JP5071375B2 - チオフェン化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 - Google Patents
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Description
1)北陸製薬より出願されている1,4−ベンゾジアゼピン誘導体(特許文献5、6)
2)塩野義製薬より出願されている特許の国際公開公報(特許文献7〜10)
3)スミスクライン ビーチャム(Smithkline Beecham Corp)より出願されている特許の国際公開公報(特許文献11〜19)
4)鳥居薬品より出願されている国内公報(特許文献20)
5)Roche Diagnostics GMBH より出願されている国際公開公報(特許文献21)
6)山之内製薬より出願されている国際公開公報(特許文献22,23)
7)日本たばこ産業より出願されている国内公報(特許文献24)
8)日産化学工業より出願されている国際公開公報(特許文献25,26)
又、ペプチド誘導体ではない低分子化合物は、経口投与が可能である可能性が高いものの、未だ実用可能な薬剤が上市されるに至ってはいない。
そのため、優れたトロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有し、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬となり、且つ経口投与も可能な低分子化合物が望まれていた。具体的には例えば造血幹細胞、巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化増殖を促進し、血小板増多剤、あるいは他の血球系細胞増多剤となりうる低分子化合物、あるいは血管内皮および内皮前駆細胞の分化増殖を促進し血管新生療法に用いたり、動脈硬化を予防・治療する薬剤となりうる低分子化合物が望まれていた。
R2は水素原子又はC1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。)を意味し、
R3はフェニル基、ピリジル基又はチエニル基(該フェニル基、ピリジル基及びチエニル基は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子及びC1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1つ以上の置換基、及び(C=O)R5(式中R5はNR6R7(式中R6は水素原子又はC1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味し、R7はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基、1つ以上のC1-3アルコキシ基又は1つ以上のC2-14アリール基(該C2-14アリール基は1つ以上のC1−3アルキル基、1つ以上のC1−3アルコキシ基、1つ以上のカルボキシル基、1つ以上のカルバモイル基、1つ以上のシアノ基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、1つ以上の窒素原子を含むアリール基の場合、そのN-オキシド体でもよい。)で置換されていてもよい。)、フェニル基、チエニル基、ピリジル基又はピリジル-N-オキシド基(該フェニル基、チエニル基、ピリジル基及びピリジル-N-オキシド基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味するか、NR6R7が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基(該含窒素ヘテロシクリル基は1つ以上の水素原子、1つ以上のC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基又は1つ以上のC1-3アルコキシ基(該C1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)を意味する。)又はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-N-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のチエニル基又は1つ以上のフェニル基で置換されていてもよく、1つ以上のシアノ基で置換されている。)を意味する。)で置換されている。)を意味し、
R4は水素原子又はC1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味する。]で表される化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。
さらに、本発明のチオフェン化合物は、消化管からの吸収性に優れるか又は高い巨核球コロニー形成促進作用を示す。経口吸収性に優れるチオフェン化合物は、高い薬物血中濃度が得られることから、特に経口剤として有用である。
尚、特許文献26には、血小板増多作用を有する化合物についての記載があるが、本発明のチオフェン化合物についての具体的な記載はなされておらず、本発明のチオフェン化合物の経口吸収性が特に優れていることや、巨核球コロニー形成促進作用に優れていることは予測できるものではない。
従って、本発明のチオフェン化合物は、医薬品として有用であり、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬として用いられ、特に血小板増多剤として有用である。
尚、本発明中「n」はノルマル、「i」はイソ、「s」はセカンダリー、「t」はターシャリー、「c」はシクロ、「o」はオルト、「m」はメタ、「p」はパラを意味し、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチルを意味する。
ヘテロ原子を含まないC6-14アリール基としては、フェニル基、1−インデニル基、2−インデニル基、3−インデニル基、4−インデニル基、5−インデニル基、6−インデニル基、7−インデニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、1−テトラヒドロナフチル基、2−テトラヒドロナフチル基、5−テトラヒドロナフチル基、6−テトラヒドロナフチル基、o-ビフェニリル基、m-ビフェニリル基、p-ビフェニリル基、1-アントリル基、2-アントリル基、9-アントリル基、1-フェナントリル基、2-フェナントリル基、3-フェナントリル基、4-フェナントリル基及び9-フェナントリル基等が挙げられる。
構成原子数が5〜7までのC2-6単環式複素環基は、2−チエニル基、3−チエニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−ピラニル基、3−ピラニル基、4−ピラニル基、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基、1−イミダゾリル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、1−ピラゾリル基、3−ピラゾリル基、4−ピラゾリル基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、3−イソチアゾリル基、4−イソチアゾリル基、5−イソチアゾリル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3−イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピラジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−1,3,4−オキサジアゾリル基、2−1,3,4−チアジアゾリル基、3−1,2,4−オキサジアゾリル基、5−1,2,4−オキサジアゾリル基、3−1,2,4−チアジアゾリル基、5−1,2,4−チアジアゾリル基、3−1,2,5−オキサジアゾリル基、3−1,2,5−チアジアゾリル基、3−4H−1,2,4−トリアゾリル基、3−1H−1,2,4−トリアゾリル基、5−1H−1,2,4−トリアゾリル基、4−2H−1,2,3−トリアゾリル基、5−2H−1,2,3−トリアゾリル基、4−1H−1,2,3−トリアゾリル基又は5−1H−1,2,3−トリアゾリル基等であってよい。
構成原子数が8〜10までのC5-9縮合二環式複素環基は、2−ベンゾフラニル基、3−ベンゾフラニル基、4−ベンゾフラニル基、5−ベンゾフラニル基、6−ベンゾフラニル基、7−ベンゾフラニル基、1−イソベンゾフラニル基、4−イソベンゾフラニル基、5−イソベンゾフラニル基、2−ベンゾチエニル基、3−ベンゾチエニル基、4−ベンゾチエニル基、5−ベンゾチエニル基、6−ベンゾチエニル基、7−ベンゾチエニル基、1−イソベンゾチエニル基、4−イソベンゾチエニル基、5−イソベンゾチエニル基、2−クロメニル基、3−クロメニル基、4−クロメニル基、5−クロメニル基、6−クロメニル基、7−クロメニル基、8−クロメニル基、1−インドリジニル基、2−インドリジニル基、3−インドリジニル基、5−インドリジニル基、6−インドリジニル基、7−インドリジニル基、8−インドリジニル基、1−イソインドリル基、2−イソインドリル基、4−イソインドリル基、5−イソインドリル基、1−インドリル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、5−インドリル基、6−インドリル基、7−インドリル基、1−インダゾリル基、2−インダゾリル基、3−インダゾリル基、4−インダゾリル基、5−インダゾリル基、6−インダゾリル基、7−インダゾリル基、1−プリニル基、2−プリニル基、3−プリニル基、6−プリニル基、7−プリニル基、8−プリニル基、2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基、5−キノリル基、6−キノリル基、7−キノリル基、8−キノリル基、1−イソキノリル基、3−イソキノリル基、4−イソキノリル基、5−イソキノリル基、6−イソキノリル基、7−イソキノリル基、8−イソキノリル基、1−フタラジニル基、5−フタラジニル基、6−フタラジニル基、1−2、7−ナフチリジニル基、3−2,7−ナフチリジニル基、4−2,7−ナフチリジニル基、1−2,6−ナフチリジニル基、3−2,6−ナフチリジニル基、4−2,6−ナフチリジニル基、2−1,8−ナフチリジニル基、3−1,8−ナフチリジニル基、4−1,8−ナフチリジニル基、2−1,7−ナフチリジニル基、3−1,7−ナフチリジニル基、4−1,7−ナフチリジニル基、5−1,7−ナフチリジニル基、6−1,7−ナフチリジニル基、8−1,7−ナフチリジニル基、2−1,6−ナフチリジニル基、3−1,6−ナフチリジニル基、4−1,6−ナフチリジニル基、5−1,6−ナフチリジニル基、7−1,6−ナフチリジニル基、8−1,6−ナフチリジニル基、2−1,5−ナフチリジニル基、3−1,5−ナフチリジニル基、4−1,5−ナフチリジニル基、6−1,5−ナフチリジニル基、7−1,5−ナフチリジニル基、8−1,5−ナフチリジニル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、6−キノキサリニル基、2−キナゾリニル基、4−キナゾリニル基、5−キナゾリニル基、6−キナゾリニル基、7−キナゾリニル基、8−キナゾリニル基、3−シンノリニル基、4−シンノリニル基、5−シンノリニル基、6−シンノリニル基、7−シンノリニル基、8−シンノリニル基、2−プテリジニル基、4−プテリジニル基、6−プテリジニル基又は7−プテリジニル基等であってよい。
置換基:C1-6アルキル基、C1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)、C1-3アルコキシ基(該C1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)及びハロゲン原子。
置換基A:水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-3アルキル基及び1つ以上のフッ素原子で置換されたC1-3アルキル基。
置換基B:(C=O)R5(式中R5はNR6R7(式中R6は水素原子又はC1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味し、R7はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基、1つ以上のC1-3アルコキシ基又は1つ以上のC2-14アリール基(該C2-14アリール基は1つ以上のC1−3アルキル基、1つ以上のC1−3アルコキシ基、1つ以上のカルボキシル基、1つ以上のカルバモイル基、1つ以上のシアノ基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、1つ以上の窒素原子を含むアリール基の場合、そのN-オキシド体でもよい。)で置換されていてもよい。)、フェニル基、チエニル基、ピリジル基又はピリジル-N-オキシド基(該フェニル基、チエニル基、ピリジル基及びピリジル-N-オキシド基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味するか、NR6R7が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基(該含窒素ヘテロシクリル基は1つ以上の水素原子、1つ以上のC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基又は1つ以上のC1-3アルコキシ基(該C1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)を意味する。)又はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-N-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のチエニル基又は1つ以上のフェニル基で置換されていてもよく、1つ以上のシアノ基で置換されている。)を意味する。)
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R1 R2 R3 R1 R2 R3
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Q1a Me Q3a Q1d Me Q3a
Q1a Me Q3b Q1d Me Q3b
Q1a Me Q3c Q1d Me Q3c
Q1a Me Q3d Q1d Me Q3d
Q1a Me Q3e Q1d Me Q3e
Q1a Me Q3f Q1d Me Q3f
Q1b Me Q3a Q1e Me Q3a
Q1b Me Q3b Q1e Me Q3b
Q1b Me Q3c Q1e Me Q3c
Q1b Me Q3d Q1e Me Q3d
Q1b Me Q3e Q1e Me Q3e
Q1b Me Q3f Q1e Me Q3f
Q1c Me Q3a Q1f Me Q3a
Q1c Me Q3b Q1f Me Q3b
Q1c Me Q3c Q1f Me Q3c
Q1c Me Q3d Q1f Me Q3d
Q1c Me Q3e Q1f Me Q3e
Q1c Me Q3f Q1f Me Q3f
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R1 R2 R3 R1 R2 R3
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Q1a Me Q3a Q1d Me Q3a
Q1a Me Q3b Q1d Me Q3b
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Q1a Me Q3d Q1d Me Q3d
Q1a Me Q3e Q1d Me Q3e
Q1a Me Q3f Q1d Me Q3f
Q1b Me Q3a Q1e Me Q3a
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Q1b Me Q3d Q1e Me Q3d
Q1b Me Q3e Q1e Me Q3e
Q1b Me Q3f Q1e Me Q3f
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Q1c Me Q3c Q1f Me Q3c
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R1 R2 R3 R1 R2 R3
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Q1a Me Q3a Q1d Me Q3a
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Q1a Me Q3c Q1d Me Q3c
Q1a Me Q3d Q1d Me Q3d
Q1a Me Q3e Q1d Me Q3e
Q1a Me Q3f Q1d Me Q3f
Q1b Me Q3a Q1e Me Q3a
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Q1b Me Q3c Q1e Me Q3c
Q1b Me Q3d Q1e Me Q3d
Q1b Me Q3e Q1e Me Q3e
Q1b Me Q3f Q1e Me Q3f
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Q1c Me Q3f Q1f Me Q3f
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R1 R2 R3 R1 R2 R3
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Q1a Me Q3a Q1d Me Q3a
Q1a Me Q3b Q1d Me Q3b
Q1a Me Q3c Q1d Me Q3c
Q1a Me Q3d Q1d Me Q3d
Q1a Me Q3e Q1d Me Q3e
Q1a Me Q3f Q1d Me Q3f
Q1b Me Q3a Q1e Me Q3a
Q1b Me Q3b Q1e Me Q3b
Q1b Me Q3c Q1e Me Q3c
Q1b Me Q3d Q1e Me Q3d
Q1b Me Q3e Q1e Me Q3e
Q1b Me Q3f Q1e Me Q3f
Q1c Me Q3a Q1f Me Q3a
Q1c Me Q3b Q1f Me Q3b
Q1c Me Q3c Q1f Me Q3c
Q1c Me Q3d Q1f Me Q3d
Q1c Me Q3e Q1f Me Q3e
Q1c Me Q3f Q1f Me Q3f
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プロドラッグとして利用できる化合物は、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボにおいて本発明の薬理学的に活性な化合物を生成する、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体である。適当なプロドラッグを選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs(Elsevier,Amsterdam 1985)に記載されている。本発明において、水酸基を有する化合物である場合、該化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって得られるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては-OCOC2H5、-OCO(t-Bu),-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2などがあげられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHCO(CH2)20OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等があげられる。本発明を形成する化合物がカルボキシル基を有する場合は、脂肪族アルコールとによって合成されるカルボン酸エステルや1,2−あるいは1,3−ジグリセリドの遊離アルコール性水酸基と反応させたカルボン酸エステルがプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいのはメチルエステル、エチルエステルなどが挙げられる。
ここで(VI)で表される中間体の合成法の例としては、以下の特開昭48026755号公報に記載の方法がある。
尚1H-NMRは300MHzで測定し、LC/MSは以下の条件で測定した。
LC/MS 条件1
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液(10/90→30/70)
LC/MS 条件2
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液(10/90→60/40)
LC/MS 条件3
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液(10/90→85/15)
LC/MS 条件4
カラム:Waters Xterra MSC18(5μm、4.6x50mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液(10/90→30/70)
LC/MS 条件5
カラム:Waters Xterra MSC18(5μm、4.6x50mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液(10/90→60/40)
LC/MS 条件6
カラム:Waters Xterra MSC18(5μm、4.6x50mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液(10/90→85/15)
LC/MS 条件7
カラム:Waters Xterra MSC18(5μm、4.6x50mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液(20/80→100/0)
LC/MS 条件8
カラム:Waters Xterra MSC18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.2%ギ酸水溶液(20/80→90/10)
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドの合成
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル59mg(0.2mmol)をエタノール2mLに溶解し、これにヒドラジン一水和物100μLを加えた後5時間、80℃で加熱還流した。冷却後、反応液を水5mLと飽和塩化ナトリウム水溶液5mLの混合液にあけ、酢酸エチル20mL及びクロロホルム20mLで抽出した。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、40℃で溶媒を留去して目的物である、5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドを30mg得た(収率51%)。
形状:無色固体
LC/MS:条件4 保持時間0.32(分)
LC/MS (ESI+) m/z;297 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;295 [M-1]-
5−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドの合成
5−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例1と同様にして目的物である5−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドを得た(収率51%)。
形状:無色固体
LC/MS:条件5 保持時間0.34(分)
LC/MS (ESI+) m/z;256 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;254 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 ジエチルアミドの合成
5−(ジエチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例1と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 ジエチルアミドを得た(収率89%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件8 保持時間0.63(分)
LC/MS (ESI+) m/z;242 [M+1]+
5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドの合成
5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例1と同様にして目的物である5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドを得た。
形状:白色固体
LC/MS:条件8 保持時間0.50(分)
LC/MS (ESI+) m/z;240 [M+1]+
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 ジメチルアミドの合成
5−(ジメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例1と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 ジメチルアミドを得た(収率23%)。
形状:無色固体
LC/MS:条件6 保持時間0.37(分)
LC/MS (ESI+) m/z;214 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;212 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 2−メトキシエチルアミドの合成
5−(2−メトキシエチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例1と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 2−メトキシエチルアミドを得た。(収率84%)
形状:白色固体
LC/MS:条件1 保持時間0.34(分)
LC/MS (ESI+) m/z;244 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;242 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピリジルアミドの合成
5−(3―ピリジルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例1と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピリジルアミドを得た(収率78%)。
形状:無色固体
LC/MS:条件1 保持時間0.34(分)
LC/MS (ESI+) m/z;263 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;261 [M-1]-
2−クロロ−4−ヒドラジノカルボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)−ベンズアミドの合成
3−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−テレフタル酸アシドメチルエステルを用い、参考合成例1と同様にして、目的物である、2−クロロ−4−ヒドラジノカルボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)−ベンズアミドを得た(収率66%)。
形状:無色結晶
LC/MS:条件2 保持時間0.32(分)
LC/MS (ESI+) m/z 258, 260[M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z 256, 258[M-1]-
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドの合成
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
ブチロニトリル(957μL, 11mmol)のテトラヒドロフラン溶液にリチウム ヘキサメチルジシラジド(12.5mL 1M テトラヒドロフラン溶液, 12.5mmol)を-78℃で加え、1時間攪拌した。この溶液を5−メトキシカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸クロリド(1.02g, 5mmol)のテトラヒドロフラン溶液に-78℃で30分かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 へキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、目的物である、5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを得た(収率41%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間2.45(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 238 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 236 [M-1]-
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(213mg, 0.90mmol)のメタノール溶液に室温で0.1M 水酸化カリウム−メタノール溶液(9.0mL, 0.90mmol)を加え、10分間攪拌した後、ヒドラジン一水和物(225mg, 4.50mmol)を加え、80℃で6時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し目的物の粗物を得た。
形状:黄色固形物
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミドの合成
5−(メチル−2−ピコリルアミド)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例1と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミドを得た。(収率77%)
形状:白色固体
LC/MS:条件8 保持時間0.45(分)
LC/MS (ESI+) m/z;291 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;289 [M-1]+
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピコリルアミドの合成
5−(3−ピコリルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(860mg,3.11mmol)のエタノール(34mL)溶液にヒドラジン一水和物(1.57g, 31.1mmol)を加え、85℃で12時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え0℃で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取、ジエチルエーテル−エタノール混合溶液で洗浄、乾燥して目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピコリルアミドを得た(収率92%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件1 保持時間0.23(分)
LC/MS (ESI+) m/z;277 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;275 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミドの合成
5−(4−ピコリルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例11と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミドを得た(収率81%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件1 保持時間0.23(分)
LC/MS (ESI+) m/z;277 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;275 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (フラン−2−イルメチル)アミドの合成
5−(フラン−2−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例11と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (フラン−2−イルメチル)アミドを得た(収率86%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件3 保持時間1.50(分)
LC/MS (ESI+) m/z;266 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;264 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドの合成
5−(メチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例11と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを得た(収率83%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間0.37(分)
LC/MS (ESI+) m/z;200 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;198 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミドの合成
5−(イソプロピルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例11と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミドを得た(収率45%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件2 保持時間1.07(分)
LC/MS (ESI+) m/z;228 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;226 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミドの合成
5−(2−ピコリルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例11と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミドを得た(収率81%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件1 保持時間0.28(分)
LC/MS (ESI+) m/z;277 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;275 [M-1]-
5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸 2-(ピリジン-4-イル)エチルアミドの合成
5-[2-(ピリジン-4-イル)エチルカルバモイル]チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステル(0.40g, 1.4mmol)をメタノール(4.0mL)とテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合溶媒に懸濁し、55℃にて静置し、こはく色の均一溶液になったのを確認してから80%ヒドラジン一水和物(0.17mL, 2.8mmol)を加えて、55℃にて24時間静置した。80%ヒドラジン一水和物(0.17mL, 2.8mmol)を追加して、さらに55℃にて4.5時間静置したのち、室温にて14時間静置した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物である5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸 2-(ピリジン-4-イル)エチルアミドを得た(収率82%)。
形状:白色固体
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.86(t,J=7.0Hz,2H),3.50(dt,J=5.5&7.0Hz,2H),4.52(brs,2H),7.26(d,J=6.0Hz,2H),8.46(d,J=6.0Hz,2H),8.72(t,J=5.5Hz,1H),9.90(brs,1H).
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルメチル)アミドの合成
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.25g, 0.90mmol)のメタノール(2.5mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.17mL, 3.6mmol)を加え、70℃で3.5時間攪拌した。析出した結晶をろ取、クロロホルムで洗浄、乾燥して目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルメチル)アミドを得た(収率49%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件2 保持時間0.40(分)
LC/MS (ESI+) m/z;280 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;278 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)アミドの合成
5−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例18と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)アミドを得た(収率47%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件2 保持時間1.00(分)
LC/MS (ESI+) m/z;281 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;279 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルピラジン−2−イルメチル)アミドの合成
5−(5−メチルピラジン−2−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(304mg, 1.04mmol)のメタノール(3 mL)溶液にヒドラジン一水和物を加え、60℃で12時間攪拌した。クロロホルムを加え、室温で5分間攪拌した。析出した結晶をろ取して目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルピラジン−2−イルメチル)アミドを得た(収率72%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件3 保持時間0.69(分)
LC/MS (ESI+) m/z;292 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;290 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (イソオキサゾール−5−イルメチル)アミドの合成
5−(イソオキサゾール−5−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例18と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)アミドを得た(収率46%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件2 保持時間0.62(分)
LC/MS (ESI+) m/z;267 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;265 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (3−メトキシイソオキサゾール−5−イルメチル)アミドの合成
5−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例18と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸(3−メトキシイソオキサゾール−5−イルメチル)アミドを得た(収率50%)。
形状:無色固体
LC/MS:条件2 保持時間1.25(分)
LC/MS (ESI+) m/z;297 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;295 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)アミドの合成
5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例18と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)アミドを得た(収率59%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件2 保持時間1.00(分)
LC/MS (ESI+) m/z;294 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;292 [M-1]-
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (ピラジン−2−イルメチル)アミドの合成
5−(ピラジン−2−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例18と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (ピラジン−2−イルメチル)アミドを得た(収率82%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件2 保持時間0.37(分)
LC/MS (ESI+) m/z;278 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;276 [M-1]-
a)4-[{5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシドの合成
参考合成例12で合成した5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸 4-ピコリルアミド(0.20g, 0.72mmol)のクロロホルム(4.0mL)溶液に65wt% m-クロロ過安息香酸(0.21g, 0.80mmol)を加えて室温にて9時間攪拌したのち、18時間静置した。減圧下濃縮乾固して、残留物にクロロホルム(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)、水(7mL)を加えて、有機層を分離した。水層をクロロホルム(10mL×2)、熱クロロホルム(10mL×1)で抽出した。得られた有機層を濃縮して、4-[{5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシドを粗製物として得た(純度80wt%、収率62%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件2 保持時間1.77(分)
LC/MS (ESI+) m/z;293[M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;291[M-1]-
b)4-[{5-(ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシドの合成
上記方法で合成した、4-[{5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシド(0.12g, 0.34mmol)のメタノール(2.0mL)懸濁液を60℃で静置し、80%ヒドラジン一水和物(0.082mL, 1.4mmol)を加えて、60℃にて3.5時間静置した。その後、室温にて5.5時間、0℃にて11.5時間静置した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物である4-[{5-(ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシドを得た(収率51%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間0.37(分)
LC/MS (ESI+) m/z;293[M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;291[M-1]-
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.42(brs,2H),4.51(brs,0.7H),7.32(d,J=7.0Hz,2H),7.68(d,J=4.0Hz,1H),7.75(d,J=7.0Hz,1H),8.17(d,J=7.0Hz,2H),9.25(t,J=6.0Hz,0.3H),9.92(brs,0.3H).
5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸 3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミドの合成
5-[3-(ピリジン-4-イル)プロピルカルバモイル]チオフェン-2-カルボン酸 メチルエステル(0.28g, 0.92mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、80%ヒドラジン一水和物(0.17mL, 2.8mmol)を加えて、50℃にて95時間静置した。80%ヒドラジン一水和物(0.17mL, 2.8mmol)を追加して、さらに55℃にて14時間静置したのち、溶媒を減圧下濃縮乾固した。残留物にメタノール(2mL)を加え、ソニケーターにつけると固体が析出してきたので、これをろ取、乾燥して、目的物である5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸
3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミドを得た(収率61%)。
形状:白色固体
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.84(tt,J=7.5&6.5Hz,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),3.25(dt,J=5.5&6.5Hz,2H),4.54(brs,1.6H),7.26(d,J=6.0Hz,2H),7.65(d,J=4.0Hz,1H),7.67(d,J=4.0Hz,1H),8.45(d,J=6.0Hz,2H),8.65(brt,J=5.5Hz,0.9H),9.90(brs,0.9H).
5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)アミドの合成
5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例18と同様にして目的物である5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)アミドを得た(収率70%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間0.30(分)
LC/MS (ESI+) m/z;280 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;278 [M-1]-
参考合成例28
5−(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 ヒドラジドの合成
5−(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例18と同様にして目的物である5−(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 ヒドラジドを得た(収率53%)。
形状:白色固体
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジドの合成
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジド塩酸塩
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン28mg(WO2004/108683記載の方法により合成した)と参考合成例1で合成した5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジド29.7mgにイソプロピルアルコール2mLを加え、更にp-トシル酸一水和物3mg及び4M塩化水素/ジオキサン溶液25μL(1当量)を加えて105℃にて8時間加熱した。反応液にジメチルホルムアミド2mLを追加して、更に105℃にて5時間加熱した。室温に冷却後、析出した結晶をろ取し、イソプロピルアルコール1mL、クロロホルム1mLで洗浄して得られた結晶を乾燥することにより、目的物を得た(収率54%)。
形状:無色固体
LC/MS:条件5 保持時間3.80(分)
LC/MS (ESI+)m/z;565,567 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;563,565 [M-1]-
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド 塩酸塩(14mg,0.025mmol)をメタノール(2.7mL)に懸濁し、0.1M水酸化カリウムのメタノール(0.24mL)溶液及びメタノール(5.4mL)を加えた。この懸濁液を50℃に加温し、減圧下濃縮乾固して、目的物を得た。(収率100%)
形状:淡茶色固体
5−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド カリウム塩の合成
5−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン28mgと参考合成例2で合成した5−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジド26mgにイソプロピルアルコールを加え、更にp−トシル酸一水和物3mgを加えて、105℃にて18時間加熱した。室温に冷却し、析出した結晶をろ取し、イソプロピルアルコール1mLで洗浄し得られた結晶を乾燥することにより、目的物を得た(収率86%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件5 保持時間4.89(分)
LC/MS (ESI+)m/z;524,526 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;522,524 [M-1]-
5−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラド(20mg,0.038mmol)をメタノール(2.4mL)に懸濁し、0.1M水酸化カリウム
メタノール溶液(0.38mL)を加え、さらにメタノール(5.6mL)を加えた。懸濁液を50℃に加温し、減圧下濃縮乾固して、目的物を得た。(収率100%)
形状:赤橙色固体
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 ジエチルアミド カリウム塩の合成
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 ジエチルアミド
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例3で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 ジエチルアミドを用いて、合成例2と同様に合成した(収率76%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件5 保持時間5.82(分)
LC/MS (ESI+)m/z;510,512 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;508,510 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 ジエチルアミドを用い、合成例2と同様に合成した(収率100%)。
形状:橙色固体
5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド カリウム塩の合成
5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例4で合成した5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドを用いて、合成例2と同様に合成した(収率94%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件5 保持時間5.34(分)
LC/MS (ESI+)m/z;508,510 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;506,508 [M-1]-
5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド カリウム塩
5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジドを用い、合成例2と同様に合成した(収率100%)。
形状:橙色固体
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 ジメチルアミド カリウム塩の合成
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 ジメチルアミド
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例5で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 ジメチルアミドを用いて、合成例2と同様に合成した(収率65%)。
形状:無色固体
LC/MS:条件5 保持時間4.93(分)
LC/MS (ESI+)m/z;482,484 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;480,482 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデンヒドラジノカルボニル}チオフェン−2−カルボン酸 ジメチルアミドを用い、合成例2と同様に合成した。(収率100%)
形状:橙色固体
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−メトキシエチルアミド カリウム塩の合成
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−メトキシエチルアミド
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例6で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 2−メトキシエチルアミドを用いて、合成例2と同様に合成した(収率80%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件7 保持時間3.15(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 512,514 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 510,512 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−メトキシエチルアミドを用い、合成例2と同様に合成した(収率100%)。
形状:橙色固体
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピリジルアミド カリウム塩の合成
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピリジルアミド
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン28mgと参考合成例7で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピリジルアミド26mgをジメチルスルホキシド2mLに溶解し、100℃で18時間加熱した。溶媒留去後、クロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶することにより目的物を得た(収率94%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間4.02(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 531,533 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 529,531 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピリジルアミドを用い合成例2と同様に合成した。(収率76%)
形状:橙色固体
5−{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 ジエチルアミドの合成
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(WO2004/108683記載の方法により合成した)と参考合成例3で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 ジエチルアミドを用いて、合成例2と同様に合成した(収率67%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件6 保持時間3.82(分)
LC/MS (ESI-)m/z; 508 [M-1]-
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジド カリウム塩の合成
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジド
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例1で合成した5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドを用い、合成例7と同様に合成した(収率55%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間2.49(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 565 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 563 [M-1]-
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジドを用い、合成例2と同様に合成した(収率100%)。
形状:赤色固体
5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド カリウム塩の合成
5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例4で合成した5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドを用いて、合成例2と同様に合成した(収率82%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件8 保持時間5.10(分)
LC/MS (ESI+)m/z;508 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;506 [M-1]-
5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジドを用い、合成例2と同様に合成した(収率100%)。
形状:赤色固体
2−クロロ−4−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−ベンズアミド カリウム塩の合成
2−クロロ−4−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−ベンズアミド
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(40mg,0.14mmol)と参考合成例8で合成した2−クロロ−4−ヒドラジノカルボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)−ベンズアミド(43mg,0.17mmol)のジメチルホルムアミド(0.7mL)溶液に室温で濃塩酸(12μL,0.14mmol)を加え、室温で1日間攪拌し、さらに2−クロロ−4−ヒドラジノカルボニル−N−(2−ヒドロキシエチル)−ベンズアミド(18mg,0.07mmol)を加え、1日間攪拌した。水を加え、得られた結晶をろ取、乾燥し、さらにクロロホルムを加え、得られた結晶をろ取して目的物を得た(収率83%)。
薄緑色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.42(分)
LC/MS (ESI+)m/z 526, 528 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z 524, 526 [M-1]-
2−クロロ−4−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシ-チオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−ベンズアミドを用い、合成例2と同様に合成した(収率77%)。
形状:赤色固体
5−{1−[5−(3、4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミド カリウム塩の合成
5−{1−[5−(3、4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミド
2−(3、4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例10で合成した、5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミドを用い合成例7と同様に合成した。(収率66%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間 3.57(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 559,561 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 557,559 [M-1]-
5−{1−[5−(3、4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミドを用い合成例2と同様に合成した(収率100%)。
形状:赤色固体
5−{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミド カリウム塩の合成
5−{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミド
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例10で合成した、5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミドを用い合成例7と同様に合成した。
形状:薄緑色固体
5−{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミドを用い、合成例2と同様に合成した。(収率100%)
形状:橙色固体
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジド カリウム塩の合成
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジド
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例9で合成した5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドを用い、合成例7と同様に合成した(収率36%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.45(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 506, 508 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 504, 506 [M-1]-
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジドを用い、合成例2と同様に合成した(収率75%)。
形状:赤色固体
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジド カリウム塩の合成
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジド
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例9で合成した5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドを用い、合成例7と同様に合成した(収率53%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.82(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 506 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 504 [M-1]-
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジドを用い、合成例2と同様に合成した(収率91%)。
形状:赤色固体
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジド カリウム塩の合成
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジド
2−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(WO2004/108683記載の方法により合成した)と参考合成例9で合成した5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸ヒドラジドを用い、合成例7と同様に合成した(収率51%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.85(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 516, 518 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 514, 516 [M-1]-
5−(2−シアノブチリル)−チオフェン−2−カルボン酸{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジドを用い、合成例2と同様に合成した(収率91%)。
形状:赤色固体
5−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピコリルアミド の合成
2−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(50.5mg, 0.17mmol)(WO2004/108683記載の方法により合成した)と参考合成例11で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピコリルアミドを、ジメチルスルホキシド(4.0mL)に溶解し、110℃で24時間加熱した。溶媒留去後、残留物をメタノールそして水で洗浄することにより目的物を得た(収率81%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件6 保持時間4.15(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 555, 557 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 553, 555 [M-1]-
5−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミド の合成
2−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例12で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミドを用いて合成例17と同様に合成した(収率72%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件6 保持時間4.03(分)
LC/MS (ESI+)m/z;555,557 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;553,555 [M-1]-
5−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 フラン−2−イルメチルアミド の合成
2−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(50.1mg, 0.17mmol)と参考合成例13で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (フラン−2−イルメチル)アミド(45.0mg, 0.17mmol)に2−プロパノール(4.0mL)を加え、更にp−トシル酸一水和物(6mg)を加えて、100℃にて7.5時間加熱した。室温に冷却し、析出した結晶をろ取し、2−プロパノール(1mL)で洗浄、乾燥することにより、目的物を得た(収率72%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件6 保持時間4.98(分)
LC/MS (ESI+)m/z;544,546 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;542,544 [M-1]-
5−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド の合成
2−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例14で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを用いて合成例19と同様に合成した(収率65%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件6 保持時間4.67(分)
LC/MS (ESI+)m/z;478,480 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;476,478 [M-1]-
5−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド の合成
2−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例15で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミドを用いて合成例19と同様に合成した(収率70%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件2 保持時間4.50(分)
LC/MS (ESI+)m/z;506,508 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;504,506 [M-1]-
5−{1−[4−ヒドロキシ−5−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−チオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミド の合成
3−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4−メチルカルボニルチオフェン(WO2004/108683記載の方法により合成した)と参考合成例16で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミドを用い、合成例17と同様に合成した(収率76%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.92(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 561 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 559 [M-1]-
5−{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド の合成
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(WO2004/108683記載の方法により合成した)と参考合成例15で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 イソプルピルアミドを用いて合成例19と同様に合成した(収率83%)
形状:薄灰色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.65(分)
LC/MS (ESI+)m/z;496 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;494 [M-1]-
5−{1−[5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミド の合成
2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(WO2004/108683記載の方法により合成した)と参考合成例12で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミドを用いて合成例17と同様に合成した(収率69%)。
形状:薄茶色固体
LC/MS:条件3 保持時間2.55(分)
LC/MS (ESI+)m/z;511,513 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;509,511 [M-1]-
5−{1−[5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミド の合成
2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例16で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミドを用いて合成例17と同様に合成した(収率68%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.10(分)
LC/MS (ESI+)m/z;511,513 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;509,511 [M-1]-
5−{1−[5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピコリルアミド の合成
2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例11で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピコリルアミドを用いて合成例17と同様に合成した(収率50%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間2.72(分)
LC/MS (ESI+)m/z;511,513 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;509,511 [M-1]-
5−{1−[5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド の合成
2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例14で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを用いて合成例19と同様に合成した(収率82%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件6 保持時間4.62(分)
LC/MS (ESI+)m/z;434,436 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;432,434 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド の合成
2−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(WO2004/108683記載の方法により合成した)と参考合成例15で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミドを用いて合成例19と同様に合成した(収率71%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間4.40(分)
LC/MS (ESI+)m/z;456 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;454 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミドの合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(WO2004/108683記載の方法により合成した)と参考合成例16で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミドを用いて、合成例17と同様に合成した(収率65%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.30(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 545,547 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 543,545 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミド の合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例12で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミドを用いて、合成例17と同様に合成した(収率51%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.25(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 545,547 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 543,545 [M-1]-
5-{1-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル]-エチリデン-ヒドラジノカルボニル}-チオフェン-2-カルボン酸 2-(ピリジン-4-イル)エチルアミドの合成
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカルボニルチオフェン(0.11g, 0.38mmol)と、参考合成例17で合成した5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸 2-(ピリジン-4-イル)エチルアミド(0.10g, 0.34mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)に懸濁し、100℃にて5時間静置したのち、室温にて20時間静置した。攪拌下、水(0.20mL)を加えて、析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄、乾燥して、目的物である5-{1-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル]-エチリデン-ヒドラジノカルボニル}-チオフェン-2-カルボン酸 2-(ピリジン-4-イル)エチルアミドを得た(収率66%)。
形状:白色固体
LC/MS:条件3 保持時間 2.67(分)
LC/MS (ESI+)m/z;559, 561 [M+1]+
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルメチル)アミドの合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェン(50mg, 0.17mmol)と参考合成例18で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルメチル)アミド(49mg, 0.17mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.50mL)に溶解し、70℃で24時間加熱した。室温に冷却し、水を加えた後、析出した結晶をろ取し、水そしてクロロホルムで洗浄、乾燥することにより、目的物を得た(収率76%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.60(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 548, 550 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 546, 548 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)アミドの合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例19で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)アミドを用いて合成例32と同様に合成した(収率67%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.77(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 549, 551 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 547, 549 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデンヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルピラジン−2−イルメチル)アミドの合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例20で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルピラジン−2−イルメチル)アミドを用いて合成例17と同様に合成した(収率74%)。
形状:薄黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.62(分)
LC/MS (ESI+)m/z;560,562 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;558,560 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (イソオキサゾール−5−イルメチル)アミドの合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例19で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)アミドを用いて合成例19と同様に合成した(収率74%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.69(分)
LC/MS (ESI+)m/z;535,537 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;533,535 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (3−メトキシイソオキサゾール−5−イルメチル)アミドの合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例22で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸(3−メトキシイソオキサゾール−5−イルメチル)アミドを用いて合成例19と同様に合成した(収率52%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.75(分)
LC/MS (ESI+)m/z;565,567 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;563,565 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)アミドの合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例23で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)アミドを用いて合成例17と同様に合成した(収率86%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.65(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 562,564 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 560,562 [M-1]-
5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (ピラジン−2−イルメチル)アミドの合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例24で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (ピラジン−2−イルメチル)アミドを用いて合成例17と同様に合成した(収率88%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.57(分)
LC/MS (ESI+)m/z; 546,548 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z; 544,546 [M-1]-
4-[{5-(2-[1-{5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル}エチリデン]ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシドの合成
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカルボニルチオフェン(32mg, 0.11mmol)と、参考合成例25で合成した4-[{5-(ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシド(30mg, 0.10mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.60mL)に懸濁し、80℃にて90時間攪拌した。2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカルボニルチオフェン(26mg, 0.091mmol)を追加した後、80℃にて24時間攪拌、室温にて5時間静置し、濃縮乾固して黄色ペースト状の粗物(91mg)を得た。これをクロロホルム(2.0mL)に懸濁し、不溶物をろ取、乾燥して、目的物である4-[{5-(2-[1-{5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル}エチリデン]ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシドを得た。(収率52%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件3 保持時間3.29(分)
LC/MS (ESI+)m/z;561,563 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;559,561 [M-1]-
5-{1-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル]-エチリデン-ヒドラジノカルボニル}-チオフェン-2-カルボン酸 3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミドの合成
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカルボニルチオフェン(42mg, 0.14mmol)と、参考合成例26で合成した5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸 3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミド(40mg, 0.13mmol)を N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解し、70℃にて16時間静置したのち、室温にて24時間静置した。攪拌下、水(0.36mL)を加えて、析出した固体をろ取、乾燥して、目的物である5-{1-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル]-エチリデン-ヒドラジノカルボニル}-チオフェン-2-カルボン酸 3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミドを得た(収率95%)。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.31(分)
LC/MS (ESI+)m/z;573,575 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;571,573 [M-1]-
5−{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデンヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)アミドの合成
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例27で合成した5−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)アミドを用いて合成例17と同様に合成した(収率39%)。
形状:薄黄色固体
LC/MS:条件2 保持時間3.02(分)
LC/MS (ESI+)m/z;548 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;546 [M-1]-
合成例42
5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジドの合成
2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例28で合成した5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 ヒドラジドを用いて合成例2と同様に合成した(収率97%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件6 保持時間3.47(分)
LC/MS (ESI+)m/z;524、526 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;522、524 [M-1]-
合成例43
5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジドの合成
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例28で合成した5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 ヒドラジドを用いて合成例2と同様に合成した(収率84%)。
形状:黄色固体
LC/MS:条件6 保持時間3.34(分)
LC/MS (ESI+)m/z;524、525 [M+1]+
LC/MS (ESI-)m/z;522、523 [M-1]-
本発明化合物である合成例化合物のトロンボポエチンレセプター応答性を、ヒト白血病細胞株UT7/EPO-mplを用いて測定した。
細胞株UT7/EPO-mplはTakatokuらの方法(J. Biol. Chem.,272:7259−7263(1997))により、cytomegalovirus immediate-earlyプロモーター制御下にてヒトトロンボポエチンレセプター(c-mpl)発現を誘導するベクターをヒト白血病細胞株UT7/EPOに導入した安定形質転換細胞株であり、トロンボポエチンに応答して増殖反応を示す。なお、その親株であるUT7/EPO細胞はトロンボポエチンに応答性を示さない。上記2種の細胞は10%牛血清(Thermo ElectronあるいはBioWest)を含むIMDM培地(GIBCO)中で、CO2インキュベーター(5%CO2、37℃)を用いて継代培養した。
上記継代培養細胞をPBSで2回洗浄後、細胞濃度が6×104個/mLとなるように10%牛血清を含むIMDM培地に懸濁し、この懸濁液100μLを組織培養用96穴プレート(CORNING)に移した。さらに、トロンボポエチン(Pepro Tech EC)あるいは別途ジメチルスルホキシド中に溶解した合成例化合物を10%牛血清を含むIMDM培地にて83倍希釈した後、上記細胞懸濁液に20μLずつ添加した。引き続き、本細胞懸濁液をCO2インキュベーター(5%CO2、37℃)中にて4日間培養した。細胞増殖はWST-8試薬(岸田化学)を用い、添付の説明書に従って測定した。すなわち、各穴に10μLの5mMのWST-8試薬溶液を添加し、37℃にて4時間加温した。生成したホルマザン色素は96穴マイクロプレートリーダー(日本モレキュラーデバイス、Spectramax190)を用いて450nmの吸光度を測定した。トロンボポエチン応答性細胞株UT7/EPO-mplの増殖は合成例に示された化合物により濃度依存的に促進された。合成例化合物は上記細胞の親株であるUT7/EPOの増殖には影響を及ぼさなかった。以上の結果より、本発明の合成例化合物はトロンボポエチンレセプターに特異的に作用し、その活性化剤として働くことが明らかとなった。
合成例化合物1〜43(フリー体を用いた)を試験し、10ng/mLのTPOにおけるヒト白血病細胞株UT7/EPO-mplの増殖率を100%としたときの50%増殖率を与える化合物濃度(EC50)を求めた。合成例化合物1〜43の各化合物のEC50は約10ng/mL以下を示した。
合成例化合物を10mg/mLの濃度になるよう0.5%メチルセルロース液/Polyoxyethylene Sorbitan Monooleate=99/1の液に懸濁した。その懸濁液をSprague-Dawleyラット雄 7週令(日本SLC)に10mg/kg/10mLの用量でゾンデを用いて強制経口投与した。ヘパリンを抗凝血薬として用い、化合物投与後0.5から2時間後にラット頚静脈より経時的に採血した。得られた血液を3500min-1で10分間遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿を試験例1記載のヒト白血病細胞株UT7/EPO-mpl細胞増殖試験の系に血漿最終濃度0.1〜3%となるように添加し、細胞増殖活性を測定した。それぞれの化合物の細胞増殖濃度-反応曲線を検量線として作成し、得られた血漿中の細胞増殖活性を各化合物濃度として算出するか、得られた血漿中の化合物濃度をLC/MS(Agilent Technologies、Agilent 1100 series LC/MS D)で定量した。ラットへ経口投与後0.5〜2時間において、合成例化合物1〜16、31、38(31、38の化合物はカリウム塩として試験に用いた。)の各化合物は約300ng/mL以上の最高血中濃度(Cmax)を示した。
本発明化合物である合成例化合物1〜41および参考合成例化合物28、29の巨核球系細胞の増殖・分化・成熟に関する作用を、ヒト骨髄細胞を用いた巨核球コロニー形成法により測定した。ジメチルスルホキシド中に溶解した合成例化合物を0.1%(v/v)添加したMegaCultTM-C(StemCell Technologies)を用いて、ヒト骨髄CD34陽性細胞(Cambrex Bio Science Walkersville)を、2 well chamberスライドにて、11日間、CO2インキュベーター(5%CO2、37℃)を用いて培養した。添付の説明書に従って、脱水、固定した後、抗glycoprotein IIb/IIIa抗体にて染色した。染色された巨核球細胞の8個以上の集団を1コロニーとし、1wellあたりのコロニー数を顕鏡にて測定した。試験は2well以上を用いて行い、その平均値を巨核球コロニー数として評価した。
その結果、本発明化合物は優れた巨核球コロニー形成促進作用を有し、該作用に基づく血小板増多活性を有することが確認された。
その結果を第7表に示す。
──────────────────────────────────
各薬物濃度におけるコロニー数
被検化合物 薬物濃度(μg/mL)
0.1 0.3 1
──────────────────────────────────
合成例1 154
合成例2 239
合成例3 348
合成例4 84 148
合成例5 274
合成例6 115 151
合成例8 147 227
合成例10 105 208
合成例13 61
合成例17 146
合成例18 125
合成例19 171
合成例20 185
合成例21 85
合成例22 96
合成例23 134
合成例24 164
合成例25 118
合成例26 182
合成例27 201
合成例28 105
合成例29 62
合成例30 145 271
合成例31 70 136
合成例32 55
合成例33 53
合成例34 50
合成例35 135 153
合成例36 102 135
合成例37 81
合成例38 66
合成例39 86
合成例40 70
合成例41 41
合成例42 90
合成例43 109
参考合成例29 2 31
参考合成例30 12 34 87
──────────────────────────────────
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 1000mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 100mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
静脈用製剤は次のように製造する。
式(I)で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グルセリド 1000mL
上記成分の溶液は通常、1分間に1mLの速度で患者に静脈内投与される。
Claims (30)
- 式(I)
R2は水素原子又はC1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。)を意味し、
R3はフェニル基、ピリジル基又はチエニル基(該フェニル基、ピリジル基及びチエニル基は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子及びC1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1つ以上の置換基、及び(C=O)R5(式中R5はNR6R7(式中R6は水素原子又はC1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味し、R7はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基、1つ以上のC1-3アルコキシ基又は1つ以上のC2-14アリール基(該C2-14アリール基は1つ以上のC1−3アルキル基、1つ以上のC1−3アルコキシ基、1つ以上のカルボキシル基、1つ以上のカルバモイル基、1つ以上のシアノ基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、1つ以上の窒素原子を含むアリール基の場合、そのN-オキシド体でもよい。)で置換されていてもよい。)、フェニル基、チエニル基、ピリジル基又はピリジル-N-オキシド基(該フェニル基、チエニル基、ピリジル基及びピリジル-N-オキシド基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味するか、NR6R7が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基(該含窒素ヘテロシクリル基は1つ以上の水素原子、1つ以上のC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)、1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基又は1つ以上のC1-3アルコキシ基(該C1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)を意味する。)又はC1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-N-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のチエニル基又は1つ以上のフェニル基で置換されていてもよく、1つ以上のシアノ基で置換されている。)を意味する。)で置換されている。)を意味し、
R4は水素原子又はC1-3アルキル基(該C1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味する。]で表される化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。 - R2がメチル基であり、R4が水素原子である請求項1記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。
- R1が、3,4−ジメチル−フェニル基、4−t−ブチル−フェニル基、4−トリフルオロメチル−フェニル基、3−クロロ−フェニル基、4−クロロ−フェニル基、4−フルオロ−フェニル基、3,4−ジクロロ−フェニル基、4−ブロモ−フェニル基又は4−トリフルオロメトキシ−フェニル基である請求項2記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。
- R3が式(II)
- R1が、3,4−ジメチル−フェニル基である請求項4乃至10の何れか1項に記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。
- R1が、3,4−ジクロロ−フェニル基である請求項4乃至10の何れか1項に記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。
- R1が、4−クロロ−フェニル基である請求項4乃至10の何れか1項に記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。
- R1が、4−トリフルオロメチル−フェニル基である請求項4乃至10の何れか1項に記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。
- R1が、4−ブロモ−フェニル基である請求項4乃至10の何れか1項に記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。
- R1が4−トリフルオロメトキシ−フェニル基である請求項4乃至10の何れか1項に記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物。
- 請求項1乃至16の何れか1項に記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
- 請求項17記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
- 請求項17記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
- 請求項1乃至16の何れか1項に記載の化合物、その互変異性体若しくはそれらの医薬的に許容され得る塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
- 以下に示すいずれかの化合物、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
1)5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジド、
2)5−(モルホリン−4−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド、
3)5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド、
4)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−メトキシエチルアミド、
5)5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド、
6)5−{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 メチル−2−ピコリルアミド、
7)5−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピコリルアミド、
8)5−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミド、
9)5−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 フラン−2−イルメチルアミド、
10)5−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド、
11)5−{1−[4−ヒドロキシ−5−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−チオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミド、
12)5−{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド、
13)5−{1−[5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミド、
14)5−{1−[5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミド、
15)5−{1−[5−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 3−ピコリルアミド、
16)5−{1−[5−(3,4−ジメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド、
17)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−ピコリルアミド、
18)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミド、
19)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル] −エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−(ピリジン−4−イル)エチルアミド、
20)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルメチル)アミド、
21)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)アミド、
22)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (5−メチルピラジン−2−イルメチル)アミド、
23)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (イソオキサゾール−5−イルメチル)アミド、
24)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (3−メトキシイソオキサゾール−5−イルメチル)アミド、
25)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)アミド、
26)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (ピラジン−2−イルメチル)アミド、
27)4−[{5−(2−[1−{5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル}エチリデン]ヒドラジノカルボニル)チオフェン−2−カルボキサミド}メチル]ピリジン 1−オキシド、
28)5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 3−(ピリジン−4−イル)プロピルアミド、
29)5−{1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)アミド、
30)5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジド、
31)5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジド。 - 5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−メトキシエチルアミド、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- 5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}−ヒドラジド、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- 5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 4−ピコリルアミド、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- 5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル] −エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 2−(ピリジン−4−イル)エチルアミド、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- 5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (イソオキサゾール−5−イルメチル)アミド、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- 5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (3−メトキシイソオキサゾール−5−イルメチル)アミド、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- 5−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル}−チオフェン−2−カルボン酸 (ピラジン−2−イルメチル)アミド、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- 5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]−エチリデン}ヒドラジド、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩。
- 請求項21乃至29の何れか1項に記載の化合物、その互変異性体、又はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
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