JP6167465B2 - イミダゾ−オキサジアゾール及びイミダゾ−チアジアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
ADは、脳の辺縁及び皮質領域における特異的病変の存在によって病理学的に特徴付けられる。これら病変には、過リン酸化タウタンパク質からなる細胞内の神経原線維のもつれ及び、アミロイド斑(老人斑)の形態のアミロイド−ベータペプチドの線維凝集体の細胞外沈着が含まれる。アミロイド斑の主成分は、種々の長さ(39〜42個のアミノ酸)のアミロイド−ベータ(A−ベータ、Aベータ又はAβ)ペプチドである。そのバリアントであるAβ1〜42(Aベータ1〜42、Aβ42)ペプチドは、AD脳における主な病原性種であると考えられ、アミロイド斑形成の核として作用し得る。別のバリアントは、Aβ1〜40(Aベータ1〜40、Aβ40)ペプチドである。
Aβペプチドは、APPのタンパク質分解処理後に生成される。Aβペプチドの生成は、β−部位APP開裂酵素1(BACE−1)及びγ−セクレターゼと呼ばれる少なくとも二つのタンパク質分解活動によって調節される。APPは、Aβ領域のN末端(Met−Asp結合)でBACE−1によって最初に開裂されて、可溶性APPβ(sAPPβ)の分泌及び12kDaの膜結合カルボキシ末端フラグメント(CTFβ)の保持をもたらす。後者は、γ−セクレターゼによって後に開裂されて、様々な長さのAβペプチド及びAPP細胞内領域(AICD)を生成する。
(式中、
Xは、O又はSを表し、
Uは、
(i)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、ハロゲン、CNから独立に選択される1又は2個の基によって置換されてよいフェニル環
(ii)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、ハロゲン、CNから独立に選択される1又は2個の基によって置換されていてよい、1個の窒素原子を含み、N、O又はSから独立に選択される2個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい5又は6員不飽和又は芳香族複素環系、
(iii)1個の単結合
から選択され、
Tは、−NR5−、−NR5CO−、−CONR5、−NR5−CO−NR5、−CO−を表し
Wは、
(i)1〜2個のH原子が、フェニル環、ハロゲン、CN、CF3によって置換されていてよい直鎖又は分枝C1−C6−アルキレン、
(ii)1個のCH2基が、3〜7員飽和炭素環によって置換されている直鎖又は分枝C1−C6−アルキレン、
(iii)1個のCH2基が、
−フェニル環Aと縮合していてもよいフェニル環、
−1若しくは2個の窒素原子を含有する5若しくは6員飽和複素環系、又は
−N、O及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、飽和6員炭素環と縮合していてもよく、若しくはフェニル環Aと縮合していてもよい5員芳香族複素環系
によって置換されており、
−Tに結合していない別のCH2基が、−O−又はNR5によって置換されていてもよい
直鎖又は分枝C1−C6−アルキレン、
(iv)1個の単結合、
から選択され、
R5は、H又は直鎖若しくは分枝C1−C6−アルキルであり、
R1は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキルを表し、
Raは、H、CN、ハロゲン、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシを表し、
R2、R3、R4は、CN、ハロゲン、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシから互いに独立に選択される)
本発明はさらに、
(a)有効量の式(I)又は関連の式による化合物及び/又は、全ての割合の混合物を含む、薬学的に使用できるその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体、並びに
(b)有効量のさらなる薬剤活性成分
の別々のパックからなるセット又はキットに関する。
式(Ie)の化合物の合成に必要な官能化されたカルボン酸(XII)は、当業者にとって標準の文献方法を使用して得ることができる。一つの変形において、容易に入手できるフェニル酢酸(XV)を、塩基性条件下で、クロロヨードアルカンでモノアルキル化して官能化された酸(XII)を得ることができる(スキーム4)。
或いは、ローソン試薬による中間体(XXXII)の処理は、チアジアゾール(XXXV)の形成をもたらす。(XXXV)のアミン脱保護、及び続いてのR1COOHなどのカルボン酸とのカップリングは、中間体(XXXVI)を与える。最終的な環化が、溶媒としてのMeCN中の過剰なPOCl3で達成され、R1、Ra及びUが上記に定義されており、X=Sであり、YがCl、Br又はIなどのハロゲン、−COOH、−COOAlk又は保護アミノ基、例えば限定はされないが−NHCOOCH2Phである中間体(XXVIIb)が得られる。
2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール、塩酸塩
3−メトキシ−4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミン
2−メチル−4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミン
4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミン
6−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
3−メトキシ−4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
4−(5−エチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
4−(5,7−ジメチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール
を調製する方法は、例により詳細に記載されている。
5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル
5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸
3−メトキシ−4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルアミン
4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルアミン
を調製する方法は、例により詳細に記載されている。
上記の一般合成法の組が、式(I)による化合物及び/又は式(I)の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用できない場合、当業者によって知られている好適な調製の方法が使用されるべきである。
式(I)の化合物はさらに、式(I)の化合物を、それらの官能誘導体の一つから、加溶媒分解剤又は水素化分解剤による処理によって遊離することによって得ることができる。
複数の(同一又は異なる)保護アミノ及び/又はヒドロキシル基が、出発原料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合に選択的に開裂され得る。
式(I)の化合物は、使用される保護基に応じて、例えば、強酸を使用して、有利には、TFA又は過塩素酸を使用して、同様に、他の強い無機酸、例えば塩酸又は硫酸、強い有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、又はスルホン酸、例えばベンゼン−若しくはp−トルエンスルホン酸を使用して、それらの官能誘導体から遊離する。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機の、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばTHF又はジオキサン、アミド、例えばDMF、ハロゲン化炭化水素、例えばDCM、さらに同様にアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、及び水である。上述された溶媒の混合物は、さらに好適である。TFAは、好ましくは、さらなる溶媒を添加することなく過剰に使用され、過塩素酸は、好ましくは9:1の割合で酢酸及び70%過塩素酸の混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は、有利には約0及び約50℃の間、好ましくは15及び30℃(RT)の間である。
BOC、OBut及びMtr基は、例えば、好ましくは15〜30℃でDCM中のTFAを使用して、又はジオキサン中の約3〜5NのHClを使用して開裂することができ、FMOC基は、15〜30℃でDMF中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約5〜50%溶液を使用して開裂することができる。
本明細書を通して、脱離基という用語は、好ましくはCl、Br、I又は反応的に修飾されたOH基、例えば、活性化されたエステル、イミダゾリド又は1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)又は6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−若しくはp−トリルスルホニルオキシ)を意味する。
一般的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献(例えば、標準的な研究、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartにおける)に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えばHOBt又はN−ヒドロキシスクシンイミドの添加によってin situで形成される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えば、アルキル又はアシル基、グルクロニド又はオリゴペプチドのような糖で修飾されており、生体中で急速に開裂して活性化合物を形成する式Iの化合物を意味するものと解釈される。
これらには、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載された本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
式(I)は、光学活性形態(立体異性体)、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びにこれらの化合物の水和物、塩及び溶媒和物も包含する。
一つの特定の実施形態において、2個以上のキラル中心が存在する場合、式(I)の化合物は、一つのジアステレオ異性体として得られる。
「ジアステレオ異性体」は、式(I)の化合物中に存在するキラル中心のそれぞれが、他に対して相対的に定義されることを意味する。
反応は、好ましくは不活性溶媒中で実施される。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はDCM;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノール又はtert−ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF(THF)又はジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム);ケトン、例えばアセトン又はブタノン;アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド(DMF);ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えばギ酸又は酢酸;ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン;エステル、例えばEtOAc、又は前記溶媒の混合物である。
前記式(I)の化合物は、それらの最終的な非塩形態で使用することができる。他方では、本発明は、それらの薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用にも関し、これらは、当技術分野で知られている手順によって種々の有機及び無機の酸及び塩基から導くことができる。式Iの化合物の薬学的に許容される塩形態は、大部分について通常の方法によって調製される。式Iの化合物が、酸性中心、例えばカルボキシル基を含有する場合、好適な塩の一つは、化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウム;並びに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びN−メチル−グルカミン(メグルミン)、ベンザチン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、L−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリン及びトロメタミンである。塩基性中心を含有する特定の式Iの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機及び無機酸、例えば水素ハロゲン化物、例えば塩化水素又は臭化水素、他の鉱酸及び対応するそれらの塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、又はリン酸塩など、並びにアルキル−及びモノアリールスルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩、並びに他の有機酸及び対応するそれらの塩、例えば炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成することができる。従って、式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、次のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ケイ皮酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グルコール酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これは制限を意味するものではない。塩の両方のタイプを、好ましくはイオン交換樹脂技術を使用して形成又は相互変換することができる。
好ましい上述された薬学塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンが含まれるが、これは制限を意味するよう意図されていない。
記載のとおり、式Iの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミン及びプロカインである。
式Iの酸性化合物の塩基付加塩は、通常の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、通常の方法で、塩形態を酸と接触させて遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の可溶性に関して、対応するそれらの塩形態と、ある点で異なるが;本発明の目的について、塩は、その他の点ではそれぞれのそれらの遊離酸形態と一致する。
上記に記載されたものに関して、特に、塩の形態が活性成分の遊離形態又は先に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的性質を活性成分に与える場合、用語「薬学的に許容される塩」は、この関連性において、式Iの化合物をその塩の一つの形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることは理解されよう。活性成分の薬学的に許容される塩形態はまた、それが先には有さなかった所望の薬物動態学的性質を初めてこの活性成分に提供し得る、さらには体内のその治療効果に関して、この活性成分の薬力学に肯定的な影響を有し得る。
本発明の化合物は、プログラムAutoNom(v1.0.1.1)に使用された基準に従って名付けた。
式(I)による化合物は、液相及び固相化学プロトコールの両方又は混合溶液及び固相プロトコールを用いて、いくつかの合成アプローチによって容易に入手できる出発原料から調製することができる。合成経路の例は、例において以下に記載されている。
以下の実験的記述に使用される市販の出発原料は、特に指定のない限り、Aldrich、Sigma、ACROS又はABCRから購入した。
以下に記載された例に提供されたMSデータは、方法A:LC/MS Waters ZMD(ESI)又は
方法B:Micromass ZQ、単一四重極LC/MS(ESCI)
のいずれかを使用して得られた。
HPLC分析は、次のとおりに得られた。
方法A:カラム:−Waters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mm。ACN/10mMの重炭酸アンモニウム(4分後に95%ACN)及2mL/分の流速で溶離。
方法B:カラム:−Phenomenex Luna 5μm C18(2)、100×4.6mm、ACN/水/0.1%ギ酸(3.5分後に100%ACN)及び2mL/分の流速で溶離。
方法A:カラム:−Waters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mm。ACN/10mMの重炭酸アンモニウム(4分後に95%ACN)及び2mL/分の流速で溶離。
方法B:カラム:−Phenomenex Luna 5μm C18(2)、100×4.6mm、ACN/水/0.1%ギ酸(3.5分後に100%ACN)及び2mL/分の流速で溶離。化合物の検出は、Micromass ZQ、単一四重極 LC−MS装置によった。
方法C:カラム:−Phenomenex、Gemini NX、3μm C18、150×4.6mm。ACN/10mM重炭酸アンモニウム(9分後に100%ACN)及び1mL/分の流速による溶離。
方法D:カラム:−Supelco、Ascentis(登録商標)Express C18又はHichrom Halo C18、2.7μm C18、150×4.6mm、ACN/水/0.1%ギ酸(9分後に100%ACN)及び1mL/分の流速で溶離。
方法E:カラム:−Hichrom ACE 3 C18−AR混合モードカラム、2.7μm C18、100×4.6mm、ACN/水/0.1%ギ酸(12分後に100%ACN)及び1mL/分の流速で溶離。
方法F:カラム:Waters Xbridge(商標)C8、(50×4.6mm)、3.5μm;100:0:0.1%から0:100:0.05%までのH2O:CH3CN:TFAの8分勾配及び2.0mL/分の流速。
分析方法(A〜F)は、以下の文書で概略が記載されたプロトコール及びデータの表で参照される。全ての方法についての紫外線検出(maxplot)。
或いは、Waters Fractionlynx分取HPLCシステム(2525ポンプ、2996/2998UV/VIS検出器、2767リキッドハンドラー)を使用する逆相HPLCを使用して化合物を精製した。Waters 2767リキッドハンドラーは、オートサンプラー及びフラクションコレクターの両方として機能した。
化合物の分取精製に使用されるカラムは、10um 19×150mmでのWaters Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl Hexyl又はWaters Xbridge Phenylであった。
適切に集中させた勾配を、酸性又は塩基性いずれかの条件下のアセトニトリル及びメタノール溶媒系に基づいて選択した。使用される標準の勾配は、1分かけて5%ACNから20%、1分保持、5分かけて80%ACN、4分保持であった。続いて1分の100%ACN及び初期条件における1.5分の再平衡。20mL/分の流速を使用した。
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(107g、495mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてEtOH(2L)に溶解した。ヒドラジン水和物(123mL、2475mmol)を、反応混合物に添加し、25℃で48時間撹拌した(TLCによって反応完了を確かめた)。反応混合物を濃縮して、白色固体(74.6g、収率70%)として沈殿した粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、そのまま次ステップのために使った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.4 Hz, 2H).LC/MS (方法A): 218.0 (M+H)+.
アセチルアミノ酢酸(54.2g、463mmol)を、DMF(500mL)中に懸濁し、次いでジ−イミダゾール−1−イル−メタノン(82.6g、509mmol)を少しずつ添加した。混合物を、ガス発生が観察されなくなるまで(1時間)室温で反応させた。溶液が得られた。DMF(500mL)中の5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド(50g、231mmol)の懸濁液に、それを20分かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿が一晩で発生し、混合物を濾過して取り除いた。白色固体をMTBE(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥して最終的に純粋な期待の中間体(27g、収率37%)が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 10.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H).LC/MS (方法A): 317.2 (M+H)+.
N−{2−[N’−(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド(26g、86mmol)を、イートン試薬(260mL)に少しずつ添加した。得られた粘稠な混合物を、110℃に7時間加熱し、この後、LC/MSが、オキサジアゾール:イミダゾオキサジアゾールの約1:2混合物を示した。反応物を25℃に冷却し、K2CO3 50%の溶液(800mL)に一滴ずつ添加した。添加したとき、強いガス発生が起きた。濃い混合物を、水(800mL)で希釈し、DCM(2×800mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させて、茶色の固体(16.2g)として表題化合物及びその開環形態の混合物が得られた。この茶色の固体をMeCN(320mL)中に溶解した。POCl3(5.07mL、55mmol)を一滴ずつ添加し、混合物をET=90℃に加熱した。LC/MSによると、環化は3.5時間以内に完了した。反応混合物をRTに冷却し、アセトニトリル(約200mL)を蒸発させた。得られた懸濁液を濾過した。固体をEtOAc(25mL)で洗浄し、次いで真空下で終夜乾燥させた。最終的に、紫色の固体を、期待の化合物の塩酸塩として単離した(12.5g、収率46%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 2.81 (s, 3H).LC/MS (方法A): 281.1 (M+H)+.
窒素下のクロロホルム(50mL)中の2−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(10g、50.7mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(12mL、162mmol)をゆっくり添加し、次いでDMF(4滴)を添加した。25℃で16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を0℃に冷却し、MeOH(50mL)でゆっくりと希釈し、次いでヒドラジン水和物(35%水溶液、13.6mL、152mmol)で希釈した。反応混合物を密封し、25℃で6時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、表題化合物及びメチルエステルの混合物として黄色の固体を得た。この固体にMeOH(50mL)を添加し、次いでヒドラジン水和物(35%水溶液、13.6mL、152mmol)を添加した。80℃で24時間後、得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して表題化合物(7.3g、収率69%)を得た。LC/MS(方法B):212(M+H)+。
DMF(30mL)中のN−アセチルグリシン(6.9g、59.8mmol)の懸濁液に、CDI(10.1g、62.4mmol)を、20分かけて少しずつ添加した。30分後、DMF(50mL)中の2−メトキシ−4−ニトロベンゾヒドラジド(6.3g、29.6mmol)を添加した。25℃で16時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を2M水性HCl中に希釈して沈殿を得、この沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物(2.6g、収率28%)を得た。LC/MS(方法B):311(M+H)+。
MeCN(50mL)中のN−(2−(2−(2−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)ヒドラジニル)−2−オキソエチル)アセトアミド(2.9g、9.35mmol)の懸濁液に、塩化ホスホリル(8.7mL、93.5mmol)を添加した。90℃で6時間後、反応物を25℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を氷水でクエンチし、飽和水性Na2CO3溶液を使用して塩基性化し、次いでEtOAcを使用して抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して表題化合物(2.3g、収率90%)を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.99-7.92 (m, 3 H); 6.49 (s, 1 H); 4.13 (s, 3 H); 2.60 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 275 (M+H)+.
THF(10mL)/EtOH(10mL)/水(3mL)中の2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール(2.3g、8.4mmol)、鉄粉(2.2g、42mmol)及び塩化アンモニウム(670mg、12.6mmol)のスラリーを調製した。この反応物を窒素下で密封し、90℃に1時間急速に加熱した。次いで、反応物を、セライトパッドを通して濾過し、MeOH(100mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶解し、希薄な水性NaHCO3溶液で洗浄し、濾過した。次いで、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して淡黄色粉末(1.4g、収率68%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.39 (s, 1 H); 6.34 (d, J = 1.95 Hz, 1 H); 6.29 (dd, J = 8.57, 1.94 Hz, 1 H); 6.14 (s, 2 H); 3.83 (s, 3 H); 2.40 (s, 3 H).
EtOH(100mL)中のメチル3−メチル−4−ニトロベンゾエート(10g、51mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(55%水溶液、8.50mL、150mmol)を一度に添加した。90℃で48時間後、反応物を0℃に冷却した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、さらに5分間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して白色固体(7.78g、収率78%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1 H); 8.04 (d, J = 8.45 Hz, 1 H); 7.92 (s, 1 H); 7.83 (dd, J = 8.44, 1.94 Hz, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 2.54 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 196 (M+H)+.
窒素下のDCM(100mL)中の3−メチル−4−ニトロベンゾヒドラジド(7.78g、40mmol)の懸濁液に、EDC HCl(8.5g、44mmol)を添加し、次いでトリエチルアミン(18.76mL、140mmol)を添加した。15分後、N−アセチルグリシン(5.2g、44mmol)を添加し、反応物をさらに16時間撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、次いで1M水性NaOHで塩基性化し、DCMを用いて抽出した。次いで、水相を濃い水性HClで酸性化した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、次いでEt2Oで洗浄し、次いで真空下で乾燥して黄色の固体(4.95g、収率42%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.61 (s, 1 H); 10.09 (s, 1 H); 8.22 (t, J = 5.95 Hz, 1 H); 8.18-8.03 (m, 1 H); 7.96 (s, 1 H); 7.93-7.85 (m, 1 H); 3.82 (d, J = 5.93 Hz, 2 H); 2.51 (s, 3 H); 1.88 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 295 (M+H)+.
MeCN(12mL)中のN−(2−(2−(3−メチル−4−ニトロベンゾイル)ヒドラジニル)−2−オキソエチル)アセトアミド(0.95g、3.2mmol)の懸濁液に、塩化ホスホリル(1.5mL、16.1mmol)を一滴ずつ添加した。110℃で2時間後、反応物を25℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を氷水でクエンチし、飽和水性Na2CO3溶液を用いて塩基性化し、次いでDCMを用いて抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH)によって精製し、得られた固体を、Et2Oで摩砕して黄色の固体(0.72g、収率86%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (t, J = 3.94 Hz, 2 H); 8.08 (dd, J = 8.54, 1.91 Hz, 1 H); 6.57 (s, 1 H); 2.61 (s, 3 H); 2.47 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 259 (M+H)+.
酢酸(19mL)及びEtOH(19mL)中の5−メチル−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール(1.90g、7.4mmol)の懸濁液に、鉄粉(325メッシュ、1.62g、29.4mmol)を少しずつ(発熱)添加した。3時間後、反応物は25℃に冷え、セライトで濾過され、減圧下で濃縮された。残渣をEtOAc及び水で希釈し、飽和水性Na2CO3溶液で塩基性化し、次いでEtOAcを用いて抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をEt2Oで摩砕して、黄色の固体(1.4g、収率83%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.61-7.54 (m, 2 H); 6.73 (d, J = 8.36 Hz, 1 H); 6.42 (s, 1 H); 5.89 (s, 2 H); 2.40 (s, 3 H); 2.13 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 229 (M+H)+.
THF(40mL)中のN−アセチルグリシン(3.46g、20mmol)、4−ニトロフェニルヒドラジド(3.6g、20mmol)及びEDC HCl(7.6g、40mmol)に、トリエチルアミン(5.5mL、40mmol)を添加した。25℃で60時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル及び水性炭酸ナトリウム溶液の間で分液した。水溶液を酸性化し、得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、50℃で乾燥して橙色粉末(4.4g、収率78%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d d6): δ 10.71 (s, 1 H); 10.11 (s, 1 H); 8.39-8.33 (m, 2 H); 8.23 (t, J = 5.94 Hz, 1 H); 8.13-8.06 (m, 2 H); 3.83 (d, J = 5.92 Hz, 2 H); 1.96-1.78 (m, 3 H).LC/MS (方法B): 281.0 (M+H)+.
アセトニトリル(40mL)中のN−(2−(2−(4−ニトロベンゾイル)ヒドラジニル)−2−オキソエチル)アセトアミド(4.45g、15.8mmol)及びオキシ塩化リン(20mL)を、3時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を氷で処理し、水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して橙色の固体(2.7g、収率69%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49-8.42 (m, 2 H); 8.35-8.30 (m, 2 H); 6.89 (s, 1 H); 2.57 (s, 3 H).LC/MS (方法B): 245.0 (M-H)-.
酢酸(10mL)中の5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール(500mg、2.05mmol)及び鉄粉(1.14g、20.5mmol)を、25℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水性炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して黄色の固体(200mg、収率45%)として表題化合物を得た。1H NMR δ (400 MHz, DMSO- d6): 7.68 (2 H, d, J = 8.52 Hz), 6.68 (2 H, d, J = 8.55 Hz), 6.46-6.39 (1 H, s), 6.16 (2 H, s), 2.40 (3 H, s).LC/MS (方法B): 215.0 (M+H)+.
5−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(104g、571mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてEtOH(1.0L)に溶解した。ヒドラジン水和物(141mL、2853mmol)を、反応混合物に添加し、25℃で48時間撹拌した(反応完了をLC/MSによって確かめた)。橙色の懸濁液が得られた。濾過及び真空下の乾燥後、橙色の固体を、期待の表題化合物(110g、収率100%)として単離した。粗生成物を、さらに精製することなく次ステップにそのまま使った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H).LC/MS (方法A): 183.2(M+H)+.
N−アセチルグリシン(90g、768.6mmol)を、激しい撹拌下で25〜26℃においてDMF(0.7L)中に懸濁した。カルボニルジ−イミダゾール(137.1g、845mmol)を、反応混合物に少しずつ添加した。得られた反応物を、25℃で0.5時間撹拌し、DMF(0.7L)中の5−ニトロ−ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド(70g、384mmol)の懸濁液に30分かけて添加した。反応物を室温で3時間撹拌した(反応の完了をLC/MSによって確かめた)。期待の化合物を、トルエン(2.1L、30vol)の添加によって沈殿させた。得られた懸濁液を25℃で終夜撹拌し、沈殿を濾過によって集め、EtOAc(25mL)で洗浄した。粗生成物を、微細懸濁液が得られるまで70℃で終夜MeOH(2L)中に懸濁し、白色固体(77g、収率71%)として沈殿させた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.40 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.11 (m, 2H), 3.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H).LC/MS (方法A): 282.3 (M+H)+.
N−{2−[N’−(5−ニトロ−ピリジン−2−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−オキソエチル}−アセトアミド(20g、71mmol)を、イートン試薬(150mL)に少しずつ添加した。得られた粘稠な混合物を、110℃に8時間加熱し、この後、LC/MSがオキサジアゾール:イミダゾオキサジアゾールの約1:2混合物を示した。反応物を25℃に冷却し、K2CO350%(800mL)の溶液に一滴ずつ添加した。添加したとき、強いガス発生が起きた。濃い混合物を、水(2.0L)で希釈し、DCM(3×700mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させて黄色の固体(10.3g)として表題化合物及びその開環形態の混合物を得た。この材料をMeCN(200mL)に溶解した。POCl3(3.75mL、41mmol)を一滴ずつ添加し、混合物をET=90℃に加熱した。LC/MSによると環化は3時間30分以内に完了した。反応混合物をRTに冷却し、MeCN(約150mL)を蒸発させた。得られた懸濁液を、20%水性K2CO3溶液(100mL)の添加によってクエンチした。添加したとき、強い発泡が起きた。水性混合物を、DCM(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾燥させて茶色の固体を得、これをEtOAc/トルエン(20mL/20mL)の混合物中に懸濁した。懸濁液を濾過し、終夜真空下で乾燥して最終的に茶色の固体(7.3g、収率42%)として表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 2.76 (s, 3H).LC/MS (方法A): 246.1(M+H)+.
30%AcOH(100mL)中の5−メチル−2−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール(5.2g、21.2mmol)の懸濁液を、25℃において窒素雰囲気下で脱ガスした。活性炭上の10%パラジウム(750mg、0.35mmol)を添加し、反応物を25℃で18時間、水素化(P=20バール)した(反応の完了をLC/MSによって確かめた)。懸濁液をセライトパッド上で濾過し、30%水性酢酸(10mL)ですすぎ洗いをした。濾液を蒸発乾燥し、トルエンでストリッピング(3×100mL)し、次いで真空下で乾燥してベージュ色の固体を得た。粗生成物を、MeCN(50mL)中に懸濁し、濾過し、乾燥して最終的にベージュ色の固体(3.41g、収率75%)として期待の生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.07 (dd, J = 0.7, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H ), 7.03 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).LC/MS (方法A): 216.0 (M+H)+.
テレフタル酸(20g、120mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてMeOH(200mL)中に溶解した。塩化チオニル(42.9g、361mmol)を10分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を80℃に12時間加熱した(反応の完了をLCMSによって確かめた)。反応混合物を25〜26℃に冷却し、濃縮して白色固体(25g)として粗生成物を得た。粗生成物を、10%NaHCO3溶液(50mL)中に溶解し、10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(50mL)で洗浄し、乾燥して白色固体(19g、収率82%)として純粋な生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).HPLC (方法F) Rt 3.68分 (純度: 99.5%).
ジメチルテレフタレート(19g、97mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてEtOH(200mL)中に溶解した。ヒドラジン水和物(5.39g、0.107mol)を反応混合物に添加し、90℃で12時間撹拌した(反応の完了をTLCによって確かめた)。反応混合物を25〜26℃に冷却し、濃縮して白色固体(20g、収率100%)として粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく、そのまま次ステップのために使った。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 4.58 (b, 2H), 3.86 (s, 3H).LC/MS (方法A): 195.3 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 0.354分 (純度: 70.3%).
4−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステル(10g、51mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてDCM(100mL)中に溶解した。EDC HCl(8.98g、56mmol)、HOBT(7.6g、56mmol)及びトリエチルアミン(26.0g、257mmol)を添加し、15分間撹拌した。N−アセチルグリシン(6.63g、56mmol)を、反応混合物に添加し、12時間撹拌した(反応の完了をTLCによって確かめた)。反応混合物を氷水(50mL)でクエンチし、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥して薄茶色の固体(12g、収率95%)として粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次ステップのために直接使った。
4−[N’−(2−アセチルアミノ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−安息香酸メチルエステル(12.0g、40mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてCH3CN(120mL)中に溶解した。POCl3(60mL)を、10分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を、110℃で12時間加熱した(反応の完了をTLCによって確かめた)。反応混合物を25〜26℃に冷却し、濃縮して茶色の液体残渣(20g)を得た。残渣を、氷水(50mL)でクエンチし、固体K2CO3で塩基性化し、所望の化合物をCH2Cl2(100mL×2)で抽出した。CH2Cl2層を水(100mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して茶色の固体として粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュ シリカゲル;溶離液:石油エーテル中の40%EtOAc)で精製して黄色の固体(3.1g、収率30%)として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.15 (s, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).LC/MS (方法A): 258.0 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.35分 (純度: 97.2%).
4−ブロモ−2−メトキシ安息香酸(30g、122.4mmol)を、MeOH(300mL)中に溶解した。この溶液に、ヒドラジン水和物(20.6mL、428mmol)を添加し、60℃で3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、減圧下で溶媒を除去した。粗製反応混合物を、水でクエンチし、10分間撹拌し、濾過して取り出しオフホワイトの固体(28g、収率94%)として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.22 (bs, 1H), 7.57-7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.30-7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.52- 4.51 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
4−ブロモ−2−メトキシ−安息香酸ヒドラジド(28g、114.2mmol)、N−アセチルグリシン(13.3g、114.2mmol)及びトリエチルアミン(31.6mL、284mmol)を、0℃においてTHF溶液(300mL)中に導入した。この氷冷した溶液に、T3P(79.8g、EtOAc中の50%、125.6mmol)を、一滴ずつ添加し、反応混合物を80℃で12時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。粗材料を、氷でクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を、20分間撹拌し、濾過してオフホワイトの固体(32g、収率82%)として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.18 (bs, 1H), 9.91 (bs, 1H), 8.17-8.14 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.77 (d, 2H), 1.85 (s, 3H).
N−{2−[N’−(4−ブロモ−2−メトキシ−ベンゾイル)−ヒドラジノ]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド(21g、612mmol)及びオキシ塩化リン(27.9mL、306mmol)の懸濁液を、MeCN(200mL)中で80℃において12時間加熱した。反応が完了したら、それをRTに冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。残りの液体を氷でクエンチし、飽和炭酸カリウム溶液で中和してpH9にし、濾過して薄茶色の固体(16g、収率85.1%)として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ7.82-7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H) 6.48 (s, 1H), 3.95 (s, 3H) 2.42 (s, 3H).
MeOH(130mL)中の2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール(13g、0.042mol)の溶液に、トリエチルアミン(14.6mL、0.1055mol)を添加し、一酸化炭素で脱ガスした。この脱ガスした混合物に、DCM(3.44g、4.22mmol)との1,1−ビスジフェニルホスフィンフェロセンパラジウム(II)クロリド1:1複合体を添加し、60℃で18時間加熱した。混合物を、RTに冷却し、触媒を除去するためにセライトベッドを通した。溶媒を減圧下で除去した。粗材料をMeOH(35mL)中の摩砕によって精製した。溶媒を濾過によって除去し、生成物を吸引下で乾燥してオフホワイトの固体(5.3g、収率43.72%)として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.06-8.04 (t, J = 0.9Hz, 1H), 7.72-7.69 (t, J = 7.5Hz, 2H) 6.50 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.50-2.48(s, 3H).LC/MS (方法A): 288 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.4分 (純度: 98.7%).
DCM及びMeOH(1:1、500mL)の無水混合物中の4−ブロモ安息香酸(50g、248.0mmol)の氷冷した溶液に、塩化チオニル(55mL、746.0mmol)を一滴ずつ添加した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、次いで60℃で5時間加熱した。反応混合物をRTに冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷でクエンチし、固体重炭酸ナトリウムで中和した。生成物をEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、オフホワイトの固体(45g、収率84%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.88-7.88 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz , 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 3.84 (s, 3H).
MeOH(500mL)中のメチル4−ブロモ安息香酸メチルエステル(45g、209.0mmol)の撹拌している溶液に、ヒドラジン水和物(39.31g、627.0mmol)をRTで添加し、65℃で12時間加熱した。反応混合物をRTに冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル(300mL)でスラリーにした。固体を濾過し、吸引下で乾燥して取り出しオフホワイトの固体(40g、収率93%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.84 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 4.49 (s, 2H).
無水MeCN(500mL)中のグリシンtert−ブチルエステル塩酸塩(50g、298.0mmol)の氷冷した懸濁液に、炭酸カリウム(82.33g、596.6mmol)を少しずつ添加した。混合物を同じ温度で30分間撹拌した。この混合物に、プロピオニルクロリド(41.55g、449.0mmol)を一滴ずつ添加し、同じ温度で30分間撹拌し続けた。反応混合物を65℃で12時間加熱し、次いでRTに冷却し、濾過して取り除いた。濾液を減圧下で除去し、無色の液体(25g)として表題化合物を得た。粗生成物を精製せずにそのまま次ステップのために使った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.09-8.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.66 (t, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H),1.3 (s, 9H) 1.0-0.96 (t, 3H).
DCM(250mL)中のプロピオニルアミノ−酢酸tert−ブチルエステル(25g、133.0mmol)の撹拌している溶液に、ジオキサン中のHCl(3M、100mL)を添加した。それを25℃で12時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去してオフホワイトの固体(21g、収率94%)として表題化合物を得た。固体を精製することなく次ステップに持ち越した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.20-8.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08-8.06 (d, J = 5.1 Hz) 3.80-3.76 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.21- 1.15 (t, 3H).
THF(150mL)中の4−ブロモ−安息香酸ヒドラジド(12.8g、59.0mmol)、プロピオニルアミノ−酢酸(10g、59.0mmol)及びトリエチルアミン(20.8mL、149.0mmol)の混合物を、0℃に冷却した。この反応混合物に、T3P(41.8mL、EtOAc中の50%w/w、432.0mmol)を一滴ずつ添加し、70℃で12時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をRTに冷却した。溶媒を真空下で除去した。残渣を氷でクエンチし、固体重炭酸ナトリウムで中和し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をEt2O(50mL)と共に撹拌することによって精製し、濾過し、吸引下で乾燥してオフホワイトの固体(6g、収率30%)として表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.04 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.12-8.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 3.80- 3.78 (d, 2H), 2.17-2.11 (t, 2H), 1.01-0.97 (t, 3H).
[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール
MeCN(250mL)中のN−{2−[N’−(4−ブロモ−ベンゾイル)−ヒドラジノ]−2−オキソ−エチル}−プロピオンアミド(10g、30.0mmol)の懸濁液に、オキシ塩化リン(14.7mL、152.0mmol)を、RTで一滴ずつ添加した。この混合物を90℃で12時間加熱した。冷却後、反応混合物をRTにし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷でクエンチし、固体炭酸カリウムで中和し、期待の化合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して粗材料を得た。粗材料を、シリカゲル(60〜120メッシュ)及び溶離液としてのCHCl3/MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体(3.2g、収率35%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.97-7.95 ( dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 2H), 7.84-7.82 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.30-1.24 (t, 3H).
MeOH(50mL)中の2−(4−ブロモ−フェニル)−5−エチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール(3.1g、10.6mmol)及びトリエチルアミン(3.7mL、26.0mmol)の溶液を、一酸化炭素で脱ガスした。この反応混合物に、1,1−ビスジフェニルホスフィノフェロセン(ferrocine)パラジウム(II)クロリド(DCM(0.9g、1.0mmol)との1:1複合体)を添加し、60℃で18時間加熱した。RTに冷却後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をEt2O(50mL)で精製した。固体を濾過し、吸引下で乾燥してオフホワイトの固体として表題化合物(1.8g、収率64%)を得た。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ8.19-8.14 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 2H) 1.39-1.27 (t, 3H).LC/MS (方法A): 272.0 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.6分 (純度: 98.4%).
ジメチルテレフタレート(19g、97mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてEtOH(200mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(5.39g、107mmol)を反応混合物に添加し、90℃で12時間撹拌した(反応の完了をTLCによって確かめた)。反応混合物を25〜26℃に冷却し、濃縮して白色固体(20g、収率100%)として粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次ステップのために使った。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 4.58 (b, 2H), 3.86 (s, 3H).LC/MS (方法A): 195.3 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 0.354分 (純度: 70.3%)
4−ヒドラジノカルボニル−安息香酸メチルエステル(13g、66mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてDCM(100mL)に溶解した。EDC HCl(14.05g、73mmol)、HOBT(9.9g、73mmol)及びトリエチルアミン(20.2g、0.2mol)を添加し、15分間撹拌した。N−アセチルアラニン(9.60g、73mmol)を反応混合物に添加し、12時間撹拌した(反応の完了をTLCによって確かめた)。反応混合物を氷水(50mL)でクエンチし、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥して薄茶色の固体として粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次ステップのために直接使った(12.3g、収率90%)。
4−[N’−(2−アセチルアミノ−プロピオニル)−ヒドラジノカルボニル]−安息香酸メチルエステル(12.0g、40mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてMeCN(120mL)中に溶解した。POCl3(60mL)を、10分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を110℃で12時間加熱した(反応の完了をTLCによって確かめた)。反応混合物を、25〜26℃に冷却し、濃縮して茶色の液体残渣(20g)を得た。残渣を氷水(50mL)でクエンチし、固体炭酸カリウムで塩基性化し、DCM(100mL×2)で抽出した。DCM層を、水(100mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して茶色の固体として粗生成物を得た。粗生成物を、60〜120メッシュのシリカゲル及び溶離液としての石油エーテル中の40%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体(3.1g、収率30%)として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.12 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).LC/MS (方法B): 272.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.61分 (純度: 98.8%).
4−ブロモ安息香酸(200g、994mmol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてCH3OH(3L)中に溶解した。SOCl2(591.5g、4.97mol)を、30分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を80℃に加熱し12時間撹拌した(反応の完了をLC/MSによって確かめた)。反応混合物を25〜26℃に冷却し、濃縮して白色固体(250g)として粗生成物を得た。粗生成物を、10%NaHCO3溶液(1L)に溶解し、10分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、水(700mL)で洗浄し、乾燥して白色固体(194g、収率91%)として純粋な生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.88-7.84 (m, 2H ,), 7.74-7.70 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H).HPLC (方法F) Rt 4.4分 (純度: 99.1%).
4−ブロモ安息香酸メチルエステル(200g、0.93mol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてEtOH(2.5L)中に溶解した。ヒドラジン水和物(232g、4.65mol)を、反応混合物に添加し、90℃で12時間撹拌した(反応の完了をTLCによって確かめた)。反応混合物を25〜26℃に冷却し、濃縮して白色固体(176g、収率88%)として粗生成物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、そのまま次ステップのために使った。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.84 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 4.42 (b, 2H).LC/MS (方法A): 217.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.02分 (純度: 99.6%).
4−ブロモ−安息香酸ヒドラジド(175g、0.81mol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてDCM(3L)中に溶解した。EDC HCl(171g、0.89mol)、HOBt(120g、0.89mol)及びトリエチルアミン(287g、2.83mol)を添加し、15分間撹拌した。N−アセチルグリシン(104.27g、0.89mol)を、反応混合物に添加し、12時間撹拌した(反応の完了をTLCによって確かめた)。反応混合物を、氷水(1L)でクエンチし、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥してオフホワイトの固体(150g、収率59%)として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.43 (s, 1H) 9.98 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 3.79 (b, 2H) 1.85 (s, 3H).LC/MS (方法A): 316.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.09分 (純度: 99.7%).
N−{2−[N’−(4−ブロモ−ベンゾイル)−ヒドラジノ]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド(100g、0.317mol)を、窒素雰囲気下で25〜26℃においてMeCN(1L)中に溶解した。POCl3(408mL)を、10分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を110℃に加熱し、12時間撹拌した(反応の完了をTLCによって確かめた)。反応混合物を、25〜26℃に冷却し、濃縮して茶色の液体残渣(107g)を得た。残渣を氷水(750mL)でクエンチし、固体炭酸カリウムで塩基性化し、DCM(1L×2)で抽出した。DCM層を、水(1L)、ブラインド溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して茶色の固体として粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル;溶離液:40%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、黄色の固体(47g、収率53%)として生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.96- 7.93 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 6.51 (s,1H), 2.43 (s, 3H).LC/MS (方法A): 280.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 2.77分 (純度: 99.6%).
N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシンメチルエステル(78.12mL、529mmol)を、25℃においてMeOH(200mL)中に溶解し、その後、この溶液にヒドラジン水和物100%の溶液(77.1mL、1586mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した(反応の完了をTLCによってモニターした)。反応混合物をRTに冷却し、MeOHを真空下で濃縮して残渣を得、これをDCM(700mL)中に再溶解した。有機相を水(500mL)及び飽和NaCl溶液で洗浄した。期待の化合物をDCM(5×400mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥して蒸発後に白色固体(76g、収率76%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.95 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H ), 4.18 (s, 2H), 3.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).LC/MS (方法A): 216.0(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 1.02分 (純度: 99.5%).
不活性雰囲気下で、THF(300mL)中のヒドラジノカルボニルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30g、158.6mmol)及び重炭酸ナトリウム(14g、166.5mmol)の懸濁液を、0℃に冷却し、温度を60℃未満に維持しながら、60分かけてTHF(60mL)中の塩化エチルオキサリルの溶液(18.63mL、166.5mmol)で一滴ずつ処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、ゆっくりと温めて25℃において終夜撹拌した(反応の完了をTLCによって確かめた)。懸濁液を濾過し、ローソン試薬(64.14g、159mmol)を濾液に添加した。得られた溶液を、反応の完了まで、50℃において4時間加熱した。反応物を、RTに冷却し、真空下で濃縮し、EtOAc(100%)で溶離しながらアルミナ(ファストプラグ(fast plug))上で濾過して黄色の固体(29.6g、収率65%)を得、これを、さらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H),1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).LC/MS (方法A): 288.2 (M+H)+.
窒素雰囲気下で、5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(29.50g、102.7mmol)を、AcOH(885mL)に溶解した。それを、(LC/MSによって反応をモニターした)反応の完了まで、115℃において24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2日間撹拌した。それを真空下で濃縮し、MeCN(250mL)の添加によって期待の化合物を沈殿させた。25℃における摩砕の後、微細懸濁液が得られ、濾過によって単離し、ベージュ色の固体(23.8g、収率100%)として表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (q, J =7.1 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).).LC/MS (方法A): 230.2(M+H)+.
5−[(アセチルアミノ)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(23.2g、101.2mmol)を、MeCN(232mL)及びオキシ塩化リン(27.87mL、303.6mmol)の混合物中に溶解した。反応混合物を、反応の完了まで80℃において4時間加熱した。それを室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc(300mL)中に溶解し、NaHCO3飽和溶液(500mL)をゆっくりとpH8〜9になるまで添加した。相を分離した。水相を、EtOAc(3×250mL)で抽出し、合わせた有機物を、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して黄色の固体(20.56g、収率96%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.36 (t, J =7.1 Hz, 3H).LC/MS (方法A): 212(M+H)+.HPLC (方法F) Rt 1.32分 (純度: 97.9%).
MeOH(100mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−グリシンメチルエステル(21g、110mmol)の溶液に、水性ヒドラジン水和物(35%水溶液、16mL、184mmol)を一度に添加した。25℃で48時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残りの溶媒を、ジオキサン及びMeOHと共に蒸発させ、40℃において16時間真空下で乾燥して、白色結晶性固体(21g、収率100%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.94 (s, 1 H); 6.91 (t, J = 6.17 Hz, 1 H); 4.18 (s, 2 H); 3.48 (d, J = 6.15 Hz, 2 H); 1.38 (s, 9 H).
DCM(30mL)中の安息香酸(5g、25mmol)の撹拌している懸濁液に、DMF(5滴)を添加し、次いで塩化オキサリル(2.3mL、26.6mol)を添加した。25℃における18時間の撹拌後、反応物を減圧下で濃縮し、即座に使用した(25mmol 収率100%)。
0℃におけるTHF(40mL)中のtert−ブチル2−ヒドラジニル−2−オキソエチルカルバメート(4.72g、25mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.1g、25mmol)の撹拌している懸濁液に、THF(10mL)中の2−メトキシ−4−ニトロベンゾイルクロリド(25mmol)の溶液をゆっくりと添加し、反応物を25℃に温めた。4時間後、飽和水性炭酸ナトリウム溶液(50mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(100mL)及びMeOH(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して淡黄色結晶性固体(8.7g、収率92%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.22 (s, 2 H); 7.93-7.87 (m, 2 H); 7.81-7.72 (m, 1 H); 7.05 (t, J = 6.18 Hz, 1 H); 3.97 (s, 3 H); 3.70-3.59 (m, 2 H); 1.40 (s, 9 H).
無水THF(12mL)中のローソン試薬(1.09g、2.7mmol)の撹拌しているスラリーに、窒素下でtert−ブチル2−(2−(2−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)ヒドラジニル)−2−オキソエチルカルバメート(1g、2.7mmol)を添加した。反応物を密封し、60℃で18時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、イソヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体(600mg、収率59%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.67 (d, J = 8.67 Hz, 1 H); 7.99 (dd, J = 8.68, 2.14 Hz, 1 H); 7.91 (d, J = 2.13 Hz, 1 H); 5.31 (s, 1 H); 4.80 (d, J = 6.28 Hz, 2 H); 4.13 (s, 3 H); 1.49 (s, 9 H).
酢酸(10mL)中のtert−ブチル(5−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチルカルバメート(600mg、1.6mmol)の溶液を、100℃において2日間、密封した管の中で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮して茶色の固体(465mg、収率93%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.84 (t, J = 5.95 Hz, 1 H); 8.56 (d, J = 8.65 Hz, 1 H); 8.06-7.99 (m, 2 H); 4.71 (d, J = 5.92 Hz, 2 H); 4.16 (s, 3 H); 1.91 (s, 3 H).
アセトニトリル(10mL)中のN−((5−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル)アセトアミド(465mg、1.5mmol)の撹拌している懸濁液に、オキシ塩化リン(1.07mL、1.76g、11.5mmol)を添加し、反応物を60℃で18時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した(437mg、収率100%)。
THF(10mL)/EtOH(10mL)/水(3mL)中の鉄粉(543mg、10.2mmol)及び塩化アンモニウム(164mg 3.1mmol)を含むニトロフェニルイミダゾチアジアゾール(1.5mmol)のスラリーを調製した。この反応物を窒素下で密封し、90℃に1時間、急速に加熱した。反応物を25℃に冷却し、次いでセライトパッドを通して濾過し、5%MeOHを含有するTHFで洗浄した。有機相を希薄な水性Na2CO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して淡黄色粉末(370mg、収率95%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.88 (d, J = 9.07 Hz, 1 H); 6.86 (s, 1 H); 6.39-6.34 (m, 2 H); 6.16 (s, 2 H); 3.94 (s, 3 H); 2.59 (s, 3 H).
4−[N’−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−安息香酸メチルエステルを、4−(クロロカルボニル)安息香酸メチルエステルを使用して、中間体13、ステップ1〜3と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.56 (s, 1 H); 10.01 (s, 1 H); 8.07 (d, J = 8.14 Hz, 2 H); 7.99 (d, J = 8.17 Hz, 2 H); 7.06 (t, J = 6.16 Hz, 1 H); 3.90 (s, 3 H); 3.67 (d, J = 6.23 Hz, 2 H); 1.40 (s, 9 H).
4−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステルを、4−[N’−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−安息香酸メチルエステルを使用して、中間体13、ステップ4と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.16-8.12 (m, 2 H); 8.05-8.01 (m, 2 H); 5.30 (s, 1 H); 4.76 (d, J = 6.31 Hz, 2 H); 3.96 (s, 3 H); 1.49 (s, 9 H).
4−[5−(アセチルアミノ−メチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステルを、4−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステルを使用して、中間体13、ステップ5と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.88 (t, J = 5.92 Hz, 1 H); 8.14-8.08 (m, 4 H); 4.69 (d, J = 5.92 Hz, 2 H); 3.90 (s, 3 H); 1.92 (s, 3 H).
4−(5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)安息香酸メチルエステルを、4−[5−(アセチルアミノ−メチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−安息香酸メチルエステルを使用して、中間体13、ステップ6と同じプロトコールに従って調製した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体(450mg、収率95%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.15 (d, J = 8.28 Hz, 2 H); 8.09 (d, J = 8.28 Hz, 2 H); 7.00 (s, 1 H); 3.91 (s, 3 H); 2.62 (s, 3 H).
{2−[N’−(4−ニトロ−ベンゾイル)−ヒドラジノ]−2−オキソ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、4−ニトロベンゾイルクロリドを使用して、中間体13、ステップ1〜3と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.74 (s, 1 H); 10.10 (s, 1 H); 8.34 (d, J = 8.63 Hz, 2 H); 8.14-8.06 (m, 2 H); 7.10 (t, J = 6.16 Hz, 1 H); 3.67 (d, J = 6.21 Hz, 2 H); 1.40 (s, 9 H).
[5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、{2−[N’−(4−ニトロ−ベンゾイル)−ヒドラジノ]−2−オキソ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、中間体13、ステップ4と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.38-8.30 (m, 2 H); 8.16-8.12 (m, 2 H); 5.40 (s, 1 H); 4.80 (d, J = 5.14 Hz, 2 H); 1.49 (s, 9 H).
N−[5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル]−アセトアミドを、[5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、中間体13、ステップ5と同じプロトコールに従って調製した。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.38-8.31 (m, 2 H); 8.17-8.10 (m, 2 H); 6.33 (s, 1 H); 4.89 (d, J = 6.03 Hz, 2 H); 2.09 (s, 3 H).
4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アニリンを、N−[5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメチル]−アセトアミドを使用して、中間体13、ステップ6及び7と同じプロトコールに従って調製した。それを黄色の固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.58 (t, J = 8.35 Hz, 2 H); 6.88 (s, 1 H); 6.71-6.64 (m, 2 H); 6.05 (s, 2 H); 2.54 (s, 3 H).
N−[4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
N−[4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−2−m−トリル−アセトアミド
N−[4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド
2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド
2−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド
N−[4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
2−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−N−[4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド
2−(4−エトキシ−フェニル)−N−[4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド
2−(3−ブロモ−フェニル)−N−[4−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,2,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド
ステップ1:
EtOH(5mL)中のアミン(3.35mmol)の懸濁液に、2,4−ジクロロピリミジン(500mg、3.35mmol)及びDIPEA(0.58mL、3.35mmol)を添加した。反応混合物を30秒間超音波処理し、次いで25℃で撹拌した。16時間後、反応混合物を、減圧下でシリカゲル上に濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、イソヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、2−及び4−置換アミノピリミジン生成物が得られた。例として:
N−ベンジル−4−クロロピリミジン−2−アミン1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.26-8.18 (m, 2 H); 7.35-7.28 (m, 4 H); 7.25-7.20 (m, 1 H); 6.69 (d, J = 5.15 Hz, 1 H); 4.49 (s, 2 H).
2−クロロ−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン−4−アミン1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.43 (s, 1 H); 7.99 (d, J = 6.04 Hz, 1 H); 7.76 (d, J = 7.82 Hz, 1 H); 7.68 (t, J = 7.65 Hz, 1 H); 7.56-7.47 (m, 2 H); 6.60 (d, J = 5.98 Hz, 1 H); 4.69 (s, 2 H).
カルーセルチューブに、DMF(1mL)中のクロロピリミジンアミン(0.45mmol)の懸濁液及びDMF(1mL)中の中間体4(0.45mmol)の溶液を装入した。反応物を、溶液が形成するまで穏やかに加熱し、次いでp−トルエンスルホン酸(172mg、0.9mmol)を添加し、反応管を密封し、60℃で加熱した。11時間後、反応物を25℃に冷却し、次いで飽和Na2CO3水溶液で注意深く希釈した。反応物を、EtOAcを使用して抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物をDMF中に溶解し、分取HPLCによって精製した。
カルーセルチューブにおけるTHF(3mL)中のビス(トリメチルアルミニウム)−1,4−ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン付加物(DABAL−Me3、115mg、0.45mmol)の懸濁液に、式(III)の適切なアミン(0.45mmol)を添加し、反応物を40℃で45分間加熱した。エステル誘導体(0.3mmol)を添加し、反応物を、窒素でフラッシュし、密封し、70℃に加熱した。16時間後、反応物を25℃に冷却し、希薄な水性HCl溶液(2mL)でクエンチし、次いで20分間撹拌した。有機相を集め、水相をEtOAcで抽出した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、シリカ上で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO中に溶解し、逆相分取HPLCによって精製した。
ステップ1:2−(4−イソチオシアナトフェニル)−5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]オキサジアゾール
DCM(50mL)中の4−(5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)アニリン(1g、4.67mmol)の懸濁液に、チオカルボニルピリジン(1.05g、4.54mmol)を添加した。25℃で18時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。さらなる精製は行わなかった。LC−MS 257 (M+H)+。
2−(4−イソチオシアナトフェニル)−5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]オキサジアゾール(想定4.67mmol)を、0℃に冷却し、MeOH(2.0M、25mL)中のアンモニアを反応物に添加し、撹拌を1時間続けた。得られた沈殿を濾過によって集め、MeOHで洗浄して黄色の固体(1.13g、4.15mmol、収率89%)として表題化合物を得た。LC−MS 274 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1 H); 7.97 (d, J = 8.44 Hz, 2 H); 7.80 (d, J = 8.44 Hz, 2 H); 6.51 (s, 1 H); 2.45 (s, 3 H).
EtOH(32mL)中の1−(4−(5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオウレア(1.13g、4.15mmol)の懸濁液に、ヨードメタン(0.26mL、4.15mmol)を添加した。60℃で2時間後、反応物を減圧下で濃縮して橙色の固体(1.68g、想定4.15mmol、収率100%)として表題化合物を得た。LC−MS 288 (M+H)+。
0℃に冷却された、窒素下の無水THF(20mL)中の2−(4−フルオロフェニル)酢酸(1.54g、10mmol)の溶液に、NaHMDS(1.0M、20mL、20mmol)を一滴ずつ添加した。0℃で20分後、1−クロロ−3−ヨードプロパン(1.05mL、10mmol)を添加し、反応物を25℃に温めた。16時間後、水(4mL)を反応物に一滴ずつ添加し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水性NaOH溶液(1.0M)で希釈し、Et2Oで抽出した。水相を、薄い水性HCl溶液で酸性化してpH5にし、次いでEt2Oで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAc)によって精製して固体(1.36g、5.91mmol、収率59%)として表題化合物を得た。LC−MS 229(M−H)−。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (s, 1 H); 7.27 (t, J = 6.72 Hz, 2 H); 7.09 (t, J = 8.62 Hz, 2 H); 3.59-3.48 (m, 3 H); 2.03-1.91 (m, 1 H); 1.76-1.43 (m, 3 H).
N2下のDMF(5mL)中の5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ペンタン酸(0.26g、1.14mmol)、メチル(4−(5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)フェニル)カルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.43g、1.04mmol)、EDCI(0.4g、2.08mmol)及びHOPO(0.23g、2.08mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.45mL、2.6mmol)を添加した。16時間後、反応物を水で希釈し、EtOAcを使用して抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)によって精製して固体(0.29g、0.58mmol、収率56%)として表題化合物を得た。LC−MS 500 (M+H)+。
EtOH(8mL)中の(Z)−メチルN’−(5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ペンタノイル)−N−(4−(5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)フェニル)カルバムイミドチオエート(0.29g、0.58mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(55%水溶液、0.2mL、2.32mmol)を添加した。70℃で1時間後、反応物を25℃に冷却し、窒素で30分間、脱ガスした。反応物を水で希釈し、EtOAcを使用して抽出した。有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して黄色の固体(0.17g、0.37mmol、収率64%)として表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく進めた。LC−MS 466 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.26 (s, 1 H); 9.90 (s, 1 H); 7.90 (d, J = 8.50 Hz, 2 H); 7.74-7.66 (m, 2 H); 7.42 (dd, J = 8.37, 5.40 Hz, 2 H); 7.18 (t, J = 8.79 Hz, 2 H); 6.47 (s, 1 H); 4.17 (d, J = 8.84 Hz, 1 H); 3.66 (t, J = 6.52 Hz, 2 H); 2.43 (s, 3 H); 2.28-2.17 (m, 1 H); 2.21-1.92 (m, 1 H); 1.75-1.61 (m, 2 H).
アセトン(3.5mL)中の5−(4−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)ブチル)−N−(4−(5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(0.17g、0.37mmol)の懸濁液に、NaI(0.28g、1.85mmol)を添加し、次いでDIPEA(0.065mL、0.37mmol)を添加した。80℃で48時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を水及びEtOAcで希釈した。水をデカントし、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。残渣をDMSOに溶解し、分取HPLCによって精製した。得られた固体をEtOHで摩砕して黄色の固体として表題化合物を得た。
ステップ1:2−ブロモ−6−フェニルシクロヘキサノン
−10℃に冷却されたクロロホルム(10mL)中のフェニルシクロヘキサノン(2g、11.4mmol)の溶液に、クロロホルム中の臭素(1.91g、12mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を0℃に温め、2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、0℃に冷却し、30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、メタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物(255mg、1mmol、収率8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.37-7.24 (m, 3 H); 7.17-7.12 (m, 2 H); 4.80 (ddd, J = 13.06, 5.96, 1.12 Hz, 1 H); 3.71 (dd, J = 12.62, 5.32 Hz, 1 H); 2.81-2.70 (m, 1 H); 2.40-2.16 (m, 2 H); 2.11-1.88 (m, 3 H).
エタノール(10mL)中の2−ブロモ−6−フェニルシクロヘキサノン(250mg、0.98mmol)及びチオウレア(75mg 0.98mmol)を、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕して固体を得た。固体を、酢酸エチル及び水性炭酸ナトリウム溶液の間で分液した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて固体(210mg、0.91mmol、収率91%)として表題化合物を得た。LC−MS (M+H)+231。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.31-7.25 (m, 3 H); 7.21-7.15 (m, 1 H); 7.12-7.07 (m, 2 H); 4.78 (s, 2 H); 3.96 (t, J = 5.66 Hz, 1 H); 2.74-2.58 (m, 2 H); 2.19-2.08 (m, 1 H); 1.91-1.68 (m, 5 H).
2−(4−ブロモフェニル)−5−メチルイミダゾ[5,1−b][1,3,4]オキサジアゾール(134.8mg、0.485mmol)、4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(111.5mg、0.485mmol)、Pd2dba3(17.7mg、4mol%)、BINAP(12mg、4mol%)及びナトリウムt−ブトキシド(65mg、0.67)をカルーセルチューブに入れた。1,4−ジオキサンを添加し、反応混合物を、さらに10分間、脱ガスした。反応混合物を密封し、80℃で18時間加熱した。反応混合物を、水性炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて油を得た。油を分取HPLCによって精製して表題化合物(36.4mg、0.085mmol、収率17.5%)を得た。
5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ベンジル−イソブチル−アミド
5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸[1−(2−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸[(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル−メチル]−アミド
5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジルアミド
(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(3,4−ジクロロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−アミン
中間体11(200mg、0.95mmol)を、ヒドラジン水和物溶液(水中の24〜26%、1.72mL、9.5mmol)及びTHF(5mL)の混合物中において60℃で1時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を蒸発乾燥し、得られた生成物をエタノールで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥して黄色の固体(150mg、収率80%)として表題化合物が得られた。LC/MS(方法A):198.2(M+H)+。HPLC(方法F)Rt3.03分(純度:100%)。
ステップ1で得られた5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヒドラジド(75mg、0.38mmol)及び1,2−ジクロロ−4−イソシアナトメチル−ベンゼン(84.5mg、0.42mmol)の混合物を、THF(50mL)中で2時間撹拌した。得られた黄色の沈殿を濾過によって単離し、Et2Oで二度すすぎ洗いをした。次いで、それを、テトラクロロメタン(0.11mL、1.14mmol)、NEt3(0.15mL、1.14mmol)及びポリマー結合トリフェニルホスフィン(100〜200M、添加=1.6mmol/g、398mg、1.14mmol)の混合物中においてTHF(5mL)中で80℃において18時間加熱した。反応混合物を冷却し、樹脂を濾過して取り出し、DCMで二度洗浄し、有機溶媒を蒸発乾燥した。得られた粗生成物を溶離液としてEtOAc/MeOH(98/2)を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体(160mg;収率91%)として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.54-7.46 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 4.66 (d, J=7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H).LC/MS (方法A): 382.2 (M+H)+.HPLC (方法F) Rt 3.07分 (純度: 99.3%).
(4−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−アミン
(2−フルオロ−ベンジル)−[5−(5−メチル−イミダゾ[5,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−アミン
インビトロアッセイ
IC50値を求めるためのアミロイド−βペプチド放出(Aβ42&全Aβ)アッセイ
アミロイド−βペプチド放出(Aβ42&全Aβ)アッセイを、試験化合物に暴露されたAPP(HEK−APP)を過剰発現しているHEK細胞に由来する上澄み液を使用して、20μlの最終体積で、384ウェルマイクロタイタープレート(Perkin Elmer AlphaPlate #6008350)で実施する。化合物を100%DMSOに溶解及び希釈し、5%CO2中で37℃において24時間、HEK−APP細胞と共にインキュベートする。HEK−APP細胞からの上澄み液を、抗体と混合する。Αβ42検出用:AlphaLISA緩衝液(供給者の指示による)に希釈された、AlphaLISAアミロイド−β1〜42キット(Perkin Elmer AL203L)抗アミロイドβ1〜42特異的抗体受容体ビーズ、ビオチン化抗アミロイド−「β1〜42」抗体及びストレプトアビジン(SA)ドナービーズ。全Aβ検出用:AlphaLISA緩衝液(供給者の指示による)に希釈された、Custom 抗−全アミロイド−β受容体ビーズ(6E10受容体ビーズ)、ビオチン化抗アミロイド「β1〜42」抗体(Perkin Elmer AL203L)及びストレプトアビジン(SA)ドナービーズ。抗体ミックスへの上澄みの添加後、分析物を4.5時間インキュベートする。アミロイド−βペプチド放出(Aβ42&全Aβ)を、アルファスクリーンモジュールを用いるPherastar FS(BMG)マルチモードリーダーで測定する。
細胞生存能力アッセイを、試験化合物に24時間暴露されたHEK−APP細胞を入れたプレートを使用して、30μlの最終体積で、384ウェルマイクロタイタープレート(Corning #3712)で実施する。細胞に等体積のCellTiter−Glo(Promega)を添加後、分析物を10分間インキュベートする。細胞生存能力を、発光プラスモジュールを用いるPherastar FS(BMG)マルチモードリーダーで測定する。
経口投与用に適合させた医薬製剤は、例えば、カプセル若しくは錠剤;粉末若しくは顆粒;水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液;食用発泡体若しくは発泡食品;又は水中油液体乳濁液若しくは油中水液体乳濁液などの別々の単位として投与することができる。
例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口の、無毒性で薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細なサイズに微粉砕し、同様に微粉砕された医薬品賦形剤、例えば、食用炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトールなどと、それを混合することによって調製される。香料、保存料、分散剤及び染料も存在してよい。
経口投与用の投薬単位製剤は、必要に応じて、マイクロカプセルにつめることができる。製剤は、例えばポリマー、ワックスなどの中の粒子材料のコーティング又は埋込みによって、放出が延長される又は遅らされるように調製することもできる。
式(I)の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び生理的機能誘導体並びに他の活性成分も、リポソーム送達システム、例えば、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル及び多重層ベシクルの形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
局所投与に適合させた医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又は油として製剤化することができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療用に、製剤は、好ましくは局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏を得るための製剤化の場合、活性成分はパラフィン又は水混和性クリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。或いは、活性成分を、水中油クリーム基剤又は油中水基剤と共にクリームを得るために製剤化することができる。
眼への局所適用に適合させた医薬製剤には、活性成分が、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁化された点眼薬が含まれる。
口の中の局所適用に適合させた医薬製剤は、砥剤、パステル剤及び洗口剤を包含する。
直腸投与に適合させた医薬製剤は、坐剤又は浣腸の形態で投与することができる。
吸入による投与に適合させた医薬製剤は微細粒子の粉剤又はミストを包含し、これらは種々のタイプのエアゾールを用いる加圧ディスペンサー、ネブライザー又は注入器によって生成され得る。
非経口投与に適合させた医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質(これによって製剤が治療すべきレシピエントの血液と等張になる)を含む水性及び非水性無菌注射剤;並びに懸濁媒体及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。製剤は、単回投与又は多回投与容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで投与することができ、使用の直前に無菌担体液、例えば注射用の水を添加するだけでよいようにフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵することができる。
処方に従って調製される注射液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
言うまでもないが、上記の特に記載された構成要素に加えて、製剤は、製剤の特定のタイプに関して当技術分野で通例の他の薬剤も含むことができ;従って、例えば、経口投与に適する製剤は、香料を含んでよい。
製剤2−カプセル:式(I)の化合物を、約1:1の重量比でデンプン希釈剤と無水粉末として混合する。混合物を250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの本発明による活性化合物)中に充填する。
製剤3−液体:式(I)の化合物(1250mg)、ショ糖(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブを通し、次いで、水中の微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメルセルロースの予め調製した溶液(11:89、50mg)と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して5mLの合計体積を生成する。
製剤4−錠剤:式(I)の化合物を、約1:2の重量比で無水ゼラチン結合剤と無水粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を、タブレット成形機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの本発明による活性化合物)に形づくる。
Claims (13)
- 式(I)の化合物、若しくは薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体、塩、水和物又は立体異性体(すべての割合のその混合物であってもよい)。
(式中、
Xは、O又はSを表し、
Uは、
(i)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、ハロゲン、CNから独立に選択される1又は2個の基によって置換されていてよいフェニル環
(ii)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、ハロゲン、CNから独立に選択される1又は2個の基によって置換されていてよい、1個の窒素原子を含み、N、O又はSから独立に選択される2個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい5又は6員不飽和又は芳香族複素環系、
(iii)1個の単結合
から選択され、
Tは、−NR5−、−NR5CO−、−CONR5、−NR5−CO−NR5、−CO−を表し
Wは、
(i)1〜2個のH原子が、フェニル環、ハロゲン、CN、CF3によって置換されていてよい直鎖又は分枝C1−C6−アルキレン、
(ii)1個のCH2基が、3〜7員飽和炭素環によって置換されている直鎖又は分枝C1−C6−アルキレン、
(iii)1個のCH2基が、
−フェニル環Aと縮合していてもよいフェニル環、
−1若しくは2個の窒素原子を含有する5若しくは6員飽和複素環系、又は
−飽和6員炭素環と縮合していてもよく、若しくはフェニル環Aと縮合していてもよい、N、O及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員芳香族複素環系
によって置換されており、
−Tに結合していない別のCH2基が、−O−又はNR5によって置換されていてもよい直鎖又は分枝C1−C6−アルキレン、
(iv)1個の単結合、
から選択され、
R5は、H又は直鎖若しくは分枝C1−C6−アルキルであり、
R1は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキルを表し、
Raは、H、CN、ハロゲン、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシを表し、
R2、R3、R4は、CN、ハロゲン、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシから互いに独立に選択される) - 請求項1に記載の式(I)の化合物、若しくは薬学的に許容されるその溶媒和物、互変異性体、塩、水和物又は立体異性体(全ての割合のその混合物を含む)を含む医薬組成物。
- 神経変性疾患及び関連疾患の治療又は予防における使用のための、請求項5に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認識障害、脳アミロイド血管症及び/又はダウン症候群から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- (a)有効量の式(I)の化合物、及び/若しくは薬学的に使用できるその溶媒和物、塩、水和物又は立体異性体(全ての割合のその混合物を含む)、並びに
(b)有効量のさらなる薬剤活性成分
の別々のパックからなるキット。
(式中、
Xは、O又はSを表し、
Uは、
(i)C 1 −C 6 −アルコキシ、C 1 −C 6 −アルキル、ハロゲン、CNから独立に選択される1又は2個の基によって置換されていてよいフェニル環
(ii)C 1 −C 6 −アルコキシ、C 1 −C 6 −アルキル、ハロゲン、CNから独立に選択される1又は2個の基によって置換されていてよい、1個の窒素原子を含み、N、O又はSから独立に選択される2個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい5又は6員不飽和又は芳香族複素環系、
(iii)1個の単結合
から選択され、
Tは、−NR 5 −、−NR 5 CO−、−CONR 5 、−NR 5 −CO−NR 5 、−CO−を表し
Wは、
(i)1〜2個のH原子が、フェニル環、ハロゲン、CN、CF 3 によって置換されていてよい直鎖又は分枝C 1 −C 6 −アルキレン、
(ii)1個のCH 2 基が、3〜7員飽和炭素環によって置換されている直鎖又は分枝C 1 −C 6 −アルキレン、
(iii)1個のCH 2 基が、
−フェニル環Aと縮合していてもよいフェニル環、
−1若しくは2個の窒素原子を含有する5若しくは6員飽和複素環系、又は
−飽和6員炭素環と縮合していてもよく、若しくはフェニル環Aと縮合していてもよい、N、O及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員芳香族複素環系
によって置換されており、
−Tに結合していない別のCH 2 基が、−O−又はNR 5 によって置換されていてもよい直鎖又は分枝C 1 −C 6 −アルキレン、
(iv)1個の単結合、
から選択され、
R 5 は、H又は直鎖若しくは分枝C 1 −C 6 −アルキルであり、
R 1 は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキルを表し、
R a は、H、CN、ハロゲン、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシを表し、
R 2 、R 3 、R 4 は、CN、ハロゲン、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル、1〜3個のH原子がハロゲンで置換されていてよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシから互いに独立に選択される) - 請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも一つを含有する医薬組成物。
- 炎症性疾患又は免疫障害の治療において使用される少なくとも1種のさらなる薬剤を追加的に含有する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のさらなる免疫調節剤を追加的に含有する、請求項9に記載の医薬組成物。
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