JP5704073B2 - 縮環へテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 - Google Patents
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Description
現在までにトロンボポエチンレセプターを介して血小板産生を調節する生理活性物質としては、トロンボポエチンそのもののほか、トロンボポエチンレセプターに親和性を有する低分子ペプチドが知られている。(例えば、特許文献1、特許文献2、特許文献3及び特許文献4参照。)
ペプチド誘導体ではない低分子化合物でトロンボポエチンレセプターを介して血小板産生を促進する化合物の探索も試みられており、トロンボポエチンレセプターに親和性のある低分子化合物の報告がなされている。(例えば、特許文献5〜特許文献9参照。)
(1)スミスクライン ビーチャム(Smithkline Beecham Corp)より出願されている特許の国際公開公報(特許文献5)
(2)日産化学工業より出願されている国際公開公報(特許文献6〜8)
(3)SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO., LTD.より出願されている国際公開公報(特許文献9)
(1) 式(I)
Aは窒素原子又はCR4(式中、R4は、水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C2-14アリール基又はC2−9ヘテロシクリル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C2-14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し、
Bは、酸素原子、硫黄原子又はNR5(式中、R5は水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルキルカルボニル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し(但し、Aが窒素原子の場合、Bは、NHを意味しない。)、
R1は、C3−10シクロアルケニル基と縮環したC2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基又はC3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基(該C3−10シクロアルケニル基と縮環したC2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基及びC3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味し、
L1、L2、L3及びL4はそれぞれ独立して単結合、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基、C2−6アルキニレン基(該C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基及びC2−6アルキニレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、CR6R7(式中、R6及びR7は一緒になってオキソ基又はチオオキソ基を意味する。)、酸素原子、硫黄原子又はNR8(式中、R8は水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルキルカルボニル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し、
XはOR9、SR9又はNR10R11(式中、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基又はC1−6アルキルカルボニル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基及びC1−6アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し、
R2は、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC2−14アリール基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC2−14アリール基は無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味し、
Yは酸素原子、硫黄原子又はNR12(式中、R12は水素原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルキルカルボニル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し、
R3はC1−6アルキル基、C2−9ヘテロシクリル基、C3−10シクロアルキル基、C2−14アリール基、C3−10シクロアルケニル基と縮環したC2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基又はC3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基(該C1−6アルキル基、C2−9ヘテロシクリル基、C3−10シクロアルキル基、C2−14アリール基、C3−10シクロアルケニル基と縮環したC2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基及びC3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基は無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味し、
置換基群V1は、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C2−14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アルキルカルボニルアミノ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C2−14アリール基若しくはC2−9ヘテロシクリル基(該C2−14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか又は水酸基、C2−14アリール基若しくはC2−9ヘテロシクリル基より選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アルキルカルボニルアミノ基、C1−6アルキルチオ基又はC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)から単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
及び下記式(II)に記載の各構造
L1及びL2が単結合であり、
L3がNR8(式中、R8は水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、
L4が単結合又はNR13(式中、R13は水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、
R2が、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)であり、
XがOHであり、
Yが酸素原子又は硫黄原子であり、
R3がC2−9ヘテロシクリル基又はC2−14アリール基(該C2−9ヘテロシクリル基及びC2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)である(1)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(3)Aが窒素原子又はCHであり、Bが、Aが窒素原子のときはNR5(式中、R5はC1-6アルキル基を意味する。)であり、AがCHのときは硫黄原子であり、
L3がNHであり、
L4が単結合又はNHであり、
R1がC2−9ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基又はC3−10シクロアルキル基と縮環したフェニル基であり、
R2が、水素原子又はC1−6アルキル基であり、
Yが酸素原子又は硫黄原子であり、
R3がC4−5含窒素へテロシクリル基又はC4−6アリール基(該C4−5含窒素へテロシクリル基及びC4−6アリール基は、無置換であるか又は、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシカルボニル基若しくはCONR14R15(式中、R14及びR15はそれぞれ独立して水素原子若しくはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、無置換であるか又はC4−6アリール基で置換されている。)を意味するか、又はNR14R15が一緒になってC4−5含窒素へテロシクリル基を意味する。)からなる群より単独若しくは異なって選ばれる1又は2つの置換基によって置換されている。)である(2)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(4)L4が単結合であり、Yが酸素原子であり、R3が、チエニル基(該チエニル基は、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は、1つのピリジル基で置換されている。)及びピロリジン−1−カルボニル基からなる群より選ばれる1つの置換基によって置換されている。)又はフェニル基(該フェニル基は、1つのカルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基で置換されており、さらに1つのニトロ基で置換されていてもよい。)であるか、
L4が単結合であり、Yが硫黄原子であり、R3が、ピペリジニル基(該ピペリジニル基は、無置換であるか又は、1つのカルボキシル基若しくはC1−6アルキルカルボニル基で置換されている。)であるか、又は
L4がNHであり、Yが硫黄原子であり、R3がフェニル基(該フェニル基は、1つのカルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基で置換されており、さらに1つのハロゲン原子で置換されていてもよい。)である(3)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(5)Aが窒素原子又はCHであり、
Bが、Aが窒素原子のときはNR5(式中、R5はC1-6アルキル基を意味する。)であり、AがCHのときは硫黄原子であり、
L3がNHであり、
L4が単結合又はNHであり、
R2が、水素原子又はC1−6アルキル基であり、
Yが酸素原子又は硫黄原子であり、
R3がC4−6アリール基(該C4−6アリール基は、テトラゾリル基及びCONR17R18(式中、R17は水素原子若しくはC1−3アルキル基を意味し、R18はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1つのC4−6アリール基(該C4−6アリール基は、1つのモノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか若しくは1つの水酸基で置換されている。)で置換されている。)で置換されている。)を意味する。)からなる群より単独若しくは異なって選ばれる1又は2つの置換基によって置換されており、さらにハロゲン原子及びニトロ基からなる群より単独若しくは異なって選ばれる1又は2つの置換基によって置換されても良い。)である(2)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(7)L4が単結合であり、Yが酸素原子であり、R3が、チエニル基(該チエニル基は、1つのモノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は1つのフェニル基(該フェニル基は1つのモノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は1つの水酸基で置換されている。)で置換されている。)で置換されている。)で置換されている。)である(5)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(8)R1がC4−7シクロアルキル基と縮環したフェニル基又はC3−5含酸素ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基である(2)〜(7)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(9)R1がインダニル基、テトラヒドロナフチル基又は2,3−ジヒドロベンゾフラニル基である(2)〜(7)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(10)Aが窒素原子であり、BがNR5(式中、R5はメチル基を意味する。)である(1)〜(9)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(11)AがCHであり、Bが硫黄原子である(1)〜(9)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(12)(1)〜(11)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
(13)(12)に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
(14)(12)に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
(15)(1)〜(11)の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
尚、本発明中「n」はノルマル、「i」はイソ、「s」はセカンダリー、「t」又は「tert」はターシャリー、「c」はシクロ、「o」はオルト、「m」はメタ、「p」はパラ、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチル、「Boc」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ms」はメタンスルホニル、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニル、「MOM」はメトキシメチルを意味する。
尚、本明細書中、ある部分構造に対し置換されていてもよい置換基の個数を記載している場合であって、部分構造の置換可能な部位の数が、置換しても良い置換基の個数を下回る場合は、置換基の個数は部分構造の置換可能な部位の数が上限となる。また、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基が置換基を有する場合、置換基は環を形成する炭素原子又は窒素原子上のどちらで置換していてもよい。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
C1−3アルキル基とは、炭素原子を1乃至3個有するアルキル基であり、直鎖、分枝又はC3シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基及びc-プロピル基が挙げられる。
含窒素へテロシクリル基とは窒素原子1つ以上を有し、更に酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる1つ以上の原子を含んでいてもよく、2つ乃至9つの炭素原子からなる単環及び縮合二環式の複素環基であり、環を構成する炭素原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良く、具体例としては、
ただし、ここにおいて、C2−9ヘテロシクリル基は、縮環したのちアリール基と一体となって芳香族化しないものに限られる。除かれるC2−9ヘテロシクリル基の例としては、フェニル基と縮環してインドール環を形成するジヒドロピロリル基などが挙げられる。
C2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリールの具体例としては以下の構造が挙げられる。
ただし、ここにおいて、C2−9ヘテロシクリル基は、縮環したのちフェニル基と一体となって芳香族化しないものに限られる。除かれるC2−9ヘテロシクリル基の例としては、フェニル基と縮環してインドール環を形成するジヒドロピロリル基などが挙げられる。
C2−9ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基の具体例としては以下の構造が挙げられる。
環を構成するC3−5含酸素ヘテロシクリル基は非芳香族複素環であり、具体的には以下の構造が挙げられる。
ただし、ここにおいて、C3−10シクロアルケニル基は、縮環したのちC2−14アリール基と一体となって芳香族化しないものに限られる。除かれるC3−10シクロアルケニル基の例としては、フェニル基と縮環してナフタレン環を形成するc-ヘキサ-1,3-ジエニル基などが挙げられる。
C3−10シクロアルケニル基と縮環したC2−14アリール基の具体例としては以下の構造が挙げられる。
置換基A及び置換基Bの好ましい構造は、Aが窒素原子又はCR4(式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、BがNR5(式中、NR5はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)又は硫黄原子である。
置換基R1のさらに好ましい構造はC2−9ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基である。
又は置換基R1のさらに好ましい構造はC3−10シクロアルキル基と縮環したフェニル基である。
置換基R1の特に好ましい構造はC3−5含酸素へテロシクリル基と縮環したフェニル基である。
又は置換基R1の特に好ましい構造はC4−7シクロアルキル基と縮環したフェニル基である。
又は置換基R1の特に好ましい構造は、以下に示す構造の何れかである。
又は置換基R1のさらに特に好ましい構造はテトラヒドロナフチル基である。
又は置換基R1のさらに特に好ましい構造は2,3−ジヒドロベンゾフラニル基である。
置換基L1及びL2の好ましい構造は単結合である。
Xの好ましい構造はOHである。
置換基R2のさらに特に好ましい構造はメチル基である。
L3のさらに好ましい構造はNHである。
L4の好ましい構造は単結合又はNR8(式中、R8は水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)である。
L4のさらに好ましい構造は単結合又はNHである。
Yの好ましい構造は酸素原子又は硫黄原子である。
R3の好ましい構造は1つのカルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基で置換されたC4−6アリール基である。
R3のさらに特に好ましい構造は1つのカルボキシル基で置換されたフェニル基である。
又はR3のさらに特に好ましい構造は1つのカルボキシル基で置換されたピペリジニル基又はピペラジニル基である。
又はR3のさらに好ましい構造は1つのテトラゾリル基で置換されたフェニル基である。
(1)上記の式(I)中、
AがCR4(式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)又は窒素原子であり、
Bが硫黄原子又はNR5(式中、R5は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、
置換基R1がC3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基又はC2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基(該C3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基は無置換であるか、又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−9ヘテロシクリル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基又はC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)であり、
置換基L1及びL2が単結合であり、
XがOHであり、
置換基R2が水素原子、C1−6アルキル基又はC2−6アルケニル基(該C1−6アルキル基及びC2−6アルケニル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)であり、
L3がNR8(式中、R8は水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、
L4が単結合又はNR8(式中、R8は水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、
Yが酸素原子又は硫黄原子であり、
R3がC2−14アリール基(該C2−14アリール基は1つのカルボキシル基で置換されている。)、C2−14アリール基(該C2−14アリール基は1つのカルボキシル基で置換され、さらにハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されている。)、C2−14アリール基(該C2−14アリール基は1つのCONR14R15(式中、R14は水素原子を意味し、R15はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はC2−14アリール基で置換されている。)を意味するか、NR14R15が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基(該含窒素ヘテロシクリル基は無置換であるか、又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−9ヘテロシクリル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基又はC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)を意味する。)で置換されている。)又はC2−9ヘテロシクリル基(該C2−9ヘテロシクリル基は1つのカルボキシル基、C1−6アルキルカルボニル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基又はジC1−6アルキルアミノカルボニル基で置換されている。)
である化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(2)AがCR4(式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、Bが硫黄原子である、(1)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(3)AがCR4(式中、R4は、水素原子を意味する。)であり、Bが硫黄原子である、(2)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(4)Aが窒素原子であり、BがNR5(式中、R5は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)である、(1)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(5)Aが窒素原子であり、BがNR5(式中、R5は、C1−3アルキル基を意味する。)である、(4)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(7)R1がC3−5含酸素へテロシクリル基と縮環したフェニル基である、(6)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(8)R1がC4−7シクロアルキル基と縮環したフェニル基である、(6)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(9)R1が以下に示す構造の何れかである、(6)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(13)R1がテトラヒドロナフチル基である(6)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(14)R1が2,3−ジヒドロベンゾフラニル基である(6)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(15)R2が水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)である、(1)〜(14)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(17)L3がNR8(式中、R8は水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)である、(1)〜(16)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(18)L3がNHである、(17)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(19)L4が単結合であり、Yが酸素原子であり、R3が1つのカルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基で置換され、さらにハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているC4−6アリール基である、(1)〜(18)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(20)R3が1つのカルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基で置換され、さらにハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる1つの置換基で置換されているフェニル基である、(19)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(22)L4が単結合であり、Yが酸素原子であり、R3が1つのCONR14R15(式中、R14は水素原子又はC1−6アルキル基を意味し、R15はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はC2−9ヘテロアリール基で置換されている。)を意味するか、NR14R15が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基を意味する。)で置換されたC4−6アリール基である、(1)〜(18)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(23)L4が単結合であり、Yが酸素原子であり、R3が1つのCONR14R15(式中、R14は水素原子又はC1−3アルキル基を意味し、R15はC1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は無置換であるか又はC4−6アリール基で置換されている。)を意味するか、NR14R15が一緒になって、C4−5含窒素ヘテロシクリル基を意味する。)で置換されたチエニル基である、(1)〜(18)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(24)R3が1つのジC1−6アルキルアミノカルボニル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は1つのピリジル基で置換されている。)又はピロリジン−1−カルボニル基で置換されたチエニル基である、(22)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(25)L4が単結合であり、Yが酸素原子であり、R3が1つのカルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基で置換された、C4−6アリール基である、(1)〜(18)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(27)L4がNR8(式中、R8は水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、Yが硫黄原子であり、R3が1つのカルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基で置換された、C4−6アリール基である、(1)〜(18)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(28)R3が1つのカルボキシル基で置換されたフェニル基である(27)記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(29)L4がNHである、(27)又は(28)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(30)L4が単結合であり、Yが硫黄原子であり、R3がカルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルカルボニル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基及びジC1−6アルキルアミノカルボニル基からなる群から選らばれる1つの置換基で置換されたC4−5含窒素ヘテロシクリル基である、(1)〜(18)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(33)R2がメチル基であり、L1、L2及びL4が単結合であり、L3がNHであり、XがOHであり、Aが窒素原子であり、BがNMeであり、Yが酸素原子であり、R1、及びR3が以下に示す第1表に記載の組み合わせからなる式(I)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお第1表における記号は以下の置換基を示す。
(36)L4がNMeである、上記(33)又は(34)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(37)Yが硫黄原子である、上記(33)乃至(36)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(38)YがN−CNである、上記(33)乃至(36)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(39)R2がCF3である、上記(33)乃至(36)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(40)R2が水素原子である、上記(33)乃至(38)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(42)XがNH2である、上記(33)乃至(41)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(43)XがSHである、上記(33)乃至(41)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(44)L3がNMeである、上記(33)乃至(43)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(45)L1がエテニレン基である、上記(33)乃至(44)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(46)L2が酸素原子である、上記(33)乃至(45)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(47)Aが窒素原子であり、BがNCF3である、上記(33)乃至(46)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(48)Aが窒素原子であり、Bが硫黄原子である、上記(33)乃至(46)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(49)Aが窒素原子であり、Bが酸素原子である、上記(33)乃至(46)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(50)AがCHであり、Bが酸素原子である、上記(33)乃至(46)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(52)AがCHであり、BがNMeである、上記(33)乃至(46)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(53)AがCMeである、上記(50)乃至(52)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(54)AがCClである、上記(50)乃至(52)に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(55)上記(1)乃至(54)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
(56)上記(55)に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
(57)上記(55)に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、高速液体クロマトグラフィー−質量分析(LC/MS)などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
中間体(1)のうちL1が単結合である化合物は中間体(5)と下記式(6)で示される有機ボロン酸、有機ボロン酸エステル、有機スズ化合物又は有機マグネシウム化合物等の有機金属化合物を溶媒中で、必要に応じてテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム又は(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム等の遷移金属触媒及び/又は炭酸カリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱攪拌することにより、中間体(1)又はこれらの前駆体を得ることもできる。(例えば、遷移金属が招く有機合成、辻二郎著、1997年、(株)化学同人、クロス−カップリングリアクションズ、ア プラクティカルガイド、シリーズ トピックス イン カレントケミストリ、Vol.219 宮浦憲夫著、スプリンガー(Cross-Coupling Reactions, A Practical Guide,Series:Topics in Current Chemistry, Vol.219. Miyaura Norio, Springer)などを参照にすることで得ることができる。)
中間体(1)及び(2)のうちAが窒素原子でありBがNR5であり、L1及びL2が単結合である化合物は、以下に示す化合物を原料に、WO2004108683又はWO2006062240に記載の方法を参考に合成することが出来る。
で置換されている。)を意味する。)
また、1H-NMRは300MHz又は700MHzで測定し、LC/MSは以下の条件で測定した。
LC/MS 条件1
カラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(10/90→85/15, v/v)
1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]エタノン
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エタノンを用い、WO2004108683に記載の方法を参考に合成した。
形状:黄色固体
LC/MS:条件1 保持時間4.25(分)
LC/MS (ESI+) m/z;257 [M+1]+
1H-NMR (CDCl3)δ:2.12 (quint, J = 7.5Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(1−ヒドラゾノエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−オール
1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]エタノンを用い、WO2006062240に記載の方法を参考に合成した。
形状:淡黄色油状物
LC/MS:条件1 保持時間3.94(分)
LC/MS (ESI+) m/z;271 [M+1]+
1H-NMR (CDCl3)δ:2.11 (quint, J = 7.5Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.94 (q, J= 7.5Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
1−[4−ヒドロキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エタノン
以下に示す合成法1及び2を用いて合成した。
2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸を用い、WO2009107799に記載の方法を参考に合成した。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件1 保持時間4.97(分)
LC/MS (ESI+) m/z;273 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;271 [M-1]-
1H-NMR (CDCl3)δ:1.79-1.83 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
(1)7−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの合成
形状:淡褐色結晶
形状:淡黄色油状物
形状:白色結晶
形状:橙黄色油状物
1H-NMR (CDCl3)δ:3.26 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.66 (s, 1H).
形状:淡褐色油状物
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.56 (s, 3H), 3.27 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (br.s, 1H), 7.83 (s, 1H).
1−[4−メトキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エタノン2.4gのクロロホルム(25ml)溶液に、ボロントリブロマイド(1.0Mジクロロメタン溶液)9.4mlを氷冷しながら滴下し、完了後1.5時間反応させた。反応混合物を氷水300mlに注ぎ、クロロホルム250mlで抽出した。水層をクロロホルム100mlで1回抽出して、先のクロロホルム抽出液と合わせ、飽和食塩水150mlで2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、クロロホルム抽出液を減圧濃縮した。得られた残留物(黒褐色油状)をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン=1/20)にて精製し、得られた固形物をヘキサンで洗い、目的物1.05g(収率45%)を得た。
形状:橙黄色結晶
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.56 (s, 3H), 3.26 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (br.s, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
4−(1−ヒドラゾノエチル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−オール
1−[4−ヒドロキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エタノンを用い、参考合成例2と同様の方法で合成した。
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件1 保持時間4.80(分)
LC/MS (ESI+) m/z;287 [M+1]+
1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エタノン
(1)(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ボロン酸の合成
2,3−ジヒドロ−1H−インデン5.91g(0.05mol)に酢酸60mlを加えて室温で攪拌した。この溶液に臭化亜鉛(II)12.3g(0.055mol)を添加した。次いで、この溶液にベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド 19.5g(0.05mol)を添加した。添加終了後、この反応液を室温で4時間攪拌して反応を完結させた。反応終了後、酢酸エチルと飽和食塩水を添加して抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n-hexane)で分離・精製し、油状物5.11g(収率:51.9%)を得た。この油状物は1H-NMRの結果より、5位ブロム体が約70%〜80%と、4位ブロム体が約30%〜20%の混合物であった。5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデンと4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデンの混合物8.3g(0.0421mol)に乾燥テトラヒドロフラン40mlを加えて、-78℃に冷却して攪拌した。この溶液にn-ブチルリチウム1.6Mのn-ヘキサン溶液32.0mlを滴下した。滴下終了後、-78℃で15分間攪拌した後、ホウ酸トリメチル8.75g(0.0842mol)を滴下した。滴下終了後、3時間攪拌して-20℃まで温度を上昇させた。次いで、1M塩酸50mlを滴下して2時間攪拌して室温にまで戻した。この反応液に酢酸エチル300mlと飽和食塩水250mlとを加えて抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で酢酸エチルを留去した。結晶化した残留物に酢酸エチル20mlを加えて攪拌し、次いで、n-ヘキサン150mlを加えて結晶を分散させた。この結晶をろ過して、n-ヘキサンで洗浄した後、乾燥することで目的物2.5g(収率:36.7%)得た。
5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン10.0g(0.0751mol)にメタノール20mlを加えて0℃に冷却して攪拌した。この溶液に47重量%臭化水素酸38.8mlを滴下した。滴下終了後、この溶液を0℃で攪拌して亜硝酸ナトリウム6.22g(0.09mol)を水10mlに溶解させた水溶液を5℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、この反応液を5℃以下で45分間攪拌してジアゾニウム塩溶液を得た。47%臭化水素酸水溶液60mlを室温で攪拌しながら、臭化第二銅8.4gを添加した。この溶液に、上記の方法で得たジアゾニウム塩水溶液を室温で滴下した。滴下終了後、この溶液を室温で1時間攪拌した後、45℃~50℃に加熱して30分間加熱攪拌した。更に、この反応液を60℃~70℃に加熱して1時間攪拌して反応を完結させた。反応終了後、酢酸エチル200mlと水300mlとを加えて抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n-ヘキサン)で分離・精製し、油状の目的物6.15g(収率:41.6%)を得た。上記のようにして得られた5−ブロモー2,3−ジヒドロ−1H−インデン10.0g(0.0507mol)に乾燥したTHF50mlを加えて-78℃に冷却して攪拌した。この溶液にn-ブチルリチウム1.6Mのn-ヘキサン溶液38.5mlを滴下した。滴下終了後、-78℃で15分間攪拌した後、ホウ酸トリメチル10.4g(0.10mol)を滴下した。滴下終了後、3時間攪拌して−20℃まで昇温した。次いで、1M塩酸を60ml滴下して2時間攪拌して室温まで昇温した。この反応液に酢酸エチル300mlと飽和食塩水250mlとを加えて抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。結晶化した残留物にn-ヘキサン200mlを加えて結晶を分散させた。この結晶を濾過して乾燥し、目的物4.7g(収率:57.2%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.07-2.15(m, 2H), 2.92-2.97 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.08-2.15(m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.92-2.97 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
1− [5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メトキシチオフェン−3−イル]エタノン3.5g(0.0129mol)を用い、参考合成例3の合成法2の(6)と同様の合成方法により目的物1.24g(収率:37.3%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.06-2.14 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 4H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−(1−ヒドラゾノエチル)チオフェン−3−オール
1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エタノンを用い参考合成例2と同様の方法で合成した。
形状:黄色無定形物
LC/MS:条件1 保持時間 4.82(分)
LC/MS (ESI+) m/z;273 [M+1]+
1−[5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エタノン
(1)5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−4−メトキシチオフェン−3−カルボニトリルの合成
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.26 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.62 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.56 (s, 3H), 3.27 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
1−[5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−4−メトキシチオフェン−3−イル]エタノン1.58g(0.0058mol)を用い、参考合成例3の合成法2の(6)と同様の合成方法により目的物(0.8g収率:53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.56 (s, 3H), 3.26 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−4−(1−ヒドラゾノエチル)チオフェン−3−オール
1−[5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エタノンを用い参考合成例2と同様の方法で合成した。
形状:黄色無定形物
LC/MS:条件1 保持時間 4.30(分)
LC/MS (ESI+) m/z;275 [M+1]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.09 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.49-4.55 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
以下に示す式(II)に参考合成例1〜8の構造を示す。
5−(3−イソチオシアナトフェニル)−1H−テトラゾール
3−アミノベンゾニトリル1.18 g(10 mmol)のトルエン(14 ml)溶液にトリエチルアミン塩酸塩0.85 g(13 mmol)、及びアジ化ナトリウム1.79 g(13 mmol)を加え、100 ℃で25時間反応させた。室温に冷却後、水(10 ml)を加え分液し、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。水層を濃縮することで得た3−(1H-テトラゾール−5−イル)アニリンの粗物(褐色ガム状物)をそのまま次反応に用いた。
形状:淡褐色固体
LC/MS:条件1 保持時間 3.82(分)
LC/MS (ESI+) m/z;204 [M+1]+
5−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−テトラゾール
3−アミノベンゾニトリル1.18 g(10 mmol)を用い、参考合成例9と同様の合成方法により、目的物を得た。(0.26 g, 収率 13%, 純度 90%)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件1 保持時間 3.79(分)
LC/MS (ESI+) m/z;204 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;202 [M+1]+
4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾヒドラジド
メチル 4−シアノベンゾエート1.16 g(10 mmol)、トリエチルアミン塩酸塩2.06 g(15 mmol)、及びアジ化ナトリウム0.98 g(15 mmol)のトルエン(20 ml)溶液を100 ℃で16時間反応させた。室温に冷却後、水(20 ml)を加え分液し、水層に濃塩酸を滴下することで析出した無色固体を桐山ロートにてろ取した。得られた固体を減圧下乾燥することで、メチル 4−(1H-テトラゾール−5−イル)ベンゾエートを得た。(1.96 g, 収率 96%)
得られたメチル 4−(1H-テトラゾール−5−イル)ベンゾエート0.20 g(0.99 mmol)にエタノール(3.2 ml)とヒドラジン一水和物0.84 g(16.8 mmol)を加え、8時間半加熱還流した。室温に冷却し、析出した淡黄色固体を桐山ロートにてろ取した。得られた固体をメタノールで洗浄し、減圧下乾燥することで、目的物を得た。(0.096 g, 収率 47%, 純度 99%)
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件1 保持時間 0.57(分)
LC/MS (ESI+) m/z;205 [M+1]+
5−(ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド
(1)4−[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]安息香酸の合成
4−(アミノメチル)安息香酸2.00 g(13.2 mmol)を水(20 ml)に懸濁させ、炭酸カリウム3.81 g(27.6 mmol)を加え、氷冷下、二炭酸ジ-tert-ブチル3.57 g(16.4 mmol)を加えた。40 ℃で2時間半反応させ、室温で一晩撹拌した。その後水(7 ml)、及びクエン酸一水和物5.6 gをゆっくり加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄して減圧下乾燥することで、目的物を得た。(3.05 g, 収率 92%)
(2)tert-ブチル 4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルカーバメートの合成
4−[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]安息香酸2.06 g (8.21 mmol) を塩化メチレン 40 mL に懸濁させ、室温にて、1,1’−カルボニルジイミダゾール 1.63 g (10.1 mmol) を加え、室温で1時間半攪拌した。反応溶液に 2-アミノエタノール1.8 mL (30 mmol) を加え、さらに一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 40 mL 、水 20 mL 及び塩化メチレン 200 mL を加え分液した。有機層を1 M 塩酸 80 mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 40 mL 、飽和食塩水 20 mL x 2 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮することで、目的物を得た。(2.30 g, 収率 95%)
(3)メチル 5−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルカルバモイル]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
tert-ブチル 4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルカーバメート1.61 g(5.48 mmol)の1,4-ジオキサン溶液(20 ml)に4 M 塩化水素/1,4-ジオキサン(20 ml)を加え、室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮することで、4−(アミノメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミドを塩酸塩として得た。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(48 ml)、テトラヒドロフラン(48 ml)及びメチル 5−(クロロカルボニル)チオフェン−2−カルボキシレート1.15 g(5.60 mmol, WO2005100321を参考に合成した。)を加え、室温で7時間反応させた。反応溶液に水 100 mL を加え、析出した固体をろ取し、水50 mL で洗浄後、減圧下乾燥することで目的物を得た。(0.75 g, 2工程収率 38%)
(4)5−(ヒドラジンカルボニル)−N-[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
メチル 5−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルカルバモイル]チオフェン−2−カルボキシレート0.73 g (2.02 mmol) をエタノール 12 mL に溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物 1.67 mL (34.43 mmol) を加え、9時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することで、目的物を得た。(0.68 g, 収率 93%)
形状:無色固体
LC/MS:条件1 保持時間 2.99(分)
LC/MS (ESI+) m/z;363 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;361 [M+1]+
以下に示す式(III)に参考合成例9〜12の構造を示す。
5−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド
1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]エタノン(30 mg, 0.117 mmol)と5−
(ヒドラジンカルボニル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド(32 mg, 0.117 mmol、WO2007010954を参考に合成した。)のジメチルスルホキシド溶液(0.9 mL)を100℃で3日間加熱攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、クロロホルム及び酢酸エチルを加え、得られた結晶をろ取、減圧乾燥することにより、目的物を得た。(44 mg, 73%収率)
形状:淡黄色固体
1H-NMR (CDCl3)δ:2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (q,J = 7.4 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 9.33 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).
LC/MS:条件1 保持時間3.37, 3.50(分)
LC/MS (ESI+) m/z;515 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;513 [M-1]-
合成例1に準じて、式(IV)に示す合成例2〜7の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第2表に示す。
メチル 1−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボノチオイル)ピペリジン−4−カルボキシレート
1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]エタノン (50 mg, 0.195 mmol)とメチル 1−(ヒドラジンカルボノチオイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(51 mg, 0.234 mmol、WO2006062240記載の方法により合成した。)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に濃塩酸 (24 μL, 0.293 mmol)を加え、室温で1日攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)→酢酸エチル)で精製し、目的物 (68 mg, 77 %収率)を得た。
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件1 保持時間4.50(分)
LC/MS (ESI+) m/z;456 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;454 [M-1]-
1−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボノチオイル)ピペリジン−4−カルボン酸
合成例8で得られたメチル 1−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボノチオイル)ピペリジン−4−カルボキシレート (48 mg, 0.105 mmol)のメタノール懸濁液に室温で1M水酸化ナトリウム水溶液(0.32 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸(0.32 mL)を加え、水層をクロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣をヘキサン/エーテル溶媒で懸濁して洗浄した後、ろ過することにより目的物(32 mg, 69 %収率)を得た。
形状:淡黄色無定形物
LC/MS:条件1 保持時間4.17(分)
LC/MS (ESI+) m/z;442 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;440 [M-1]-
合成例9に準じて、式(IV)に示す合成例10〜12の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第3表に示す。
4−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボチオアミド)安息香酸
5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(1−ヒドラゾノエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−オール (47 mg, 0.174 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液 (0.94 mL)に室温で、4−イソチオシアナト安息香酸 (33 mg, 0.184 mmol)を加え、室温で4時間40分攪拌した。反応終了後、水を0.94 mL加えて、生じた淡黄色固体をろ取し、固体を水で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥することで、目的物(62 mg, 79 %収率)を得た。
形状:淡黄色固体
LC/MS:条件1 保持時間4.25(分)
LC/MS (ESI+) m/z;450 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;448 [M-1]-
合成例13に準じて、式(IV)に示す合成例14〜15の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第4表に示す。
5−(2−{1−[4−ヒドロキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド
1−[4−ヒドロキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エタノンを用い合成例1と同様の方法で合成した。
収率:62%
形状:淡黄色固体
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.72-1.77 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 4H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.47 (d, J=6.3 Hz, 2H), 8.80 (t, J=5.4 Hz, 1H), 11.33 (s, 1H), 12.07 (s, 1H).
LC/MS:条件1 保持時間3.95(分)
LC/MS (ESI+) m/z;545 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;543 [M-1]-
3−(2−{1−[4−ヒドロキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボチオアミド)安息香酸
4−(1−ヒドラゾノエチル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−オールを用い、合成例13と同様の方法で合成した。
収率:80%
形状:淡黄色固体
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.73-1.74 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.92 (brs, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 11.46 (brs, 1H), 13.01 (s, 1H).
LC/MS:条件1 保持時間4.78(分)
LC/MS (ESI+) m/z;466 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;464 [M-1]-
合成例1に準じて、式(V)に示す合成例18〜37の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第5表に示す。また合成例35においてはNMRデータも示す。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.74-1.76 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).
合成例8に準じて、式(V)に示す合成例38〜43の化合物を合成した。合成した化合物の収率及び形状、観測ピーク及び保持時間を第6表に示す。LC/MSは全て条件1で行なった。また合成例43においてはNMRデータも示す。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.74 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.70-2.73 (m,4H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
合成例9に準じて、式(VI)に示す合成例44〜55の化合物を合成した。合成した化合物の収率及び形状、観測ピーク及び保持時間を第7表に示す。LC/MSは全て条件1で行なった。また合成例50においてはNMRデータも示す。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.98-2.08 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 4H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.00-8.09 (m, 4H), 11.41 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).
合成例13に準じて、式(VI)に示す合成例56〜60の化合物を合成した。合成した化合物の収率及び形状、観測ピーク及び保持時間を第8表に示す。LC/MSは全て条件1で行なった。また合成例57においてはNMRデータも示す。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.38 (s, 3H), 3.22 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.54 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 13.00 (s, 1H).
N-[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−{1−[4−ヒドロキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボチオアミド
4−(1−ヒドラゾノエチル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−オール (43 mg, 0.149 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液 (3.0 mL)に室温で、 5−(3−イソチオシアネートフェニル)−1H−テトラゾール(30 mg, 0.149 mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。反応終了後、水を加えて、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することで、目的物(77 mg, 100 %収率)を得た。
形状:淡黄色固体
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.74 (br.s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.70 (br.s, 4H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43 (br.s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.81-7.95 (m, 4H), 8.35 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
LC/MS:条件1 保持時間4.96(分)
LC/MS (ESI+) m/z;490 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;488 [M-1]-
合成例61に準じて、式(VII)に示す合成例62〜66の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第9表に示す。
N'−{1−[4−ヒロドキシ―5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エチリデン}4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾヒドラジド
1−[4−ヒドロキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エタノン21.6 mg(0.0793 mmol)と4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾヒドラジド17.9 mg(0.0877 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.0 ml)に濃塩酸を1滴加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応終了後、水を加え、析出した固体をろ取し、クロロホルム(2.0 ml)で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することで目的物を得た。(0.7 mg, 収率 2%)
形状:黄色固体
LC/MS:条件1 保持時間 (5.11分)
LC/MS (ESI+) m/z;459 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;457 [M-1]-
合成例67に準じて、式(VII)に示す合成例68の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第10表に示す。
5−(2−{1−[4−ヒドロキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド
1−[4−ヒドロキシ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)チオフェン−3−イル]エタノン24.4 mg(0.0895 mmol)と5−(ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド32.6 mg(0.0900 mmol)を用いて、合成例1に準じた方法で、目的物を得た。(35.8 mg, 収率 65%)
形状:黄色固体
LC/MS:条件1 保持時間 (4.62分)
LC/MS (ESI+) m/z;617 [M+1]+
LC/MS (ESI-) m/z;615 [M-1]-
合成例69に準じて、式(VII)に示す合成例70〜71の化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びLC/MSの条件、観測ピーク及び保持時間を第11表に示す。
本発明化合物である合成例の化合物のトロンボポエチンレセプター応答性を、ヒト白血病細胞株UT7/EPO-mplを用いて測定した。
(1)細胞及び培養
細胞株UT7/EPO-mplは、Takatokuらの方法(J. Biol. Chem.,272:7259−7263(1997))により、cytomegalovirus immediate-earlyプロモーター制御下にてヒトトロンボポエチンレセプター(c-mpl)発現を誘導するベクターをヒト白血病細胞株UT7/EPO に導入した安定形質転換細胞株であり、トロンボポエチンに応答して増殖反応を示す。なお、その親株であるUT7/EPO細胞は、トロンボポエチンに応答性を示さない。上記2種の細胞は10体積%牛血清(Thermo Electron社製あるいはBioWest社製)を含むイスコフ改変ダルベッコーイーグル培地(IMDM培地、Invitrogen社製)中で、CO2インキュベーター(5体積%CO2、37℃)を用いて継代培養した。
(2)細胞増殖の測定
上記継代培養細胞をリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄後、細胞濃度が6×104個/mLとなるように10体積%牛血清を含むIMDM培地に懸濁し、この懸濁液100μLを組織培養用96穴プレート(CORNING社製)に移した。さらに、トロンボポエチン(Pepro Tech EC社製)あるいは別途ジメチルスルホキシド中に溶解した合成例化合物を10体積%牛血清を含むIMDM培地にて83倍希釈した後、上記細胞懸濁液に20μLずつ添加した。引き続き、本細胞懸濁液をCO2インキュベーター(5体積%CO2、37℃)中にて4日間培養した。細胞増殖はWST-8試薬(岸田化学社製)を用い、添付の説明書に従って測定した。すなわち、各穴に10μLの5mMのWST-8試薬溶液を添加し、37℃にて4時間加温した。生成したホルマザン色素は96穴マイクロプレートリーダー(日本モレキュラーデバイス社製、Spectramax190)を用いて450 nmの吸光度を測定した。トロンボポエチン応答性細胞株UT7/EPO-mplの増殖は合成例に示された化合物により濃度依存的に促進された。合成例化合物は上記細胞の親株であるUT7/EPOの増殖には影響を及ぼさなかった。以上の結果より、本発明の合成例化合物はトロンボポエチンレセプターに特異的に作用し、その活性化剤として働くことが明らかとなった。
第12表
───────────────────
合成例 EC50
No. (ng/mL)
───────────────────
1 0.8
2 1.8
3 33.7
4 5.3
5 5.6
6 8.3
7 18.6
8 45.3
9 33.8
10 19.3
11 24.1
12 0.8
13 26.6
14 10.2
15 6.2
16 0.27
17 23.0
18 2.8
19 16.0
21 48.0
25 0.27
26 0.46
27 3.1
28 2.8
29 6.2
30 8.3
31 23.0
32 0.24
33 2.4
34 1.2
35 5.4
36 4.3
37 18.0
39 21.0
40 24.0
41 3.3
42 23.0
43 2.4
46 40.0
47 26.0
48 1.8
49 1.4
50 0.74
51 0.21
52 1.7
53 0.55
54 1.3
55 0.19
56 26.0
58 2.6
59 24.0
60 2.7
───────────────────
第13表
───────────────────
合成例 EC50
No. (ng/mL)
───────────────────
61 2.0
62 2.0
63 1.9
64 2.1
65 2.7
66 4.2
67 2.4
68 10.0
69 0.22
70 0.23
71 2.4
───────────────────
本発明化合物の薬物体内動態特性は、WO2007/010954の試験例2に記載の方法で測定することができる。
本発明化合物は、良好な薬物体内動態特性を示す。
本発明化合物の巨核球系細胞の増殖・分化・成熟に関する作用を、WO2007/010954の試験例3に記載のヒト骨髄細胞を用いた巨核球コロニー形成法により測定することができる。
合成例化合物のヒト造血前駆細胞からの巨核球分化における核多倍体化能及び/又は血小板産生能を、Yamane,Nakamuraらの方法(Blood,112:542−550(2008))により評価することができる。
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 1000mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 100mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
静脈用製剤は次のように製造する。
式(I)で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グルセリド 1000mL
上記成分の溶液は通常、1分間に1mLの速度で患者に静脈内投与される。
Claims (15)
- 式(I)
Aは窒素原子又はCR4(式中、R4は、水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C2-14アリール基又はC2−9ヘテロシクリル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C2-14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し、
Bは、酸素原子、硫黄原子又はNR5(式中、R5は水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルキルカルボニル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し(但し、Aが窒素原子の場合、Bは、NHを意味しない。)、
R1は、C3−10シクロアルケニル基と縮環したC2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基又はC3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基(該C3−10シクロアルケニル基と縮環したC2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基及びC3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味し、
L1、L2、L3及びL4はそれぞれ独立して単結合、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基、C2−6アルキニレン基(該C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基及びC2−6アルキニレン基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、CR6R7(式中、R6及びR7は一緒になってオキソ基又はチオオキソ基を意味する。)、酸素原子、硫黄原子又はNR8(式中、R8は水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルキルカルボニル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し、
XはOR9、SR9又はNR10R11(式中、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基又はC1−6アルキルカルボニル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキルスルホニル基及びC1−6アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し、
R2は、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC2−14アリール基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC2−14アリール基は無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味し、
Yは酸素原子、硫黄原子又はNR12(式中、R12は水素原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルキルカルボニル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルキルカルボニル基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味する。)を意味し、
R3はC1−6アルキル基、C2−9ヘテロシクリル基、C3−10シクロアルキル基、C2−14アリール基、C3−10シクロアルケニル基と縮環したC2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基又はC3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基(該C1−6アルキル基、C2−9ヘテロシクリル基、C3−10シクロアルキル基、C2−14アリール基、C3−10シクロアルケニル基と縮環したC2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基と縮環したC2−14アリール基及びC3−10シクロアルキル基と縮環したC2−14アリール基は無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)を意味し、
置換基群V1は、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C2−14アリール基、C2−9ヘテロシクリル基(該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C2−14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アルキルカルボニルアミノ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C2−14アリール基若しくはC2−9ヘテロシクリル基(該C2−14アリール基及びC2−9ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−3アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン置換C1−3アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか又は水酸基、C2−14アリール基若しくはC2−9ヘテロシクリル基より選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アルキルカルボニルアミノ基、C1−6アルキルチオ基又はC1−6アルキルスルホニル基で置換されている。)から単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)
及び下記式(II)に記載の各構造
- Aが窒素原子又はCR4(式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、Bが、Aが窒素原子のときはNR5(式中、R5はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、AがCR4のときは硫黄原子であり、
L1及びL2が単結合であり、
L3がNR8(式中、R8は水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、
L4が単結合又はNR13(式中、R13は水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)を意味する。)であり、
R2が、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)であり、
XがOHであり、
Yが酸素原子又は硫黄原子であり、
R3がC2−9ヘテロシクリル基又はC2−14アリール基(該C2−9ヘテロシクリル基及びC2−14アリール基は、無置換であるか又は置換基群V1より単独若しくは異なって選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)である請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 - Aが窒素原子又はCHであり、Bが、Aが窒素原子のときはNR5(式中、R5はC1-6アルキル基を意味する。)であり、AがCHのときは硫黄原子であり、
L3がNHであり、
L4が単結合又はNHであり、
R1がC2−9ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基又はC3−10シクロアルキル基と縮環したフェニル基であり、
R2が、水素原子又はC1−6アルキル基であり、
Yが酸素原子又は硫黄原子であり、
R3がC4−5含窒素へテロシクリル基又はC4−6アリール基(該C4−5含窒素へテロシクリル基及びC4−6アリール基は、無置換であるか又は、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシカルボニル基若しくはCONR14R15(式中、R14及びR15はそれぞれ独立して水素原子若しくはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、無置換であるか又はC4−6アリール基で置換されている。)を意味するか、又はNR14R15が一緒になってC4−5含窒素へテロシクリル基を意味する。)からなる群より単独若しくは異なって選ばれる1又は2つの置換基によって置換されている。)である請求項2に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 - L4が単結合であり、Yが酸素原子であり、R3が、チエニル基(該チエニル基は、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は、1つのピリジル基で置換されている。)及びピロリジン−1−カルボニル基からなる群より選ばれる1つの置換基によって置換されている。)又はフェニル基(該フェニル基は、1つのカルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基で置換されており、さらに1つのニトロ基で置換されていてもよい。)であるか、
L4が単結合であり、Yが硫黄原子であり、R3が、ピペリジニル基(該ピペリジニル基は、無置換であるか又は、1つのカルボキシル基若しくはC1−6アルキルカルボニル基で置換されている。)であるか、又は
L4がNHであり、Yが硫黄原子であり、R3がフェニル基(該フェニル基は、1つのカルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基で置換されており、さらに1つのハロゲン原子で置換されていてもよい。)である請求項3に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 - Aが窒素原子又はCHであり、
Bが、Aが窒素原子のときはNR5(式中、R5はC1-6アルキル基を意味する。)であり、AがCHのときは硫黄原子であり、
L3がNHであり、
L4が単結合又はNHであり、
R2が、水素原子又はC1−6アルキル基であり、
Yが酸素原子又は硫黄原子であり、
R3がC4−6アリール基(該C4−6アリール基は、テトラゾリル基及びCONR17R18(式中、R17は水素原子若しくはC1−3アルキル基を意味し、R18はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1つのC4−6アリール基(該C4−6アリール基は、1つのモノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は無置換であるか若しくは1つの水酸基で置換されている。)で置換されている。)で置換されている。)を意味する。)からなる群より単独若しくは異なって選ばれる1又は2つの置換基によって置換されており、さらにハロゲン原子及びニトロ基からなる群より単独若しくは異なって選ばれる1又は2つの置換基によって置換されても良い。)である請求項2に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 - L4が単結合であり、Yが酸素原子であり、R3が、フェニル基(該フェニル基は、1つのテトラゾリル基で置換されている。)であるか、L4がNHであり、Yが硫黄原子であり、R3がフェニル基(該フェニル基は、1つのテトラゾリル基で置換されている。)である請求項5に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
- L4が単結合であり、Yが酸素原子であり、R3が、チエニル基(該チエニル基は、1つのモノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は1つのフェニル基(該フェニル基は1つのモノC1−6アルキルアミノカルボニル基(該モノC1−6アルキルアミノカルボニル基は1つの水酸基で置換されている。)で置換されている。)で置換されている。)で置換されている。)である請求項5に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
- R1がC4−7シクロアルキル基と縮環したフェニル基又はC3−5含酸素ヘテロシクリル基と縮環したフェニル基である請求項2〜7の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
- R1がインダニル基、テトラヒドロナフチル基又は2,3−ジヒドロベンゾフラニル基である請求項2〜7の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
- Aが窒素原子であり、BがNR5(式中、R5はメチル基を意味する。)である請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
- AがCHであり、Bが硫黄原子である請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
- 請求項12に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
- 請求項12に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
- 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
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Citations (6)
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JP2004520302A (ja) * | 2000-12-19 | 2004-07-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トロンボポエチン模倣物 |
WO2004108683A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 3-alkylidenehydrazino substituted heteroaryl compounds as thrombopoietin receptor activators |
WO2006062240A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators |
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WO2009092276A1 (zh) * | 2008-01-10 | 2009-07-30 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2009103218A1 (zh) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | 上海恒瑞医药有限公司 | 亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
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