ES2582556T3 - Derivados de imidazo-oxadiazol e imidazo-tiadiazol - Google Patents

Derivados de imidazo-oxadiazol e imidazo-tiadiazol Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que X indica O o S, U se selecciona de (i) un anillo de fenilo que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, halógeno, CN (ii) un sistema heterocíclico insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, halógeno, CN, (iii) un enlace sencillo. T indica -NR5-, -NR5CO-, -CONR5, -NR5-CO-NR5, -CO W se selecciona de (i) un alquileno C1-C6 lineal o ramificado en el que de 1 a 2 átomos de H pueden reemplazarse por un anillo de fenilo, halógeno, CN, CF3, (ii) un alquileno C1-C6 lineal o ramificado en el que 1 grupo CH2 se reemplaza por un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 miembros, (iii) un alquileno C1-C6 lineal o ramificado en el que 1 grupo CH2 se reemplaza por - un anillo de fenilo opcionalmente condensado con el anillo de fenilo A, - un sistema heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, o - un sistema heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de 6 miembros saturado, u opcionalmente condensado con el anillo de fenilo A, - y en el que otro grupo CH2 que no está unido a T se reemplaza opcionalmente por -O- o NR5, (iv) un enlace sencillo, R5 es H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, R1 indica un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Ra 30 indica H, CN, halógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de H pueden reemplazarse por halógenos, alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de H pueden reemplazarse por halógenos,

Description

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DESCRIPCION
Derivados de imidazo-oxadiazol e imidazo-tiadiazol
La presente invencion proporciona derivados de imidazo-oxadiazol e imidazo-tiadiazol utiles como agentes reductores de amiloide beta. La invencion se refiere ademas a procedimientos para preparar tales compuestos, a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de amiloidosis y enfermedades neurodegenerativas que incluyen pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer y slndrome de Down.
Antecedentes de la invencion
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por perdida de memoria, de cognicion y de estabilidad del comportamiento. EA afecta al 6-10% de la poblacion de mas de 65 anos y hasta el 50% de mas de 85. Es la principal causa de demencia y la tercera causa principal de muerte tras enfermedad cardiovascular y cancer. En la actualidad, no existen tratamientos eficaces para la EA y el tratamiento se limita al uso de agentes sintomaticos tales como el inhibidor de colinesterasa, donepezilo (Aricept®, Pfizer). El coste neto total relacionado con EA en los EE.UU. supera los 100 mil millones de dolares al ano.
EA se caracteriza a nivel patologico por la presencia de lesiones especlficas en las regiones llmbicas y corticales del cerebro. Estas incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en protelna tau hiperfosforilada y la deposition extracelular de agregados fibrilares de peptidos amiloide-beta en forma de placas de amiloide (placas seniles). Los principales componentes de las placas de amiloide plaques son peptidos amiloide-beta (A-beta, Abeta o Ap de diversas longitudes (39-42 aminoacidos). Se cree que una variante de los mismos, que es el peptido Ap1-42 (Abeta1-42, Ap42), es la principal especie patogena en el cerebro con EA y puede actuar como simiente para la formation de placas de amiloide. Otra variante es el peptido Ap1-40 (Abeta1-40, Ap40).
La identification de mutaciones en la protelna precursora de beta-amiloide (beta-APP, p-APP o APP), los genes de presenilina-1 (PS-1) y presenilina-2 (PS-2) que aumentan la production de Ap y conducen a formas familiares de aparicion temprana de EA han proporcionado un fuerte respaldo a la “hipotesis de la cascada del amiloide” de EA (Hardy, 2006 Curr Alzheimer Res. 3(1):71-73; Tanzi y Bertram, 2005 Cell 120, 545-555) y a enfoques terapeuticos que seleccionan como diana la produccion de Ap.
Estan surgiendo nuevos datos sobre el papel desempenado por los peptidos Ap en otras enfermedades incluyendo, pero sin limitarse a slndrome de Down (SD), deterioro cognitivo leve (DCL), angiopatla amiloide cerebral (AAC), miositis por cuerpos de inclusion (MCI) y degeneration macular asociada a la edad. Asl, los agentes reductores de Ap podrlan ser beneficiosos para el tratamiento de diversas patologlas en las que estan implicados peptidos Ap.
Los peptidos Ap se generan tras el procesamiento proteolltico de APP. La generation de peptidos Ap esta regulada por al menos dos actividades proteollticas denominadas enzima 1 de escision de APP en el sitio p (BACE-1) y g- secretasa. APP se escinde inicialmente por BACE-1 en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) del dominio Ap lo que conduce a la secretion de APPp soluble (APPps) y la retention de un fragmento carboxilo-terminal unido a membrana de 12 kDa (CTFp). Este ultimo se escinde posteriormente por g-secretasa para generar peptidos Ap de longitud variable y un dominio intracelular de APP (AICD).
BACE-1 es una proteasa aspartica transmembrana de tipo I que comprende un gran dominio extracelular que contiene el sitio activo catalltico, un unico dominio transmembrana y una cola citoplasmatica corta [Hussain et al. 1999 Mol. Cell Neurosci. 14(6):419-427]. La actividad g-secretasa reside dentro de un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: un heterodlmero de presenilina (PS), nicastrina, fenotipo defectuoso de la faringe anterior 1 (Aph-1) y potenciador de presenilina 2 (Pen-2). El heterodlmero de PS consiste en los fragmentos amino y carboxilo-terminal generados mediante endoproteolisis de PS y los dos aspartatos en el sitio catalltico estan en la superficie de contacto de este heterodlmero.
Los enfoques terapeuticos para reducir la produccion de Ap incluyen pero no se restringen a la inhibition o modulation de BACE-1 y la actividad g-secretasa (Albert, 2009 Prog Med Chem. 48: 133-61; Beher, 2008 Curr Top Med Chem. 8: 34-37; Panza et al. 2011 Curr Med Chem. 18(35): 5430-5447). Sin embargo, debido al papel fundamental que desempena la g-secretasa en la proteolisis intramembrana de otras protelnas, el desarrollo cllnico de inhibidores de g-secretasa se vio dificultado por toxicidades basadas en el mecanismo (Schor, 2011 Ann Neurol. 69: 237-239).
Los documentos WO 94/25029 A2, WO 02/102800 A1, WO 02/066480 A2, WO 03/068754 A1, WO 2004/013140 A1 dan todos a conocer compuestos que actuan frente al Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas y que tienen un biciclo que contiene N (con un sistema de anillos biclclico de 5 y 6 miembros) que se une a un anillo de fenilo a traves de un grupo de union que contiene amina o amida.
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Existe una fuerte necesidad de compuestos novedosos que disminuyan la produccion de Ap, abriendo de ese modo nuevas vias para el tratamiento de EA. Es un objeto de la presente invencion proporcionar tales compuestos novedosos.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de formula (I)
en la que X indica O o S,
U se selecciona de
(i) un anillo de fenilo que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, halogeno, CN
(ii) un sistema heterociclico insaturado o aromatico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente hasta 2 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, halogeno, CN,
(iii) un enlace sencillo.
T indica -NR5-, -NR5CO-, -CONR5, -NR5-CO-NR5, -COW se selecciona de
(i) un alquileno C1-C6 lineal o ramificado en el que de 1 a 2 atomos de H pueden reemplazarse por un anillo de fenilo, halogeno, CN, CF3,
(ii) un alquileno C1-C6 lineal o ramificado en el que 1 grupo CH2 se reemplaza por un anillo carbociclico saturado de 3 a 7 miembros,
(iii) un alquileno C1-C6 lineal o ramificado en el que 1 grupo CH2 se reemplaza por
- un anillo de fenilo opcionalmente condensado con el anillo de fenilo A,
- un sistema heterociclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 atomos de nitrogeno, o
- un sistema heterociclico aromatico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y opcionalmente condensado con un anillo carbociclico de 6 miembros saturado, u opcionalmente condensado con el anillo de fenilo A,
- y en el que otro grupo CH2 que no esta unido a T se reemplaza opcionalmente por -O-o NR5.
(iv) un enlace sencillo,
R5 es H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
R1 indica un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
imagen1
(I)
Ra indica H, CN, halogeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que de 1 a 3 atomos de H pueden reemplazarse por halogenos, alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que de 1 a 3 atomos de H pueden reemplazarse por halogenos,
R2, R3, R4 se seleccionan independientemente unos de otros de CN, halogeno, un alquilo lineal o ramificado que 5 tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que de 1 a 3 atomos de H pueden reemplazarse por halogenos, alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que de 1 a 3 atomos de H pueden reemplazarse por halogenos, as! como solvatos, tautomeros, sales, hidratos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
Cuando se menciona un sustituyente varias veces en un grupo, como R5 en T, cada uno de los sustituyentes adopta 10 independientemente el significado facilitado anteriormente.
La presente invention se refiere ademas a un conjunto o un kit que consiste en envases independientes de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto segun la formula (I) o formulas relacionadas y/o tautomeros, sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables del mismo, incluyendo mezclas del mismo en todas las razones, y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.
15 En una realization preferida, U en los compuestos de formula (I) se selecciona de los siguientes grupos:
^ ■ j-r
/=N ,
/ o— \
o ■ : / \, :
En otra realizacion, U es un enlace sencillo.
En otra realizacion, W en la formula (I) indica uno de los siguientes grupos:
imagen2
o
atvc
XTl 'V=N *Xif
s NV'''x >^N
^NH M>°A
A -V N—v Ch .,»o
. A' v- A'
a / i O 0
N—(
Alternativamente, el grupo W-A indica uno de los siguientes grupos:
imagen3
5 Los compuestos preferidos de la presente invencion son los siguientes:
N.° de ej.
Estructura
1
2
3
N.° de ej.
Estructura
4
^n'N o Cl
5
NyN'N o r\ F
6
H y°y\j O'" r T f^;
7
Cl
8
H N^v,N-N T l
9
n-^ h-O'Vx r~N
10
N''%—0 / \ N^, 0 \ \\ 1 H
11
F TVp f+f /^M'N<Vl 1 fX° H
N.° de ej.
Estructura
12
Cl \^C! . o n H
13
<V°\ N-, ^ )vS
14
. F P-V'F ■0 ^n'n^jln5-Jv
15
<y°v n-. o /~KV^\nKy*^0
16
F N.^^— 0 F-V 'i_kf V „n-^, o k /^V^\ JLW°
18
F i>o A >vXvp o
19
Cl nV° A<CI >N'n^>Y^ 1 °
20
o
N.° de ej.
Estructura
21
' 0
22
nVo CjL 0
23
' o F
24
N^O N-Nv\ WtOV^Q F
25
H fYNYN^ oyV nK_) mON"N / ^ CY Cl
26
27
N Q ^^■irQ F
28
/^T-^O N—A Cl Or /YY VK W V'N-'N \=/ \-----—Cl
N.° de ej.
Estructura
29
VN'N^A=/ >=n ' Ck p Cl
30
Cl Av, r-X 1 II JL ,N—' H
31
^ </ Ox= CcyJk k F / NXX-X° H
32
F ii y-o o YVj. f JL 1 1 J F Cl — N O H
33
Nf%—0 9 »C, r N >° H
34
N""V / .O. * 11 7-0 >C_ y^NvN,?LJL J-Lx f F H
35
iVq o- rv0^ n^a, yy H
36
jQxf iQ y^N^o H
N.° de ej.
Estructura
37
F 'JTV-q o" H
38
<v<\ /w7 °\ C 3 )-nny-ya H
39
F ^ H
40
n^p°\ y 9\ \ y~~y\ / N \ ^ H F^p F
41
N/^-o \ y^Hj-jT F
42
F 0 CI-^pT~F K ?i i J / u \\ \ Cl
43
Nfv°w^ vP~°
44
Cl Nfv°\ /=/ %. Vn, V /—/ / H
45
_ y»A<4 towjjv ' ^ H
N.° de ej.
Estructura
46
F
47
a nVo / n \\ I H
48
N'^x 11 y-'Q F / N' Jk ^ H
49
7 N \\ 1 aAAx H
50
51
/^-xy-vv- NyM-N 0 Cj
52
° rvvK / C o / /? n^n-n \j/ . F kF
53
K/-rvOV>, r-"N °?-D
54
/^vO^Vv^-O n^n-n o r ci
N.° de ej.
Estructura
55
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Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones a continuacion:
ac. (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (megahercio), mM (micromolar), min (minuto), mm (millmetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusion), eq. (equivalente), ml (mililitro), ml (microlitro), ACN (acetonitrilo), BINAP (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), BOC (terc-butoxi-carbonilo), CBZ (carbobenzoxilo), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DABAL-Me3 (aducto de bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo(2,2.2)octano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletil-amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)- 3-etilcarbodiimida), ESI (ionizacion por electropulverizacion), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (dietil eter), EtOH (etanol), FMOC (fluorenilmetiloxicarbonilo), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografla de llquidos de alta resolucion), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), CL (cromatografla de llquidos), MD Autoprep (HPLC preparativa dirigida por masas), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), NMI (N-metil-imidazol), eM (espectrometrla de masas), MTBE (metil terc- butil eter), Mtr. (4-Metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonilo), MW (microondas), NBS (N-bromosuccinimida), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnetica nuclear), POA (fenoxiacetato), Py (piridina), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino- fosfonio), T.A. (temperatura ambiente), Rt (tiempo de retencion), SFC (cromatografla con fluidos supercrlticos), SPE (extraccion en fase solida), T3P (anhldrido propilfosfonico), TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano), CCF (cromatografla en capa fina), UV (ultravioleta).
En general, los compuestos de imidazo-oxadiazol e imidazo-tiadiazol segun la formula (I) y formulas relacionadas de esta invention pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles. Si tales materiales de partida no estan disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante tecnicas de slntesis convencionales. En general, las rutas de slntesis para cualquier compuesto individual de formula (I) y formulas relacionadas dependeran de los sustituyentes especlficos de cada molecula, apreciando tales factores los expertos habituales en la tecnica. Los siguientes metodos y procedimientos generales descritos a continuacion en el presente documento en los ejemplos pueden emplearse para preparar compuestos de formula (I) y formulas relacionadas. Las condiciones de reaction representadas en los siguientes esquemas, tales como temperaturas, disolventes, o co-reactivos, se
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facilitan como ejemplos unicamente y no son limitativos. Se apreciara que cuando se facilitan condiciones experimentales tipicas o preferidas (es decir, temperaturas, tiempo, moles de reactivos, disolventes de reaccion etc.), tambien pueden usarse otras condiciones experimentales a menos que se defina de otro modo. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero tales condiciones puede determinarlas el experto en la tecnica, usando procedimientos de optimizacion de rutina. Para todos los metodos de proteccion y desproteccion, veanse Philip J. Kocienski, en “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3a edicion 1999.
Dependiendo de la naturaleza de R1, R2, R3, R4, Ra, A, T, U, W y X, pueden seleccionarse diferentes estrategias de sintesis para la sintesis de compuestos de formula (I). En el procedimiento ilustrado en los siguientes esquemas, R1, R2, R3, R4, Ra, A, T, U, W y X, son tal como se definieron anteriormente en la descripcion a menos que se mencionen de otro modo.
Pueden prepararse compuestos de formula (la), en los que R1, R2, R3, R4, Ra, A, U, W y X se definen como anteriormente y T es - CONR5-, a partir de un acido carboxilico de formula (II), en el que R1, Ra, U y X se definen como anteriormente y una amina (III), en la que R2, R3, R4, R5, A y W se definen como anteriormente, usando condiciones de acoplamiento que conocen bien los expertos en la tecnica. Alternativamente, pueden prepararse compuestos de formula (Ib), en los que R1, R2, R3, R4, R5, Ra, A, U, W y X se definen como anteriormente y T es - NR5CO-, a partir de una amina de formula (IV), en la que R1, Ra, U y X se definen como anteriormente y un acido carboxilico (V), en el que R2, R3, R4, A y W se definen como anteriormente, usando condiciones de acoplamiento que conocen bien los expertos en la tecnica (esquema 1).
Esquema 1
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Pueden usarse agentes de acoplamiento convencionales, tales como HATU, EDC, T3P o cloroformiato de isobutilo en presencia o no de una base tal como DIEA, TEA o NMM en un disolvente adecuado tal como DCM, DCE, THF o DMF a una temperatura que se eleva desde aproximadamente 0°C hasta 100°C, durante un tiempo de 30 minutos a unas cuantas horas. Alternativamente, el derivado de acido carboxilico (II) o (V) puede transformarse en el cloruro de acilo correspondiente y acoplarse con la amina (III) o (IV) respectivamente, usando condiciones y metodos que conocen bien los expertos en la tecnica, en presencia de una base tal como piridina, TEA o DIEA en un disolvente adecuado tal como DCM, THF o DMF, a una temperatura que se eleva desde aproximadamente 0°C hasta T.A., preferiblemente a T.A., durante una cuantas horas, proporcionando compuestos de formula (Ia) y (Ib) respectivamente. Por otro lado, el derivado de acido carboxilico (II) o (V) puede transformarse en el ester alquilico correspondiente, tal como ester metilico, y acoplarse con los derivados de amina (III) o (IV) respectivamente, en presencia o no de AlMe3 en DCE o aducto de bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo(2.2.2)octano en THF, a una temperatura que se eleva desde aproximadamente 0°C hasta 100°C durante unas cuantas horas, proporcionando compuestos de formula (la) y (Ib), respectivamente. Pueden prepararse alternativamente compuestos de formula (Ic), en los que R1, R2, R, R4, R5, Ra, A, U, W y X se definen como anteriormente y T es -NR5CoNR5-, a partir de una amina de formula (IV), en la que R1, Ra, U y X se definen como anteriormente y una amina (III), en la que R2, R3, R4, R5, A y W se definen como anteriormente, usando condiciones de acoplamiento que conocen bien los expertos en la tecnica (esquema 1). En condiciones de reaccion tipicas, pero no limitadas a ellas, se hace reaccionar la amina (III) con CDI, seguido por la adicion de amina (IV). Alternativamente, puede estar disponible comercialmente un isocianato derivado de la amina (III) y usarse directamente en la reaccion con la amina (IV).
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Pueden prepararse compuestos de formula (Id), en los que R1, R2, R3, R4, Ra, A, U, W y X se definen como anteriormente y T es -Nr5-, a partir del producto intermedio (VI), en el que R1, Ra, U y X se definen como anteriormente y Hal es un halogeno tal como I, Br, Cl o ester de sulfonato, y una amina (III), en la que R2, R3, R4, R5, Ra, A y W se definen como anteriormente, a traves de una reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por metal, tal como la reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald (esquema 2). En un procedimiento tlpico, pero no limitado al mismo, se calientan el producto intermedio (VI) y la amina (III) en un disolvente adecuado, tal como dioxano, en presencia de una base, tal como Cs2CO3, y una cantidad catalltica de un catalizador de paladio, tal como Pd2dba3, con Xantphos como ligando.
Esquema 2
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Pueden prepararse compuestos de formula (Ie), en los que R1, R2, R3, R4, Ra, A, U y X se definen como anteriormente y T es -NR5-, W es un biciclo que contiene tiazol y n = 0 - 2, a partir de la tiourea (VII), en la que R1, R5, Ra, U y X se definen como anteriormente, y la a-halocetona (VIII), en la que R2, R3, R4, A y n se definen como anteriormente (esquema 3). Se prepara la tiourea (VII) a partir de la amina (IV), usando condiciones que conoce bien un experto en la tecnica, tales como pero sin limitarse a, reaccion con 1,1'-tiocarbonildi-2-(1H)-piridona seguido por la adicion de amoniaco metanolico. La a-halocetona (VIII) puede prepararse facilmente mediante varios metodos conocidos por un experto en la tecnica, tales como pero sin limitarse a, un procedimiento en tres etapas, adicion nucleofila al epoxido (IX), oxidacion del alcohol (X) seguido por la a-bromacion de la cetona (XI) resultante, proporcionando la a-bromocetona (VIII). Alternativamente, la a-bromocetona (VIII) puede transformarse en un biciclo que contiene 2-aminotiazol (IIIa) que puede acoplarse con el producto intermedio (VI), tal como se represento previamente en el esquema 2.
Esquema 3
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La alquilacion de la tiourea (VII) con yoduro de metilo proporciona entonces las metil-isotioureas (VIII). Los productos intermedios (VIII), en los que R1, R5, Ra, U y X se definen como anteriormente, se acoplan usando metodos convencionales, a acidos carboxllicos funcionalizados, tales como los acidos (XII), en los que R2, R3, R4, A y n se definen como anteriormente, para proporcionar las aciltioureas (XIII). El tratamiento del producto intermedio (XIII) con hidrazina proporciona el triazol de formula (XIV). El triazol (XIV) experimenta alquilacion intramolecular usando base de Hunig y yoduro de sodio en un disolvente tal como acetona o usando una base inorganica, tal como carbonato de potasio o cesio, y yoduro de potasio en DMF para proporcionar el triazol biclclico de formula (If).
El acido carboxllico funcionalizado (XII) requerido para la slntesis de los compuestos de formula (Ie) puede obtenerse usando metodos de la bibliografla convencionales para los expertos en la tecnica. En una variacion, el acido fenilacetico (XV) facilmente disponible pueden monoalquilarse en condiciones basicas con cloroyodoalcanos para proporcionar el acido funcionalizado (XII) (esquema 4).
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Pueden prepararse compuestos de formula (Ig) e (Ih), en los que R1, R2, R3, R4, Ra, A, U y X se definen como anteriormente, T es -NR5-, W es una pirimidina sustituida y n = 0 - 2, tal como se representa en el esquema 5. La aminacion de 2,4-dicloropirimidina con compuestos de formula (XVI), en los que R2, R3, R4, Ra, A y n se definen 5 como anteriormente, produce el producto intermedio (XVII) que puede hacerse reaccionar adicionalmente con aminas de formula (IV), o bien usado condiciones de reaccion de SNAr o condiciones de acoplamiento catalizado por metal, produciendo compuestos de formula (Ig). Alternativamente, la adicion de aminas de formula (IV) a 2,4- dicloropirimidina proporciona los productos intermedios (XVIII) que pueden hacerse reaccionar adicionalmente con una amina de formula (XVI), produciendo compuestos de formula (Ih).
10 Esquema 5
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Pueden prepararse compuestos de formula (Ii), en los que R1, R2, R3, R4, Ra, A, W y X se definen como anteriormente, U es un oxadiazol y T es -NR5-, tal como se representa en el esquema 6. El tratamiento del producto intermedio (XIX), en el que R1, Ra y X se definen como anteriormente y ALK es un alquilo simple, tal como grupo 15 metilo o etilo, con hidrazina proporcionan la acil-hidrazona (XX). La adicion del isocianato (XXI), en el que R2, R3, R4, A y W se definen como anteriormente, produce el producto intermedio (XXII) que experimenta ciclacion en presencia de, pero sin limitarse a, PPh3 / CCl4 / NEt3 o Tf2O / NMI o TsCl / DMAP, a una temperatura que oscila entre 0°C y 120°C.
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Alternativamente, pueden prepararse compuestos de formula (li), en los que R1, R2, R3, R4, Ra, A, W y X se definen como anteriormente, U es un oxadiazol y T es -NR5-, tal como se representa en el esquema 7. La ciclacion de la acil- hidrazona (XX) con CS2 produce los [1,3,4]oxadiazol-2-tioles (XXIII). La adicion de la amina (Ill) proporciona compuestos de formula (Ii).
Esquema 7
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Puede prepararse el producto intermedio de imidazooxadiazol (XXVIIa), en el que R1, Ra y U se definen como anteriormente, X = O e Y es un halogeno tal como Cl, Br o I, -COOALK o un grupo amino protegido, tal como pero sin limitarse a, -NHCOOCH2Ph, siguiendo metodos conocidos por el experto en la tecnica. Cuando Y es un halogeno, tal como Cl, Br o I, U no es un enlace sencillo. Se representan condiciones y rutas de slntesis tlpicas en los esquemas 8 a 10 y se describen a continuacion en el presente documento en los ejemplos. Se presenta una alternativa en el esquema 8. El tratamiento del ester (XXIV), en el que U e Y se definen como anteriormente, con hidrazina, proporciona la acil-hidrazona (XXV) (esquema 8). El acoplamiento de la acil-hidrazona (XXV) resultante con aminoacido N-protegido, tal como pero sin limitarse a, N-acetil-glicina, proporciona el producto intermedio (XXVI). El producto intermedio (XXVI) experimenta ciclacion en presencia de un exceso de POCl3 en MeCN como disolvente, proporcionando los productos intermedios (XXVIIa).
Esquema 8
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Como metodo alternativo, el acido carboxllico de formula (XXVII), en el que U e Y se definen como anteriormente, puede acoplarse con la acil-hidrazona (XXVIII), usando condiciones que conocen bien los expertos en la tecnica, tales como pero sin limitarse a T3P, proporcionando el producto intermedio (XXIX). El producto intermedio (XXIX) experimenta ciclacion con un exceso de POCl3 en MeCN como disolvente, proporcionando los productos intermedios (XXVIIa).
Esquema 9
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Por otro lado, el tratamiento del aminoester N-protegido (XXX), tal como pero sin limitarse a, ester metllico de N- (terc-butoxicarbonil)glicina, con hidrazina proporciona la acil-hidrazona (XXXI). Su acoplamiento con el acido carboxllico (XXVII), en el que U e Y se definen como anteriormente, proporciona el producto intermedio (XXXII) que produce el oxadiazol (XXXIII) tras tratamiento con Tf2O / NMI o APTS /TEA, a una temperatura que oscila entre 0°C y 120°C. La desproteccion de amina en (XXXIII), seguida por el acoplamiento con un acido carboxllico tal como R1COOH da el producto intermedio (XXXIV). Se logra la ciclacion final con un exceso de POCl3 en MeCN como disolvente, proporcionando los productos intermedios (XXVIIa), en los que R1, Ra y U se definen como anteriormente, X = O e Y es un halogeno tal como Cl, Br o I, -COOH, -COOAlk o un grupo amino protegido, tal como pero sin limitarse a, -NHCOOCH2Ph.
Alternativamente, el tratamiento del producto intermedio (XXXII) con reactivo de Lawesson produce la formacion del tiadiazol (XXXV). La desproteccion de amina en (XXXV), seguida por el acoplamiento con un acido carboxllico tal como R1COOH da el producto intermedio (XXXVI). Se logra la ciclacion final con un exceso de POCL en MeCN como disolvente, proporcionando los productos intermedios (XXVIIb), en los que R1, Ra y U se definen como anteriormente, X = S e Y es un halogeno tal como Cl, Br o I, -COOH, -COOAlk o un grupo amino protegido, tal como pero sin limitarse a, -NHCOOCH2Ph.
Esquema 10
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POOL
ACN
(XXXV) (XXXVI)
El metodo para preparar derivados de amida de formula (XXVIIa) seleccionados a continuacion: sal de clorhidrato de 2-(5-bromo-piridin-2-il)-5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol,
3- metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenilamina 2-metil-4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenilamina
4- (5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenilamina 6-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-ilamina
ester metllico del acido 4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-benzoico ester metllico del acido 3-metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-benzoico ester metllico del acido 4-(5-etil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-benzoico ester metllico del acido 4-(5,7-dimetil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-benzoico 2-(4-bromo-fenil)-5-metil-imidazo[5,1 -b][1,2,4]oxadiazol se describe mas particularmente en los ejemplos.
El metodo para preparar derivados de amida de formula (XXVIIb) seleccionados a continuacion: ester etllico del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxllico
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(XXVIIa) Y R1
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(XXVIIb) Y
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acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxllico
3- metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenilamina
ester metllico del acido 4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoico
4- (5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenilamina se describe mas particularmente en los ejemplos.
Pueden obtenerse compuestos de las formulas (II) a (XXXVI) o bien a partir de fuentes comerciales o bien pueden prepararse a partir de compuestos conocidos usando procedimientos tales como los descritos a continuacion en el presente documento en los ejemplos, o procedimientos convencionales, que conoce bien un experto en la tecnica.
Pueden convertirse compuestos de las formulas (II) a (XXXVI), en los que R1, R2, R3, R4, Ra, A, T, U, W, X e Y se definen como anteriormente, en compuestos alternativos de las formulas (II) a (XXXVI), respectivamente, usando procedimientos de interconversion adecuados tales como los descritos a continuacion en el presente documento en los ejemplos, o procedimientos de interconversion convencionales que conoce bien un experto en la tecnica.
Si el conjunto anterior de metodos de slntesis generales no es aplicable para obtener compuestos segun la formula (I) y/o los productos intermedios necesarios para la slntesis de compuestos de formula (I), deben usarse metodos de preparacion adecuados conocidos por un experto en la tecnica.
Los compuestos de esta invencion pueden aislarse en asociacion con moleculas de disolvente mediante cristalizacion a partir de la evaporation de un disolvente apropiado. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I), que contienen un centro basico, pueden prepararse de manera convencional. Por ejemplo, puede tratarse una disolucion de la base libre con un acido adecuado, o bien puro o bien en una disolucion adecuada, y aislarse la sal resultante o bien mediante filtration o bien mediante evaporacion a vaclo del disolvente de reaction. Pueden obtenerse sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de manera analoga tratando una disolucion de compuestos de formula (I), que contienen un centro acido, con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando tecnicas con resinas de intercambio ionico.
Dependiendo de las condiciones usadas, los tiempos de reaccion son generalmente de entre unos cuantos minutos y 14 dlas, y la temperatura de reaccion es de entre aproximadamente -30°C y 140°C, normalmente entre -10°C y 90°C, en particular entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 70°C.
Pueden obtenerse ademas compuestos de formula (I) liberando compuestos de formula (I) a partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvolisis o hidrogenolisis.
Materiales de partida preferidos para la solvolisis o hidrogenolisis son aquellos que cumplen con la formula (I), pero que contienen grupos amino y/o hidroxilo protegidos correspondientes en vez de uno o mas grupos amino y/o hidroxilo libres, preferiblemente aquellos que portan un grupo protector de amino en vez de un atomo de H unido a un atomo de N, en particular aquellos que portan un grupo R'-N, en el que R' indica un grupo protector de amino, en vez de un grupo HN, y/o aquellos que portan un grupo protector de hidroxilo en vez del atomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellos que cumplen con la formula (I), pero portan un grupo -COOR”, en el que R” indica un grupo protector de hidroxilo, en vez de un grupo -COOH.
Tambien es posible que una pluralidad de grupos amino y/o hidroxilo protegidos, identicos o diferentes, esten presentes en la molecula del material de partida. Si los grupos protectores presentes son diferentes unos de otros, pueden escindirse en muchos casos selectivamente.
El termino “grupo protector de amino” se conoce en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones qulmicas, pero que son faciles de eliminar tras haberse llevado a cabo la reaccion qulmica deseada en otra parte de la molecula. Son tlpicos de tales grupos, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan tras la reaccion (o secuencia de reacciones) deseada, su tipo y tamano ademas no son cruciales; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 atomos de carbono, en particular 1-8. El termino “grupo acilo” ha de entenderse en el sentido mas amplio en relation con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de acidos carboxllicos o acidos sulfonicos alifaticos, aralifaticos, aromaticos o heteroclclicos, y, en particular, grupos alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanollo, tal como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanollo, tal como fenilacetilo; arollo, tal como benzollo y tolilo; ariloxialcanollo, tal como POA; alcoxicarbonilo, tal como metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc-butoxi-carbonilo) y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, tal como CBZ (“carbo-benzoxilo”), 4-
metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y aril-sulfonilo, tal como Mtr. Grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, ademas de CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El termino “grupo protector de hidroxilo” se conoce asimismo en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones qulmicas, pero que son faciles de eliminar tras 5 haberse llevado a cabo la reaccion qulmica deseada en otra parte de la molecula. Son tlpicos de tales grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos mencionados anteriormente, ademas tambien grupos alquilo. La naturaleza y el tamano de los grupos protectores de hidroxilo no son cruciales puesto que se eliminan de nuevo tras la reaccion o secuencia de reacciones qulmicas deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 atomos de carbono, en particular 1-10. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 410 metoxibencilo, p-nitro-benzollo, p-toluenosulfonilo, terc-butilo y acetilo, en los que se prefieren particularmente bencilo y terc-butilo.
El termino “solvatos de los compuestos” se toma como que significa aductos de moleculas de disolvente inerte en los compuestos que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoholatos.
15 Los compuestos de formula (I) se liberan a partir de sus derivados funcionales, dependiendo del grupo protector usado, por ejemplo usando acidos fuertes, ventajosamente usando TFA o acido perclorico, pero tambien usando otros acidos inorganicos fuertes, tales como acido clorhldrico o acido sulfurico, acidos carboxllicos organicos fuertes, tales como acido tricloroacetico, o acidos sulfonicos, tales como acido benceno- o p-toluenosulfonico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre es necesaria. Disolventes inertes adecuados son 20 preferiblemente acidos organicos, por ejemplo carboxllicos, tales como acido acetico, eteres, tales como THF o dioxano, amidas, tales como DMF, hidrocarburos halogenados, tales como DCM, ademas tambien alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, y agua. Ademas son adecuadas mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Se usa preferiblemente TFA en exceso sin la adicion de un disolvente adicional, y se usa preferiblemente acido perclorico en forma de una mezcla de acido acetico y acido perclorico al 70% en la razon de 25 9:1. Las temperaturas de reaccion para la escision son ventajosamente de entre aproximadamente 0 y
aproximadamente 50°C, preferiblemente entre 15 y 30°C (T.A.).
Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden escindirse, por ejemplo, preferiblemente usando TFA en DCM o usando HCl aproximadamente de 3 a 5 N en dioxano a 15-30°C, y el grupo FMOC puede escindirse usando una disolucion aproximadamente a del 5 al 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°C.
30 Grupos protectores que pueden eliminarse de manera hidrogenolltica (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberation del grupo amidino a partir del derivado de oxadiazol del mismo) pueden escindirse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble, tal como paladio, ventajosamente sobre un soporte, tal como carbono). Disolventes adecuados en este caso son los indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tales como DMF. La 35 hidrogenolisis se lleva a cabo generalmente a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100°C y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30°C y 1-10 bar. La hidrogenolisis del grupo CBZ sale bien, por ejemplo, sobre Pd/C a del 5 al 10% en metanol o usando formiato de amonio (en vez de hidrogeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30°C.
Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, 40 tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, tri-fluoro- metilbenceno, cloroformo o DCM; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc- butanol; eteres, tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol, tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol o dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetil-formamida (DMF); 45 nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; nitrocompuestos, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como EtOAc, o mezclas de dichos disolventes.
Los esteres pueden saponificarse, por ejemplo, usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas de entre 0 y 100°C. Ademas, el ester puede hidrolizarse, por ejemplo, usando acido 50 acetico, TFA o HCl.
Los grupos aminos libres pueden acilarse ademas de manera convencional usando un cloruro o anhldrido de acilo o alquilarse usando un haluro de alquilo no sustituido o sustituido o hacerse reaccionar con CH3-C(=NH)-OEt, ventajosamente en un disolvente inerte, tal como DCM o THF y/o en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60°C y +30°C.
55 En la totalidad de la memoria descriptiva, el termino grupo saliente indica preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH
modificado de manera reactiva, tal como, por ejemplo, un ester activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxilo que tiene 1-6 atomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxilo o trifluorometilsulfoniloxilo) o arilsulfoniloxilo que tiene 6-10 atomos de carbono (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxilo).
Se describen radicales de este tipo para la activacion del grupo carboxilo en reacciones de acilacion tlpicas en la 5 bibliografla (por ejemplo en las obras convencionales, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de Qulmica Organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Los esteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo a traves de la adicion de HOBt o N- hidroxisuccinimida.
La formula (I) tambien engloba las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, 10 los diastereomeros y los hidratos, las sales y los solvatos de estos compuestos.
En una realizacion especlfica, cuando estan presentes 2 centros quirales o mas, los compuestos de formula (I) se obtienen como un diaestereoisomero.
Un “diaestereoisomero” significa que cada uno de los centros quirales presentes en el compuesto de formula (I) se define con relacion a los demas.
15 Para todos los radicales e Indices que pueden aparecer mas de una vez dentro de la misma estructura qulmica, sus significados son independientes entre si.
Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente inerte.
Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o 20 DCM; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, tales como dietil eter, diisopropil eter, THF (THF) o dioxano; eteres de glicol, tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol o dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; nitrocompuestos, tales 25 como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como EtOAc, o mezclas de dichos disolventes.
Sales farmaceuticas y otras formas
Dichos compuestos de formula (I) pueden usarse en su forma final distinta de sal. Por otro lado, la presente invention tambien se refiere al uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la 30 tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos de formula I se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de formula I contiene un centro acido, tal como un grupo carboxilo, puede formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son, por ejemplo, hidroxidos de metal alcalino, incluyendo hidroxido de potasio e hidroxido de sodio; hidroxidos de metal alcalinoterreo, tales como hidroxido de 35 magnesio e hidroxido de calcio; y diversas bases organicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metil- glucamina (meglumina), benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, benetamina, dietilamina, piperazina, lisina, L-arginina, amoniaco, trietanolamina, betalna, etanolamina, morfolina y trometamina. En el caso de determinados compuestos de formula I, que contienen un centro basico, pueden formarse sales de adicion de acido tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno, 40 tales como cloruro de hidrogeno o bromuro de hidrogeno, otros acidos minerales y sales correspondientes de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoaril-sulfonatos, tales como metanosulfonato, etanosulfonato, toluenosulfonato y benceno-sulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos, tales como carbonato, acetato, trifluoro-acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los 45 compuestos de formula I incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benceno-sulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, canforato, canfor-sulfonato, caprato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclamato, cinamato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecil-sulfato, etanosulfonato, formiato, glicolato, fumarato, galacterato (a partir del acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemi-succinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 250 hidroxi-etano-sulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restriction. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse preferiblemente usando tecnicas con resinas de intercambio ionico.
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Ademas, las sales de base de los compuestos de formula I incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero esto no pretende representar una restriccion. De las sales mencionadas anteriormente, se da preferencia a las sales de amonio; de metal alcalino, de sodio y potasio y las sales de metal alcalinoterreo, de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de formula I que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas clclicas y resinas basicas de intercambio ionico, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibencil-etilen-diamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanol-amina, dietil-amina, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etil- piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropil-amina, lidocalna, lisina, meglumina (N-metil-D- glucamina), morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purinas, teobromina, trietanol-amina, trietilamina, trimetilamina, tripropil-amina y tris(hidroxi-metil)-metilamina (trometamina), pero esto no pretende representar una restriccion.
Los compuestos de formula I de la presente invencion que contienen grupos que contienen N2 basico pueden cuaternizarse usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de di-alquilo(C1-C4), por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, do-decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Pueden prepararse compuestos de formula I solubles tanto en agua como en aceite usando tales sales.
Las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar una restriccion.
Las sales de adicion de acido de compuestos de formula (I) basicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, provocando la formacion de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren en determinados aspectos de las formas de sal correspondientes de las mismas con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; para los fines de la invencion, sin embargo, las sales corresponden por lo demas a las formas de base libre respectivas de las mismas.
Tal como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanol-amina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
Las sales de adicion de base de compuestos de formula I acidos se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, provocando la formacion de la sal de manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de manera convencional. Las formas de acido libre difieren en determinados aspectos de las formas de sal correspondientes de las mismas con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; para los fines de la invencion, sin embargo, las sales corresponden por lo demas a las formas de acido libre respectivas de las mismas.
Si un compuesto de formula (I) contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la formula I tambien engloba sales multiples. Las formas de sal multiple tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, di-fosfato, disodio y triclorhidrato, pero esto no pretende representar una restriccion.
Con respecto a lo establecido anteriormente, puede observarse que el termino “sal farmaceuticamente aceptable” en el presente contexto se toma como que significa un principio activo que comprende un compuesto de formula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal confiere propiedades farmacocineticas mejoradas al principio activo en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo usada previamente. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar a este principio activo por primera vez una propiedad farmacocinetica deseada que no tenia previamente e incluso puede tener una influencia positiva sobre la farmacodinamia de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.
Debido a su estructura molecular, los compuestos de formula (I) pueden ser quirales y, por consiguiente, pueden aparecer en diversas formas enantiomericas. Por tanto, pueden existir en forma racemica u opticamente activa. Puesto que la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos segun la invencion puede diferir, puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos
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intermedios pueden separarse en compuestos enantiomericos mediante medidas qulmicas o flsicas conocidas por el experto en la tecnica o incluso emplearse tal cual en la slntesis.
En el caso de aminas racemicas, se forman diastereomeros a partir de la mezcla mediante reaccion con un agente de resolution opticamente activo. Ejemplos de agentes de resolution adecuados son acidos opticamente activos, tales como las formas (R) y (S) de acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos N-protegidos adecuados (por ejemplo N-benzoilprolina o N- bencenosulfonilprolina), o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien resulta ventajosa la resolucion cromatografica de enantiomeros con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o pollmeros de metacrilato derivatizados de manera quiral inmovilizados sobre gel de sllice). Eluyentes adecuados para este fin son mezclas de disolventes acuosos o alcoholicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la razon de 82:15:3.
Metodos generales
Los compuestos de invention se han nombrado segun los criterios usados en el programa AutoNom (v1.0.1.1).
Los compuestos segun la formula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles mediante varios enfoques de slntesis, usando protocolos de qulmica tanto en fase de disolucion como en fase solida o protocolos de fase de disolucion y solida mixtos. A continuation se describen ejemplos de rutas de slntesis en los ejemplos.
Los materiales de partida disponibles comercialmente usados en la siguiente description experimental se adquirieron de Aldrich, Sigma, ACROS o ABCR a menos que se notifique de otro modo.
Se llevaron a cabo analisis de 1H-RMN usando los aparatos BRUKER NMR, modelo DPX-300 MHz FT-RMN o Bruker Avance III 400 MHz. Se uso la senal residual del disolvente deuterado como referencia interna. Se notifican los desplazamientos qulmicos (8) en ppm con relation a la senal del disolvente residual (8 = 2,50 para 1H-RMN en DMSO-d6, y 7,26 en CDCH). s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), a (ancho), quint (quintuplete).
Los datos de EM proporcionados en los ejemplos descritos a continuacion se obtuvieron usando o bien:
Metodo A: CL/EM Waters ZMD (ESI) o bien
Metodo B: un CL/EM (ESCI) Micromass ZQ, de un solo cuadrupolo
Se obtuvieron los analisis de HPLC tal como sigue:
Metodo A: Columna: - Waters Xterra MS 5 pm C18, 100 x 4,6 mm, eluyendo con ACN/bicarbonato de amonio 10 mM (95% de ACN despues de 4 min.) y una velocidad de flujo de 2 ml/min.
Metodo B: Columna: - Phenomenex Luna 5 pm C18 (2), 100 x 4,6 mm, eluyendo con ACN/agua/acido formico al
0,1% (100% de ACN despues de 3,5 min.) y una velocidad de flujo de 2 ml/min.
Se obtuvieron los analisis de HPLC tal como sigue:
Metodo A: Columna: - Waters Xterra MS 5 pm C18, 100 x 4,6 mm, eluyendo con ACN/bicarbonato de amonio 10 mM (95% de ACN despues de 4 min.) y una velocidad de flujo de 2 ml/min.
Metodo B: Columna: - Phenomenex Luna 5 pm C18 (2), 100 x 4,6 mm, eluyendo con ACN/agua/acido formico al
0,1% (100% de ACN despues de 3,5 min.) y una velocidad de flujo de 2 ml/min. Se realizo la detection de
compuestos mediante un instrumento CL-EM Micromass ZQ, de un solo cuadrupolo.
Metodo C: Columna: - Phenomenex, Gemini NX, 3 pm C18, 150 x 4,6 mm, eluyendo con ACN/bicarbonato de amonio 10 mM (100% de ACN despues de 9 min.) y una velocidad de flujo de 1 ml/min.
Metodo D: Columna: - Supelco, Ascentis® Express C18 o Hichrom Halo C18, 2,7 pm C18, 150 x 4,6 mm, eluyendo con ACN/agua/acido formico al 0,1% (100% de ACN despues de 9 min.) con una velocidad de flujo de 1 ml/min.
Metodo E: Columna: - columna de modo mixto Hichrom ACE 3 C18-AR, 2,7 pm C18, 100 x 4,6 mm, eluyendo con ACN/agua/ acido formico al 0,1% (100% de ACN despues de 12 min.) con una velocidad de flujo de 1 ml/min.
Metodo F: Columna: Waters XbridgeTM C8, (50 x 4,6 mm), 3,5 mm; gradiente de 8 min de H2O:CH3CN:TFA desde el 100:0:0,1% hasta el 0:100:0,05% con una velocidad de flujo de 2,0 ml/min.
Se hace referencia a los metodos anallticos (A-F) en los protocolos y tablas de datos expuestos a continuacion en el documento. Deteccion UV (max. de absorcion) para todos los metodos.
5 Se realizaron purificaciones mediante HPLC preparativa dirigida por masas (MD Autoprep) con un instrumento Fractionlynx de autopurificacion dirigida por masas de Waters equipado con una columna Sunfire Prep C18 OBD 19x100 mm 5 mm, a menos que se notifique de otro modo. Se realizaron todas las purificaciones con un gradiente de ACN/H2O o ACN/H2O/HCOOH (0,1%).
HPLC preparativa:
10 Alternativamente, se purificaron los compuestos usando HPLC de fase inversa usando un sistema de HPLC preparativa Fractionlynx de Waters (bomba 2525, detector UV/VIS 2996/2998, manipulador de llquidos 2767). El manipulador de llquidos 2767 de Waters actuo tanto como inyector automatico como colector de fracciones.
La columna usada para la purificacion preparativa de los compuestos era una columna Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl Hexyl de Waters o Xbridge Phenyl a 10 um 19 x 150 mm de Waters.
15 Se seleccionaron gradientes de focalizacion apropiados basandose en sistemas de disolventes de acetonitrilo y metanol en condiciones o bien acidas o bien basicas. El gradiente convencional usado era del 5% de ACN al 20% a lo largo de 1 min, mantenimiento de 1 min, hasta el 80% de ACN a lo largo de 5 min, mantenimiento de 4 min. Seguido por 1 min del 100% de ACN y 1,5 min de reequilibracion en las condiciones iniciales. Se uso una velocidad de flujo de 20 ml/min.
20 Se realizo la qulmica con microondas en un reactor de microondas de un solo modo Emrys™ Optimiser o Initiator™ Sixty de Biotage.
Producto intermedio 1: Sal de clorhidrato de 2-(5-bromo-piridin-2-il)-5-metil-imidazor5.1-M1.2.4loxadiazol
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Etapa 1: Hidrazida del acido 5-bromo-piridin-2-carboxllico
25 Se llevo ester metllico del acido 5-bromo-piridin-2-carboxllico (107 g, 495 mmol) a EtOH (2 l) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidrato de hidrazina (123 ml, 2475 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito durante 48 h a 25°C (se confirmo que se completo la reaccion mediante CCF). Se concentro la mezcla de reaccion para obtener un producto en bruto que precipito como un solido blanco (74,6 g, rendimiento del 70%). Se tomo el producto en bruto tal cual para la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,99 (t, J 30 = 4,3 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 4,59 (d, J =
4,4 Hz, 2H). CL/EM (metodo A): 218,0 (M+H)+.
Etapa 2: N-{2-[N’-(5-Bromo-piridin-2-carbonil)-hidrazino]-2-oxoetil}-acetamida
Se suspendio acido acetilamino-acetico (54,2 g, 463 mmol) en DMF (500 ml) y entonces se anadio di-imidazol-1-il- metanona (82,6 g, 509 mmol) en porciones. Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente hasta que no se 35 observo mas desprendimiento de gas (1h). Se obtuvo una disolucion. Se anadio gota a gota a lo largo de 20 min a una suspension de hidrazida del acido 5-bromopiridin-2-carboxllico (50 g, 231 mmol) en DMF (500 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiente. Se habla producido precipitacion durante la noche y se filtro la mezcla. Se lavo el solido blanco con MTBE (100 ml), se seco a vaclo para obtener finalmente el producto intermedio esperado puro (27 g, rendimiento del 37%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 40 10,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,40 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 8,32 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 8,07
(dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 317,2 (M+H)+.
Etapa 3: Sal de clorhidrato de 2-(5-bromo-piridin-2-il)-5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol
Se anadio N-{2-[N’-(5-bromo-piridin-2-carbonil)-hidrazino]-2-oxo-etil}-acetamida (26 g, 86 mmol) en porciones a reactivo de Eaton (260 ml). Se calento la mezcla viscosa resultante hasta 110°C durante 7 h despues de lo cual 45 CL/EM indico una mezcla ~1:2 de oxadiazol : imidazooxadiazol. Se permitio que se enfriase la reaccion hasta 25°C y
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se anadio gota a gota a una disolucion de K2CO3 al 50% (800 ml). Se produjo un fuerte desprendimiento de gas tras la adicion. Se diluyo la mezcla espesa con agua (800 ml) y se extrajo con DCM (2x800 ml). Se combinaron las fases organicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para obtener una mezcla del compuesto del tltulo y su forma abierta como un solido marron (16,2 g). Se llevo este solido marron a MeCN (320 ml). Se anadio gota a gota POCl3 (5,07 ml, 55 mmol) y se calento la mezcla hasta TE = 90°C. Se completo la ciclacion en un plazo de 3,5 h segun CL/EM. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta T.A. y se evaporo acetonitrilo (~200 ml). Se filtro la suspension resultante. Se lavo el solido con EtOAc (25 ml) y entonces se seco durante la noche a vaclo. Finalmente se aislo un solido morado como la sal de clorhidrato del compuesto esperado (12,5 g, rendimiento del 46%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,12 (dd, J= 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,51 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 2,81 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 281,1 (M+H)+.
Producto intermedio 2: 3-metoxi-4-(5-metil-imidazor5.1-M1.2.4loxadiazol-2-il)-fenilamina
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Etapa 1: 2-metoxi-4-nitrobenzohidrazida
A una suspension de acido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (10 g, 50,7 mmol) en cloroformo (50 ml) bajo nitrogeno se anadio cloruro de tionilo (12 ml, 162 mmol) lentamente, seguido por DMF (cuatro gotas). Despues de 16 horas a 25°C, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se enfrio el residuo hasta 0°C y se diluyo lentamente con MeOH (50 ml), seguido por hidrato de hidrazina (disolucion acuosa al 35%, 13,6 ml, 152 mmol). Se sello la mezcla de reaccion y se agito durante 6 horas a 25°C. Se recogio mediante filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua, y entonces se seco a vaclo para proporcionar un solido amarillo como una mezcla del compuesto del tltulo y el ester metllico. A este solido se le anadio MeOH (50 ml), seguido por hidrato de hidrazina (disolucion acuosa al 35%, 13,6 ml, 152 mmol). Despues de 24 horas a 80°C se recogio mediante filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua, y entonces se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (7,3 g, rendimiento del 69%). CL/EM (metodo B): 212 (M+H)+.
Etapa 2: N-(2-(2-(2-metoxi-4-nitrobenzoil)hidrazinil)-2-oxoetil)acetamida
A una suspension de N-acetilglicina (6,9 g, 59,8 mmol) en DMF (30 ml) se le anadio CDI (10,1 g, 62,4 mmol) en porciones a lo largo de 20 minutos. Despues de 30 minutos se le anadio una disolucion de 2-metoxi-4- nitrobenzohidrazida (6,3 g, 29,6 mmol) en DMF (50 ml). Despues de 16 horas a 25°C se concentro la reaccion a presion reducida. Se diluyo el residuo en HCl acuoso 2 M para dar un precipitado, que se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y entonces se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (2,6 g, rendimiento del 28%). CL/EM (metodo B): 311 (M+H)+.
Etapa 3: 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)-5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol
A una suspension de N-(2-(2-(2-metoxi-4-nitrobenzoil)hidrazinil)-2-oxoetil)acetamida (2,9 g, 9,35 mmol) en MeCN (50 ml), se le anadio cloruro de fosforilo (8,7 ml, 93,5 mmol). Despues de 6 horas a 90°C se enfrio la reaccion hasta 25°C y entonces se concentro a presion reducida. Se extinguio el residuo con hielo-agua, se basifico usando disolucion acuosa saturada de Na2CO3 y entonces se extrajo usando EtOAc. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo (2,3 g, rendimiento del 90%). 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 7,99-7,92 (m, 3 H); 6,49 (s, 1 H); 4,13 (s, 3 H); 2,60 (s, 3 H). CL/EM (metodo B): 275 (M+H)+.
Etapa 4: 3-metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenilamina
Se preparo una suspension espesa de 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)-5-metil-imidazo[5,1-jb][1,2,4]oxadiazol (2,3 g, 8,4 mmol), polvo de hierro (2,2 g, 42 mmol) y cloruro de amonio (670 mg, 12,6 mmol) en THF (10 ml)/ EtOH (10 ml)/ agua (3 ml). Se sello esta reaccion bajo nitrogeno y se calento rapidamente hasta 90°C durante 1 hora. Entonces se filtro la reaccion a traves de una capa de celita, se lavo con MeOH (100 ml) y se concentro a vaclo. Se disolvio el producto en bruto en EtOAc, se lavo con disolucion acuosa diluida de NaHCO3 y se filtro. Entonces se lavo la fase organica con agua, salmuera y se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para dar un polvo de color amarillo palido (1,4 g, rendimiento del 68%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 6,39 (s, 1 H); 6,34 (d, J= 1,95 Hz, 1 H); 6,29 (dd, J = 8,57, 1,94 Hz, 1 H); 6,14 (s, 2 H); 3,83 (s, 3 H); 2,40 (s, 3 H).
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Etapa 1: 3-metil-4-nitrobenzohidrazida
A una suspension de 3-metil-4-nitrobenzoato de metilo (10 g, 51 mmol) en EtOH (100 ml), se le anadio hidrato de hidrazina (disolucion acuosa al 55%, 8,50 ml, 150 mmol) en una porcion. Despues de 48 horas a 90°C se enfrio la reaccion hasta 0°C. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua (50 ml) y se agito durante 5 minutos adicionales. Se recogio mediante filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua, y entonces se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (7,78 g, rendimiento del 78%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,02 (s, 1 H); 8,04 (d, J = 8,45 Hz, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 7,83 (dd, J = 8,44, 1,94 Hz, 1 H); 4,60 (s, 2 H); 2,54 (s, 3 H). CL/EM (metodo B): 196 (M+H)+.
Etapa 2: N-(2-(2-(3-metil-4-nitrobenzoil)hidrazinil)-2-oxoetil)acetamida
A una suspension de 3-metil-4-nitrobenzohidrazida (7,78 g, 40 mmol) en DCM (100 ml) bajo nitrogeno se le anadio EDC HCl (8,5 g, 44 mmol), seguido por trietilamina (18,76 ml, 140 mmol). Despues de 15 minutos, se le anadio N- acetilglicina (5,2 g, 44 mmol) y se agito la reaccion durante 16 horas adicionales. Se diluyo la mezcla de reaccion con DCM y agua, y entonces se basifico con NaOH acuoso 1 M y se extrajo usando DCM. Entonces se acidifico la fase acuosa con HCl acuoso concentrado. Se recogio mediante filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua, seguido por Et2O y entonces se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (4,95 g, rendimiento del 42%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,61 (s, 1 H); 10,09 (s, 1 H); 8,22 (t, J= 5,95 Hz, 1 H); 8,18-8,03 (m, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 7,93-7,85 (m, 1 H); 3,82 (d, J = 5,93 Hz, 2 H); 2,51 (s, 3 H); 1,88 (s, 3 H). CL/EM (metodo B): 295 (M+H)+.
Etapa 3: 5-metil-2-(3-metil-4-nitrofenil)imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol
A una suspension de N-(2-(2-(3-metil-4-nitrobenzoil)hidrazinil)-2-oxoetil)acetamida (0,95 g, 3,2 mmol) en MeCN (12 ml), se le anadio cloruro de fosforilo (1,5 ml, 16,1 mmol) gota a gota. Despues de 2 horas a 110°C, se enfrio la reaccion hasta 25°C entonces se concentro a presion reducida. Se extinguio el residuo con hielo-agua, se basifico usando disolucion acuosa saturada de Na2CO3 y entonces se extrajo usando DCM. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. Se purifico el residuo en bruto resultante mediante cromatografla (gel de sllice, DCM/MeOH) y se trituro el solido resultante con Et2O para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (0,72 g, rendimiento del 86%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,18 (t, J = 3,94 Hz, 2 H); 8,08 (dd, J = 8,54, 1,91 Hz, 1 H); 6,57 (s, 1 H); 2,61 (s, 3 H); 2,47 (s, 3 H). CL/EM (metodo B): 259 (M+H)+.
Etapa 4: 2-Metil-4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenilamina
A una suspension de 5-metil-2-(3-metil-4-nitrofenil)imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol (1,90 g, 7,4 mmol) en acido acetico (19 ml) y EtOH (19 ml) se le anadio polvo de hierro (325 de malla, 1,62 g, 29,4 mmol) en porciones (exoterma). Despues de 3 horas la reaccion se habla enfriado hasta 25°C y se filtro sobre celita y se concentro a presion reducida. Se diluyo el residuo con EtOAc y agua, se basifico con disolucion acuosa saturada de Na2CO3 y entonces se extrajo usando EtOAc. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. Se trituro el residuo en bruto resultante con Et2O para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (1,4 g, rendimiento del 83%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,617,54 (m, 2 H); 6,73 (d, J= 8,36 Hz, 1 H); 6,42 (s, 1 H); 5,89 (s, 2 H); 2,40 (s, 3 H); 2,13 (s, 3 H). CL/EM (metodo B): 229 (M+H)+.
Producto intermedio 4; 4-(5-Metil-imidazo[5,1-b1[1.2.41oxadiazol-2-il)-fenilamina
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Etapa 1: N-(2-(2-(4-nitrobenzoil)hidrazinil)-2-oxoetil)acetamida
A N-acetilglicina (3,46 g, 20 mmol), 4-nitrofenilhidrazida (3,6 g, 20 mmol) y EDC HCl (7,6 g, 40 mmol) en THF (40 ml)
se le anadio trietilamina (5,5 ml, 40 mmol). Despues de 60 horas a 25°C, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se repartio el residuo entre acetato de etilo y disolucion acuosa de carbonato de sodio. Se acidifico la disolucion acuosa y se recogio mediante filtracion el precipitado obtenido, se lavo con agua y se seco a 50°C para proporcionar el compuesto del tltulo como un polvo naranja (4,4 g, rendimiento del 78%). 1H-RMN (400 5 MHz, DMSO-d d6): 8 10,71 (s, 1 H); 10,11 (s, 1 H); 8,39-8,33 (m, 2 H); 8,23 (t, J = 5,94 Hz, 1 H); 8,13-8,06 (m, 2 H); 3,83 (d, J= 5,92 Hz, 2 H); 1,96-1,78 (m, 3 H). CL/EM (metodo B): 281,0 (M+H)+.
Etapa 2: 5-metil-2-(4-nitrofenil)imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol
Se calentaron a reflujo N-(2-(2-(4-nitrobenzoil)hidrazinil)-2-oxoetil)acetamida (4,45 g, 15,8 mmol) y oxicloruro de fosforo (20 ml) en acetonitrilo (40 ml) durante 3 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a vaclo y se trato el 10 residuo con hielo, se basifico con hidroxido de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. Se combinaron las fases organicas, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido naranja (2,7 g, rendimiento del 69%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,49-8,42 (m, 2 H); 8,35-8,30 (m, 2 H); 6,89 (s, 1 H); 2,57 (s, 3 H). CL/EM (metodo B): 245,0 (M-H)-.
Etapa 3: 4-(5-Metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenilamina
15 Se agitaron 5-metil-2-(4-nitrofenil)imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol (500 mg, 2,05 mmol) y polvo de hierro (1,14 g, 20,5 mmol) en acido acetico (10 ml) a 25°C durante 18 horas. Se filtro la mezcla de reaccion y se lavo con acido acetico. Se concentro el filtrado a presion reducida, se basifico con disolucion acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se combinaron las fases organicas, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (200 mg, rendimiento del 45%). 1H-RMN 20 8 (400 MHz, DMSO-d6): 7,68 (2 H, d, J= 8,52 Hz), 6,68 (2 H, d, J= 8,55 Hz), 6,46-6,39 (1 H, s), 6,16 (2 H, s), 2,40 (3
H, s). CL/EM (metodo B): 215,0 (M+H)+.
Producto intermedio 5: 6-(5-Metil-imidazo[5.1-b][1.2.41oxadiazol-2-il)-piridin-3-ilamina
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Etapa 1: Hidrazida del acido 5-nitro-piridin-2-carboxllico
25 Se llevo ester metllico del acido 5-nitro-piridin-2-carboxllico (104 g, 571 mmol) a EtOH (1,0 l) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidrato de hidrazina (141 ml, 2853 mmol) a la mezcla de reaccion que se agito a 25°C durante 48 h (se confirmo que se completo la reaccion mediante CL/EM). Se obtuvo una suspension naranja. Despues de filtracion y secado a vaclo se aislo un solido naranja como el compuesto esperado del tltulo (110 g, rendimiento del 100%). Se tomo el producto en bruto tal cual para la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H- 30 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (s, 1H), 9,34 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H). CL/EM (metodo A): 183,2 (M+H)+.
Etapa 2: N-{2-[N'-(5-Nitro-piridin-2-carbonil)-hidrazino]-2-oxoetil}-acetamida
Se suspendio N-acetil-glicina (90 g, 768,6 mmol) en DMF (0,7 l) a 25-26°C con agitacion vigorosa. Se anadio carbonil-di-imidazol (137,1 g, 845 mmol) en porciones a la mezcla de reaccion. Se agito la reaccion resultante a 25°C 35 durante 0,5 h y se anadio a lo largo de un periodo de 30 minutos a una suspension de hidrazida del acido 5-nitro- piridin-2-carboxllico (70 g, 384 mmol) en dMf (0,7 l). Se agito la reaccion durante 3 horas a temperatura ambiente (se confirmo que se completo la reaccion mediante CL/EM). El compuesto esperado precipito mediante la adicion de tolueno (2,1 l, 30 vol.). Se agito la suspension resultante a 25°C durante la noche y se recogio el precipitado mediante filtracion y se lavo con EtOAc (25 ml). Se suspendio el producto en bruto en MeOH (2 l) durante la noche a 40 70°C hasta que se obtuvo una suspension fina y precipito como un solido blanco (77 g, rendimiento del 71%). 1H-
RMN (300 MHz, DMSO) 8 10,82 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 9,40 (dd, J= 2,7, 0,7 Hz, 1H), 8,78 (dd, J= 8,6, 2,6 Hz, 1H), 8,36 - 8,11 (m, 2H), 3,83 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 282,3 (M+H)+.
Etapa 3: 5-Metil-2-(5-nitro-piridin-2-il)-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol
Se anadio N-{2-[N'-(5-nitro-piridin-2-carbonil)-hidrazino]-2-oxo-etil}-acetamida (20 g, 71 mmol) en porciones a 45 reactivo de Eaton (150 ml). Se calento la mezcla viscosa resultante hasta 110°C durante 8 h despues de lo cual CL/EM indico una mezcla ~1:2 de oxadiazol : imidazooxadiazol. Se permitio que se enfriase la reaccion hasta 25°C y se anadio gota a gota a una disolucion de K2CO3 50% (800 ml). Se produjo un fuerte desprendimiento de gas tras la adicion. Se diluyo la mezcla espesa con agua (2,0 l) y se extrajo con DCM (3x700 ml). Se combinaron las fases organicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para obtener una mezcla del
compuesto del tltuio y su forma abierta como un solido amarillo (10,3 g). Se llevo este material a MeCN (200 ml). POCI3 (3,75 ml, 41 mmol) se anadio gota a gota y se calento la mezcla hasta ET = 90°C. Se completo la ciclacion en un plazo de 3 h 30 min segun CL/EM. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta T.A. y se evaporo MeCN (~150 ml). Se extinguio la suspension resultante mediante la adicion de disol. ac. de K2CO3 al 20% (100 ml). Se produjo una fuerte 5 formacion de espuma durante la adicion. Se extrajo la mezcla acuosa con DCM (3 x 100 ml). Se combinaron las fases organicas y se evaporaron hasta sequedad para obtener un solido marron que se suspendio en una mezcla de EtOAc/tolueno (20 ml / 20 ml). Se filtro la suspension y se seco durante la noche a vaclo para obtener finalmente el compuesto del tltulo como un solido marron (7,3 g, rendimiento del 42%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,62 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,89 (dd, J= 8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 2,76 (s, 3H). CL/EM 10 (metodo A): 246,1 (M+H)+.
Etapa 4: 6-(5-Metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-ilamina
Se desgasifico una suspension de 5-metil-2-(5-nitro-piridin-2-il)-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol (5,2 g, 21,2 mmol) en AcOH al 30% (100 ml) bajo atmosfera de nitrogeno a 25°C. Se anadio paladio al 10% sobre carbon activado (750 mg, 0,35 mmol) y se hidrogeno la reaccion (P=20 bares) a 25°C durante 18 horas (se confirmo que se completo la 15 reaccion mediante CL/EM). Se filtro la suspension sobre una capa de celita y se enjuago con acido acetico ac. al 30% (10 ml). Se evaporo el filtrado hasta sequedad, se separo con tolueno (3 x 100 ml) y entonces se seco a vaclo para proporcionar un solido beis. Se suspendio el producto en bruto en MeCN (50 ml), se filtro y se seco para obtener finalmente el producto esperado como un solido beis (3,41 g, rendimiento del 75%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) 8 8,07 (dd, J= 0,7, 2,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J= 0,7, 8,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 20 6,35 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 216,0 (M+H)+.
Producto intermedio 6: Ester metilico del acido 4-(5-metil-imidazo[5.1-b][1.2.41oxadiazol-2-il)-benzoico
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Etapa 1: Tereftalato de dimetilo
Se llevo acido tereftalico (20 g, 120 mmol) a MeOH (200 ml) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se le anadio 25 cloruro de tionilo (42,9 g, 361 mmol) lentamente a lo largo de 10 minutos. Se calento la mezcla de reaccion hasta 80°C durante 12 h (se confirmo que se completo la reaccion mediante CL/EM). Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 25-26°C y se concentro para obtener el producto en bruto como un solido blanco (25 g). Se llevo el producto en bruto a una disolucion de NaHCO3 al 10% (50 ml) y se agito durante 10 minutos. Se filtraron los solidos precipitados, se lavaron con agua (50 ml) y se secaron para obtener el producto puro como un solido blanco (19 g, rendimiento del 30 82%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,06 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). HPLC (metodo F) Rt 3,68 min (pureza: 99,5%).
Etapa 2: Ester metilico del acido 4-hidrazinocarbonil-benzoico
Se llevo tereftalato de dimetilo (19 g, 97 mmol) a EtOH (200 ml) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidrato de hidrazina (5,39 g, 0,107 mol) a la mezcla de reaccion y se agito durante 12 h a 90°C (se confirmo que se completo la reaccion mediante CCF). Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 25-26°C y se concentro para obtener el 35 producto en bruto como un solido blanco (20 g, rendimiento del 100%) Se tomo el producto en bruto tal cual para la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,96 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 2H), 7,93-7,91 (m, 2H), 4,58 (b, 2H), 3,86 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 195,3 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 0,354 min (pureza: 70,3%).
Etapa 3: Ester metilico del acido 4-[N'-(2-acetilamino-acetil)-hidrazinocarbonil]-benzoico
40 Se llevo ester metilico del acido 4-hidrazinocarbonil-benzoico (10 g, 51 mmol) a DCM (100 ml) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadieron EDCHCl (8,98 g, 56 mmol), HOBT (7,6 g, 56 mmol) y trietilamina (26,0 g, 257 mmol) y se agito durante 15 minutos. Se anadio /V-acetil-glicina (6,63 g, 56 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito durante 12 h (se confirmo que se completo la reaccion mediante CCF). Se extinguio la mezcla de reaccion con hielo-agua (50 ml) y se agito durante 15 minutos. Se filtraron los solidos precipitados y se secaron para obtener el 45 producto en bruto como un solido de color marron claro (12 g, rendimiento del 95%). Se tomo directamente el producto en bruto para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4: Ester metilico del acido 4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-benzoico
Se disolvio ester metilico del acido 4-[N'-(2-acetilamino-acetil)-hidrazinocarbonil]-benzoico (12,0 g, 40 mmol) en
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CH3CN (120 ml) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio POCI3 (60 ml) lentamente a lo largo de 10 minutos y se calento la mezcla de reaccion a 110°C durante 12 h (se confirmo que se completo la reaccion mediante CCF). Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 25-26°C y se concentro para obtener un residuo marron llquido (20 g). Se extinguio el residuo con hielo-agua (50 ml) y se basifico con K2CO3 solido y se extrajo el compuesto deseado con CH2O2 (100 ml x 2). Se lavo la fase de CH2O2 con agua (100 ml), disolucion de salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para obtener el producto en bruto como un solido marron. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna (gel de sllice de 60-120 de malla; eluyente: EtOAc al 40% en eter de pet.) para obtener el producto como un solido amarillo (3,1 g, rendimiento del 30%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,15 (s, 4H), 6,53 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 258,0 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,35 min (pureza: 97,2%).
Producto intermedio 7: Ester metilico del acido 3-metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1-b1[1.2.41oxadiazol-2-il)-benzoico
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Etapa 1: Hidrazida del acido 4-bromo-2-metoxi-benzoico
Se llevo acido 4-bromo-2-metoxi-benzoico (30 g, 122,4 mmol) a MeOH (300 ml). A esta disolucion, se le anadio hidrato de hidrazina (20,6 ml, 428 mmol) y se calento durante 3 h a 60°C. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta T.A. y se eliminaron los disolventes a presion reducida. Se extinguio la mezcla de reaccion en bruto con agua, se agito durante 10 min y se filtro para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (28 g, rendimiento del 94%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,22 (s a, 1H), 7,57-7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30-7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 4,52- 4,51 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 2: N-{2-[N’-(4-Bromo-2-metoxi-benzoil)-hidrazino]-2-oxo-etil}-acetamida
Se introdujeron hidrazida del acido 4-bromo-2-metoxi-benzoico (28 g, 114,2 mmol), N-acetil-glicina (13,3 g, 114,2 mmol) y trietilamina (31,6 ml, 284 mmol) en una disolucion en THF (300 ml) a 0°C. A esta disolucion enfriada con hielo, se le anadio T3P (79,8 g, al 50% en EtOAc, 125,6 mmol) en gotas y se calento la mezcla de reaccion a 80°C durante 12 h. Tras completarse, se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se elimino el disolvente a vaclo. Se extinguio el material en bruto con hielo y se neutralizo con disolucion de bicarbonato de sodio. Se agito la mezcla resultante durante 20 minutos y se filtro para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (32 g, rendimiento del 82%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 10,18 (s a, 1H), 9,91 (s a, 1H), 8,17-8,14 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,59-7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36-7,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79
3,77 (d, 2H), 1,85 (s, 3H).
Etapa 3: 2-(4-Bromo-2-metoxi-fenil)-5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol
Se calento una suspension de N-{2-[N’-(4-bromo-2-metoxi-benzoil)-hidrazino1-2-oxo-etil}-acetamida (21 g, 612 mmol) y oxicloruro de fosforo (27,9 ml, 306 mmol) durante 12 horas a 80°C en MeCN (200 ml). Cuando finalizo la reaccion, se enfrio hasta T.A. y se elimino el disolvente organico a vaclo. Se extinguio el llquido residual con hielo y se neutralizo con una disolucion saturada de carbonato de potasio hasta pH 9 y se filtro para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color marron palido (16 g, rendimiento del 85,1%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7,82-7,80 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,53-7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H) 6,48 (s, 1H), 3,95 (s, 3H) 2,42 (s, 3H).
Etapa 4: Ester metilico del acido 3-metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-benzoico
A una disolucion de 2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol (13 g, 0,042 mol) en MeOH (130 ml) se le anadio trietilamina (14,6 ml, 0,1055 mol) y se desgasifico con monoxido de carbono. A esta mezcla desgasificada, se le anadio complejo 1:1 de cloruro de 1,1-bis-difenilfosfina-ferroceno-paladio (II) con DCM (3,44 g, 4,22 mmol) y se calento hasta 60°C durante 18 h. Se enfrio la mezcla hasta T.A. y se hizo pasar a traves de un lecho de celita para retirar el catalizador. Se elimino el disolvente a presion reducida. Se purifico el material en bruto mediante trituracion en MeOH (35 ml). Se elimino el disolvente mediante filtracion y se seco el producto con succion para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (5,3 g, rendimiento del 43,72%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,06-8,04 (t, J = 0,9Hz, 1H), 7,72-7,69 (t, J = 7,5Hz, 2H) 6,50 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,50-2,48 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 288 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,4 min (pureza: 98,7%).
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Etapa 1: Ester metliico del acido 4-bromobenzoico
A una disolucion enfriada con hieio de acido 4-bromobenzoico (50 g, 248,0 mmol) en una mezcia seca de DCM y MeOH (1:1, 500 mi), se ie anadio cioruro de tioniio (55 mi, 746,0 mmol) en gotas. Se agito la mezcia de reaccion a 0°C durante 30 min y entonces se calento hasta 60°C durante 5 h. Despues de enfriar la mezcia de reaccion hasta T.A., se elimino el disoivente a presion reducida. Se extinguio el residuo con hieio y se neutralizo con bicarbonato de sodio solido. Se extrajo el producto con EtOAc (3 x 250 mi). Se iavaron las fases organicas combinadas con agua, disolucion de saimuera y se secaron sobre suifato de sodio. Se elimino el disoivente a vaclo para proporcionar el compuesto del tltuio como un solido bianquecino (45 g, rendimiento del 84%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,887,88 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
Etapa 2: Hidrazida del acido 4-bromobenzoico
A una disolucion con agitacion de ester metliico del acido metii-4-bromobenzoico (45 g, 209,0 mmol) en MeOH (500 mi), se ie anadio hidrato de hidrazina (39,31 g, 627,0 mmol) a T.A. y se calento hasta 65°C durante 12 h. Despues de enfriar la mezcia de reaccion hasta T.A., se elimino el disoivente a presion reducida. Se suspendio el residuo con dietii eter (300 mi). Se filtro el solido y se seco con succion para proporcionar el compuesto del tltuio como un solido bianquecino (40 g, rendimiento del 93%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,84 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,66-7,64 (m, 2H), 4,49 (s, 2H).
Etapa 3: Ester terc-butliico del acido propionilamino-acetico
A una suspension enfriada con hieio de ciorhidrato de ester terc-butliico de giicina (50 g, 298,0 mmol) en MeCN seco (500 mi) se ie anadio carbonato de potasio (82,33 g, 596,6 mmol) en porciones. Se agito la mezcia a la misma temperatura durante 30 min. A esta mezcia, se ie anadio cioruro de propioniio (41,55 g, 449,0 mmol) en gotas y se continuo agitando a la misma temperatura durante 30 min. Se calento la mezcia de reaccion hasta 65°C durante 12 h y entonces se enfrio hasta T.A. para fiitrarse. Se elimino el fiitrado a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltuio como un ilquido incoioro (25 g). Se tomo el producto en bruto tai cuai para la siguiente etapa sin purificacion. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,09-8,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,69-3,66 (t, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,3 (s, 9H) 1,0-0,96 (t, 3H).
Etapa 4: Acido propionilamino-acetico
A una disolucion con agitacion de ester terc-butliico del acido propionilamino-acetico (25 g, 133,0 mmol) en DCM (250 mi) se ie anadio HCl en dioxano (3M, 100 mi). Se agito a 25°C durante 12 h. Cuando se completo la reaccion, se elimino el disoivente a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltuio como un solido bianquecino (21 g, rendimiento del 94%). Se procedio con el solido para la siguiente etapa sin cuaiquier purificacion. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,20-8,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,08-8,06 (d, J = 5,1 Hz) 3,80-3,76 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,21- 1,15 (t, 3H).
Etapa 5: N-{2-[N'-(4-Bromo-benzoil)-hidrazino]-2-oxo-etil}-propionamida
Se enfrio a 0°C una mezcia de hidrazida del acido 4-bromobenzoico (12,8 g, 59,0 mmol), acido propionilamino- acetico (10 g, 59,0 mmol) y trietiiamina (20,8 mi, 149,0 mmol) en THF (150 mi). A esta mezcia de reaccion, se ie anadio T3P (41,8 mi, ai 50% p/p en EtOAc, 432,0 mmol) gota a gota y se calento hasta 70°C durante 12 h. Cuando se completo la reaccion, se enfrio la mezcia de reaccion hasta T.A. Se elimino el disoivente a vaclo. Se extinguio el residuo con hieio y se neutralizo con bicarbonato de sodio solido y se extrajo con EtOAc (3x 100 mi). Se iavaron las fases organicas combinadas con agua, disolucion de saimuera y se seco sobre suifato de sodio. Se elimino el disoivente a vaclo. Se purifico el residuo mediante agitacion con Et2O (50 mi), se filtro y se seco con succion para proporcionar el compuesto del tltuio como un solido bianquecino (6 g, rendimiento del 30%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,04 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,12-8,09 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,66-7,64 (m, 2H), 3,80
3,78 (d, 2H), 2,17-2,11 (t, 2H), 1,01-0,97 (t, 3H).
Etapa 6: 2-(4-Bromo-fenil)-5-etil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol
A una suspension de N-{2-[N'-(4-bromo-benzoil)-hidrazino]-2-oxo-etil}-propionamida (10 g, 30,0 mmol) en MeCN (250 mi), se ie anadio oxicloruro de fosforo (14,7 mi, 152,0 mmol) en gotas a T.A. Se calento esta mezcia hasta 90°C durante 12 h. Despues de enfriar, se permitio que se caientase la mezcia de reaccion hasta T.A. y se elimino el
disolvente a presion reducida. Se extinguio el residuo con hielo, se neutralizo con carbonato de potasio solido y se extrajo el compuesto esperado con EtOAc (3x 100 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vaclo para obtener el material en bruto. Se purifico el material en bruto mediante cromatografla en columna usando gel de sllice (60 -120 de malla) y CHCh / MeOH como 5 eluyente para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (3,2 g, rendimiento del 35%). 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,97-7,95 (dd, J = 6,6, 1,9 Hz, 2H), 7,84-7,82 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H),
2,79 (m, 2H), 1,30-1,24 (t, 3H).
Etapa 7: Ester metllico del acido 4-(5-etil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-benzoico
Se desgasifico una disolucion compuesta por 2-(4-bromo-fenil)-5-etil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol (3,1 g, 10 10,6 mmol) y trietilamina (3,7 ml, 26,0 mmol) en MeOH (50 ml) con monoxido de carbono. A esta mezcla de
reaccion, se le anadio 1:1 de cloruro de 1,1-bis-difenilfosfino-ferroceno-paladio (II) (complejo 1:1 con DCM (0,9 g, 1,0 mmol)) y se calento hasta 60°C durante 18 h. Despues de enfriar hasta T.A., se filtro la mezcla de reaccion a traves de una capa de celita. Se evaporo el filtrado a presion reducida y se purifico el residuo con Et2O (50 ml). Se filtro el solido y se seco con succion para proporcionar el compuesto del tltulo (1,8 g, rendimiento del 64%) como un solido 15 blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,19-8,14 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,86-2,80 (m, 2H) 1,391,27 (t, 3H). CL/EM (metodo A): 272,0 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,6 min (pureza: 98,4%).
Producto intermedio 9: Ester metllico del acido 4-(5.7-dimetil-imidazo[5,1-b1[1.2.41oxadiazol-2-il)-benzoico
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Etapa 1: Ester metllico del acido 4-hidrazinocarbonil-benzoico
20 Se llevo tereftalato de dimetilo (19 g, 97 mmol) a EtOH (200 ml) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidrato de hidrazina (5,39 g, 107 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito durante 12 h a 90°C (se confirmo que se completo la reaccion mediante CCF). Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 25-26°C y se concentro para obtener el producto en bruto como un solido blanco (20 g, rendimiento del 100%). Se tomo directamente el producto en bruto para la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,96 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 2H), 25 7,93-7,91 (m, 2H), 4,58 (a, 2H), 3,86 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 195,3 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 0,354 min
(pureza: 70,3%)
Etapa 2: Ester metllico del acido 4-[N'-(2-acetilamino-propionil)-hidrazinocarbonil]-benzoico
Se llevo ester metllico del acido 4-hidrazinocarbonil-benzoico (13 g, 66 mmol) a DCM (100ml) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadieron EDC HCl (14,05 g, 73 mmol), HOBT (9,9 g, 73 mmol) y trietilamina (20,2 g, 0,2 30 mol) y se agito durante 15 minutos. Se anadio N-acetil-alanina (9,60 g, 73 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito durante 12 h (se confirmo que se completo la reaccion mediante CCF). Se extinguio la mezcla de reaccion con hielo- agua (50 ml) y se agito durante 15 minutos. Se filtraron los solidos precipitados y se secaron para obtener el producto en bruto como un solido de color marron claro. Se tomo directamente el producto en bruto para la siguiente etapa sin purificacion adicional (12,3 g, rendimiento del 90%).
35 Etapa 3: Ester metllico del acido 4-(5,7-dimetil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-benzoico
Se disolvio ester metllico del acido 4-[N'-(2-acetilamino-propionil)-hidrazinocarbonil]-benzoico (12,0 g, 40 mmol) en MeCN (120 ml) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio POCl3 (60 ml) lentamente a lo largo de 10 minutos y se calento la mezcla de reaccion hasta 110°C durante 12 h (se confirmo que se completo la reaccion mediante CCF). Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 25-26°C y se concentro para obtener el residuo llquido marron (20 g). 40 Se extinguio el residuo con hielo-agua (50 ml) y se basifico con carbonato de potasio solido y se extrajo con DCM (100 ml x 2). Se lavo la fase de DCM con agua (100 ml), disolucion de salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para obtener el producto en bruto como un solido marron. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en columna usando gel de sllice de 60-120 de malla y EtOAc al 40% en eter de pet. como eluyente para obtener el producto como un solido amarillo (3,1 g, rendimiento del 30%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 45 MHz) 8 8,12 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). CL/EM (metodo B): 272,0 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,61 min (pureza: 98,8%).
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Etapa 1: Ester metliico del acido 4-bromobenzoico
Se iievo acido 4-bromo-benzoico (200 g, 994 mmol) a CH3OH (3 i) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se ie anadio SOCi2 (591,5 g, 4,97 moi) ientamente a io iargo de un periodo de 30 minutos. Se caiento ia mezcia de reaccion hasta 80°C y se agito durante 12 h (se confirmo que se compieto ia reaccion mediante CL/EM). Se enfrio ia mezcia de reaccion hasta 25-26°C y se concentro para obtener ei producto en bruto como un soiido bianco (250 g). Se iievo ei producto en bruto a una disoiucion de NaHCO3 ai 10% (1 i) y se agito durante 10 minutos. Se fiitraron ios soiidos precipitados, se iavaron con agua (700 mi) y se secaron para obtener ei producto puro como un soiido bianco (194 g, rendimiento dei 91%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,88-7,84 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 2H), 3,84 (s, 3H). HPLC (metodo F) Rt 4,4 min (pureza: 99,1%).
Etapa 2: Hidrazida dei acido 4-bromobenzoico
Se iievo ester metliico dei acido 4-bromobenzoico (200 g, 0,93 moi) a EtOH (2,5 i) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidrato de hidrazina (232 g, 4,65 moi) a ia mezcia de reaccion y se agito durante 12 h a 90°C (se confirmo que se compieto ia reaccion mediante CCF). Se enfrio ia mezcia de reaccion hasta 25-26°C y se concentro para obtener ei producto en bruto como un soiido bianco (176 g, rendimiento dei 88%). Se tomo ei producto en bruto tai cuai para ia siguiente etapa sin purificacion adicionai. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,84 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 2H), 4,42 (a, 2H). CL/EM (metodo A): 217,0 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,02 min (pureza: 99,6%).
Etapa 3: N-{2-[N'-(4-Bromo-benzoii)-hidrazino]-2-oxo-etii}-acetamida
Se iievo hidrazida dei acido 4-bromobenzoico (175 g, 0,81 moi) a DCM (3 i) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadieron EDCHCi (171 g, 0,89 moi), HOBt (120 g, 0,89 moi) y trietiiamina (287 g, 2,83 moi) y se agito durante 15 minutos. Se anadio W-acetii-giicina (104,27 g, 0,89 moi) a ia mezcia de reaccion y se agito durante 12 h (se confirmo que se compieto ia reaccion mediante CCF). Se extinguio ia mezcia de reaccion con hieio-agua (1 i) y se agito durante 15 minutos. Se fiitraron ios soiidos precipitados y se secaron para obtener ei producto como un soiido bianquecino (150 g, rendimiento dei 59%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10,43 (s, 1H) 9,98 (s, 1H), 8,22-8,19 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,72-7,69 (m, 2H), 3,79 (a, 2H) 1,85 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 316,0 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,09 min (pureza: 99,7%).
Etapa 4: 2-(4-Bromo-fenii)-5-metii-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazoi
Se disoivio N-{2-[N'-(4-bromo-benzoii)-hidrazino]-2-oxo-etii}-acetamida (100 g, 0,317 moi) en MeCN (1 i) a 25-26°C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio POCi3 (408 mi) ientamente a io iargo de 10 minutos y se caiento ia mezcia de reaccion hasta 110°C y se agito durante 12 h (se confirmo que se compieto ia reaccion mediante CCF). Se enfrio ia mezcia de reaccion hasta 25-26°C y se concentro para obtener ei residuo ilquido marron (107 g). Se extinguio ei residuo con hieio-agua (750 mi) y se basifico con carbonato de potasio soiido y se extrajo con DCM (1 i x 2). Se iavo ia fase de DCM con agua (1 i), disoiucion de saimuera (500 mi), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para obtener ei producto en bruto como un soiido marron. Se purifico ei producto en bruto mediante cromatografla en coiumna (gei de sliice de 60-120 de maiia; eiuyente: EtOAc ai 40% / eter de pet.) para obtener ei producto como un soiido amariiio (47 g, rendimiento dei 53%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,96- 7,93 (m, 2H), 7,84-7,81 (m, 2H), 6,51 (s,1H), 2,43 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 280,0 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,77 min (pureza: 99,6%).
Producto intermedio 11: Ester etiiico dei acido 5-metii-imidazo[5.1-b1[1.3.41tiadiazoi-2-carboxiiico
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Etapa 1: Ester terc-butliico dei acido hidrazino-carboniimetii-carbamico Se disoivio ester metliico de N-(terc-butoxicarbonii)giicina (78,12 mi, 529 mmoi) en MeOH (200 mi) a 25°C tras io
cual se anadio una disolucion de hidrato de hidrazina al 100% (77,1 ml, 1586 mmol) a la disolucion. Se calento la mezcla de reaccion hasta 80°C y se agito durante 1 hora a esta temperatura (se monitorizo si se completo la reaccion mediante CCF). Se enfrio la mezcla de reaccion hasta T.A. y se concentro a vaclo el MeOH para producir un residuo que se redisolvio en DCM (700 ml). Se lavo la fase organica con agua (500 ml) y una disolucion saturada 5 de NaCl. Se extrajo el compuesto esperado con DCM (5 x 400 ml). Se secaron las fases organicas combinadas con MgSO4 para producir tras la evaporacion un solido blanco (76 g, rendimiento del 76%). rH-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,95 (s, 1H), 6,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H). CL/EM (metodo A): 216,0 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 1,02 min (pureza: 99,5%).
Etapa 2: Ester etllico del acido 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-[1,3,4]tiazol-2-carboxllico
10 Se enfrio hasta 0°C una suspension de ester terc-butllico del acido hidrazino-carbonilmetil-carbamico (30 g, 158,6 mmol) y bicarbonato de sodio (14 g, 166,5 mmol) en THF (300 ml) bajo atmosfera inerte y se trato gota a gota con una disolucion de cloruro de etil-oxalilo (18,63 ml, 166,5 mmol) en THF (60 ml) a lo largo de un periodo de 60 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 60°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 2 horas y se calento lentamente y se agito durante la noche a 25°C (se confirmo que se completo la reaccion mediante CCF). Se 15 filtro la suspension y se anadio reactivo de Lawesson (64,14 g, 159 mmol) al filtrado. Se calento la disolucion resultante a 50°C durante 4 horas hasta que se completo la reaccion. Se enfrio la reaccion hasta T.A., se concentro a vaclo y se filtro sobre alumina (capa rapida) eluyendo con EtOAc (al 100%) para dar un solido amarillo que se uso directamente sin purification adicional (29,6g, rendimiento del 65%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H),1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo A): 20 288,2 (M+H)+.
Etapa 3: Ester etllico del acido 5-[(acetilamino)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxllico
Bajo atmosfera de nitrogeno, se llevo ester etllico del acido 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-[1,3,4]tiadiazol-2- carboxllico (29,50 g, 102,7 mmol) a AcOH (885 ml). Se calento 24 horas a 115°C hasta que se completo la reaccion (se monitorizo la reaccion mediante CL/EM). Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito 25 dos dlas. Se concentro a vaclo y se precipito el compuesto esperado mediante la adicion de MeCN (250 ml). Despues de triturar a 25°C, se obtuvo una suspension fina y se aislo mediante filtration, proporcionando el compuesto del tltulo como un solido beis (23,8 g, rendimiento del 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,91 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,43 (q, J =7,1 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,32 (t, 3H).). CL/EM (metodo A): 230,2 (M+H)+.
30 Etapa 4: Ester etllico del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxllico
Se llevo ester etllico del acido 5-[(acetilamino)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxllico (23,2 g, 101,2 mmol) a una mezcla de MeCN (232 ml) y oxicloruro de fosforo (27,87 ml, 303,6 mmol). Se calento la mezcla de reaccion a 80°C durante 4 horas hasta que se completo la reaccion. Se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro a vaclo. Se llevo el residuo resultante a EtOAc (300 ml) y se anadio lentamente NaHCO3 sat. hasta pH 8-9 (500 ml). Se separaron las 35 fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 250 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (300 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vaclo para producir un solido amarillo (20,56 g, rendimiento del 96%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,05 (s, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,36 (t, J =7,1 Hz, 3H). CL/EM (metodo A): 212 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 1,32 min (pureza: 97,9%).
Producto intermedio 12: Acido 5-metil-imidazo[5.1-b1[1.3.41tiadiazol-2-carboxilico
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Se saponifico el producto intermedio 11 (20,5 g, 97,04 mmol) durante 30 minutos a temperatura ambiente en una mezcla de THF (410 ml) y NaOH (194 ml, C= 1,00 M, 194,1 mmol). Cuando se completo la reaccion (se monitorizo la reaccion mediante CL/eM), se concentro a vaclo y agua (150 ml) se anadio a la masa de reaccion. Se lavo la fase acuosa con EtOAc (100 ml) y entonces se acidifico hasta pH 1 (HCl 1 N, 250 ml) para proporcionar un solido beis 45 que se filtro como sal de HCl. Se seco a vaclo para producir el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (15,3 g, rendimiento del 72%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,45 (s a, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
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Etapa 1: 2-Hidrazinil-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
A una disolucion de ester metllico de N-(terc-butoxicarbonil)glicina (21 g, 110 mmol) en MeOH (100 ml), se le anadio hidrato de hidrazina acuoso (disolucion acuosa al 35%, 16 ml, 184 mmol) en una porcion. Despues de 48 horas a 25°C se concentro la reaccion a presion reducida. Se evaporo el disolvente residual con dioxano y MeOH, y se seco a vaclo a 40°C durante 16 horas para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido cristalino blanco (21 g, rendimiento del 100%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,94 (s, 1 H); 6,91 (t, J = 6,17 Hz, 1H); 4,18 (s, 2 H); 3,48 (d, J = 6,15 Hz, 2 H); 1,38 (s, 9 H).
Etapa 2: Cloruro de 2-metoxi-4-nitrobenzollo
A una suspension con agitacion de acido benzoico (5 g, 25 mmol) en DCM (30 ml) se le anadio DMF (5 gotas) seguido por cloruro de oxalilo (2,3 ml, 26,6 mmol). Despues de 18 horas agitando a 25°C se concentro la reaccion a presion reducida y se uso inmediatamente (25 mmol, rendimiento del 100%).
Etapa 3: 2-(2-(2-Metoxi-4-nitrobenzoil)hidrazinil)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
A una suspension con agitacion de 2-hidrazinil-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (4,72 g, 25 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (2,1 g, 25 mmol) en THF (40 ml) a 0°C se le anadio lentamente una disolucion de cloruro de 2-metoxi-4-nitrobenzollo (25 mmol) en THF (10 ml) y se permitio que se calentase la reaccion hasta 25°C. Despues de 4 horas, se le anadio disolucion acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml) y se extrajo el producto con acetato de etilo (100 ml) y MeOH (20 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (50 ml) y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido cristalino de color amarillo palido (8,7 g, rendimiento del 92%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,22 (s, 2 H); 7,93-7,87 (m, 2 H); 7,81-7,72 (m, 1H); 7,05 (t, J = 6,18 Hz, 1 H); 3,97 (s, 3 H); 3,70-3,59 (m, 2 H); 1,40 (s, 9 H).
Etapa 4: (5-(2-Metoxi-4-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2 il)metilcarbamato de terc-butilo
A una suspension espesa con agitacion de reactivo de Lawesson (1,09 g, 2,7 mmol) en THF seco (12 ml) se le anadio 2-(2-(2-metoxi-4-nitrobenzoil)hidrazinil)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (1 g, 2,7 mmol) bajo nitrogeno. Se sello la reaccion y se calento a 60°C durante 18 horas. Entonces se enfrio la mezcla y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo en bruto resultante mediante cromatografla (gel de sllice, isohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (600 mg, rendimiento del 59%). 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 8,67 (d, J = 8,67 Hz, 1 H); 7,99 (dd, J = 8,68, 2,14 Hz, 1 H); 7,91 (d, J = 2,13 Hz, 1 H); 5,31 (s, 1 H); 4,80 (d, J = 6,28 Hz, 2 H); 4,13 (s, 3 H); 1,49 (s, 9 H).
Etapa 5: N-((5-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)acetamida
Se agito una disolucion de (5-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)metilcarbamato de ferc-butilo (600 mg, 1,6 mmol) en acido acetico (10 ml) en un tubo sellado a 100°C durante 2 dlas. Se permitio que se enfriase la mezcla de reaccion hasta 25°C entonces se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido marron (465 mg, rendimiento del 93%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,84 (t, J = 5,95 Hz, 1 H); 8,56 (d, J = 8,65 Hz, 1 H); 8,06-7,99 (m, 2 H); 4,71 (d, J = 5,92 Hz, 2 H); 4,16 (s, 3 H); 1,91 (s, 3 H).
Etapa 6: 2-(2-Metoxi-4-nitrofenil)-5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol
A una suspension con agitacion de N-((5-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)acetamida (465 mg, 1,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadio oxicloruro de fosforo (1,07 ml, 1,76 g, 11,5 mmol) y se calento la reaccion a 60°C durante 18 horas. Se permitio que se enfriase la mezcla de reaccion hasta 25°C entonces se concentro a presion reducida y se uso sin purificacion adicional (437 mg, rendimiento del 100%).
Etapa 7: 3-Metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenilamina
Se preparo una suspension espesa de nitrofenil-imidazotiadiazol (1,5 mmol) con polvo de hierro (543 mg, 10,2 mmol) y cloruro de amonio (164 mg 3,1 mmol) en THF (10 ml)/ EtOH (10 ml)/ agua (3 ml). Se sello esta reaccion bajo nitrogeno y se calento rapidamente hasta 90°C durante 1 hora. Se permitio que se enfriase la reaccion
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hasta 25°C entonces se filtro a traves de una capa de celita y se lavo con THF que contenla MeOH al 5%. Se lavo la fase organica con disolucion acuosa diluida de Na2CO3, salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un polvo de color amarillo palido (370 mg, rendimiento del 95%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 7,88 (d, J = 9,07 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 6,39-6,34 (m, 2 H); 6,16 (s, 2 H); 3,94 (s, 3 H); 2,59 (s, 3 H).
Producto intermedio 14: Ester metilico del acido 4-(5-metil-imidazor5.1-b1H.3.41tiadiazol-2-il)-benzoico
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Etapa 1: Ester metilico del acido 4-[N’-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetil)-hidrazinocarbonil]-benzoico
Se preparo ester metilico del acido 4-[N’-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetil)-hidrazinocarbonil]-benzoico siguiendo el mismo protocolo que para el producto intermedio 13, etapas 1 a 3, usando ester metilico del acido 4- (clorocarbonil)benzoico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,56 (s, 1 H); 10,01 (s, 1 H); 8,07 (d, J = 8,14 Hz, 2 H); 7,99 (d, J = 8,17 Hz, 2 H); 7,06 (t, J = 6,16 Hz, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,67 (d, J = 6,23 Hz, 2 H); 1,40 (s, 9H).
Etapa 2: Ester metilico del acido 4-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico
Se preparo ester metilico del acido 4-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico siguiendo el mismo protocolo que para el producto intermedio 13, etapa 4, usando ester metilico del acido 4-[N’-(2-terc- butoxicarbonilamino-acetil)-hidrazinocarbonil]-benzoico. 1H-RMN (400 MHz, CHCl3-d): 8 8,16-8,12 (m, 2 H); 8,058,01 (m, 2 H); 5,30 (s, 1H); 4,76 (d, J = 6,31 Hz, 2 H); 3,96 (s, 3 H); 1,49 (s, 9 H).
Etapa 3: Ester metilico del acido 4-[5-(acetilamino-metil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico
Se preparo el ester metilico del acido 4-[5-(acetilamino-metil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico siguiendo el mismo protocolo que para el producto intermedio 13, etapa 5, usando ester metilico del acido 4-[5-(terc- butoxicarbonilamino-metil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,88 (t, J = 5,92 Hz, 1 H); 8,14-8,08 (m, 4 H); 4,69 (d, J = 5,92 Hz, 2 H); 3,90 (s, 3 H); 1,92 (s, 3 H).
Etapa 4: Ester metilico del acido 4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico
Se preparo ester metilico del acido 4-(5-metil-imidazo[5,1-jb][1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico siguiendo el mismo protocolo que para el producto intermedio 13, etapa 6, usando el ester metilico del acido 4-[5-(acetilamino-metil)- [1,3,41tiadiazol-2-il1-benzoico. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografia (silice, isohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido amarillo (450 mg, rendimiento del 95%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,15 (d, J = 8,28 Hz, 2 H); 8,09 (d, J = 8,28 Hz, 2 H); 7,00 (s, 1 H); 3,91 (s, 3 H); 2,62 (s, 3 H).
Producto intermedio 15: 4-(5-Metil-imidazo[5.1-b1[1.3.41tiadiazol-2-il)-fenilamina
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Etapa 1: Ester terc-butilico del acido {2-[N’-(4-nitro-benzoil)-hidrazino]-2-oxo-etil}-carbamico
Se preparo ester terc-butilico del acido {2-[N’-(4-nitro-benzoil)-hidrazino]-2-oxo-etil}-carbamico siguiendo el mismo protocolo que para el producto intermedio 13, etapas 1 a 3, usando cloruro de 4-nitrobenzoilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,74 (s, 1H); 10,10 (s, 1H); 8,34 (d, J = 8,63 Hz, 2 H); 8,14-8,06 (m, 2 H); 7,10 (t, J = 6,16 Hz, 1H); 3,67 (d, J = 6,21 Hz, 2 H); 1,40 (s, 9 H).
Etapa 2: Ester terc-butilico del acido [5-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-carbamico
Se preparo ester terc-butilico del acido [5-(4-Nitro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-carbamico siguiendo el mismo protocolo que para el producto intermedio 13, etapa 4, usando ester terc-butilico del acido {2-[N’-(4-nitro-benzoil)- hidrazino]-2-oxo-etil}-carbamico. 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 8,38-8,30 (m, 2 H); 8,16-8,12 (m, 2 H); 5,40 (s, 1 H);
4,80 (d, J = 5,14 Hz, 2 H); 1,49 (s, 9 H).
Etapa 3: N-[5-(4-Nitro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-acetamida
Se preparo N-[5-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-acetamida siguiendo el mismo protocolo que para el producto intermedio 13, etapa 5, usando ester terc-butllico del acido [5-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-carbamico. 1H- 5 RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 8,38-8,31 (m, 2 H); 8,17-8,10 (m, 2 H); 6,33 (s, 1 H); 4,89 (d, J = 6,03 Hz, 2 H); 2,09 (s, 3 H).
Etapa 4: 4-(5-Metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenilamina
Se preparo 4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)anilina siguiendo el mismo protocolo que para el producto intermedio 13, etapas 6 y 7, usando N-[5-(4-Nitro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-acetamida. Se aislo como un solido 10 amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,58 (t, J = 8,35 Hz, 2 H); 6,88 (s, 1 H); 6,71-6,64 (m, 2 H); 6,05 (s, 2 H); 2,54 (s, 3 H).
Ejemplo 1: N-[4-(5-Metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-2-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida
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A una disolucion de acido 2-(trifluorometil)fenilacetico (80 mg; 0,39 mmol) en DCE (8 ml) se le anadio N,N- 15 diisopropiletilamina (0,14 ml; 0,78 mmol) y HATU (149 mg; 0,39 mmol). Se agito la disolucion a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se anadio el producto intermedio 4 (125,9 mg; 0,59 mmol) y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con NaHCO3 sat. (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). Se seco la fase organica sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a vaclo. Se purifico el producto en bruto mediante 20 cromatografla ultrarrapida (gradiente de EtOAc/MeOH desde 100:0 hasta 80:20) luego mediante MD Autoprep, proporcionando el compuesto del tltulo como una espuma blanca (30 mg, rendimiento del 19%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,65 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,78 - 7,61 (m, 2H), 7,61 - 7,45 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,00 (s a, 2H), 2,44 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 401,1 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 3,25 min (pureza: 96,7%).
25 Ejemplo 2: N-[4-(5-Metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-2-m-tolil-acetamida
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A una disolucion de acido meta-tolilacetico (80 mg; 0,53 mmol) en DCE (8 ml) se le anadio disolucion de T3P (al 50% en EtOAc, 0,22 ml; 0,80 mmol) y trietilamina (0,074 ml; 0,53 mmol). Se agito la disolucion a 0°C durante 30 minutos.
30 Se le anadio el producto intermedio 4 (171,2 mg; 0,80 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 60°C durante la noche. Entonces se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con NaHCO3 sat. (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). Se seco la fase organica sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a vaclo. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (gradiente de EtOAc/MeOH desde 100:0 hasta 80:20) luego mediante MD Autoprep, proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco (32 mg, rendimiento del 17%). 1H-RMN (300 MHz,
35 DMSO-d6) 8 10,59 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 - 7,01 (m, 4H), 6,5 (s, 1H), 3,66 (s,
2H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 347,12 (M+H)+. 345,05 (M-H)-. HPLC (metodo F) Rt 2,81 min (pureza: 99,3%).
Ejemplo 3: N-[4-(5-Metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida
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Se anadio cloruro de oxalilo (889 mg; 7 mmol) a una disolucion de acido 3-(trifluorometil)fenilacetico (428,8 mg; 2,1 mmol) y DMF (0,005 ml) en DCM (15 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro a vaclo y se llevo el residuo a DCM (2 ml) y se anadio a una suspension del producto intermedio 4 5 (150 mg; 0,70 mmol) en DMF (5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (108,6 mg; 0,84 mmol). Se agito la mezcla de
reaccion a temperatura ambiente durante 4 horas. Entonces se diluyo con DCM (20 ml), se lavo con NaHCO3 sat. (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo para dar el producto en bruto como un aceite amarillo. Se cristalizo en MeCN caliente, proporcionando el producto del tltulo como un solido beis (148 mg, rendimiento del 53%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,65 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 10 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,68-7,54 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 401,17 (M+H)+.
HPLC (metodo F) Rt 3,21 min (pureza: 99,8%).
Ejemplo 4: 2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-acetamida
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Se anadio cloruro de oxalilo (133 mg; 1,05 mmol) a una disolucion de acido 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilacetico (50 15 mg; 0,21 mmol) y DMF (0,005 ml) en DCM (6 ml) a 0°C bajo atmosfera inerte y se agito la mezcla resultante a 0°C durante 1 hora. Se concentro a vaclo y se llevo el residuo a DCM (6 ml). Se anadieron N,N-diisopropiletilamina (72,23 |jl; 0,42 mmol) y el producto intermedio 4 (67,34 mg; 0,31 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se diluyo con DCM (20 ml), se lavo con NaHCO3 sat. (2 x 15 ml), salmuera (15 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro a vaclo para dar el producto en bruto como un solido blanco. Se purifico mediante 20 MD Autoprep proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco (15 mg, rendimiento del 16%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10,68 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 7,75 - 7,60 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 435,02 (M+H)+. 433,03 (M-H)-. HPLC (metodo F) Rt 3,52 min (pureza: 98,6%).
Ejemplo 5: 2-(2-Bromo-4-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-acetamida
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A una disolucion de acido 2-bromo-4-(trifluorometil)fenilacetico (126,84 mg; 0,45 mmol) en DMF seca (2 ml) en un vial para MW, se le anadio T3P (disolucion al 50% en EtOAc, 0,15 ml; 0,56 mmol) y trietilamina (0,05 ml; 0,37 mmol) a 0°C bajo atmosfera inerte. Se agito la disolucion durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio entonces una disolucion del producto intermedio 4 (80 mg; 0,37 mmol) en DMF (1 ml) y se agito la mezcla resultante a 100°C 30 durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se le anadio EtOAc (20 ml) y se lavo la disolucion con NaHCO3 sat. (15 ml), agua (15 ml), salmuera (15 ml) y se seco sobre MgSO4. Despues de filtracion y evaporacion de los disolventes, se obtuvo un aceite amarillo. Se purifico mediante MD Autoprep, proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco (16 mg, rendimiento del 9%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10,75 (s, 1H), 8,05 - 7,96 (m, 3H), 7,90 - 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 35 4,05 (s a, 2H), 2,44 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 481,00 (M+H)+. 479,02 (M-H)-. HPLC (metodo F) Rt 4,13 min
(pureza: 97,6%).
5
10
15
20
25
Ejemplo 6: N-[4-(5-Metil-imidazol[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-acetamida
imagen33
A una disolucion de acido 4-(trifluorometoxi)fenilacetico (106,88 mg; 0,49 mmol) en DMF seca (2 ml) en un vial para MW, se le anadio T3P (disolucion al 50% en EtOAc, 0,15 ml; 0,56 mmol) y trietilamina (0,05 ml; 0,37 mmol) a 0°C bajo atmosfera inerte. Se agito la disolucion durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio entonces una disolucion del producto intermedio 4 (80 mg; 0,37 mmol) en DMF (1 ml) y se agito la mezcla resultante a 100°C durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se le anadio EtOAc (20 ml) y se lavo la disolucion con NaHCO3 sat. (15 ml), agua (15 ml), salmuera (15 ml) y se seco sobre MgSO4. Despues de filtracion y evaporacion de los disolventes, se obtuvo un aceite amarillo. Se purifico mediante MD Autoprep, proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco (64 mg, rendimiento del 41%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10,64 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 417,07 (M+H)+. 415,06 (M-H)-. HPLC (metodo F) Rt 3,34 min (pureza: 99,5%).
Ejemplo 7: 2-(4-Cloro-2,6-difluoro-fenil)-N-[4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-acetamida
imagen34
Se preparo el compuesto del tltulo siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, partiendo de acido 4- cloro-2,6-difluorofenilacetico (115,71 mg; 0,56 mmol). Se aislo como un solido blanco (32 mg, rendimiento del 21%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10,75 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 403,0 (M+H)+. 401,0 (M-H)'. HPLC (metodo F) Rt 3,08 min (pureza: 97,6%).
Ejemplo 8: 2-(4-Etoxi-fenil)-N-[4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-acetamida
imagen35
Se preparo el compuesto del tltulo siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, partiendo de acido 4- etoxifenilacetico (100,9 mg; 0,56 mmol). Se aislo como un solido blanco (73 mg, rendimiento del 52%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10,54 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,5 (s, 1H), 3,99 (q, J = 7,08, 7,17 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (tr, J = 6,91 Hz, 3H). CL/EM (metodo A): 377,12 (M+H)+. 375,10 (M-H)-. HPLC (metodo F) Rt 2,80 min (pureza: 97,4%).
Ejemplo 9: 2-(3-Bromo-fenil)-N-[4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-acetamida
imagen36
Se preparo el compuesto del tltulo siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, partiendo de acido 3- bromofenilacetico (180,69 mg; 0,84 mmol). Se aislo como un solido blanco (23 mg, rendimiento del 8%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz)) 8 10,62 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 5 1H), 7,39 - 7,24 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 412,97 (M+H)+. 411,03 (M-H)-.
HPLC (metodo f) Rt 3,63 min (pureza: 93,9%).
Metodo representativo A
imagen37
10 Se mezclo una disolucion del producto intermedio 5 (80 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (4 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) con HATU (212,0 mg, 0,5579 mmol, 1,5 equiv.) y el acido carboxllico apropiado de formula (V) (1,5 equiv.), se anadio DIPEA (0,19 ml, 1,12 mmol, 3 equiv.) a la mezcla de reaccion. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 dlas en un agitador orbital. Se concentro la mezcla de reaccion para eliminar el disolvente, entonces se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml), 15 se lavo la fase organica combinada con disolucion de salmuera (1 x 20 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla en columna usando eter de petroleo - acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo A con el producto intermedio 5 y un acido carboxllico apropiado de formula (V):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
10
• & -pO-O- ^ (2,5-Dimetil-fenil)-N-[6-(5-metil- imidazo[5,1-b] [1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin- 3-il]-acetamida (solido blanquecino) 3,37f (99,1%) ' 362,0 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8 10,78 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (s, 6H)
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
11
X .0 n ^ y—' nCT y—<f \—n N-[6-(5-Metil-i midazo[5,1 - b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-2-(4- trifluorometoxi-fenil)-acetamida (solido blanquecino) 3,75f (98,4%) ’ 418,0 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8 10,85 (s, 1H), 8,92-8,92 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,337,35 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,44 (s, 3H)
12
°'wcl c/p N—x )>—& y—N y^lx=/ 2- (3,4-Dicloro-fenil)-N-[6-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin- 3- ill-acetamida (solido blanquecino) 3,66f (98,7%) 402,0 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8 10,83 (s, 1H) ,8,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,44 (s, 3H)
13
N, 1 A—</ y—N N-[6-(5-Metil-i midazo[5,1 - b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-2- naftalen-1-il-acetamida (solido blanquecino) 3,58f (96,9%) 384,3 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8 10,99 (s, 1H), 8,95 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31-8,34 (m, 1H), 8,09-8,15 (m, 2H), 7,947,96 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,47-7,59 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,44 (s, 3H)
14
VF F"A a H N-[6-(5-Metil-i midazo[5,1 - b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-2-(3- trifluorometil-fenil)-acetamida (solido blanquecino) 3,59f (99,1%) 402,0 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8 10,87 (s, 1H), 8,92 (t, J = 0,5 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,44 (s, 3H)
15
P N-[6-(5-Metil-i midazo[5,1 - b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-2-(3- fenoxi-fenil)-acetamida (solido amarillo) 3,86f (99,2%) + CD I To +
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
16
Fv 4-Fluoro-N-[6-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-3- trifluorometoxi-benzamida (solido blanquecino) 3,76f (97,8%) ’ 422 (M+H)+
a-f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representativo B
imagen38
5 Se llevaron el aducto de bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo(2.2.2)octano (DABAL-Me3, 267 mg, 1,04 mmol, 1,5 equiv.) y la amina apropiada de formula (III) (1,04 mmol, 1,5 equiv.) en THF anhidro (3 ml) a un vial para microondas de 10 ml. Se calento hasta 130°C durante 20 min. Entonces se le anadio el producto intermedio 7 (199 mg, 0,69 mmol, 1 equiv.) y se agito la mezcla de reaccion a 130°C durante otros 30 min. Se permitio que se enfriase la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se extinguio mediante la adicion de HCl 2 M. Se extrajo 10 la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo a presion reducida. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla en columna usando eter de petroleo - acetato de etilo como eluyentes para obtener la amida pura.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo B, con el producto intermedio 7 y una amina apropiada de formula (III):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
18
w y=/ o < —o 3-Metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-N-(3- trifluorometil-bencil)-benzamida (solido blanco) 3,70f (94,9%) 431,0 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57-7,73 (m, 6H), 6,50 (s, 1H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
19
a a °\ N-(3,4-Dicloro-bencil)-3-metoxi-4- (5-metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-benzamida (solido blanquecino) 3,77f (96,8%) 431,0 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
20
3-Metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-N-naftalen- 1-ilmetil-benzamida (solido blanquecino) 3,60f (99,1%) 413,0 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,30 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95-8,01 (m, 2H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,517,60 (m, 4H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H)
a'f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representative) C
imagen39
Se llevaron aducto de bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo(2.2.2)octano (DABAL-Me3, 267 mg, 1,04 mmol, 5 1,5 equiv.) y la amina apropiada de formula (III) (1,04 mmol, 1,5 equiv.) en THF anhidro (3 ml) a un vial para
microondas de 10 ml. Se calento hasta 130°C durante 20 min. Entonces se le anadio el producto intermedio 8 (187 mg, 0,69 mmol, 1 equiv.) y se agito la mezcla de reaccion a 130°C durante otros 30 min. Se permitio que se enfriase la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se extinguio mediante la adicion de HCl 2 M. Se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo a 10 presion reducida. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla en columna usando eter de petroleo - acetato de etilo como eluyentes para obtener la amida pura.
Se preparo el siguiente compuesto a partir del producto intermedio 8 siguiendo el metodo C, usando la amina apropiada de formula (III):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
21
4-(5-Etil-imidazo[5,1 - b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-N- naftaalen-1-ilmetil-benzamida (solido blanquecino) 3,86f (99,3%) 397,3 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 9,31 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,10-8,18 (m, 4H), 7,957,97 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,47-7,60 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
a-f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representativo D
imagen40
Se anadio trimetilaluminio (disolucion 2 M en THF, 0,41 ml, 0,81 mmol) gota a gota a una disolucion frla (0°C) de 5 amina de formula (III) (142 mg, 0,81 mmol) en DCE (10 ml). Se agito la mezcla resultante a 0°C durante 30 minutos tras lo cual se anadio una disolucion del producto intermedio 9 (100 mg, 0,37 mmol) en DCE (10 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora, luego 3 horas a 70°C antes de extinguirse con agua (20 ml). Se lavo la fase de DCE con sal de Rochelle acuosa (2 x 20 ml), salmuera (20 ml) y finalmente se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo para producir un aceite amarillo. Se purifico el material en bruto mediante 10 cromatografla ultrarrapida en columna (gel de sllice de 60-120 de malla; eluyente: EtOAc al 40% en DCM) proporcionando el compuesto esperado como un solido.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo D con el producto intermedio 9 y una amina apropiada de formula (III):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
22
4-(5,7-Dimetil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-N-naftalen-1- ilmetil-benzamida (solido bianco) 3,62f (95,7%) 397,1 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds): 8 8,14 (d, J = 7 Hz, 3H), 7,99-7,86 (m, 4H), 7,63-7,45 (m, 4H), 6,546,49 (m, 1H), 5,15 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)
23
F 4-(5,7-Dimetil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-N-(2- trifluorometilbencil)-benzamida (solido blanco) 3,63f (99,8%) 415,06 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds): 8 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 4,86 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,31 (s, 3H)
a-f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representativo E
15
imagen41
Se cargo un tubo de carrusel con el producto intermedio 1 (100 mg, 0,358 mmol), una amina de formula (III) (0,358 mmol), Pd2dba3 (16 mg, 0,017 mmol), Xantphos (31 mg, 0,057 mmol) y Cs2CO3 (116 mg, 0,358 mmol). Se le anadio dioxano (3 ml) se le anadio y se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla durante 5 minutos. Se sello el tubo de 20 carrusel y se agito la reaccion a 110°C durante la noche. Se permitio que se enfriase la mezcla de reaccion hasta 25°C y entonces se repartio entre DCM (30 ml) y agua (25 ml). Se recogio la fase organica y se extrajo la fase
acuosa con DCM (2 x 30 ml). Se secaron los extractos organicos combinados (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad a vacio. Se disolvio el residuo en bruto en DMSO y se purifico mediante HPLC preparativa.
Se preparo el siguiente compuesto a partir del producto intermedio 1 siguiendo el metodo E, usando la amina apropiada de formula (III):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
28
(3,4-Dicloro-bencil)-[6-(5-metil- imidazo[5,1 -b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- piridin-3-il]-amina (solido marron) 2,87b (97,9%) 374 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 8,18 (d, J = 2,76 Hz, 1 H); 7,86 (d, J = 8,73 Hz, 1 H); 7,68-7,60 (m, 2 H), 7,54 (t, J = 6,18 Hz, 1 H); 7,37 (dd, J = 8,28, 2,05 Hz, 1 H); 7,04 (dd, J = 8,77, 2,80 Hz, 1 H); 6,46 (s, 1 H); 4,46 (d, J= 6,13 Hz, 2 H); 2,42 (s, 3 H)___________________________
af Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
5 Metodo representativo F
imagen42
Se cargo un tubo de carrusel con un acido de formula (V) (0,275 mmol), una disolucion de una amina de formula (IV) (0,25 mmol) en DMF (0,75 ml) y una disolucion de HATU (95 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,5 ml). Se le anadio base de Hunig (43 pl, 0,25 mmol) y se sello el tubo de carrusel. Despues de 16 horas a 25°C, se purifico directamente la 10 mezcla de reaccion mediante HPLC preparativa.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo F con el producto intermedio 2 y un acido apropiado de formula (V):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
37
n( ] \---i V-NH N-(3-metoxi-4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)-2-(2- (trifluorometil)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,23a (97,6%) 431 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,65 (s, 1 H); 7,86 (d, J = 8,60 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 7,92 Hz, 1 H); 7,71-7,65 (m, 2 H); 7,57-7,48 (m, 2 H); 7,31 (dd, J = 8,63, 1,86 Hz, 1 H); 6,47 (s, 1 H); 4,00 (s, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 2,44 (s, 3 H).
36
/ A/-(3-metoxi-4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)-2-fenilacetamida (solido blanquecino) 2,96a (98,4%) 363 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,59 (s, 1H); 7,85 (d, J= 8,60 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 1,85 Hz, 1 H); 7,387,32 (m, 5 H); 7,29-7,24 (m, 1 H); 6,46 (s, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,71 (s, 2 H); 2,43 (s, 3 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
35
yj o / 2-(4-etoxifenil)-A/-(3-metoxi-4-(5- metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,57a (98,8%) 407 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,53 (s, 1 H); 7,84 (d, J = 8,60 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 1,84 Hz, 1 H); 7,35 (dd, J = 8,63, 1,86 Hz, 1 H); 7,25 (d, J = 8,48 Hz, 2 H); 6,91-6,87 (m, 2 H); 6,46 (s, 1 H); 4,00 (q, J = 6,98 Hz, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 3,62 (s, 2 H); 2,43 (s, 2 H); 1,32 (t, J = 6,96 Hz, 3H).
34
F -ft' o / N-(3-metoxi-4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)-2-(4- (trifluorometoxi)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,34a (98,4%) 447 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,63 (s, 1 H); 7,85 (d, J= 8,60 Hz, 1 H); 7,67 (d, J = 1,85 Hz, 1H); 7,47 (d, J= 8,49 Hz, 2 H); 7,36-7,31 (m, 3 H); 6,46 (s, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,78 (s, 2 H); 2,43 (s, 3 H).
33
o / 2-(3-clorofenil)-A/-(3-metoxi-4-(5- metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,67a (98,6%) 397 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,61 (s, 1 H); 7,86 (d, J = 8,60 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 1,85 Hz, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,40-7,28 (m, 4 H); 6,46 (s, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,75 (s, 2 H); 2,43 (s, 3 H).
32
F ~Q O / Cl NpCVt^H 2-(2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil)-W-(3-metoxi-4- (5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 4,08a (98,7%) 499 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 10,85 (s, 1 H); 7,99 (s, 2 H); 7,87 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); 7,67 (d, J = 1,84 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J = 8,60, 1,88 Hz, 1 H); 6,47 (s, 1 H); 4,21 (s, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 2,44 (s, 3 H).
31
0 ( A/-(3-metoxi-4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)-2-(3- (trifluorometil)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,31a (98,5%) 431 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 10,65 (s, 1 H); 7,86 (d, J = 8,61 Hz, 1 H); 7,72 (s, 1 H); 7,67 (s, 2 H); 7,64 (s, 1 H); 7,60 (d, J =7,60 Hz, 1 H); 7,34 (dd, J = 8,63, 1,86 Hz, 1 H); 6,46 (s, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,87 (s, 2 H); 2,43 (s, 3 H).
a-f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo F con el producto intermedio 3 y un acido apropiado de formula (V):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
46
A/-(2-metil-4-(5-metil-imidazo[5,1- 5][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-2-(3- (trifluorometil)fenil)propanamida (solido amarillo) 4,00a (99,0%) 429 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,71 (s, 1 H); 7,89 (d, J = 2,06 Hz, 1 H); 7,84 (dd, J = 8,48, 2,16 Hz, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,73 (t, J = 7,61 Hz, 2 H); 7,68-7,58 (m, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 4,16 (q, J = 7,01 Hz, 1 H); 2,44 (s, 3 H); 2,32-2,20 (m, 3 H); 1,50 (d, J = 6,99 Hz, 3 H).
45
F Q ( F A/-(2-metil-4-(5-metil-imidazo[5,1- 5][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-2-(4- (trifluorometoxi)fenil)acetamida (solido blanco) 3,83a (97,6%) 431 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,72 (s, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 7,85 (s, 2 H); 7,50 (d, J = 8,21 Hz, 2 H); 7,35 (d, J = 8,16 Hz, 2 H); 6,66 (s, 1 H); 3,83 (s, 2 H); 2,49 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H).
44
a o 0 2-(4-clorofenil)-A/-(2-metil-4-(5- metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 2,44b (96,4%) 381 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 9,70 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,86-7,79 (m, 2 H); 7,44-7,37 (m, 4 H); 6,50 (s, 1 H); 3,78 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H); 2,33 (s, 3 H).
43
2-(3-clorofenil)-A/-(2-metil-4-(5- metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 10,07c (97,3%) 381 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,71 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,87-7,80 (m, 2 H); 7,46 (s, 1 H); 7,41-7,31 (m, 3 H); 6,51 (s, 1 H); 3,80 (s, 2 H); 2,45 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H).
42
F 0CkXI^ 2-(2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil )-N- (2-metil-4- (5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,33b (98.2%) 483 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 9,94 (s, 1 H); 7,98 (s, 2 H); 7,93 (s, 1 H); 7,85 (dd, J = 8,52, 2,09 Hz, 1 H); 7,79 (d, J = 8,50 Hz, 1 H); 6,51 (s, 1 H); 4,26 (s, 2 H); 2,45 (s, 3 H); 2,39 (s, 3 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
41
N. T /) (\ /) NH ^n_r A/-(2-metil-4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-2-(3- (trifluorometil)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,71a (98,2%) 415 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,75 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,87-7,80 (m, 2 H); 7,75 (s, 1 H); 7,71-7,55 (m, 3 H); 6,50 (s, 1 H); 3,91 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H).
40
\ f\ )—m F F A/-(2-metil-4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-2-(2- (trifluorometil)fenil)acetamida (solido blanquecino) 2,95b (99,6%) 415 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 9,74 (s, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 7,85 (dd, J = 8,54, 2,09 Hz, 1 H); 7,80 (d, J = 8,50 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 7,92 Hz, 1 H); 7,67 (t, J = 7,59 Hz, 1 H); 7,56 (d, J = 7,70 Hz, 1 H); 7,51 (t, J = 7,68 Hz, 1 H); 6,51 (s, 1 H); 4,05 (s, 2 H); 2,45 (s, 3 H); 2,37 (s, 3 H).
39
F A/-(2-metil-4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-2-(4- (trifluorometil)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,46a (98,5%) 415 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 9,76 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,88-7,79 (m, 2 H); 7,72 (d, J = 8,03 Hz, 2 H); 7,60 (d, J = 7,97 Hz, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 3,90 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H).
38
2-(2,5-di m eti Ife n i 1)-A/-(2-m eti 1-4- (5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,57a (98,0%) 375 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,59 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,84 (d, J= 1,30 Hz, 2 H); 7,12-7,03 (m, 2 H); 6,98 (d, J = 7,74 Hz, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 3,76 (s, 2 H); 2,45 (s, 3 H); 2,34 (s, 3 H); 2,27 (s, 3 H); 2,26 (s, 3 H).
a'f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo F con el producto intermedio 4 y un acido apropiado de formula (V):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
77
a a 2-(3,4-diclorofenil)-A/-(4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 2,62a (96,1%) 401 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,62 (s, 1 H); 8,00 (d, J = 8,67 Hz, 2 H); 7,84 (d, J = 8,67 Hz, 2 H); 7,65-7,59 (m, 2 H); 7,34 (dd, J = 8,28, 2,06 Hz, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 3,77 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
73
2-(5-clorobenzo[jb]tiofen-3-il)-A/-(4-(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol- 2-il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 4,00a (95,3%) 423 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,70 (s, 1 H); 8,08-7,97 (m, 4 H); 7,86 (d, J = 8,47 Hz, 2 H); 7,74 (s, 1 H); 7,42 (d, J = 8,65 Hz, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 4,01 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
71
A/-(4-(5-metil-i midazo[5,1 - b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-2- (naftalen-l-il)acetamida (solido blanquecino) 3,83a (98,3%) 383 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 10,76 (s, 1 H); 8,12 (d, J = 8,29 Hz, 1 H); 8,02-7,92 (m, 3 H); 7,88-7,83 (m, 3 H); 7,61-7,46 (m, 4 H); 6,51 (s, 1 H); 4,22 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
70
Nv V—<\ V-NH O 2-(3-(benciloxi)fenil)-A/-(4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,15b (98,1%) 439 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,58 (s, 1 H); 8,03-7,96 (m, 2 H); 7,88-7,82 (m, 2 H); 7,46-7,28 (m, 6 H); 7,25 (t, J= 7,90 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 2,14 Hz, 1 H); 6,95-6,89 (m, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 5,13-5,04 (m, 2 H); 3,68 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
69
F 2-(6-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-A/- (4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 9,85c (95,1%) 415 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 10,72 (s, 1 H); 8,03-7,97 (m, 2 H); 7,86-7,80 (m, 2 H); 7,29 (dd, J = 8,95, 1,75 Hz, 1 H); 7,16 (t, J = 8,99 Hz, 1 H); 6,51 (s, 1 H); 3,94 (d, J = 2,03 Hz, 2 H); 3,87 (s, 3 H); 2,44 (s, 3 H).
68
F 2-(2,4-difluoro-3-metoxifenil)-A/-(4-(5- metil-imidazo[5,1 -b][1,3,4]oxadiazol- 2-il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,38a (99,1%) 399 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 10,64 (s, 1 H); 8,02-7,98 (m, 2 H); 7,87-7,81 (m, 2 H); 7,17-7,08 (m, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 3,92 (s, 4 H); 3,80 (s, 3 H); 2,44 (s, 3 H).
67
2-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)- W-(4-(5-metil-imidazo[5,1 - b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 4,03a (95,7%) 469 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,85 (s, 1 H); 8,04-7,96 (m, 4 H); 7,86-7,78 (m, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 4,21 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
66
F F F 2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-A/-(4- (5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)acetamida (solido bianco) 3,88a (98,7%) 419 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,66 (s, 1 H); 8,03-7,97 (m, 2 H); 7,84-7,77 (m, 3 H); 7,46 (dd, J = 9,81,2,65 Hz, 1 H); 7,40-7,33 (m, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 4,03 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
65
F 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-A/-(4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 2,86b (99,2%) 385 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,66 (s, 1 H); 8,03-7,97 (m, 2 H); 7,87-7,81 (m, 2 H); 7,53-7,43 (m, 2 H); 7,23 (td, J = 8,52, 2,71 Hz, 1 H); 6,52 (s, 1 H); 3,91 (s, 2 H); 2,45 (s, 3 H).
64
^b— 2-(3-cianofenil)-A/-(4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,33a (99,4%) 358 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 10,65 (s, 1 H); 8,02-7,98 (m, 2 H); 7,89-7,79 (m, 3 H); 7,76 (dt, J = 7,69, 1,44 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 7,90 Hz, 1 H); 7,57 (t, J = 7,73 Hz, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 3,83 (s, 2-(3- cianofenil)-N-(4-(5-2 H); 2,44 (s, 3 H).
63
OKK 2-(3-clorofenil)-A/-(4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 10,0c (97,9%) 367 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,61 (s, 1 H); 8,03-7,96 (m, 2 H); 7,87-7,80 (m, 2 H); 7,43 (s, 1 H); 7,41-7,29 (m, 3 H); 6,51 (s, 1 H); 3,75 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
62
a 2-(2,4-diclorofenil)-A/-(4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)acetamida (solido blanquecino) 3,01b (98,8%) 401 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 10,67 (s, 1 H); 8,04-7,98 (m, 2 H); 7,87-7,81 (m, 2 H); 7,63 (d, J = 2,12 Hz, 1 H); 7,49 (d, J = 8,29 Hz, 1 H); 7,44 (dd, J = 8,25, 2,14 Hz, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 3,92 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
61
F /V-(4-(5-metil-i midazo[5,1 - b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-2-(2,3,5- trifluorofenil)acetamida (solido bianco) 3,75a (98,3%) 387 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,70 (s, 1 H); 8,05-7,97 (m, 2 H); 7,87-7,79 (m, 2 H); 7,51-7,42 (m, 1 H); 7,22-7,17 (m, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 3,90 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
60
N-[4-(5-Metil-i midazo[5,1 - b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-2-o- tolilacetamida (solido blanquecino) 2,31b (99,5%) 347 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,58 (s, 1 H); 8,04-7,96 (m, 2 H); 7,89-7,83 (m, 2 H); 7,28-7,22 (m, 1 H); 7,21-7,12 (m, 3 H); 6,50 (s, 1 H); 3,75 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H); 2,30 (s, 3 H).
57
Nv nr ^----NH \^—. ° )=\ \—} 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[4-(5-metil- imidazo[5,1 -b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- fenil]-acetamida (solido blanquecino) 2,74b (99,3%) 389 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,57 (s, 1 H); 8,01-7,96 (m, 2 H); 7,88-7,82 (m, 2 H); 7,38-7,33 (m, 2 H); 7,27 (d, J = 8,16 Hz, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 3,66 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H); 1,27 (s, 9 H).
56
\) \_J 2-Bifenil-4-il-A/-[4-(5-metil- imidazo[5,1 -b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- fenill-acetamida (solido blanquecino) 3,15b (91,2%) 409 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,69 (s, 1 H); 8,00 (d, J = 8,48 Hz, 2 H); 7,87 (d, J = 8,53 Hz, 2 H); 7,65 (t, J= 7,91 Hz, 4 H); 7,50-7,42 (m, 4 H); 7,36 (t, J = 7,42 Hz, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 3,76 (s, 3 H); 2,44 (s, 4 H).
55
CO-Chu P F F N-(4-(5-metil-i midazo[5,1 - b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-2-(3- (trifluorometil)fenil)propanamida (solido blanquecino) 2,73b (98,9) 415 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,57 (1 H, s), 8,01-7,95 (2 H, m), 7,87-7,81 (2 H, m), 7,77-7,66 (2 H, m), 7,67-7,56 (2 H, m), 6,49 (1 H, s), 4,02 (1 H, q, J = 6,99 Hz), 2,44 (3 H, s), 1,49 (3 H, d, J = 6,97 Hz).
53
rb 2-(2-Metoxi-fenil)-N-[4-(5-metil- imidazo[5,1 -b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- fenil]-acetamida (solido blanco) 3,10a (98,3%) 363 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 10,50 (s, 1 H); 8,01-7,96 (m, 2 H); 7,89-7,82 (m, 2 H); 7,28-7,21 (m, 2 H); 6,99 (d, J = 8,16 Hz, 1 H); 6,92 (td, J = 7,41, 1,12 Hz, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 3,77 (s, 3 H); 3,70 (s, 2 H); 2,44 (s, 2 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
51
2-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[4-(5-metil- imidazo[5,1 -5][1,2,4]oxadiazol-2-il)- fenill-acetamida (solido bianco) 2,49b (98,9%) 361 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,59 (s, 1 H); 8,02 (d, J = 8,63 Hz, 2 H); 7,87 (d, J = 8,65 Hz, 2 H); 6,95 (s, 2 H); 6,89 (s, 1 H); 6,72 (s, 1 H); 3,62 (s, 2 H); 2,26 (s, 6 H).
50
■ y) 2-(2,5-Dimetil-fenil)-N-[4-(5-metil- imidazo[5,1 -b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- fenill-acetamida (solido bianco) 2,95b (99,2%) 361 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,58 (s, 1 H); 8,03-7,96 (m, 2 H); 7,90-7,82 (m, 2 H); 7,06 (d, J = 5,91 Hz, 2 H); 7,00-6,94 (m, 1 H); 6,55 (s, 1 H); 3,71 (s, 2 H); 2,25 (s, 6 H).
49
N N I’ /)"" NH 2-(4-Ciano-fenil)-N-[4-(5-metil- imidazo[5,1 -b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- fenill-acetamida (solido blanquecino) 9,58c (97,2%) 358 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,67 (s, 1 H); 8,04-7,96 (m, 2 H); 7,87-7,79 (m, 4 H); 7,55 (d, J = 8,06 Hz, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 3,86 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
48
F F Y—f oC) NpO^C^H N-[4-(5-Metil-i midazo[5,1 - b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-2-(4- trifluorometilfenil)-acetamida (solido blanquecino) 3,9a (96,9%) 401 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,66 (s, 1 H); 8,02-7,97 (m, 2 H); 7,87-7,81 (m, 2 H); 7,72 (d, J= 8,06 Hz, 2 H); 7,58 (d, J= 8,01 Hz, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 3,85 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
47
Cl N\ Tf )>—{. />—nh f 2-(4-Cloro-fenil)-N-[4-(5-metil- imidazo[5,1 -b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- fenil]-acetamida (solido blanquecino) 3,8a (98,25%) 367 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 10,60 (s, 1 H); 8,04-7,96 (m, 2 H); 7,88-7,80 (m, 2 H); 7,43-7,35 (m, 4 H); 6,50 (s, 1 H); 3,73 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
a'f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representativo G
imagen43
Producto intermedio 4
Se cargo un tubo de carrusel con una disolucion del producto intermedio 4 (0,23 mmol) en diclorometano (4 ml) y se le anadio el isocianato apropiado (0,27 mmol). Despues de 18 horas a 60°C, se concentro la mezcla de reaccion a vaclo y se purifico mediante HPLC preparativa.
5 Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo G con el producto intermedio 4 y un isocianato apropiado:
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
52
£ 1-[4-(5-Metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-3-(3- trifluorometil-fenil)-urea (solido amarillo) 3,00b (98,9%) 402 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 9,32 (s, 1 H); 9,22 (s, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,98 (d, J = 8,51 Hz, 2 H); 7,73 (d, J = 8,52 Hz, 2 H); 7,61 (d, J= 8,29 Hz, 1 H); 7,54 (t, J= 7,88 Hz, 1 H); 7,36 (d, J= 7,58 Hz, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 2,45 (s, 3 H).
54
Cl 1-(2-Cloro-bencil)-3-[4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- fenill-urea (solido narania) 2,74b (94,1%) 382 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,22 (s, 1 H); 7,92 (d, J = 8,53 Hz, 2 H); 7,65 (d, J = 8,55 Hz, 2 H); 7,44 (dd, J = 17,20, 7,56 Hz, 2 H); 7,397,27 (m, 2 H); 6,89 (t, J = 6,05 Hz, 1 H); 6,48 (s, 1 H); 4,40 (d, J = 5,90 Hz, 2 H); 2,43 (s, 3 H).
58
1-[4-(5-Metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-3-(2- trifluorometil-fenil)-urea (solido naranja) 2,88b (97,4%) 402 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,98 (d, J = 8,66 Hz, 2 H); 7,93 (d, J = 8,31 Hz, 1 H); 7,74-7,68 (m, 3 H); 7,66 (t, J = 8,05 Hz, 1 H); 7,36-7,28 (m, 1 H); 6,50 (s, 1 H); 2,44 (s, 3 H).
59
° Q , O—F F 1-[4-(5-Metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-3-(4- trifluorometoxi-fenil)-urea (solido narania) 3,08b (98,7%) 418 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,60 (s, 1 H); 9,41 (s, 1 H); 8,01-7,93 (m, 2 H); 7,77-7,69 (m, 2 H); 7,637,58 (m, 2 H); 7,31 (d, J = 8,61 Hz, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 2,45 (s, 3 H).
a-f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representativo H Etapa 1:
A una suspension de amina (3,35 mmol) en EtOH (5 ml) se le anadio 2,4-dicloropirimidina (500 mg, 3,35 mmol) y 10 DIPEA (0,58 ml, 3,35 mmol). Se sonico la mezcla de reaccion durante 30 segundos entonces se agito a 25°C. Despues de 16 horas se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida sobre gel de sllice. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla (gel de sllice, isohexano/acetato de etilo) para proporcionar los productos de aminopirimidina 2- y 4-sustituidos. Como ejemplos: N-bencil-4-cloropirimidin-2-amina 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8 8,26-8,18 (m, 2 H); 7,35-7,28 (m, 4 H); 7,25-7,20 (m, 1 H); 6,69 (d, J= 5,15 Hz, 1 H); 4,49 (s, 2 H).
2-cloro-N-(2-(trifluorometil)bencil)pirimidin-4-amina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 8,43 (s, 1 H); 7,99 (d, J = 6,04 Hz, 1 H); 7,76 (d, J = 7,82 Hz, 1 H); 7,68 (t, J = 7,65 Hz, 1 H); 7,56-7,47 (m, 2 H); 6,60 (d, J = 5,98 Hz, 1 H); 4,69 (s, 2 H).
Etapa 2:
5 Se cargo un tubo de carrusel con una suspension de cloropirimidin-amina (0,45 mmol) en DMF (1 ml) y una disolucion del producto intermedio 4 (0,45 mmol) en DMF (1 ml). Se calento suavemente la reaccion hasta que se formo una disolucion, entonces se le anadio acido p-toluenosulfonico (172 mg, 0,9 mmol), se sello el tubo de reaccion y se calento a 60°C. Despues de 11 horas se enfrio la reaccion hasta 25°C entonces se diluyo con precaution con disolucion acuosa saturada de Na2CO3. Se extrajo la reaccion usando EtOAc, se combinaron las 10 fases organicas y se concentraron a presion reducida. Se disolvio el producto en bruto en DMF y se purifico mediante HPLC preparativa.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo H con el producto intermedio 4 y una cloropirimidina apropiada:
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
72
N2-bencil-N4-(4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)pirimidin- 2,4-diamina (solido blanquecino) 2,27b (91,4%) 398 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 9,67 (s, 1 H); 7,96 (d, J = 5,63 Hz, 1 H); 7,86 (s, 4 H); 7,56 (s, 1 H); 7,39-7,29 (m, 4 H); 7,22 (t, J = 7,11 Hz, 1 H); 6,53-6,47 (m, 1 H); 6,10 (d, J = 5,65 Hz, 1 H); 4,52 (d, J = 6,26 Hz, 2 H); 2,45 (s, 3 H).
74
N2-(4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-N4-(2- (trifl uorometil)bencil)pirimidi n-2,4- diamina (solido blanquecino) 7,06d (93,9%) + X CD + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,61 (s, 1 H); 7,96 (d, J = 5,78 Hz, 1 H); 7,93-7,68 (m, 5 H); 7,71-7,62 (m, 1 H); 7,56 (d, J = 7,86 Hz, 1 H); 7,50 (t, J = 7,69 Hz, 1 H); 6,516,47 (m, 1 H); 6,22 (s, 1 H); 4,80 (s, 2 H); 2,43 (s, 3 H).
75
n( I 5>—-i HNH N4-(3-metilbencil)-N2-(4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)pirimidin-2,4-diamina (solido blanquecino) 6,97d (96,4%) 412 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,58 (s, 1 H); 7,98-7,87 (m, 6 H); 7,27-7,12 (m, 3 H); 7,07 8 (d, J = 7,49 Hz, 1 H); 6,48 (s, 1 H); 6,12 (s, 1 H); 4,55 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H); 2,31 (s, 3 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
76
r ”p 4* 3,36a (94,4%) + X CD + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,60 (s, 1 H); 7,99-7,87 (m, 4 H); 7,84 (d, J = 8,54 Hz, 2 H); 7,73 (s, 1 H); 7,69 (d, J = 7,19 Hz, 1 H); 7,65-7,57 (m, 2 H); 6,48 (s, 1 H); 6,15 (d, J = 5,96 Hz, 1 H); 4,68 (s, 2 H); 2,44 (s, 3 H).
N2-(4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-N4-(3- (trifl uorometil)bencil)pirimidi n-2,4- diamina (solido blanquecino)
a-f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo F con el producto intermedio 5 y un acido apropiado de formula (V):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
78
Q 0 N-[6-(5-Metil-imidazo[5,1 - b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-pi ridin-3-il]-2- (4-fenoxi-fenil)-acetamida (solido blanquecino) 3,73a (99,3%) + X CD + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,83 (s, 1 H); 8,95 (d, J = 2,45 Hz, 1 H); 8,35 (dd, J = 8,71, 2,49 Hz, 1 H); 8,16 (d, J = 8,69 Hz, 1 H); 7,43-7,35 (m, 4 H); 7,17-7,11 (m, 1 H); 7,02-6,97 (m, 4 H); 6,53 (s, 1 H); 3,75 (s, 2 H); 2,46 (s, 3 H).
79
N, ------(\ />-----NH V=/ ' O 2-(2,3-Difluoro-fenil)-N-[6-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- piridin-3-il]-acetamida (solido blanquecino) 2,63b (97,8%) 370 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,92 (s, 1 H); 8,94 (d, J= 2,48 Hz, 1 H); 8,32 (dd, J = 8,70, 2,51 Hz, 1 H); 8,16 (d, J= 8,69 Hz, 1 H); 7,417,33 (m, 1 H); 7,28-7,16 (m, 2 H); 6,53 (s, 1 H); 3,93 (s, 2 H); 2,46 (s, 3 H).
80
o O •piK>p N-[6-(5-Metil-imidazo[5,1-b] [1,2,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-2,2- difenil-acetamida (solido blanquecino) 3,75a (98,3%) 410 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,06 (s, 1 H); 8,95 (d, J = 2,46 Hz, 1 H); 8,38 (dd, J = 8,71, 2,50 Hz, 1 H); 8,15 (d, J = 8,70 Hz, 1 H); 7,40-7,24 (m, 10 H); 6,53 (s, 1 H); 5,26 (s, 1 H); 2,46 (s, 3 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto)
Rt de HPLC (% de pureza)
EM
RMN
81
imagen44
2,78b (99,4%)
418
(M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,89 (s, 1 H); 8,93 (d, J = 2,45 Hz, 1 H); 8,32 (dd, J = 8,70, 2,48 Hz, 1 H); 8,16 (d, J = 8,69 Hz, 1 H); 7,54-7,49 (m, 1 H); 7,48-7,36 (m, 3 H); 6,53 (s, 1 H); 3,90 (s, 2 H); 2,46 (s, 3 H).
N-[6-(5-Metil-imidazo[5,1-b][1,2,4] oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-2-(2- trifluorometoxifenil)-acetamida (solido blanquecino
82
imagen45
2,85b (98,9%)
402
(M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,89 (s, 1 H); 8,93 (d, J = 2,45 Hz, 1 H); 8,32 (dd, J = 8,70, 2,48 Hz, 1 H); 8,16 (d, J= 8,69 Hz, 1 H); 7,54-7,49 (m, 1 H); 7,48-7,36 (m, 2 H); 6,53 (s, 1 H); 3,90 (s, 2 H); 2,46 (s, 3 H).
2-(2,4-Diclorofenil)-N-[6-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- piridin-3-il]-acetamida (solido
blanquecino)
83
imagen46
3,45a (99,6%)
402
(M+H)+
N-[6-(5-Metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-pi ridin-3-il]-2- (2-trifluorometilfenil)-acetamida (solido blanco)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,88 (s, 1 H); 8,94 (d, J = 2,45 Hz, 1 H); 8,30 (dd, J = 8,71, 2,49 Hz, 1 H); 8,16 (d, J = 8,69 Hz, 1 H); 7,74 (d, J = 7,87 Hz, 1 H); 7,68 (t, J = 7,60 Hz, 1 H); 7,59-7,49 (m, 2 H); 6,53 (s, 1 H); 4,04 (s, 2 H); 2,46 (s, 3 H).
84
imagen47
10,2c (96,3%)
408
(M+H)+
Acido 1 -(4-cloro-fenil)-
ciclobutanocarboxllico [6-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- piridin-3-il]-amida (solido marron)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,07 (s, 1 H); 8,97 (d, J = 2,44 Hz, 1 H); 8,36 (dd, J = 8,73, 2,49 Hz, 1 H); 8,13 (d, J= 8,73 Hz, 1 H) 7,53-7,41 (m, 4 H); 6,52 (s, 1 H) 2,88 (dt, J = 11,49, 7,70 Hz, 2 H) 2,57-2,42 (m, 2 H); 2,45 (s, 3 H) 1,93-1,80 (m, 2 H).
85
imagen48
3,17a (99,0%)
362
(M+H)+
N-[6-(5-Metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-pi ridin-3-il]-2- fenil-butiramida (solido blanco)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,74 (s, 1 H); 8,92 (d, J = 2,48 Hz, 1 H); 8,36 (dd, J = 8,71, 2,51 Hz, 1 H); 8,14 (d, J = 8,70 Hz, 1 H); 7,44-7,37 (m, 2 H); 7,36 (t, J = 7,50 Hz, 2 H); 7,29-7,24 (m, 1 H); 6,52 (s, 1 H); 3,65 (t, J = 7,55 Hz, 1 H); 2,12-2,06 (m, 1 H); 1,79-1,73 (m, 1 H); 0,88 (t, J = 7,29 Hz, 3 H).
af
Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
A una suspension de aducto de bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo(2.2.2)octano (DABAL-Me3, 115 mg, 0,45 mmol) en THF (3 ml) en un tubo de carrusel, se le anadio una amina apropiada de formula (III) (0,45 mmol), se calento la reaccion a 40°C durante 45 minutos. Se le anadio derivado de ester (0,3 mmol) y se purgo la reaccion con nitrogeno, 5 se sello y se calento hasta 70°C. Despues de 16 horas se enfrio la reaccion hasta 25°C, se extinguio con disolucion acuosa diluida de HCl (2 ml) y entonces se agito durante 20 minutos. Se recogio la fase organica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secaron las fracciones organicas (MgSO4), se filtraron sobre sllice y se concentraron a presion reducida. Se disolvio el residuo en DMSO y se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo I con el producto intermedio 6 y una 10 amina apropiada de formula (III).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
86
4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)benzamida (solido amarillo) 86 3,72a (97,3%) 383 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,33 (t, J = 5,70 Hz, 1 H); 8,22-8,10 (m, 5 H); 8,00-7,94 (m, 1 H); 7,88 (d, J = 7,70 Hz, 1 H); 7,64-7,48 (m, 4 H); 6,55 (s, 1 H); 4,99 (d, J = 5,64 Hz, 2 H); 2,47 (s, 3 H).
87
/'TvrW’ Ch \=/ HIM----/ 'Cl A/-(2,3-diclorobencil)-4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)benzamida (solido blanquecino) 3,02b (97,3%) 401 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,35 (t, J= 5,74 Hz, 1 H); 8,22-8,10 (m, 4 H); 7,62-7,56 (m, 1 H); 7,407,34 (m, 2 H); 6,56 (s, 1 H); 4,61 (d, J = 5,68 Hz, 2 H); 2,48 (s, 3 H).
88
So a N-((5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-4- (5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]oxadiazol-2-il)benzamida (solido amarillo) 8,25d (94,7%) 423 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 9,34 (t, J = 5,80 Hz, 1 H); 8,18-8,01 (m, 6 H); 7,75 (s, 1 H); 7,42 (dd, J = 8,57, 2,10 Hz, 1 H); 6,55 (s, 1 H); 4,73 (d, J = 5,74 Hz, 2 H); 2,47 (s, 3 H).
a-f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo E con el producto intermedio 10 y una amina apropiada de formula (III).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
29
V-NH \=/ Cl [1-(4-Cloro-bencil)-1H-pirazol-3-il]-[4- (5-metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-amina (solido amarillo) 2,98b (97,9%) 405 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 9.27 (s, 1 H); 7,85 (d, J = 8,74 Hz, 2 H); 7,78 (d, J = 2,31 Hz, 1 H); 7,50-7,39 (m, 4 H); 7,28 (d, J = 8.28 Hz, 2 H); 6,46 (s, 1 H); 5,97 (d, J = 2,31 Hz, 1 H); 5,27 (s, 2 H); 2,43 (s, 3 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
30
[1-(3,4-Dicloro-bencil)-1H-pi razol-3- il]-[4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-amina (solido amarillo) 3,13b (98,5%) 439 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,29 (s, 1 H); 7,87-7,78 (m, 3 H); 7,67-7,60 (m, 1 H); 7,55-7,44 (m, 3 H); 7,24 (dd, J = 8,30, 2,08 Hz, 1 H); 6,46 (s, 1 H); 5,99 (d, J = 2,33 Hz, 1 H); 5,29 (s, 2 H); 2,43 (s, 3 H).
a'f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representative) J
imagen49
Se disolvio una amina apropiada de formula (III) (0,4 mmol) en DCM (3 ml) y diisopropiletilamina (0,174 ml, 1 mmol).
5 Se le anadio sal de clorhidrato del producto intermedio 12 (80 mg, 0,36 mmol) y se dejo agitar la reaccion durante aproximadamente 15 minutos hasta que todos los reactivos estaban en disolucion. Se le anadio HATU (152 mg, 0,4 mmol) y se dejo agitar la reaccion a 25°C durante 6 h. Entonces se extrajo la disolucion de DCM con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo. Entonces se purifico el residuo en bruto mediante HPLC preparativa de fase inversa.
10 Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo J con el producto intermedio 12 y una amina apropiada de formula (III):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
105
pcHTpp 5-metil-N-(naftalen-1- ilmetil)imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol- 2-carboxamida (solido amarillo) 105 3,07b ’ (98,8%) 323 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 8,06 (d, J = 8,28 Hz, 1 H); 7,957,86 (m, 2 H); 7,63-7,53 (m, 3 H); 7,53-7,47 (m, 1 H); 7,17 (s, 1 H); 6,96 (s, 1 H); 5,13 (d, J = 5,65 Hz, 2 H); 2,59 (s, 3 H).
106
"fry-? 4-(4-fluorofenoxi)-bencilamida del acido 5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxllico (solido amarillo) 3,37b (98,7%) 383 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,78 (t, J = 6,21 Hz, 1 H); 7,35 (d, J = 8,41 Hz, 2 H); 7,23-7,16 (m, 2 H); 7,07-6,93 (m, 4 H); 4,43 (d, J = 6,21 Hz, 2 H); 2,59 (s, 3 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
107
for 4-fenoxi-bencilamida del acido 5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- carboxllico (solido amarillo) 3,39a (96,3%) 365 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,77 (t, J = 6,20 Hz, 1 H); 7,37 (t, J = 8,11 Hz, 4 H); 7,13-7,08 (m, 1 H); 7,01-6,95 (m, 5 H); 4,44 (d, J = 6,21 Hz, 2 H); 2,58 (s, 3 H).
108
(5-Metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2- fenilpiperidin-1-il)-metanona (aceite amarillo) 3,39a (99,7%) 327 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,42 (t, J = 7,54 Hz, 2 H); 7,367,25 (m, 3 H); 7,00 (d, J = 19,64 Hz, 1 H); 6,05 (s, 0,39 H); 5,81 (s, 0,61 H); 4,67 (d, J = 13,67 Hz, 0,61 H); 4,42 (s, 0,39 H); 3,27-3,00 (m, 1 H); 2,81 (s, 1 H); 2,70-2,30 (m, 3 H); 2,18-1,86 (m, 2 H); 1,841,34 (m, 3 H).
109
[3-(4-Fluoro-fenil)-piperidi n-1 -il]-(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)-metanona (solido marron) 3,35a (97,2%) 345 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 8,19 (s, 1 H); 7,43 (dd, J = 8,36, 5.51 Hz, 2 H); 7,23 (td, J = 8,77, 2,72 Hz, 2 H); 7,01 (d, J = 7,38 Hz, 1 H); 4,85 (d, J = 13,18 Hz, 0,5 H); 4.51 (dd, J = 26,74, 12,52 Hz, 0,5 H); 3,11-2,96 (m, 2 H); 2,63 (s, 0,5 H); 2,57-2,54 (m, 2,5H); 2,04-1,85 (m, 3 H).
110
Sr ■pCHL/3 [2-(4-Bromo-fenil)-pirrolidin-1 -il]-(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)-metanona (solido amarillo) 3,25b (99,8%) 391 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,56-7,46 (m, 2 H); 7,23 (dd, J = 12,02, 8,33 Hz, 2 H); 7,07 (s, 0,58 H); 6,95 (s, 0,42 H); 5,87 (d, J = 7,93 Hz, 0,42 H); 5,21 (dd, J = 7,89, 4,46 Hz, 0,58 H); 4,34-4,16 (m, 1 H); 3,97-3,89 (m, 0,42 H); 3,82-3,71 (m, 0,58 H); 2,65 (s, 1,74 H); 2,55-2,22 (m, 1,76 H); 2,041,74 (m, 2,5 H).
111
(bifenil-2-ilmetil)-amida del acido 5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- carboxilico (solido amarillo) 2,79a (94,4%) 349 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,65 (t, J = 6,00 Hz, 1 H); 7,477,30 (m, 8 H); 7,22 (dd, J = 7,16, 1,85 Hz, 1 H); 6,96 (s, 1 H); 4,42 (d, J = 5,97 Hz, 2 H); 2,58 (s, 3 H).
112
F F (5-Metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-[2-(4- trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]- metanona (solido amarillo) 8,53d (98,5%) 381 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CHCl3-d): 8 7,61 (dd, J = 8,02, 4,65 Hz, 2 H); 7,34 (dd, J = 21,64, 8,06 Hz, 2 H); 6,97 (s, 0,54 H); 6,90-6,85 (m, 0,46 H); 6,04 (d, J = 8,04 Hz, 0,46 H); 5,41 (dd, J = 8,06, 4,36 Hz, 0,54 H); 4,46-4,29 (m, 1 H); 4,11-4,03 (m, 0,5 H); 3,95 (ddd, J = 12,90, 9,86, 7,30 Hz, 0,5 H); 2,73 (s, 1,62 H); 2,60-2,41 (m, 0,5 H); 2,40 (s, 1,38 H); 2,26-1,93 (m, 2,5 H). Rotacion restringida
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
113
Q ’pen q Br (R)-(2-(4-bromofenil)pirrolidin-1-il)(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)metanona (solido amarillo) 3,80a (99,7%) 391 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 7,44 (t, J = 8,75 Hz, 2 H); 7,12 (d, J = 8,16 Hz, 1 H); 7,04 (d, J = 8,14 Hz, 1 H); 6,94 (s, 0,5 H); 6,85 (s, 0,5 H); 5,93 (d, J = 7,84 Hz, 0,5 H); 5,30 (dd, J = 7,93, 4,30 Hz, 0,5 H); 4,38-4,25 (m, 1 H); 4,06-3,98 (m, 0,5 H); 3,93-3,86 (m, 0,5 H); 2,71 (s, 1,5 H); 2,54-2,30 (m, 2 H); 2,181,89 (m, 2,5 H). Presencia de rotameros
114
pCK"\^ Br (S)-(2-(4-bromofenil)pi rrolidin-1 -il)(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)metanona (solido amarillo) 3,82a (99,7%) 391 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 7,44 (t, J = 8,75 Hz, 2 H); 7,12 (d, J = 8,16 Hz, 1 H); 7,04 (d, J = 8,14 Hz, 1 H); 6,94 (s, 0,5 H); 6,85 (s, 0,5 H); 5,93 (d, J= 7,84 Hz, 0,5 H); 5,30 (dd, J = 7,93, 4,30 Hz, 0,5 H); 4,38-4,25 (m, 1 H); 4,06-3,98 (m, 0,5 H); 3,93-3,86 (m, 0,5 H); 2,71 (s, 1,5 H); 2,54-2,30 (m, 2 H); 2,181,89 (m, 2,5 H). Presencia de rotameros
115
[2-(2-Cloro-fenil)-piperidin-1 -il]-(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)-metanona (aceite amarillo) 3,66a (98,3%) 361 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 7,50-7,40 (m, 2 H); 7,36-7,25 (m, 2 H); 6,88 (s, 1 H); 6,10 (s, 0,5 H); 5,63-5,53 (m, 0,5 H); 4,74 (s, 0,5 H); 4,53 (s, 0,5 H); 3,75 (s, 1 H); 2,39 (s, 2 H); 2,10 (s, 1 H); 1,991,42 (m, 5 H);
116
r o v y—U-f ' \=/ F (5-Metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-[2-(3- trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]- metanona (aceite amarillo) 3,65a (99,0%) 395 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 7,65 (s, 4 H); 6,97 (s, 0,5 H); 6,51 (s, 0,5 H); 6,05 (s, 0,5 H); 5,82 (s, 0,5 H); 4,68 (s, 0,5 H); 4,43 (s, 0,5 H); 3,10 (s, 0,5 H); 2,81 (s, 0,5 H); 2,57 (s, 2 H); 2,32 (s, 1 H); 1,99 (s, 1 H); 1,83-1,27 (m, 4 H).
117
(2-Bencil-pi peri din-1 -il)-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)- metanona (aceite amarillo) 3,12b (98,9%) 341 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,39-7,09 (m, 5 H); 6,90 (d, J = 9,28 Hz, 1 H); 5,20 (s, 0,63 H); 4,84 (s, 0,37 H); 4,48 (d, J = 13,64 Hz, 0,37 H); 4,35 (d, J = 13,42 Hz, 0,63 H); 3,17 (d, J = 18,18 Hz, 2 H); 2,97 (dd, J = 13,35, 7,55 Hz, 1H); 2,57 (s, 2 H); 2,53 (s, 1 H); 1,90-1,39 (m, 5 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
118
Cl /5T'S}—{ 0 [2-(4-Cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)-metanona (solido amarillo) 118 3,13b (99,9%) 347 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 7,34-7,22 (m, 2 H); 7,17 (d, J = 8,27 Hz, 1 H); 7,10 (d, J = 8,24 Hz, 1 H); 6,94 (s, 0,5H H); 6,85 (s, 0,5 H); 5,95 (d, J = 7,81 Hz, 0,5 H); 5,32 (dd, J = 7,93, 4,29 Hz, 0,5 H); 4,41-4,25 (m, 0,5 H); 4,06-3,98 (m, 0,5 H); 3,94-3,85 (m, 0,5 H); 2,71 (s, 1,5 H); 2,54-2,29 (m, 2 H); 2,201,89 (m, 2,5 H). Rotacion restringida
119
"pc (5-Metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2-p- tolilpirrolidin-1-il)-metanona (solido amarillo) 3,08a (98,1%) 327 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 7,19-6,99 (m, 4 H); 6,93 (s, 0,5 H); 6,88-6,80 (m, 0,5 H); 5,95 (d, J = 7,89 Hz, 0,5 H); 5,33 (dd, J = 7,91, 4,10Hz, 0,5H); 4,40-4,23 (m, 0,5 H); 4,07-3,99 (m, 0,5 H); 3,93-3,83 (m, 0,5 H); 2,71 (s, 1,5 H); 2,47 (s, 1,5 H); 2,52-2,28 (m, 1,5 H); 2,32 (s,1,5 H); 2,29 (s,1,5H); 2,23-2,12 (m, 0,5 H); 2,11-1,92 (m, 2,5 H).
120
(5-Metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-((S)-2-fenil- piperidin-1-il)-metanona (aceite verde) 3,82a (99,9%) 327 (M+H)+ 3,82a (99,9%) 327 (M+H)+ 1H- RMN (400 MHz, CHCl3-d): 7,44 (2 H, t, J= 8,75 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 8,16 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 6,94 (0,5 H, s), 6,85 (0,5 H, s), 5,93 (0,5 H, d, J = 7,84 Hz), 5,30 (0,5 H, dd, J = 7,93, 4,30 Hz), 4,38-4,25 (1 H, m), 3,93-3,86 (1 H, m), 2,71 (1,5 H, s), 2,54-2,30 (2,5 H, m), 2,18-1,89 (3 H, m).
121
(5-Metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2-o- tolilpirrolidin-1-il)-metanona (solido amarillo) 3,00b (97,9%) 327 (M+H)+ 1HNMR (400 MHz, CHCls-d): 8 7,21-7,09 (m, 3 H); 7,04 (dd, J = 8,73, 5,04 Hz, 0,32 H); 6,97-6,93 (m, 1 H); 6,84 (s, 0,68 H); 6,07 (d, J = 8,01 Hz, 0,68 H); 5,55 (dd, J = 8,05, 3,86 Hz, 0,32 H); 4,47 (ddd, J = 11,92, 7,80, 4,83 Hz, 0,32 H); 4,35-4,28 (m, 0,32 H); 4,16-4,08 (m, 0,68 H); 3,96-3,86 (m, 0,68 H); 2,72 (s,1H); 2,50-2,38 (m,5,5 H); 2,14-1,94 (m, 2,5 H).
122
[2-(2-Cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)-metanona (solido amarillo) 3,13b (97,9%) 347 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 7,45-7,39 (m, 1 H); 7,32-7,10 (m, 2 H); 7,14-7,10 (m, 0,77 H); 7,097,01 (m, 1 H); 6,97 (s, 0,23 H); 6,86 (s, 0,77 H); 6,26 (d, J = 8,06 Hz, 0,77H); 5,70 (dd, J = 8,11, 3,90Hz, 0,23H); 4,46 (dd, J = 12,03, 6,13 Hz, 0,23 H); 4,33-4,28 (m, 0,23 H); 4,15-4,06 (m, 0,77 H); 3,93 (ddd, J = 12,92, 10,29, 7,32 Hz, 0,77 H); 2,72 (s, 0,7H) 2,642,37 (m, 2,8 H); 2,16-1,89 (m, 2,5 H).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
123
Br [2-(3-Bromo-fenil)-pirrolidin-1-il]-(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)-metanona (solido amarillo) 3,43a (97,7%) 391 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 7,41 (dd, J = 7,74, 1,46 Hz, 0,5 H); 7,37 (d, J = 7,16 Hz, 2 H); 7,21 (dt, J = 13,03, 7,66 Hz, 2 H); 7,10 (d, J = 7,78 Hz, 0,5 H); 6,97 (s, 0,5 H); 6,87 (s, 0,5 H); 5,92 (d, J = 7,92 Hz, 0,5 H); 5,33 (dd, J = 7,92, 4,12 Hz, 0,5 H); 4,42-4,36 (m, 0,5 H); 4,35-4,29 (m, 0,5 H); 4,06 (dd, J =13,22, 6,50 Hz, 0,5 H); 3,98-3,90 (m, 0,5H); 2,73 (s, 1,5 H); 2,562,36 (m, 2 H); 2,22-1,94 (en, 2,5 H).
124
[2-(4-Fluoro-fenil)-pirrolidi n-1 -il]-(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)-metanona (solido amarillo) 7,93d (98,6%) 331 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CHCl3-d): 8 7,27-7,19 (m, 1 H); 7,19-7,11 (m, 1 H); 7,09-6,97 (m, 2 H); 6,97 (s, 0,5 H); 6,88 (s, 0,5 H); 5,97 (d, J = 7,79 Hz, 0,5 H); 5,36 (dd, J = 7,88, 4,25 Hz, 0,5 H); 4,43-4,27 (m, 1 H); 4,08-4,00 (m, 0,5 H); 3,96-3,87 (m, 0,5 H); 2,73 (s, 1,5 H); 2,542,31 (m, 2 H); 2,25-1,93 (m, 3 H).
a'f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo F con el producto intermedio 13 y un acido carboxilico apropiado de formula (V).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
125
/ 0 f~yJ N-[3-Metoxi-4-(5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-2- naftalen-1-ilacetamida (solido amarillo) 3,16b (97,4%) 429 (M+H)+ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,77 (s, 1 H); 8,12 (t, J = 7,95 Hz, 2 H); 7,98-7,93 (m, 1 H); 7,89-7,84 (m, 1 H); 7,74 (d, J = 1,92 Hz, 1 H); 7,627,48 (m, 4 H); 7,33 (dd, J = 8,72, 1,93 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 4,22 (s, 2 H); 3,94 (s, 3 H); 2,58 (s, 3 H).
126
/ 0 2-(2,5-Dimetil-fenil)-N-[3-metoxi-4-(5- metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)-fenil]-acetamida (solido amarillo) 3,18b (96,3%) 407 (M+H)+ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,56 (s,1H); 8,11 (d, J = 8,68 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 1,91 Hz, 1 H); 7,32 (dd, J = 8,71, 1,93 Hz, 1 H); 7,097,05 (m, 2 H); 6,98 (dd, J = 7,67, 1,84 Hz 1 H); 6,89 (s, 1 H); 3,96 (s, 3 H); 3,70 (s, 2 H); 2,63-2,39 (m, 3 H); 2,26 (s, 6 H).
a'f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Se preparo el siguiente compuesto usando el metodo representativo I con el producto intermedio 14 y una amina apropiada de formula (III).
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
127
4-(5-Metil-i midazo[5,1 - b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-naftalen-1- ilmetil-benzamida (solido amarillo) 3,19b (98,7%) 399 (M+H)+ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,28 (t, J = 5,72 Hz, 1 H); 8,18 (d, J = 8,14 Hz, 1 H); 8,09 (d, J = 8,27 Hz, 2 H); 8,02 (d, J = 8,26 Hz, 2 H); 7,977,93 (m, 1 H); 7,88-7,83 (m, 1 H); 7,61-7,47 (m, 4 H); 6,97 (s, 1 H); 4,97 (d, J = 5,64 Hz, 2 H); 2,60 (s, 3 H).
a'f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo F con el producto intermedio 15 y un acido carboxilico apropiado de formula (V):
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
128
a 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-[4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)- fenill-acetamida (solido amarillo) 3,07b (98,6%) 417 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,58 (s, 1 H); 7,90-7,84 (m, 2 H); 7,82-7,76 (m, 2 H); 7,62-7,57 (m, 2 H); 7,32 (dd, J = 8,28, 2,06 Hz, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 3,74 (s, 2 H); 2,56 (s, 3 H).
100
Jp F F N-[4-(5-Metil-i midazo[5,1 - b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-2-(3- trifluorometil-fenil)-acetamida (solido amarillo) 3,69a (98,5%) 417 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,60 (s, 1 H); 7,90-7,84 (m, 2 H); 7,83-7,77 (m, 2 H); 7,70 (s, 1 H); 7,65-7,60 (m, 2 H); 7,60-7,53 (m, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 3,83 (s, 2 H); 2,56 (s, 3 H).
a'f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representativo K
Etapa 1: 2-(4-Isotiocianatofenil)-5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol
5 A una suspension de 4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2-il)anilina (1 g, 4,67 mmol) en DCM (50 ml) se le anadio tiocarbonil-piridina (1,05 g, 4,54 mmol). Despues de 18 horas a 25°C se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo. No se llevo a cabo purification adicional. CL-EM 257 (M+H)+.
Etapa 2: 1-(4-(5-Metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)tiourea
10 Se enfrio hasta 0°C 2-(4-isotiocianatofenil)-5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol (supongamos 4,67 mmol), se le anadio amoniaco en MeOH (2,0 M, 25 ml) a la reaccion y se continuo con la agitation durante 1 hora. Se recogio mediante filtration el precipitado resultante y se lavo con MeOH para proporcionar el compuesto del titulo como un solido amarillo (1,13 g, 4,15 mmol, rendimiento del 89%). CL-EM 274 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,10 (s, 1 H); 7,97 (d, J = 8,44 Hz, 2 H); 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H); 6,51 (s, 1 H); 2,45 (s, 3 H).
15 Etapa 3: Yodhidrato de (4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)carbamimidotioato de metilo
A una suspension de 1-(4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)tiourea (1,13 g, 4,15 mmol) en EtOH (32 ml) se le anadio yodometano (0,26 ml, 4,15 mmol). Despues de 2 horas a 60°C se concentro la reaccion a presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un solido naranja (1,68 g, supongamos 4,15 mmol, rendimiento del 100%). CL/EM 288 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
A una disolucion de acido 2-(4-fluorofenil)acetico (1,54 g, 10 mmol) en THF anhidro (20 ml) bajo nitrogeno y enfriada hasta 0°C se le anadio NaHMDS (1,0 M, 20 ml, 20 mmol) gota a gota. Despues de 20 minutos a 0°C se le anadio 1- cloro-3-iodopropano (1,05 ml, 10 mmol) y se permitio que se calentase la reaccion hasta 25°C. Despues de 16 horas, se le anadio agua (4 ml) a la reaccion gota a gota, que entonces se concentro a presion reducida. Se diluyo el residuo con disolucion acuosa de NaOH (1,0 M) y se extrajo con Et2O. Se acidifico la fase acuosa con disolucion acuosa diluida de HCl hasta pH 5 entonces se extrajo con Et2O. Se lavo la fase organica con disolucion de sulfito de sodio y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografla (sllice, eter de petroleo/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido (1,36 g, 5,91 mmol, rendimiento del 59%) CL-EM 229 (M-H)'. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,38 (s, 1 H); 7,27 (t, J = 6,72 Hz, 2 H); 7,09 (t, J = 8,62 Hz, 2 H); 3,59-3,48 (m, 3 H); 2,03-1,91 (m, 1 H); 1,76-1,43 (m, 3 H).
Etapa 5: (Z)-N'-(5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanoil)-N-(4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)
carbamimidotioato de metilo
A una suspension de acido 5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanoico (0,26 g, 1,14 mmol), yodhidrato de (4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)carbamimidotioato de metilo (0,43 g, 1,04 mmol), EdCI (0,4 g, 2,08 mmol) y HOPO (0,23 g, 2,08 mmol) en DMF (5 ml) bajo N2 se le anadio DIPEA (0,45 ml, 2,6 mmol). Despues de 16 horas se diluyo la reaccion con agua y se extrajo usando EtOAc. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografla (gel de sllice, EtOAc) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido (0,29 g, 0,58 mmol, rendimiento del 56%). CL-EM 500 (M+H)+.
Etapa 6: 5-(4-cloro-1-(4-fluorofenil)butil)-N-(4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3- amina
A una suspension de (Z)-N'-(5-cloro-2-(4-fluorofenil)pentanoil)-N-(4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)carbamimidotioato de metilo (0,29 g, 0,58 mmol) en EtOH (8 ml) se le anadio hidrato de hidrazina (disolucion acuosa al 55%, 0,2 ml, 2,32 mmol). Despues de 1 hora a 70°C se enfrio la reaccion hasta 25°C y se desgasifico con nitrogeno durante 30 minutos. Se diluyo la reaccion con agua y se extrajo usando EtOAc. Se lavo la fase organica con agua, luego salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (0,17 g, 0,37 mmol, rendimiento del 64%). Esto avanzo sin purificacion adicional. CLEM 466 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 13,26 (s, 1 H); 9,90 (s, 1 H); 7,90 (d, J = 8,50 Hz, 2 H); 7,74-7,66 (m, 2 H); 7,42 (dd, J = 8,37, 5,40 Hz, 2 H); 7,18 (t, J = 8,79 Hz, 2 H); 6,47 (s, 1 H); 4,17 (d, J = 8,84 Hz, 1 H); 3,66 (t, J = 6,52 Hz, 2 H); 2,43 (s, 3 H); 2,28-2,17 (m, 1 H); 2,21-1,92 (m, 1 H); 1,75-1,61 (m, 2 H).
Etapa 7: 8-(4-/luorofenil)-N-(4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-amina
A una suspension de 5-(4-cloro-1-(4-fluorofenil)butil)-N-(4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-1H-1,2,4- triazol-3-amina (0,17 g, 0,37 mmol) en acetona (3,5 ml) se le anadio Nal (0,28 g, 1,85 mmol), seguido por DIPEA (0,065 ml, 0,37 mmol). Despues de 48 horas a 80°C se concentro la reaccion a presion reducida. Se diluyo el residuo con agua y EtOAc. Se decanto el agua y se concentro la suspension resultante a presion reducida. Se disolvio el residuo en DMSO y se purifico mediante HPLC preparativa. Se trituro el solido resultante con EtOH para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo K y el producto intermedio 4.
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
24
^—$ \— 8-(4-fluorofenil)-N-(4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2- il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi ridin-2-amina (solido blanquecino) 9,58e (98,2%) 430 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,86 (s, 1 H); 7,85 (d, J = 8,74 Hz, 2 H); 7,62 (d, J = 8,70 Hz, 2 H); 7,30-7,22 (m, 2 H); 7,16-7,06 (m, 2 H); 6,42 (s, 1 H); 4,23 (dd, J = 8,97, 5,60 Hz, 1 H); 4,14 (t, J = 5,75 Hz, 2 H); 2,39 (s, 3 H); 2,232,15 (m, 1 H); 2,10-1,88 (m, 3 H).
5
10
15
20
25
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
25
/XK>H [8-(2,4-Dicloro-fenil)-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il]-[4-(5-metil-imidazo[5,1 - b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-amina (solido blanco) 3,19b (99,6%) 480 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,88 (s, 1 H); 7,88 (d, J = 8,75 Hz, 2 H); 7,67-7,61 (m, 3 H); 7,39 (dd, J = 8,39, 2,23 Hz, 1 H); 7,26 (d, J = 8,39 Hz, 1 H); 6,45 (s, 1 H); 4,57 (dd, J = 9,19, 5,84 Hz, 1 H); 4,214,10 (m, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 2,262,17 (m, 1 H); 2,11 (s, 3 H).
a'f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representative) L
Etapa 1: 2-bromo-6-fenilciclohexanona
A una disolucion de fenilo ciclohexanona (2 g, 11,4 mmol) en cloroformo (10 ml) enfriada hasta -10°C se le anadio una disolucion de bromo (1,91 g, 12 mmol) en cloroformo gota a gota. Cuando se completo la adicion, se permitio que se calentase la mezcla de reaccion hasta 0°C y que agitase durante 2 h. Entonces se evaporo el disolvente a presion reducida, se disolvio el residuo en metanol y se enfrio hasta 0°C y se agito durante treinta minutos. Se recogio mediante filtracion el solido obtenido, se lavo con metanol y se seco para dar el compuesto del tltulo (255 mg, 1 mmol, rendimiento del 8%). 1H-RMN (400 MHz, CHCla-d): 8 7,37-7,24 (m, 3 H); 7,17-7,12 (m, 2 H); 4,80 (ddd, J = 13,06, 5,96, 1,12 Hz, 1 H); 3,71 (dd, J = 12,62, 5,32 Hz, 1 H); 2,81-2,70 (m,1H); 2,40-2,16 (m, 2 H); 2,111,88 (m, 3 H).
Etapa 2: 4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina
Se calentaron a reflujo 2-bromo-6-fenilciclohexanona (250 mg, 0,98 mmol) y tiourea (75 mg 0,98 mmol) en etanol (10 ml) durante 18 h. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se trituro el residuo con eter para dar un solido. Se repartio el solido entre acetato de etilo y disolucion acuosa de carbonato de sodio. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presion reducida para dar el compuesto del tltulo como un solido (210 mg, 0,91 mmol, rendimiento del 91%). CL-eM (M+H)+ 231. 1HnMR(400 MHz, CHCla-d): 8 7,31-7,25 (m, 3 H); 7,21-7,15 (m, 1 H); 7,12-7,07 (m, 2 H); 4,78 (s, 2 H); 3,96 (t, J = 5,66 Hz, 1 H); 2,74-2,58 (m, 2 H); 2,19-2,08 (m, 1H); 1,91-1,68 (m, 5 H).
Etapa 3: N-(4-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil)-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina.
Se pusieron 2-(4-bromofenil)-5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]oxadiazol (134,8 mg, 0,485 mmol), 4-fenil-4,5,6,7- tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina (111,5 mg, 0,485mmol), Pd2dba3 (17,7 mg, al 4% molar) BINAP (12 mg, al 4% molar) y t-butoxido de sodio (65 mg, 0,67) en un tubo de carrusel. Se le anadio 1,4-dioxano y se desgasifico la mezcla de reaccion durante diez minutos adicionales. Se sello la mezcla de reaccion y se calento a 80°C durante 18 h. Se vertio la mezcla de reaccion en disolucion acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presion reducida para dar un aceite. Se purifico el aceite mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (36,4 mg, 0,085 mmol, rendimiento del 17,5%).
Se prepararon los siguientes compuestos usando el metodo representativo L y el producto intermedio 4.
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
26
[4-(5-Metil-imidazo[5,1- b][1,2,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-(4-fenil- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)- amina (solido blanquecino) 11,43c (97,1%) + X 00 + 1H-RMN (400 MHz, CHCl3-d): 8 7,96-7,88 (m, 2 H); 7,51 (s, 1 H); 7,37-7,18 (m, 4 H); 7,17-7,11 (m, 2 H); 6,43 (s, 1 H); 4,09 (t, J = 5,94 Hz, 1 H); 2,87-2,70 (m, 2 H); 2,54 (s, 3 H); 2,28-2,18 (m, 1 H); 1,981,78 (m, 2 H).
N.° de eL
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM RMN
27
[4-(4-Fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-2-il]-[4-(5-metil- imidazo[5,1-b][1,2,4]oxadiazol-2-il)- fenil]-amina (solido blanquecino) 3,43b (96,9%) + X CO + 1H-RMN (400 MHz, CHCl3-d): 5 7,97-7,89 (m, 2 H); 7,49 (s, 1 H); 7,39-7,31 (m, 2 H); 7,13-7,07 (m, 2 H); 7,03-6,94 (m, 2 H); 6,44 (s, 1 H); 4,07 (t, J = 5,41 Hz, 1 H); 2,832,74 (m, 2 H); 2,54 (s, 3 H); 2,252,17 (m, 1 H); 1,93-1,81 (m, 2 H).
a"T Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F.
Metodo representativo E
imagen50
En un vial de 8 ml, se mezclo una disolucion del producto intermedio 12 (58,6 mg, 0,32 mmol) en 3 ml de 5 diclorometano con amina (III) (0,39 mmol) y Et3N (1,6 mmol). Entonces se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se le anadio T3P (0,98 mmol). Despues de la adicion, se puso el vial en el agitador orbital durante aproximadamente 12 horas. Tras consumirse el material de partida (monitorizado mediante CCF y CL-EM), se concentro la masa de reaccion a vaclo para eliminar el disolvente. Se disolvio el residuo en bruto en diclorometano (4 ml) y se lavo con agua (2 ml). Se evaporo la fase organica a vaclo y se hizo pasar el residuo a traves de una columna de SPE-NH2 (2 10 g, 6 ml) para obtener la amida pura. Los disolventes usados para la elucion fueron eter de pet./diclorometano/metanol.
Se preparo el siguiente compuesto a partir del producto intermedio 12 y una amina apropiada de formula (III):
N.° de ej__
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM
94
[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del acido 5-metil-imidazo[5,1 -b][1,3,4]tiadiazol- 2-carboxllico (solido amarillo) 2,9f (98,7%) 326 (M+H)+
95
NfrsH° 0”ci (3-cloro-bencil)-metilamida del acido 5-metil-imidazo[5,1 -b][1,3,4]tiadiazol- 2-carboxllico (solido amarillo) 3,26f (99,0%) 321 (M+H)+
N.° de ej.
Estructura (aspecto) Rt de HPLC (% de pureza) EM
96
2-etoxi-bencilamida del acido 5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- carboxllico (solido amarillo) 3,17f (98,2%) 317 (M+H)+
97
V 0 metil-fenetil-amida del acido 5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- carboxilico (solido amarillo) 2,92f (99,5%) 301 (M+H)+
98
bencil-metil-amida del acido 5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- carboxilico (goma amarilla) 2,8f (98,5%) 287 (M+H)+
99
bencil-etil-amida del acido 5-metil- imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- carboxilico (qoma amarilla) 3,14f (99,6%) 301 (M+H)+
101
metil-(3-trifluorometilbencil)-amida del acido 5-metil-imidazo[5,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxllico (goma amarilla) 3,54f (97,8%) 355 (M+H)+
a-f Rt se refiere a los metodos de HPLC A a F
Ejemplo 89: Bencil-isobutil-amida del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxflico
imagen51
Se preactivo el producto intermedio 12 (50 mg, 0,23 mmol) con HATU (112 mg, 0,30 mmol) en una mezcla de DCM (4,00 ml) y trietilamina (95,0 pl, 0,68 mmol) antes de anadirse bencil-isobutil-amina (56 mg, 0,34 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y tras completarse se extinguio con agua. Entonces se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con NH4O sat. (15 ml) y salmuera (15 ml). Se seco la fase organica 5 con sulfato de magnesio y se evaporo para producir un producto en bruto, se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (gel de sllice de 60-120 de malla, eluyente: EtOAc al 50% en eter de petroleo) proporcionando el compuesto esperado como un solido amarillo (73 mg, rendimiento del 94%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,14 (m, 1H), 7,09-6,85 (m, 3H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,80-4,78 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 6H). CL/EM (metodo A): 329,4 10 (m+H)+. HPLC (metodo F) Rt 3,26 min (pureza. 96,1%).
Ejemplo 90: [1-(2-Etoxi-fenil)-etil]-amida del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxflico
imagen52
Se preparo el compuesto del tltulo siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 89, usando 1 -(2-etoxi-fenil)- etilamina como amina. Se purifico el producto en bruto resultante mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el 15 compuesto del tltulo como un solido amarillo (15 mg, rendimiento del 20%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,30-7,17 (m, 1H), 7,06-6,86 (m, 3H), 5,52-5,36 (m, 1H), 4,18-4,01 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H). CL/EM (metodo A): 331,3 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 3,05 min (pureza: 97,9%).
Ejemplo 91: [(4-Cloro-fenil)-ciclopropil-metil]-amida del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- 20 carboxflico
imagen53
Se preactivo el producto intermedio 12 (50 mg, 0,23 mmol) con una disolucion de T3P (al 80% en EtOAc, 0,27 ml, 0,46 mmol; 2,00 equiv.) en una mezcla de DCM (4 ml) y base de Hunig (0,12 ml, 0,68 mmol) antes de introducir clorhidrato de C-(4-cloro-fenil)-C-ciclopropil-metilamina (59,6 mg, 0,27 mmol). Se agito la mezcla de reaccion 25 resultante a temperatura ambiente durante 3 horas y tras completarse se extinguio con agua. Entonces se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con NH4Cl sat. (15 ml) y salmuera (15 ml). Se seco la fase organica con sulfato de magnesio y se evaporo para producir un producto en bruto, se purifico mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto esperado como un solido amarillo (60 mg, rendimiento del 73%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,11 (q, J = 5,2 30 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,60-1,40 (m, 1H), 0,70-0,28 (m, 4H). CL/EM (metodo A): 347,3 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 3,29 min (pureza: 97,9%).
Ejemplo 92: 2-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-bencilamida del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxflico
imagen54
Se prepare el compuesto del tltulo siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 91, usando 2-(2,2,2- trifluoroetoxi)-bencilamina como amina. Se purifico el producto en bruto resultante mediante cromatografla ultrarrapida (gel de sllice de 60-120 de malla, eluyente: EtOAc al 50% en eter de petroleo) proporcionando el 5 compuesto esperado como un solido amarillo (52 mg, rendimiento del 60%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,82 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 371,3 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,95 min (pureza: 97,7).
Ejemplo 93: (5-Metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-metanona
10
imagen55
Se disolvio el producto intermedio 12 (100 mg, 0,46 mmol) en una mezcla de DCM (10,00 ml) y diisopropiletilamina (309,7 pl, 1,82 mmol) a temperatura ambiente y se preactivo durante 5 minutos con disolucion de t3p (al 80% en EtOAc, 0,54 ml; 0,91 mmol). Se anadio entonces 2-fenil-pirrolidina (71 mg, 0,48 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 25°C durante la noche. Se extinguio la disolucion con agua y se lavo la fase de DCM con una disolucion 15 saturada de bicarbonato de sodio (pH=10) y finalmente con salmuera. Se seco la fase organica con sulfato de magnesio y se concentro a vaclo proporcionando un residuo naranja que se purifico sobre gel de sllice usando EtOAc al 50% en eter de pet. como eluyente. El compuesto esperado (140 mg, rendimiento del 98%) se obtuvo como un aceite incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7,32-7,10 (m, 5H), 6,89-6,78 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,393,79 (m a, 2H), 2,67-1,91 (m a, 7H). CL/EM (metodo A): 313,3 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,52 min (pureza: 20 99,1%).
Ejemplo 102 :(3,4-Dicloro-bencil)-[5-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina
imagen56
Etapa 1: Hidrazida del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxllico
Se calento el producto intermedio 11 (200 mg, 0,95 mmol) durante 1 hora a 60°C en una mezcla de disolucion de 25 hidrato de hidrazina (al 24-26% en agua, 1,72 ml, 9,5 mmol) y THF (5 ml). Tras completarse la reaccion, se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad y se trituro el producto resultante con etanol, se filtro y se seco a vaclo proporcionando el compuesto del tltulo como un solido amarillo (150 mg, rendimiento del 80%). Cl/EM (metodo A): 198,2 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 3,03 min (pureza: 100%).
Etapa 2: (3,4-Dicloro-bencil)-[5-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina
Se agitaron una mezcla de hidrazida del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxllico (75 mg, 0,38 mmol) obtenida en la etapa 1 y 1,2-dicloro-4-isocianatometil-benceno (84,5 mg, 0,42 mmol) durante 2 horas en THF (50 ml). Se aislo mediante filtracion el precipitado amarillo resultante obtenido y se enjuago dos veces con Et2O. Se calento entonces en THF (5 ml) a 80°C durante 18 horas en una mezcla de tetraclorometano (0,11 ml, 1,14 mmol), 5 NEt3 (0,15 ml, 1,14 mmol) y trifenilfosfina unida a pollmero (100-200 M, carga = 1,6 mmol/g, 398 mg, 1,14 mmol). Se
enfrio la mezcla de reaccion y se filtro la resina, se lavo dos veces con DCM y se evaporo el disolvente organico hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto resultante mediante cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice usando EtOAc/MeOH (98/2) como eluyente proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco (160 mg; rendimiento del 91%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7,54-7,46 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,78-5,70 10 (m, 1H), 4,66 (d, J=7 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 382,2 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 3,07 min (pureza:
99,3%).
Ejemplo 103: (4-Fluoro-bencil)-[5-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina
imagen57
Se agitaron una mezcla de hidrazida del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxllico (100 mg, 15 0,51 mmol), preparada como para el ejemplo 102 (etapa 1) y 1-fluoro-4-isocianatometil-benceno (0,07 ml,
0,56 mmol) en THF (50 ml) durante 2 horas. Se aislo mediante filtracion el precipitado amarillo resultante obtenido y se enjuago con Et2O. Se calento entonces en THF (5 ml) a 80°C durante 18 horas en una mezcla de tetraclorometano (0,11 ml, 1,14 mmol), NEt3 (0,15 ml, 1,14 mmol) y trifenilfosfina unida a pollmero (100-200 M, carga =1,6 mmol/g, 398 mg, 1,14 mmol). Se enfrio la mezcla de reaccion y se filtro la resina, se lavo dos veces con DCM y 20 se evaporo el disolvente organico hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto resultante mediante
cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice usando EtOAc/MeOH (98/2) como eluyente proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco (150 mg, rendimiento del 85%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7,447,37 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,95-5,83 (m, 1H), 4,67 (d, J=7 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 331,1 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,30 min (pureza: 98,2%).
25 Ejemplo 104: (2-Fluoro-bencil)-[5-(5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina
imagen58
Se agitaron una mezcla de hidrazida del acido 5-metil-imidazo[5,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxllico (100 mg, 0,51 mmol) preparada como para el ejemplo 102 (Etapa 1) y 1-fluoro-2-isocianatometil-benceno (0,07 ml, 0,56 mmol) a T.A. durante 2 horas en tHf (50 ml). Se aislo mediante filtracion el precipitado amarillo resultante obtenido y se 30 enjuago con Et2O. Se calento entonces en THF (5 ml) a 80°C durante 18 horas en una mezcla de tetraclorometano (0,11 ml, 1,14 mmol), NEt3 (0,15 ml, 1,14 mmol) y trifenilfosfina unida a pollmero (100-200 M, carga = 1,6 mmol/g, 398 mg, 1,14 mmol). Se enfrio la mezcla de reaccion y se filtro la resina, se lavo dos veces con DCM y se evaporo el disolvente organico hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto resultante mediante cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice usando EtOAc/MeOH (98/2) como eluyente proporcionando el compuesto del tltulo como un 35 solido blanco (150 mg, rendimiento del 85%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7,53-7,46 (m,1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 7,05-6,88 (m, 1H), 5,67-5,54 (m, 1H), 4,75 (d, J=7 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H). CL/EM (metodo A): 331,1 (M+H)+. HPLC (metodo F) Rt 2,23 min (pureza: 98,6%).
Ejemplo 129: Ensayos in vitro
Ensayo de liberacion de peptido amiloide de-B (AB42 y ABtotal) para determinar valores de CUn.
Se realizan ensayos de liberacion de peptido amiloide de-p peptido (Ap42 y Aptotal) en placas de microtitulacion de 384 pocillos (AlphaPlate n.° 6008350 de Perkin Elmer) en un volumen final de 20 ml, usando sobrenadante derivado de celulas HEK que sobreexpresan APP (HEK-APP) expuestas a compuestos de prueba. Se disuelven los compuestos en y se diluyen en DMSO al 100% y se incuban con celulas HEK-APP durante 24 h a 37°C en el 5% de 5 CO2. Se mezcla el sobrenadante de las celulas HEK-APP con anticuerpos: para la deteccion de Ap42: kit para
amiloide de-p 1-42 AlphaLISA (Perkin Elmer AL203L) perlas aceptoras con anticuerpos especlfico anti-amiloide de pi-42, anticuerpo anti-amiloide de-”pi-42” biotinilado y perlas donadoras con estreptavidina (SA) diluidas en tampon de AlphaLISA (segun las instrucciones del proveedor). Para la deteccion de AB total: perlas aceptoras con anticuerpo anti-amiloide de-ptotal a medida (perlas aceptoras 6E10), anticuerpo anti-amiloide de “pi-42” biotinilado
10 (Perkin Elmer AL203L) y perlas donadoras con estreptavidina (SA) diluidas en tampon de AlphaLISA (segun las instrucciones del proveedor). Despues de la adicion de sobrenadante a la mezcla de anticuerpos, se incuba el ensayo durante 4,5 h. Se mide la liberacion de peptido amiloide-p (Ap42 y Aptotal) con un lector multimodo Pherastar FS (BMG) usando el modulo Alphascreen.
Ensayo de viabilidad celular para determinar valores de Ckn.
15 Se realizan ensayos de viabilidad celular en placas de microtitulacion de 384 pocillos (n.° 3712 de Corning) en un volumen final de 30 ml, usando placas que contienen celulas HEK-APP expuestas a compuestos de prueba durante 24 h. Despues de la adicion de un volumen igual de CellTiter-Glo (Promega) a las celulas, se incuba el ensayo durante 10 min. Se mide la viabilidad celular en un lector multimodo Pherastar FS (BMG) usando el modulo Luminescence plus.
20 Se facilitan los resultados en la siguiente tabla:
N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
1
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2
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3
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N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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N.° de ej.
Estructura Intervalos de CI50 de Ab42 Intervalos de selectividad de Abtot/Ab42
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126
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128
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Actividad
a: CI50 < 100 nM
b: 100 nM < CI50 < 500 nM
c: 500 nM < CI50 < 1000 nM
d: 1000 nM < CI50 < 2200 nM
Selectividad
a: selectividad > 100 veces b: 100 veces > selectividad > 50 veces c: 50 veces > selectividad > 10 veces d: 10 veces > selectividad
Pueden administrarse formulaciones farmaceuticas en forma de unidades de dosificacion, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Una unidad de este tipo puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible de 5 mg a 5 100 mg, de un compuesto segun la invencion, dependiendo del estado patologico tratado, el metodo de
administracion y la edad, el peso y el estado del paciente, o pueden administrarse formulaciones farmaceuticas en forma de unidades de dosificacion que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Las formulaciones de unidad de dosificacion preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indico anteriormente, o una fraccion correspondiente de la mismas de un principio 10 activo. Ademas, pueden prepararse formulaciones farmaceuticas de este tipo usando un procedimiento, que se conoce generalmente en la tecnica farmaceutica.
Pueden adaptarse formulaciones farmaceuticas para administracion mediante cualquier metodo adecuado deseado, por ejemplo mediante metodos orales (incluyendo bucales o sublinguales), rectales, nasales, topicos (incluyendo bucales, sublinguales o transdermicos), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneos, intramusculares, 15 intravenosos o intradermicos). Tales formulaciones pueden prepararse usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el principio activo con el/los excipiente(s) o adyuvante(s).
Pueden administrarse formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral como unidades independientes, tales como, por ejemplo, capsulas o comprimidos; polvos o granulos; disoluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas o alimentos de espuma comestibles; o emulsiones llquidas de aceite en 20 agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de administracion oral en forma de un comprimido o una capsula, el componente de principio activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal
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como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de manera similar, tal como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible, tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Asimismo, puede estar presente un aroma, conservante, dispersante y colorante.
Se producen capsulas preparando una mezcla de polvo tal como se describio anteriormente y llenando cubiertas de gelatina conformadas con la misma. Pueden anadirse deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, acido sillcico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida, a la mezcla de polvo antes de la operacion de llenado. Asimismo, puede anadirse un disgregante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento despues de haberse tomado la capsula.
Ademas, si se desea o es necesario, asimismo pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados as! como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes producidos a partir de malz, caucho natural y sintetico, tal como, por ejemplo, goma arabiga, goma tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin restringirse a los mismos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un disgregante y prensando toda la mezcla para dar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinil-pirrolidona, un retardante de la disolucion, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede granularse humectandola con un aglutinante, tal como, por ejemplo, almlbar, pasta de almidon, mucllago de goma arabiga o disoluciones de celulosa o materiales polimericos y prensandola a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla de polvo puede hacerse pasar a traves de una maquina de preparacion de comprimidos, proporcionando trozos de conformacion no uniforme que se descomponen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para impedir la adhesion a los moldes de colada de comprimido. Entonces se prensa la mezcla lubricada para dar comprimidos. Tambien pueden combinarse los principios activos con un excipiente inerte que fluye libremente y luego prensarse directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa de sellado de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa de brillo de cera. Pueden anadirse colorantes a estos recubrimientos para poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificacion.
Pueden prepararse llquidos orales, tales como, por ejemplo, disolucion, jarabes y elixires, en forma de unidades de dosificacion de modo que una cantidad dada comprende una cantidad especificada previamente de los compuestos. Pueden prepararse jarabes disolviendo los compuestos en una disolucion acuosa con un aroma adecuado, mientras que se preparan elixires usando un vehlculo alcoholico no toxico. Pueden formularse suspensiones mediante dispersion de los compuestos en un vehlculo no toxico. Asimismo, pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearllicos etoxilados y eteres de polioxietileno-sorbitol, conservantes, aditivos de aroma, tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.
Las formulaciones de unidad de dosificacion para administracion oral, si se desea, pueden encapsularse en microcapsulas. La formulacion tambien puede prepararse de tal manera que la liberacion se prolongue o se retarde, tal como, por ejemplo, recubriendo o incluyendo material particulado en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos de formula (I) y sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos y los otros principios activos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion en liposomas, tales como, por ejemplo, veslculas unilaminares pequenas, veslculas unilaminares grandes y veslculas multilaminares. Pueden formarse liposomas a partir de diversos fosfollpidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de formula (I) y las sales, los solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos y los otros principios activos tambien pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales con los que se acoplan las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Tales pollmeros pueden englobar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietil-aspartamidofenol o poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con radicales palmitollo. Los compuestos pueden acoplarse ademas con una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo poli(acido lactico), poli-epsilon-caprolactona, poli(acido hidroxibutlrico), poli-ortoesteres, poliacetales,
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Pueden administrarse formulaciones farmaceuticas adaptadas para administration transdermica como emplastos independientes para el contacto estrecho y prolongado con la epidermis del receptor. Por tanto, por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el emplasto mediante iontoforesis, tal como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Pueden formularse compuestos farmaceuticos adaptados para administracion topica como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del tejido ocular u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como pomada o crema topica. En el caso de formulation para dar una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de crema o bien paraflnica o bien miscible en agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con la base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica al ojo incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o se suspende en un portador adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica en la boca engloban pastillas para chupar, pastillas y colutorios.
Pueden administrarse formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal en las que la sustancia portadora es un solido comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micrometros, que se administra de la manera en la que se toma el rape, es decir mediante inhalation rapida a traves de las fosas nasales desde un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para administracion como pulverization nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia portadora engloban disoluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion mediante inhalacion engloban nebulizaciones o polvos finamente particulados, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Pueden administrarse formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen disoluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, por medio de los cuales se hace que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor que va a tratarse; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis unica o dosis multiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelation (liofilizado), de modo que solo es necesaria la adicion del llquido portador esteril, por ejemplo agua para fines de inyeccion, inmediatamente antes de su uso.
Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyeccion preparadas segun la formula a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos.
No hace falta decir que, ademas de los constituyentes antes mencionados particularmente, las formulaciones tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo de formulacion; por tanto, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administracion oral pueden comprender aromas.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I y del otro principio activo depende de varios factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, el estado patologico preciso que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y la determina en ultima instancia el medico o veterinario del tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto esta generalmente en el intervalo de desde 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) al dla y particularmente en el intervalo normalmente de desde 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal al dla. Por tanto, la cantidad real al dla para un mamlfero adulto que pesa 70 kg es habitualmente de entre 70 y 700 mg, en la que esta cantidad puede administrarse como una dosis individual al dla o habitualmente en una serie de dosis parciales (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al dla, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Puede determinarse una cantidad eficaz de una sal o un solvato o de un derivado fisiologicamente funcional del mismo
Formulacion 1 - comprimidos: se mezcla un compuesto de formula (I) como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una razon en peso aproximada de 1:2. Se anade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. Se forma la mezcla en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo segun la 5 invencion por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulacion 2 - capsulas: se mezcla un compuesto de formula (I) como polvo seco con un diluyente de almidon en una razon en peso aproximada de 1:1. Se llena la mezcla en capsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo segun la invencion por capsula).
Formulacion 3 - liauido: se combinan un compuesto de formula (I) (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma xantana 10 (4 mg), se hacen pasar a traves de un tamiz U.S. de malla n.° 10, y luego se mezclan con una disolucion preparada
previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (10 mg), aroma y color con agua y se anaden con agitacion. Entonces se anade suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulacion 4 - comprimidos: se mezcla un compuesto de formula (I) como polvo seco con un aglutinante de 15 gelatina seco en una razon en peso aproximada de 1:2. Se anade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. Se forma la mezcla en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo segun la invencion) en una prensa para comprimidos.
Formulacion 5 - inyeccion: se disuelve un compuesto de formula (I) en un medio acuoso inyectable de solucion salina tamponada con fosfato hasta una concentracion de aproximadamente 5 mg/ml.
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Claims (11)

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    1. Compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que X indica O o S,
    U se selecciona de
    (i) un anillo de fenilo que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, halogeno, CN
    (ii) un sistema heteroclclico insaturado o aromatico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente hasta 2 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, halogeno, CN,
    (iii) un enlace sencillo.
    T indica -NR5-, -NR5CO-, -CONR5, -NR5-CO-NR5, -COW se selecciona de
    (i) un alquileno C1-C6 lineal o ramificado en el que de 1 a 2 atomos de H pueden reemplazarse por un anillo de fenilo, halogeno, CN, CF3,
    (ii) un alquileno C1-C6 lineal o ramificado en el que 1 grupo CH2 se reemplaza por un anillo carboclclico saturado de 3 a 7 miembros,
    (iii) un alquileno C1-C6 lineal o ramificado en el que 1 grupo CH2 se reemplaza por
    - un anillo de fenilo opcionalmente condensado con el anillo de fenilo A,
    - un sistema heteroclclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 atomos de nitrogeno, o
    - un sistema heteroclclico aromatico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y opcionalmente condensado con un anillo carboclclico de 6 miembros saturado, u opcionalmente condensado con el anillo de fenilo A,
    - y en el que otro grupo CH2 que no esta unido a T se reemplaza opcionalmente por -O- o NR5,
    (iv) un enlace sencillo,
    R5 es H o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
    R1 indica un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono,
    Ra indica H, CN, halogeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que de 1 a 3 atomos de H pueden reemplazarse por halogenos, alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que de 1 a 3 atomos de H pueden reemplazarse por halogenos,
    R2, R3, R4 se seleccionan independientemente unos de otros de CN, halogeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que de 1 a 3 atomos de H pueden reemplazarse por halogenos, alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en el que de 1 a 3 atomos de H pueden reemplazarse por halogenos,
    5 as! como solvatos, tautomeros, sales, hidratos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas del mismo en todas las razones.
  2. 2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, en el que U se selecciona de un enlace sencillo o uno de los siguientes grupos:
    i=\ , N-N
    /=N ,
    / o— \
    KJ-
    0 ■ /^Vj-
    10
    imagen2
    s/yl; "'Cl.
    {TVh .^r'V ^NH "M>°A
    d N—\ Q+ A
    r\
    i A' -K A
    >;N%. ■
    \i— o d
    o el grupo W-A indica
    imagen3
  3. 4. Compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se selecciona del siguiente grupo:
    N.° de e|.
    Estructura
    1
    2
    3
    F
    4
    Cl
    5
    NyN-tf w o ">"F F"7 F
    6
    H Y'N
    7
    Cl
    N.° de ei.
    Estructura
    8
    H rK ,N—N r l
    9
    yN'N ° YyBr
    10
    CHjs <? O H
    11
    F fV? f+f /"K X M. n j? [ Y H
    12
    Cl Cl ’0~\^ ?, O H
    13
    M/^V-0 M Q V /==\
    14
    F pJrF N.'^V-0
    15
    n'^5)—O _ <Y^\ C^/ n3J1JLo H
    16
    N'^V-0 F-^V^F >-NrA^% 1/W° / N X \y
    N.° de ei.
    Estructura
    18
    F f-4-f o jrS AoA o
    19
    Cl 1 0
    20
    o
    21
    N,rv°\ ^ ' 0
    22
    0
    23
    s~Xf 1 o h
    24
    N^V~0 N'^V-X / n N vi F
    25
    H fYV'N^ o^A^1 N==f) ((T'N-N .___/ ^ fAcl Cl
    N.° de ei.
    Estructura
    26
    27
    F
    28
    Vvi“LH _/a \=/ 's-----—Cl
    29
    r^h V"K V Cl
    30
    Cl A;Vi r^° H
    31
    o' 0-£ H
    32
    F jlV~o cl^if^T,i^F Jy N '0 H
    33
    —0 9 / N \\ \ H
    N.° de ei.
    Estructura
    34
    !><? XX f H
    35
    ia H
    36
    JlT^A—0 o'" >vTi A H
    37
    F N£V° f^nxa / N'AA FAJ H
    38
    H
    39
    F N^)—0 , F
    40
    nAr°\ x~v ?\ lx Y, X-X \ fVX / N IAn Xf ^ H fT
    41
    <YW AA
    42
    F irV"9 cis/yvF X. nJ / n u \ jL X-sX AA'-'n i, H Cl
    N.° de ei.
    Estructura
    43
    44
    Cl i/V-q. 9\ VA / N
    45
    -V- /-A towiJ3 F / n \\ A /—x x H
    46
    ;wH>ri\
    47
    ,_ci °u ly H
    48
    N'"\_ /....>F ° rv^F H
    49
    / o rt 7 M | 1 ji^aA H
    50
    N{nr°^AAN>-A/ T rp
    51
    ^yyyr,r NyN-N 0 Lf
    N.° de ei.
    Estructura
    52
    H u ° /^vva nC^j-n ° F F F
    53
    y~N °r\)
    54
    N/=r°>^JrVtl^O NY^N'N o T ci
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    56
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    58
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    59
    rSrOYQ . N^N-N Vl^F
    60
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    N.° de ei.
    Estructura
    61
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    62
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    63
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    64
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    65
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    N.° de ei.
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    70
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    72
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    77
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    Estructura
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    106
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    113
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    N.° de ei.
    Estructura
    114
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    115
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    117
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    118
    Cl o-vf 0 ^N'N N-/^
    119
    N^rsM° 0
    120
    —S \ ) 0 /
    121
    NfrVf 0
    122
    <°rV/ 0
    N.° de ei.
    Estructura
    123
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    124
    /^r's /N'Vx
    125
    j. H-yXrrr) ^ (j
    126
    N^^-N
    127
    0
    128
    rVyci n^.n-n V\ y ci
  4. 5. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, y solvatos, tautomeros, sales, hidratos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas del mismo en todas las razones, para su uso como medicamento.
  5. 6. Compuesto segun la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades 5 neurodegenerativas.
  6. 7. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 6, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, angiopatla amiloide cerebral y/o slndrome de Down.
  7. 8. Kit que consiste en envases independientes de:
    (a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) segun las reivindicaciones 1-4 y/o solvatos, sales, hidratos y 10 estereoisomeros farmaceuticamente utilizables del mismo, incluyendo mezclas del mismo en todas las razones, y
    (b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.
  8. 9. Composiciones farmaceuticas que contienen al menos uno de los compuestos de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  9. 10. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, que contiene adicionalmente al menos un medicamento 5 adicional usado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o trastornos inmunitarios.
  10. 11. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, que contiene adicionalmente al menos un agente inmunomodulador adicional.
  11. 12. Procedimiento para producir compuestos de formula (I) segun las reivindicaciones 1 a 4, que comprende formar un sistema de anillos condensado de la siguiente manera:
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ES13724172.5T 2012-06-05 2013-05-23 Derivados de imidazo-oxadiazol e imidazo-tiadiazol Active ES2582556T3 (es)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6678594A (en) * 1993-04-26 1994-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of sabeluzole in chronic neurodegenerative diseases
CN100415744C (zh) * 2001-02-20 2008-09-03 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用于治疗与gsk3有关的病症的2-芳基氨基-嘧啶
EP1399440B1 (en) * 2001-06-15 2009-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
TW200302722A (en) * 2002-02-13 2003-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2003226149A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
EP1532145B1 (en) * 2002-08-02 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
PT1910384E (pt) * 2005-08-04 2013-01-23 Sirtris Pharmaceuticals Inc Derivados de imidazo[2,1-b]tiazole como compostos moduladores da sirtuína
SI2193133T1 (sl) * 2007-09-27 2015-12-31 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazolotiadiazoli za uporabo kot zaviralci protein-kinaze
ES2470681T3 (es) * 2008-07-29 2014-06-24 Merck Patent Gmbh Derivados de Imidazotiadiazol
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