TW201127376A - Fused heterocyclic compound and thrombopoietin receptor activator - Google Patents

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TW201127376A TW099136317A TW99136317A TW201127376A TW 201127376 A TW201127376 A TW 201127376A TW 099136317 A TW099136317 A TW 099136317A TW 99136317 A TW99136317 A TW 99136317A TW 201127376 A TW201127376 A TW 201127376A
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Yukihiro Shigeta
Shingo Umezawa
Shunsuke Iwamoto
Takanori Nakamura
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Nissan Chemical Ind Ltd
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Description

201127376 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以具有血小板生成激素受體親和 動劑（agonist)作用爲特徵之對於血小板生成激素 性化作用爲有效之對於疾病之預防•治療•改善藥 體而言，例如有關將促進造血幹細胞、巨核球前驅 巨核球細胞之分化增殖，顯示血小板增多作用之化 促進血管內皮及內皮前驅細胞之分化增殖，作用於 生療法之化合物或者顯示抗動脈硬化作用之化合物 成成分之醫藥組成物者。 【先前技術】 血小板生成激素係由3 3 2個胺基酸所成之細胞 cytokine )，介著受體藉由刺激造血幹細胞、巨核 細胞、巨核球細胞之分化、增殖可亢進血小板產生 期待作爲對血液疾病之病態的藥劑。又最近已有報 促進血管內皮及內皮前驅細胞之分化增殖，血管新 或抗動脈硬化、心血管事件抑制等受到期待。（例 非專利文獻1、非專利文獻2及非專利文獻3 ) 至今作爲介著血小板生成激素受體調節血小板 生理活性物質，除血小板生成激素本身以外，已知 小板生成激素受體具有親和性之低分子肽。（例如 利文獻1、專利文獻2、專利文獻3及專利文獻4 ) 嘗試以非肽衍生物之低分子化合物介著血小板 性及激 受體活 者。具 細胞、 合物、 血管新 作爲構 激素（ 球前驅 ，進而 告指出 生療法 如參照 產生之 有於血 參照專 生成激 -5- 201127376 素受體促進血小板產生的化合物之探索，已有報告指出於 血小板生成激素受體具有親和性之低分子化合物。（例如 參照專利文獻5〜專利文獻9參照）。 (1)由Smithkline Beecham Corp申請的專利國際公 開公報（專利文獻5 ) (2 )由曰產化學工業申請的國際公開公報（專利文 獻6〜8 ) (3 )由 SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO.，LTD.申請的國際公開公報（專利文獻9 ) 〔先行技術文獻〕 〔專利文獻〕 〔專利文獻1〕 特開平1 0-72492號公報 〔專利文獻2〕 國際公開第96/40750號手冊 〔專利文獻3〕 國際公開第96M0189號手冊 〔專利文獻4〕 國際公開第98/25 965號手冊 〔專利文獻5〕 國際公開第02/494 1 3號手冊 〔專利文獻6〕 國際公開第04/1 08683號手冊 〔專利文獻7〕 國際公開第06/062240號手冊 〔專利文獻8〕 國際公開第07/0 1 0954號手冊 〔專利文獻9〕 國際公開第09/ 1 03 2 1 8號手冊 〔非專利文獻〕 〔非專利文獻 1〕 Microvasc.Res.1999 : 58,ρ·1〇8-113 〔非專利文獻2〕 Circ. Res.1 999 ： 84,p.785 -796 〔非專利文獻 3〕 Blood 200 1 ： 98,p.71a-72a 201127376 【發明內容】 發明所要解決之課題 血小板生成激素或對血小板生成激素受體具有親和性 之低分子肽容易在消化管被分解的可能性高，一般難進行 經口投與，血小板生成激素本身會表現抗血小板生成激素 抗體已被揭示。 又，非肽衍生物之低分子化合物可經口投與之可能性 闻，但有關此的報告並未充分。 因此，可望一種具有優良血小板生成激素受體親和性 及激動劑活性，成爲對血小板生成激素受體活性化作用爲 有效之疾病的預防•治療•改善藥，且可經口投與之新穎 低分子化合物。具體而言，例如可望一種可促進造血幹細 胞、巨核球前驅細胞、巨核球細胞之分化增殖，成爲血小 板增多劑、或者其他血球系細胞增多劑之新穎低分子化合 物、或者促進血管內皮及內皮前驅細胞之分化增殖，使用 於血管新生療法之低分子化合物，成爲預防•治療動脈硬 化的藥劑之新穎低分子化合物。 解決課題之手段 本發明者們欲發現具有血小板生成激素受體親和性及 激動劑活性之低分子化合物進行詳細檢討結果，發現本發 明化合物具有高親和性及激動劑作用，藉此發現促進巨核 球前驅細胞、巨核球細胞之分化增殖極高的具有血小板增 201127376 多作用者，而完成本本發明。 即，本發明係將以下作爲特徵者。 (1)式（I) [化1]
〔式中， A表示氮原子或CR4 (式中，R4表示氫原子、羧基、胺 甲醯基、胺磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基、甲醯基、 硝基、氰基、鹵素原子、C,·6烷基、C2·6烯基、C2-6炔基、 單匸,·6烷基胺基羰基、二Cl_6烷基胺基羰基、C|-6烷基碌酿 基、C2-14芳基或c2.9雜環基（該Cu烷基、c2-6烯基、c 2 -( 炔基、單Cm烷基胺基羰基、二Cl.6烷基胺基羰基、Cl.6棱 基磺醯基、C：2.,4芳基及C2.9雜環基爲無取代或以選自取代 基群V 1的單獨或相異的i個以上之取代基所取代））， B表不氧原子、硫原子或NR5 (式中，R5表示氮原子、 Cl-6院基、C2-6嫌基、C2-6炔基或Ci-6院基羯基（該产 基、C2.6嫌基、C2·6炔基及Cl.6烷基羰基爲無取代或以選自 取代基群V1的單獨或相異的丨個以上之取代基所取代）） (但’A爲氮原子時，B不表示NH)、 R〗表示與0：3.1()環烯基經縮環之C2.,4芳基、與C2 $雜環 基經縮環之C2-M芳基或與C3_IQ環烷基經縮環之c _ -8- 201127376 該與C3.1G環烯基經縮環之c2-l4芳基、與c2-9雜環基經縮環 之C2.M芳基及與c3_1G環烷基經縮環之（：2-14芳基爲無取代或 以選自取代基群V1的單獨或相異的1個以上之取代基所取 代），
Ll、L2、L3及L4爲各獨立表示單鍵、Cu伸烷基、C2_6 伸嫌基' C2-6伸炔基（該Cl_6伸烷基、C2-6伸烯基及（：2.6伸 炔基爲無取代或以選自取代基群V 1的單獨或相異的1個以 上之取代基所取代）、CR6R7 (式中，R6及R7爲合倂表示 側氧基或硫側氧基）、氧原子、硫原子或NR8 (式中，R8 表示氫原子、Cm烷基、C2-6烯基、C2.6炔基或Cu烷基羰 基（該Cm烷基、C2_6烯基、c2.6炔基及C^6烷基羰基爲無 取代或以選自取代基群V1的單獨或相異的1個以上之取代 基所取代））， X 表示 OR9、SR9 或 NRWR11 (式中，R9、R10 及 Rii 爲各 獨表不氫原子、Cu院基、c2.6烯基、c2-6炔基、Ch6烷 基擴醒基或C1·6烷基羰基（該C!.6烷基、c2.6烯基、c2.6炔 基、C!·6烷基磺醯基及Cl_6烷基羰基爲無取代或以選自取 代基群V1的單獨或相異的1個以上之取代基所取代））， R2表示氫原子、Cu烷基、c2.6烯基、c2_6炔基或c2-14 芳基（該Cm烷基、c“烯基、C2.δ炔基及芳基爲無取 代或以選自取代基群V1的單獨或相異的丨個以上取代基所 取代）， Y表示氧原子、硫原子或NRl2 (式中，R,2表示氫原子 、經基、氰基、（:1-6院基、C2 6稀基、C2 6炔基或C| 6院基 -9- 201127376 碳基（該Cl·6院基、C2.6烯基、C2.6炔基及c,_6烷基羰基爲 無取代或以選自取代基群V1的單獨或相異的丨個以上之取 代基所取代））， R3表示Cl_6烷基、（^^雜環基、C3 1()環烷基、芳 基、與Cm環烯基經縮環之eh,4芳基、與C2.9雜環基經縮 環之C2_M芳基或與C3_1Q環烷基經縮環之C2.,4芳基（該Cii 烷基、c2.9雜環基、c3.1Q環烷基、c2_14芳基、與C3_M環烯 基經縮環之C2-M芳基、與C2·9雜環基經縮環之C2·,4芳基及 與C3.,。環烷基經縮環之4芳基爲無取代或以選自取代基 群V1的單獨或相異的1個以上取代基所取代）， 取代基群V1表示以選自膦醯基、磺酸基、四唑基、甲 醯基、硝基 '氰基、鹵素原子、C!-6烷基、c2_6烯基、 C 2 -ί 炔基、c2.14芳基、c2_9雜環基（該Cl.6烷基、c2.6燦基、 C：2·6炔基、C2_M芳基及C2.9雜環基爲無取代或羧基、 妝甲 醯基、胺磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基、甲醯基、 、硝 基、氰基、鹵素原子、Cu烷基、鹵素取代（^.3烷基、 C卜€ 烷氧基、鹵素取代Cl.3烷氧基、羥基、胺基、單C, ^ ^ 胺基、二C,.6烷基胺基、單Ci.6烷基胺基羰基、二C, ^ |'6 基 胺基羰基、C!.6烷基羰基胺基、C!·6烷基硫基、Cl-6烧 G赛礦 醯基、C2.M芳基或（：2_9雜環基（該C2-M芳基及C：29雜壞基 爲無取代或以羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、膦醯基、 ίϊ黃酸 基、四唑基、甲醯基、硝基、氰基、鹵素原子、C1吟# 、鹵素取代C,.3烷基、C,·6烷氧基、鹵素取代C,-3烷氧基、 羥基、胺基、單Ci.6烷基胺基、二C,-6烷基胺基、單c 1 * 6院 -10- 201127376 基胺基羰基（該單Cl_6烷基胺基羰基爲無取代或以選自羥 基、C2-M芳基或C2-9雜環基的丨個以上之取代基所取代）、 二^.6烷基胺基羰基、C1_6烷基羰基胺基' c16烷基硫基或 C!-6烷基磺醯基與取代）的單獨或相異的丨個以上之取代基 所取代）。 及下述式（II)所記載之各結構 [化2]
(式中，R17、R18、及R19爲各獨立表示氫原子、Ci.6 烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、C2-9雜環基或€214芳基（該 Ci-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、C2_9雜環基及C2」4芳基爲 無取代或以選自羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、膦醯基、擴 酸基、四唑基、甲醯基、硝基、氰基、鹵素原子、〇|6烷 基、鹵素取代C,-3院基、C,·6院氧基、鹵素取代Ci_3烷氧基 、羥基、胺基、單Cu烷基胺基、二c!.6烷基胺基、單Cn 院基胺基簾基、二Ci·6院基胺基幾基' Ci6烷基羰基胺基 、C,·6院基硫基、Cl_6院基擴釀基、C2_14芳基或Cm雜環基 (kCn4方基及Cz·9雜環基爲無取代或以翔基、胺甲醯基 、胺磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基、甲醯基、硝基、 氰基、鹵素原子、c,-6烷基、鹵素取代Ci3烷基、Ci6烷氧 基、鹵素取代C ! _ 3烷氧基、羥基、胺基、單c t . 6烷基胺基 -11 - 201127376 、二Cm烷基胺基、單(^.6烷基胺基羰基（該單Che烷基胺 基羰基爲無取代或以選自羥基、C2_14芳基或C2.9雜環基的1 個以上之取代基所取代）、二Ci-6烷基胺基羰基、（^-6烷 基羰基胺基、6烷基硫基或（^_6烷基磺醯基所取代）的 單獨或相異的1個以上之取代基所取代）、或NR 17R 18合倂 後表示C2_9含氮雜環基（該C2.9含氮雜環基爲無取代或以 羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、膦醯基、磺酸基 '四唑基、 甲醯基、硝基、氰基、鹵素原子、Ci-6烷基、鹵素取代Cl. 3院基、Cl·6院氧基、鹵素取代Ci-3烷氧基、經基、胺基、 單匕·6烷基胺基、二（^_6烷基胺基、單C!.6烷基胺基羰基（ 該單Ci.6烷基胺基羰基爲無取代或以選自羥基、C2.l4芳基 或C2·9雜環基的1個以上之取代基所取代）、二Cl.6烷基胺 基羰基、C,.6烷基羰基胺基、Ci.6烷基硫基或Cm烷基磺醯 基所取代））所構成〕所示化合物、該化合物之互變異構 物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (2) A表示氮原子或CR4(式中，R4表示氫原子、鹵 素原子或（：卜6烷基（該Cm烷基爲無取代或以鹵素原子所 取代）），B在A爲氮原子時表示NR5 (式中，R5表示Cl_6 烷基（該Cm烷基爲無取代或以鹵素原子所取代）），a 爲CR4時表示硫原子， L1及L2爲單鍵， L3表示NR8 (式中，R8表示氫原子或Cl_6烷基（該Cl_6 烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））， L4表示單鍵或NR13 (式中’ R13表示氫原子或C|_6院基 -12- 201127376 (該Ci.6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））’ R2表示氫原子或c,-6烷基（該烷基爲無取代或以 鹵素原子所取代）， X表示OH， γ表示氧原子或硫原子， R3表示c2_9雜環基或C2_M芳基（該c2-9雜環基及c2.14 芳基爲無取代或以選自取代基群V1的單獨或相異的1個以 上之取代基所取代）之（1 )所記載之化合物、該化合物 的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等 溶劑合物。 (3) A表示氮原子或CH，B爲當A爲氮原子時表示 NR5 (式中’ R5表示Cm烷基），a爲CH時表示硫原子， L3表示N Η， L4表示單鍵或ΝΗ， R1表示與Cm雜環基經縮環之苯基或與c3i()環烷基經 縮環之苯基， R2表不氫原子或¢:,-6院基， Y表不氧原子或硫原子， R表不C4.5曰氮雜環基或^芳基（該Gy含氮雜環基 及芳基爲無取代或以選自羧基、石肖基、鹵素原子、ci — 6院氧基羰基或C〇NR“Rl5 (式巾，r14&r15爲各獨立表示 氫原子或C]-6焼基（該C，A檢：§：·®Απ·τ^ 1_6院基爲無取代或以c4-6芳基所取 代）、或與NR14R15合併表 W^TCC4·5含氮雑環基）所成群的單 獨或相異之1或2個取代基所趵 八垂所取代）之（2 )所記載之化合 -13- 201127376 物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接 受的鹽或彼等溶劑合物》 (4) L4表示單鍵，γ表示氧原子，R3表示噻吩基（該 唾吩基以選自羧基、Cm烷氧基羰基、二Cl_6烷基胺基羰 基、單c^6烷基胺基羰基（該單c μ烷基胺基羰基以1個吡 淀基所取代）及吡咯烷-1 -羰基所成群之1個取代基所取代 )或苯基（該苯基以丨個羧基或Cl6烷氧基羰基所取代，且 亦可由1個硝基所取代），或者 L4表示單鍵，γ表示硫原子，R3表示哌啶基（該哌啶 基爲無取代或以1個羧基或Cu烷基羰基所取代），或L4表 示NH’ Y表示硫原子，R3表示苯基（該苯基以1個羧基或 C!-6烷氧基羰基所取代之，且可由1個鹵素原子所取代）之 (3 )所記載之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥 物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (5 ) A表示氮原子或CH， B在A爲氮原子時表示NR5 (式中，R5表示Cm烷基） ，八爲CH時表示硫原子， L3表示NH， L4表示單鍵或NH， R2表示氫原子或（：,_6烷基， Y表示氧原子或硫原子， R3表示C4_6芳基（該C4-6芳基以選自四D坐基及 conr17r18 (式中，r17表示氫原子或c,.3烷基，R18表示 Cu烷基（該Cw烷基爲以1個C4_6芳基（該C4-6芳基爲以1 -14- 201127376 個單Cl-6院基胺基鑛基（該留Γ 、邊單Cl·6烷基胺基羰基爲無取代 或以1個羥基所取代）所取什）拓m ^、 取代）所取代））所成群的單獨 或相異之1或2個取代基所取代，且亦可由選自齒素原子及 硝基所成群之單獨或相異的個取代基所取代）之（2 ”斤記載之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或 其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (6) L4表示單鍵，γ表示氧原子，r3表示苯自（該苯 基以！個四哩基所取代），L4表示ΝΗ，γ表示硫原子，y 表示苯基（該苯基以1個四唑基所取代）之（5)所記載之 化口物、該化α物的互Μ異構物、前驅藥物或其醫藥上可 被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (7) L表不單鍵，γ表示氧原子，R3表示噻吩基（該 噻吩基以1個單Cm烷基胺基羰基（該單c"烷基胺基羰基 以1個本基（該本基以1個單c,·6烷基胺基羰基（該單Cl6 烷基胺基羰基以1個羥基所取代）所取代）所取代）所取 代）之（5)所gS載之化合物、該化合物的互變異構物、 即驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (8) R1表不與C4_7環院基經縮環之苯基或與c35含氧 雜環基經縮環之苯基之（2 )〜（7 )中任—項所記載之化 合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被 接受的鹽或彼等溶劑合物。 (9) R1表示節滿基、四氫萘基或2,3_二氫苯並呋喃基 之（2 )〜（7 )中任一項所記載之化合物、該化合物的互 變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑 -15- 201127376 合物。 (10) A表示氮原子，B表示NR5 (式中，R5表示甲基 )之（1 )〜（9 )中任1項所記載之化合物、該化合物的 互變異構物、.前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶 劑合物。 (11) A表不CH，B表示硫原子之（1)〜（9)中任1 項所記載之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或 其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (12) 含有將（1)〜（II)中任1項所記載之化合物 、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其翳藥上可被接受 的鹽或彼等溶劑合物作爲有效成分之血小板生成激素受體 活性化劑。 (13) 含有將（12)所記載之血小板生成激素受體活 性化劑作爲有效成分之對於血小板生成激素受體活性化作 用爲有效之疾病的預防•治療.改善藥。 (14) 含有將（12)所記載之血小板生成激素受體活 性化劑作爲有效成分之血小板增多劑。 (1 5 )含有將（1 )〜（丨丨）中任1項所記載之化合物 、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受 的鹽或彼等溶劑合物作爲有效成分之醫藥。 實施發明之形態 以下更詳細說明本發明。 且本發明中「Π」表示正、「丨」表示異、「S」表示第 -16- 201127376 二 、 厂 t」或「tert J 表示第三、 r C」 表示環， .1 「〇 J 表 示 鄰 . 厂 m」表示間 、 ^ Ρ」表示對 、r Ph」 表 示 苯 基 、 厂 Py J 表示 吡啶基、^ Μ< Ϊ」表示甲基 , 厂 Et」 表 示 乙 基 、 厂 Pr J 表示 丙基、「& 1 j 表示丁基、 「Β OC J 表 示 第 二 丁 氧 基 基、 「M s」表不 甲 烷磺醯、「 Tf」 表示 二 氟 甲 烷 磺 醯 厂 MOM [」表示甲氧 基 甲基。 首 先，對於本 發 明中所記載 之各 取代 基 的 語 句 做 說 明 但本說明書中記載對於某部分結構可經取代之取代基 的個數，部分結構的可取代之部位數比可取代之取代基個 數少時，取代基個數中部分結構的可取代部位數成爲上限 。又，雜芳基或雜環基具有取代基時，取代基可由形成環 之碳原子或氮原子上任一者所取代。 所謂鹵素原子爲氟、氯、溴及碘。 所謂c!_3烷基爲具有1至3個碳原子之烷基，可含有直 鏈、分支或c3環烷基，作爲具體例可舉出甲基、乙基、n-丙基、i -丙基及c -丙基。 所謂c!.6烷基爲具有1至6個碳原子之烷基，可含有直 鏈、分支或C3_6環烷基，作爲具體例可舉出上述以外，亦 可舉出η-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1_甲基-c_丙基、2-甲基-c-丙基、η-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-η_丁基、3·甲基-η-丁基、1，1-二甲基-η-丙基、1，2-二甲基-η_丙基、2,2-二甲基-η-丙基、1-乙基-η-丙基、c-戊基、1· 甲基-c-丁基、2 -甲基-c-丁基、3 -甲基-c-丁基、1，2-二甲 -17- 201127376 基-c-丙基、2,3-二甲基-c_丙基、1-乙基-C-丙基、2-乙基-c-丙基、η-己基、丨-甲基_η·戊基、2_甲基-n-戊基、3_甲 基-η-戊基、4-甲基-η_戊基、ul-二甲基-η-丁基、l，2-二甲 基-η-丁基、1，3_ 二甲基-η_ 丁基、2,2-二甲基-η-丁基、2,3-二甲基- η-丁基、3,3-二甲基-η_ 丁基、丨_乙基_η_ 丁基、2_ 乙基-η· 丁基、1,1,2-三甲基-η-丙基、1，2,2-三甲基-η-丙基 、1-乙基-1-甲基-η_丙基、乙基·2-甲基-η-丙基、c-己基 、1-甲基-c -戊基、2 -甲基-c-戊基、3 -甲基-c -戊基、1-乙 基-c-丁基、2-乙基-c_ 丁基、3·乙基-c-丁基、1,2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2,2-二甲基-c-丁基、2,3-二 甲基-c-丁基、2,4-二甲基-c_丁基、3,3-二甲基-c-丁基、1-n -丙基-c-丙基、2-n -丙基-c -丙基、Ι-i -丙基-c_丙基、2-i-丙基-c-丙基、ι，2,2-三甲基-c-丙基、1，2,3-三甲基-c-丙基 、2,2,3-三甲基-c·丙基、丨_乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基及2-乙基-3-甲基-c-丙基等。 所謂鹵素取代Cu烷基表示上述Ci-3烷基由1個以上之 鹵素原子所取代之基，作爲該具體例，可舉出氯甲基、三 氟甲基、二氟甲基等。 所謂6.6伸烷基爲自上述C|-6烷基除去1個氫原子後所 生成之2價基，可爲具有1至6個碳原子之直鏈狀、分支狀 伸烷基或環狀伸烷基，例如可舉出伸甲基、伸乙基、伸丙 基、異伸丙基' c-伸丙基、乙基伸丙基、伸丁基、異伸丁 基、c·伸丁基、乙基伸丁基、伸戊基、c_伸戊基、伸己基 -18- 201127376 及C-伸己基。 所謂C3-1G環院基爲具有3至10個碳原子之環烷基 可含有縮合多環結構、有橋環結構或螺環結構，作爲 例可舉出c-丙基、c-丁基、卜甲基-c-丙基、2_甲基-c-、c-戊基、1-甲基-c-丁基、甲基-c-丁基、3-甲基-c-、1，2-二甲基-c-丙基、2,3 - _•甲基-c -丙基、1-乙基-c· 、2-乙基-c-丙基、c-己基、1·甲基-c-戊基、2-甲基-c-、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、 基丁基、1,2-二甲基-c-丁基、1,3-二甲基-c-丁基、 二甲基-C -丁基、2,3 - —甲基-c-丁基、2,4 -—甲基-c -丁 3,3-二甲基-〇-丁基、1-11-丙基_(：_丙基、2-11-丙基-(：-丙 Ι-i-丙基-c-丙基，2-i-丙基-c-丙基、1，2,2-三甲基-c-、1,2,3-三甲基-(：-丙基、2,2,3-三甲基-<:-丙基、1-乙3 甲基-c-丙基、2 -乙基-1-甲基-c-丙基、2 -乙基-2-甲基-基、2-乙基-3-甲基-c-丙基、c-庚基、c-辛基、c-壬基 癸基、c-十一烷基、c-十二烷基及以下所示結構等。 [化3] ^ ^ i-Θ Ό Ό Ό ^ ，亦 具體 丙基 丁基 丙基 戊基 3-乙 2,2-基、 基、 丙基 _ - 2 _ _c-丙 .丨 COOO、〇0、丨〇0、〇□
所謂C4·7環烷基表示具有4至7個碳原子之環烷基 。作 -19- 201127376 爲該具體例可舉出C-丁基、C-戊基、C-己基、c-庚基等。 所謂C2-6烯基表示上述所示Cu烷基（但除甲基以外 )之任意1、2或3個單鍵變換爲雙鍵的基，亦可含有直鏈 、分支及C3-6環烯基，作爲具體例可舉出乙烯基、1-丙烯 基、2-丙烯基、1-甲基-1-乙烯基、卜丁烯基、2-丁烯基、 3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙 烯基、1-甲基-1·丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3_戊烯基、4-戊烯基、1-n-丙基乙烯基、1-甲基- 1- 丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-乙基- 2- 丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基- 3- 丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、Ι-i-丙基乙烯基、1，2-二 甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-c-戊烯基、2-c-戊烯基、3-c-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、 1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-n-丁基乙烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、2_甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基' 2-n-丙基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、 3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、 3- 乙基-3-丁烯基、4-甲基-1-戊烯基、4_甲基-2-戊烯基、 4- 甲基-3·戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯 基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二 甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1-甲基-2-乙基-2-丙烯基、Ι-s-丁基乙烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二 -20- 201127376 甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基·3-丁烯基、l-i-丁基乙烯基、 2.2- —甲基-3-丁嫌基、2,3 - 一甲基-1·丁稀基、2,3-二甲基_ 2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2-i-丙基-2-丙烯基、 3.3- 二甲基-1-丁嫌基、1-乙基-1-丁燃基、1-乙基-2-丁嫌 基、1-乙基-3-丁嫌基、1-n -丙基-1-丙嫌基、ι_η -丙基-2-丙 烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁 烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、Ι-t· 丁基乙烯基、1_甲基_ 1-乙基-2-丙嫌基、1-乙基-2 -甲基-1-丙稀基、乙基-2-甲 基-2-丙烯基、Ι-i-丙基-1-丙烯基' Ι-i-丙基-2-丙烯基、1-甲基-2-c-戊烯基、1-甲基-3-c-戊烯基、2-甲基-1-c-戊烯基 、2-甲基-2-c-戊烯基、2-甲基-3-C-戊烯基、2-甲基-4-c-戊 嫌基、2 -甲基- 5- C-戊稀基、2-伸甲基-c-戊基、3 -甲基-1-c· 戊烯基、3-甲基-2-c-戊烯基、3-甲基-3-c-戊烯基、3-甲基-4-c -戊嫌基、3 -甲基- 5- c-戊嫌基、3-伸甲基-c-戊基、1-c-己烯基、2-c-己烯基及3-c-己烯基等。 所謂C2.6伸烯基表示自上述C2.6烯基除去1個氫原子後 所產生的2價基，亦可含有直鏈狀、分支狀伸烯基或環狀 伸烯基，例如可舉出伸乙烯基、伸丙烯基、異伸丙烯基、 c -伸丙烯基、乙基伸丙烯基、伸丁烯基、異伸丁烯基、c-伸丁烯基、乙基伸丁烯基、伸戊烯基、c-伸戊烯基、伸己 烯基及c-伸己烯基。 所謂C3.1()環烯基表示上述C3_1()環烷基的任意1、2或3 個單鍵變換爲雙鍵之基，亦可含又縮合多環結構、有橋環 結構或螺環結構，作爲具體例可舉出c-丙烯基、c_丁烯基 -21 - 201127376 、C -戊稀基、c -己稀基、c -己-1，3 -二嫌基、c -庚嫌基、c-庚-1，4-二烯基、£^辛烯基、（：-辛-1,3,5-三烯基、（：-壬烯基 、c-癸烯基及以下所示結構等。 [化4]
所謂C2.6炔基爲具有2至6個碳原子之炔基，亦可含有 直鏈、分支、及C6環炔基之基，作爲具體例可舉出基、乙 炔基、1 -丙炔基、2 -丙炔基、1 - 丁炔基、2 - 丁炔基、3 - 丁 炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基 、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲 基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、 1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、 1- 甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、 2- 甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、 3- 甲基-4-戊炔基、4-甲基-1·戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、 1，1_-二甲基-2-丁炔基、1.,1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、 1- 乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、1-n-丙基-2-丙炔基 、2-乙基-3-丁炔基、1-甲基-1-乙基-2-丙炔基、1-c-丙基- 2- 丙炔基及Ι-i-丙基-2-丙炔基等。 -22- 201127376 所謂C2.6伸炔基爲自上述c2-6炔基除去1個氫原子後所 生成之2價基，亦可含有直鏈狀、分支狀伸炔基或環狀伸 炔基’例如可舉出伸乙炔基、伸丙炔基、異伸丙炔基、c-伸丙炔基、乙基伸丙炔基、伸丁炔基、異伸丁炔基、c-伸 丁炔基、乙基伸丁炔基、伸戊炔基、c -伸戊炔基、伸己炔 基及c-伸己炔基。 所謂Cl.6院氧基表示具有1至6個碳原子之院氧基，亦 可含有直鏈、分支及C3-6環烷氧基，作爲具體例可舉出甲 氧基、乙氧基、η-丙氧基、i-丙氧基、c_丙氧基、n_ 丁氧 基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、c· 丁氧基、丨·甲基_c_ 丙氧基、2-甲基-c-丙氧基、η-戊氧基、1-甲基-心丁氧基、 2 -甲基-η -丁氧基、3 -甲基- η-丁氧基、ι，ι_二甲基-η_丙氧 基、1，2-二甲基-11-丙氧基、2,2-二甲基-11_丙氧基、1_乙基_ η-丙氧基、c·戊氧基、1·甲基-c-丁氧基、2 -甲基-c-丁氧基 、3 -甲基-c-丁氧基、1,2-二甲基-c·丙氧基、2,3-二甲基- c_ 丙氧基、1-乙基-c-丙氧基' 2-乙基-c-丙氧基、n_己氧基、 1-甲基-η-戊氧基、2 -甲基- η-戊氧基、3 -甲基-n-戊氧基、 4 -甲基-η-戊氧基、1,1-二甲基-η-丁氧基、ι，2-二甲基-η·丁 氧基、1，3 -二甲基-η -丁氧基、2,2-二甲基-η-丁氧基、2,3-二甲基-η-丁氧基、3,3-二甲基-η-丁氧基、丨_乙基_η_ 丁氧 基、2-乙基- η-丁氧基、1，1，2-三甲基-η-丙氧基、ι，2,2-三 甲基- η-丙氧基、1-乙基-1-甲基- η-丙氧基、1·乙基-2-甲基-η-丙氧基、c-己氧基、1-甲基-c-戊氧基、2-甲基-c-戊氧基 、3 -甲基-c-戊氧基、1-乙基-c-丁氧基、2-乙基-c-丁氧基 -23- 201127376 、3-乙基-c-丁氧基、ι，2-二甲基-c-丁氧基、1,3-二甲基- c-丁氧基、2，2 -—甲基-c-丁氧基、2,3-二甲基-c -丁氧基、 2,4-二甲基-c-丁氧基、3,3-二甲基-c-丁氧基、i-n-丙基- c-丙氧基、2-n -丙基-c-丙氧基、i-i -丙基-c-丙氧基、2-i -丙 基-c-丙氧基、1，2,2-三甲基-c-丙氧基、1，2,3-三甲基-c-丙 氧基、2,2,3-三甲基-c-丙氧基、丨·乙基_2_甲基-c-丙氧基、 2-乙基-1-甲基-c-丙氧基、2-乙基-2-甲基-c-丙氧基及2-乙 基-3-甲基-c-丙氧基等。 所謂C!-3烷氧基表示具有丨至3個碳原子之烷氧基，亦 可含有直鏈、分支或C3環烷氧基，作爲具體例可舉出甲氧 基、乙氧基、η-丙氧基、i-丙氧基及c-丙氧基等。 所謂鹵素取代C! -3烷氧基表示上述（：,-3烷氧基由1個以 上之鹵素原子所取代之基，作爲該具體例可舉出氯甲氧基 、三氟甲氧基、二氟甲氧基、單氟甲氧基等。 所謂C2-14芳基表示作爲環構成原子不含有雜原子之 C6-14芳基及C2.9雜芳基。 所謂未含有雜原子之C6.14芳基表示具有6至14個碳原 子之芳基，作爲具體例可舉出苯基、萘基、β·萘基、〇_ 聯苯基、m -聯苯基、ρ -聯苯基、卜蒽基、2 -蒽基、9 -蒽基 、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基及9_菲基等。 所謂C2_9雜芳基表示可含有單獨或組合1〜3個氧原子 、氮原子 '硫原子的至5〜7員環的C2·6單環式雜環基及構 成原子數至8〜10的C5-9縮合二瓌式雜環基’含有氮原子情 況亦含有N-氧化物體。 -24- 201127376 作爲至5〜7員環的C2.6單環式雜環基之具體例，可舉 出2 -噻吩基、3 -噻吩基、2 -呋喃基、3 -呋喃基、1-吡咯基 、2 -吡咯基、3 -吡略基、1 -咪唑基、2 -咪唑基、4 -咪唑基 、1 -吡唑基、3 -吡唑基、4 -吡唑基、5 -吡唑基、2 -噻唑基 、4_噻唑基、5-噻唑基、3 -異噻唑基、4-異噻唑基、5 -異 噻唑基、2 -噁唑基、4 -噁唑基、5 -噁唑基、3 -異噁唑基、 4 -異噁唑基、5 -異噁唑基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶 基、2 -吡嗪基、2 -嘧啶基、4 -嘧啶基、5 -嘧啶基、3 -噠嗪 基基、4 -噠嗪基基、2-1，3，4-噁二唑基、2-1，3,4 -噻二唑基 、3-1，2，4-噁二唑基、5-1，2,4 -噁二唑基、3-1,2，4 -噻二唑 基、5-1,2,4 -噻二哩基、3-1，2,5 -噁二唑基、3-1,2,5 -噻二 唑基、3-4Η-1，2,4 -三唑基、3-1Η-1，2,4 -三唑基、5-1H-1,2,4-三唑基、4-211-1,2,3-三唑基'5-2只-1，2,3-三唑基、 4-111-1，2,3-三唑基及5-111-1，2,3-三唑基等。 作爲構成原子數至8〜10的C5.9縮合二環式雜環基，可 舉出2 -苯並呋喃基、3 -苯並呋喃基、4 -苯並呋喃基、5 -苯 並呋喃基、6 -苯並呋喃基、7 -苯並呋喃基、1-異苯並呋喃 基、4-異苯並呋喃基、5-異苯並呋喃基、2-苯並噻吩基、 3-苯並噻吩基、4-苯並噻吩基、5-苯並噻吩基、6-苯並噻 吩基、7-苯並噻吩基、1-異苯並噻吩基、4-異苯並噻吩基 、5 -異苯並噻吩基、1 -吲哚嗪基、2 -吲哚嗪基、3 -吲哚嗪 基、5 - D引哄曉基、6 - D引Π朵曉基、7 -卩引哄曉基、8 - D引晚曝某 、1-異吲哚基、2-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、 1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、 -25- 201127376 6 -吲哚基、7 -吲哚基、1 -吲唑基、2 -吲唑基、3 ·D引哩基 4- 吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、2- ( 7-重 )吲唑基、3 - ( 7 -重氮）吲唑基、4 ·( 7 -重氮）吲唑基 5- ( 7-重氮）吲唑基、6- ( 7-重氮）吲唑基、2- ( 4-重 )吲唑基' 3- ( 4-重氮）吲唑基、5- ( 4-重氮）吲唑基 6_ ( 4-重氮）吲唑基、7- ( 4-重氮）吲唑基、1-嘌呤基 2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基 2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-唾啉基、6-喹啉基 7-喹琳基、8-喹啉基、1·異喹啉基、3-異喹啉基、4-異 啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹 基、卜酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、1-2、7-萘啶基、 2,7-萘啶基、4-2,7-萘啶基、1-2,6-萘啶基、3-2,6-萘陡 、4-2,6-萘啶基、2-1，8-萘啶基、3-1，8-萘啶基、4-1，8-啶基、2-1，7-萘啶基、3-1，7-萘啶基' 4-1，7-萘啶基、 1,7 -萘啶基、6-1，7 -萘啶基、8-1，7 -萘啶基、2-1，6 -萘D定 、3-1，6-萘啶基、4-1,6-萘啶基、5-1,6 -萘啶基、7-1，6-啶基、8 -1，6 -萘啶基、2 -1，5 -萘啶基、3 - 1，5 -萘啶基、 1,5-萘啶基、6-1,5-萘啶基、7-1，5-萘啶基、8-1，5-萘11定 、2 -喹喔啉基、5 -喹喔啉基、6 -喹喔啉基、2 -喹唑啉基 4 -喹唑啉基、5 -喹唑啉基、6 -喹唑啉基、7 -喹唑啉基、 喹唑啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基 7 -噌啉基、8 -噌啉基、2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基 7 -蝶陡基等* 所謂C4-6芳基表示由4至6個碳原子以及選自氮原子 氮 > 氮 喹 啉 3 - 基 萘 5- 基 萘 4- 基 、 8- 、 及 -26- 201127376 氧原子及硫原子所成群之0至1個雜原子所構成的芳香族基 (但，雜原子爲0個之情況時碳原子爲6個）°作爲該具體 例可舉出苯基、吡n定基、噻吩基、耻略基或呋喃基等。 所謂C2-9雜環基表示自由選自氮原子 '氧原子及硫原 子中1個以上之原子與2至9個碳原子所成之單環及縮合二 環式雜環基，構成環之碳原子可爲羯基或硫羰基’具體可 舉出， [化5] -ι->η ^ -ι-ς> ^ ^ (X>- 0〇?. 〇 ^ jO !0 ii) .h〇 i〇 iQ h〇 〇 丨〇丨〇丨〇七。〇⑽0 ^ ^ !ο=〇 ^ -O iQ-
以心 〇 Θ WQ <5 O 所謂含氮雜環基爲具有1個以上氮原子，進一步亦可 含有自由選自氧原子及硫原子中1個以上原子，2至9個碳 原子所成之單環及縮合二環式之雜環基’構成環之碳原子 可爲羰基或硫羰基，作爲具體例可舉出’ -27- 201127376 [化6] ^ jQ ]Q 'v ^ ^ ^03" 〇 Ο O 丨O 丨C《N .心 k?N b ^Q-o ό ;C^〇 ^° ^〇/^° 〇/^° ‘ t> t> 终。4>。◎ g i^~j=〇 '^O=° ^^3=0 n^X〇 〇i^〇^v^〇 所謂C4-5含氮雜環基表示1至2個氮原子或氧原子及4至 5個碳原子構成環結構’且不具有不飽和鍵之取代基。作 爲該具體例，可舉出哌曉基、哌0定基、吡略院基、嗎啉基 等。較佳爲1至2個氮原子及4至5個碳原子構成環結構’且 不具有不飽和鍵之取代基。 所謂C3-5含氧雜環基表示1至2個氧原子及3至5個碳原 子構成環結構，且不具有不飽和鍵之取代基。作爲該具體 例，可舉出四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、1，3-二噁茂烷 基、1,4 -二Π惡院基等。 所謂單¢^.6烷基胺基爲具有1個（^_6烷基之胺基，亦可 含有直鏈、分支及c3.6環烷基胺基，作爲具體例可舉出甲 基胺基、乙基胺基、η -丙基胺基、i -丙基胺基、c -丙基胺 基、η-丁基胺基、i-丁.基胺基、s-丁基胺基、t_ 丁基胺基、 c -丁基胺基、1·甲基-c·丙基胺基、2 -甲基-c_丙基胺基、n_ 戊基胺基、1-甲基- η-丁基胺基、2 -甲基·η_ 丁基胺基、3_甲 基-η -丁基胺基、1，1-二甲基- η-丙基胺基、ι，2_二甲基.心丙 •28- 201127376 基胺基、2,2-二甲基-η-丙基胺基、1-乙基-η-丙基胺基、c_ 戊基胺基、1-甲基-c-丁基胺基、2-甲基-c-丁基胺基、3-甲 基-c -丁基胺基、1,2 -二甲基-c-丙基胺基、2,3·二甲基-c -丙 基胺基、1-乙基-c-丙基胺基、2-乙基-c-丙基胺基、n-己基 胺基、卜甲基-η-戊基胺基、2-甲基-η-戊基胺基、3-甲基-η-戊基胺基、4-甲基-η-戊基胺基、1，1-二甲基-η-丁基胺基 ' 1，2-二甲基-η-丁基胺基、1，3-二甲基-η· 丁基胺基、2,2-二甲基-η-丁基胺基、2,3-二甲基-η-丁基胺基、3,3-二甲 基-η-丁基胺基、1-乙基-η-丁基胺基、2-乙基-η-丁基胺基 、丨，1，2-三甲基-η-丙基胺基、1，2,2-三甲基-η-丙基胺基、 1-乙基-1-甲基_η_丙基胺基、丨·乙基-2-甲基-η-丙基胺基、 c-己基胺基、1-甲基-c-戊基胺基、2-甲基-c-戊基胺基、3-甲基-c-戊基胺基、1-乙基-c-丁基胺基、2·乙基-c-丁基胺 基、3-乙基-c-丁基胺基、1,2-二甲基-c-丁基胺基、1,3-二 甲基-c-丁基胺基、2,2-二甲基-c-丁基胺基、2,3_二甲基-c-丁基胺基、2,4·二甲基-c-丁基胺基、3,3-二甲基-c-丁基胺 基、I-η-丙基-c-丙基胺基、2-η-丙基-c-丙基胺基、Ι-i-丙 基-c-丙基胺基、2-i-丙基-c-丙基胺基、1,2,2-三甲基-(：-丙 基胺基、1，2,3-三甲基-c-丙基胺基、2,2,3-三甲基-c-丙基 胺基、1-乙基-2-甲基-c-丙基胺基、2-乙基-1-甲基-c-丙基 胺基、2-乙基-2-甲基-c-丙基胺基及2-乙基-3-甲基-c-丙基 胺基等。 所謂二烷基胺基表示具有2個<^.6烷基之胺基，該 2個烷基可爲對稱或非對稱。作爲對稱二h.6烷基胺基，亦 -29- 201127376 可含有直鏈、分支及c3-6環烷基胺基，作爲具體可舉出二 甲基胺基、二乙基胺基、二-η-丙基胺基、二-i-丙基胺基 、二-c-丙基胺基、二-η-丁基胺基、二-i-丁基胺基、二-s-丁基胺基、二-t-丁基胺基、二-c-丁基胺基、二-(1-甲基· c-丙基）胺基 '二-(2-甲基-c-丙基）胺基、二戊基胺 基、二-(1-甲基-η-丁基）胺基、二- (2-甲基-η-丁基）胺 基、二-(3-甲基-η-丁基）胺基、二-(1,1-二甲基-η-丙基 )胺基、二-(1,2-二甲基-η-丙基）胺基、二- (2,2-二甲 基-η-丙基）胺基、二-(1-乙基-η-丙基）胺基、二-c-戊基 胺基、二- (1-甲基-c-丁基）胺基、二- (2-甲基-c-丁基） 胺基、二- (3-甲基-c-丁基）胺基、二- (1,2-二甲基-c-丙 基）胺基、二-(2,3-二甲基-心丙基）胺基、二-(1-乙基· c-丙基）胺基、二-(2-乙基-c-丙基）胺基、二-η-己基胺 基、二-(1-甲基-η-戊基）胺基、二-(2-甲基-η-戊基）胺 基、二-(3-甲基- η-戊基）胺基、二- (4-甲基-η-戊基）胺 基、二-(1,1-二甲基-η-丁基）胺基、二-(1，2-二甲基-η-丁基）胺基、二-(〗，3-二甲基-η-丁基）胺基、二-(2,2-二甲基-η-丁基）胺基、二-(2,3-二甲基-η-丁基）胺基、 二- (3,3-二甲基-η-丁基）胺基、二- (1-乙基-η-丁基）胺 基、二-(2-乙基-η-丁基）胺基、二-(1，1,2-三甲基-η-丙 基）胺基、二- (1,2,2-三甲基-η-丙基）胺基、二- (1-乙 基-1-甲基-η-丙基）胺基、二-(1-乙基-2-甲基-η-丙基） 胺基、二-C-己基胺基、二-(1-甲基-c-戊基）胺基、二-( 2-甲基-c-戊基）胺基、二-(3·甲基-c-戊基）胺基、二-( -30- 201127376 1-乙基-c-丁基）胺基、二-(2-乙基-c-丁基）胺基、二-( 3-乙基-c-丁基）胺基、二-(1，2-二甲基-c-丁基）胺基、 二- (1,3-二甲基-c-丁基）胺基、二- (2,2-二甲基-c-丁基 )胺基、二-(2,3-二甲基-c-丁基）胺基、二-(2,4-二甲 基-〇-丁基）胺基、二-(3,3-二甲基-〇-丁基）胺基、二-( 1-n-丙基-c-丙基）胺基、二-(2-n-丙基-c-丙基）胺基、 二-(Ι-i-丙基-c-丙基）胺基、二-(2-i-丙基-c-丙基）胺 基、二-(1，2,2-三甲基-c-丙基）胺基、二·（ 1，2,3-三甲 基-c-丙基）胺基 '二-(2,2,3-三甲基-c-丙基）胺基、二-(1-乙基-2 -甲基-c -丙基）胺基、一 -(2 -乙基-1-甲基-c -丙 基）胺基、二-(2 -乙基-2 -甲基-c -丙基）胺基及二-(2 -乙 基-3-甲基-c-丙基）胺基等。 所謂非對稱二C ! .6烷基胺基亦可含有直鏈、分支及C3· 6環烷基胺基，作爲具體例可舉出（甲基、乙基）胺基、 (甲基、η-丙基）胺基、（甲基、i-丙基）胺基、（甲基 、c -丙基）胺基、（甲基、η -丁基）胺基、（甲基、i -丁 基）胺基、（甲基、s-丁基）胺基、（甲基、卜丁基）胺 基、（甲基、η -戊基）胺基、（甲基、c -戊基）胺基、（ 甲基、η-己基）胺基、（甲基、c-己基）胺基、（乙基、 η -丙基）胺基、（乙基、i -丙基）胺基、（乙基、c -丙基 )胺基、（乙基、η-丁基）胺基、（乙基、i-丁基）胺基 、（乙基、s -丁基）胺基、（乙基、t -丁基）胺基、（乙 基、η-戊基）胺基、（乙基、c-戊基）胺基、（乙基、η-己基）胺基、（乙基、c -己基）胺基、（η -丙基、i -丙基 -31 - 201127376 )胺基、（η-丙基、c-丙基）胺基、（η-丙基、η-丁基） 胺基、（η-丙基、i-丁基）胺基、（η-丙基、s-丁基）胺 基、（η-丙基、t-丁基）胺基、（η-丙基、η-戊基）胺基 、（η-丙基、c-戊基）胺基、（η-丙基、η-己基）胺基、 (η-丙基、c-己基）胺基、（i-丙基、c-丙基）胺基、（i-丙基、η-丁基）胺基、（i-丙基、i-丁基）胺基、（i-丙基 、s-丁基）胺基、（i-丙基、t-丁基）胺基、（i-丙基、n-戊基）胺基、（i-丙基、c-戊基）胺基、（i-丙基、η-己基 )胺基、（i-丙基、c-己基）胺基、（c-丙基、η-丁基） 胺基、（c-丙基、i-丁基）胺基、（c-丙基、s-丁基）胺基 、（c-丙基、t-丁基）胺基、（c-丙基、η-戊基）胺基、 (c-丙基、c-戊基）胺基、（c-丙基、η-己基）胺基、（c-丙基、c-己基）胺基、（η-丁基、i-丁基）胺基、（η-丁 基、s-丁基）胺基、（η-丁基、t-丁基）胺基、（η-丁基 、η-戊基）胺基、（η-丁基、c-戊基）胺基、（η-丁基、 η-己基）胺基、（η-丁基、c-己基）胺基、（i-丁基、s-丁 基）胺基、（i-丁基、t-丁基）胺基、（i-丁基、η-戊基） 胺基、（i-丁基、c-戊基）胺基、（i-丁基、η-己基）胺基 、（i-丁基' c-己基）胺基、（s-丁基、t-丁基）胺基、（ s-丁基、η-戊基）胺基、（s-丁基、c-戊基）胺基、（s-丁 基、η-己基）胺基、（s-丁基、c-己基）胺基、（t-丁基、 η-戊基）胺基、（t-丁基、c-戊基）胺基、（t-丁基、η-己 基）胺基、（t-丁基、c-己基）胺基、（η-戊基、c-戊基 )胺基、（η -戊基、η -己基）胺基、（η -戊基、c -己基） -32- 201127376 胺基、（C-戊基、η-己基）胺基、（C-戊基、C-己基）胺 基及（η-己基、c-己基）胺基等。 所謂（^.6烷基硫基表示具有C,.6烷基之硫基，亦可含 有直鏈、分支及c3.6環烷基硫基，作爲具體例可舉出甲基 硫基、乙基硫基、η -丙基硫基、i -丙基硫基、c -丙基硫基 、η-丁基硫基、i-丁基硫基、s-丁基硫基、卜丁基硫基、c-丁基硫基、1-甲基-c-丙基硫基、2-甲基-c-丙基硫基、η-戊 基硫基、1-甲基-η -丁基硫基、2 -甲基-η_ 丁基硫基、3 -甲 基- η-丁基硫基、1，1- _甲基-η-丙基硫基、1，2 - _•甲基-η -丙 基硫基、2,2 -—甲基- η-丙基硫基、1-乙基-η -丙基硫基、c-戊基硫基、甲基-c-丁基硫基、2 -甲基-c-丁基硫基、3·甲 基-c-丁基硫基、1，2 - _甲基-c-丙基硫基、2,3 - 一甲基-c-丙 基硫基、1-乙基-c-丙基硫基、2 -乙基-c-丙基硫基、η -己基 硫基、1-甲基- η-戊基硫基、2 -甲基-η -戊基硫基' 3 -甲基_ η -戊基硫基、4 -甲基- η-戊基硫基、1，1-—甲基-η -丁基硫基 、1，2-二甲基-η-丁基硫基、1，3-二甲基-η-丁基硫基、2,2-二甲基-η-丁基硫基、2,3-二甲基·η-丁基硫基、3,3-二甲 基-η-丁基硫基、1-乙基-η-丁基硫基、2-乙基-η-丁基硫基 、1，1，2·三甲基-η-丙基硫基、1，2,2-三甲基-η-丙基硫基、 1-乙基-1-甲基-η-丙基硫基、1-乙基-2-甲基-η-丙基硫基、 c -己基硫基、1-甲基-c-戊基硫基、2 -甲基-c-戊基硫基、3· 甲基-c-戊基硫基、1-乙基-c-丁基硫基、2-乙基-c-丁基硫 基、3-乙基-c-丁基硫基、1,2-二甲基-c-丁基硫基、1，3·二 甲基-c-丁基硫基、2,2-二甲基-c-丁基硫基、2,3-二甲基-心 -33- 201127376 丁基硫基、2,4-二甲基-c-丁基硫基、3,3-二甲基-c· 丁基硫 基、1-n-丙基-c-丙基硫基、2-n-丙基-c·丙基硫基、Ι-i-丙 基-c·丙基硫基、2-i -丙基-c-丙基硫基、1，2,2-二甲基-c-丙 基硫基、1，2,3-三甲基-c-丙基硫基、2,2,3-三甲基-c-丙基 硫基、1-乙基-2-甲基-c-丙基硫基、2 -乙基-1-甲基-c-丙基 硫基、2-乙基-2-甲基-c-丙基硫基及2-乙基-3-甲基-c·丙基 硫基等。 所謂Ci-6烷基磺醯基爲具有0^_6烷基之磺醯基，亦可 含有直鏈、分支及c3 4環烷基磺醯基，作爲具體例可舉出 甲基擴酿基、乙基擴酿基、η -丙基磺酿基、i -丙基磺酿基 、c -丙基磺醯基、η -丁基擴醯基、i -丁基擴醯基、s_丁基擴 醯基、t· 丁基磺醯基、c -丁基磺醯基、1-甲基-c_丙基磺醯 基、2 -甲基-c-丙基擴醯基、η -戊基擴醯基、1·甲基-n-丁基 擴醯基、2 -甲基-η -丁基擴醯基、3 -甲基- η-丁基礎酸基、 1.1- 二甲基-η-丙基磺醯基、1,2-二甲基·η_丙基磺醯基、 2.2- 二甲基-η-丙基磺醯基、1-乙基-η-丙基磺醯基、c-戊基 磺醯基、1-甲基-c-丁基磺醯基、2 -甲基-c_ 丁基磺醯基、3· 甲基-c-丁基磺醯基、1，2-二甲基-c-丙基磺醯基、2,3_二甲 基-c-丙基磺醯基、1-乙基-c-丙基磺醯基、2 -乙基-c-丙基 擴醯基、η -己基擴醯基、1-甲基-η -戊基磺醯基、2 -甲基- n-戊基磺醯基、3 -甲基-n_戊基磺醯基、4·甲基- η-戊基磺醯 基、1，1-二甲基-η-丁基磺醯基、1，2·二甲基-η_丁基磺醯基 ' 1,3-—甲基- η-丁基擴酿基、2,2 -—甲基-η· 丁基擴酿基、 2.3- 二甲基- η-丁基擴釀基、3,3 -—甲基-η -丁基礦釀基、1- -34 - 201127376 乙基-η-丁基磺醯基、2-乙基-η-丁基磺醯基、1,1,2-三甲 基-η-丙基磺醯基、1,2,2-三甲基-η-丙基磺醯基、1-乙基-1-甲基-η-丙基磺醯基、1-乙基-2-甲基-η-丙基磺醯基、c-己 基磺醯基、卜甲基-c-戊基磺醯基、2-甲基-c-戊基磺醯基、 3-甲基-c-戊基磺醯基、1-乙基-c-丁基磺醯基、2-乙基-c-丁基磺醯基、3-乙基-c-丁基磺醯基、1,2-二甲基-c-丁基磺 醯基、1,3-二甲基-c-丁基磺醯基、2,2-二甲基-c-丁基磺醯 基、2,3-二甲基-c-丁基磺醯基、2,4-二甲基-c-丁基磺醯基 、3,3-二甲基-c-丁基磺醯基、1-η-丙基-c-丙基磺醯基、2-η-丙基-c-丙基磺醯基、Ι-i-丙基-c-丙基磺醯基、2-i-丙基· c-丙基磺醯基、1，2,2-三甲基-c-丙基磺醯基、1，2,3-三甲 基-c-丙基磺醯基、2,2,3-三甲基-c-丙基磺醯基、1-乙基-2-甲基-c-丙基磺醯基、2-乙基-1-甲基-c-丙基磺醯基、2-乙 基-2-甲基-c-丙基磺醯基及2-乙基-3-甲基-c-丙基磺醯基等 〇 所謂單Ci.6烷基胺基羰基表示具有1個C!_6烷基之胺基 羰基，亦可含有直鏈、分支及C3.6環烷基胺基羰基，作爲 具體例可舉出甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、η-丙基胺基 羰基、i-丙基胺基羰基、c-丙基胺基羰基、η-丁基胺基羰 基、i-丁基胺基羰基、s-丁基胺基羰基、t-丁基胺基羰基、 c-丁基胺基羰基、1-甲基-c-丙基胺基羰基、2-甲基-c-丙基 胺基羰基、η-戊基胺基羰基、1-甲基-η-丁基胺基羰基、2-甲基-η-丁基胺基羰基、3-甲基-η·丁基胺基、1,1-二甲基-η-丙基胺基羰基、1,2-二甲基-η-丙基胺基羰基、2,2-二甲 -35- 201127376 基-η-丙基胺基羰基、1-乙基-η-丙基胺基羰基、c-戊基胺基 羰基、1-甲基-c-丁基胺基羰基、2-甲基-c-丁基胺基羰基、 3-甲基-c-丁基胺基羰基、1,2-二甲基-c-丙基胺基羰基、 2.3- 二甲基-c-丙基胺基羰基、1-乙基-c-丙基胺基羰基、2-乙基-c-丙基胺基羰基、η-己基胺基羰基、1-甲基-η-戊基胺 基羰基、2-甲基-η-戊基胺基羰基、3-甲基-η-戊基胺基羰 基、4-甲基-η-戊基胺基羰基、1，1·二甲丁基胺基羰基 、1,2-二甲基-η-丁基胺基羰基、1,3-二甲基-η-丁基胺基羰 基、2,2-二甲基-η-丁基胺基羰基、2,3-二甲基-η·丁基胺基 羰基、3,3-二甲基-η-丁基胺基羰基、1-乙基-η-丁基胺基羰 基、2-乙基-η· 丁基胺基羰基、1，1，2-三甲基-η-丙基胺基羰 基、1，2,2-三甲基-η-丙基胺基羰基、1-乙基-1-甲基-η-丙基 胺基羰基、1-乙基-2·甲基-11_丙基胺基羰基、c-己基胺基羰 基、1-甲基-c-戊基胺基羰基、2-甲基-c-戊基胺基羰基、3-甲基-c-戊基胺基羰基、1-乙基-c-丁基胺基羰基、2-乙基-c-丁基胺基羰基、3-乙基-c-丁基胺基羰基、1，2-二甲基-c-丁基胺基羰基、1，3·二甲基-c-丁基胺基羰基、2,2-二甲基· c-丁基胺基羰基、2,3-二甲基-c-丁基胺基羰基、2,4-二甲 基-c-丁基胺基羰基、3,3-二甲基-c-丁基胺基羰基、1-η-丙 基-c-丙基胺基羰基、2-η-丙基-c-丙基胺基羰基、Ι-i-丙基-c-丙基胺基羰基、2-i-丙基-c-丙基胺基羰基、1,2,2-三甲 基-c-丙基胺基羰基、1，2,3-三甲基-c-丙基胺基羰基、 2.2.3- 三甲基-c-丙基胺基羰基、1-乙基-2-甲基-c-丙基胺基 羰基、2-乙基-1-甲基-c-丙基胺基羰基、2-乙基-2-甲基-c- -36- 201127376 丙基胺基羰基及2-乙基-3-甲基-c-丙基胺基羰基等。 所謂二C!.6烷基胺基羰基表示具有2個（^.6烷基之胺基 羰基，該2個烷基可爲對稱或非對稱。所謂對稱二C,-6烷基 胺基亦可含有直鏈、分支及c 3.6環烷基胺基羰基，作爲具 體例可舉出二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、二-η-丙基 胺基羰基、二-i-丙基胺基羰基、二-c-丙基胺基羰基、二-n-丁基胺基羰基、二-i-丁基胺基羰基、二-s-丁基胺基羰基 、二-t-丁基胺基羰基、二-c-丁基胺基羰基、二-(1-甲基-c-丙基）胺基羰基、二- (2-甲基-c-丙基）胺基羰基、二-n-戊基胺基羰基、二·（ 1-甲基-η-丁基）胺基羰基、二-( 2-甲基-η-丁基）胺基羰基、二- (3-甲基- η-丁基）胺基羰 基、二-(1，1-二甲基-η-丙基）胺基羰基、二-(1，2-二甲 基-η-丙基）胺基羰基、二-(2,2-二甲基-η-丙基）胺基羰 基、二-(1-乙基- η-丙基）胺基羰基、二-c-戊基胺基羰基 、二-(1-甲基-c-丁基）胺基羰基、二-(2-甲基-c-丁基） 胺基羰基、二- (3-甲基-c-丁基）胺基羰基、二- (1,2-二 甲基-c-丙基）胺基羰基、二-(2,3-二甲基-C·丙基）胺基 羰基、二-(1-乙基-c-丙基）胺基羰基、二-(2-乙基-c-丙 基）胺基羰基、二-η-己基胺基羰基、二-(1-甲基-η-戊基 )胺基羰基、二·（ 2-甲基-η-戊基）胺基羰基 '二·（ 3-甲 基- η-戊基）胺基羰基、二- (4-甲基-η-戊基）胺基羰基、 二-(1,1-二甲基-η-丁基）胺基羰基、二-(1，2-二甲基-η-丁基）胺基羰基、二-(1，3-二甲基-η-丁基）胺基羰基、 二- (2,2-二甲基-η· 丁基）胺基羰基、二- (2,3-二甲基-η- -37- 201127376 丁基）胺基羰基、二-(3,3-二甲基-η-丁基）胺基羰基、 —-(1-乙基- η-丁基）胺基擬基、一 -(2 -乙基- η-丁基）胺 基羰基、二-(1，1,2-三甲基-η-丙基）胺基羰基、二-( 1，2,2-三甲基-η-丙基）胺基羰基、二-(1-乙基-1-甲基-II-丙基）胺基羰基、二-(1-乙基-2-甲基-η-丙基）胺基羰基 羰基、二-c_己基胺基羰基、二- (1-甲基-C-戊基）胺基羰 基、二-(2-甲基-c-戊基）胺基羰基、二- (3-甲基-c-戊基 )胺基羰基、二- (1-乙基-C· 丁基）胺基羰基、二- (2-乙 基-c-丁基）胺基羰基、二- (3-乙基-c-丁基）胺基羰基、 二-(1，2-二甲基-c-丁基）胺基羰基、二- (1,3-二甲基-c-丁基）胺基羰基、二-(2,2-二甲基-c-丁基）胺基羰基、 二-(2,3-二甲基-C·丁基）胺基羰基 '二·（ 2,4-二甲基-c-丁基）胺基羰基、二-(3，3-二甲基-c-丁基）胺基羰基、 —-(l-η -丙基-c-丙基）胺基鑛基、_· - (2-n -丙基-c-丙基 )胺基羰基、二-(Ι-i-丙基-c-丙基）胺基羰基、二-(2-i-丙基-c-丙基）胺基羰基、二-(1，2,2-三甲基-c-丙基）胺 基羰基、二-(1，2,3-三甲基-c-丙基）胺基羰基、二-( 2,2,3-三甲基-c-丙基）胺基羰基、二-(1-乙基·2·甲基-c-丙基）胺基羰基、二- (2-乙基-1-甲基-c-丙基）胺基羰基 、二-(2-乙基-2-甲基-C·丙基）胺基羰基及二-(2-乙基-3-甲基-c-丙基）胺基羰基等。 所謂非對稱二Ci-6烷基胺基羰基亦可含有直鏈、分支 及c3_6環烷基胺基羰基，作爲具體例可舉出（甲基、乙基 )胺基羰基、（甲基、η-丙基）胺基羰基、（甲基、i-丙 -38- 201127376 基）胺基羰基、（甲基、C-丙基）胺基羰基、（甲基、n-丁基）胺基羰基、（甲基、i-丁基）胺基羰基、（甲基、 s-丁基）胺基羰基、（甲基、t-丁基）胺基羰基、（甲基 、η-戊基）胺基羰基、（甲基、c-戊基）胺基羰基、（甲 基、η-己基）胺基羰基、（甲基、c-己基）胺基羰基、（ 乙基、η-丙基）胺基羰基、（乙基、i-丙基）胺基羰基、 (乙基、c-丙基）胺基羰基、（乙基、η-丁基）胺基羰基 、（乙基、i-丁基）胺基羰基、（乙基、s-丁基）胺基羰 基、（乙基、t-丁基）胺基羰基、（乙基、η-戊基）胺基 羰基、（乙基、c-戊基）胺基羰基、（乙基、η-己基）胺 基羰基、（乙基、c-己基）胺基羰基、（η-丙基、i-丙基 )胺基羰基、（η-丙基、c-丙基）胺基羰基、（η-丙基、 η-丁基）胺基羰基、（η-丙基、i·丁基）胺基羰基、（n-丙基、s-丁基）胺基羰基、（η-丙基、t-丁基）胺基羰基 、（η-丙基、η-戊基）胺基羰基、（η-丙基、c-戊基）胺 基羰基、（η-丙基、η-己基）胺基羰基、（η-丙基、c-己 基）胺基羰基、（i-丙基、c-丙基）胺基羰基、（i-丙基 、η-丁基）胺基羰基、（i-丙基、i-丁基）胺基羰基、（i-丙基、s-丁基）胺基羰基、（i-丙基、t-丁基）胺基羰基、 (i-丙基、η-戊基）胺基羰基、（i-丙基、c-戊基）胺基羰 基、U-丙基、η-己基）胺基羰基、（i-丙基、c-己基）胺 基羯基、（c -丙基、η -丁基）胺基鑛基、（c -丙基、i -丁 基）胺基羰基、（c-丙基、s-丁基）胺基羰基、（c-丙基 、t-丁基）胺基羰基、（c-丙基、η-戊基）胺基羰基、（ -39- 201127376 C-丙基、C-戊基）胺基羰基、（C-丙基、η-己基）胺基羰 基、（c-丙基、c-己基）胺基羰基、（η-丁基、i-丁基） 胺基羰基、（η-丁基、s-丁基）胺基羰基、（η-丁基、t-丁基）胺基羰基、（η-丁基、η-戊基）胺基羰基、（η-丁 基、c-戊基）胺基羰基、（η-丁基、η-己基）胺基羰基、 (η-丁基、c-己基）胺基羰基、（i-丁基、s-丁基）胺基羰 基、（i-丁基、t-丁基）胺基羰基、（i-丁基、η-戊基）胺 基羰基、（i-丁基、c-戊基）胺基羰基、（i-丁基、η-己基 )胺基羰基、（i-丁基、c·己基）胺基羰基、（s-丁基、t-丁基）胺基羰基、（s_丁基、η-戊基）胺基羰基、（s-丁 基、c-戊基）胺基羰基、（s-丁基、η-己基）胺基羰基、 (s-丁基、c-己基）胺基羰基、（t-丁基、η-戊基）胺基羰 基、（t-丁基、c-戊基）胺基羰基、（t-丁基、η-己基）胺 基羰基、（t-丁基、c-己基）胺基羰基、（η-戊基、c-戊 基）胺基羰基、（η·戊基、η-己基）胺基羰基、（η-戊基 、c-己基）胺基羰基、（c-戊基、η-己基）胺基羰基、（ c-戊基、c-己基）胺基羰基及（η-己基' c-己基）胺基羰 基等。 所謂Cu烷基羰基爲具有1個（^_6烷基之羰基，亦可含 有直鏈、分支及C3_6環烷基羰基，作爲具體例可舉出甲基 羰基、乙基羰基、η-丙基羰基、i-丙基羰基、c-丙基羰基 、η-丁基羰基、i-丁基羰基、S-丁基羰基、t-丁基羰基、c-丁基羰基、1-甲基-c-丙基羰基、2-甲基-c-丙基羰基、η-戊 基羰基' 1-甲基-η-丁基羰基、2-甲基- η-丁基羰基、3-甲 -40- 201127376 基-η-丁基羰基、1,1-二甲基-η-丙基羰基、1,2-二甲基-η-丙 基羰基、2,2-二甲基-η-丙基羰基、1-乙基-η-丙基羰基、c· 戊基羰基、1-甲基-c-丁基羰基、2-甲基-c-丁基羰基、3-甲 基-c-丁基羰基、1，2-二甲基-c-丙基羰基、2,3-二甲基-£：-丙 基羰基、1-乙基-c-丙基羰基、2-乙基-c-丙基羰基、η-己基 羰基、1-甲基-η-戊基羰基、2-甲基-η-戊基羰基、3-甲基-η-戊基羰基、4-甲基-η-戊基羰基、1，1-二甲基-η-丁基羰基 、1，2-二甲基-η-丁基羰基、1，3-二甲基-η-丁基羰基、2,2-二甲基-η-丁基羰基、2,3-二甲基·η-丁基羰基、3，3-二甲 基-η-丁基羰基' 1-乙基-η-丁基羰基、2-乙基-η-丁基羰基 、1，1，2-三甲基-η-丙基羰基、1，2,2-三甲基-η-丙基羰基、 1-乙基-1-甲基- η-丙基羰基、1-乙基-2-甲基-η-丙基羰基、 c-己基羰基、1-甲基-c-戊基羰基、2-甲基-c-戊基羰基、3-甲基-c-戊基羰基、1-乙基-c-丁基羰基、2-乙基-c-丁基羰 基、3-乙基-c-丁基羰基、1，2-二甲基-c-丁基羰基、1，3-二 甲基-(：-丁基羰基、2,2-二甲基-(：-丁基羰基、2,3-二甲基-(；-丁基羰基、2,4-二甲基-c-丁基羰基、3,3-二甲基-^丁基羰 基、1-η-丙基-c-丙基羰基、2-η-丙基-c-丙基羰基、Ι-i-丙 基-c-丙基鑛基、2-i -丙基-c-丙基類基、1，2,2 -三甲基-c-丙 基羰基、1,2,3-三甲基-c-丙基羰基、2,2,3-三甲基-c-丙基 羰基、1-乙基-2-甲基-c-丙基羰基、2-乙基-1-甲基-c-丙基 羰基、2-乙基-2-甲基-c-丙基羰基及2-乙基-3-甲基-c-丙基 羰基等。 所謂烷氧基羰基表示具有1個（^-6烷氧基之羰基， -41 - 201127376 亦可含有直鏈、分支及c3_6環烷氧基羰基，作爲具體例可 舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、η-丙氧基羰基、i-丙氧基 羰基、c-丙氧基羰基、η-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、s-丁 氧基羰基、t-丁氧基羰基、c-丁氧基羰基、1-甲基-c-丙氧 基羰基、2-甲基-c-丙氧基羰基、η-戊氧基羰基、1·甲基-n-丁氧基羰基、2-甲基-η-丁氧基羰基、3_甲基- η-丁氧基羰 基、1，1-二甲基-η-丙氧基羰基、1，2-二甲基-η-丙氧基羰基 、2,2-二甲基-η-丙氧基羰基、1-乙基-η-丙氧基羰基、c-戊 氧基羰基、1-甲基-c-丁氧基羰基、2-甲基-c-丁氧基羰基、 3·甲基-c-丁氧基羰基、12-二甲基_c_丙氧基羰基、2,3_二 甲基-c-丙氧基羰基、1-乙基-c-丙氧基羰基、2-乙基-c-丙 氧基羰基、η-己氧基羰基、1-甲基-η-戊氧基羰基、2·甲 基-η-戊氧基羰基、3-甲基-η-戊氧基羰基、4-甲基-η-戊氧 基羰基、1,1-二甲基-η-丁氧基羰基、1，2-二甲基-η-丁氧基 羰基、1，3-二甲基-η-丁氧基羰基、2,2-二甲基-η-丁氧基羰 基、2,3-二甲基-η-丁氧基羰基、3,3-二甲基-η-丁氧基羰基 、1-乙基-η-丁氧基羰基、2-乙基-η-丁氧基羰基、1，1，2-三 甲基-η-丙氧基羰基、1,2,2-三甲基-η-丙氧基羰基、1-乙 基-丨_甲基-η-丙氧基羰基、丨_乙基_2_甲基-η·丙氧基羰基、 c-己氧基羰基、1-甲基-c-戊氧基羰基、2-甲基-c-戊氧基羰 基、3-甲基-C·戊氧基羰基、1-乙基-c-丁氧基羰基、2-乙 基-c-丁氧基羰基、3-乙基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-C-丁氧基羰基、1，3-二甲基-c-丁氧基羰基、2,2-二甲基-c-丁 氧基羰基、2,3-二甲基-c-丁氧基羰基、2,4-二甲基-C-丁氧 -42- 201127376 基羰基、3,3-二甲基-c-丁氧基羰基' 1-η·丙基-c-丙氧基羰 基、2-n-丙基-c-丙氧基羰基、Ι-i-丙基-C-丙氧基羰基、2-i-丙基-c-丙氧基羰基、1，2,2-三甲基-c-丙氧基羰基、 1，2,3-三甲基-c-丙氧基羰基、2,2,3-三甲基-c-丙氧基羰基 、1-乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-1-甲基-c-丙氧基 羰基、2·乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基及2-乙基-3-甲基-c-丙 氧基羰基等。 所謂Cu烷基羰基胺基表示具有1個C^6烷基羰基之胺 基，亦可含有直鏈、分支及C3_6環烷基羰基，作爲具體例 可舉出甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、η-丙基羰基胺基、 i-丙基羰基胺基、c-丙基羰基胺基、η-丁基羰基胺基、i-丁 基羰基胺基、s-丁基羰基胺基、t-丁基羰基胺基、c-丁基 羰基胺基、1-甲基-c-丙基羰基胺基、2-甲基-c-丙基羰基胺 基、η-戊基羰基胺基、1-甲基-η-丁基羰基胺基、2-甲基-n-丁基羰基胺基、3-甲基-η-丁基羰基胺基、1，1-二甲基-η-丙 基羰基胺基、1,2-二甲基-η-丙基羰基胺基、2,2-二甲基-η-丙基羰基胺基、1-乙基-η-丙基羰基胺基、c-戊基羰基胺基 、1-甲基-c-丁基羰基胺基、2-甲基-c-丁基羰基胺基、3-甲 基-c-丁基羰基胺基、1,2-二甲基-c-丙基羰基胺基、2,3-二 甲基-c-丙基羰基胺基、1-乙基-c-丙基羰基胺基、2-乙基-c-丙基羰基胺基、η-己基羰基胺基' 1-甲基-η-戊基羰基胺 基、2-甲基-η-戊基羰基胺基、3-甲基-η-戊基羰基胺基、4-甲基-η-戊基羰基胺基、1，1-二甲基-η-丁基羰基胺基、1，2-二甲基-η-丁基羰基胺基、1，3-二甲基-η-丁基羰基胺基、 -43- 201127376 2,2-二甲基-η-丁基羰基胺基、2,3-二甲基-η-丁基羰基胺基 、3,3-二甲基-η-丁基羰基胺基、1-乙基-η-丁基羰基胺基、 2-乙基-η-丁基羰基胺基、1，1，2-三甲基-η-丙基羰基胺基、 1，2,2-三甲基-η-丙基羰基胺基、1-乙基-1-甲基-η-丙基羰基 胺基、1-乙基-2_甲基-η-丙基羰基胺基、c-己基羰基胺基、 1- 甲基-c-戊基羰基胺基、2-甲基-c-戊基羰基胺基、3-甲 基-c-戊基羰基胺基、1-乙基-c-丁基羰基胺基、2-乙基-c-丁基羰基胺基、3-乙基-c-丁基羰基胺基、1,2-二甲基-c-丁 基羰基胺基、1,3·二甲基-c-丁基羰基胺基、2,2-二甲基-c-丁基羰基胺基、2,3_二甲基-C-丁基羰基胺基、2,4-二甲基-c-丁基羰基胺基、3,3-二甲基-c-丁基羰基胺基、l-η-丙基-c-丙基羰基胺基、2-η-丙基-c-丙基羰基胺基、Ι-i-丙基-c-丙基羰基胺基、2-i-丙基-c-丙基羰基胺基、1，2,2-三甲基-c-丙基羰基胺基、1，2,3-三甲基-c-丙基羰基胺基、2,2,3-三 甲基-c-丙基羰基胺基、1-乙基-2-甲基-c-丙基羰基胺基、 2- 乙基-1-甲基-c-丙基羰基胺基、2-乙基-2-甲基-c-丙基羰 基胺基及2-乙基-3-甲基-C·丙基羰基胺基等。 所謂與C2_9雜環基經縮環之C2.14芳基表示C2.9雜環基 與C2-14芳基經縮環之結構。 但於此C2_9雜環基僅限於經縮環後未與芳基成爲一體 而芳香族化者。作爲除此以外的C2_9雜環基的例子，可舉 出與苯基經縮環後形成吲哚環之二氫吡咯基等。 作爲與C2.9雜環基經縮環之（：2.14芳基的具體例，可舉 出以下結構。 -44- 201127376 [化7]
所謂與C2_9雜環基經縮環之苯基表示上述C2_9雜環基 與苯基共有2個碳原子並經縮環之結構。 但，於此所謂C2-9雜環基僅限於經縮環後未與苯基成 爲一體而芳香族化者。作爲除此以外的C2_9雜環基的例子 ，可舉出與苯基經縮環後形成吲哚環之二氫吡咯基等。 作爲與C2-9雜環基經縮環之苯基的具體例可舉出以下 結構。 -45- 201127376 [化8]
-丨~^> ·丨试〕 •❹叫·丨·|^^。 街丨的。^-咳喊>。 丨'•丨 -丨'^°〕·丨- 所謂與C3_1G環烷基經縮環之c2-I4芳基表示上述〇3-10環 烷基與上述C2·! 4芳基經縮環之結構，具體可舉出以下結構 [化9] -i-^>-|^P -1^)0 -任辦跋-㊉碟樹 -丨〇> •紛-丨的-丨約-丨幻-丨^3 -歧初、松'级 1^>、/^5〇-丨^> 碎 所謂與C3-1G環烷基經縮環之苯基表示上述C3-1G環烷基 與苯基共有2個碳原子並經縮環之結構，具體可舉出以下 結構。 -46 - 201127376 [化 10]
-l-WO -Η\·^) -Ι^3 所謂與C：4·7環烷基經縮環之苯基表示上述C4_7環烷基 與苯基共有2個碳原子並經縮環之結構，具體可舉出以下 結構。 [化 11] 所謂與C3-5含氧雜環基經縮環之苯基表示上述C3-5含 氧雜環基與苯基共有2個碳原子並經縮環之結構，構成環 之C3-5含氧雜環基爲非芳香族雜環’具體可舉出以下結構 [化 12] -丨·^。〕-丨"^。〉-丨 所謂與C3.IG環烯基經縮環之（：2-14芳基表示上述c3.|0環 烯基與上述C2-, 4芳基經縮環之結構。 但’於此C 3 . I Q環烯基僅限於經縮環後未與C 2 _ M芳基成 爲一體而芳香族化者。作爲除此以外的C3-IQ環烯基之例子 ，可舉出與苯基經縮環後形成萘環之C-己-丨，3_二燃基等。 作爲與〇3.1()環嫌基經縮環之C2·!4芳基的具體例可舉出 -47- 201127376 以下結構。
其次舉出本發明中之各取代基的較佳結構。 取代基A及取代基B的較佳結構爲A表示氮原子或CR4 (式中，R4表示氫原子、鹵素原子或Cl-6烷基（該C|-6院 基爲無取代或以鹵素原子所取代））’ B表示NR5(式中， NR5表示Cu烷基（該Cu烷基爲無取代或以鹵素原子所取 代））或硫原子。 取代基A及取代基B的更佳結構爲A表示氮原子，b表 示NR5(式中，R5表示C|-6烷基（該C!-6烷基爲無取代或以 鹵素原子所取代））。 或取代基A及取代基B的更佳結構爲A表示CR4 (式中 ，R4表示氫原子、鹵素原子或Cl·6院基（該Ci.6院基爲無 取代或以鹵素原子所取代）），B表示硫原子。 取代基A及取代基B之更特佳結構爲A表示氮原子，b 表示NR5(式中，R5表示Ch烷基）。 或取代基A及取代基B的更特佳結構爲A表示CR4 (式 -48- 201127376 中’R4表示氫原子）’B表示硫原子。 取代基W的較佳結構爲與“^環稀基經縮環之。_14芳 基（該與h⑴環稀基經縮環之q…芳基爲無取代、或以選 自羧基、胺甲醯基、胺磺醯基' 膦醯基、磺酸基、四唑基 '甲醯$ H硝基、氰s、_素原子、匕6院基、齒 素取代Cl_3垸基、齒素取代Cl·3烷氧基、Cm烯基、c29雜 環基、單Cl_6烷基胺基羰基、二Cie烷基胺基羰基及Ch烷 基磺醯基所成群之至少1個取代基所取代）。 或取代基R1的較佳結構爲與C3.iq環烷基經縮環之苯基 (該與ChM環烷基經縮環之苯基爲無取代、或以選自羧基 、胺甲醯基、胺磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基甲醯 基、經基、硝基、氰基、齒素原子、c]6院基、画素取代 Cl-3烷基、鹵素取代Cl-3烷氧基、C26烯基、C"雜環基、 單〜院基胺基«、： c^基胺„基及C"院基擴釀 基所成群之至少1個取代基所取代）。 或取代基R1的較佳結構爲與C2 9雜環基經縮環之苯基 (該與C2.9雜胃基經縮環之苯基爲無取代、或以選自竣基 、胺甲醯基、月安磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基、甲醯 基、羥基、硝基、氰基、鹵素原子、。丨.6烷基、鹵素取代 Cl-3院基、鹵素取代c“3院氧基、C2.6稀基、Cm雜環基、 單C"院基胺基親基、：Ci6院基胺基鑛基及院基擴醯 基所成群之至少1個取代基所取代）。 取代基R的進'''步較佳結構爲與c2·9雜環基經縮環之 苯基 -49- 201127376 或取代基R1的進一步較佳結構爲與ο環烷基經縮環 之苯基。 取代基R1的特佳結構爲與C3.5含氧雜環基經縮環之苯 基。 或取代基R1的特佳結構爲與C4-7環烷基經縮環之苯基 〇 或取代基R1的特佳結構爲以下所示之任一結構。 [化 14]
或取代基R1的特佳結構爲以下所示之任一結構。 [化 15]
或取代基R 1的特佳結構爲以下所示之任一結構。 [化 16]
取代基R1的進一步特佳結構爲茚滿基。 或取代基R1的進一步特佳結構爲四氫萘基。 或取代基R1的進一步特佳結構爲2,3 -二氫苯並呋喃基 -50- 201127376 取代基L1及L2的較佳結構爲單鍵。 X的較佳結構爲OH。 取代基R2的較佳結構爲氫原子、Cu烷基或C2-6烯基 (該Cm烷基及C2·6烯基爲無取代或以鹵素原子所取代） 〇 取代基R2的進一步較佳結構爲氫原子或（^.δ烷基（該 ·6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代）。 取代基R2的進一步特佳結構爲甲基。 L3的較佳結構爲NR8(式中，R8表示氫原子或（^^院 基（該（^_6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））。 L3的進一步較佳結構爲NH。 L4的較佳結構爲單鍵或NR8 (式中，R8表示氫原子或 C!-6烷基（該C!·6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代）） 〇 L4的進一步較佳結構爲單鍵或NH。 Y的較佳結構爲氧原子或硫原子。 R3的較佳結構爲以1個羧基或C,-6烷氧基羰基所取代之 C4-6芳基。 或R3的較佳結構爲以1個羧基或C ! ·6烷氧基羰基所取代 ’且以選自鹵素原子、氰基及硝基所成群的1個取代基所 取代之C4-6芳基。 或R3的較佳結構表示以1個CONR14R15(式中，Ri4表 示氫原子或烷基，R15表示Cl_6烷基（該Cl-6烷基爲無 取代或以C4.6芳基所取代）、或nrmr15合倂後表示c4_5含 -51 - 201127376 氮雜環基（該〇4·5含氮雜環基爲無取代、或以羧基、胺甲 醯基、胺擴醯基、膦醯基、擴酸基、四哩基、甲酿基、硝 基、氰基、_素原子、羥基、Cm烷基、鹵素取代Cl.3烷 基、鹵素取代C!·3烷氧基、C2.6烯基、c2_9雜環基、單Cl.6 烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基或烷基磺醯基所 取代））所取代之C4.6芳基。 或R3的較佳結構爲以選自羧基、C| 6烷氧基羰基、C|· 6院基羰基、單C,·6烷基胺基羰基及二Ci_6烷基胺基羰基所 成群的1個取代基所取代之c4_5含氮雜環基。 或R3的較佳結構爲C：4_6芳基（該C4.6芳基爲以1個四唑 基所取代）。 或R的較佳結構爲<：4.6芳基（該c4.6芳基以1個單Ci.6 院基肢基羯基（該單C】-6院基胺基親基以1個c4_6芳基（該 C4·6方基以1個單C,·6院基胺基碳基（該單c^6院基胺基羯 基以1個羥基所取代）所取代）所取代）所取代）^ 或R3的進一步較佳結構爲以丨個羧基或C16烷氧基羰基 所取代’進一步以選自鹵素原子、氰基或硝基的1個取代 基所取代之苯基。 或R的進一步較佳結構爲以丨個羧基或匕·6烷氧基羰基 所取代之C4-6芳基。 或R3的進一步較佳結構爲以i個C〇NR14Ri5 (式中， R14表示氫原子或Cm烷基，R>5表示Cl.3烷基（該Ci3烷基 爲無取代或以C4.6芳基所取代）、或NRi4R!5合倂後表示 C4_5含氮雜環基）所取代之C4.6芳基。 -52- 201127376 或R的進一步較佳結構爲以1個殘基或Ci.6院氧基羰基 所取代之c4.5含氮雜環基。 R的進一步特佳結構爲以1個錢基所取代之苯基。 或R的進一步特佳結構爲以1個殘基所取代，且以選 自硝基及鹵素原子所成群之1個取代基所取代之苯基。 或R3的進一步特佳結構爲以1個羧基所取代之噻吩基 〇 或R3的進一步特佳結構爲以1個c〇nr14r15(式中， R14表示氫原子或烷基，表示Cl·3烷基（該Ci3烷基 爲無取代或以〇4_6芳基所取代））所取代之噻吩基。 或R3的進一步特佳結構爲以1個〇：〇1^11141115 (式中 NRHR15合倂表示CM含氮雜環基）所取代之噻吩基。 或R3的進一步特佳結構爲以選自：Ci 6烷基胺基羰基 、單C^6院基胺基羰基（該單Ci·6烷基胺基羰基以1個吡啶 基所取代）。及吡咯烷-1 -羰基所成群之1個取代基所取代 之噻吩基。 或R3的進一步特佳結構爲以〗個羧基所取代之哌啶基 或哌嗪基。 或R3的進一步較佳結構爲以1個四唑基所取代之苯基 〇 或R3的進一步較佳結構爲噻吩基（該噻吩基以1個單 Cn院基胺基羰基（該單c】.6烷基胺基羰基以1個苯基（該 本基以1個單Cl-6烷基胺基羰基（該單Ci6烷基胺基羰基以 1個羥基所取代）所取代）所取代）所取代）^ -53- 201127376 作爲本發明的血小板生成激素受體活性化劑可有效地 使用於疾病之預防•治療•改善藥的較佳化合物，可舉出 以下所示者。 (1 )上述式（I)中， A表示CR4(式中，R4表示氫原子、鹵素原子或Cl.6烷 基（該Cm烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））或氮原 子， B表示硫原子或NR5(式中，R5表示Ci-6烷基（該Ch 烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））， 取代基R1爲與C3.1G環垸基經縮環之C2-14芳基或與C2-9 雜環基經縮環之c2-14芳基（該與c3-1G環烷基經縮環之C2_M 芳基及與C2-9雜環基經縮環之Cn 4芳基爲無取代、或以羧 基、胺甲醯基、胺磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基、甲 醯基、硝基、氰基、鹵素原子、Ci-6院基、C2.6烯基、C2-9 雜環基、單Ci.6烷基胺基羰基、二h.6烷基胺基羰基或Cl.6 烷基磺醯基所取代）， 取代基L1及L2爲單鍵， X表示OH， 取代基R2表示氫原子、烷基或C2-6烯基（該Cl_6烷 基及C2.6烯基爲無取代或以鹵素原子所取代）， L3表示NR8 (式中’ R8表示氫原子或Cl.6烷基（該Cm 烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））， L4表示單鍵或NR8 (式中’ R8表示氫原子或C|-6烷基 (該C!-6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））， -54- 201127376 γ表示氧原子或硫原子， R3表示C2-M芳基（該c：2·,4芳基以1個羧基所取代）、 ChM方基（該C：2·! 4芳基以1個羧基所取代，進〜不以選自 鹵素原子、氰基及硝基所成群之！個取代基所取代）、C2. 14芳基（該C2-14芳基表示1個〇(^尺141115 (式中，Rl4表示 氫原子，R15表示Cl_6烷基（該Cl·6烷基爲無取代或以C214 芳基所取代）、或NR14R15合倂後表示含氮雜環基（該含 氮雜環基爲無取代、或以羧基、胺甲醯基、胺磺醯基膦 醯基、磺酸基、四唑基、甲醯基、硝基、氰基、鹵素原子 、趨基' Cl·6院基、鹵素取代Ct_3院基、鹵素取代c1-3院氧 基、c2.6嫌基' c2-9雜環基、單Cu烷基胺基羰基、二C|_6 院基fee基鑛基或^-6院基擴酿基所取代））所取代）或c2_ 9雜環基（該C2.9雜環基以1個羧基、Cl.6烷基羰基、單Cl_6 烷基胺基羰基或二Ci.6烷基胺基羰基所取代）之化合物、 該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的 鹽或彼等溶劑合物。 (2 ) A表示CR4 (式中’ R4表示氫原子、鹵素原子或 Ci-6烷基（該（^.6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代）） ’ B表示硫原子之（1)記載之化合物、該化合物的互變異 構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物 〇 (3 ) A表示CR4 (式中，R4表示氫原子），B表示硫 原子之（2 )記載之化合物、該化合物的互變異構物、前 驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 -55- 201127376 (4) A表示氮原子’ B表示NR5 (式中’ R5表示Cu烷 基（該Cm烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））之（i ) 記載之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫 藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (5) A表示氮原子，B表示NR5(式中，R5表示Cu烷 基）之（4)記載之化合物、該化合物的互變異構物、前 驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (6) R1表示與Cno環烷基經縮環之苯基或與C2.9雜環 基經縮環之苯基（該與C3-1Q環烷基經縮環之苯基及與c2_9 雜環基經縮環之苯基爲無取代、或以羧基、胺甲醯基、胺 磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基、甲醯基、硝基、氰基 、鹵素原子、C^.6烷基、C2.6烯基、C2-9雜環基、單Cm院 基胺基羰基、二Cm烷基胺基羰基或（^-6烷基磺醯基所取 代）之（1 )〜（5 )中任一項所記載之化合物、該化合物 的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等 溶劑合物。 (7 ) R1表示與C3·5含氧雜環基經縮環之苯基之（6 ) S己載之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫 藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (8 ) R1表示與C4-7環烷基經縮環之苯基之（6 )記載 之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上 可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (9 ) R1表示以下所示任一結構之（6 )記載之化合物 、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受 -56- 201127376 的鹽或彼等溶劑合物。 [化 17]
R1表示以下所示任— 物 受 、該化合物的互變異構物 的鹽或彼等溶劑合物。 '結構之（6 )記載之化合 前驅藥物或其醫藥上可被接 atm
(11) R1表示以下所示任—結構之（6)記載之化合 物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接 受的鹽或彼等溶劑合物。 [化 19]
(12) R1表示茚滿基之（6)記載之化合物、該化合 物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼 等溶劑合物。 (13) R1表示四氣萘基之（6)記載之化合物、該化 合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或 彼等溶劑合物。 _ 57 - 201127376 (14) R1表示2,3_二氫苯並呋喃基之（6)記載之化合 物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接 受的鹽或彼等溶劑合物。 (15) R2表示氫原子或Cl·6烷基（該Cl.6烷基爲無取 代或以鹵素原子所取代）之（i )〜（J 4 )記載之化合物 、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受 的鹽或彼等溶劑合物。 (16) R2表示氫原子或甲基之（15)記載之化合物、 該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的 鹽或彼等溶劑合物。 (17 ) L3表示NR8 (式中，R8表示氫原子或Ci6烷基 (該C ^ -6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））之（1 )〜 (16)中任一項所記載之化合物、該化合物的互變異構物 、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (18) L3表不NH之（17)記載之化合物、該化合物的 互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶 劑合物。 (19) L4表示單鍵，Y表示氧原子，R3表示以！個殘基 或Cm烷氧基羰基所取代，且以選自鹵素原子、氰基及硝 基所成群之1個取代基所取代之C4-6芳基的（1 )〜（18) 中任一項所記載之化合物、該化合物的互變異構物、前，驅 藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (20 ) R3表示以1個羧基或Cm烷氧基羰基所取代，進 一步以選自鹵素原子、氰基及硝基所成群之1個取代基所 -58- 201127376 取代的本基之（19)記載之化合物、該化合物的互變異構 物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (2 1 ) R3以1個羧基所取代’且以1個鹵素原子所取代 之苯基的（20)記載之化合物、該化合物的互變異構物、 BIJ驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (22) L4爲單鍵，Y爲氧原子，R3爲以1個（：〇1^11141115 (式中，R14表示氫原子或Cl·6烷基，Rls表示Ci6烷基（該 Q·6烷基爲無取代或以ο：2 —雜芳基所取代）、或nrMr15合 倂表示含氮雜環基）所取代之C4 δ芳基的（1)〜（18)中 任一項所記載之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥 物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (23) L4爲單鍵，γ表示氧原子，R3表示以1個 CONR4R15 (式中，R14表示氫原子或ci3烷基，r15表示 C,-3烷基（該Cl·3烷基爲無取代或以c4 6芳基所取代）、 nr14r15合倂表示C4·5含氮雜環基）所取代之噻吩基的（1 )〜（1 8 )中任一項所記載之化合物、該化合物的互變異 構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物 〇 (24) R3表示以！個二Cl6烷基胺基羰基、單Ci6烷基 胺基幾基（該單c ! _6烷基胺基羰基爲以1個吡啶基所取代） 或耻略烷-1-羰基所取代之噻吩基的（22)記載之化合物、 該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的 鹽或彼等溶劑合物。 (25 ) L4表示單鍵，γ表示氧原子，R3表示以1個羧基 -59- 201127376 或Cm烷氧基羰基所取代之〇4.6芳基的（1 )〜（18 )中任 一項所記載之化合物 '該化合物的互變異構物、前驅藥物 或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (26) R3表示以1個殘基所取代之苯基或噻吩基的（ 25)記載之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或 其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (27) L4表示NR8 (式中’ R8表示氫原子或Cl_6烷基 (該C,-6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代）），γ表示 硫原子，R3表示以1個殘基或Ci_6垸氧基羰基所取代之c4_6 芳基的（1)〜（18)中任一項所記載之化合物、該化合 物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼 等溶劑合物。 (28 ) R3表示以1個羧基所取代之苯基的（27 )記載 之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上 可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (29) L4表示NH的（27)或（28)所記載之化合物、 該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的 鹽或彼等溶劑合物。 (30) L4表示單鍵’ Y表示硫原子，R3表示以選自羧 基、C,.6烷氧基羰基、C!.6烷基羰基、單C|.6烷基胺基羰基 及二Cu烷基胺基羰基所成群之1個取代基所取代之c4.5含 氮雜環基的（1 )〜（1 8 )中任—項所記載之化合物、該 化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽 或彼等溶劑合物。 -60- 201127376 (31) L4表示單鍵，Y表示硫原子，R3表示以選自羧 基、Ci_6烷氧基羰基、C,.6烷基羰基、單Cm烷基胺基羰基 及二C,.6烷基胺基羰基所成群的1個取代基所取代之以下所 示結構的任一的（1 )〜（1 8 )中任一項所記載之化合物 、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受 的鹽或彼等溶劑合物》 [化 20]
(3 2 ) R3表示以1個羧基所取代之哌啶基的（3 〇 )或 (3 1 )中任一項所記載之化合物、該化合物的互變異構物 、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (33) R2表示甲基’ l1、L2及L4表示單鍵，L3表示NH ’ X表不OH’ A表示氮原子，B表示NMe，Y表示氧原子， R1、及R3表示由以下所示第1表所記載之組合所成的式（I )所記載之化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或 其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 且第1表中的符號如以下取代基所示。 -61 - 201127376 [化 21]
E1
E3
E5
E11
E14
E6
E9
COOH E10 、COOMe
CN COOH COOH
E18
.OH
/、N
COOH E19 E20
-COOH
I T 62- 201127376 [表 1H] 第1表
R
R
R
DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD 111222223333344444 5 5 556 6 666
37 37 37 37 37 37 1 5 1 1 1 Co ov 1 1 1 1 1 1 1°Qw 1 1 l 5 1 1 1 Co 9 1 11 EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE
j 11111222223333344444 5 5 5 5 5 66666-DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD
31 0 4 8 0 4 8 0 4 8 0 4 8 0 4 8 0 4 8 R 1 26111261112611126 1112611126111 -EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE
R
R
R
R
111112222233333444445555566666DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD
1 -ο 9 15 9 15 9 1 5 9 1 5 9 110 9 00 7» 1* 1* 1» 00 7— TJ 1Λ 00 71 ΤΛ IX 1 00 7— ΙΑ 1 TJ 00 V» Λ1 11 11 00 7f IX 1Λ 1ί. EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE
11111222223333344 44 4S5S5566666DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD
2 6 0 2 6 0 2 6 0 2 6 02-60 2 6 0 481124811248112481124811248112 EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE -63- 201127376 [表 1-2] 續第1表 D 7 Ε 1 D 7 E 2 D 7 E 3 D 7 E 4 D 7 Ε 5 D 7 E 6 D 7 E 7 D 7 E 8 D 7 Ε 9 D 7 E 1 0 D 7 E 1 1 D 7 E 1 2 D 7 Ε 1 3 D 7 E 1 4 D 7 E 1 5 D 7 E 1 6 D 7 Ε 1 7 D 7 E 1 8 D 7 E 1 9 D 7 E 2 0 D 8 Ε 1 D 8 E 2 D 8 E 3 D 8 E 4 D 8 Ε 5 D 8 E 6 D 8 E 7 D 8 E 8 D 8 Ε 9 D 8 E l 0 D 8 E 1 1 D 8 E 1 2 D 8 Ε 1 3 D 8 E 1 4 D 8 E 1 5 D 8 E 1 6 D 8 Ε 1 7 D 8 E 1 8 D 8 E 1 9 D 8 E 2 0 D 9 Ε 1 D 9 E 2 D 9 E 3 D 9 E 4 D 9 Ε δ D 9 E 6 D 9 E 7 D 9 E 8 D 9 Ε 9 D 9 E 1 0 D 9 E 1 1 D 9 E 1 2 D 9 Ε 1 3 D 9 E 1 4 D 9 E 1 5 D 9 E 1 6 D 9 Ε 1 7 D 9 E 1 8 D 9 E 1 9 D 9 E 2 0 D 1 0 Ε 1 D 1 0 E 2 D 1 0 E 3 D 1 0 E 4 D 1 0 Ε 5 D 1 0 E 6 D 1 0 E 7 D 1 0 E 8 D 1 0 Ε 9 D 1 0 E 1 0 D 1 0 E 1 1 I) 1 0 E 1 2 D 1 0 Ε 1 3 D 1 0 E 1 4 D 1 0 E 1 δ D 1 0 E 1 6 D 1 0 Ε 1 7 D 1 0 E 1 8 D 1 0 E 1 9 D 1 0 E 2 0 D 1 1 Ε 1 D 1 1 E 2 D 1 1 E 3 D 1 1 E 4 D 1 1 Ε δ D 1 1 E 6 D 1 1 E 7 D 1 1 E 8 D 1 1 Ε 9 D 1 1 E 1 0 D 1 1 E 1 1 D 1 1 E 1 2 D 1 1 Ε 1 3 D 1 1 E 1 4 D 1 1 E 1 5 D 1 1 E 1 6 D 1 1 Ε 1 7 D 1 1 E 1 8 D 1 1 E 1 9 D 1 1 E 2 0 (34) R2表示甲基，L1、L2及L4表示單鍵，L3表示NH ，X表示OH，A表示氮原子，B表示NMe，Y表示氧原子’ R1、及R3表示上述第1表所記載（但，（·34 )的情況爲表 中之D1〜D10及Ε1〜Ε20如下述取代基所示）的組合所成 的式（I)所記載之化合物、該化合物的互變異構物、前 驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 -64- 201127376 [化 22]
SOjH
(35) L4表示NH的上述（33)或（34)記載之組合所 成的化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥 上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 -65- 201127376 (36) L4表示NMe之上述（33)或（34) 合所成的化合物、該化合物的互變異構物、前 醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (37) Y表不硫原子之上述（33)至（36 組合所成的化合物、該化合物的互變異構物、 其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (38) Y表示N-CN之上述（33)至（36) 合所成的化合物、該化合物的互變異構物、前 醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (39) R2表示CF3之上述（33)至（36) 合所成的化合物、該化合物的互變異構物、前 醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (40) R2表示氫原子的上述（33)至（38 組合所成的化合物、該化合物的互變異構物、 其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (41 ) R2表示c-丙基的上述（33 )至（38 組合所成的化合物、該化合物的互變異構物、 其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (42) X表示NH2的上述（33)至（41) 合所成的化合物、該化合物的互變異構物、前 醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (43 ) X表示SH的上述（33 )至（41 )所 所成的化合物、該化合物的互變異構物、前驅 藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 所記載之組 驅藥物或其 )所記載之 前驅藥物或 所記載之組 驅藥物或其 所記載之組 驅藥物或其 )所記載之 前驅藥物或 )所記載之 前驅藥物或 所記載之組 驅藥物或其 記載之組合 藥物或其醫 -66 - 201127376 (44) L3表示NMe的上述（33)至（43)所記載 合所成的化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物 醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (45) L1表示伸乙烯基的上述（33)至（44)所 之組合所成的化合物、該化合物的互變異構物、前驅 或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (46) L2表示氧原子的上述（33)至（45)所記 組合所成的化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥 其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (47) A表示氮原子，B表示NCF3的上述（33) 46 )所記載之組合所成的化合物、該化合物的互變異 、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物 (48) A表示氮原子，B表示硫原子的上述（33) 46 )所記載之組合所成的化合物、該化合物的互變異 '前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物 (49) A表示氮原子，B表示氧原子的上述（33) 46 )所記載之組合所成的化合物、該化合物的互變異 '前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物 (50) A表示CH，B表示氧原子的上述（33)至 )所i5載之組合所成的化合物、該化合物的互變異構 Mil藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (51) A表示CH，B表示硫原子的上述（33)至 )所記載之組合所成的化合物、該化合物的互變異構 前‘驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 之組 或其 記載 藥物 載之 物或 至（ 構物 〇 至（ 構物 〇 至（ 構物 〇 (46 物、 (46 物' -67- 201127376 (52) A表示CH，B表示NMe的上述（33)至（46) 所記載之組合所成的化合物、該化合物的互變異構物、前 驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (53 ) A表示CMe的上述（50 )至（52 )所記載之組 合所成的化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其 醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (54) A表示CC1的上述（50)至（52)所記載之組合 所成的化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫 藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物。 (55 )含有將上述（1 )至（54 )所記載之化合物、 該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的 鹽或彼等溶劑合物作爲有效成分之血小板生成激素受體活 性化劑。 (56) 含有將上述（55)所記載之血小板生成激素受 體活性化劑作爲有效成分之血小板生成激素受體活性化作 用作爲有效之疾病的預防•治療•改善藥。 (57) 含有將上述（55)所記載之血小板生成激素受 體活性化劑作爲有效成分之血小板增多劑。 本發明中’本發明之式（I )所示化合物爲，例如不 管環內或環外，除存在彼此的互變異構性、幾何異構性以 外，亦含有該混合物或各個異構物之混合物。又，存在不 對稱中心時，或異構化之結果產生不對稱中心時，亦含有 作爲各光學異構物及任意比率的混合物。又，具有2個不 對稱中心的化合物之情況爲，進一步存在各光學異構性的 -68- 201127376 非對映異構物。本發明的化合物包含這些所有型的任意比 率者。例如，非對映異構物可藉由斯業者熟悉的方法，例 如藉由分別結晶法等進行分離，又光學活性體可藉由使用 於此目的而熟知的有機化學方法而得。 本發明的式（I)所示化合物或該製藥上可被接受的 鹽可依據製造條件而作爲任意結晶形而存在，可作爲任意 水和物方式存在，這些結晶形或水和物及這些混合物亦包 含於本發明之範圍中。又，亦可存在作爲含有丙酮、乙醇 、四氫呋喃等有機溶劑之溶劑合物的型態，但這些任意形 態皆包含於本發明之範圍中。 本發明的式（I )所示化合物視必要可轉換爲製藥上 可被接受的鹽、或自所生成之鹽中所游離出者。作爲本發 明的製藥上可被接受的鹽，例如可舉出與鹼金屬（鋰、鈉 、鉀等）、鹼土類金屬（鎂、耗等）、錢、有機驗及胺基 酸之鹽等。又，亦可爲與無機酸（鹽酸、溴化氫酸、磷酸 、硫酸等）及有機酸（乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、 酒石酸、苯磺酸、甲烷磺酸、p-甲苯磺酸等）之鹽。 所謂前驅藥物爲具有可經化學或代謝性分解的基之本 發明的衍生物，經加溶劑分解或生理條件下活體內形成藥 理學活性的本發明的化合物所成之化合物。選擇或製造適 當前驅藥物衍生物之方法，例如記載於（Design of Prodrugs ( Elsevier,Amsterdam 1 9 8 5 ) ) ° 本發明中具有羥基時，可例示出如藉由進行該化合物 與適當醯化鹵化物或適當酸酐之反應所製造之醯氧基衍生 -69- 201127376 物的前驅藥物。作爲前驅藥物之特佳醯氧基，可舉出-OCOC2H5 ' -OCO ( t-Bu) ,-OCOCi5H3i ' -OCO ( m-C02Na-Ph ) 、-0C0CH2CH2C02Na、-OCOCH ( NH2 ) CH3、- 〇COCH2N ( CH3 ) 2等。 形成本發明之化合物具有胺基時，可例示出如進行具 有胺基之化合物與適當酸鹵化物或適當混合酸酐的反應所 製造之醯胺衍生物的前驅藥物。作爲前驅藥物的特佳醯胺 可舉出-nhco(ch2) 20och3、-nhcoch(nh2) ch3等。 本發明之含有將血小板生成激素受體活性化劑作爲有 效成分的對於血小板生成激素受體活性化作用爲有效之疾 病的預防•治療•改善藥，一般作爲錠劑、膠囊劑、散劑 、顆粒劑、九劑、糖漿劑等經口投與劑、直腸投與劑、經 皮吸收劑或注射劑進行投與。本劑可作爲1個治療劑、或 作爲與其他治療劑之混合物進行投與。可投與這些單體， 但一般係以醫藥組成物之形態進行投與。這些製劑可添加 藥理學上、製劑學上可被接受的添加物而依據常法製造。 即，經口劑一般可使用賦形劑、滑澤劑、結合劑、崩壞劑 、濕潤劑、可塑劑、塗佈劑等添加物。經口用液劑可爲水 性或油性懸浮液、溶液、乳濁液、糖漿、酏劑等形態，或 使用前以水或其他適當溶劑所調製之乾糖漿而提供。前述 液劑可添加如懸浮化劑、香料、稀釋劑或乳化劑的一般添 加劑。可作爲直腸內投與時的塞劑進行投與。塞劑可將可 可亞脂、三月桂酸甘油脂、聚乙二醇、甘油明膠' Witepsol、硬脂酸鈉或這些混合物等適當物質作爲基劑， -70- 201127376 視必要可添加乳化劑、懸浮化劑、保存劑等。注射劑可使 用構成水性或用時溶解型劑形的注射用蒸餾水、生理食鹽 水、5 %葡萄糖溶液、丙二醇等溶解劑或溶解補助劑、PH 調節劑、等張化劑、安定化劑等製劑成分。 將本發明的藥劑投與於人類時，該投與量取決於患者 年齢、狀態，但一般成人情況，由經口劑或直腸內投與時 ，以0..1〜lOOOmg/人類/天程度，以注射劑爲〇.〇5mg〜 50 0mg/人類/天程度進行。這些數値僅爲例示，投與量爲 取決於患者症狀。 作爲使用本發明之情況，可舉出藉由使用具有血小板 生成激素受體親和性及激動劑活性之化合物，可期待病情 改善的情況。具體而言，可舉出血小板數異常所引起的血 液疾病。更詳細爲對於藉由巨核球引起造血過程異常的含 有人類之哺乳類的疾病，換言之對於血小板減少所引起的 疾病之治療或預防爲有用。作爲如此疾病，例如可舉出癌 化學療法及或癌放射線療法所引起的血小板減少、C型肝 炎等抗病毒療法所引起的血小板減少、骨髄移植、手術、 及重症感染症所引起的血小板減少，或者消化管出血等並 未限定於此等。血小板減少所引起的代表性疾病之再生不 良性貧血或特發性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候 群、肝病、HI V感染症、血小板生成激素缺乏症等亦爲本 發明之醫藥適用對象。又，本發明可作爲末梢血幹細胞釋 出促進劑、巨核球性白血病細胞之分化誘導劑、血小板提 供者的血小板增加劑等使用。又藉由其他血管內皮及內皮 -71 - 201127376 前驅細胞之分化增殖，使用於血管新生療法，或設定於動 脈硬化症、心筋梗塞、不安定狹心症、末梢動脈閉塞症等 預防•治療之情況，但未限定於此等。 本發明化合物可藉由以下所示方法而合成，下述製造 法爲一般製造法例子，並未限定於此等製造法。 本發明化合物一般可藉由管柱層析法、薄層層析法、 高速液體層析法（HPLC )、高速液體層析法-質量分析 (L C / M S )等進行純化，視必要可藉由再結晶或藉由溶劑 進行洗淨而得到高純度者。 作爲本發明化合物的一般製造方法中所記載之鹼，例 如可舉出碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀 、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鋰、鈉醯胺、t-丁 氧化鉀、t_ 丁氧基鈉、n-丁基鋰、鋰二異丙基醯胺等鹼金 屬鹽類、吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡略烷、Ν_ 甲基哌啶等胺類、以六甲基二矽氮烷作爲代表之矽烷系試 藥、乙酸鈉、乙酸鉀。 本發明化合物的一般製造方法中所記載之溶劑在該反 應條件下爲安定’且若惰性且不妨礙反應者即可並無特別 限制’例如可舉出二甲基亞颯作代表的亞颯系溶劑、二甲 基甲醯胺或二甲基乙醯胺作代表的醯胺系溶劑、二乙基酸 、二甲氧基乙烷或四氫呋喃、二噁烷、環戊基甲基醚作代 表的醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷作代表的鹵素 系溶劑、乙腈、丙腈作代表的腈系溶劑、苯、甲苯作代表 的芳香族烴系溶劑、己烷、庚烷作代表的烴系溶劑、乙酸 -72- 201127376 乙酯作代表的酯系溶劑、甲醇、乙醇、丨·丙醇、2_丙醇' 乙二醇作代表的醇系溶劑、水。又任意混合上述溶劑之條 件或無溶劑之條件下可進行反應。 本發明化合物的一般製造方法中之反應溫度可在_7 8 °C 至使用於反應之溶劑的沸點範圍中選擇出適當溫度’本製 造方法可在常壓下及加壓下實施。且亦可在微波照射下等 實施。 以下所示本發明化合物的一般製造法中’雖已例示出 各步驟中之中間體及最終生成物之一般式’這些中間體及 最終生成物中亦包含這些前驅物。其中所謂前驅物爲視必 要藉由進行水解' 脫保護、還原、氧化、烷基化等可衍生 爲目的物的化合物，例如含有將化合物以有機合成化學上 可被接受的保護基所保護者。保護及脫保護可藉由一般已 知的保護.脫保護反應（例如參照Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition、T.W.Greene 著、John W i 1 e y & S o n s I n c · ( 2 0 0 6 年）等）實施。 本發明的中間體之具有四唑基的化合物可藉由一般已 知的反應（例如參照 Synthesis，（ 6) , 910-914，1 99 8.等） 進行而合成。 式（I )所示化合物中，L3以NR8所示化合物係參考 W02004 1 08683、W 0 2 0 0 6 0 6 2 2 4 0 或 W 0 2 0 0 7 0 1 〇 9 5 4 所記載 之方法，將下述中間體（1)或（2)作爲原料，藉由與中 間體（3 )或（4 )進行反應，可得到目的物或其前驅物》 以下將式（1 )所示中間體記載爲中間體（1 )。對於 -73- 201127376 其他中間體亦相同。 [化 23]
R*NCS -(Y:S. L4: NH)
F^NCO (Y:0.L4： NH)
F^COCI (Y: O, L4: a bond) (4) 中間體（1) 、（2) 、 （3)及（4)可爲市販試藥或 參照 W02004 1 08683、W02006062240、W〇20〇7〇l〇954 $ W02009 1 07799所記載之方法參考而得。 中間體（1 )中，L 1表示單鍵之化合物爲，將中間體 (5)與下述式（6)所示有機硼酸、有機硼酸酯、有機錫 化合物或有機鎂化合物等有機金屬化合物在溶劑中，視必 要使用肆三苯基膦基鈀或（1，厂-雙（二苯基膦基）二茂鐵 )二氯鈀等過渡金屬觸媒及/或碳酸鉀 '三乙基胺或碳酸 鈉等鹼，視必要藉由進行加熱攪拌，可得到中間體（1 ) 或這些前驅物。（例如藉由過渡金屬之有機合成，參照辻 二郎著、年、（股）化學同人、Cross-Coupling Reactions, A Practical Guide,Series ： Topics in Current
Chemistry, Vol.219. Miyaura Norio，Springer等而可得到 -74- 201127376 [化 24]
又’中間體（1)可參照 j.Chem.Soc.，Chem.Commun.， 2 2，1 6 4 3 ( 1 9 9 2 )所記載之方法而得到。例如中間體（1 ) 中’ A爲碳原子’ B爲硫原子，X爲羥基，Li以及l2爲單鍵 之中間體（1 4 )可使用以下所示中間體（7 ) 、（ 8 )、（ 9) 、（10) 、（11) 、（12)及（13)等的合成方法得 到。例如將中間體（7 )所示2-硫乙酸酯作爲原料，在溶 劑中使用丙烯腈與甲氧化鈉等鹼，視必要進行加熱攪拌而 得到中間體（8 ) ’於此使用二甲基硫酸或烷基鹵化物等 烷基化劑與視必要的鹼’視必要藉由加熱攪拌而得到中間 體（9 ) ’於此使用氯化硫醯氯、過氧化氫等氧化劑，視 必要藉由加熱攪拌可得到中間體（1 0 )。且於中間體（i 〇 )使用溴、碘等鹵化劑，視必要藉由加熱攪拌得到中間體 (11) ’於此將有機硼酸、有機硼酸酯、有機錫化合物或 有機鎂化合物等有機金屬化合物在溶劑中視必要使用肆三 苯基膦基鈀或雙（二苯基膦基）二茂鐵）二氯鈀等 過渡金屬觸媒及/或碳酸鉀、三乙基胺或碳酸鈉等鹼，視 -75- 201127376 必要既行加熱攪拌可得到中間體（1 2 )。且於此使用有機 鎂化合物、有機鋰化合物、有機鋁化合物等烷基化劑，視 必要藉由加熱攪拌而得到中間體（1 3 )，於此使用硼三溴 化物等脫烷基化劑而可得到中間體（1 4 )。 [化 25]
中間體（1)及（2)中，A爲CR4，B爲硫原子，L1及 L2爲單鍵之化合物，將如以下所示化合物與原料，可參考 W02004 1 08683 、 W02006062240 或 W02007010954 所言己載 之方法進行合成。 [化 26]
COOH COOMe CN ^R1 ^R1 ^R1 (式中，R1表示與C2.9雜環基經縮環之c2_l4芳基或與 C3-10環院基經縮環之C2-14芳基（該與C2-9雜環基經縮環之 -76-’ 201127376 C2-Μ芳基及與C3., 0環烷基經縮環之Cn 4芳基爲無取代或以 選自取代基群V1的單獨或相異的1個以上之取代基所取代 ))» 中間體（1)及（2)中，A表示氮原子’ B表示nr_5, L1及L2表示單鍵之化合物爲，將以下所示化合物與原料， 可參照W02004 1 08683或W02006062240所記載之方法進行 合成。 [化 27] 0人R1 (式中，R1表示與（：2巧雜環基經縮環之C2-14芳基或與 C3-1Q環烷基經縮環之C2-14芳基（該與C2_9雜環基經縮環之 C2-m芳基及與C3-1()環烷基經縮環之C2-14芳基爲無取代或以 選自以取代基群V1的單獨或相異的1個以上之取代基所取 代））。 【實施方式】 〔實施例〕 以下舉出參考合成例、合成例、試驗例、製劑例，更 詳細說明本發明，但本發明並未受限於這些實施例。且， 實施例中NMR表示核磁共振光譜，LC/MS表示液體層析法 質量分析，Wv表示容積比，圖中記載爲Ref Ex.表示參考 合成例，記載爲Ex_表示合成例，繼續Ref Ex.及Ex.之數字 表示參考合成例號碼及合成例號碼。 -77- 201127376 又，lH-NMR 係以 3 00MHz 或 700MHz 測定，LC/MS 係以 以下條件測定。 且，藉由二氧化矽凝膠管柱層析法之純化中溶離液的 比率係以容積比表示。 LC/MS 條件1 管柱 Waters SunFire C18 ( 3·5μηι、2.1x20mm) 溶離液：乙腈/0.1體積％甲酸水溶液（10/90 —85/15, 參考合成例1 1-〔 5· ( 2,3 -二氫-1H-茚-5-基）-4-羥基-1-甲基-1H -吡 唑-3-基〕乙酮 使用1- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）乙酮參考 W020041 08683所記載之方法而合成。 形狀：黃色固體 LC/MS :條件1保持時間4.25 (分鐘） LC/MS ( ESI+ ) m/z ； 2 5 7〔 M+l〕+ 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 2. 12 ( quint, J = 7.5 Ηz, 2H )， 2.5 8 (s，3H)， 2.91-3. ,0 0 ( m ，4H )，3.88 ( s, 3H ) ，7.19 (d, J = 7.8 Η z, 1H)， 7.29 ( s，1H)，7.32 ( d，J = 7.8Hz, 1H) ,8.1 1 ( s, 1H )。 參考合成例2 5-(2,3-二氫-1H·茚-5-基）-3-(1-亞肼基乙基）-1-甲 -78- 201127376 基-1 Η -吡唑-4 -醇 使用1-〔 5- ( 2,3 -二氫-1Η -茚-5 -基）-4 -羥基-1-甲基· 1Η-吡唑-3-基〕乙酮，參照W02006062240所記載之方法而 合成。 形狀：淡黃色油狀物 LC/MS :條件1保持時間3.94 (分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ; 271〔 Μ+1〕+ ^-NMR ( CDCI3 ) δ ： 2.11 ( quint, J= 7.5Hz, 2H), 2.23 ( s, 3H ) , 2.94 ( q, J= 7 · 5 H z，4 H )，3.8 1 ( s，3 H )， 5.20 ( s, 2H) , 7.22 ( d, J= 7.2Hz, 1H) , 7.29-7.34 ( m, 2H ) , 8.8 1 ( s, 1H )。 參考合成例3 l-〔4-羥基-5-(5,6,7,8-四氫萘-2-基）噻吩-3-基〕乙 酮 使用以下所示合成法1及2而合成。 合成法1 使用2- ( 5,6,7,8-四氫萘-2-基）乙酸，參考 W020091 07799所記載之方法而合成。 形狀·’淡黃色固體 LC/MS :條件1保持時間4·97 (分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ； 273 ( M+1 ] + LC/MS ( ESI· ) m/z ； 27 1 [ Μ-1 ] · -79- 201127376 'H-NMR ( CDC13) δ : 1.79- 1.83 ( m，4H)，2.56 ( s， 3H ) , 2.77-2.81 ( m, 4H) , 7.09 ( d, J= 7.9Hz, 1H), 7.47-7.51 (m，2H) , 7.85 ( s，1H)，10.26 ( s, 1H)。 合成法2 (1) 7 -溴-3,4 -二氫萘-1 (2H)-酮的合成 [化 28]
於加熱至90°C的聚磷酸l〇〇g中，一邊攪拌一邊分批添 加4- ( 4-溴苯基）丁酸lO.lg。1小時反應後一邊攪拌反應 混合物一邊注入冰水3 00ml，過濾取出析出之黃色固體並 進行水洗。將所得之固體加入於醚3 00ml、水100ml的混合 溶劑並使其溶解後分取出後醚層，水層以醚75ml進行萃取 ，與先前醚層合倂後以飽和碳酸鈉水溶液3 0 m 1進行2次洗 淨，以水5 0 m 1進行2次洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥後進行 減壓濃縮。將所得之殘留物由己院再結晶後得到目的物 7.9g (產率 84% )。 形狀：淡褐色結晶 (2) 6-溴-1,2,3,4-四氫萘的合成 [化 29]
-80- 201127376 於7-溴-3,4-二氫萘-l(2H)-酮7·50g的三氟乙酸（ 6〇ml)溶液，在室溫下將三乙基矽烷15.5g經30分鐘滴下 (其爲發熱反應，反應液自27°C上升至50°C )。滴下終了 後在室溫進行2小時反應後，在5 0 °C之水浴上加溫，進行 1. 5小時反應。將反應混合物經減壓濃縮後所得之殘留物 注入於飽和碳酸氫鈉水溶液400ml，以乙酸乙酯（ 200mlxl 次，100ml xl次）進行萃取，將所得之有機層以飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮後所得之殘留 物以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液：己烷）進行純化 後得到目的物6.63g (產率94% )。 形狀：淡黃色油狀物 (3) 5,6,7,8-四氫萘-2-基硼酸的合成 [化 30]
OH 氬氣流下以乾冰-丙酮浴一邊冷卻，一邊於6-溴-1，2,3,4-四氫萘6.60g的THF(60ml)溶液將η-丁基鋰（ 1.60Μ/己烷溶液）25ml經30分鐘滴下。滴下完了後直接進 行1小時攪拌，再將三異丙基硼酸酯6.4 7g經20分鐘滴下， 滴下完了後進行3.5小時反應。將反應混合物注入於冰水 40 0ml，加入氯化銨並幾乎爲中性（pH =約8 )後，以乙酸 乙酯（ 400mlxl次，100mlx2次）進行萃取，將所得之有機 層以飽和食鹽水進行洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃 -81 - 201127376 縮所得之殘留物以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液：甲 醇/氯仿=1 /3 0 )進行純化，將所得之固體物以少量冷己烷 進行洗淨後得到目的物5.11g (產率93% ) ^ 形狀：白色結晶 (4) 4-甲氧基-5- (5,6,7,8-四氫萘-2-基）噻吩_3·甲 腈的合成 [化 31]
依據W02006062247所記載之方法所合成的5_溴-4-甲 氧基噻吩-3-甲腈3.53g、上述（3)所記載之5,6,7,8-四氫 萘-2-基硼酸3.13g、乙酸鈀0.21g、無水碳酸鉀6.70g、及四 丁基銨溴化物5.10g中加入1，2-二甲氧基乙烷30ml、及水 3 0ml，在室溫條件下攪拌並進行1 9小時反應。於反應混合 物加入乙酸乙酯200ml、及飽和食鹽水150ml，在室溫下進 行1小時攪拌。將析出之黑色固體物以吸附過濾（矽鈣石 使用）除去後，取出分液之乙酸乙酯層，再以飽和食鹽水 進行洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。將經減壓濃縮所得之 殘留物以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液：乙酸乙酯/ 己烷=1/15 )進行純化後得到目的物3.56g (產率82% )。 形狀：橙黃色油狀物 *H-NMR ( CDC13) δ ： 3.26 ( t, J= 8.7 Hz, 2H ) , 3.90 -82- 201127376 (s，3H)，4.63 (t，J=8.7 Hz，2H) , 6.82 (d，J=8.l Hz， 1H)，7.39 ( d, J=8_l Hz，1H) , 7.48 (br.s，1H)，7.66 ( s, 1H )。 (5)1-〔4-甲氧基-5-(5,6,7,8-四氫萘_2-基）噻吩-3-基〕乙酮的合成 [化 32]
於4 -甲氧基-5- ( 5,6,7,8 -四氫萘_2·基）噻吩_3_甲腈 3.51g的二乙基醚（45ml)溶液中，室溫下將甲基鎂溴化 物（3.0M二乙基醚溶液）43.3ml—邊水冷下一邊經5分鐘 滴下（確認爲發熱）。在室溫進行3天反應後’將反應混 合物注入於濃鹽酸30ml以冰水300ml稀釋的溶液中’在室 溫進行1小時攪拌，其次在3 5 °C的水浴上進行1小時攪拌。 於反應混合物加入乙酸乙酯200ml，分取出分液之有機層 ，水層以乙酸乙酯100ml進行3次萃取，與先前有機層合倂 。有機層以飽和食鹽水進行洗淨’以無水硫酸鈉進行乾燥 後並減壓濃縮。將所得之殘留物（暗褐色油狀）以二氧化 矽凝膠管柱層析法（溶離液：乙酸乙酯/己烷=丨/20—1/15 )純化後得到目的物2.44g (產率65% )。 形狀··淡褐色油狀物 1 H-NMR ( CDC13 ) δ : 2 _ 5 6 ( s，3 Η ) , 3.2 7 ( t，J = -83- 201127376 8.7 Hz，2H)，3.69 ( s，3H)，4.63 ( t，J= 8.7 Hz，2H)， 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.44 ( d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.53 (br.s, 1H ) , 7.83 ( s, 1H )。 (6) 1-〔4·羥基- 5-(5,6,7,8-四氫萘-2-基）噻吩- 3-基〕乙酮的合成 於1-〔 4-甲氧基-5- ( 5，6,7,8-四氫萘-2-基）噻吩-3-基 〕乙酮2.4g的氯仿（25 ml)溶液中，一邊將三氯化硼（ 1.0M二氯甲烷溶液）9.4ml於冰冷下滴下，完了後進行1.5 小時反應。將反應混合物注入於冰水300ml，以氯仿250ml 萃取。將水層以氯仿l〇〇ml進行1次萃取，合倂先前的氯仿 萃取液，再以飽和食鹽水150ml進行2次洗淨後，再以無水 硫酸鈉進行乾燥。其後將氯仿萃取液進行減壓濃縮。將所 得之殘留物（黑褐色油狀）以二氧化矽凝膠層析法（溶離 液：乙酸乙酯/己烷=1 /2 0 )純化，將所得之固體物以己烷 洗淨後得到目的物l.〇5g (產率45% )。 形狀：橙黃色結晶 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 2.56 ( s, 3H ) , 3.26 ( t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H)，7.48 (d，J=8.7 Hz，1H)，7.67 (br.s，1H)， 7.82 ( s，1 H )，1 0.22 ( s，1H ) » 參考合成例4 4- ( 1-亞肼基乙基）-2- ( 5,6,7,8 -四氫萘-2-基）噻吩- -84- 201127376 3-醇 使用〔 4 -徑基-5- ( 5,6,7,8 -四氣察-2 -基）嚷吩-3-基 〕乙酮，以與參考合成例2的相同方法進行合成。 形狀：淡黃色無定形物 LC/MS :條件1保持時間4.80 (分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ； 2 87〔 M+1〕+ 參考合成例5 1-〔 5- ( 2,3 -二氫-1H -節-5-基）-4 -經基噻吩-3-基〕乙 酮 (1) ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）硼酸的合成 [化 33]
?H
使用以下所示合成法3及4而合成。 合成法3 於 2,3 -二氫-1H -茆 5_91g ( 〇.〇5mol)加入乙酸6〇1111並 在室溫進行攪拌。於該溶液中添加溴化鋅（〗丨）〗2 3 g ( 0.05 5mol )。其次於該溶液中添加苯甲基三甲基銨三溴化 物19.5g ( O.〇5m〇l )。添加終了後’將該反應液在室溫進 行4小時攪拌並完成反應。反應終了後添加乙酸乙酯與飽 和食鹽水並萃取。將該乙酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶 液中和，並洗淨後以無水硫酸鎂進行乾燥。將該乙酸乙酯 -85- 201127376 溶液於減壓下進行濃縮，將殘留物以二氧化矽凝膠管柱層 析法（溶離液：η - h e X a n e )進行分離•純化’得到油狀物 5_llg (產率：51.9%)。該油狀物由1H-NMR結果得知， 其爲第5位溴體約7 0 %〜8 0 %、與第4位溴體約3 0 %〜2 0 % 的混合物。於5 -溴-2,3 -二氫-1H -茚與4 -溴- 2,3 -二氫-1H -茚 之混合物8.3g( 0.0421mol)加入乾燥四氫呋喃40ml’於-78°C冷卻並攪拌。於該溶液中滴入η-丁基鋰1.6M的η-己烷 溶液32.0ml。滴下終了後，在-78 °C進行15分鐘攪拌後’滴 入硼酸三甲基8.75g( 0.0842mol)。滴下終了後進行3小時 攪拌，並上升至-2 0 °C的溫度。其次，滴入1M鹽酸5 0ml， 進行2小時攪拌後回復至室溫。於該反應液中加入乙酸乙 酯3 00ml與飽和食鹽水25 0ml並萃取。該酸乙酯溶液以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並在減壓下餾去乙酸乙 酯。於經結晶化的殘留物加入乙酸乙酯2 〇 m 1並進行搅拌’ 其次加入η-己烷1 5 0ml並分散結晶。過濾該結晶’以n -己 烷洗淨後，經乾燥得到目的物2.5g (產率：36.7%)。 合成法4 於 5-胺基-2,3-二氫-1H-茚 10.〇g ( 0.0751mol)中加入 甲醇20ml，於〇°C冷卻並攪拌。於該溶液中滴入47重量％ 溴化氫酸3 8 . 8 m 1。滴入終了後，將該溶液在〇 °C進行攪拌， 將亞硝酸鈉6.22g ( 0.09mol )溶解於水的水溶液保持 於5 °C以下而滴入。滴入終了後，將該反應液在5 °C以下進 行45分鐘搅拌後得到重氮鑰鹽溶液。將47%溴化氫酸水溶 -86 - 201127376 液60ml在室溫下一邊攪拌，一邊添加溴化第二銅8.4g。於 該溶液中，在室溫下滴入上述方法所得之重氮鑰鹽水溶液 。滴入終了後，將該溶液在室溫進行1小時攪拌後，於 4 5°C〜50°C加熱並進行30分鐘加熱攪拌。且，將該反應液 於60°C〜70°C加熱，並經1小時攪拌後完成反應。反應終了 後加入乙酸乙酯200ml與水300ml並萃取。將該乙酸乙酯溶 液以飽和食鹽水洗淨，其次以飽和碳酸氫鈉水溶液中和並 洗淨。將乙酸乙酯溶液以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下餾 去乙酸乙酯。將殘留物以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離 液：η-己烷）分離並純化，得到油狀目的物6.1 5g (產率： 41.6% )。於如上述所得之5-溴-2,3-二氫-1H·茚l〇.〇g ( 0.05 07mol)經加入經乾燥之THF50ml，冷卻於-78°C並攪 拌。於該溶液中滴入η-丁基鋰1.6M之η-己烷溶液38.5ml。 滴入終了後，在-78 °C進行15分鐘攪拌後，滴入硼酸三甲基 10.4g ( O.lOmol )。滴入終了後進行3小時攪拌，昇溫至 -2 0°C。其次，滴入1M鹽酸60ml並進行2小時攪拌後昇溫至 室溫。於該反應液中加入乙酸乙酯3 0 0ml與飽和食鹽水 2 5 0ml並萃取。將該乙酸乙醋溶液以飽和食鹽水進行洗淨 後，在減壓下餾去乙酸乙酯。於經結晶化之殘留物中加入 η-己烷200ml使結晶分散。將該結晶經濾過並乾燥後得到 目的物4.7g (產率：57.2% )。 (2) 5-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）-4-甲氧基噻吩-3-甲 腈的合成 -87- 201127376 [化 34]
使用參考合成例5的（1 )所記載之（2,3-二氫-1H-茚-5-基）硼酸4.08g( 0.0252mol)，藉由與參考合成例3的合 成法2之（4 )同樣的合成方法得到目的物5.0g (產率： 85.6% )。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 2.07-2. 1 5 ( m, 2H ) , 2.92- 2.97 (m, 4H) , 3.91 ( s, 3H) , 7.26-7.28 (m, 1H) , 7.41-7.43 ( m, 1H) , 7.49 ( s, 1H) , 7.69 ( s, 1H)。 (3) 1-〔 5- ( 2,3 -二氫-1H -茚-5-基）-4 -甲氧基噻吩- 3-基〕乙酮的合成 [化 35]
使用5- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）-4 -甲氧基噻吩-3-甲 腈4.5g(0.0176mol)，藉由與參考合成例3的合成法2之（ 5)同樣的合成方法，得到目的物3.64g (產率：75.8%) 〇 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 2.08-2.1 5 ( m, 2H ) , 2.57 ( s, 3H )，2.92-2.97 ( m, 4H) , 3.70 ( s, 3H) , 7.2 6-7.28 ( m, 1H ) ，7.47-7.49 (m，1 H ) , 7.54 ( s, 1H) , 7.87 (s, 1H) -88- 201127376 (4) 1-〔 5- ( 2,3-一 氫- IH-茚-5-基）-4-羥基噻吩- 3- 基〕乙酮的合成 使用1_〔 5- ( 2,3·二氫·1Η-茚-5-基）-4-甲氧基噻吩- 3-基〕乙酮3.5g ( 0.0129mo1 )，藉由與參考合成例3的合成 法2之（6 )同樣的合成方法’得到目的物1.24g (產率： 37.3% )。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 2.06-2.1 4 ( m, 2H ) , 2.56 ( s, 3H)，2,89-2.96 (m，4H)，7.24-7.26 (m，1H) , 7.53-7.55 (m，1H)，7.66 (s，1H)，7.85 (s，1H)，10.29 (s，1H) 參考合成例6 2- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）·4-(丨·亞肼基乙基）噻 吩-3-醇 使用1-〔 5_ ( 2,3_二氫-丨^^茚」·基）_4_羥基噻吩_3_基 〕乙酮’藉由與參考合成例2同樣方法進行合成。 形狀：黃色無定形物 LC/MS :條件1保持時間4.82 (分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ； 273〔 M+1〕+ 參考合成例7 1-〔 5- ( 2,3-二氫苯並呋喃-5-基）-4-羥基噻吩-3-基 89 · 201127376 〕乙酮 甲氧基唾吩- 5- ( 2,3 -二氫-苯並呋喃-5-基）-4- 3-甲腈的合成 [化 36]
使用（2,3-二氫苯並呋喃-5-基）硼酸4.〇§'^_""^11"1 )，藉由與參考合成例3的合成法2之（4)同樣的合成方 法後得到目的物3.4g (產率：60% )。 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 3.26 ( t，J= 8.7 Hz，2H)， 3.9〇(s，3H)，4.62(t，J=8.7 Hz，2H)，6.8l-6.84(m， 1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.48(s，1H)，7.66(s，1H) o (2) l-{ 5- (2,3 -二氫-苯並呋喃-5-基）-4 -甲氧基噻 吩'3-基}乙酮的合成 [化 37]
使用5- ( 2,3 -二氫-苯並呋喃_5_基）-4_甲氧基噻吩-3· 甲膳2.6g(〇.0101m(H)，藉由與參考合成例3的合成法2之 (5)同樣的合成方法後得到目的物229叾（產率： -90- 201127376 H-NMR ( CDC13 ) δ ： 2.56 ( s, 3H) , 3.27 ( t, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.69 ( s, 3H) , 4.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H) , 7.42-7.46 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H), 7.83 ( s, 1 H )。 (3) 1- { 5- ( 2,3-二氫·苯並呋喃-5-基）-4-羥基噻 吩-3-基}乙酮的合成 使用1- { 5- ( 2,3-二氫-苯並呋喃-5-基）-4-甲氧基噻 吩-3-基}乙酮1.58g( 0.0058mol)，藉由與參考合成例3 的合成法2之（6 )同樣的合成方法得到目的物（0.8g產率 :53% )。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 2.56 ( s, 3H )，3.26 ( t, J = 8.7 Hz, 2H ) , 4.60 ( t, J = 8.7 Hz, 2H )，6.8 0-6.8 3 ( m, 1H ) , 7.46-7.5 0 ( m, 1 H ) , 7.67 ( s, 1 H )，7.82( s，1H)， 10.22 ( s, 1 H )。 參考合成例8 2- (2,3-二氫苯並呋喃-5-基）-4-(1-亞肼基乙基）噻 吩-3 -醇 使用1-〔 5- ( 2,3-二氫苯並呋喃-5-基）-4-羥基噻吩-3-基〕乙酮，以與參考合成例2同樣方法進行合成。 形狀：黃色無定形物 LC/MS :條件1保持時間4.30 (分鐘） -91 - 201127376 LC/MS ( ESI+) m/z ; 275〔 M+l〕+
'H-NMR ( DMSO-de ) δ ： 2 · 0 9 ( s，3 H )，3 . 1 9 ( t，J =8.7 Hz, 2H ) , 4.49-4.5 5 ( m, 2H) , 6.52 ( s, 2H ), 6.74-6.78 ( m，1H)，7.42-7.45 ( m，2H)，7.58 ( s，1H)， 12.18 ( s, 1 H )。 以下式（II )表示參考合成例1〜8之結構。 [化 38]
(Π) 參考合成例9 5- ( 3-異硫氰基苯基）-1H-四唑 .於3-胺基苯甲腈1.18 g( 10 mmol)之甲苯（14 ml) 溶液中加入三乙基胺鹽酸鹽0.85 g ( 13 mmol)、及疊氮化 鈉1.79 g ( 13 mmol )，在1 〇 〇 °C中進行2 5小時反應。冷卻 至室溫後，加入水（1 〇 ml )後分液，將水層以乙酸乙酯 進行2次洗淨。將藉由濃縮水層所得之3- ( 1H-四唑-5-基） -92- 201127376 苯胺之粗物（褐色橡膠狀物）直接使用於次反應。 於3- (1H-四唑-5-基）苯胺之粗物中加入二氯甲烷（ 15ml)，於0 °C冷卻後，加入三乙基胺2.8 ml ( 20 mmol )、硫羰基二咪唑2.14 g ( 12 mmol)及Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (5 mL )，在〇 °C進行1小時激烈攪拌。其次，加入水（1 〇 ml )，慢慢滴入濃鹽酸，過濾在pH = 6至7所析出之淡褐色 固體。於濾液慢慢滴入濃鹽酸，將在pH = 5析出之淡褐色 固體過濾取出，並以水洗淨。將所得之淡褐色固體在減壓 下乾燥後得到目的物。（1.31g，產率64%，純度 86%) 形狀·淡褐色固體 LC/MS :條件1保持時間3.82 (分鐘） LC/MS ( ESI+ ) m/z ； 2 04 ( M+l ] + 參考合成例1 0 5- ( 4 -異硫氰基苯基）_ιη·四唑 使用3-胺基苯甲腈1.18 g ( 1〇 mmol)，藉由與參考合 成例9同樣的合成方法得到目的物。（〇.2 6g，產率13% ’ 純度90% ) 形狀：淡黃色固體 LC/MS :條件1保持時間3.79 (分鐘） LC/MS ( ESI+ ) m/z； 204 (M+l) + LC/MS ( ESI') m/z ； 202 ( M+l ) + 參考合成例1 1 -93- 201127376 4- ( 1 Η-四唑-5-基）苯甲醯聯胺 將甲基4 -氰基苯甲酸醋1_16 g( 1〇 mmol)、三乙 鹽酸鹽2.06 g( 15 mmol)、及疊氮化鈉0.98 g( 15】 )之甲苯（20 ml)溶液在100 °C進行16小時反應。冷 室溫後加入水（20 ml )並分液，將藉由於水層滴入 酸所析出之無色固體於桐山漏斗進行濾取。將所得之 經減壓下乾燥後得到甲基4 - ( 1 Η -四唑-5 _基）苯甲酸 (1.96g，產率 96% ) 於所得之甲基4- (1H -四唑-5-基）苯甲酸酯0.20 0.99 mmol)中加入乙醇（3.2 ml)與聯胺一水和物〇. (16.8 mmol )，進行8小時半加熱迴流。於室溫中冷 將析出之淡黃色固體以桐山漏斗進行濾取。將所得之 以甲醇洗淨，經減壓下乾燥後得到目的物。（0.096g 率47%，純度 99% ) 形狀：淡黃色固體 LC/MS :條件1保持時間〇·57 (分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ； 205〔 M+1〕+ 參考合成例12 5-(聯胺羰基）-N-〔 4- ( 2-羥基乙基胺甲醯基） 基〕噻吩-2-甲醯胺基 (1 ) 4-〔 （ tert-丁氧基羰基胺基）甲基〕安息 的合成 將4-(胺基甲基）安息香酸2.00 g( 13.2 mmol) 基胺 nmol 卻至 濃鹽 固體 酯。 g ( 84 g 卻， 固體 ，產 苯甲 香酸 懸浮 -94 - 201127376 於水（20 ml)中，加入碳酸鉀3.81 g(27.6 mmol)，冰 冷下加入二碳酸二-tert -丁基 3.57 g ( 16.4 mmol)。在 40 °C進行2小時半反應，在室溫經一晚攪拌。其後慢慢加入 水（7 ml)、及檸檬酸一水和物5.6 g，將析出之固體經濾 取，以水洗淨並減壓下乾燥後得到目的物。（3.05g，產 率 92% ) (2 ) tert-丁基4- (2-羥基乙基胺甲醯基）苯甲基胺基 甲酸酯的合成 將4-〔 （ tert-丁氧基羰基胺基）甲基〕安息香酸2.06 g ( 8.2 1 mmol )懸浮於氯化伸甲基40 mL中，在室溫中加 入羰基二咪唑1.63 g( 10.1 mmol )，在室溫下進行1小時 半攪拌。於反應溶液加入2-胺基乙醇1_8 mL (30 mmol ) ，再進行一晚攪拌後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液40 mL、 水20 mL及氯化伸甲基200 mL後分液。將有機層以1 Μ鹽酸 80 mL、飽和碳酸氫鈉水溶液40 mL、飽和食鹽水20 mLx 2 洗淨，經無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓下濃縮後得到目的 物。（2.30g，產率 95% ) (3 )甲基5-〔 4- ( 2-羥基乙基胺甲醯基）苯甲基胺甲 醯基〕噻吩-2-羧酸酯的合成 於tert-丁基4- ( 2-羥基乙基胺甲醯基）苯甲基胺基甲 酸酯1.61 g(5.48 mmol)的1，4-二噁烷溶液（20 ml)中加 入4 Μ氯化氫/1,4-二噁烷（20 ml)，在室溫進行一晚攪拌 -95- 201127376 ，藉由減壓下濃縮，得到4-(胺基甲基）-N- ( 2-羥基乙基 )苯甲醯胺之鹽酸鹽。於此加入飽和碳酸氫鈉水溶液（48 ml)、四氫呋喃（48 ml)及甲基5-(氯羰基）噻吩-2-羧 酸酯 1.15 g( 5.60 mmol，參考 W02005100321 所合成）， 在室溫下進行7小時反應。於反應溶液中加入水1 00 mL， 並將析出之固體濾取，以水50 mL進行洗淨後，經減壓下 乾燥後得到目的物。（〇·75 g，2步驟產率38% ) (4 ) 5-(聯胺羰基）-N-〔 4- ( 2-羥基乙基胺甲醯基 )苯甲基〕唾吩-2-甲醯胺基的合成 將甲基5-〔 4- ( 2·羥基乙基胺甲醯基）苯甲基胺甲醯 基〕噻吩-2-羧酸酯0.73 g (2.02 mmol)溶解於乙醇 12 mL，在室溫加入聯胺一水和物 1.67mL(34.43 mmol) ’ 進行9小時加熱迴流。將反應溶液以冰冷後析出後濾取固 體並以乙醇洗淨。將所得之固體經減壓下乾燥後得到目的 物。（0.68g，產率 93% ) 形狀：無色固體 LC/MS :條件1保持時間2.99 (分鐘） LC/MS (ESI+) m/z ； 363〔 M+1〕+ LC/MS ( ESI' ) m/z ; 361〔 M+1〕+ 以下所示式（ΠΙ )表示參考合成例9〜12之結構。 -96- 201127376 [化 39]
合成例1 5- ( 2- { 1-〔 5- ( 2,3 -二氫-1H-茚-5-基）-4-羥基-1-甲 基-1H-吡唑-3-基〕亞乙基}聯胺羰基）-N-(吡啶-4-基甲 基）噻吩-2-甲醯胺基 將 1-〔 5- ( 2,3 -二氫-1H-茚-5-基）-4 -羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基〕乙酮（30mg，0.1 17 mmol )與5-(聯胺羰基 )-N-(吡啶-4-基甲基）噻吩-2-甲醯胺基（32 mg，0.117 mmol，參考W0200701 0954並合成）之二甲基亞颯溶液（ 0.9 mL )在100°C進行3天加熱攪拌。反應終了後減壓濃縮 ，加入氯仿及乙酸乙酯，將所得之結晶經濾取、減壓乾燥 後得到目的物。（44mg，73%產率） 形狀：淡黃色固體 'H-NMR ( CDC13) δ ： 2.06 ( t, J= 7.4 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.93 ( q,J = 7.4 Hz, 4 ) , 3.3 1 ( s, 3H ) , 4.50 ( d, J= 5.7 Hz, 2H ) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.86 (d, J=3.7
Hz, 1H) , 8.00 (d, J=3.7 Hz, 1H) , 8.51 (d, J=4.5 Hz, 2H ) , 9.33 ( br s, 1 H ) , 9.49 ( s, 1 H )，11.27 ( s, 1H )。 LC/MS :條件1保持時間3.37，3.50 (分鐘） LC/MS ( ESI+ ) m/z ； 515〔M+l〕+ -97- 201127376 LC/MS ( ESI·) m/z ; 513〔 M-l〕 合成例2〜7 依據合成例1，合成式（IV)所示合成例2〜7之化合 物。將合成之化合物的產率、形狀及LC/MS之條件、觀測 波峰及保持時間表示於第2表中。 [表2] 第2表 合成例產率 LC/MS觀測波峰觀測波峰保持時間 ⑼形狀條件 Esi+ ESI * (分鐘） 2 6 6 淡黃色固體 1 δ 2 9 5 2 7 3 . 4 7 3 8 2 淡黃色固體 1 4 8 0 4 7 8 4 . 2 8 . 4. 4 0 4 9 5 淡黃色固體 I 4 7 8 4 7 6 4 . 1 2 . 4. 3 0 5 10 0 黃色固體 1 4 7 8 4 7 6 4 . 3 8. 4. 5 3 6 9 4 黃色固體 1 4 3 9 4 3 7 4 . 3 8， 4 . 5 3 7 6 7 淡黃色固體 1 4 3 3 4 3 1 4. 2 5 , 4 . 5 3 合成例8 甲基 1- ( 2- { 1·〔 5- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）-4-羥基· 1-甲基-1H-吡唑-3 -基〕亞乙基}聯胺卡硫醢基（ carbonothioyl))峨 Π定-4-竣酸醋 於 1-〔 5- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）-4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3 -基〕乙酮（50mg，0.195 mmol)與甲基1-(聯胺卡 硫醯基）哌啶-4-羧酸酯（51 mg ’ 0.234 mmol，藉由 W02006062240記載之方法所合成）的N，N-二甲基甲醯胺 溶液中加入濃鹽酸（24 μί’ 0.293 mmol) ’在室溫進行1 -98- 201127376 曰攪拌。反應終了後加入乙酸乙醋’以飽和氯化 及飽和食鹽水洗淨。將所得之有機層以無水硫酸 減壓餾去。將所得之反應殘渣以中壓二氧化矽凝 析法（己烷/乙酸乙酯= 1/1( v/v)—乙酸乙酯） 後得到目的物（6 8 m g ’ 7 7 %產率）定形物 LC/MS :條件1保持時間4_50 (分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ; 456〔 M+1〕+ LC/MS ( ESI·) m/z ; 454〔 M-1〕· 合成例9 1- ( 2- { 1-〔 5- ( 2,3-二氫-1H-茚-5-基）-4-基-1H-吡唑-3-基〕亞乙基}聯胺卡硫醯基）哌啶 於合成例8所得之甲基1- ( 2-丨1-〔 5- ( 2,3. 茚-5-基）-4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基〕亞乙基 硫醯基）哌啶-4-羧酸酯（48mg，0_105 mmol ) 浮液中在室溫下加入1M水氧化鈉水溶液（0.32 室溫下進行1小時攪拌。反應終了後加入1 Μ鹽酸 )，將水層以氯仿進行3次萃取。將所得之有機 硫酸鈉乾燥並減壓餾去。將所得之反應殘渣以ί 劑懸浮並洗淨後，藉由過濾得到目的物（32mg， )0 形狀：淡黃色無定形物 LC/MS .條件1保持時間4.17 (分鐘） LC/MS ( ESI4) m/z； 442 [ M+l] + 銨水溶液 鈉乾燥並 膠管柱層 進行純化 經基-1-甲 -4-羧酸 -二氣-1H- }聯胺卡 之甲醇懸 mL )，在 (0.32 mL 層以無水 3烷/醚溶 69%產率 -99- 201127376 LC/MS ( ESI_) m/z ; 440〔 Μ 合成例1 0〜1 2 依據合成例9，合成式（iv)所示合成例1〇〜l2之化 合物。經合成之化合物的產率、形狀及LC/ms之條件、觀 測波峰及保持時間如第3表所示。 [表3] 第3表
合成例產率 LC/MS 號碼（％)形狀條件 10 7 3黃色固體1 11 38黃色固體 1 12 67黃色固體1 觀測波峰 觀測波峰 保持時間 ESI + ESI - (分鐘） 4 2 5 4 2 3 4 -07,4. 3 0 4 19 4 17 3 .9 4，4 . 2 2 4 6 4 4 6 2 4 .2 0, 4. 5 9 合成例1 3 4- ( 2- { 1-〔 5- ( 2,3-二氫-1H.茚 _5_基）-4_羥基-1-甲 基-1 Η -吡唑-3 -基〕亞乙基}胺硫脲）安息香酸 於5-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基）-3_(1_亞肼基乙基） 甲基-1H-吡唑-4-醇（47mg’ 0.174 mmol)之 N，N-二甲基 甲醯胺溶液（0.94 mL )中，在室溫下加入4-異硫氰基安 息香酸（33mg，0.184 mmol)，在室溫中進行4小時40分 鐘攪拌。反應終了後加入水0.94 mL，濾取所產生的淡黃 色固體，將固體以水洗淨。將所得之固體經減壓下乾燥後 得到目的物（62mg，79%產率）。 形狀：淡黃色固體 -100- 201127376 LC/MS :條件1保持時間4.25 (分鐘） LC/MS ( ESI+ ) m/z; 450〔M+l〕+ LC/MS ( ESI·) m/z ; 448〔 M-l〕· 合成例1 4〜1 5 依據合成例13合成式（IV)所示合成例Η〜l5的化合 物。將經合成之化合物的產率、形狀及LC/MS之條件、觀 測波峰及保持時間如第4表所示。 [表4] 第4表 - ____________________________________ — _ _ - 合成例產率 LC/MS觀測波峰 觀測波峰保持時間 ⑼形狀條件 ESI+ ESI .(分鐘） 1 ' ··— _ . . I—« ·— -J- .. - -- - . _ __ . _ - . - - — |_ _ — » ---—' 1 4 8 5淡黃色固體 1 450 4 4 8 4.25 1 5 5 8 淡黃色固體 1 4 8 4. 4 8 6 482,484 4.37 合成例1 6 5- ( 2- { 1-〔 4-羥基-5- ( 5,6,7,8-四氫萘-2-基）嚷吩· 3-基〕亞乙基丨聯胺羰基）-N-〔 2-(吡啶-4-基）乙基〕 噻吩-2-甲醯胺基 使用1-〔4-羥基-5-(5,6,7,8-四氫萘-2-基）噻吩-3_基 〕乙酮，藉由與合成例1之同樣方法進行合成。 產率：62% 形狀：淡黃色固體 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1 · 7 2 - 1 . 7 7 ( m，4 Η )，2.4 y -101 - 201127376 (s, 3H ) , 2.71-2.75 ( m, 4H) , 2.87-2.91 ( m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H) , 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.27-7.29 (m, 2H ) , 7.47-7.49 ( m, 2H)，7.75( d, J=4.2 Hz，1H )，7.95-7.98 ( m，2H)，8.47( d，J=6.3 HZ，2H) , 8.80 (t，J=5.4 Hz，1H)，11.33 ( s, 1H)，12.07 ( s, 1H)。 LC/M S :條件1 保持時間3 · 9 5 (分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ； 5 45〔 M+l〕+ LC/MS (ESI—) m/z ； 543 [ Μ-1 ]' 合成例1 7 3- ( 2- { 1-〔 4 -羥基-5- ( 5，6,7,8 -四氫萘-2-基）噻吩- 3 -基〕亞乙基丨胺硫脲）安息香酸 使用4- ( 1-亞肼基乙基）-2- ( 5,6,7,8-四氫萘-2-基） 噻吩-3-醇藉由與合成例13之同樣方法進行合成。 產率：80% 形狀：淡黃色固體 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1.73 - 1 .74 ( m, 4H ) , 2.39 (s, 3H) , 2.70-2.74 ( m, 4H) , 7.07 ( d, J=7.7Hz, 1H), 7.43 ( s, 1H) , 7.49-7.51 ( m, 2H) , 7.73 ( d, J= 7.7Hz, 1H ) , 7.92 ( brs, 2H ) , 8.25 ( s, 1H )，1 0.26 ( s, 1H ), 10.95 ( s, 1H )，11.46 ( brs, 1H ) , 13.01 (s，1H)。 LC/MS :條件1保持時間4.78 (分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ； 466〔 M+l〕+ LC/MS ( ESI·) m/z ； 464〔 M-l〕' -102 - 201127376 合成例1 8〜3 7 依據合成例1，合成式（V)所示合成例18〜37之化合 物。經合成之化合物的產率、形狀及LC/MS的條件、觀測 波峰及保持時間如第5表所示。又對於合成例3 5亦表示 NMR數據。 [表5] 第5表 合成例 產率 LC/MS 號碼 (%) 形狀 條件 18 6 0 黃色固體 1 19 6 2 黃色固體 1 2 0 4 8 白色固體 1 2 1 4 4 淡黃色固體 1 2 2 5 8 黃色固體 1 2 3 6 8 黃色固體 1 2 4 8 7 淡黃色固體 1 2 5 6 2 黃色固體 1 2 6 5 2 黃色固體 1 2 7 2 3 白色固體 1 2 8 7 7 淡黃色固體 1 2 9 7 4 黃色固體 1 3 0 6 8 黃色固體 1 3 1 7 1 淡黃色固體 1 3 2 3 8 黃色固體 1 3 3 4 8 白色固體 1 3 4 1 4 白色固體 1 3 5 6 3 黃色固體 1 3 6 6 9 黃色固體 1 3 7 6 0 淡黃色固體 1 觀測波峰觀測波峰保持時間 ESI + ESI * (分鐘） 5 1 9 5 1 7 3 . 5 9 δ 3 3 δ 3 1 3 . 5 4 4 8 4 4 8 2 4 . 6 3 4 8 2 4 8 0 4 . 5 2 4 8 2 4 8 0 4 . 7 7 4 4 3 4 4 1 4 . 7 4 4 3 7 4 3 5 4. 6 7 5 1 7 5 1 5 3. 9 5 5 3 1 δ 2 9 3 . 8 5 4 8 2 4 8 0 5 . 0 5 4 8 0 4 7 8 4 . 9 3 4 8 0 4 7 8 5 . 1 5 4 4 1 4 3 9 5. 1 5 4 3 5 4 3 3 5 . 1 0 5 3 1 5 2 9 4 . 0 δ 4 9 6 4 9 4 5 . 1 7 4 9 4 4 9 2 5 . 0 7 4 9 4 4 9 2 5 . 2 7 4 5 δ 4 δ 3 δ. 2 8 4 4. 9 4 4 7 5 . 2 5 合成例3 5 !H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 1.74- 1.76 ( m, 4H) , 2.49 ( -103- 201127376 s，3H)，2.71-2.76 ( m，4H)，3·90 ( S，3H)，7·08 ( d，j = 8.1 Hz, 1H)，7.47-7.51 (m，2H)，7.99 ( s，1H)，8·05 ( d, J=8.4 HZ, 1H) , 8.35 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 8.59 (s, 1H)，11.60 (s，1H)，12.10 (s，1H) 〇 合成例3 8〜4 3 依據合成例8’合成式（v)所示合成例38〜u之化合 物。將合成之化合物的產率及形狀、觀測波峰及保持時間 如第6表所示。LC/MS在所有條件1下進行。又’合成例43 中亦表示NMR數據。 [表6] 第6表 合成例產率 觀測波峰 觀測波峰 保持時間 號碼 (%) 形狀 ESI + ESI * (分鐘） 3 8 1 0 0淡黃色固體 4 6 0 4 5 8 4. 6 2 3 9 8 1 淡黃色固體 4 8 8,4 9 0 4 8 6, 4 8 8 4 . 5 5 4 0 9 4 淡黃色固體 4 5 8 4 5 6 5_ 0 3 4 1 8 7 淡黃色固體 4 8 6,4 8 8 4 8 4, 4 8 6 4 . 95, 5. 03 4 2 9 0 淡黃色固體 4 7 2 4 7 0 5. 13 4 3 8 4 淡黃色固體 5 0 0,5 0 2 4 9 8, 5 0 0 5 . 0 5, 5 . 20 合成例43 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1 · 74 ( s, 4Η )，2 · 3 9 ( s，3 Η
)，2.70-2.73 ( m，4H)，7.05-7.09 ( m，1Η)，7.39-7.50 ( m，2 Η )，7 _ 6 3 - 7.6 7 ( m，1 Η )，7 _ 8 4 - 7 · 8 6 ( m，1 Η )，7.9 3 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 10.39 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H -104- 201127376 )，13.16 ( s，1H)。 合成例4 4〜5 5 依據合成例9 ’合成式（v I )所示合成例44〜5 5的化 合物。經合成之化合物的產率及形狀、觀測波峰及保持時 間如第6表所示。lc/MS在所有條件1下進行。又，對於合 成例50中亦表示NMR數據。 [表7] 第7表 _ _ _ ^ —— —— 合成例產率 號碼（％) 形狀 觀測波峰 ESI + 觀測波峰 ESI - 保持時間 (分鐘） 45678901234 s 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 943170917850 | 6 5 6 4 5 5 6 4 5 4 4 4 j 淡黃色固體 黃色固體 黃色固體 黃色固體 淡黃色固體 黃色固體 淡黃色固體 黃色固體 白色固體 黃色固體 黃色固體 黃色固體 693847168150 42264226 5 438 4-44444444444 471625946938 42264216-0 337 444444444444 4, 3 0 4. 5 5 4· 3 7 5 . 1 3 4. 7 0 5, 0 2 4. 8 0 δ. 8 2 4 . 8 2 δ. 1 3 4· 9 3 6. 0 0 合成例5 0 'H-NMR ( DMSO-dfi ) δ ： 1.98-2.08 ( m, 2H ) , 2.47 (s，3H )，2.8 3 -2.90 ( m，4H )，7.23 -7.2 5 ( m，1H )， 7.52-7.5 5 ( m, 1H) , 7.66 ( s, 1H) , 7.95 ( s, 1H) , 8.00-8.09 (m, 4H) , 11.41 (s, 1H) , 12.24 (s, 1H) , 13.23( -105- 201127376 S，1H)。 合成例56〜60 依據合成例13，合成式（VI)所示合成例56〜6〇之化 合物。經合成之化合物的產率及形狀、觀測波峰及保持時 間表示於第8表》LC/MS在所有條件1下進行。又’對於合 成例57亦表示NMR數據。 [表8] 第8表 合成例產率 觀測波峰 號碼（%) 形狀 ESI + 56 82淡黃色固體 454 5 7 7 8淡黃色固體 4 5 4 58 79淡黃色固體 452 5 9 8 4淡黃色固體 4 5 2 6 0 7 8淡黃色固體 4 6 6 一一*---- 觀測波峰 ESI _ 4 5 2 4 5 2 4 5 0 4 5 0 保持時間 (分勤 4.43 4.43 4.82 4.8 2 4.93 合成例5 7 !H-NMR ( DMSO-d6 ) = 8.7 Hz, 2H ) , 4.54( t, 8.7 Hz, 1H ) , 7.46-7.5 1 ( 7.74 ( m, 1H ) , 7.86 ( s, (s, 1 H ) , 1 0.25 ( s, 1 H )
..2.38 ( s，3H )，3.22 ( t，J j __ g.7 Hz, 2H) , 6.79 ( d, J = m，2H)，7.65(s，lH)，7.71-H ) } 7.90-7.95 ( m, 1H ) , 8.24 1〇 94 ( s，1H)，13.00 ( s，1H 合成例6 1 -106 - 201127376 N-〔 3- ( 1H-四唑-5-基）苯基〕_2_ ( 1_〔 4_ 經基-5·( 5,6,7,8 -四氫萘-2-基）噻吩-3-基〕亞乙基}胺硫脈 於4- ( 1-亞肼基乙基）-2- ( 5,6,7,8 -四氫萘-2-基）噻 吩-3-醇（43mg，0.149 mmol)的Ν，Ν-二甲基甲酶胺溶液 (3.0〇11^)在室溫下加入5-(3-異硫氰酸醋本基）-11^四 唑（3〇mg，0.149 mmol)，在室溫下進行2天攪拌。反應 終了後加入水，濾取所生成的固體，以水洗淨。將所得之 固體在減壓下乾燥後得到目的物（77mg，1〇〇%產率）° 形狀：淡黃色固體 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1.74( br.s, 4H ) , 2.40( s, 3H) , 2.70 ( br.s, 4H ) , 7.07 ( d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.43 ( br.s, 1H) , 7.49-7.51 ( m, 1H) , 7.5 8-7.64 ( m, 1H), 7.81-7.95 ( m, 4H ) , 8.35 ( s, 1H) , 10.33 ( s, 1H), 11.01 ( s, 1H )。 LC/MS :條件1保持時間4.96 (分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ; 490〔 M+l〕+ LC/MS ( ESI·) m/z ; 488〔 M-l〕· 合成例62〜66 依據合成例61，合成式（VII )所示合成例62〜66之 化合物。經合成之化合物的產率、形狀及LC/MS之條件、 觀測波峰及保持時間如第9表所不。 -107- 201127376 [表9] 第9表 合成例產率 LC/MS 觀測波峰 觀測波峰 保持時間 號碼 (%) 形狀條件 ESI + ESI - (分鐘） 6 2 10 0 淡黃色固體1 4 9 0 4 8 8 4 . 8 6 6 3 9 7 淡黃色固體1 4 7 6 4 7 4 4 . 8 2 6 4 10 0 淡黃色固體1 4 7 6 4 7 4 4. 7 4 6 5 8 4 淡黃色固體1 4 7 8 4 7 6 4 . 4 1 6 6 10 0 黃色固體 1 4 7 8 4 7 6 4 . 2 9 合成例67 N1- { 1-〔 4-羥基 _5- ( 5,6,7,8-四氫萘-2-基）噻吩- 3-基〕亞乙基} 4-(1Η-四唑-5-基）苯甲醯聯胺 於1-〔 4-羥基-5- ( 5,6,7,8 -四氫萘-2-基）噻吩-3-基〕 乙酮 21.6 mg ( 0.0793 mmol)與 4- (1H-四唑-5-基）苯甲 醯聯胺17.9 mg ( 0.0877 mmol)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液 (1.0 m 1 )中加入1滴濃鹽酸，在6 0 °C進行3小時攪拌。反 應終了後加入水，濾取析出的固體，以氯仿（2 · 0 ml )洗 淨。將所得之固體在減壓下進行乾燥後得到目的物。（ 〇.7mg，產率 2% ) 形狀：黃色固體 LC/MS :條件1保持時間（5.1 1分鐘） LC/MS ( ESI+) m/z ; 4 5 9〔 M+1〕+ LC/MS ( ESI—) m/z ； 45 7〔 M-l〕' 合成例68 依據合成例67合成式（VII )所示合成例68的化合物 -108- 201127376 。經合成之化合物的產率、形狀及LC/MS之條件、觀測波 峰及保持時間如第1 〇表所示。 [表 10] 第10表 合成例 號碼 產率 (%) 形狀 LC/MS 條件 觀測波峰 ESI + 觀測波峰 ESI ' 保持時間 (分鐘） 6 8 2 0 黃色固體 1 4 4 5 4 4 3 4.94 合成例69 5- ( 2- { 1-〔 4-羥基-5- ( 5,6,7,8-四氫萘-2-基）噻吩_ 3-基〕亞乙基}聯胺羰基）-N-〔 4- ( 2-羥基乙基胺甲醯基 )苯甲基〕唾吩-2-甲醯胺基 使用1-〔 4-羥基-5- ( 5，6,7,8-四氫萘-2-基）噻吩-3-基 〕乙酮 24.4 mg ( 0.0895 mmol)與 5-(聯胺羰基）-N-〔 4- (2-羥基乙基胺甲醯基）苯甲基〕噻吩-2-甲醯胺基32.6 mg ( 0.0900 mmol )，依據合成例1之方法得到目的物。（ 35.8mg，產率 65% ) 形狀：黃色固體 LC/MS :條件1保持時間（4.62分鐘） LC/MS ( ESI+ ) m/z ； 6 17 [ M+l ] + LC/MS ( ESI·) m/z ； 615 [ Μ-1 ) _ 合成例70〜71 依據合成例69，合成式（VII)所示合成例70〜71的 -109- 201127376 化合物。經合成之化合物的產率' 形狀及LC/MS之條件、 觀測波峰及保持時間如第1 1表所示。 [表 11] 第11表 合成例 產率 LC/MS 觀測波峰 觀測波峰 保持時間 號碼 (%) 形狀 條件 ESI + ESI * (分鐘） 7 0 7 1 6 4 黃色固體 1 6 0 3 6 0 1 4 . 0 7 5 9 黃色固體 1 6 0 5 6 0 3 4. 11 [化 40]
(N) -110- 201127376 [化 41]
(V) 111 - 201127376 [化 42]
(VI) -112- 201127376
試驗例1血小板生成激素依存性細胞株之增殖促進 '活 性 將本發明化合物之合成例的化合物的血小板生成激素 受體應答性使用人類白血病細胞株UT7/EPO-mpl進行測定 〇 (η細胞及培養 細胞株UT7/EPO-mpl爲藉由Takatoku們的方法（J.
Biol. Chem.,272 : 7259-7263 ( 1 997 )) ，在 -113- 201127376 cytomegalovirus immediate-early啓動子控制下將誘導人類 血小板生成激素受體（c-mpl )表現之載體導入於人類白 血病細胞株UT7/EPO的安定轉質細胞株，顯示對血小板生 成激素應答之增殖反應。即，該母株之UT7/EPO細胞對於 血小板生成激素未顯示應答性。上述2種細胞在含有10體 積％牛血清（Thermo Electron公司製或者BioWest公司製 )之 IMDM培養基（Iscove’s Modified Dulbecco's Medium Invitrogen公司製）中，使用C02恆溫培養基（5體積％ C02 ，3 7 °C )進行傳代培養》 (2 )細胞增殖之測定 將上述傳代培養細胞在磷酸緩衝生理食鹽水中進行2 次洗淨後，懸浮於含有10體積％牛血清之IMDM培養基至 細胞濃度爲6M04個/mL，將該懸浮液lOOpL移至組織培養 用96孔盤（CORNING公司製）。且將溶解於血小板生成激 素（Pepro Tech EC公司製）或者另外二甲基亞楓中的合成 例化合物以含有10體積％牛血清之IMDM培養基進行83倍 稀釋後，於上述細胞懸浮液添加各20 μί。繼續將本細胞懸 浮液在C02恆溫培養基（5體積％ C02，37°C )中進行4天培 養。細胞增殖爲使用WST-8試藥（岸田化學公司製）’依 據附有的說明書進行測定。即，於各孔中添加1 之 5mMWST-8試藥溶液，在37°C進行4小時加溫。所生成之甲 臢（formazan )色素使用96孔微量盤式分析儀（ microplate reader )(日本分子筛裝置公司製之 -114- 201127376
Spectramax 190)，測定 450 nm之吸光趕 素應答性細胞株UT7/EPO-mpl之增殖藉白 物以濃度依賴性方式促進。合成例化合导 細胞母株的UT7/EPO之增殖。藉由以上糸 的合成例化合物對於血小板生成激素受I 作爲該活性化劑作用。 依據試驗例1之方法，試驗合成例化 的血小板生成激素中之人類白血病細胞 增殖率作爲100%時，賦予50%增殖率 EC5Q)的結果如第12表及第13表所示。 :。血小板生成激 丨合成例所示化合 3並未影響到上述 ί果，得知本發明 I有特異性作用， 合物，將1 Ong/mL 朱 UT7/EP0-mpl 的 之化合物濃度（ 115 201127376 第1 2表 合成例 No. EC50 (ng/mL) 1 〇. 8 2 1. 8 3 3 3. 7 4 5. 3 5 5. 6 6 8. 3 7 1 8. 6 8 4 5. 3 9 3 3. 8 1 0 1 9. 3 11 2 4. 1 12 0. 8 13 2 6. 6 1 4 10. 2 15 6. 2 16 0. 2 7 17 2 3. 0 18 2. δ 19 16. 0 2 1 4 8. 0 2 5 0. 2 7 2 6 0. 4 6 2 7 3. 1 2 8 2. δ 2 9 6. 2 116- 201127376 201127376 第1 3表 合成例 No. EC50 (ng/mL) 6 1 2. 0 6 2 2. 0 6 3 1 . 9 6 4 2. 1 6 5 2. 7 6 6 4. 2 6 7 2. 4 6 8 10. 0 6 9 0. 2 2 7 0 0. 2 3 7 1 2. 4 試驗例2 本發明化合物的藥物體內動態特性可藉由 W02007/0 1 0954之試驗例2所記載之方法進行測定。 本發明化合物顯示良好藥物體內動態特性° 試驗例3巨核球菌落形成促進活性 將本發明化合物的巨核球系細胞之增殖•分化•成熟 相關作用，使用W02007/0 1 0954的試驗例3所記載之人類 骨髄細胞藉由巨核球菌落形成法進行測定。 本發明化合物具有優良巨核球菌落形成促進作用’具 -118- 201127376 有以該作用爲基準的血小板增多活性。 試驗例4核多倍體化活性 將由合成例化合物的人類造血前驅細胞之巨核球分化 中的核多倍體化能及/或血小板產生能藉由Yamane， Nakamura 們之方法（Bl〇〇d，112: 542-550 ( 2008))進行 評估。 本發明化合物對於將自人類造血前驅細胞的巨核球分 化中之核多倍體化作爲指標的成熟度測定及/或血小板產 生數之測定’顯示良好巨核球成熟活性及/或血小板增多 活性。 製劑例1 製造含有以下成分之顆粒劑。 成分式（I)所示化合物 10mg 乳糖 700mg 玉米澱粉 274mg HPC-L 16mg 言十 1 OOOmg 將式（I )所示化合物與乳糖通過60篩目之篩子。將 玉米澱粉通過120筛目之筛子。將此以V型混合機混合。於 混合粉末中添加低黏度經基丙基纖維素（HPC-L )水溶液 -119- 201127376 並煉合、造粒（押出造粒孔徑0.5〜1 mm )後並乾燥。將 所得之乾燥顆粒以振動篩子（1 2/60篩目）篩過後得到顆 粒劑》 製劑例2 製造出含有以下成分之膠囊塡充用散劑。 成分式（η所示化合物 1 On ig 乳糖 79η 玉米澱粉 10η ig 硬脂酸鎂 1 r ng 計 1 0 0 m g 將式（I )所示化合物與乳糖通過60篩目之篩子。將 玉米澱粉通過1 20篩目之篩子。將此等與硬脂酸鎂以V型混 合機進行混合。將10倍散100mg塡充於5號硬明膠膠囊。 製劑例3 製造含有以下成分之膠囊塡充用顆粒劑。 成分式（I)所示化合物 15η ng 乳糖 90η ag 玉米澱粉 42η fig HPC-L 3) mg 計 1 5 0 m g -120- 201127376 將式（I)所示化合物與乳糖通過60篩目之篩 玉米澱粉通過120篩目之篩子。將此等以V型混合機 於混合粉末中添加低黏度羥基丙基纖維素（HPC-L 液並煉合、造粒後乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動 12/60篩目）篩過並整粒，將其150mg塡充於4號硬 子。將 混合。 )水溶 篩子（ 明膠膠 製劑例4 製造含有以下成分之錠劑。 成分式（I)所示化合物 10mg 乳糖 9 0 m g 微結晶纖維素 30mg 硬脂酸鎂 5 m g CMC-Na 1 5 m g 計 1 5 0 m g 將式（I )所示化合物與乳糖與微結晶纖維素 Na (羧基甲基纖維素鈉鹽）通過60篩目之篩子並 於混合粉末中添加硬脂酸鎂’得到製劑用混合粉末 打錠本混合粉末得到1 5 〇 m g之錠劑。 、CMC- 混合。 。直接 製劑例5 靜脈用製劑如以下製造。 -121 - 201127376 式（I)所示化合物 lOOmg
飽和脂肪酸甘油酯 lOOOmL 上述成分的溶液一般以1分鐘中1 mL之速度對於患者進 行靜脈內投與。 產業上上可利用性 本發明的縮環雜環化合物顯示促進造血幹細胞、巨核 球前驅細胞、巨核球細胞之分化增殖’顯示血小板增多作 用，促進血管內皮及內皮前驅細胞之分化增殖，顯示抗動 脈硬化作用，對血管新生療法作用之化合物，作爲對於血 小板生成激素受體活性化作用爲有效之疾病的預防•治療 •改善藥之構成成分爲有用。 且引用年10月23曰所申請之日本專利申請2009-244852號及2010年8月12日所申請之日本專利申請2010-181032號的說明書、申請專利範圍、及摘要之全內容，作 爲本發明之說明書揭示內容記載。 -122-

Claims (1)

  1. 201127376 七、申請專利範圍： 1.—種化合物、該化合物的互變異構物、前驅藥物 或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合物， 式（I) [化1] R2
    〔式中， A表示氮原子或CR4 (式中，R4表示氫原子、羧基、胺 甲醯基、胺磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基、甲醯基、 硝基、氰基、鹵素原子、Cu烷基、Cm烯基、C2.6炔基、 單cu6烷基胺基羰基、二c,.6烷基胺基羰基、Cm烷基璃酿 基、C2-l4芳基或c2.9雜環基（該Ci-6烷基、c2.6烯基、c ^2-6 炔基、單C"烷基胺基羰基、二C,-6烷基胺基羰基、cU6院 基磺醯基、Cn 4芳基及C2·9雜環基爲無取代或以選自取代 基群V1的單獨或相異的1個以上取代基所取代））， B表示氧原子、硫原子或NR5(式中，R5表示氫原子、 h-6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基或Cm烷基羰基（該Cl.6院 基、C2-6烯基、C2.6炔基及Cu烷基羰基爲無取代或以選自 取代基群V1的單獨或相異的1個以上之取代基所取代）） (但，A爲氮原子時，B不表示NH )、 R1表不與C3.1D環嫌基經縮環之C2 — m方基 '與c2_9雜環 -123- 201127376 基經縮環之C2-M芳基或與c：3_1()環烷基經縮環$c2_14芳基（ 該與Cuo環嫌基經縮環之C2_i4芳基、與C2-9雜環基經縮環 之C2_m方基及與C3_1G環院基經縮環之C2_1；i芳基爲無取代或 以選自取代基群V1的單獨或相異的1個以上之取代基所取 代）， Ll ' L2、L3及L4爲各i立表示單鍵、c〗.6伸烷基、c2.6 伸烯基、C2_6伸炔基（該Cl·6伸烷基、Gw伸烯基及c2 6伸 块基爲無取代或以選自取代基群V1的單獨或相異的1個以 上之取代基所取代）、CR6R7 (式中，“及R7爲合倂表示 側氧基或硫側氧基）、氧原子、硫原子或NR8 (式中，R8 表不氫原子、Ci·6垸基、〇2-6嫌基、C2·6炔基或（^·6院基碳 基（該c“烷基、C2.ό烯基、Cm炔基及Ci_6烷基羰基爲無 取代或以選自取代基群…的單獨或相異的丨個以上之取代 基所取代））， X表示 OR9、SR9 或 nRi〇Rii (式中，r9、Rl〇 及 Rll 爲各 獨II表不氫原子、C"垸基、C26嫌基、C2.6炔基、Cl' 6院 基擴醜基或Cl.e烷基羰基（該Cl_6烷基、C2.6烯基' c2-6炔 基、C,-6烷基磺醯基及Ci_6烷基羰基爲無取代或以選自取 代基群V1的單獨或相異的1個以上之取代基所取代））， * R2表示氫原子、Cl.6垸基、C2.6烧基、c2.6炔基或Cm 芳基.（該Ch烷基、Cw稀基、Cm炔基及Gw芳基爲無取 代或以選自取代基群V1的單獨或相異的1個以上取代某所 取代）， Y表不氧原子、硫原子或NRl2 (式φ，r12表示氫原子 -124- 201127376 氰基 C!-6院基、〇2·6稀基、C2-6快基或Ci.6院基 幾基（該C,·6院基、c2_6烯基、C^6炔基及Cu烷基羰基爲 或以選自取代基群νι的單獨或相異的1個以上之取 代基所取代））， R3表示Ci-6烷基、c2_9雜環基、c3-1G環烷基、（：2.14芳 基、與C3.1q環燃基經縮環之c2-14芳基、與c29雜環基經縮 環之C2.M芳基或與C3_ie環烷基經縮環之^14芳基（該Cl_6 烷基、C2_9雜環基、C3·丨〇環烷基、c2丨4芳基、與c3•丨〇環烯 基經縮環之C2_M芳基、與C2·9雜環基經縮環之c2.I4芳基及 與環烷基經縮環之4芳基爲無取代或以選自取代基 群V 1的單獨或相異的1個以上取代基所取代）， 取代基群V1表示膦醯基、磺酸基、四唑基、甲醯基、 硝基、氰基、鹵素原子、Cl-6烷基、c2_d C2-14芳基、C2-9雜環基（該C^-6院基、c2 、C2-14芳基及C2.9雜環基爲無取代或殘基 磺醯基、膦醯基、磺酸 、鹵素原子、Cu烷基 鹵素取代C,·3烷氧基、羥基、胺基、單c C!·6烷基胺基、單c,.6烷基胺基羰基、二c C2-6稀基、C2-6快基、 c2-6烯基、c2.6炔基 、胺甲醯基、胺
    S、Cm烷氧基、 單h.6烷基胺基、二 二q.6烷基胺基羰基 、烷基羰基胺基、Cm烷基硫基、c C2-丨4芳基或C2_9雜環基（該ChU芳葚私广 Cu6烷基磺醯基、
    鹵素取代匚^烷基、c,.6烷氧基、 、膦醯基、磺酸基 、®素原子、c,.6烷基、 自素取代匚^烷氧基、羥 -125- 201127376 基、胺基、單（^_6烷基胺基、二Ci.6烷基胺基、單Ci.6烷基 胺基羰基（該單C^.6烷基胺基羰基爲無取代或以選自羥基 、c2_14芳基或C2-9雜環基的1個以上之取代基所取代）、二 Cu烷基胺基羰基、（^.6烷基羰基胺基、C!.6烷基硫基或 C ! -6烷基磺醯基所取代）之單獨或相異的1個以上之取代基 所取代）， 及下述式（II)所記載之各結構 [化2]
    (式中’ R17，R18、及R19爲各獨立表示氫原子、（^^烷 基、C2.6烯基、C2.6炔基、C2.9雜環基或c2.14芳基（該Ci.6 烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C2.9雜環基及c2-14芳基爲無取 代或以選自羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、膦醯基、磺酸基 '四唑基、甲醯基、硝基、氰基、鹵素原子、C1_6烷基、 鹵素取KC!.3烷基、C,-6烷氧基 '鹵素取代Cl_3烷氧基、羥 基、胺基、單C,·6烷基胺基、二d.6烷基胺基、單Cl_6烷基 胺基羰基、二烷基胺基羰基、Cl 6烷基羰基胺基、〇1·6 院基硫基、C!_6院基擴醯基、C^M芳基或C29雜環基（該 C2-M芳基及C2·9雜環基爲無取代或以選自羧基、胺甲醯基 、月女橫酸基、勝釀基、細酸基、四π坐基、甲醯基、硝基、 氰基、鹵素原子、C,.6烷基、鹵素取代Ci-3烷基、Ci-6烷氧 -126- 201127376
    基羯基爲無取代或以選自羥基 個以上之取代基所取代）、： 羥基、胺基、單<^.6烷基胺基 c】-6院基胺基、單Cl-6烷基胺基羰基（該單C16烷基胺 G ' C2_14芳基或C2-9雜環基的1 二Cw烷基胺基羰基、（:i.6烷 基幾基胺基' C1_6烷基硫基或C16烷基磺醯基所取代）之 單獨或相異的1個以上取代基所取代），或者nr17r18合倂 表示c：^9含氮雜環基（該C2_9含氮雜環基爲無取代或以羧 基 '胺甲醯基、胺磺醯基、膦醯基、磺酸基、四唑基、甲 酶基、硝基、氰基、鹵素原子、C16烷基、鹵素取代C13 院基、C,-6院氧基、鹵素取代Ci 3烷氧基、羥基、胺基、 單<^-6院基胺基、二Ci6烷基胺基、單Ci6烷基胺基羰基（ 該單院基胺基羰基爲無取代或以選自羥基、c2.14芳基 或Cw雜環基的1個以上之取代基所取代）、二Ci 6烷基胺 基羯基、Cl·6烷基羰基胺基、Cl 6烷基硫基或Ci 6烷基磺醯 基所取代））所構成〕所示者。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物、該化合物的互變 異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合 物，其中A表示氮原子或CR4 (式中，R4表示氫原子、鹵素 原子或C, 烷基（該C^.6烷基爲無取代或以鹵素原子所取 代））’ B在A爲氮原子時表示NR5(式中，R5表示C,-6烷 基（該C ! _6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））、A爲 CR4時爲硫原子， L1及L2爲單鍵， L3表示NR8 (式中’ R8表示氫原子或Cl_6烷基（該Ch -127- 201127376 烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））， L4表示單鍵或NR13(式中，R"表示氫原子或Cl6烷基 (該C!·6烷基爲無取代或以鹵素原子所取代））， R2表示氫原子或C,·6烷基（該d·6烷基爲無取代或以 鹵素原子所取代）， X表示OH， Y表不氧原子或硫原子， R3表示Cm雜環基或C2.M芳基（該C2_9雜環基&c2_14 芳基爲無取代或以選自取代基群V1的單獨或相異的1個以 上之取代基所取代）。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物、該化合物的互變 異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合 物’其中A表示氮原子或Ch，B在A爲氮原子時表示nr5 ( 式中’R5表示C,.6烷基）、A爲CH時爲硫原子， L3表示NH， L4表示單鍵或NH， R1表不與（：2_9雜環基經縮環之苯基或與c31()環烷基經 縮環之苯基， R2表不氫原子或Ci-6院基， Y表示氧原子或硫原子， R3表示CIS含氮雜環基或Cm芳基（該c4.5含氮雜環基 及Cm芳基爲無取代或以選自羧基、硝基、鹵素原子、Ci_ 6烷氧基羰基或conr14r15 (式中，爲各獨立表示 氫原子或匕.6院基（該C!·6烷基爲無取代或以c46芳基所取 -128- 201127376 代）’或nr^r"合倂表示c4 5含氮雜環基）所成群的單獨 或相異的1或2個取代基所取代）。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物、該化合物的互變 異構物 '前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合 物’其中L4表示單鍵，γ表示氧原子，R3表示噻吩基（該 嚷吩基爲以選自羧基' Cl.6烷氧基羰基、二Cl.6烷基胺基 _基 '單<^·6烷基胺基羰基（該單（^^烷基胺基羰基以1個 口比D定基所取代）及吡咯烷-1 -羰基所成群的1個取代基所取 代）或苯基（該苯基以1個羧基或Cl_6烷氧基羰基所取代， 亦可進—步以1個硝基所取代），或 L4表示單鍵，γ表示硫原子，R3表示哌啶基（該哌啶 基爲無取代或以丨個羧基或Cl_6烷基羰基所取代），或 L4表示NH，Y表示硫原子，R3表示苯基（該苯基爲以 ^基或Cb6烷氧基羰基所取代，且亦可再以1個鹵素原 子所取代）。 5 ·如申請專利範圍第2項之化合物、該化合物的互變 物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合 物’其中A表示氮原子或CH，B在A爲氮原子時表示NR5( 式中’ R5表示Cw烷基），A爲CH時爲硫原子， L3袠示NH， L4袠示單鍵或NH， R袠示氫原子或Cu烷基， 示氧原子或硫原子， R3表示c4.6芳基（該c4.6芳基表示以選自四唑基及 -129- 201127376 CONR R (式中，R17表示氫原子或Ci3烷基，Ri8表示 Cm烷基（該C】.0烷基爲以1個（^0芳基（該C46芳基爲以！ 個單Cu烷基胺基羰基（該單Ci^烷基胺基羰基爲無取代 或以1個羥基所取代）所取代）所取代））所成群的單獨 或相異的1或2個取代基所取代，亦可再以選自鹵素原子及 硝基所成群的單獨或相異的1或2個取代基所取代）。 6_如申請專利範圍第5項之化合物、該化合物的互變 異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合 物’其中L4表示單鍵’ γ表示氧原子，R3表示苯基（該苯 基係以1個四唑基所取代），或L4表示NH，Y表示硫原子 ’ R3表不苯基（該苯基係以1個四哗基所取代）。 7.如申請專利範圍第5項之化合物、該化合物的互變 異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的鹽或彼等溶劑合 物’其中L4表示單鍵，Y表示氧原子，R3表示噻吩基（該 噻吩基係以1個單C|·6院基胺基碳基（該單Ci6院基胺基鐵 基係以1個苯基（該苯基係以1個單Cl.6烷基胺基簾基（該 單^ — 6烷基胺基羰基係以1個羥基所取代）所取代）所取代 )所取代）。 8 ·如申請專利範圍第2項至第7項中任—項之化合物 、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接g 的鹽或彼等溶劑合物其中R1表示與Cl?環烷基經縮環之 苯基或與C3_5含氧雜環基經縮環之苯基。 9.如申請專利範圍第2項至第7項中任一項之化合物 、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受 -130- 201127376 的鹽或彼等溶劑合物’其中R1表示茚滿基、四氫萘基或 2,3 -二氫苯並呋喃基。 1 0 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物 、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受 的鹽或彼等溶劑合物’其中A爲氮原子，b爲NR5(式中， R5表示甲基）。 11. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物 、該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受 的鹽或彼等溶劑合物，其中A爲CH，B爲硫原子。 12. —種血小板生成激素受體活性化劑，其特徵爲含 有將如申請專利範圍第1項至第1 1項中任一項之化合物、 該化合物的互變異構物、前驅藥物或其醫藥上可被接受的 鹽或彼等溶劑合物作爲有效成分者。 1 3 . —種對血小板生成激素受體活性化作用爲有效之 疾病的預防•治療•改善藥，其特徵爲含有將如申請專利 範圍第1 2項之血小板生成激素受體活性化劑作爲有效成分 者。 14. —種血小板增多劑，其特徵爲含有將如申請專利 範圍第1 2項之血小板生成激素受體活性化劑作爲有效成分 者。 15. —種醫藥，其特徵爲含有將如申請專利範圍第1 項至第1 1項中任一項之化合物、該化合物的互變異構物 、前驅藥物或其醫藥上可被接受之鹽或彼等溶劑合物作爲 有效成分者。_ -131 - 201127376 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201127376 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：化1 [化1]
    -4-
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