謝動力學、 藥效學、及急性及長期毒性特徵。對於許多藥物而言，該 等氧化係快速的。因此該等藥物經常需要投與多次或較高 曰劑量。 因此，在本文所提供化合物特定位置之同位素富集可產 生可檢測KIE，其可影響本文所提供化合物相對於具有天 然同位素組成之類似化合物之藥物代謝動力學、藥理學、 及/或毒理學特徵。 製備化合物 本文所提供化合物係自市場上購得或可藉由熟習此項技 術者已知之常規化學反應來製備。製備實例性化合物之一 般方案係如下所述： 方案1 :製備雙-烷硫基嘧啶化合物。

•S(0)kR3 、/COOH

134761.doc -44- 200922587 2-(4-硝基苄基）·4,6-雙-硫甲基嘧啶_5_基乙酸甲酯（i):

向4,6-二氯-2-(4-硝基苄基）嘧啶·5_基乙酸甲酯（1〇 0〇 g， 28.08 mmol)存於乙醇（1〇〇 mL)中之懸浮液中添加硫脲（6 42 g，84.3 0 mmol)且將所得懸浮液回流2小時，之後使其冷卻 至至溫’然後在4 C下冷凍18小時。過濾所得褐色濃懸浮 液且將所收集滤餅於一異丙鍵（1〇〇 mL)中襞化，將其過淚 並風乾。將由此獲得之亮黃色鹽酸硫銶中間體懸浮於水 (40 mL)中並用3 N氫氧化鈉溶液處理直至獲得澄清溶液（3〇 mL)。引入块甲烧（5.25 mL，84,30 mmol)且在室溫下將所 得反應混合物劇烈攪拌18小時。過濾、所得灰色㈣液且將 濾餅溶於乙酸乙酯中，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且用二 異丙醚處理濾液直至觀察不到沈澱。藉由抽吸來收集所分 離固體並用二異丙醚沖洗而獲得呈白色粉末形式之2*硝 基节基”，6-雙-硫甲基…_基乙酸甲酿⑴(6 87 §， 86%) ° 2-(4-胺基节基）_2_(4,6_雙_硫f基嘧啶基）乙酸甲酯 (2):

134761.doc -45- 200922587 mmol)及水（1 mL)處理化合物1 (〇 5〇 g，1.32 mmol)存於甲 醇（15 mL)中之懸浮液。在80〇c下將所得灰色懸浮液加熱1 h並使其冷卻至室溫。添加一刮勺；g夕藻土然後經由石夕藻土 塾過遽。用甲醇沖洗殘餘物且在真空中濃縮濾液以獲得白 色糊劑，用乙酸乙酯將其吸收，用鹽水洗滌，經無水硫酸 鎮乾燥’過濾，且在真空中濃縮而獲得呈淡棕色油形式之 粗產物。以20%存於己烷中之乙酸乙酯洗脫經矽膠層析來 獲得濃稠油，其在室溫下靜置後可固化。與乙酸乙酯及己 烷一起研磨產生呈白色粉末形式之2_(4_胺基苄基）_4,6_雙_ 硫曱基嘧啶-5-基乙酸甲酯（2)，並藉由抽吸來收集（〇 43 g，93%)。 (4,6-雙-硫曱基_2(4_(4_三氟甲基苯甲醯基）胺基苄基）嘧 啶-5-基）乙酸（3):

用二乙胺（0.06 mL，0.44 mmol)處理化合物 2 (〇 14 g， 0.40 mmol)存於二氣甲烷（5 mL)中之溶液且然後用冰浴來 冷凍。逐滴向其添加4-三氟甲基苯曱醯氣（〇 〇7 m]^，〇 44 mmol)且使所得反應混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌1小 時後，使反應混合物在二氯曱烷與水之間分配。依次用飽

其與二氣甲烷及二異丙醚一起研磨且藉由抽吸 134761.doc -46- 200922587 來收集。將一等份該粗產物（0.11 g)溶於四氫呋喃（8 mL)中 並用1 N氫氧化鈉（2 mL)處理，之後用足量甲醇處理以獲 得均勻混合物（約0.5 mL)。在室溫下攪拌18小時後，在真 空中去除揮發性物質並用水（1 mL)稀釋由此獲得之白色懸

浮液，在冰浴中冷凍，且用3 N鹽酸將其酸化至弱酸性（pH 為約5)。藉由抽吸收集由此獲得之經分離固體，用水沖 洗，並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末形式之（4,6_雙-硫 甲基-2(4-(4-三氟甲基苯甲醯基）胺基-苄基）嘧啶乃基）乙酸 (3)(0.08 g，80%) 〇 方案2 :製備不對稱雙_烷硫基嘧啶化合物。

式ό化合物可藉由以下方式來製備：在回流曱醇中使化 合物4與硫脲反應，用i N Na〇H(水③液）處理產物，之後用 AcOH酸化以產生化合物5。鹼化化合物5 ,之後依次用1當 莖各種不同烧基化劑來處理，應可產生其中R3a关R3b之 不對稱化合物。隨後根據上述方案丨進行反應而獲得最終 式6化合物。 方案3.製備4_胺基-ό-硫基嘴咬化合物。

13476l.doc 47· 200922587

〇2N

8 NR7R6 式9化合物可藉由以下步驟來製備。在室溫下使化合物4 與式HNR7R8之胺在乙腈巾反應來提供式7化合物，其可根 據方案1及/或2轉化為式8化合物（硫脲，μ·，回流；然 後1 N NaOH，烷基化劑）及式9化合物。 方案4 :製備其他4_經取代_6_硫基料化合物。

(CH3C02)2CHCH2C〇2CH3實施方案丨之第一步驟來製備。 根據方案1之其餘步驟對式i i化合物實施反應以產生式12 化合物。 製備同位素富集之化合物。 一般可根據上述程序來製備本文所提供化合物之同位素 富集類似物，其中所用一或多種反應物係由同位素富集反 應物所替代。同位素富集反應物係在市場上購得或可藉由 熟習此項技術者已知之常規化學反應來製備。製備實例性 134761.doc •48- 200922587 同位素田集化合物之一般方案係如下所述. 方案5:製備氘類似物。 y_^C〇2Et D D 15 式化合物1 5可藉由（例如）以下方式來製備：將市售化合

Et02C, Et02C. 物13 S曰化為化合物14，之後使化合物14與丙二酸二乙酯反 應。 然後藉由用化合物15替代（Cj^CO^CHCHWhc^實施 方案1之第-步驟來製備氘化雙-烷硫基嘧啶化合物，如下 所述：

物可自市售蛾甲炫_d3或 適宜步驟，如下所述： 或者’氘化雙-烷硫基嘧啶化合 溴甲烷-d3來製備，且遵循方案1之 134761.doc .49· 200922587

NaSH CD3Br -- CD3$H

亦可經由質子-氘平衡交換將氘納入本文所提供化合物 中具有可交換質子（例如胺N-H及羥基0-H)之不同位置。經 由質子-氘交換引入氘之方法係業内已知的。

方案6 :製備碳-13類似物。 * = 13c

16

Et02C___^Et Et02C^* 17 18 式1 8化合物可藉由（例如）以下方式來製備：將市售化合 物16酯化為化合物17，之後使化合物17與丙二酸二乙酯反 應。 然後藉由用化合物18替代（ch3co2)2chch2co2ch3實施 方案1之第一步驟來製備本文所提供雙-烷硫基嘧啶化合物 之碳-1 3類似物，如下所述：

134761.doc -50- 200922587

或者，可使用方案6之方法使用以下市售試劑來製備本 文所提供雙.烧硫基切化合物之其他碳_13類似物： r13/· w * 方案5及6之方法僅係可用於製備本文所提供化合物之同 位素富集類似物之程序的實例。本文所提供化合物之其他 冋位素富集類似物可使用常規化學反應自同位素富集試劑 來製備'該等試劑為市隹好/十π 阳馮帀售及7或可藉由熟習此項技術者已 知之常規化學反應來製備。 醫藥組合物 本文亦提供醫藥組合物，其包含本文所提供化合物、或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 合d 口物水合物、立體異構體或 ^異構體作為活性醫藥成份，且包含-或多種醫藥上可 接受之載劑或賦形劑°對賦形劑之選擇在很大程度上取決 於（例如）以下因素：且艚 〃體技與模式、賦形劑對活性成份之 浴解度及穩定性之影響、及㈣之性質。 本供醫藥組合物可以單位劑型或多次劑型來提 八所用翠位劑型係指業内已知適合投與人類或動物 13476l.doc 200922587 個體且單冑包裝之物理離散單位。單位劑量含有足以 產生期望治療效應之預定量的活性成份以及所需醫藥載劑 或賦形劑。單位劑型之實例包括絲、哪筒、及單獨包裝 之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多次 劑型係複數份相同單位劑型，其包裝於單—容器中以供以 分開的早位劑型投與。多次劑型之實例包括小藥瓶、成瓶 錠劑或膠囊、或品脫瓶或加侖瓶。 本文所提供化合物可單獨投與或與—或多種本文所提供 ’、他化δ物 或多種其他活性成份組合投與。可將包含 本文所提供化合物之醫藥組合物調配為各種劑型用於經 口、非經I、及局部投貞。亦可將醫藥組合物調配為修飾 釋放劑型，包括延遲_、延續…延長…持續_、間斷_、受 控_、加迷_及快速…靶向_、程序化_釋放劑型、及胃滯留 劑型。該等劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及 技術來製備（參見 Remington: The Science and practke 〇f

Pharmacy ’ 如上所述；M〇dified Release 以叫

Technology，Rathb〇ne等人編輯，Drugs an(i the pharmaceutical

Science，Marcel Dekker公司：New York，NY，2002 ;第 126 卷）。 本文所提供醫藥組合物可一次投與或以一定時間間隔多 -人杈與。應瞭解準確劑量及治療持續時間可根據所治療患 者之年齡、體重及健康條件而變化，且可根據經驗使用已 知測試方案來確定，或藉由體内或體外測試或診斷數據之 外推來確定。亦應瞭解，對於任一特定個體而言，具體劑 134761.doc 52· 200922587 置方案應根據個體需要及調配物 , 女汉π配物奴與者或調配物投與監督 者之專業判斷來隨時間進行調整。 A ·經口投與

本文所提供醫藥組合物可以固體、羊固體、或液體劑型 來提供以用於經口投與。本文利經口投與亦包括含服、 經舌、及舌下投與。適宜口服劑型包括（但不限於）鍵劑、 膠囊、丸劑、含片、菱形錠劑、軟錠劑、^囊劑、片劑、 含藥口香糖、粒劑、整裝粉劑、泡騰或非泡騰粉劑或粒 劑冷液、礼液、懸浮液、溶液、糯米紙囊劑、噴灑劑、 醜劑、及糖漿。除活性成份外，醫藥組合物可含有一或多 種醫藥上可接受之载劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合 劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流 Μ、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、及矯味劑。

黏合劑或製粒劑賦予錠劑黏著性以確保錠劑在壓縮後保 持完整。適宜黏合劑或製粒劑包括（但不限於）澱粉，例如 玉米殿粕馬鈴薯澱粉、及預膠化殿粉（例如STARCH 1500)，明膠；糖類，例如薦糖、葡萄糖、右旋糖、糖 萤及乳糖，天然及合成樹膠，例如阿拉伯膠、海藻酸、 藻酉夂_π〇·角又菜長取物、潘瓦爾膠（Panwar gum)、印度膠 (ghatti gum)、車前草（isabg〇1)殼黏膠、羧甲基纖維素、甲 基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮（pvp)、矽酸鎂鋁 (Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉末化黃著膠、及瓜 爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖 維素約叛甲基纖維素鈉、甲基纖維素、經乙基纖維素 134761.doc -53- 200922587 (HEC)、羥丙基纖維素（Hpc)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC);微晶纖維素 uwAVICEL_pH_i〇1、AviCEL_ PH-IO3、AVICEL RC-S81、AVICEL-PH-105(FMC公司，

Marcus Ho〇k，PA);及其混合物。適宜填充劑包括（但不限 於）滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末化纖維素、環糊 精類、高嶺土、甘露醇、㈣、&梨醇、殿粉、預膠化殿 粉、及其混合物。黏合劑或填充劑可以約5〇重量％至約99 重量％存於本文所提供醫藥組合物中。 適宜稀釋劑包括（但不限於）磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、 山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化 鈉、幹澱粉、及糖粉。某些稀釋劑（例如甘露醇、乳糖、 山梨醇、蔗糖及肌醇）在以足量存在時可賦予某些壓縮錠 诏以谷》午在口中藉由咀嚼而崩解之特性。該等壓縮錠劑可 用作D且嚼錠劑。 適宜崩解劑包括（但不限於）瓊脂；膨潤土；纖維素，例 如甲基纖維素及m甲基纖維素；纟質產品；天然㈣；陽 離子交換樹月a ’海藻酸，樹膠，例如瓜爾膠及石夕酸鎮紹 HV;柑橘果肉；交聯纖維素’例如交聯叛甲纖維素；交 聯聚合物，例如交聚維酮；交聯搬粉；碳_ ;微晶纖維 素，例如經基乙醇酸殿粉鈉；聚克立林鉀（p〇iaermn potassium);;殿粉’例如玉米澱粉、馬铃著殿粉、木箸殿 粉、及預膠化澱粉；黏土； align ;及其混合物。本文所提 供醫藥組合物中崩解劑之量根據調配物類型而變化，且熟 習此項技術者可容易地確認。本文所提供醫藥組合物以重 134761.doc •54- 200922587 量計可含有約0.5%至約1 5%或約1%至約5%之崩解劑。 適宜潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物 油；輕礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，例如山 蒼酸甘油及5^乙一醇（peg)，硬脂酸；十二院基硫酸 鈉；滑石粉；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花抒 油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油；硬脂酸鋅；油 酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化石夕或 矽膠，例如 AEROSIL® 200(W,R. Grace公司，Baltim〇re， f

MD)及 CAB-0-SIL®(Cab〇t公司，Boston, ΜΑ);及其混合 物。本文所提供醫藥組合物可含有約〇1重量％至約5重量 %之潤滑劑。 適宜助流劑包括膠狀二氧化矽、CAB_〇_SIL<s(Cab〇t公 司，Boston，MA)、及無石棉滑石粉。著色劑包括任一種 經認可合格之水溶性FD&C染料、及懸浮於氧化銘水合物 上之水不溶性FD&C染料、&色殿及其混合物。色殿㈣ 由將水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物上而產生染二 之不溶性形式之組合。料劑包括自植物（例如果實）提取 之天然續味劑及可產生令人愉快之味覺的化合物之A成摻 合物，例如薄荷及水揚酸曱酯。甜 ^ 甘露醇、糖漿、甘油、及人工甜味劑=庶糖、乳糖、 t 、 味齊]例如糖精及阿司巴 甜㈤-tame)。適宜乳化劑包括明膠、㈣伯膠、 膨潤土 '及表面活性劑，例如聚氧：κ , fTWEEN® 7Λ、 s择 歸山4知酐單油酸酯

80)及 稀山梨醇軒單油酸駿80 (TWEEN 8〇)、及三乙醇胺油酸酯。懸浮及分 敢劑包括羧甲基纖維 I3476I.doc -55- 200922587 素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維 素納 i丙基甲基纖維素、及聚乙稀基n比略变酮。防腐劑 包括甘油、對羥基苯曱酸曱酯及對羥基苯曱酸丙酯、苯甲 酸、苯甲酸鈉及醇類。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、山 梨醇酐單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯、及聚氧乙烯月桂醇 醚。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。用於乳液中之 非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。有機酸包括檸檬 酸及酒石酸。二氧化碳來源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。

應理解，甚至在才目同調配物中許多載劑及賦形劑亦可發 揮若干種功能。 本文所提供醫藥組合物可以以下形式來提供：壓縮錠 劑、研製鍵劑、可吸嚼菱形鍵劑、速溶鍵劑、多重壓縮鍵 劑、或腸溶錠劑、糖衣錠劑或薄膜衣錠劑。腸溶鍵劑係壓 縮錠背]#塗佈有可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之 物質’由此保護活性成份免受胃中酸性環境的侵蝕。腸溶 包衣包括（但不限於）脂肪酸、脂肪、水揚酸苯酯、蠟、蟲 膠、胺化蟲膠、及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣鍵劑係由 糖衣包圍之Μ縮鍵劑，糖衣可有益於隱藏令人不愉快之味 道或氣味及防止㈣氧化。薄膜衣錠劑係壓驗劑，其經 水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄臈衣包括（但不限於）_ 乙基纖維素、”基纖維素鈉、聚乙二醇侧、及乙酸： 苯二甲酸纖維素。薄膜衣可賦予與糖衣相同之—般特徵。 多重壓縮錠劑係藉由不止一個壓縮循環製成之壓縮錠劑， 包括多層錢劑及麼製包衣鍵劑或幹壓包衣鍵劑。 134761.doc * 56 - 200922587 ,齊]劑型可自呈粉末化、結晶、或粒狀形式之活性成份 製備，該等活性成份係單獨使用或與一或多種本文所述載 劑或賦形劑組合，包括黏合劑、崩解劑、受控釋放聚合 物、潤滑劑'稀釋劑、及/或著色劑。矯味劑及甜味劑尤 其可用於形成咀嚼錠劑及菱形錠劑。

I工'八驵从十球負 中，其可為水包油或油包水 非水性液體或溶劑、乳 本文所提供醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式來提供，其 可自明膠、曱基纖維素、澱粉、或藻酸鈣來製備。硬質明 膠膠囊(亦稱為幹填充膠囊(DFC))係由兩部分組成一部 刀套在另邛分上，由此完全封閉活性成份。軟彈性膠囊 (SE+C)係軟球形外殼，例如明膠外殼，其藉由添加甘油、 山梨醇、或類似多元醇而塑化。軟明膠外殼可含有防腐劑 、防止彳政生物生長。適宜防腐劑係本文所述之彼等，包括 對规基,曱酸曱酯及對羥基苯曱酸丙S旨、及山梨酸。可將 本文所提供之液體、半固體及固體劑型囊封於膠囊中。適 且液體及半固體劑型包括存於碳酸丙二醋、植物油、或甘 油一 S日中之溶液及懸;n含有該等溶液之膠囊可根據美 國專利第號、第4 4G9,239號、及第（川冰號 中^來製備。亦可根據熟習此項技術者已知之方法來塗 3物可以液體及半固體劑型來提供， 浮液、酏劑及糖漿。乳液為二相系 /J、球體形式遍佈分散於另一種液體 油包水。乳液可包括醫藥上可接受之 乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥 134761.doc •57· 200922587 上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥上可 接受之縮醛，例如低碳烷基醛之二（低碳烷基）縮醛，例如 乙醛縮二乙醇；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑例 如丙二醇及乙醇。酏劑係澄清甜味化水醇性溶液。糖衆係 諸如蔗糖等糖之濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液 體劑型而言，例如，存於聚乙二醇中之溶液可經足量醫藥 上可接受之液體载劑（例如水）稀釋以便於量測後投與。 其他可用液體及半固體劑型包括（但不限於）彼等含有本 文所提供活性成份及二烷基化單_或聚_伸烷基二醇者，包 括1，2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二曱醚、三甘醇二甲醚、 四乙醇二甲醚、聚乙二醇_350_二甲醚、聚乙二醇_55〇_二 甲驗、聚乙一醇- 750-二甲醚，其中350、550、及750係指 聚乙二醇之近似平均分子量。該等調配物可另外包含—戍 多種抗氧化劑’例如丁羥甲苯（BHT)、丁羥茴醚（BHA)、 沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、 卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞 硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯、及二硫代胺 基甲酸鹽。 本文所提供經口投與用醫藥組合物亦可以脂質體、膠 粒、微球體、或奈米系統形式來提供。膠粒劑型可根據美 國專利第6,350,458號中所述來製備。 本文所提供醫藥組合物可以能重構成為液體劑型之非泡 騰或泡騰粒劑及粉劑形式來提供。用於非泡騰粒劑或粉劑 之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及 134761.doc • 58· 200922587 >.、劑帛於泡騰粒劑或粉劑中之醫藥上可接受之載劑及 賦_可包括有機酸及二氧化碳來源。 著色劑及矯味劑可用於所有上述劑型中。 本文所提供醫藥組合物可調配為直接或修飾釋放劑型， 包括延遲…持續_、脈衝…受控·、起向-、及程序化·釋放 形式。

，本文所提供醫藥組合物可與不摘害期望治療作用之其他 :性成份共調配，或與補充期望作用之物質共調配，例如 抗馱劑、質子幫浦抑制劑、及h2-受體拮抗劑。 B.非經腸投與 本文所提供醫藥組合物可以非經腸方式藉由注射、輸 或植入♦又與以供局部或全身性投藥。本文所用非經腸 投與包括靜脈内、動脈内、腹膜腔内、鞠内、心、室内、尿 C内胸月内、顱内、肌内、滑囊腔内及皮下投與。 可以適合非經腸投與之任何劑型調配本文所提供醫藥組 合物’包括溶液、懸浮液、乳液、膠粒、脂質體、微球 體、奈米系統、及適合纽射前賤體巾形成溶液或懸浮 液之固體形式。該等劑型可根據熟f藥物科學技術者已知 之省用方法來製備（參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，如上所述）。 意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥 上可接文之載劑及賦形劑，包括（但不限於）水性媒劑、水 可混溶媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑 或防腐劑、穩定劑、促溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化 134761.doc •59- 200922587 劑、局部麻醉劑、懸浮及八# 士， „ I，予及刀散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合 劑、掩蔽劑或螯合劑、A # m令凍保護劑、凍乾保護劑、增铜 劑、pH調節劑、及惰性氣體。 適宜水性媒劑包括（但不限 ^ ^ Γ於）水、鹽水、生理鹽水或磷 I鹽緩衝鹽水（PBS)、氣 r 涮/主射液、林格氏注射液 (啊丨―）、等渗右旋糖注射液、無菌水注射液、 右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限 於）植物源不揮發油、11麻油、玉米油、棉籽油、撖欖 油、花生油、薄荷油、紅花油、芝心、大豆油、氯化植 物油、氫化大豆油、及椰子油之中鏈甘油三_、及掠棚軒 油。水可混溶媒劑包括（但不限於）乙醇、u•丁二醇、液 體聚乙二醇(例如聚乙二醇3〇〇及聚乙二醇_卜丙二醇、 甘油、iv-甲基-2-t各㈣、二甲基乙酿胺、及二甲亞硬。 適宜抗微生物劑或防腐劑包括（但不限於）酚類、曱酚 類:汞製劑、苯甲醇、氯丁醇、對經基苯甲酸甲醋及對經 基苯曱酸丙醋、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、节索氣銨（benzeth〇nium chi〇dde)、羥基苯甲酸 曱醋及對羥基苯甲酸丙酿、及山梨酸。適宜等滲劑包括 (但不限於)氣化鈉、甘油、及右旋糖。適宜緩衝劑包括“曰 不限於«酸鹽及㈣《。適宜抗氧化劑係本文所述之 彼等’包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜局部麻醉劑 包括㈣艮於)鹽酸普魯卡因，懸浮及分散劑係本文 所述之彼等’包括羧甲基纖維素鈉、經丙基甲基纖維素、 及聚乙烯基吡咯啶酮。適宜乳化劑包括本文所述之彼等， 134761.doc •60- 200922587 包括聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酿、聚氧乙稀山梨醇軒單 油酸醋80、及三乙醇胺油酸酿。適宜掩蔽劑或整合劑包括 (但不限於）EDTA。適宜ρΗ調節劑包括（但不限於）氯氧化 納、鹽酸、檸檬酸、及乳酸。適宜錯合劑包括(但不限於) 環糊精類，包括α-環糊精、β_環糊精、經丙基+環糊精、 磺丁基轉-β-環糊精、及績丁基趟_7♦環糊精（captis〇l⑯， CyDex, Lenexa, KS) ° Γ 本文所提供醫藥組合物可經調配用於單或多劑量投與。 單劑量調配物係包裝於安瓶、玻璃瓶、或哪筒中。多劑量 非經腸調配物必須含有細菌抑制濃度或真菌抑制濃度的抗 微生物劑。如業内已知及實踐’所有非經腸調配物必須為 無菌。 在-實施财，醫藥組合物m卩用“溶液形式來提 供。在另-實施例中，醫藥組合物係以可在使用前用媒劑 重構成之無菌乾燥可溶產物形式來提供，包括凌乾粉劑及 皮下注射旋劑。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用益 菌懸浮液形式來提供。在另一實施财，醫藥組合物係以 可在使用前用媒劑重構成之無菌乾燥不可溶產物形式來提 供。在另-實施例中’醫藥組合物係以即用無菌乳 來提供。 本文所提供醫藥组合物可調配為直接或修飾釋放劑型， 包括延遲·、持續、脈衝…受控-、無向-、及程序化-釋放 形式。 可將醫藥組合物調配為懸浮液、固體、半固體、或觸變 134761.doc 61 200922587 液體以供作為植入儲積物來投與。在一實施例中，使本文 所提供醫藥組合物分散於固體内基質中，其被外層聚合物 膜包圍’該膜在體液中不溶但允許醫藥組合物中之活性成 份擴散穿過。 適宜内基質包括聚曱基丙烯酸曱酯、聚甲基丙烯酸丁 醋、塑化或未塑化聚氣乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲 酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二 烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、矽氧橡膠、聚二 甲基矽氧烷、矽酮碳酸酯共聚物、親水聚合物，例如丙稀 酸或甲基丙浠酸酯之水凝膠、膠原、經交聯聚乙稀醇、及 經交聯及部分水解之聚乙酸乙烯酯。 適宜外層聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚 物、乙稀/丙烯酸乙醋共聚物、乙稀/乙酸乙浠酯共聚物、 矽氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、氣丁橡膠、氯化聚乙烯、聚 氣乙烯、與乙酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、偏二氣乙烯、乙 烯及丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠環 氧氣丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙 烯醇三元共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 c.局部投與 可將本文所提供醫藥組合物局部投與至皮膚、孔口、或 黏膜。本文所用局部投與包括經真皮（内）、經結膜、角膜 内、眼内、經眼、經耳、經皮、經鼻、經陰道、經尿道、 經呼吸器官、及經直腸投與。 可以適合局部投與以達成局部或全身性效應之任何劑型 134761.doc -62- 200922587 調配本文所提供醫藥組合物，包括 一 g栝礼液、溶液、懸浮液、 乳霜、凝膠'水凝勝、軟膏劑、撒办 w撒粉劑、敷料、酏劑、洗 劑、酊劑、糊劑、發泡劑、薄膜、 軋/务膠、灌洗劑、噴霧 劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑。本文 \所知：供醫樂組合物之局 部調配物亦可包含脂質體、膠粒、 儆球體、奈米系統、及 其混合物。 適用於本文所提供局部調配物之醫藥上可接受之載劑及 賦形劑包括（但不限於）水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性 媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、 促溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮 及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、掩蔽劑或整合劑、 渗透促進劑、低溫保護劑、康乾保護劑、增稠劑、及㈣ 氣體。 亦可藉由以下方式局部投與醫藥組合物：電穿孔、離子 導入法、超聲波導人法、超聲促渗及微型針或無針注射， 例如 POWDERJECTTMrrhir^«八 η (Chlr〇n 公司，Emeryville，CA)及 BIOJECT™(Bi〇ject Medi 】 .

Medical Technologies^ 5l , Tualatin, OR)。 本文所提供醫藥組合物可以軟膏劑、乳霜及凝膠形式來 提供。適宜軟膏媒劑包括油狀或烴類基質，包括緒油、安 息香化H撖欖油 '棉軒油、白礦脂、及液體石蝶與聚 乙烯之複合軟膏基質；可乳化或吸收性基質，例如親水礦 月旨、硫酸經基硬脂精、及無水羊毛脂；水可去除基質，例 如親水軟膏劑；水溶性軟膏基質，包括不同分子量之聚乙 134761.doc -63- 200922587 二醇；乳液基質，即油包水（W/Ο)乳液或水包油（o/w)乳 液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯' 羊毛脂、及硬脂酸 (參纪 Remington: The Science and Practice of Pharmacy， 如上所述）。該等媒劑係軟化劑但一般需要添加抗氧化劑 及防腐劑。

適宜乳霜基質可為水包油或油包水。乳霜媒劑可為水可 洗媒劑且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為”内部M 相’其一般包括礦爿θ及脂肪醇，例如錄蝶醇或硬脂醇。水 相之體積通常（但不必須）大於油相，且一般含有保濕劑。 乳霜調配物中之乳化劑可為非離子型、陰離子型、陽離子 型或兩性表面活性劑。 凝膠為半固體懸浮液型系統《單相凝膠含有實質上均勻 分佈於整個液體載劑中之有機高分子。適宜膠凝劑包括經 交聯丙烯酸聚合物’例如聚羧乙烯製劑、羧基聚烯烴、 Carbopol® ;親水聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚 氧丙烯共聚物、及聚乙烯醇；纖維質聚合物，例如羥丙基 纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基甲基 纖維素鄰苯二甲酸醋、及甲基纖維素；樹膠，例如黃蓍^ 及黃原膠；藻酸鈉；及明膠。為製備均句凝膠，可添加諸 如醇或甘油等分散劑，或可藉由研磨、機械混合、及/或 攪拌來分散膠凝劑。 本文所提供醫藥組合物可以 或經陰道周圍方式使用以下形 探條、泥罨劑或泥敷劑、糊劑 經直腸、經尿道、經陰道、 式來投與：栓劑、陰道環、 、粉劑、敷料、乳霜、硬膏 134761 .doc -64 * 200922587 劑、避孕劑、軟膏劑、溶液、乳液、懸浮液、陰道塞、凝 膠、發泡劑、喷霧劑、或灌腸劑。該等劑型可使用以下文 獻中所述之習用製程來製造：Remington: The Science and Practice of Pharmacy，如上戶斤述。

直腸、尿道及陰道栓劑係插入身體孔口之固體，其在常 皿下為固態但在體溫下炫化或軟化以在孔口内釋放活性成 份。用於直腸及陰道栓劑之醫藥上可接受之載劑包括載 劑’例如硬化劑’其在與本文所提供醫藥組合物一起調配 時可使炼點接近體溫；及本文所述抗氧化劑，包括亞硫酸 氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜媒劑包括（但不限於）可可脂（可 可油）、甘油-明膠、碳蠘（聚氧乙婦二醇）、_、石 黃白色犧、及脂肪酸單·、二_及三甘油醋之適宜混合物、 水凝膠，例如聚乙料、甲基丙稀酸經乙基I聚丙烯 酸；甘油明膠。可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑 可藉由壓縮法或模塑法來製備。直腸及陰道栓劑之典型重 量為約2至3 g。 可以以下形式經眼投與：溶液、 凝膠形成溶液、溶液用粉劑、凝 本文所提供醫藥組合物 懸浮液、軟膏劑、乳液、 膠、眼插入物、及植入體 本文所提供醫藥、组合物可 呼吸道。醫藥組合物可以遞送用==由吸入投與至 下裝置單獨提供或與適宜推進劑 ^，…从七氟丙炫”且合來提供 四：^或 射器、霧化器(例如使用電流體曰::广幫浦、喷 力以產生細霧之霧化器） 134761 .doc -65- 200922587 。醫樂組合物亦可以吹藥用幹粉 ，性載劑(例如乳糖她)及滴鼻劑組4:獨提供 鼻内使用，粉劑可包含生物黏 供。對於 環糊精。 l括脫乙醯殼多糖或 或懸浮液可經調配以含有乙醇、=或噴麗器之溶液 政、增溶、或延續釋放本文所接 一於刀 ^ ^ 如供活性成份之適宜替将 劑、作為溶劑之推進劑、及/哎 代

山梨坦、油酸、或募聚乳酸。 齔 可將本文所提供醫藥組合物微粒化為適合吸入遞送之大 小，例如50微米或更小，或10微米或更小。具有該等大小 之顆粒可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備，例 如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米顆粒之超臨 界流體加工、高壓勻毁、或噴霧乾燥。 用於吸入器或吹藥器中之膠囊、泡罩及藥筒可經調配而 含有本文所提供醫藥組合物之粉末混合物、適宜粉末基質 (例如乳糖或澱粉）、及性能改良劑（例如“白胺酸、=露 醇、或硬脂酸鎂）。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形 式。其他適宜賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨 醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖》本文所提供用於吸入/ 鼻内技與之醫藥組合物另外可包含適宜橋味劑（例如薄荷 服及左薄％腦）、或甜味劑（例如糖精或糖精納）。 本文所提供用於局部投與之醫藥組合物可經調配以可直 接釋放或修飾釋放，包括延遲-、持續_、脈衝_、受控_、 134761.doc -66- 200922587 輕向-、及程序化釋放。 D.修飾釋放 可將本文所提供醫藥組合物調配為 所用術語，|修飾釋放，，係指盆中 劑型。本文 J n、丫隹精由相 成份之釋放速率或位置鱼直接釋 、二又與時活性 接釋放劑型之 型。修飾釋放劑型包括延遲_、延續·、延長_、：：之劑 斷-或脈衝-、受控_、加速_及快速…靶向_、程序化間 放、及胃滞留劑型。呈修飾釋放劑型之醫藥組合物可 熟習此項技術者已知之各種修飾釋放裝置及方法來製備， 包括（但不限於）基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、 多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、^層包 衣、微球體、脂質體、及其組合。活性成份之釋放速率亦 可藉由改變活性成份之粒徑及多態性來改變。 修飾釋放之實例包括（但不限於）以下美國專利中所述之 彼等：第 3,845,770 號、第 3,916,899號、第 3,536,809 號、 第 3,598，123 號、第 4,008,719 號 5,059,595 號、第 5,591，767 號 5,073,543 號 5,639,480 號 5,891，474 號 5,980,945 號 6,087,324 號 6,248,363 號 6,376,461 號 第 5,639,476 號 第 5,733,566 號 第 5,922,356 號 第 5,993,855 號 第 6,113,943 號 第 6,264,970 號 第 6,419,961 號 第 5,674,533 號、第 第 5，120,548 號、第 第 5,354,556 號、第 第 5,739，108 號、第 第 5,972,891 號、第 第 6,045,830 號、第 第 6，197,350 號、第 第 6,267,981 號、第 第 6,589,548 號、第 134761.doc -67- 200922587 6,613,358 號、及第 6,699,500 號。 1.基質控制釋放裝置 呈修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用熟習此 項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造（參見Takada等 人，"Encyclopedia of Controlled Drug Delivery"，第 2卷，

Mathiowitz編輯，Wiley, 1999)。 在一實施例中，呈修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合 物係使用可蝕基質裝置來調配，其係水可膨脹、可蝕、或 可溶聚合物，包括合成聚合物及天然存在聚合物及衍生 物’例如多糖及蛋白質。 可用於形成可蝕基質之材料包括（但不限於）殼多糖、脫 乙醯殼多糖、葡聚糖、及支鏈澱粉；瓊脂樹膠、阿拉伯樹 膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角又菜膠、印度樹 膠、瓜爾膠、黃原#、及硬葡聚糖；澱粉，例如糊精及麥 芽糖糊精；親水膠體，例如果膠；磷脂，例如印磷脂；藻 馱I，藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；及纖維質，例如乙基 纖維素（EC)、甲基乙基纖維素（MEC)、羧曱基纖維素 (CMC)、CMEC、羥乙基纖維素（hec卜羥丙基纖維素 (Hpc)、乙酸纖維素（CA)、丙酸纖維素（cp)、丁酸纖維素 (CB)、乙酸丁酸纖維素（CAB)、CAp、CAT、羥丙基甲基 =維素（hpmc)、HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基乙酸偏 苯三酸纖維素（HPMCAT)、及乙基經乙基纖維素（EHEC); ψ Lj< ^ Π比咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸 ΘΙ ； ^ "烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或曱基丙烯酸之 134761.doc •68· 200922587 共聚物（EUDRAGIT ’ Rohm America公司，Piscataway， NJ);聚（2-羥乙基-甲基丙烯酸酯）；聚交酯；[_麩胺酸及 L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚_ D-(-)-3 -羥丁酸；及其他丙烯酸衍生物，例如均聚物及共 聚物甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙 S旨、丙烯酸乙酯、（2-二甲基胺基乙基）甲基丙烯酸酯、及 (二甲基胺基乙基）甲基丙烯醯氯。 在另一實施例中，醫藥組合物係與不可蝕基質裝置一起 調配。使活性成份溶解於或分散於惰性基質中，且在投與 後其主要藉由穿過惰性基質擴散立即釋放。適合用作不可 蝕基質裝置之材料包括（但不限於）不溶性塑料，例如聚乙 烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚曱基 丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氣化聚乙烯、聚氣乙 烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯_乙酸乙烯 酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、 與乙酸乙烯醋之氣乙烯共聚物、偏二氣乙烯、乙烯及丙 烯、聚對苯二甲酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠環氧氣丙 烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三 元共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氣乙烯、塑 化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、矽氧橡 膠、聚二甲基矽氧烷、矽酮碳酸酯共聚物，及；親水聚合 物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聚維酮、及經交聯 及部分水解之聚乙酸乙烯酯；及脂肪族化合物，例如巴西 棕摘蠟、微晶蠟、及甘油三酯。 134761.do< -69· 200922587 在基質控制釋放系統中，可經由(例 期望釋放叙士與： 下因素來控制 動力千·所用聚合物類型'聚合 及/或法啊黏度、聚合物 一 成伤之粒徑、活性成份與聚合 物中之其他賦形劑。 、及組合 可藉由熟習此 、乾法或濕法 呈修飾釋放劑型之本文所提供§藥組合物 項技術者已知之方法來製備’包括直接壓縮 製粒後壓縮、熔體製粒後壓縮。 2.滲透控制釋放裝置

:修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用渗透控 制釋放裝置來製造，包括單室系统、_ 早至系、，兄—至系統、不對稱臈 術（AMT)、及擠出核心系統（ECS)。_般而言，該等裝 置具有至少兩個組件：（約含有活性成份之核心；及具 有至少-個遞送口之半通透性膜，其囊封該核心。半通透 性膜控制水自應用水性環境流人核心，以經由遞送口藉由 擠出使藥物釋放。 除活性成份外，滲透裝置之核心視需要包括滲透劑，其 產生將水自應用環境輸送至裝置核心中之驅動力。一類滲 透劑係水可膨脹親水聚合物，其亦稱作”滲透聚合物I,及 "水凝膠"，包括（但不限於）親水乙烯基及丙烯酸聚合物、 諸如藻酸鈣等多糖、聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇（PEG)、 聚丙二醇（PPG)、聚（2_甲基丙烯酸羥乙基酯）、聚（丙婦） 酸、聚（甲基丙烯）酸、聚乙烯基0比洛咬_ (pVp)、交聯 PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物、具有諸如曱基 丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯等疏水單體之PVA/PVP共聚物、 134761.doc -70- 200922587 含有大型PEO嵌段之親水聚胺基甲酸酯、交聯羧甲纖維素 鈉、角又菜膠、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥丙基曱基纖維素（HPMC)、缓甲基纖維素（CMC) 及缓乙基纖維素（CEC)、藻酸鈉、聚卡波非 (polycarbophil)、明膠、黃原膠、及羥基乙醇酸澱粉鈉。 另一類渗透劑係渗透壓調節物質（〇sm〇gen)，其能吸收 水來影響周圍包衣障壁兩侧之滲透壓梯度。適宜滲透壓調 節物質包括（但不限於）無機鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氣 化鈣、氣化鈉、氣化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫 酸鈉、硫酸鋰、氣化鉀、及硫酸鈉；糖類，例如右旋糖、 果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、 山梨醇、蔗糖、海藻糖、及木糖醇；有機酸，例如抗壞血 酸、苯曱酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨 酸、己二酸、乙二胺四乙酸（edetic acid)、麩胺酸、對曱 苯磺酸、丁二酸、及酒石酸；尿素；及其混合物。 具有不同溶解速率之滲透劑可用於影響最初自劑型遞送 活性成份之速率。舉例而言，非晶形糖（例如Mann〇geme EZ _ Pha而，Lewes，DE))可帛於在最初幾小時内提供 較快遞送以促進產生期望治療效應，且在延長時間内使剩 餘量逐漸持續釋放以維持期望程度之治療效應或預防效 應。在此情況下，以此一读逢經从a , 逑羊釋放活性成份以替代經代謝 及排泄之活性成份之量。 核心亦可包括衆多種太女讲, 逑之他賦形劑及載劑以增 強劑型之性此或促進穩定性或處理。 134761.doc 200922587 可用於形成半通透性膜之材料包括各種#級之丙稀酸脂 類、乙烯類、醚類、聚醯胺類、聚酯類、及纖維質衍生 物，其在生理相關pH下為水通透性及水不溶性，或易於因 化學變化（例如交聯）而具有水不溶性。可用於形成包衣之 適宜聚合物之實例包括塑化、非塑化、及強化乙酸纖維素 (CA) —乙酸纖維素、二乙酸纖維素、丙酸ca、硝酸纖 維素、乙酸丁酸纖維素（CAB)、乙基胺基甲酸ca、CAP、 曱基胺基甲酸CA、琥珀酸CA、偏苯三酸乙酸纖維素 (CAT) 一甲胺基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙 基草酸CA、曱基磺酸CA、丁基磺酸CA、對曱苯績酸 CA、壤脂乙酸g旨、直鏈澱粉三乙酸醋、β_葡聚糖乙醆自旨、 β-葡聚糖三乙酸酯、乙醒二甲基乙酸酯、刺槐豆膠之三乙 酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、 PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、 HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙婦）酸與酿 及聚-(甲基丙烯）酸與其酯及共聚物、澱粉、葡聚糖、糊 精、脫乙醯殼多糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、 聚趟礙、聚苯乙稀、聚鹵代乙烯、聚乙烯酯及喊、天然 蠟、及合成蠟。 半通透性膜亦可為疏水微孔膜’其中該等孔實質上經氣 體填充且未經水性介質潤濕，但對水蒸汽可以通透’如美 國專利第5,798，119號中所揭示。該水蒸汽可通透之疏水膜 通常係由疏水聚合物組成，例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙 烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚 134761.doc -72- 200922587 石風、聚苯乙烯、聚_代乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯酯及 醚、天然蠟、及合成蠟。 半通透性膜上之遞送口可在塗佈後藉由機械或雷射鑽孔 來形成。遞送口亦可藉由水溶性材料塞之侵蝕或藉由核心 凹陷處之膜上較薄部分之破裂而原位形成。此外，遞送口 可在塗佈過程期間形成，如在美國專利第5,61 2,059號及第 5,698’220號中所揭示類型之不對稱膜包衣情況下。 所釋放活性成份之總量及釋放速率實質上可藉由半通透 性膜之厚度及孔隙率、核心之組成、及遞送口之數量、大 小及位置來調節。 滲透控制釋放劑型中之醫藥組合物可另外包含本文所述 之其他習用賦形劑以促進調配物之性能或處理。 滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方 法及技術來製備（參見Remingt〇n: The Seienee and of Pharmacy，如上所述；Santus 及 Baker，】c〇ntr〇lled Release 1995, 35，1_21 ; Verma等人 ’ Drug Devel〇pment and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708 ; Verma等人， J. Controlled Release 2002, 79, 7-27)。 在某些實靶例中，本文所提供醫藥組合物係調配為AMT 控制釋放劑型，其包含包覆核心之不對稱滲透臈，該核心 包含活性成份及其他醫藥上可接受之賦形劑。參見美國專 利第5,612,059號及W0 2002/17918。AMT控制釋放劑型可 根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術來製備，包括 直接壓縮、乾法製粒、濕法製粒、及浸塗法。 134761.doc -73- 200922587 在某些實施例中，本文

控制釋放劑型，其包含 ^樂組合物係調配為ESC 性成份、冑乙基纖維素、W心之渗透膜，該核心包含活 3.多顆粒控制釋放裝置”他醫藥上可接受之賦形劑。 呈修飾釋放劑型之本文 Φζ· "ί/、醫樂組合物可藉由&卓 控制釋放裝置來製造，甘^ 口初J精由夕顆粒 士卜沖 其包含衆多顆粒、粒劑或片劑，其 直控範圍為約1 〇 μηι至叫 、 的ι〇λ μ至、力3軸、⑽_至約2.5麵、或 的1UU μπι至1 mm 〇該莖夕田无， 荨夕顆粒可藉由熟習此項技術者已 知之製程來製造，包括濕法 热忐及乾法製粒、擠出/滾圓、碾 壓、熔體凍結，及藉由嗜，冷括4六A Λ . 稽田赁塗種核來製造。例如，參見

Multiparticulate Oral r» ι·

Drug Delivery ; Marcel Dekker: 1994 ； ^ Pharmaceutical Pelletization Technology ; Marcel

Dekker: 1989 ° 可將本文所述其他賦形劑與醫藥組合物摻合至一起以幫 助處理及形成多顆粒。所得顆粒可自身構成多顆粒裝置或 可經不同薄膜形成材料塗佈，例如腸溶聚合物、水可膨脹 及水溶性聚合物。可將多顆粒進一步處理為膠囊或錠劑。 4.靶向遞送 本文所提供醫藥組合物亦可經調配以靶向至欲治療個體 身體之特定組織、受體、或其他區域，包括基於脂質體、 重密封紅細胞、及抗體之遞送系統。實例包括（但不限於） 美國專利第 6,316,652 號、第 6,274,552 號、第6,271，359 號、第 6,253,872號、第 6，139,865號、第 6，131，570號、第 6，120,751 號、第 6,071,495 號、第 6,060,082 號、第 134761.doc -74- 200922587 6,048,736 號、第 6,039,975 號、第 6,004,534 號、第 5,985,307 號、第 5,972,366 號、第 5,900,252 號、第 5,840,674號、第 5,759,542號、及第 5,709,874號。 使用方法 在一實施例中提供治療、預防或改善與CRTH2及/或一 或多種其他PGD2受體相關之病症或疾病之一或多種症狀 之方法’其係藉由向患有或疑患有此一病況或疾病之個體 投與治療有效量之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體；或 其醫藥組合物來達成。 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善響應 CRTH2及/或一或多種其他PGD2受體改變之疾病或病症之 一或多種症狀之方法’其包含向患有或疑患有此一疾病或 病症之個體投與治療有效量之一或多種本文所提供化合物 或組合物。 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善由CRTH2 及/或一或多種其他PGD2受體介導之疾病或病症之一或多 種症狀之方法’其包含向患有或疑患有此一病況或疾病之 個體投與治療有效量之一或多種本文所提供化合物或組合 物。 在另一實施例中’本文提供治療、預防或改善嗜酸性粒 細胞相關疾病之一或多種症狀之方法，其包含向個體投與 治療有效量之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體；或其 134761.doc •75- 200922587 醫藥組合物。 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善嗜鹼性粒 細胞相關疾病之—或多種症狀之方法，其包含向個體投與 治療有政置之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體；或其 醫藥組合物。

在另一實施例中’本文提供治療、預防或改善炎症性疾 病之一或多種症狀之方法’其包含向個體投與治療有效量 之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物、立體異構體或互變異構體；或其醫藥組合 物。 可用或夕種本文所提供化合物治療之疾病或病症包括 (但不限於）（1)炎症性或過敏性疾㉟，包括全身性過敏及超 敏病症異位性皮膚炎、蓴麻疹、藥物過敏、蟲螫過敏、 艮物過敏（包括腹腔疾病及諸如此類）、及肥大細胞增生； (2)炎症性腸疾病’包括克羅恩氏病、潰癌性結腸炎、回腸 人及腸炎，血管炎、及貝切特氏症候群（Behcet's syndrome)，（4)乾癬及炎症性皮膚病，包括皮炎、濕療、 異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、蓴麻疹、病毒性皮膚 病(,括得自人類乳頭瘤病4、HIV或則感染之彼等）、 細菌性、真菌性、及其他寄生蟲性皮膚病、及皮膚紅斑狼 瘡’（5)孝％及呼吸道過敏性疾病，包括過敏性哮喘、運動 I·生哮％、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結膜炎、超敏性肺 病、及慢性阻塞性肺病；（6)自身免疫性疾病，包括關節炎 13476I.doc •76· 200922587

(。括風濕j·生及乾癬性)、全身性紅斑狼瘡、類型i糖尿病、 重症肌無力、多發性硬化症、葛雷夫斯氏病（Graves， ase)及腎小球腎炎；⑺移植排斥（包括同種異體移植 排斥及移植物抗#主疾病），例如皮膚移植排斥、實體器 吕移植排斥、骨髓移植排斥；(8)發燒；（9)心血管病症， 括心]·生。力衰蝎、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗 塞〜肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈 病、再狹窄症、及血管狹窄；（1〇)腦血管病症，包括外傷 性細損傷、中風、缺血再灌注損傷及動脈瘤；〇 〇乳癌、 皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸 癌、膀胱癌 '肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸 道癌（例如食道癌、胃癌、胰腺癌）、腦癌、甲狀腺癌、血 癌、及淋巴系統癌症；（丨2)纖維化、結締組織疾病、及結 節病（1 3)生殖及繁殖病況，包括勃起功能障礙；（14)胃 腸道病症，包括胃炎、潰瘍、噁心、胰腺炎、及嘔吐； (15)神經性病症，包括阿茲海默氏症（Alzheimer,s disease) ; (16)睡眠病症，包括失眠、嗜眠症、睡眠呼吸暫 停症候群、及匹克威克症候群（Pickwick Syndrome) ; (17) 疼痛；（18)腎臟病症；（19)眼部病症，包括青光眼；及（2〇) 傳染病，包括HIV。 在某些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、 過敏性哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻 炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性超敏、接 觸性皮炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜酸性粒細胞性支氣 134761.doc •77- 200922587 管炎、食物過敏’性粒細胞性胃腸炎、炎症性腸疾 病、潰癌性結腸炎、克羅恩氏病、肥大細胞增生、高賊 症候群、全身性紅斑狼瘡、乾癬、座瘡、多發性硬化症、 同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、丘― 施氏症候群、#竇炎、嗜驗性粒細胞性白血病、慢性薄麻 疹、嗜驗性粒細胞性白細胞增乡、乾癖、濕療、c〇pD(慢 性阻塞性肺病）、關節炎、風濕性關節炎、乾癬性關節 炎、及骨關節炎。 火在某些實施财，疾病為哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻 炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病、或過敏性結膜炎。 在某些實施{列中’，疾,病為丘_施氏症候群或鼻寶炎。 ㈣欲㈣疾病及患者狀況，本文所提供化合物或組合 物可藉由以下投與途徑來投與：經口、非經腸(例如，肌 内、腹臈腔内、靜脈内、ICV、腦池内注射或輸注、皮下 庄射、或植入）、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或 局邛（例如經皮或局部），且可單獨或與醫藥上可接受且適 二每種投與途徑之載劑、佐劑及媒劑—起調配為適宜劑 2。本發明亦提供投與存於儲積調配物中之本文所提供化 口物，其中活性成份係在預定時期内釋放。 在哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、濕瘡、乾癖、異位 生皮膚九、發燒、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、風 :性關節炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移植排斥、 人症14腸疾病、癌症、或與CRTH2及/或一或多種其他 pGD2受體相關之其他病況、病症或疾病之—或多種症狀 134761.doc 78- 200922587 之治療、預防或改善中，適宜劑量值一般為約0_001 -1 00 mg/kg患者體重/日（mg/kg/日）、約001_約75 mg/kg/日、約 0. 1·約 50 mg/kg/日、約 0.5-約 25 mg/kg/日、或約 1-約20 mg/kg/曰’其可以單次或多次劑量投與。在此範圍内劑量 可為 0.005-0.05、0.05-0.5、或 0.5-5.0、1-15、1-20、或 1-50 mg/kg/日。在某些實施例中，劑量值為約〇 〇〇1_1〇〇 mg/kg/日。在某些實施例中’劑量值為約〇 〇1_約75 mg/kg/ 曰。在某些實施例中，劑量值為約〇.丨_約5〇 mg/kg/日。在 某些實施例中，劑量值為約0.5-約25 mg/kg/日。在某些實 施例中，劑量值為約1 _約2〇 mg/kg/日。 對於口服投與，可以錠劑形式提供醫藥組合物，其含有 1. 〇-1，000 mg活性成份以針對欲治療患者之症狀來調節劑 里’具體而吕為約1、約5、約1 〇 '約15、約2 0、約2 5、約 50、約 75、約 1〇〇、約 15〇、約 2〇〇、約 25〇、約 3〇〇、約 400、約 5GG、約 6GG、約 75〇、約 _ '約·、及約 1〇〇〇 mg活性成份。組合物可以每天丨至4次之方案來投與，包括 母天一次、兩次、三次、及四次。 然而應瞭解’任_特定患者之具體劑量值及給藥次數皆 可不同且可取決於各種因素，包括所用具體化合物之活 性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體 重、-般健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄 速率、藥物組合、具體病況之嚴重程度、及接受治療之患 者。 組合療法 134761,doc -79- 200922587 本發明亦提供調節CR™2及/或一或多種其他PGD2受體 =方：，其包含使該等受體與一或多種本文所提供化合物 ’組口物接觸。在一實施例中’細胞表現該等受體。 本文所提供化合物亦可與其他藥劑組合或與其組合使 用。亥等其他藥劑可用於本文所提供化合物對其有效之疾 病或病況t $多種症狀的治療、預防或改善令，該等疾 病或病況包括哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、濕療、乾 癖、異位性皮膚炎、發燒、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖 尿病、風濕性關節炎'多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移 植排斥、炎症性腸疾病、癌症、及上述彼等病狀。 欲與本文所提供化合物組合使用之其他活性藥劑包括 (但不限於）.失活抗體（例如單株或多株抗體）至白細胞介 素類（例如IL-4及IL-5(例如參見Leckie等人，2000 Lancet 3 56.2144)) ’可溶趨化因子受體（例如重組可溶受體 (Steinke 及 Borish，2001 ReSpiratory Research 2:66));趨化 因子受體調節劑，包括（但不限於）CCR1之拮抗劑（例如CP_ 481，715(Gladue等人 ’ j Bi〇i chem 278:40473))、CCR3(例 如 UCB35625(Sabroe等人，J Biol Chem，2000 275:25985)) 及CCR5 ;組胺HI受體拮抗劑/抗組胺劑（即能阻斷、抑 制、降低或干擾組胺與其受體交互作用之任何化合物）， 包括（但不限於）：阿司咪唆（asterniz〇ie)、阿伐斯、;丁 (acrivastine)、安他》坐琳（antazoline)、阿紮他定（azatadine)、 氮卓斯 >丁（azelastine)、演苯拉敏（bromopheniramine)、卡 比沙明（carbinoxamine)、卡瑞斯汀（carebastine)、西替利嗪 134761.doc • 80 · 200922587 (cetirizine)、氣苯那敏(chlorpheniramine)、氣馬斯汀(clemastine)、 赛克力嗪（cyclizine)、賽庚°定（cyproheptadine)、地洛他定 (descarboethoxyloratadine) ' 右氯苯那敏（dexchlorpheniramine)、 二甲茚定（dimethindene)、苯海拉明（diphenhydramine)、二 苯拉林（diphenylpyraline)、多西拉敏（doxylamine)、依巴斯 汀（ebastine)、乙氟利嗓（efletirizine)、依匹斯汀（epinastine)、 非索那定（fexofenadine)、經嗪（hydroxyzine)、酮替芬 (ketotifen)、左卡巴斯汀（levocabastine)、左西替利嗓 (levocetirizine)、氯雷他定（loratadine)、美克洛0秦（meclizine)、 美喧他嗓（mequitazine)、甲地嗪（methdilazine)、米安色林 (mianserin) 、°米 σ坐斯汀（mizolastine)、諾柏斯汀 (noberastine)、去曱阿司尼"^(norasternizole)、去甲阿司咪 〇坐（norastemizole)、非尼拉敏（pheniramine)、0底香豆司特 (picumast)、異丙0秦（promethazine)、美0比拉敏（pyrilamine)、 替美斯汀（temelastine)、特非那定（terfenadine)、阿利馬嗪 (trimeprazine)、曲 °比那敏（tripelenamine)、及曲普利咬 (triprolidin);白三稀（leukotriene)D4受體拮抗劑/白三浠拮 抗劑/LTD4拮抗劑（即能阻斷、抑制、降低或干擾白三烯與 Cys LTI受體之間交互作用的任一化合物），包括（但不限 於）：紮魯司特（zafirlukast)、孟魯司特（montelukast)、孟 魯司特納（Singulair®)、普命司特（pranlukast)、伊拉司特 (iralukast)及泊比司特（pobilukast) ; PGD2受體拮抗劑，包 括（但不限於）具有PGD2拮抗活性之化合物；VLA-4拮抗 劑；皮質類固醇，例如倍氣米松（beclomethasone)、曱潑 134761.doc -81- 200922587 尼龍（methylprednisolone)、倍他米松（betamethasone)、潑 尼松（prednisone)、潑尼松龍（prenis〇i〇ne)、曲安西龍 (triamcinolone)、地塞米松（dexamethasone)、氟替卡松 (fluticasone)、氟尼縮松（fiunis〇iide)及氫化可的松 (hydrocortisone)、及諸如布地奈德（budesonide)等皮質類 固醇類似物’免疫抑制劑，例如環孢菌素（CyCl〇Sp〇rine) (¾孢囷素A、環孢素（Sandimmune)®、Neoral®)、他克莫 司（tacrolimus)(FK-5 06 、 Prograf®)、雷帕徽素 (rapamycin)(西羅莫司（sir〇iimus)、Rapamune®)及其他 fk- 506型免疫抑制劑、及諸如嗎替麥考盼醋（myC〇phen〇iate mofetil)(CellCept®)等麥考紛 |旨（myC〇phen〇iate);非類固 醇抗哮喘藥’例如β_2·激動劑（例如特布他林 (terbutaline)、奥西那林（metapr〇teren〇i)、非諾特羅 (fenoterol)、異他林（isoetharine)、沙 丁胺醇（albuter〇1)、 沙美特羅（salmeterol)、比托特羅（bitolterol)及比布特羅 (pirbuterol))及β-2·激動劑-皮質類固醇組合（例如沙美特羅_ 氟替卡松（Advaii·®)、福莫特羅（f〇rm〇ter〇i)_布地奈德 (Symbicort⑨)）、茶鹼（theophylHne)、色甘酸（cr〇m〇lyn)' 色甘酸鈉、奈多羅米（ned〇cromil)、阿托品（atr〇pine)、異 丙托銨（ipratropium)、異丙托溴銨（ipratr〇pium br〇mide)、 白三烯生物合成抑制劑（齊留通（zileut〇n)、ΒΑγι〇〇5);非 類固醇消炎藥（NSAID)，例如丙酸衍生物（例如阿明洛芬 (alminoprofen)、苯噁洛芬（ben〇xapr〇fen)、布氣酸 (bucloxic acid)、卡洛芬（carpr〇fen)、芬布芬（fenbufen)、 134761.doc -82· 200922587 非諾洛芬（fenoprofen)、氟洛芬（fluprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、吲 η朵洛芬（ind〇profen)、 _ 洛芬（ketoprofen)、味洛芬（miroprofen)、萘普生 (naproxen)、奥沙普秦（oxaprozin)、11比洛芬（pirprofen)、普 拉洛芬（pranoprofen)、舒洛芬（suprofen)、σ塞洛芬酸 (tiaprofenic acid)及硫 °惡洛芬（tioxaprofen))、乙酸衍生物 (例如°引°朵美辛（indomethacin)、阿西美辛（acemetacin)、阿 氣芬酸（alclofenac)、環氣茚酸（clidanac)、雙氣芬酸 (diclofenac)、芬氣酸（fenclofenac)、芬克洛酸（fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、呋羅芬酸（furofenac)、異丁芬 酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、歐平納（oxpinac)、舒 林酸（sulindac)、硫平酸（tiopinac)、托美丁（tolmetin)、齊 多美辛（zidometacin)及佐美酸（zomepirac))、滅酸（fenamic acid)衍生物（例如氟芬那酸（flufenamic acid)、曱氯芬那酸 (meclofenamic acid)、曱芬那酸（mefenamic acid)、尼氣酸 (niflumic acid)及托芬那酸（tolfenamic acid))、聯苯曱酸衍 生物（例如雙氣尼酸（diflunisal)及氟苯柳（flufenisal))、昔康 類（oxicams)(例如伊索昔康（iS0Xicani)、°比羅昔康 (piroxicam)、 舒多昔康（sud〇xicam)及替諾昔康 (tenoxican))、水楊酸鹽類（例如乙醯水楊酸及柳氮續吡咬 (sulfasalazine))及吡唑啉酮（例如阿紮丙宗（apazone)、本必 隆（bezpiperylon)、非普拉宗（fepraz〇ne)、莫非布宗 (mofebutazone)、經布宗（OXyphenbutazone)及保泰松 (phenylbutazone));環氧合酶_2(COX-2)抑制劑，例如塞來 134761.doc -83- 200922587 考昔（celecoxib^Celebrex®)、羅非考昔（rofecoxib) (Vioxx®)、伐地考昔（valdecoxib)、依託考昔（etoricoxib)、 帕瑞考昔（parecoxib)及魯米考昔（lumiracoxib) ; IV型碟酸 二酯酶抑制劑（PDE-I);阿片樣物質（0pi〇id)鎮痛藥，例如 可待因（codeine)、芬太尼（fentanyl)、氫嗎弓卜_ (hydro morph one)、左啡烧（levorphanol) 、π底替咬 (meperidine)、美沙酮（methadone)、嗎啡（morphine)、羥可 待鯛（oxycodone)、經二氫嗎啡酮（oxymorphone)、右丙氧 芬（propoxyphene)、似普羅啡（buprenorphine)、布托啡諾 (butorphanol)、地佐辛（dezocine)、納布啡（nalbuphine)及 噴他佐辛（pentazocine);抗血栓形成劑，例如血栓溶解劑 (例如鏈激酶、阿替普酶（alteplase)、阿尼普酶 (anistreplase)及瑞替普酶（reteplase))、肝素（heparin)、希 樂汀（hirudin)及華法林（warfarin)衍生物、β-阻斷劑（例如 阿替洛爾（atenolol))、β-腎上腺素能激動劑（例如異丙腎上 腺素）、ACE抑制劑及血管舒張劑（例如硝普鈉（sodium nitroprusside)、鹽酸尼卡地平（nicardipine hydrochloride)、 硝酸甘油及安樂普（enaloprilat));抗糖尿病藥，例如騰島 素及騰島素模擬物、諸如Lantus®等騰島素衍生物、確醯 脲類（例如格列本脲（glyburide)、美格替耐（meglinatide)、 曱苯石黃丁脲（tolbutamide)、優降糖（glibenclamide)、格列n比 唤（glipizide)或格列美脲（glimepiride))、諸如二甲雙脈 (metformin)(Glucophage®)等雙胍類、氯茴苯酸類（例如瑞 格列奈（repaglinide))、°惡二。坐咬二 _ 類（oxadiazolidinedione)、 134761.doc -84- 200922587 葡糖苷酶抑制劑（例如米格列醇（miglitol)或阿卡波糖 (acarbose))、胰島素敏化劑，包括（但不限於）噻唑啶酮化 合物（例如羅格列酮（rosiglitazone)(Avandia®)、曲格列酮 (troglitazone)(Rezulin®)、環格列酮（ciglitaz〇ne)、吼格列 酮（pioglitazone)(Actos®)及恩格列酮（englitazone));高血 糖素（glucagon)拮抗劑；GLP-1激動劑；乙酸艾塞那肽 (exendin-4);艾塞那肽（exenatine);钟通道開啓劑； HMGCoA還原酶抑制劑（例如辛伐他汀（simVastatin)、氟伐 他汀（fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿托伐坦丁（at〇rvastatin)及西立伐他汀 (cerivastatin));膽固醇吸收抑制劑（例如依折麥布 (ezetimibe)、替奎安（tiqueside)及帕馬苷（pamaqueside)); 貝特類（fibrates)，例如非諾貝特（fenofibrate)、氣貝丁酯 (clofibrate)及苯紮貝特（bezafibrate);干擾素β(干擾素βία、 干擾素β-Ιβ)之羅舒 伐他汀（rosuvastatin)製劑； 金化合 物，例如金諾芬（auranofin)及金硫葡糖（aur〇thioglucose); 諸如依那西普（etanercept)(Enbrel®)等TNF抑制劑、抗體治 療藥劑（例如奥素克隆（orthoclone)(OKT3)、達克珠單抗 (dacliZUmab)(Zenapax®)、巴利昔單抗（basiliximab) (Simulec®))、央·夫利昔單抗（infiiximabXRemicade®)及 D2E6 TNF抗體，諸如礦脂及羊毛脂等潤滑劑或軟化劑、 角質層分離劑、維生素D亞型3衍生物（例如卡泊三烯 (calcipotriene)及卡泊三醇（caicip〇tri〇i)(D〇v〇nex⑧)）、 PUVA、地葱酌 (anthralin)(Drithrocreme®)、阿維 a 醋 134761.doc -85- 200922587 (etretinate)(Tegison®)及異維 a酸（isotretinoin);多發性硬 化症治療藥劑，例如干擾素0-Ip(Betaseron®)、干擾素β_ Ioc(Avonex®)、硫 e坐嗓吟（Imurek®、Imuran®)、格拉雷姆 醋酸鹽（glatiramer acetate)(Capoxone®)、糖皮質激素（例如

潑尼松龍）及環磷醯胺；及其他化合物，例如5-對胺基水楊 酸及其前藥DNA-烷基化劑（例如環磷醯胺、異環磷醯胺）、 抗代謝物（例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、胺甲蝶呤、葉酸鹽 拮抗劑、及5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗劑）、微管干擾劑（例如 長春新驗（vincristine)、長春驗（vinblastine)、紫杉醇 (paclitaxel)、秋水仙驗（c〇ichicine)、諾考達唾（n〇c〇daz〇ie) 及長春瑞濱（vinorelbine))、DNA插入劑（例如多柔比星 (doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin)及順鉑（cispiatin))、 諸如羥基脲等DNA合成抑制劑、諸如絲裂黴素 (mitomycin)C等DNA交聯劑、激素類治療藥（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、及氟利坦（flutamide))、及諸如伊馬替尼 (imatinib)(ST1571、Gleevec⑧）及利妥昔單抗（出如咖… (Rituxan®)等細胞生長抑制劑。 在一實施例中，本文所提供化合物可與MTP抑制劑組 合投與，例如英普他派（implhapide)、BMS_2〇⑺Μ、&_ 103757。在另-實施例中，本文所提供化合物可與以下 試劑組合投與：膽汁酸吸收抑制劑(例如參見美國專利第 6,245,744號或美國專利第6,221，897號），例如職 1741 ; CETP抑制劑’例如m_7Q5 ;聚合膽汁酸吸附 劑，例如考來烯胺（ch〇lestyramine)、考來維侖 134761.doc • 86 - 200922587 (colesevelam) ; LDL受體誘導劑（參見美國專利第 6,342,512 號），例如HMR1171、HMR15 86;ACAT抑制 劑’例如阿伐麥布（avasimibe);抗氧化劑，例如〇pc_ 14117 ;脂蛋白脂酶抑制劑，例*ν〇_1886 ; Ατρ_檸檬酸 裂解酶抑制劑’例如SB_2〇499〇 ;角鯊烯合成酶抑制劑， 例如BMS-188494 ;脂蛋白⑷拮抗劑，例如α_1〇27 ;煙 酸；脂肪酶抑制劑’例如奥利司他（〇rlistat)(Xenical⑧、 Alii);免疫抑制劑藥物’例如環孢素a、經取代黃嗓吟 類（例如諸如己酮可可鹼（pentoxyfylline)等甲基黃嘌呤）、 他克莫司、雷帕黴素（rapamycin)(及其衍生物）、來氟米 特（leflun〇micle)(或其主要活性代謝物A77m6、或其稱 為丙二腈醯胺之類似物）、黴酚酸（myc〇phen〇lic acid)及 其鹽（包括以商品名Mofetil®出售之鈉鹽）、腎上腺皮質類 固醇（例如地塞米松、甲潑尼龍、胺甲蝶呤、潑尼松、潑 尼松龍、曲安西龍及其醫藥上可接受之鹽）、硫唑嘌呤、 布喹那（brequinar)、胍立莫司（gusperimus)、6_巯基嘌 令 米0坐立賓（mizoribine)、氣奎寧（chloroquine)、經氯 喹（hydroxychloroquine)及具有免疫抑制特性之單株抗 體；免疫調節劑’例如醋孟南（acemannan)、氨普立糠 (amiprilose)、布西拉明（buciiiarnine)、二硫卡納 (ditiocarb sodium)、咪喹莫特（imiqUim〇d)、肌酐普拉諸 貝（inosine pranobex)(異丙肌苷⑧、imun〇Vir®、 Delimmun®)、干擾素_p、干擾素_ τ 、香菇多糖 (lentinan) 左旋 °米0坐（levamisole)、匹多莫德 134761.doc •87- 200922587 (pidotimod)、羅莫肽（romurtide)、普拉托寧（platonin)、 丙考達0坐（procodazole)、丙帕錯（propagermanium)、胸腺 調節素（thymomodulin)、胸腺喷丁（thymopentin)及烏苯美 司（ubenimex)。 在另一實施例中’本文所提供化合物可與用於治療哮喘 或運動性哮喘之藥劑組合投與，該藥劑包括（但不限於）： Ά 丁胺 S?· (Accuneb®、ProAir HFA®、Proventil®、 Ventolin®、Vospire®)、倍氣米松（Qvar®)、布地奈德 (Pulmicort®)、色甘酸（Intal®)、特布他林（Brethine®)、奥 西那林（Alupent®)、茶鹼（Quibron-T®、Elixophyllin®、 Uniphyl®)、茶驗乙二胺（Aminophylline®)、麻黃驗、腎上 腺素、氟尼縮松（Aerobid®)、氟替卡松（Flovent®)、左旋 沙 丁胺醇（levalbuterol)(X〇penex®)、莫米松（mometazone) (Asmanex®)、孟魯司特鈉（Singulair®)、奈多羅米 (Tilade®)、曲安西龍（Azmacort®)、非諾特羅、異他林、 沙美特羅、比托特羅、二羥丙茶鹼（dyphylline)(Dilor®、 Dylix®、Lufyllin®)、二羥丙茶鹼/愈創甘油醚 (guaifenesir〇(COPD®、Lufyllin-GG®、Ed-Bron G®)、 Primatene Asthma®、吡布特羅（Maxair®)、紮魯司特（Accolate®) 或齊留通（Zyflo®)。 在另一實施例中’本文所提供化合物可與用於治療多發 性硬化症之藥劑組合投與，該藥劑包括（但不限於）：倍他 米松（Celestone®)、風化可的松（A-Hydrocort® 、 Cortef®)、氫化可的松琥珀酸鈉（s〇lu-Cortef®)、促皮質素 134761.doc •88- 200922587

(Acthar®)、曱潑尼龍（A-Methapred®、Medrol®、Depo-Medrol®、Meprolone®)、甲潑尼龍琥珀酸納（Solu-Medrol®)、地塞米松（DexPak®、Dexacort®)、曲安西龍 (Kenalog®)、丙酮縮去炎松、潑尼松龍（Prelone®、 Orapred®、Sterapred®、Pediapred®)、干擾素 β-la (Avonex®、Rebif®)、干擾素 β-lb (Betaseron®)、巴氯芬 (baclofen)(Kemstro®、Lioresal®)、格拉雷姆（glatiramer) (Copaxone®)、丹曲林納（dantrolene sodium)(Dantrium®)、 米托蒽酉昆（mitoxantrone)、鹽酸米托蒽醒（Novantrone®)、 那他珠單抗（natalizumab)(Tysabri®)、 替紮尼定 (tizanidine)(Zanaflex®、Sirdalud®)、金剛烧胺、肉毒缓菌 毒素（Clostridium botulinum toxin)(Botox®)、環填酿胺 (Neosar®、Cytoxan®)或得赛庚咬（cy cl oheptadine)。 在另一實施例中，本文所提供化合物可與用於治療炎症 性腸疾病之藥劑組合投與，該藥劑包括（但不限於）：阿達 木單抗（adalimumab)(Humria®)、洛派 丁胺（loperamide) (Diamode®、Immodium®、Kaopectate 1-D®、Maalox®、 Imperim® 、Pepto Diarrhea Control®)、硫 °坐 °票吟 (Imuran®)、倍他米松（Celestone®)、氫化可的松（A_ Hydrocort®、Cortef®)、促皮質素（Acthar®)、甲潑尼龍（八-Methapred®、Medrol®、Depo-Medrol®、Meprolone®)、 地塞米松（DexPak®、Dexacort®)、奥色拉嗪（olsalazine) (Dipentum®)、色甘酸（Gastrocrom®)、曲安西龍（Kenalog®、 Aristocort®、Triacet®)、疏基 σ票呤（Purinethol®)或潑尼松 134761.doc -89- 200922587 龍（Prelone®、Orapred®、Sterapred®、Pediapred®) 〇 在另一實施例中，本文所提供化合物可與用於治療移植 排斥之藥劑組合投與’該藥劑包括（但不限於）：倍他米松 (Celestone®)、氫化可的松（A_Hydroc〇rt⑧、cortef®)、促 皮貝素（Acthar®)、曱潑尼龍（A-Methapred®、Medrol®、

Depo-Medrol®、Meprolone®)、地塞米松（Dexpak®、 Dexacort®)、曲安西龍（Kenalog®、Aristocort®、Triacet®)、 環孢菌素（Neoral®、Sandimmune®、Gengraf®)、莫羅單抗 (mUromonab)(奥素克隆οκτ3®)、他克莫司（pr〇graf⑧）或潑 尼松龍（Prelone®、〇rapred®、Sterapred⑧、Pediapred⑧）。 該等其他製劑或藥物可以其常用途徑及常用量與本文所 私:供化合物或組合物同時或依次投與。在本文所提供化合 物與一或多種其他藥物同時使用時，可使用除含有本文所 提供化合物外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物，但並不 必須使用。因此’本文所提供醫藥組合物包括除本文所提 供化合物外亦含有一或多種其他活性成份或治療藥劑之彼 等。 本文所提供化合物與第二活性成份之重量比可改變，且 其可取決於每一種成份之有效劑量。一般而言，應使用每 -種成份之有效劑量。因此’舉例而纟，在本文所提供化 合物與NSAID組合時，本文所提供化合物與^^八⑴之重量 比可介於約1〇〇〇:1至約1:1000之間，或介於約2〇〇:1至約 1^200之間。一般而言，本文所提供化合物與其他活性成 伤之組合亦應在上述範圍内’但在每—情況下皆應使用每 134761.doc -90- 200922587 一種活性成份之有效劑量。 實例 製備2-(4-硝基苄基）_4,6·雙-硫甲基嘧啶_5基乙酸甲酯 ⑴：

向4,6-二氯-2-(4-硝基苄基）嘧啶_5_基乙酸甲酯（l〇.〇〇 g， 28.08 mmol)存於乙醇（100 mL)中之懸浮液中添加硫脲（6 42 g，84.30 mmol)且將所得懸浮液回流2小時，之後使其冷卻 至室溫，然後在下冷凍18小時。過濾所得褐色濃懸浮 液且將所收集濾餅於二異丙醚（1〇〇 mL)中漿化’將其過濾 並風乾。將由此獲得之亮黃色鹽酸硫錄中間體懸浮於水 (40 mL)中並用3 N氫氧化鈉溶液處理直至獲得澄清溶液（3〇 mL)。引入蛾曱烧（5.25 mL，84.30 mmol)且在室溫下將所 得反應混合物劇烈攪拌18小時。過濾所得灰色懸浮液且將 慮餅/谷於乙酸乙S旨中’經無水硫酸鎮乾燥，過滤，且用二 異丙醚處理濾液直至觀察不到沈澱^藉由抽吸來收集所分 離固體並用二異丙醚沖洗而獲得呈白色粉末形式之2_(4_硝 基苄基）-4,6·雙-硫甲基嘧啶_5_基乙酸甲酯⑴(6 87 g， 86%)。 製備2-(4-胺基苄基）_2_(4,6-雙-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯 (2)： 134761.doc •91 · 200922587

用氣化敍（0.27 g，4.97 mmol)、鋅粉（〇·93 g，14.20 mmol)及水（1 mL)處理化合物1 (0.50 g1 32 mmol)存於甲 醇（15 mL)中之懸浮液。在80°C下將所得灰色懸浮液加熱工 h並使其冷卻至室溫。添加一刮勺矽藻土然後經由矽藻土 墊過濾。用曱醇沖洗殘餘物且在真空中濃縮濾液以獲得白 f

色糊劑’用乙酸乙酯將其吸收，用鹽水洗滌，經無水硫酸 鎮乾燥，過濾，且在真空中濃縮而獲得呈淡棕色油形式之 粗產物。以20%存於己烷中之乙酸乙酯洗脫經矽膠層析來 獲得濃稍油，其在室溫下靜置後可固化。與乙酸乙酯及己 烧一起研磨產生呈白色粉末形式之2_(4_胺基苄基）_4,6_雙_ 硫曱基密咬-5-基乙酸甲酯（2)，並藉由抽吸來收集（〇.43 g，93%)。 製備（4,6-雙-硫甲基_2(4_(4_三氟甲基苯甲醯基）胺基苄基） 嘧啶-5-基）乙酸（3):

用二乙胺（0.06 mL，0.44 mmol)處理化合物2 (0.14 g , 0.40 mmol)存於二氣曱烷（5 mL)中之溶液且然後用冰浴來 冷凍。逐滴向其添加4_三氟甲基苯曱醯氣（〇 〇7 mL，〇 44 mmol)且使所得反應混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌1小 134761.doc •92- 200922587 時後，使反應混合物在二氣甲烷與水之間分阶 J刀配。依次用飽 和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌所分離有機層，經無水硫 酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得呈白色粉末彤式= 粗產物，將其與二氯甲烷及 來收集。將一等份該粗產物（o.n g)溶於四H南0叫中 並用1 n氫氧化鈉(2 mL)處理’之後用足量曱醇處理以獲 得均勻混合物(約〇.5 mL)。在室溫下攪拌18小時後，在二 空中去除揮發性物f並用水（1 mL)稀釋由此獲得之白色懸 浮液，在冰浴中冷;東，且用3 酸將其酸化至弱酸性（PH 為、句5)。藉由抽吸收集由此獲得之經分離固體，用水沖 洗’並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末形式之(4,6:二 甲基-2(4·(4_三氟甲基苯甲醯基）胺基基） (3)(0.08 g，80%)。 ^ 7\ rv 巧吋磨且藉由抽吸 134761.doc -93-

Claims (1)

1. 200922587 十、申請專利範圍： 1， 一種具有式丨之化合物，

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 W 係單鍵、_(CH2)m_、_〇·、_s(〇)n_、_nr7_、_c(〇)_、 -c(0)0-、_c(〇)NR7-、_NR7C(0)NR7-或-NR7C(0)0-; R1 係-C02R9、_C(〇)NR8aR8b、腈或四唑基； R係（a)氫；（b)鹵素；（c)(Cl-c6)烷基；⑷經芳基、羥 基、缓基、烷氧基、胺甲醯基、（Cl_C6)烷基胺曱醯 基、二（(CVC6)烷基）胺曱醯基、（c3-c7)環烷基胺曱 酿基或（C3_C7)雜環基胺甲醯基取代之（CrC^)烷基； (e) 經單-、二-、或三-鹵素取代之（c丨_c6)烷基； (f) (C3_C7)環烷基；（g)-NR8aR8b ; (h)-SR3 ;或⑴視需 要經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨_C6)烷氧基； 每個R3獨立地為（a)氫；視需要經單-、二-、或三-鹵 素取代之（CVC6)烷基；（c)(C3-C7)環烷基或（d)-C(0)R9 ; R4a&R4b各自獨立地選自氫或（CVC6)烷基； 每個R5獨立地為（a)氫；（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基；（e) 134761.doc 200922587 經基；⑴苯基；（g)苯氧基；（h)节基；⑴苯甲氧基； ⑴胍基；（k)雜環基；⑴_NR8aR8b ; (m)胺磺醯基； (nKCVC6)烷基磺醯基；（0)(C〗_C6)烷基胺基磺醯基； (p) —（Ci-C6)院基胺基項醯基；（q)_c(〇)R9 ;⑴_c(〇)〇r9 > (s)-C(0)NR8aR8b ； (t)-0C(0)NR8aR8b ; (u)-NR7C(0)0R9 ;(v)_NR7C(0)R9; (w)(C2-C6)烯基；⑴視需要經單 _ 、二-、或三-鹵素取代之（Cl_C6)烷基；（y)視需要經 單-、二_、或三-鹵素取代之氧基；或（z)視 需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷硫基； R6 係⑷氫；（bKCVQ)院基；（C)(c2-c6)烯基；（d)(C2-C6) 炔基；（e)(C3-C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (CVC6)烧基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_C4)稀 基；（h)經單_、二-、或三-鹵素取代之（Ci_C6)烷基； ⑴經-C(0)R6a取代之烷基；⑴經單_、二、或 二-鹵素取代之（C^-Cg)烧氧基；（k)經單-、二·、或三_ 鹵素取代之（C^C6)烷硫基；（1)芳基；（m)或雜芳基， 其中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置經一或多 個選自由以下組成之群之取代基取代：（a) _素；（b) 氰基；（c)硝基；⑷羥基：⑷胍基；⑴雜環基；（g) 本基’（h)本氧基；⑴苄基；（j)苯曱氧基；（k)_NR8aR8b ；(1)-C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ； (n)-〇C(〇)NR8aR8b ；(〇)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)0R9 ； (q)-NR7C(0)R9 ； (r)胺磺醯基；（s)(Cl_C6)烷基磺醯基；（t)(CVC6)烷基 胺基％醯基，（u)二（Ci-C6)烧基胺基續醯基；（v)視需 -2 - 134761.doc 200922587 要經單一、

   為（a)氫；（b)(C】-C6)烧基； ;(W)視 三_函素取代之（Ci-C6)烷基；（w)^ 或二_鹵素取代之（c丨-c6)烷氧基； 或三-鹵素取代之（(：丨-(：6)烷 ’（C)(c2-c6)烯基；⑷(c2-c6)

   '、土，（e)(C3_C7)環烧基，（f)經芳基或雜芳基取代之 (ci-cO烷基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_c4)烯 -、二_、或三-鹵素取代之（c丨_c6)烷基； 、或三-函素取代之（Ci-C6m氧基；⑴ 、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷硫基；（k)芳 基’或（1)雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：（a)鹵素；⑻氰基；（C)確基；⑷羥基；（e)胍 基；（f)雜環基；（g)苯基；（h)苯氧基：⑴节基；⑴苯 曱氧基；（k)-NR8aR8b ; (1)-C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ;(n)-OC(〇)NR8aR8b ; (o)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)0R9 ;(q)-NR7C(0)R9 ; (r)胺磺醯基；（sXG-Ce)烷基磺醯 基；（tKC^CO烷基胺基磺醯基；（u)二（CrCe)烷基胺 基磺醯基；（v)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之 (Ci-C6)烧基；（w)視需要經單-、二-、或三-_素取代 之（C丨-C6)烷氧基；及（X)視需要經單-、二-、或三-鹵 素取代之（CrCd烷硫基； R7係（a)氫；（b)(C〗-C6)烷基；（e)笨基；（d)經芳基、羥 基、羧基、烷氧基、胺曱醯基、（G-C6)烷基胺甲醯 134761.doc 200922587 ^:((Cl-c6)炫基)…基、(c3，環烧基胺甲 醯基或(C3-C7)雜環基胺f醯基取代之㈦·⑸烷基； ⑷經單、二-、或三-齒素取代之(CI_C6)炫基；或 (f)(C3-C7)環院基； 如下所 在每種情況下，R8a及獨立地選自⑴或⑴) 述： (i) 各自獨立地選自⑷氫；⑻(C1_C6)烷基； ί (C)苯基；⑷經芳基、經基、羧基、烷氧基、胺 甲酿基、（c】-c6)院基胺甲醢基、二（((VC6)烧基） 胺甲醯基、(c3-c7)環烷基胺甲醯基或(C3_C7)雜環 基胺甲醯基取代之（Cl_C6)烷基；（e)經單_、二_、 或二-鹵素取代之（c丨_C6)烷基；或⑺（C3_CJ環烷 基；或 (11)每個R8a&R8b可與其所鍵結一起獨立地形成3 至8員飽和或不飽和環，該環中視需要含有一或 / i 多個Ο或S原子、或一或多個額外n原子； 每個R9獨立地為（a)氫；（b)(Ci_C6)烷基；（c)苯基；或（d) 經芳基、烷氧基或單_、二_、或三-鹵素取代之（Ci_C6) 炫•基； k係0、1或2 ; m係1、2、3或4 ;且 n為〇、1或2。 2.如請求項ί之化合物，其中r、^、_c〇2h。 3·如請求項ί或2之化合物，其中R2係_SR3。 134761.doc 200922587 4.如請求項1-3中任一項之化合物，其中每個R3獨立地為 (Ci-C6)烷基。 5·如請求項1-4中任一項之化合物，其中R4a&R4b各自獨立 地為氣、甲基或乙基。 6.如請求項1之化合物，其具有式II:

   H〇-r- R3-(〇)ks 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 W 係單鍵、_(CH2)m_、_〇_、_s(〇)n_、_NR7_、_c(〇)、 -C(0)〇-、_c(0)NR7-、-NR7C(0)NR7-或-NR7C(0)0-; 每個R3獨立地為烷基； 1142及R4b各自獨立地選自氫、曱基或乙基； 每個R5獨立地為（a)氫；（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基；（e) 羥基；（f)苯基；（g)苯氧基；（h)节基；⑴苯甲氧基； ⑴胍基；（k)雜環基；（i)_NR8aR8b ; (m)胺續醯基； (nXCi-Cd烷基磺醯基；（0)(C】_C6)烷基胺基磺醯基； (P) —（Ci-C6)烧基胺基確酿基；（q)_c(〇)R9 ; (r)_c(0)0R9 ,(s)-C(0)NR R ； (t)-〇C(0)NR8aR8b ; (u)-NR7C(0)OR9 ;(v)_NR7C(0)R9 ; (w)(c2-c6)烯基；（x)視需要經單_ 13476I.doc 200922587 、一-、或二-鹵素取代之（cvc6)烷基；（y)視需要經 單-、二-、或三-鹵素取代之（Cl_C6)烷氧基；或（2)視 6需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（c丨_c6)烷硫基； R6 係⑷氫；（b)(Cl-C6)烧基；⑷(c2_C6)稀基；⑷(c2_C6) 炔基；（e)(C3-C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (CVC6)烧基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_c4)稀 基，（h)經單-、二_、或三-鹵素取代之（c丨_Cj烷基； (1)經-C(0)R6a取代之（Ci_C6)烷基；⑴經單_、二·、或 三-鹵素取代之（C丨-C6)烷氧基；（k)經單-、二_、或三_ 鹵素取代之（(VC6)烷硫基；⑴芳基；（m)或雜芳基， 其中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置經一或多 個選自由以下組成之群之取代基取代：（a)ii素；（b) 氰基；（c)硝基；⑷羥基；（e)胍基；⑺雜環基；（g) 苯基；（h)苯氧基；⑴苄基；⑴苯曱氧基；（k)-NR8aR8b (1)-C(0)R , (m)-C(0)NR8aR8b ； (n)-0C(0)NR8aR8b -(〇)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)OR9 ； (q)-NR7C(0)R9 ； ⑺胺確酿基；（s)(Cl_C6)烷基磺醯基；⑴（Ci_C6)烷基 胺基磺醯基；（u)二（C^C：6)烷基胺基磺醯基；（v)視需 要經單_、二·、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；（w)視 需要經單_、二_、或三_鹵素取代之烷氧基； 及Ο)視需要經單-、二_、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷 硫基； R6a為⑷氫；⑻(c〗’c6)烷基；⑷(C2-C6)烯基；⑷(C2_C6) 炔基；（e)(C3-C7)環烷基；⑺經芳基或雜芳基取代之 134761.doc -6 - 200922587 (Cl Q)烷基’（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_C4)烯 基，（^)焱單-、一 _、或三_鹵素取代之（C广C6)烷基； (1)，上單 一_、或三-_素取代之（q-c6)烷氧基；⑴

   經單-、二-、或三-齒素取代之（Ci_c6)烷硫基；（]〇芳 基’或（1)雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：U)函素；⑻氰基；（c>肖基；⑷羥基；⑷胍 基’（0雜環基；（g)苯基；⑻苯氧基；⑴节基；⑴苯 甲氧基，（k)-NR8aR8b ; (l)_c(〇)R9 ; (m)_c(〇)NR8aR8b ；(n)-OC(0)NR8aR8b ; (o)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)OR9 ;(q)-NR7C(〇)R9;⑴胺磺醯基；（s)(Ci_C6)烷基磺醯 基；（tKCVCe)烷基胺基磺醯基；（u)二（Cl_c6)烷基胺 基磺醯基；（V)視需要經單-、二-、或三-齒素取代之 (Ci-C6)烧基；（w)視需要經單_、二_、或三_鹵素取代 之（CrCe)烷氧基；及（X)視需要經單_、二·、或三-鹵 素取代之（C丨-C6)烷硫基； R7係（a)氫；（b)(CVC6)烷基；（c)苯基；（d)經芳基、羥 基、羧基、烷氧基、胺甲醯基、（q-cd烷基胺甲醯 基、二（（(VC6)烷基）胺甲醯基、（C3-C7)環烷基胺甲 醯基或（C3-C7)雜環基胺曱醯基取代之烷基； (e)經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；或 (f)(C3-C7)環烷基； 在每種情況下，118&及尺心獨立地選自⑴或（ii)，如下所 述： 134761.doc 200922587 ⑴RlR、自獨立地選自⑷氫；（b)(Ci_c6)烧基； (c)苯基’·（d)經芳基、羥基、羧基、烷氧基、胺 甲酿基、（C,-C6)院基胺T醯基、二炫基） 胺甲醯基、（C3_C7)環烷基胺f醯基或（c3-c7)雜環 基胺甲醯基取代之（C1_C6)烷基；（e)經單_、二_、 或三-函素取代之（C丨-C6)烷基；或⑴（C3_C7)環烷 基；或 起獨立地形成3 (ii)每個1183及可與其所鍵結之N__ 至8員飽和或不飽和環，該環中視需要含有—或 多個Ο或S原子、或一或多個額外n原子； 每個R9獨立地為（a)氫；（b)(Ci_C6)烷基；（e)笨基；或

   、2、3或4 ;且 代之（CVC6)烷基； k 係〇、1或2 ; m 係 1、2、3 或 4 ; 0 如請求項1之化合物，其具有式ΠΙ :

   134761.doc 200922587 或八商藥上可接受之鹽'溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 x 係單鍵、-〇(ch2)p-或-NR9(CH2)p-; R係氫或（CrCe)烷基；且 P 係 1、2、3、4、5 或 6。 8. 如請求項7之化合物，其中每個r3獨立地為烷 基。 9. 如請求項7或8之化合物，其中R4a及R4b各自獨立地為 氫。 10. 如請求項7-9中任一項之化合物，其中 R2係-S(C丨-C6)烷基；且 R7及R9各自獨立地為氫。 11. 如請求項7-1 〇中任一項之化合物，其中 R6係芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：（a)_素；（b)氰基；（c)硝基；⑷經基；（e)-NR8aR8b -(f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b ; (h)-0C(0)NR8aR8b ;W_NR7C(0)0R9 ; (j)-NR7C(0)R9 ; (k)-C(0)0R9 ; ⑴胍基；（m)雜環基；（n)苯基；（〇)苯氧基；苄 基·’（q)苯曱氧基；（r)胺磺醯基；（sieved烷基磺醯 基，（t)(Ci-C6)烧基胺基確醯基；（u)二烧基胺 基磺醯基；（v)視需要經單-、二_、或三-齒素取代之 (Ci-C6)烧基；（w)視需要經單_、二_、或三-鹵素取代 之（Ci-Ce)烷氧基；及（X)視需要經單_、二_、或三·鹵 134761.doc -9- 200922587 ▽素^代之（Cl_C6)烷硫基；且 RAR各自獨立地為氫或((VC6)烷基。 12. 如明求項1-3或7_u中任一項之化合物，其具有式以：

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 每個R3獨立地為（Ci-Ce)烷基； 每個R1G獨立地為（a)鹵素；（b)氰基；（c)硝基；（d)羥基； (e)-NR8aR8b ; (f)_c(〇)R9 ; (g)-C(0)NR8aR8b ; (h)-0C(0)NR8aR8b ；(i)-NR7C(0)0R9 ； (j)-NR7C(0)R9 ； (k)-C(0)0R9 ; ⑴胍基；（m)雜環基；⑻苯基；（o)苯氧基；（p)苄 基；（q)苯甲氧基；⑴胺磺醯基；（sKC^Cd烷基磺醯 基；（tXCVCd烷基胺基磺醯基；（u)二（CVC6)烷基胺 基磺醯基；（v)視需要經單-、二-、或三·函素取代之 (C丨-C6)烧基；（w)視需要經單-、二-、或三-函素取代 之（C丨-C6)烷氧基；及（X)視需要經單-、二-、或三-鹵 素取代之（C丨-c6)烷硫基；且 q 為0、1、2、3、4或5。 134761.doc -10· 200922587 13·如請求項1-2或7-9中任一項之化合物，其具有式V :

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 R 為氧或鹵素； r3係（CVCO烷基； 每個R1G獨立地為（a)鹵素；（b)氰基；（c)硝基；（d)羥基； (e)-NR8aR8b ; (f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b ； (h)-0C(0)NR8aR8b ;(i)-NR7C(0)0R9 ; (j)-NR7C(0)R9 ; (k)-C(0)0R9 ; ⑴胍基；（m)雜環基；（n)苯基；（〇)苯氧基；（p)苄 基；（q)苯曱氧基；（r)胺磺醯基；（sXCi-CJ烷基磺醯 基；⑴（CVC6)烷基胺基磺醯基；（u)二（Ci-CJ烷基胺 基磺醯基；（v)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之 (C!-C6)烧基；（w)視需要經單-、二-、或三-_素取代 之（C〗-C6)烷氧基；及（X)視需要經單·、二_、或三-鹵 素取代之（CrCO烷硫基；且 q 為0、1、2、3、4或5。 14.如請求項1-12中任一項之化合物，其具有式VI : 134761.doc -11 - 200922587

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物 體或互變異構體。

   15.如請求項1-2或7-13中任一項之化合物 水合物、立體異構 其具有式VII :

   (R10)q 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 16.如請求項12_15中任一項之化合物，其中 每似10獨立地為⑷齒素（b)氰基；⑷硝基；⑷經基； ⑷掘 2 ; (f)-NH(Cl-C6)炫基；（g)_N((c】_C6)烧基）2 ; (h)-C(0)(C,-C6)烧基；（i)_c〇2H;⑴-顯匸⑼⑹-⑸ 烧基’（k)-C(0)0(C】-C6)烷基；⑴苯基；（m)苯氧 基；（η)节基；（0)苯甲氧基；（p)胺磺醯基；（q)(Ci_C6) 烷基磺醯基；（r)(CrC6)烷基胺基磺醢基；⑷二（Ci_Cj 烷基胺基磺醯基；⑴視需要經單_、二_、或三-鹵素 13476I.doc 12 200922587 或三-鹵 取代之（C丨-C6)烷基；（u)視需要經單-、二-素取代之（CrCd烷氧基；或（v)視需要經單 或三-鹵素取代之（CrCe)烷硫基。 具有式 17.如請求項1-12或14-17中任一項之化合物，； VIII ：

   cf3 立體異構 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 體或互變異構體，其中 X為單鍵、-Ο-或-NH。 其具有式 18.如請求項1-2、7-13或15中任一項之化合物， IX ：

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 體或互變異構體，其中 立體異構 134761.doc -13 - 200922587 R2為氫或鹵素；且 X 為單鍵、-0-或-NH。 19.如請求項1-2、4-5、7-11、15-16或18中任一項之化合 物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 20.如請求項1 -2、4-5、7-11、1 5或1 6中任一項之化合物， 其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 21.如請求項1-2、7-13或15中任一項之化合物，其具有下式 134761.doc 14- 200922587

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 22.如請求項1-2、4-5或7-8中任一項之化合物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 23.如請求項1-2、4-5或7-8中任一項之化合物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 134761.doc -15 - 200922587 其具有下式 24.如請求項化合物， f'-. 或其醫藥上 可接受之鹽 體或互變異構體。 溶劑合物、水合物 、立體異構

   2乂如印求項丨_2、4 ^ 7·11、15 或16 中 其具有下式

   或/、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立 體或互變異構體。 體異構 26’如明求項^^或丨‘“中任一項之化合物其具有下式

   134761.doc •16· 200922587 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 27.如請求項1-12或14-17中任一項之化合物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 28.如請求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 29.如請求項1-11中任一項之化合物，其具有下式

   134761.doc •17- 200922587 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 3 0.如請求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 31.如請求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 3 2.如請求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式

   134761.doc -18- 200922587 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 體或互變異構體。 33·如吻求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。

   34·如請求項卜12或14_16中任一項之化合物，其具有下式

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立 體或互變異構體。 體異構

   〇 134761.doc •19- 200922587 異構 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體 體或互變異構體。 下式 36.如請求項中任一項之化合物，其具有

   义 f 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 37. -種醫I组合物’其包含如請求項^中任―項之化合 物及-或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。 38. 一種治療或預防過敏性疾病或其一或多種症狀之方法， 其包含投與如請求項W中任—項之化合物。 39. 一種治療或預防啥酸性粒細胞相關疾病或其一或多種症 狀之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量之 如請求項丨-36中任一項之化合物。 復一種治療或預防唁驗性粒細胞相關疾病或其一或多種症 狀之方法，其包含投與如請求項⑽中任一項之化合 物0 4 1. 一種治療或預防炎症性 其包含投與如請求項⑼中^ —或多^症狀之方法’ 42. -種治療或預防疾 、之化合物。 、/或病况或其—或多種症狀之方法， 134761.doc 20· 200922587 其中該疾病或病況係選自由以下組成之群：哮喘、運動 性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎' 丘-施氏症候群（Churg-Strauss syndr〇me)、鼻竇炎、嗜鹼 性粒細胞性白血病、慢性蓴麻疹、嗜鹼性粒細胞性白細 胞増夕、乾癖、濕療、炎症性腸疾病、潰癌性結腸炎、 克羅恩氏病（Crohn’s diSease)、C〇PD(慢性阻塞性肺病） 及關節炎，該方法包含投與如請求項“36中任一項之化 合物。 43.如請求項42之方法，其中該疾病或病況係選自由哮喘、 運動性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜 炎組成之群。 由丘-施氏 44.如請求項42之方法，其中該疾病或病況係選 症候群及鼻竇炎組成之群。 45. 如請求項42之方法 粒細胞性白血病、 增多組成之群。 ’其中該疾病或病況係選 慢性蓴麻疹及嗜鹼性粒細 自由嗜鹼性 胞性白細胞 46. 47. ::月求項42之方法’其中該疾病或病況係選自由乾癖、 濕疹、炎症性腸疾病、潰瘍性 ·~W丨王、、、口腸炎、克羅恩氏病、 〇PD(慢性阻塞性肺病）及關節炎組成之群。 48. 如請求項38-46中任一項之方法， 非經腸或局部投與。 如請求項38-47中任一項之方法， 〜療藥劑組合投與或交替投與。 其中s亥化合物係口服、 其中該化合物係與第二 49.如請求項47之方法 其中該第二治療藥劑可用於治療哮 134761.doc •21 · 200922587 f

   喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性 結膜炎、丘-施氏症候群、鼻竇炎、嗜鹼性粒細胞性白血 病、慢性蓴麻療、嗜驗性粒細胞性白細胞增多、乾癬、 濕療、炎症性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、 COPD(慢性阻塞性肺病）、關節炎、或其症狀。 134761.doc -22- 200922587 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··

   134761.doc