ES2334843T3 - THROMBOPOYETINE MIMETICS. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la Fórmula (VI): **(Ver fórmula)** en la que: R es un arilo sustituido; y R1 es hidrógeno; o: R es hidrógeno; y R1 es un arilo sustituido; y en cualquier caso: R2 y R3 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico; R15 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, alcoxi y halógeno; m es 0-4; e Y se selecciona entre: fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, arilo C1-C12 sustituido, alcoxi y halógeno; y donde: por el término arilo, como se usa en este documento, se entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 1 el anillo aromático contenga al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono sea 2 el anillo aromático contenga al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo; por el término arilo C1-C12, como se usa en este documento, se entiende fenilo, naftaleno, 3,4-metilenodioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol o tetrazol; y por el término sustituido, como se usa en este documento, se entiende que el resto químico sujeto tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: -CO2R20, arilo, -C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR21R22, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, y trifluorometilo, donde g es 0-6, R8 es hidrógeno o alquilo, R20 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y trifluorometilo, y R21 y R22 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y trifluorometilo, y n es 0-2; y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.A compound having Formula (VI): ** (See formula) ** in which: R is a substituted aryl; and R1 is hydrogen; or: R is hydrogen; and R1 is a substituted aryl; and in any case: R2 and R3 are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, nitro, cyano, halogen, aryl, substituted aryl, substituted alkyl, cycloalkyl, phosphonic acid, phosphic acid and acid sulfonic; R15 is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, C1-C12 aryl, alkoxy and halogen; m is 0-4; and Y is selected from: phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl, where phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl are optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, C1-C12 aryl, substituted C1-C12 aryl, alkoxy and halogen; and where: by the term aryl, as used herein, is meant a cyclic or polycyclic aromatic ring containing from 1 to 14 carbon atoms and optionally containing from one to five heteroatoms, with the proviso that when the number of carbon atoms is 1 the aromatic ring contains at least four heteroatoms, when the number of carbon atoms is 2 the aromatic ring contains at least three heteroatoms, when the number of carbons is 3 the aromatic ring contains at least two heteroatoms and when the number of carbon atoms is 4 the aromatic ring contains at least one heteroatom; by the term aryl C1-C12, as used herein, is understood to mean phenyl, naphthalene, 3,4-methylenedioxyphenyl, pyridine, biphenyl, quinoline, pyrimidine, quinazoline, thiophene, furan, pyrrole, pyrazole, imidazole or tetrazole; and by the substituted term, as used herein, it is understood that the subject chemical moiety has one or more substituents selected from the group consisting of: -CO2R20, aryl, -C (O) NHS (O) 2R20, -NHS (O) 2R20, hydroxyalkyl, alkoxy, -C (O) NR21R22, acyloxy, alkyl, amino, N-acylamino, hydroxy, - (CH2) gC (O) OR8, -S (O) nR8, nitro, tetrazole, cyano , oxo, halogen, and trifluoromethyl, where g is 0-6, R8 is hydrogen or alkyl, R20 is selected from hydrogen, C1-C4 alkyl, aryl and trifluoromethyl, and R21 and R22 are independently selected from hydrogen, C1-C4 alkyl , aryl and trifluoromethyl, and n is 0-2; and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.
Description
Miméticos de trombopoyetina.Mimetics of thrombopoietin.
La presente invención se refiere a miméticos de trombopoyetina (TPO) y a su uso como promotores de la trombopoyesis y la megacariocitopoyesis.The present invention relates to mimetics of thrombopoietin (TPO) and its use as promoters of thrombopoiesis and megakaryocytopoiesis.
Los megacariocitos son células derivadas de la médula ósea, que son responsables de la producción de plaquetas sanguíneas circulantes. Aunque comprenden <0,25% de las células de la médula ósea en la mayor parte de las especies, tienen >10 veces el volumen de las células medulares típicas. Véase Kuter y col. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994). Los megacariocitos experimentan un proceso conocido como endomitosis a través del cual replican sus núcleos pero fracasan al experimentar la división celular y por lo tanto dan lugar a células poliploides. En respuesta a un recuento plaquetario reducido, aumenta la proporción endomitótica, se forman megacariocitos de menor ploidía y el número de megacariocitos aumenta hasta 3 veces. Véase Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968). Por el contrario, en respuesta a un nivel plaquetario elevado, disminuye la proporción endomitótica, se forman megacariocitos de menor ploidía y el número de megacariocitos puede disminuir en un 50%.Megakaryocytes are cells derived from the bone marrow, which are responsible for platelet production circulating blood Although they comprise <0.25% of the cells of the bone marrow in most species, have> 10 times the volume of typical spinal cells. See Kuter and cabbage. Proc. Natl Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994). Megakaryocytes undergo a process known as endomitosis through which they replicate their nuclei but fail at experience cell division and therefore give rise to cells polyploids In response to a reduced platelet count, endomitotic ratio increases, megakaryocytes form less ploidy and the number of megakaryocytes increases up to 3 times. See Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968). On the contrary, in response to a high platelet level, the endomitotic proportion decreases, megakaryocytes of lower ploidy and the number of megakaryocytes may decrease by fifty%.
No se conoce el mecanismo exacto de retroalimentación fisiológica por el que la masa de plaquetas circulantes regula la proporción endomitótica y el número de megacariocitos de médula. Actualmente se cree que el factor trombopoyético circulante implicado en la mediación de este bucle de retroalimentación es la trombopoyetina (TPO). Más específicamente, se ha demostrado que TPO es el principal regulador humoral en situaciones que implican trombocitopenia. Véase, por ejemplo, Metcalf Nature 369:519-520 (1994). Se ha demostrado en varios estudios que TPO aumenta el recuento plaquetario, aumenta el tamaño de las plaquetas y aumenta la incorporación de isótopos en las plaquetas de los animales receptores. Específicamente, se cree que TPO afecta a la megacariocitopoyesis de varias formas: (1) produce aumentos en el tamaño y número de megacariocitos (2) produce un aumento en el contenido de ADN, en forma de poliploidía, en megacariocitos (3) aumenta la endomitosis de megacariocitos (4) produce una mayor maduración de los megacariocitos; y (5) produce un aumento en el porcentaje de células precursoras, en forma de células pequeñas acetilcolinesterasa positivas, en la médula ósea. Debido a que las plaquetas (trombocitos) son necesarias para la coagulación sanguínea y a que cuando sus miembros son muy pocos un paciente está en riesgo de muerte por hemorragia catastrófica, TPO tiene una aplicación útil potencial tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de diversos trastornos hematológicos, por ejemplo, enfermedades debidas principalmente a defectos en las plaquetas (véase Harker y col. Blood 91: 4427-4433 (1998)). Los ensayos clínicos en curso con TPO han indicado que TPO puede administrarse de forma segura a pacientes (véase Basser y col. Blood 89: 3118-3128 (1997); Fanucchi y col. New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)). Además, estudios recientes han proporcionado una base para la proyección de la eficacia de la terapia con TPO en el tratamiento de trombocitopenia, y dando como resultado particularmente trombocitopenia producida por quimioterapia, terapia de radiación o trasplante de médula ósea como tratamiento para el cáncer o linfoma. (Véase Harker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999)).The exact mechanism of physiological feedback by which platelet mass circulating regulates the endomitotic proportion and the number of medullary megakaryocytes. It is currently believed that the factor circulating thrombopoietic involved in the mediation of this loop of Feedback is thrombopoietin (TPO). More specifically, TPO has been shown to be the main humoral regulator in situations that involve thrombocytopenia. See, for example, Metcalf Nature 369: 519-520 (1994). Has been shown in several studies that TPO increases platelet count, increases platelet size and increases the incorporation of isotopes in platelets of recipient animals. Specifically, it believes that TPO affects megakaryocytopoiesis in several ways: (1) produces increases in the size and number of megakaryocytes (2) produces an increase in DNA content, in the form of polyploidy, in megakaryocytes (3) increases the endomitosis of megakaryocytes (4) produces greater maturation of megakaryocytes; and (5) produces a increase in the percentage of precursor cells, in the form of small acetylcholinesterase positive cells, in the bone marrow. Because platelets (thrombocytes) are necessary for blood coagulation and when its members are very few a patient is at risk of death from catastrophic hemorrhage, TPO it has a potential useful application both in diagnosis and in the treatment of various hematological disorders, for example, diseases mainly due to platelet defects (see Harker et al. Blood 91: 4427-4433 (1998)). Ongoing clinical trials with TPO have indicated that TPO can administered safely to patients (see Basser et al. Blood 89: 3118-3128 (1997); Fanucchi et al. New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)). In addition, studies recent have provided a basis for the projection of the efficacy of TPO therapy in the treatment of thrombocytopenia, and resulting in particularly thrombocytopenia caused by chemotherapy, radiation therapy or bone marrow transplant as a treatment for cancer or lymphoma. (See Harker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999)).
El gen que codifica TPO se ha clonado y
caracterizado. Véase Kuter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:
11104-11108 (1994); Barley y col., Cell 77:
1117-1124 (1994); Kaushansky y col., Nature
369:568-571 (1994); Wendling y col., Nature 369:
571-574 (1994); y Sauvage y col., Nature 369:
533-538 (1994). La trombopoyetina es una
glicoproteína con al menos dos formas, con masas moleculares
aparentes de 25 kDa y 31 kDa, con una secuencia de aminoácidos
N-terminales común. Véase Baatout, Haemostasis 27:
1-8 (1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339:
746-754 (1998). La trombopoyetina parece tener dos
regiones distintas separadas por un sitio de escisión
Arg-Arg potencial. La región
amino-terminal está muy conservada en seres humanos
y ratones, y tiene cierta homología con la eritropo-
yetina
y el interferón-\alpha y el
interferón-\beta. La región
carboxi-terminal muestra una amplia divergencia
entre especies.The gene encoding TPO has been cloned and characterized. See Kuter et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley et al., Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky et al., Nature 369: 568-571 (1994); Wendling et al., Nature 369: 571-574 (1994); and Sauvage et al., Nature 369: 533-538 (1994). Thrombopoietin is a glycoprotein with at least two forms, with apparent molecular masses of 25 kDa and 31 kDa, with a common N-terminal amino acid sequence. See Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998). Thrombopoietin appears to have two distinct regions separated by a potential Arg-Arg cleavage site. The amino-terminal region is highly conserved in humans and mice, and has some homology with erythropo-
yetina and interferon-? and interferon-?. The carboxy-terminal region shows a wide divergence between species.
Se han descrito las secuencias de ADN y las secuencias peptídicas codificadas para el receptor de TPO humano (TPO-R; también conocido como c-mpl). (Véase Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)). TPO-R es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento de hematopoyetina, una familia caracterizada por un diseño estructural común del dominio extracelular, incluyendo para restos de C conservados en la porción N-terminal y un motivo WSXWS próximo a la región de transmembrana. (Véase Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)). La prueba de que este receptor juega un papel funcional en la hematopoyesis incluye observaciones de que su expresión se restringe al bazo, médula ósea o hígado fetal en ratones (véase Souyri y col. Cell 63: 1137-1147 (1990)) y a megacariocitos, plaquetas y células CD34^{+} en seres humanos (véase Metia y col. Blood 82: 1395-1401 (1993)). Otra prueba de que TPO-R es un regulador clave de la megacariopoyesis es el hecho de que la exposición de células CD34^{+} a oligonucleótidos sintéticos antisentido para ARN de TPO-R inhibe selectivamente la aparición de colonias de megacariocitos sin afectar a la formación de colonias eritroides o mieloides. Algunos trabajadores postulan que el receptor funciona como un homodímero, de forma similar a la situación con los receptores para G-CSF y eritropoyetina. (véase Alexander y col. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)).The DNA sequences and the peptide sequences encoded for the human TPO receptor (TPO-R; also known as c-mpl). (See Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)). TPO-R is a member of the growth factor receptor family of hematopoietin, a family characterized by a structural design common extracellular domain, including for C residues preserved in the N-terminal portion and a motive WSXWS near the transmembrane region. (See Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)). The test of that this receptor plays a functional role in hematopoiesis includes observations that its expression is restricted to the spleen, Bone marrow or fetal liver in mice (see Souyri et al. Cell 63: 1137-1147 (1990)) and megakaryocytes, platelets and CD34 + cells in humans (see Metia et al. Blood 82: 1395-1401 (1993)). Another proof that TPO-R is a key regulator of megakaryopoiesis is the fact that the exposure of CD34 + cells to synthetic antisense oligonucleotides for RNA from TPO-R selectively inhibits the appearance of colonies of megakaryocytes without affecting the formation of erythroid colonies or myeloids. Some workers postulate that the receiver works as a homodimer, similar to the situation with receptors for G-CSF and erythropoietin. (see Alexander et al. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)).
La lenta recuperación de los niveles plaquetarios en pacientes que padecen trombocitopenia es un problema grave, y ha convertido en urgente la búsqueda de un agonista del factor de crecimiento sanguíneo capaz de acelerar la regeneración plaquetaria (véase Kuter, Seminars in Hematology, 37: Supp 4: 41-49 (2000)).The slow recovery of levels platelets in patients suffering from thrombocytopenia is a problem serious, and the search for an agonist of the blood growth factor capable of accelerating regeneration platelet (see Kuter, Seminars in Hematology, 37: Supp 4: 41-49 (2000)).
Sería deseable proporcionar compuestos que permitieran el tratamiento de trombocitopenia actuando como un mimético de TPO.It would be desirable to provide compounds that allow thrombocytopenia treatment by acting as a TPO mimetic.
Como se describe en este documento, se ha descubierto inesperadamente que ciertos derivados de hidroxi-l-azobenceno son eficaces como agonistas del receptor de TPO, y que son miméticos potentes de TPO.As described in this document, it has been unexpectedly discovered that certain derivatives of hydroxy-l-azobenzene are effective as TPO receptor agonists, and that are potent mimetics of TPO
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (VI):The present invention relates to compounds of Formula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
en la que:in the that:
- \quadquad
- R es un arilo sustituido; y R^{1} es hidrógeno;R is a substituted aryl; and R1 is hydrogen;
o:or:
- \quadquad
- R es hidrógeno; y R^{1} es un arilo sustituido;R is hydrogen; and R1 is an aryl replaced;
y en cada caso:and in each case:
- \quadquad
- cada uno de R^{2} y R^{3} de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico;each of R 2 and R 3 of is selected independently between hydrogen, alkyl C 1-6, C 1-6 alkoxy, nitro, cyano, halogen, aryl, substituted aryl, substituted alkyl, cycloalkyl, phosphonic acid, phosphic acid and acid sulfonic;
- \quadquad
- R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, alcoxi y halógeno;R 15 is selected from the constituted group by alkyl, substituted alkyl, aryl C 1 -C 12, alkoxy and halogen;
- \quadquad
- m es 0-4; em is 0-4; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre:And it is selected from:
- fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, el piridinilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl, where phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl are optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, C 1 -C 12 aryl, aryl C 1 -C 12 substituted, alkoxy and halogen;
y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.and pharmaceutically active salts, hydrates and solvates Acceptable of them.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Estos compuestos se sitúan dentro del alcance de la Fórmula de Referencia (I):These compounds are within the scope of the Reference Formula (I):
en la que:in the that:
cada uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, -OH protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y un sustituyente de metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula (III),each of R, R1, R2 and R3 is independently select from hydrogen, alkyl C 1-6, - (CH 2) p OR 4, -C (O) OR 4, formyl, nitro, cyano, halogen, aryl, substituted aryl, substituted alkyl, -S (O) n R 4, cycloalkyl, -NR 5 R 6, -OH protected, -CONR 5 R 6, phosphonic acid, acid sulfonic acid, phosphonic acid, -SO 2 NR 5 R 6 and a heterocyclic methylene substituent as depicted in the Formula (III),
en la que,in the that,
- p es 0-6,p is 0-6,
- n es 0-2,n is 0-2,
- cada uno de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, R^{4} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido yeach of V, W, X and Z are independently selected from O, S and NR 16, where R 16 is selected from: hydrogen, alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 12 aryl, alkyl substituted, substituted cycloalkyl and aryl C 1 -C 12 substituted, R 4 is selected Among: hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl C 1 -C 12, substituted alkyl, cycloalkyl substituted and C 1 -C 12 substituted aryl Y
- cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo C_{3-6} y arilo,each one of R 5 and R 6 is independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, C 3-6 cycloalkyl and arilo,
- o R^{5} y R^{6} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo distinto seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;or R 5 and R 6 taken together with the nitrogen to which they are attached they represent a saturated ring of 5 to 6 members that contains up to a different heteroatom selected from oxygen and nitrogen;
- \quadquad
- m es 0-6; ym is 0-6; Y
- \quadquad
- AR es un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 16 átomos de carbono y opcionalmente que contiene uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo y esté opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, ariloxi, oxo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, aciloxi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halógeno, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{10}R^{11}, S(O)_{2}NR^{10}R^{11}, -S(O)_{n}R^{4} y -OH protegido,AR is a cyclic or polycyclic aromatic ring that it contains 3 to 16 carbon atoms and optionally it contains one or more heteroatoms, with the proviso that when the number of carbon atoms be 3 the aromatic ring contains at least two heteroatoms and when the number of carbon atoms is 4 the ring aromatic contains at least one heteroatom and is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, aryl, cycloalkyl substituted, substituted aryl, aryloxy, oxo, hydroxy, alkoxy, cycloalkyl, acyloxy, amino, N-acylamino, nitro, cyano, halogen, -C (O) OR 4, -C (O) NR 10 R 11, S (O) 2 NR 10 R 11, -S (O) n R 4 and -OH protected,
- \quadquad
- donde n es 0-2,where n is 0-2,
- \quadquad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, yR 4 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl C 1 -C 12, substituted alkyl, cycloalkyl substituted and substituted C 1 -C 12 aryl, Y
- \quadquad
- R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi, -C(O)OR^{4}, -S(O)_{n}R^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{4}, nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido y -OH protegido,R 10 and R 11 are independently hydrogen, cycloalkyl, C 1 -C 12 aryl, substituted cycloalkyl, C 1 -C 12 aryl substituted, alkyl or alkyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: alkoxy, acyloxy, aryloxy, amino, N-acylamino, oxo, hydroxy, -C (O) OR 4, -S (O) n R 4, -C (O) NR 4 R 4, -S (O) 2 NR 4 R 4, nitro, cyano, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halogen, aryl, aryl substituted and -OH protected,
- \quadquad
- o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo distinto seleccionado entre oxígeno y nitrógeno,or R 10 and R 11 taken together with the nitrogen to which they are attached represent a saturated ring from 5 to 6 members containing up to a different heteroatom selected between oxygen and nitrogen,
- \quadquad
- donde R^{4} es como se ha descrito anteriormente y n es 0-2;where R 4 is as described above and n is 0-2;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos;and salts, hydrates, solvates and esters pharmaceutically acceptable thereof;
con la condición de que al menos uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo arilo sustituido o un sustituyente de metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula (III).with the proviso that at least one of R, R 1, R 2 and R 3 is a substituted aryl group or a heterocyclic methylene substituent as depicted in the Formula (III)
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para tratar trombocitopenia.The present invention relates to the use of a compound of Formula (VI) in the preparation of a medicament for treat thrombocytopenia
La presente invención también se refiere al descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (VI) son activos como agonistas del receptor de TPO.The present invention also relates to discovery that the compounds of Formula (VI) are active as agonists of the TPO receptor.
\newpage\ newpage
En un aspecto más de la invención se proporciona nuevos procedimientos y nuevos intermedios útiles para preparar los compuestos TPO miméticos de la presente invención.In a further aspect of the invention it is provided new procedures and new intermediates useful for preparing TPO mimetic compounds of the present invention.
Se incluyen en la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéutico y compuestos útiles en los procedimientos de la invención.They are included in the present invention pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutical vehicle and compounds useful in the processes of the invention.
También se incluyen en la presente invención procedimientos para co-administrar los compuestos TPO miméticos de la presente invención con más ingredientes activos.They are also included in the present invention procedures to co-administer the compounds TPO mimetics of the present invention with more ingredients assets.
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (VI) como se ha descrito anteriormente.The present invention relates to compounds of Formula (VI) as described above.
Los compuestos de Fórmula (VI) de la presente invención se sitúan dentro del alcance de la Fórmula de Referencia (II):The compounds of Formula (VI) of the present invention are within the scope of the Reference Formula (II):
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
en la que:in the that:
- \quadquad
- cada uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, -OH protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6} y un sustituyente metileno heterocíclico como se representa por la Fórmula (III),each of R, R1, R2 and R3 is independently select from hydrogen, alkyl C 1-6, - (CH 2) p OR 4, -C (O) OR 4, formyl, nitro, cyano, halogen, aryl, substituted aryl, substituted alkyl, -S (O) n R 4, cycloalkyl, -NR 5 R 6, -OH protected, -CONR 5 R 6, phosphonic acid, acid sulfonic acid, phosphonic acid, -SO 2 NR 5 R 6 and a heterocyclic methylene substituent as represented by the Formula (III),
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
en la quein the that
- p es 0-6,p is 0-6,
- n es 0-2n is 0-2
- cada uno de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,each of V, W, X and Z are independently selected from O, S and NR 16, where R 16 is selected from: hydrogen, alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 12 aryl, alkyl substituted, substituted cycloalkyl and aryl C 1 -C 12 substituted,
- R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,R 4 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl C 1 -C 12, substituted alkyl, cycloalkyl substituted and aryl C 1 -C 12 replaced,
- yY
- cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo C_{3-6} y arilo,each one of R 5 and R 6 is independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, C 3-6 cycloalkyl and arilo,
- o R^{5} y R^{6} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta un heteroátomo más seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;or R 5 and R 6 taken together with the nitrogen to which they are attached they represent a saturated ring of 5 to 6 members that contains up to a heteroatom more selected between oxygen and nitrogen;
- \quadquad
- R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, arilo C_{1}-C_{12}, hidroxi, alcoxi, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido y halógeno;R 15 is selected from the constituted group by alkyl, C 1 -C 12 aryl, hydroxy, alkoxy, substituted alkyl, C 1 -C 12 aryl substituted and halogen;
- \quadquad
- m es 0-6; em is 0-6; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido y un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, ariloxi, alcoxi, cicloalquilo, nitro, ciano, halógeno y -OH protegido;And it is selected from alkyl, substituted alkyl and a cyclic or polycyclic aromatic ring containing from 3 to 14 carbon atoms and optionally containing one to three heteroatoms, with the proviso that when the number of atoms of carbon be 3 the aromatic ring contains at least two heteroatoms and when the number of carbon atoms is 4 the aromatic ring contain at least one heteroatom, and optionally substituted with one or more substituents selected from the group constituted by: alkyl, substituted alkyl, aryl C 1 -C 12, substituted cycloalkyl, aryl C 1 -C 12 substituted, hydroxy, aryloxy, alkoxy, cycloalkyl, nitro, cyano, halogen and -OH protected;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos;and salts, hydrates, solvates and esters pharmaceutically acceptable thereof;
con la condición de que al menos uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo arilo sustituido o un sustituyente metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula (III).with the proviso that at least one of R, R 1, R 2 and R 3 is a substituted aryl group or a heterocyclic methylene substituent as depicted in the Formula (III)
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Entre los compuestos de Fórmula de Referencia (II) de la presente invención se incluyen compuestos en los que R^{15} no es alcoxi.Among the compounds of Reference Formula (II) of the present invention include compounds in which R 15 is not alkoxy.
Entre los compuestos de Fórmula de Referencia (II) de la presente invención se incluyen los que tienen la Fórmula (VI):Among the compounds of Reference Formula (II) of the present invention include those having the Formula (SAW):
en la que:in the that:
R es un arilo sustituido; y R^{1} es hidrógeno;R is a substituted aryl; and R1 is hydrogen;
o:or:
R es hidrógeno; y R^{1} es un arilo sustituido; y en cualquier caso:R is hydrogen; and R1 is an aryl replaced; and in any case:
- \quadquad
- cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico;each of R2 and R3 is selected independently between hydrogen, alkyl C 1-6, C 1-6 alkoxy, nitro, cyano, halogen, aryl, substituted aryl, substituted alkyl, cycloalkyl, phosphonic acid, phosphic acid and acid sulfonic;
- \quadquad
- se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1-}C_{12}, alcoxi y halógeno;is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, C 1-12 aryl, alkoxy and halogen;
- \quadquad
- m es 0-4; em is 0-4; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre,And you select between,
- fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl, where phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl are optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, C 1 -C 12 aryl, aryl C 1 -C 12 substituted, alkoxy and halogen;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.and salts, hydrates, solvates and esters pharmaceutically acceptable thereof.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Entre los compuestos de Fórmula VI de la presente invención se prefiere particularmente aquellos en los que,Among the compounds of Formula VI of the present invention is particularly preferred those in the that,
- \quadquad
- R es un arilo C_{1}-C_{12} sustituido;R is a C 1 -C 12 aryl replaced;
- \quadquad
- yY
- \quadquad
- R^{1} es hidrógeno;R1 is hydrogen;
- \quadquad
- cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, alquilo sustituido y cicloalquilo;each of R2 and R3 is selected independently between hydrogen, alkyl C 1-6, C 1-6 alkoxy, nitro, cyano, halogen, substituted alkyl and cycloalkyl;
- \quadquad
- R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, alcoxi y halógeno;R 15 is selected from the constituted group by alkyl, substituted alkyl, aryl C 1 -C 12, alkoxy and halogen;
- \quadquad
- m es 0-2; em is 0-2; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;And is selected from, phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl, where phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl are optionally substituted with one to three substituents selected among the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, aryl C 1 -C 12, aryl C 1 -C 12 substituted, alkoxy and halogen;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.and salts, hydrates, solvates and esters pharmaceutically acceptable thereof.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Los compuestos de Fórmula VI más preferidos de la presente invención son aquellos en los que,The most preferred compounds of Formula VI of the present invention are those in which,
- \quadquad
- R es un anillo fenilo o piridinilo sustituido; yR is a substituted phenyl or pyridinyl ring; Y
- \quadquad
- R^{1} es hidrógeno;R1 is hydrogen;
- \quadquad
- cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo sustituido y halógeno;each of R2 and R3 is selected independently between hydrogen, alkyl C 1-6, substituted alkyl and halogen;
- \quadquad
- R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo C_{1}-C_{12} y halógeno;R 15 is selected from the constituted group by C 1-4 alkyl, alkoxy C 1-4, aryl C 1 -C 12 and halogen;
- \quadquad
- m es 0; em is 0; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre,And you select between,
- \quadquad
- fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl, where phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, aryl C 1 -C 12, aryl C 1 -C 12 substituted, alkoxy and halogen;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.and salts, hydrates, solvates and esters pharmaceutically acceptable thereof.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Entre los compuestos de la presente invención se prefieren:Among the compounds of the present invention are prefer:
Ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico;Acid 4 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -3'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid;
Ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 4 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;3 '- {N' - [1- (4- tert- Butylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-cloro-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;2-aza-3 '- {N' - [1- (4- tert- butylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino acid -5'-chloro-2 acid '-hydroxy-biphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;2-aza-3 '- {N' - [1- (4- tert- butylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3 acid -carboxylic;
Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;3-aza-3 '- {N' - [1- (4- tert- butylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-5 acid -carboxylic;
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Ácido 2-aza-5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 2-aza-5'-chloro-3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2 ' -hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metil-bifenil-3-carboxílico;2-aza-3 '- {N' - [1- (4- tert- butylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxy-5 acid '-methyl-biphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;Acid 2-aza-3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxy-5 ' -methylbiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;3 '- {N' - [1- (4- tert- Butylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxy-5'-methylbiphenyl- 3-carboxylic;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino }-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino } -5'-fluoro-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 7-({N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;Acid 7 - ({N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxyphenyl) quinolin-4 [1H] - one-3-carboxylic;
Ácido 7-({N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4 [1H]-ona-3-carboxílico;7 - ({N '- [1- (4- tert- Butylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxyphenyl) quinolin-4 [1H] acid -one-3-carboxylic;
Ácido 3-Aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;Acid 3-Aza-3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-5- carboxylic;
Ácido 3-aza-3'-(N'-[1-{3-metil-[4-(1-metiletil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;Acid 3-aza-3 '- (N' - [1- {3-methyl- [4- (1-methyl ethyl) phenyl] -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene} hydrazino) -2'- hydroxybiphenyl-5-carboxylic;
Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;3-aza-3 '- {N' - [1- (4- tert- butylphenyl-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-5- acid carboxylic;
Ácido 5'-cloro-3'-{N'-[1'-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 5'-chloro-3 '- {N' - [1 '- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl- 3-carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3,5-dioxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3,5-dioxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-4' - (tetrazol-5- il) biphenyl;
Ácido 3'-(N'-{1-[2-(N-terc-butil)amino-2-oxoetil]-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;3 '- (N' - {1- [2- (N- tert- butyl) amino-2-oxoethyl] -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene} hydrazino acid) -2 '-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[3-Cloro-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-Chloro-1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
5-cloro-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo;5-chloro-3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-4' - ( tetrazol-5-yl) biphenyl;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3,5-dicarboxylic acid;
Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-5-carboxílico;Acid 3-aza-3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxy-5 ' -methylbiphenyl-5-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methoxy-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-metoxifenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
(3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-bifenil)-1,1,1,-trifluorometanosulfonamida;(3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-biphenyl) -1 , 1,1, -trifluoromethanesulfonamide;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1- (3-trifluoromethylphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 8-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;Acid 8- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} quinolin-4 [1 H] -one-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-N-metilcarboxamidolfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1- (4-N-methylcarboxamidolfenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
N-[1-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;N- [1- (3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl- 3-yl) methanoyl] methanesulfonamide;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-methyl-1- (4-methylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-clorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometoxifenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethoxy-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3- (1-methylethoxy) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3- carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[3-terc-butil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;3 '- {N' - [3- tert- Butyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid ;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metil-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-methyl-1- (4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorophenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'- hydroxy-biphenyl-3-carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-phenyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-3-phenyl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-il-bifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methoxy-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino-2-hydroxy-3'-tetrazol-5-yl- biphenyl;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethoxy-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3- (1-methylethoxy) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol -5-ilbiphenyl;
3-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl;
3-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5 -ylbiphenyl;
3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [3-methyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3- (pyridin-4-yl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3 -carboxylic;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-pyridin-4-yl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol -5-ilbiphenyl;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-pyridin-2-yl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol -5-ilbiphenyl;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3- (pyridin-2-yl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3 -carboxylic;
3-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5 -ylbiphenyl;
Ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethylpyrimidin-2-yl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3'-N-terc-butoxicarbonilamino-3-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo;3'-N- tert- butoxycarbonylamino-3- {N '- [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxybiphenyl ;
3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo;3'-amino-3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxybiphenyl;
3-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3-fluorophenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl;
Ácido 3'-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3-fluorophenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [3-methyl-5-oxo-1- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3' -tetrazol-5-ylbiphenyl;
Ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl- 3-carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-Difluorophenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methoxymethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methoxymethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
3-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-Difluorophenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-trifluorometil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-3-trifluoromethyl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-6-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -6-fluoro-2'-hydroxybiphenyl-3- carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-3-propyl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-3-propyl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3- (1-methyl-1 H -pyrrole-3-yl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3- (1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} - 2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-furan-2-yl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3- carboxylic;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-furan-2-yl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol -5-ilbiphenyl;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-1'3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;N- (2'-hydroxy-3 '- {N'-1'3-methyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethyl-phenyl) -1,5-dihydro-pyrazol-4-ylidene] hydrazino} biphenyl -3-yl) -1,1,1-trifluoromethanesulfonamide;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;N- (2'-hydroxy-3 '- {N' - [1- (3-fluoro-4-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-pyrazol-4-ylidene] hydrazino} biphenyl-3-yl) -1,1,1-trifluoromethanesulfonamide;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;N- (2'-hydroxy-3 '- {N' - [1- (4-fluoro-3-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-pyrazol-4-ylidene] hydrazino} biphenyl-3-yl) -1,1,1-trifluoromethanesulfonamide;
N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino} bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;N- (2'-hydroxy-3 '- {N' - [1- (3,4-difluorophenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-pyrazol-4-ylidene] hydrazino} biphenyl-3-yl) -1,1,1-trifluoromethanesulfonamide;
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)guanidina;N- (3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-yl ) guanidine;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tien-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-3-thien-2-yl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3- carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-cyclopropyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiazol-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-3-thiazol-2-yl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3- carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3- (1-methylethyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3- carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[3-(benciloximetil)-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3- (benzyloxymethyl) -1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[3-etil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-ethyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-hidroximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-hydroxymethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[3-benciloximetil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [3-benzyloxymethyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metilsulfanilmetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methylsulfanylmethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxy-biphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-3-thiophene-3-yl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3- carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -3-thiophene-3-yl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-metilsulfanilmetil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methylsulfanylmethyl-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)metanosulfonamida;N- (3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-pyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3 -yl) methanesulfonamide;
Ácido 3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno)hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- [N' - (1-benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene) hydrazino] -2'-hydroxybiphenyl-3- carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,5-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -4'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3-Chloro-4-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-4'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -4'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-fosfónico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-phosphonic;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3,4-dicarboxylic acid;
Ácido 2',6-dihidroxi-3'-{N'[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-carboxílico;Acid 2 ', 6-dihydroxy-3' - {N '[1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} biphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 4-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;Acid 4-aza-3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-5- carboxylic;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico; yAcid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonic acid; Y
5-(3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona;5- (3 '- {N' - [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-ylmethylene ) thiazolidine-2,4-dione;
y, hidratos, solvatos y ésteres sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.and, hydrates, solvates and esters salts pharmaceutically acceptable thereof.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Los compuestos de Fórmula (VI) se incluyen en las composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los procedimientos de la invención.The compounds of Formula (VI) are included in the pharmaceutical compositions of the invention and are used in the methods of the invention.
Por el término "hidroxi protegido" o "-OH protegido", como se usa en este documento, se entienden los grupos-OH alcohólicos o carboxílicos que pueden protegerse con grupos bloqueantes convencionales en la técnica tal como se describe en "Protective Groups In Organic Synthesis" por Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, Nueva York. Los compuestos que contienen grupos hidroxi también pueden ser útiles como intermedios en la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de la invención.By the term "protected hydroxy" or "-OH protected ", as used in this document, the alcoholic or carboxylic OH groups that can be protected with conventional blocking groups in the art such as described in "Protective Groups In Organic Synthesis" by Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, NY. Compounds containing hydroxy groups also they can be useful as intermediates in the preparation of Pharmaceutically active compounds of the invention.
Por el término "arilo", como se usa en este documento, se entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 1 el anillo aromático contenga al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono sea 2 el anillo aromático contenga al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo.By the term "aryl", as used in this document, a cyclic or polycyclic aromatic ring is understood containing 1 to 14 carbon atoms and containing optionally one to five heteroatoms, with the proviso that when the number of carbon atoms is 1 the aromatic ring contain at least four heteroatoms, when the number of atoms carbon be 2 the aromatic ring contains at least three heteroatoms, when the number of carbons is 3 the ring aromatic contain at least two heteroatoms and when the number of carbon atoms be 4 the aromatic ring contains at least one heteroatom.
Por el término "arilo C_{1}-C_{12}", como se usa en este documento, se entiende fenilo, naftaleno, 3,4-metilenodioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol y tetrazol.By the term "aryl C_ {1} -C_ {12} ", as used in this document, it is understood phenyl, naphthalene, 3,4-Methylenedioxyphenyl, pyridine, biphenyl, quinoline, pyrimidine, quinazoline, thiophene, furan, pyrrole, pyrazole, imidazole and tetrazole.
Cuando se hace referencia a compuestos de Fórmula de Referencia (I) y (II), el término "sustituido", como se usa en este documento, se refiere a que la entidad química sujeto tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: -CO_{2}R^{20}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{20}, -NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, trifluorometilo, -OH protegido y un sustituyente metileno heterocíclico como se representa por la Fórmula (III),When referring to compounds of Reference Formula (I) and (II), the term "substituted", as used in this document, refers to the chemical entity subject has one or more substituents selected from the group constituted by: -CO 2 R 20, aryl, -C (O) NHS (O) 2 R 20, -NHS (O) 2 R 20, hydroxyalkyl, alkoxy, -C (O) NR 21 R 22, acyloxy, alkyl, amino, N-acylamino, hydroxy, - (CH 2) g C (O) OR 8, -S (O) n R 8, nitro, tetrazol, cyano, oxo, halogen, trifluoromethyl, protected -OH and a methylene substituent heterocyclic as represented by Formula (III),
en la que g es 0-6; R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{20} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo; R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo; cada uno de V, W, X y Z se selecciona independientemente entre O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido: y n es 0-2.in which g is 0-6; R 8 is hydrogen or alkyl; R 20 is selected from hydrogen, C1-C4 alkyl, aryl and trifluoromethyl; R 21 and R 22 are selected independently between hydrogen, alkyl C 1 -C 4, aryl and trifluoromethyl; each of V, W, X and Z is independently selected from O, S and NR 16, where R 16 is selected from: hydrogen, alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 12 aryl, alkyl substituted, substituted cycloalkyl and aryl C_ {1} -C_ {12} substituted: and n is 0-2.
Cuando se hace referencia a compuestos de
Fórmula (VI), el término "sustituido", como se usa en este
documento, se refiere a que el resto químico sujeto tiene uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por:
-CO_{2}R^{20}, arilo,
-C(O)NHS(O)_{2}R^{20},
-NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi,
-C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino,
N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8},
-S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo,
halógeno, trifluorometilo y -OH protegido, donde g es
0-6, R^{8} es hidrógeno o alquilo, R^{20} se
selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
arilo y trifluorometilo, y R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y n
es
0-2.When referring to compounds of Formula (VI), the term "substituted", as used herein, refers to the subject chemical moiety having one or more substituents selected from the group consisting of: -CO_ {2} R 20, aryl, -C (O) NHS (O) 2 R 20, -NHS (O) 2 R 20, hydroxyalkyl, alkoxy, -C (O ) NR 21 R 22, acyloxy, alkyl, amino, N-acylamino, hydroxy, - (CH 2) g C (O) OR 8, -S (O) R 8, nitro, tetrazol, cyano, oxo, halogen, trifluoromethyl and -OH protected, where g is 0-6, R 8 is hydrogen or alkyl, R 20 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl and trifluoromethyl, and R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl and trifluoromethyl , and n is
0-2.
Por el término "alcoxi", como se usa en este documento, se entiende -Oalquilo donde el alquilo es como se describe en este documento, incluyendo -OCH_{3} y -OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.By the term "alkoxy", as used in This document means -Olkyl where alkyl It is as described in this document, including -OCH_ {3} and -OC (CH 3) 2 CH 3.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo C_{3}-C_{12} no aromático, saturado o insaturado, cíclico o policíclico.The term "cycloalkyl," as used in This document refers to a group C 3 -C 12 non-aromatic, saturated or unsaturated, cyclic or polycyclic.
Los ejemplos de sustituyentes cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, como se usa en este documento, incluyen: ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-etilciclohexilo, propil-4-metoxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo y ciclopentilo.Examples of cycloalkyl substituents and substituted cycloalkyl, as used herein, includes: cyclohexyl, 4-hydroxy-cyclohexyl, 2-ethylcyclohexyl, propyl-4-methoxycyclohexyl, 4-methoxycyclohexyl, 4-carboxycyclohexyl, cyclopropyl and cyclopentyl
Por el término "aciloxi", como se usa en este documento, se entiende -OC(O)alquilo donde el alquilo es como se describe en este documento. Los ejemplos de sustituyentes aciloxi, como se usa en este documento, incluyen: -OC(O)CH_{3}, -OC(O)CH(CH_{3})_{2} y -OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.By the term "acyloxy", as used in This document means -OC (O) alkyl where the alkyl is as described herein. The examples of acyloxy substituents, as used herein, include: -OC (O) CH 3, -OC (O) CH (CH 3) 2 and -OC (O) (CH 2) 3 CH 3.
Por el término "N-acilamino", como se usa en este documento, se entiende -N(H)C(O)alquilo, donde el alquilo es como se describe en este documento. Los ejemplos de N-sustituyentes acilamino, como se usa en este documento, incluyen: -N(H)C(O)CH_{3}, -N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2} y -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.For the term "N-acylamino", as used herein, it is understood -N (H) C (O) alkyl, where the alkyl is as described in this document. The examples of N-acylamino substituents, as used herein document, include: -N (H) C (O) CH 3, -N (H) C (O) CH (CH 3) 2 Y -N (H) C (O) (CH 2) 3 CH 3.
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Por el término "ariloxi", como se usa en este documento, se entiende -Oarilo donde el arilo es fenilo, naftilo, 3,4-metilenodioxifenilo, piridilo o bifenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifulorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, ciano, halógeno y -OH protegido, donde g es 0-6, R^{8} es hidrógeno o alquilo, y n es 0-2. Los ejemplos de sustituyentes ariloxi como se usa en este documento incluyen: fenoxi, 4-fluorofeniloxi y bifeniloxi.By the term "aryloxy," as used in This document means -Oarilo where the aryl is phenyl, naphthyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, pyridyl or biphenyl optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, trifuloromethyl, acyloxy, amino, N-acylamino, hydroxy, - (CH 2) g C (O) OR 8, -S (O) n R 8, nitro, cyano, halogen and -OH protected, where g is 0-6, R 8 is hydrogen or alkyl, and n is 0-2. The examples of aryloxy substituents as used herein include: phenoxy, 4-fluorophenyloxy and biphenyloxy.
Por el término "heteroátomo", como se usa en este documento, se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre.By the term "heteroatom", as used in this document, oxygen, nitrogen or sulfur is understood.
Por el término "halógeno", como se usa en este documento, se entiende un sustituyente seleccionado entre bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro.By the term "halogen", as used in This document means a substituent selected from bromide, iodide, chloride and fluoride.
Por el término "alquilo" y derivados del mismo y en todas las cadenas de carbono, como se usa en este documento, se entiende una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada, y la cadena de carbono contendrá de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de sustituyentes alquilo, como se usa en este documento, incluyen: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}, -CH=CH_{2}, y-CDC-CH_{3}.By the term "alkyl" and derivatives of same and in all carbon chains, as used in this document, is a linear hydrocarbon chain or branched, saturated or unsaturated, and the carbon chain will contain from 1 to 12 carbon atoms. Examples of alkyl substituents, as used herein, include: -CH_ {3}, -CH_ {2} -CH_ {3}, -CH_ {2} -CH_ {2} -CH_ {3}, -CH (CH 3) 2, -C (CH 3) 3, - (CH 2) 3 -CH 3, -CH 2 -CH (CH 3) 2, -CH (CH 3) - CH 2 -CH 3, -CH = CH 2, and-CDC-CH 3.
Por el término "tratar" y derivados del mismo, como se usa en este documento, se entiende terapia profiláctica y terapéutica.By the term "treat" and derivatives of same, as used in this document, therapy is understood Prophylactic and therapeutic.
Los compuestos de Fórmula (VI) se incluyen en las composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los procedimientos de la invención. Cuando está presente un grupo -COOH o -OH, pueden emplearse ésteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo metilo, etilo, pivaloiloximetilo y similares para -COOH, y acetato, maleato y similares para -OH, y los ésteres conocidos en la técnica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis, para uso como formulaciones de profármaco o de liberación sostenida.The compounds of Formula (VI) are included in the pharmaceutical compositions of the invention and are used in the methods of the invention. When a group is present -COOH or -OH, esters can be used pharmaceutically acceptable, for example methyl, ethyl, pivaloyloxymethyl and the like for -COOH, and acetate, maleate and the like for -OH, and known esters in the art to modify the solubility characteristics or hydrolysis, for use as prodrug formulations or sustained release
Los nuevos compuestos de Fórmulas de Referencia I y II se preparan como se muestra en los Esquemas I a IV a continuación, o por procedimientos análogos, donde los sustituyentes 'R', AR, Y y m son como se definen en las Fórmulas de Referencia I y II, respectivamente, y con la condición de que los sustituyentes 'R' y m, AR e Y no incluyan ninguno de estos sustituyentes que hacen inoperantes los procedimientos de los Esquemas I a IV. Todos los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado por los especialistas en la técnica.The new compounds of Reference Formulas I and II are prepared as shown in Schemes I to IV a then, or by analogous procedures, where the substituents 'R', AR, Y and m are as defined in Reference Formulas I and II, respectively, and on the condition that the substituents 'R' and m, AR and Y do not include any of these substituents that render the procedures of Schemes I to IV inoperative. Everybody starting materials are available in the market or are easily prepare from available starting materials in the market by specialists in the art.
Esquema IScheme I
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i) Ácido nítrico; ácido sulfúrico; ii) ácido 4-carboxifenilborónico; Pd(PPh_{3})_{4}. Na_{2}CO_{3} dioxano, agua; iii) H_{2}, Pd-C; iv) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.i) Nitric acid; sulfuric acid; ii) 4-carboxyphenylboronic acid; Pd (PPh 3) 4. Na 2 CO 3 dioxane, water; iii) H2, Pd-C; iv) NaNO2, AR, NaHCO3, Water, EtOH
El Esquema I resume la formación de compuestos de Fórmula de Referencia I. Como se usa en el esquema I, un 3-bromofenol (a) se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico para dar el nitro fenol (b). El acoplamiento de (b) con un ácido arilborónico sustituido, tal como ácido 3-carboxifenilborónico o ácido 4-carboxifenilborónico en presencia de un catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio y una base tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida produce el compuesto de arilo sustituido (c). La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como hierro de dicloruro de estaño en un disolvente adecuado tal como etanol, ácido acético o agua da la anilina (d). El compuesto (d) se diazotiza por reacción con nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente acuoso apropiado, tal como agua o, preferiblemente, una mezcla de etanol-agua para producir una especie de diazonio que se convierte directamente en el compuesto (e) en una reacción de acoplamiento con una especie de arilo apropiada en presencia de una base, preferiblemente carbonato ácido sódico, o un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico.Scheme I summarizes the formation of compounds of Reference Formula I. As used in scheme I, a 3-bromophenol (a) is nitrated with nitric acid or sodium nitrate and sulfuric acid to give the nitro phenol (b). The coupling of (b) with a substituted arylboronic acid, such as 3-carboxyphenylboronic acid or 4-carboxyphenylboronic acid in the presence of a catalyst, preferably palladium tetrakis triphenylphosphine and a base such as sodium carbonate or triethylamine in a suitable solvent such as 1, Aqueous 4-dioxane or dimethylformamide produces the substituted aryl compound (c). Reduction of the nitro group by catalytic hydrogenation or mediated by a reducing metal such as tin dichloride iron in a suitable solvent such as ethanol, acetic acid or water gives the aniline (d). The compound (d) is diazotized by reaction with sodium nitrite and an appropriate acid, such as nitric acid, sulfuric acid or, preferably, hydrochloric acid, in an appropriate aqueous solvent, such as water or, preferably, an ethanol-water mixture. to produce a kind of diazonium that is converted directly into the compound (e) in a coupling reaction with an appropriate aryl species in the presence of a base, preferably sodium carbonate, or an acid, preferably hydrochloric acid.
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Esquema IIScheme II
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i) NaNO_{2}, ácido sulfúrico; ii), MeI, K_{2}CO_{3}, acetona; iii) ácido 3-carboxifenilborónico; Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua; iv) HBr ac. al 48%, AcOH; v) H_{2}, Pd-C; vi) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.i) NaNO2, sulfuric acid; ii), MeI, K2CO3, acetone; iii) acid 3-carboxyphenylboronic; Pd (PPh 3) 4, Na 2 CO 3, dioxane, water; iv) HBr ac. 48%, AcOH; v) H2, Pd-C; saw) NaNO2, AR, NaHCO3, water, EtOH
El Esquema II resume una síntesis alternativa de compuestos de Fórmula de Referencia I. Un 2-bromofenol (f) (tal como 2-bromofenol o 2-bromo-5-metilfenol) se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico, para dar el compuesto de nitro (g). Después, el fenol (g) se protege por reacción con un agente de alquilación tal como bromuro de bencilo o preferiblemente yoduro de metilo en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetona para dar el nitrofenol protegido (h) (Prot = alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo metilo, bencilo). El acoplamiento de (h) con un ácido arilborónico sustituido, tal como ácido 3-carboxifenilborónico o ácido 4-carboxifenilborónico, en presencia de un catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio y una base tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida produce el compuesto de arilo sustituido (i). La retirada del grupo protector (Prot) se realiza usando un ácido prótico o de Lewis; tal como ácido bromhídrico concentrado, tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo para producir el fenol (j). La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como hierro de dicloruro de estaño en un disolvente adecuado tal como etanol, ácido acético; o agua da la anilina (k). El compuesto (k) se diazotiza por reacción con nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente acuoso apropiado, tal como agua o, preferiblemente, una mezcla de etanol-agua para producir una especie de diazonio que se convierte directamente en el compuesto (1) en una reacción de acoplamiento con una especie de arilo apropiada en presencia de una base, preferiblemente carbonato ácido sódico, o un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico.Scheme II summarizes an alternative synthesis of compounds of Reference Formula I. A 2-bromophenol (f) (such as 2-bromophenol or 2-bromo-5-methylphenol) is nitrated with nitric acid or sodium nitrate and sulfuric acid, to give the nitro compound (g). The phenol (g) is then protected by reaction with an alkylating agent such as benzyl bromide or preferably methyl iodide in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate in a suitable solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or acetone for give the protected nitrophenol (h) (Prot = alkyl or substituted alkyl, for example methyl, benzyl). The coupling of (h) with a substituted arylboronic acid, such as 3-carboxyphenylboronic acid or 4-carboxyphenylboronic acid, in the presence of a catalyst, preferably tetrakyl triphenylphosphine palladium and a base such as sodium carbonate or triethylamine in a suitable solvent such as 1 , Aqueous 4-dioxane or dimethylformamide produces the substituted aryl compound (i). Removal of the protective group (Prot) is performed using a protic or Lewis acid; such as concentrated hydrobromic acid, boron tribromide or trimethylsilyl iodide to produce the phenol (j). The reduction of the nitro group by catalytic hydrogenation or mediated by a reducing metal such as tin dichloride iron in a suitable solvent such as ethanol, acetic acid; or water gives the aniline (k). The compound (k) is diazotized by reaction with sodium nitrite and an appropriate acid, such as nitric acid, sulfuric acid or, preferably, hydrochloric acid, in an appropriate aqueous solvent, such as water or, preferably, an ethanol-water mixture. to produce a kind of diazonium that is converted directly into the compound (1) in a coupling reaction with an appropriate aryl species in the presence of a base, preferably sodium carbonate, or an acid, preferably hydrochloric acid.
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Esquema IIIScheme III
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i) 5-(3-bromofenil)tetrazol, Pd(PPh_{3})_{4}, Na2CO3, dioxano, agua; ii) HBr ac. al 48%, AcOH; iii) HNO_{2}, AcOH; iv) H_{2}, Pd-C; v) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.i) 5- (3-bromophenyl) tetrazole, Pd (PPh3) 4, Na2CO3, dioxane, water; ii) HBr ac. 48%, AcOH; iii) HNO2, AcOH; iv) H2, Pd-C; v) NaNO2, AR, NaHCO3, water, EtOH
El Esquema III resume un procedimiento adicional para la síntesis de compuestos de Fórmula de Referencia I. Un ácido hidroxifenilborónico protegido (m) (Prot = alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo metilo, bencilo) tal como ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico, 5-fluoro-2-metoxifenilo, ácido borónico o ácido 2-metoxi-5-formilfenilborónico, se acopla con una especie de halogenoarilo sustituida, tal como 5-(3-bromofenil)tetrazol o ácido 5-bromonicotínico, en presencia de un catalizador, preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio, y una base, tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida, produciendo el compuesto de arilo sustituido (n). La retirada del grupo protector Prot se realiza usando un ácido prótico o de Lewis, tal como ácido bromhídrico concentrado, tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo para producir el fenol (o). La nitración de (o) con ácido nítrico, o nitrato sódico en presencia de un ácido, tal como acético o ácido clorhídrico, produce el compuesto de nitro (p). La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como hierro de dicloruro de estaño en un disolvente adecuado tal como etanol, ácido acético o agua da la anilina (q). El compuesto (q) se diazotiza por reacción con nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferiblemente, ácido clorhídrico, en un disolvente acuoso apropiado, tal como agua o, preferiblemente, una mezcla de etanol-agua para producir una especie de diazonio que se convierte directamente en el compuesto (r) en una reacción de acoplamiento con una especie de arilo apropiada en presencia de una base, preferiblemente carbonato ácido sódico, o un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico.Scheme III summarizes an additional procedure for the synthesis of compounds of Reference Formula I. A protected hydroxyphenylboronic acid (m) (Prot = alkyl or substituted alkyl, for example methyl, benzyl) such as 5-chloro-2-methoxyphenylboronic acid, 5-Fluoro-2-methoxyphenyl, boronic acid or 2-methoxy-5-formylphenylboronic acid, is coupled with a species of substituted halogenoaryl, such as 5- (3-bromophenyl) tetrazole or 5-bromonicotinic acid, in the presence of a catalyst , preferably tetrakis triphenylphosphine palladium, and a base, such as sodium carbonate or triethylamine in a suitable solvent such as aqueous 1,4-dioxane or dimethylformamide, yielding the substituted aryl compound (n). Removal of the Prot protecting group is performed using a protic or Lewis acid, such as concentrated hydrobromic acid, boron tribromide or trimethylsilyl iodide to produce the phenol (o). Nitration of (o) with nitric acid, or sodium nitrate in the presence of an acid, such as acetic acid or hydrochloric acid, produces the nitro compound (p). Reduction of the nitro group by catalytic hydrogenation or mediated by a reducing metal such as tin dichloride iron in a suitable solvent such as ethanol, acetic acid or water gives the aniline (q). The compound (q) is diazotized by reaction with sodium nitrite and an appropriate acid, such as nitric acid, sulfuric acid or, preferably, hydrochloric acid, in an appropriate aqueous solvent, such as water or, preferably, an ethanol-water mixture. to produce a kind of diazonium that is converted directly into the compound (r) in a coupling reaction with an appropriate aryl species in the presence of a base, preferably sodium carbonate, or an acid, preferably hydrochloric acid.
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Esquema IVScheme IV
i) NaNO_{2}, HCl, agua y después SnCl_{2}, agua; ii) AcOH, calor.i) NaNO2, HCl, water and then SnCl2, water; ii) AcOH, hot.
El Esquema IV resume la formación de pirazoles para uso en el esquema I-III. Una amina tal como 4-metilanilina, el compuesto (s), se diazotiza por la acción de nitrito sódico y un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, en un sistema disolvente acuoso apropiado, tal como agua o mezclas de etanol-agua, y después se reduce in situ con cloruro de estaño para producir la hidrazina, compuesto (t). Después, la hidrazina se condensa con una especie de carbonilo electrófila tal como acetoacetato de etilo (u), cianoacetato de etilo o malonato de dietilo, en un disolvente apropiado tal como ácido acético o etanol a una temperatura apropiada, típicamente de 0-100ºC, para dar el pirazol correspondiente, compuesto (v) como se describe en este documento.Scheme IV summarizes the formation of pyrazoles for use in scheme I-III. An amine such as 4-methylaniline, the compound (s), is diazotized by the action of sodium nitrite and an appropriate acid, such as hydrochloric acid, nitric acid or sulfuric acid, in an appropriate aqueous solvent system, such as water or mixtures of ethanol-water, and then reduced in situ with tin chloride to produce hydrazine, compound (t). The hydrazine is then condensed with an electrophilic carbonyl species such as ethyl acetoacetate (u), ethyl cyanoacetate or diethyl malonate, in an appropriate solvent such as acetic acid or ethanol at an appropriate temperature, typically 0-100 ° C, to give the corresponding pyrazole, compound (v) as described herein.
Se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (VI), comprendiendo el procedimiento reacción de un compuesto de Fórmula (VII)A procedure is provided to prepare a compound of Formula (VI), the reaction process comprising of a compound of Formula (VII)
o una forma protegida del mismo con un compuesto de Fórmula (VIII) o un equivalente tautomérico (IX)or a protected form thereof with a compound of Formula (VIII) or a tautomeric equivalent (IX)
donde:where:
- \quadquad
- R es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes:R is a phenyl or pyridinyl ring substituted with one or more of the following:
- -C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO_{2}CF_{3} y C(O)NHSO_{2}CH_{3}; y R^{1} es hidrógeno,-C (O) OH, tetrazole, sulfonic acid, hydroxy, methyl, fluoro, NHSO2 CF3 and C (O) NHSO 2 CH 3; and R1 is hydrogen,
o:or:
- \quadquad
- R es hidrógeno; y R^{1} es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes: -C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO_{2}CF_{3}, y C(O)NHSO_{2}CH_{3};R is hydrogen; and R1 is a phenyl ring or pyridinyl substituted with one or more of the following: -C (O) OH, tetrazole, sulfonic acid, hydroxy, methyl, fluoro, NHSO2 CF3, and C (O) NHSO 2 CH 3;
y en cualquier caso:and in any case:
- \quadquad
- R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y halógeno;R 2 and R 3 are independently selected between hydrogen, C 1-6 alkyl and halogen;
- \quadquad
- R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por: alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo y halógeno; eR 15 is selected from the constituted group by: C 1-6 alkyl, alkoxy C 1-6, trifluoromethyl and halogen; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre,And you select between,
- \quadquad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, trifluorometilo y halógeno; yphenyl that is optionally substituted with each other three substituents selected from the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, trifluoromethyl and halogen; Y
seguido, si es necesario o se desea, de formación de la sal.followed, if necessary or desired, of salt formation
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
En la preparación de los compuestos de Fórmula de Referencia (I) de la presente invención, se preparan los siguientes intermedios novedosos:In the preparation of the compounds of Formula of Reference (I) of the present invention, the following novel intermediates:
Ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico;Acid 4'-amino-3'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid;
Ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 4'-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico;Acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid;
3-amino-2-hidroxi-3'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;3-amino-2-hydroxy-3 '- (1 H -tetrazol-5-yl) biphenyl;
3-amino-2-hidroxi-4'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;3-amino-2-hydroxy-4 '- (1 H -tetrazol-5-yl) biphenyl;
3-amino-5-cloro-2-hidroxi-4'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenilo;3-amino-5-chloro-2-hydroxy-4 '- (1 H -tetrazol-5-yl) -biphenyl;
Ácido 6-(3-amino-2-hidroxifenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (3-amino-2-hydroxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 6-(3-amino-5-cloro-2-hidroxifenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (3-amino-5-chloro-2-hydroxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 6-(3-amino-2-hidroxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (3-amino-2-hydroxy-5-methylphenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 5-(3-amino-2-hidroxifenil)nicotínico;Acid 5- (3-amino-2-hydroxyphenyl) nicotinic;
Ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metilfenil)nicotínico;Acid 5- (3-amino-2-hydroxy-5-methylphenyl) nicotinic;
Ácido 2-(3-amino-2-hidroxifenil)isonicotínico;Acid 2- (3-amino-2-hydroxyphenyl) isonicotinic;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;Acid 3'-amino-2'-hydroxy-5'-methylbiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-amino-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3'-amino-5'-fluoro-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-amino-5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3'-amino-5'-chloro-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico;Acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3,5-dicarboxylic;
N-[1-(3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;N- [1- (3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-yl) methanoyl] methanesulfonamide;
N-(3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)-1,1,1-trifluoro-metanosulfonamida;N- (3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-yl) -1,1,1-trifluoro-methanesulfonamide;
Ácido (3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)fosfónico;Acid (3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-yl) phosphonic;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico;Acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3,4-dicarboxylic;
Ácido 3'-amino-4,2'-dihidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 3'-amino-4,2'-dihydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico;Acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonic;
Ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico;Acid 3'-hydroxy-4'-nitrobiphenyl-4-carboxylic;
Ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-3-carboxílico;Acid 3'-hydroxy-4'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico;Acid 2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-4-carboxílico;Acid 2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-4-carboxylic;
5-cloro-2-hidroxi-3-nitro-3'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;5-chloro-2-hydroxy-3-nitro-3 '- (1 H -tetrazol-5-yl) biphenyl;
5-cloro-2-hidroxi-3-nitro-4'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;5-chloro-2-hydroxy-3-nitro-4 '- (1 H -tetrazol-5-yl) biphenyl;
Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (5-Chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 6-(2-hidroxi-5-metil-3-nitrofenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (2-hydroxy-5-methyl-3-nitrophenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)nicotínico;Acid 5- (5-Chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl) nicotinic;
Ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-5-metil-3-nitrofenil)nicotínico;Acid 5- (5-Chloro-2-hydroxy-5-methyl-3-nitrophenyl) nicotinic;
Ácido 2-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)isonicotínico;Acid 2- (5-Chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl) isonicotinic;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico;Acid 5'-Chloro-2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3,5-dicarboxílico;Acid 5'-Chloro-2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3,5-dicarboxylic acid;
N-[1-(5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;N- [1- (5'-Chloro-2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-yl) methanoyl] methanesulfonamide;
1,1,1-Trifluoro-N-(2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)metanosulfonamida;1,1,1-Trifluoro-N- (2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-yl) methanesulfonamide;
Ácido (5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)fosfónico;Acid (5'-Chloro-2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-yl) phosphonic;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3,4-dicarboxílico;Acid 5'-Chloro-2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3,4-dicarboxylic acid;
Ácido 5'-cloro-4,2'-dihidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico;Acid 5'-Chloro-4,2'-dihydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-sulfónico;Acid 5'-chloro-2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-sulfonic;
Ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico;Acid 2'-methoxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-4-carboxílico;Acid 2'-methoxy-3'-nitrobiphenyl-4-carboxylic;
5-cloro-2-hidroxi-3'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;5-chloro-2-hydroxy-3 '- (1 H -tetrazol-5-yl) biphenyl;
5-cloro-2-hidroxi-4'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;5-chloro-2-hydroxy-4 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl;
Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 6-(2-hidroxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (2-hydroxy-5-methylphenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 6-(2-hidroxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (2-hydroxy-5-methylphenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 5-(5-cloro-2-hidroxi-5-metilfenil)nicotínico;Acid 5- (5-Chloro-2-hydroxy-5-methylphenyl) nicotinic;
Ácido 2-(5-cloro-2-hidroxifenil)isonicotínico;Acid 2- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) isonicotinic;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 5'-Chloro-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico;Acid 5'-Chloro-2'-hydroxybiphenyl-3,5-dicarboxylic acid;
N-[1-(5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;N- [1- (5'-Chloro-2'-hydroxybiphenyl-3-yl) methanoyl] methanesulfonamide;
3'-amino-3-nitrobifenil-2-ol;3'-amino-3-nitrobiphenyl-2-ol;
Ácido (5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-il)fosfónico;Acid (5'-chloro-2'-hydroxybiphenyl-3-yl) phosphonic;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico;Acid 5'-Chloro-2'-hydroxybiphenyl-3,4-dicarboxylic acid;
Ácido 5'-cloro-4,2'-dihidroxibifenil-3-carboxílico;Acid 5'-Chloro-4,2'-dihydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico;Acid 5'-chloro-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonic;
5-cloro-2-metoxi-3'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;5-chloro-2-methoxy-3 '- (1 H -tetrazol-5-yl) biphenyl;
5-cloro-2-metoxi-4'-(1H-tetrazol-5-il)bifenilo;5-chloro-2-methoxy-4 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl;
Ácido 6-(5-cloro-2-metoxifenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 6-(2-metoxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (2-Methoxy-5-methylphenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 6-(2-metoxi-5-metilfenil)piridina-2-carboxílico;Acid 6- (2-Methoxy-5-methylphenyl) pyridine-2-carboxylic acid;
Ácido 5-(5-cloro-2-metoxi-5-metilfenil)nicotínico;Acid 5- (5-Chloro-2-methoxy-5-methylphenyl) nicotinic;
Ácido 2-(5-cloro-2-metoxifenil)isonicotínico;Acid 2- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) isonicotinic;
Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-carboxílico;Acid 5'-Chloro-2'-methoxybiphenyl-3-carboxylic acid;
Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil-3,5-dicarboxílico;Acid 5'-Chloro-2'-methoxybiphenyl-3,5-dicarboxylic acid;
N-[1-(5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;N- [1- (5'-Chloro-2'-methoxybiphenyl-3-yl) methanoyl] methanesulfonamide;
N-(2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-il)-acetamida;N- (2'-methoxy-3'-nitrobiphenyl-3-yl) -acetamide;
Ácido (5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-il)fosfónico;Acid (5'-Chloro-2'-methoxybiphenyl-3-yl) phosphonic;
Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil-3,4-dicarboxílico;Acid 5'-Chloro-2'-methoxybiphenyl-3,4-dicarboxylic acid;
Ácido 5'-cloro-4-hidroxi-2'-metoxibifenil-3-carboxílico; yAcid 5'-Chloro-4-hydroxy-2'-methoxybiphenyl-3-carboxylic acid; Y
Ácido 5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-sulfónico.Acid 5'-Chloro-2'-methoxybiphenyl-3-sulfonic.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
El tratamiento de la trombocitopenia, como se describe en este documento, se realiza aumentando la producción del plaquetas.The treatment of thrombocytopenia, as described in this document, is done by increasing the production of platelets
Por el término "co-administración" y derivados del mismo, como se usa en este documento, pretende indicarse la administración simultánea o cualquier forma de administración secuencial por separado de un compuesto mimético de TPO, como se describe en este documento, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales, conocidos para tratar la trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras afecciones con producción plaquetaria disminuida. El término ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se usa en la presente memoria, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra con TPO o un mimético de TPO. Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en una estrecha proximidad temporal entre sí. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro compuesto puede administrarse por vía oral.For the term "co-administration" and derivatives thereof, such as it is used in this document, it is intended to indicate the administration simultaneous or any form of sequential administration by separated from a mimetic TPO compound, as described in this document, and an additional active ingredient or ingredients, known to treat thrombocytopenia, including Chemotherapy-induced thrombocytopenia and bone marrow transplantation bone and other conditions with decreased platelet production. He term ingredient or additional active ingredients, as used herein, includes any compound or agent therapeutic known for or demonstrating advantageous properties when administered with TPO or a TPO mimetic. Preferably, if administration is not simultaneous, the compounds are administered in close temporal proximity to each other. Also, it doesn't matter if the compounds are administered in the same dosage form, by example a compound can be administered topically and another Compound can be administered orally.
Los ejemplos de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para usar junto con los compuestos miméticos de TPO de la presente invención incluyen, pero sin limitación:Examples of an ingredient or ingredients additional assets for use together with the mimetic compounds of TPOs of the present invention include, but are not limited to:
- agentes quimioprotectores o mieloprotectores tales como G-CSF, BB 10010 (Clemons y col., Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127), amifostina (Ethyol) (Fetscher y col., Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron y col., Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-1a (Egger y col., Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35) y otras moléculas identificadas como poseedoras de propiedades anti-apoptóticas, de supervivencia o proliferativas.agents chemoprotectors or myeloprotectors such as G-CSF, BB 10010 (Clemons et al., Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127), amifostine (Ethyol) (Fetscher et al., Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron et al., Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-1a (Egger et al., Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35) and others molecules identified as having properties anti-apoptotic, survival or proliferative
Se ha demostrado que TPO actúa como un movilizador de células madre en la sangre periférica (Neumann T. A. y col., Cytokines, Cell. & Mol. Ther., 2000, 6, 47-56). Esta actividad puede sinergizar con movilizadores de células madre tales como G-CSF (Somolo y col., Blood, 1999, 93, 2798-2806). Por lo tanto, los compuestos miméticos de TPO de la presente invención son útiles a la hora de aumentar el número de células madre en circulación en donadores antes de la leucoforesis para el trasplante de células madre hematopoyéticas en pacientes que reciben quimioterapia mieloablativa.TPO has been shown to act as a peripheral blood stem cell mobilizer (Neumann T. A. et al., Cytokines, Cell. & Mol. Ther., 2000, 6, 47-56). This activity can synergize with stem cell mobilizers such as G-CSF (Somolo et al., Blood, 1999, 93, 2798-2806). For the therefore, the TPO mimetic compounds of the present invention are useful in increasing the number of stem cells in circulation in donors before leukophoresis for Hematopoietic stem cell transplantation in patients who receive myeloablative chemotherapy.
De forma análoga, TPO estimula el crecimiento de células mieloides, particularmente las del linaje de granulocitos/macrófagos (Holly y col., documento US-5989537). Los progenitores de granulocitos/macrófagos son células del linaje mieloide que maduran como neutrófilos, monocitos, basófilos y eosinófilos. Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente invención tienen utilidad terapéutica en la estimulación de la proliferación de neutrófilos en pacientes con afecciones neutropénicas.Similarly, TPO stimulates the growth of myeloid cells, particularly those of the lineage of granulocytes / macrophages (Holly et al., document US-5989537). The parents of granulocytes / macrophages are cells of the myeloid lineage that mature as neutrophils, monocytes, basophils and eosinophils. Thus, the compounds described in the present invention have utility therapeutic in the stimulation of neutrophil proliferation in patients with neutropenic conditions.
Otros ejemplos de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para usar junto con los compuestos miméticos de TPO de la presente invención incluyen, pero sin limitación: células madre, megacariocito, movilizadores neutrófilos tales como agentes quimioterapéuticos (es decir, citoxano, etopósido, cisplatino, Ballestrero A. y col., Oncology, 2000, 59, 7-13), quimiocinas, IL-8, Gro-beta (King, A. G. y col. J. Immun., 2000, 164, 3774-82), anticuerpos agonistas o antagonistas de receptores, citocinas de moléculas pequeñas o agonistas o antagonistas de receptores, SCF, lingando Flt3, inhibidores de moléculas e adhesión o anticuerpos tales como: anti-VLA-4 (Kikuta T. y col., Exp. Hemat., 2000, 28, 311-7) o anti-CD44 (Vermeulen M. y col., Blood, 1998, 92, 894-900), citocina/quimiocina/interleucina o anticuerpos agonistas o antagonistas de receptores, MCP-4 (Berkhout TA., y col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. y col., J. Exp. Med., 1996, 183, 2379-2384).Other examples of an ingredient or ingredients additional assets for use together with the mimetic compounds of TPO of the present invention include, but are not limited to: cells mother, megakaryocyte, neutrophil mobilizers such as agents chemotherapeutics (i.e. cytoxane, etoposide, cisplatin, Ballestrero A. et al., Oncology, 2000, 59, 7-13), chemokines, IL-8, Gro-beta (King, A. G. et al. J. Immun., 2000, 164, 3774-82), agonist antibodies or receptor antagonists, cytokines of small molecules or receptor agonists or antagonists, SCF, Lingt Flt3, molecule and adhesion inhibitors or antibodies such as: anti-VLA-4 (Kikuta T. and col., Exp. Hemat., 2000, 28, 311-7) or anti-CD44 (Vermeulen M. et al., Blood, 1998, 92, 894-900), cytokine / chemokine / interleukin or agonist or receptor antagonist antibodies, MCP-4 (Berkhout TA., Et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. et al., J. Exp. Med., 1996, 183, 2379-2384).
Como los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención son activos como miméticos de TPO, muestran utilidad terapéutica en el tratamiento de trombocitopenia y otras afecciones con producción de plaquetas disminuida.As the pharmacologically active compounds of the present invention are active as TPO mimetics, show therapeutic utility in the treatment of thrombocytopenia and other conditions with decreased platelet production.
Por el término "trombocitopenia" y derivados del mismo, como se usa en este documento, debe interpretarse ampliamente cualquier reducción en el número de plaquetas sanguíneas por debajo del considerado normal o deseado para un individuo saludable. Se sabe que la trombocitopenia tiene muchos factores causantes, incluyendo pero sin limitación, terapia de radiación, quimioterapia, inmunoterapia, púrpura trombocitopénica inmune (ITP, Bussel J. B., Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 1,1-49), síndrome mielodisplásico (MDS), anemia aplásica, AML, CML, infecciones virales (incluyendo, pero sin limitación; VIH, hepatitis C, parvovirus), enfermedad hepática, mieloablación, trasplante de médula ósea, trasplante de células madre, trasplante de células de sangre periférica, defecto de células progenitoras, polimorfismos en células madre y células progenitoras, defectos en TPO, neutropenia (Sawai, N. J. Leukocyte Biol., 2000, 68, 137-43), movilización de células dendríticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology. 2000, 37, Suppl 4, 41-49), proliferación, activación o diferenciación. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son útiles en el tratamiento de trombocitopenia independientemente del factor o factores que provoquen la afección. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención también son útiles en el tratamiento de trombocitopenia cuando el factor o factores que provocan la afección se desconocen o aún deben ser identificados.For the term "thrombocytopenia" and derivatives thereof, as used herein, must interpret any reduction in the number of blood platelets below normal or desired For a healthy individual. It is known that thrombocytopenia has many causative factors, including but not limited to therapy radiation, chemotherapy, immunotherapy, thrombocytopenic purpura Immune (ITP, Bussel J. B., Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 1,1-49), myelodysplastic syndrome (MDS), anemia aplastic, AML, CML, viral infections (including, but not limitation; HIV, hepatitis C, parvovirus), liver disease, myeloablation, bone marrow transplant, cell transplant mother, peripheral blood cell transplant, defect of progenitor cells, polymorphisms in stem cells and cells parents, TPO defects, neutropenia (Sawai, N. J. Leukocyte Biol., 2000, 68, 137-43), cell mobilization dendritic (Kuter D. J. Seminars in Hematology. 2000, 37, Suppl 4, 41-49), proliferation, activation or differentiation. The pharmaceutically active compounds of this invention are useful in the treatment of thrombocytopenia regardless of factor or factors that cause the condition. The compounds Pharmaceutically active of this invention are also useful in thrombocytopenia treatment when the factor or factors that cause the condition are unknown or should still be identified.
El uso profiláctico de los compuestos de esta invención se contempla cuando se anticipa una disminución de la sangre o de plaquetas en sangre. El uso profiláctico de los compuestos de esta invención da como resultado una acumulación de plaquetas o un comienzo de producción de plaquetas antes de una pérdida anticipada de sangre o de plaquetas en sangre. Los usos profilácticos de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, cirugía de trasplantes, cirugía, anestesia anterior al nacimiento de niños y protección intestinal.The prophylactic use of the compounds of this invention is contemplated when a decrease in blood or platelets in blood. The prophylactic use of compounds of this invention results in an accumulation of platelets or a start of platelet production before a anticipated loss of blood or platelets in the blood. The uses Prophylactic compounds of this invention include, but are not limitation, transplant surgery, surgery, anesthesia prior to Birth of children and intestinal protection.
Se ha demostrado que las células dendríticas humanas expresan el receptor de TPO (Kumamoto y col., Br. J. Haem, 1999, 105, 1025-1033) y TPO es un potente movilizador de células dendríticas. Los compuestos miméticos de TPO de la presente invención también son útiles como un adyuvante de vacuna en el que aumentan la actividad y la movilidad de las células dendríticas. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son útiles como un adyuvante inmunológico, proporcionado junto con una vacuna y/o inmunomodulador administrado por vía oral, transdérmica o subcutánea, aumentando la actividad y movilidad de las células dendríticas.It has been shown that dendritic cells humans express the TPO receptor (Kumamoto et al., Br. J. Haem, 1999, 105, 1025-1033) and TPO is a powerful dendritic cell mobilizer. TPO mimetic compounds of the present invention are also useful as an adjuvant of vaccine in which the activity and mobility of dendritic cells The pharmaceutically active compounds of This invention are useful as an immune adjuvant, provided together with a vaccine and / or immunomodulator administered orally, transdermally or subcutaneously, increasing activity and dendritic cell mobility.
Se sabe que TPO tiene varios efectos, incluyendo efectos anti-apoptóticos/de supervivencia sobre megacariocitos, plaquetas y células madre, y efectos proliferativos sobre las células madre y células megacariocíticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Estas actividades de TPO aumentan de forma eficaz el número de células madre y progenitoras de manera que hay un efecto sinergístico cuando se usa Tpo junto con otras citocinas que inducen la diferenciación.It is known that TPO has several effects, including anti-apoptotic / survival effects on megakaryocytes, platelets and stem cells, and proliferative effects on stem cells and megakaryocyte cells (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). These TPO activities effectively increase the number of cells mother and parents so that there is a synergistic effect when Tpo is used together with other cytokines that induce differentiation.
Los compuestos miméticos de TPO de la presente invención también son útiles actuando en células para la supervivencia o proliferación junto con otros agentes que se sabe que actúan sobre células para la supervivencia o proliferación. Estos otros agentes incluyen, pero sin limitación: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoyetina, NESP, SD-01 o IL-5 o un derivado biológicamente activo de cualquiera de los agentes mencionados anteriormente, KT6352 (Shiotsu Y. y col., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201), uteroferrina (Laurenz JC., y col. Comp. Biochem. & Phys., Parte A. Physiology., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., y col. Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112) y otras moléculas identificadas como poseedoras de propiedades anti-apoptóticas, de supevivencia o proliferativas para las células madre, células progenitoras u otras células que expresan receptores de Tpo.The TPO mimetic compounds of the present invention are also useful acting in cells for the survival or proliferation along with other agents known that act on cells for survival or proliferation. These other agents include, but are not limited to: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligand FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoietin, NESP, SD-01 or IL-5 or a biologically active derivative of any of the agents mentioned above, KT6352 (Shiotsu Y. et al., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201), uteroferrin (Laurenz JC., And cabbage. Comp. Biochem & Phys., Part A. Physiology., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., et al. Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112) and other molecules identified as property owners anti-apoptotic, survival or proliferative for stem cells, progenitor cells or other cells that express Tpo receptors.
A la hora de determinar la potencia como miméticos de TPO, se emplearon los siguientes ensayos:When determining the power as TPO mimetics, the following tests were used:
Ensayo de LuciferasaLuciferase Assay
Los compuestos de la presente invención se ensayaron para determinar su potencia como miméticos del receptor de TPO en un ensayo de Luciferasa tal como se describe en Lamb, y col., Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) y Seidel, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995) usando una línea celular BaF3 sensible a TPO (Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) en vez de las células HepG2 utilizadas en ese documento. Las células BaF3 murinas expresan receptores de TPO y coinciden estrechamente con el patrón de activación de STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción) observado en células de médula ósea murinas y humanas primarias.The compounds of the present invention are tested to determine their potency as receptor mimetics of TPO in a Luciferase assay as described in Lamb, and col., Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) and Seidel, et al., Proc. Natl Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995) using a BaF3 cell line TPO sensitive (Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) instead of the HepG2 cells used in that document. Murine BaF3 cells express receptors from TPO and closely match the STAT activation pattern (signal transducers and transcription activators) observed in primary murine and human bone marrow cells.
Ensayo de ProliferaciónProliferation Assay
Algunos de los compuestos más preferidos de esta invención eran activos en un ensayo de proliferación in vitro que usaba la línea celular UT7TPO humana. Las células UT7TPO son una línea celular magacarioblástica humana que expresa TPO-R, cuya supervivencia y crecimiento depende de la presencia de TPO (Komatsu y col. Blood 1996, 87,4552).Some of the most preferred compounds of this invention were active in an in vitro proliferation assay using the human UT7TPO cell line. UT7TPO cells are a human magacarioblastic cell line that expresses TPO-R, whose survival and growth depends on the presence of TPO (Komatsu et al. Blood 1996, 87,4552).
Ensayo de DiferenciaciónDifferentiation Test
De forma análoga, algunos de los compuestos más preferidos de esta invención también fueron positivos en la estimulación de la maduración de megacariocitos a partir de células de médula ósea humana. En este ensayo, se incubaron células progenitoras CD34+ humanas purificadas en cultivo líquido con compuestos de ensayo durante 10 días y después se midió el número de células que expresaban la glicoproteína transmembrana CD41 (gpIIb), un marcador megacariocítico, por citometría de flujo (véase Cwirla, S. E. y col. Science, 1997, 276, 1696).Similarly, some of the compounds more preferred of this invention were also positive in the stimulation of megakaryocyte maturation from cells of human bone marrow. In this assay, cells were incubated purified human CD34 + progenitors in liquid culture with test compounds for 10 days and then the number was measured of cells expressing CD41 transmembrane glycoprotein (gpIIb), a megakaryocyte marker, by flow cytometry (see Cwirla, S. E. et al. Science, 1997, 276, 1696).
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro del alcance de esta invención son útiles como miméticos de TPO en mamíferos, particularmente en seres humanos, que los necesitan.The pharmaceutically active compounds within of the scope of this invention are useful as TPO mimetics in mammals, particularly in humans, who need them.
Algunos de los compuestos preferidos dentro del alcance de la invención mostraron activación de aproximadamente el 4% al 100% de control a una concentración de 0,001-10 \muM en el ensayo de luciferasa. Los compuestos preferidos de la invención también potenciaron la proliferación de células UT7TPO y 32D-mpl a una concentración de 0,003 a 30 \muM. Los compuestos preferidos de la invención también mostraron actividad en el ensayo megacariocítico de CD41 a una concentración de 0,003 a 30 \muM.Some of the preferred compounds within the scope of the invention showed activation of approximately the 4% to 100% control at a concentration of 0.001-10 µM in the luciferase assay. The Preferred compounds of the invention also enhanced the proliferation of UT7TPO and 32D-mpl cells at a concentration of 0.003 to 30 µM. Preferred compounds of the invention also showed activity in the megakaryocyte assay of CD41 at a concentration of 0.003 to 30 µM.
El fármaco puede administrarse a un paciente que lo necesita por cualquier vía de administración conveniente, incluyendo, pero sin limitación, intravenosa, intramuscular, oral, subcutánea, intradérmica y parenteral.The drug can be administered to a patient who you need it by any convenient administration route, including, but not limited to, intravenous, intramuscular, oral, subcutaneous, intradermal and parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se incorporan en formas de dosificación convenientes tales como cápsulas, comprimidos o preparaciones inyectables. Se emplean vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidrato, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. De forma análoga, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente pero, preferiblemente, será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla, o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.The pharmaceutically active compounds of the Present invention are incorporated into dosage forms suitable such as capsules, tablets or preparations injectable Solid or liquid pharmaceutical vehicles are used. Solid vehicles include starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar gum, pectin, gum arabic, magnesium stearate and stearic acid. The Liquid vehicles include syrup, peanut oil, oil Olive, saline and water. Similarly, the vehicle or Diluent can include any prolonged release material, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax. The amount of solid vehicle varies broadly but, preferably, will be about 25 mg at approximately 1 g per dosage unit. When a liquid vehicle, the preparation will be in the form of a syrup, elixir, emulsion, soft gelatin capsule, injectable liquid sterile such as a blister, or an aqueous liquid suspension or not watery
Las preparaciones farmacéuticas se fabrican siguiendo técnicas convencionales de una química farmacéutica que implica mezclado, granulación y compresión, cuando es necesario, para formas de comprimido, o mezclado, carga y disolución de los ingredientes, cuando sea apropiado, para dar los productos orales o parenterales deseados.Pharmaceutical preparations are manufactured following conventional techniques of a pharmaceutical chemistry that involves mixing, granulation and compression, when necessary, for tablet forms, or mixing, loading and dissolution of ingredients, when appropriate, to give oral products or desired parenterals.
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención en una unidad de dosificación farmacéutica como se ha descrito anteriormente serán una cantidad eficaz, no tóxica, seleccionada preferiblemente del intervalo de 0,001-100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente 0,001-50 mg/kg. Cuando se trate a un paciente humano en necesidad de un mimético de TPO, la dosis seleccionada se administra preferiblemente de 1-6 veces al día, por vía oral o parenteral. Las formas de administración parenteral preferidas incluyen vía tópica, rectal, transdérmica, por inyección y continua por infusión. Las unidades de dosificación oral para administración a seres humanos contienen preferiblemente de 0,05 a 3500 mg de compuesto activo. Se prefiere la administración oral, que usa dosis menores. Sin embargo, también puede usarse administración parenteral, a dosis elevadas, cuando es segura y conveniente para el paciente.The doses of the compounds pharmaceutically assets of the present invention in a dosage unit pharmaceutical as described above will be an amount effective, non-toxic, preferably selected from the range of 0.001-100 mg / kg of active compound, preferably 0.001-50 mg / kg. When treating a patient human in need of a TPO mimetic, the selected dose is preferably administered 1-6 times a day, for oral or parenteral route. The forms of parenteral administration Preferred include topical, rectal, transdermal, injection and continue by infusion. The oral dosage units for administration to humans preferably contain from 0.05 to 3500 mg of active compound. Oral administration is preferred, who uses lower doses. However, it can also be used parenteral administration, at high doses, when it is safe and convenient for the patient.
Las dosis óptimas a administrar se detearminarán fácilmente por los especialistas en la técnica, y variarán con el mimético de TPO particular en uso, la concentración de la preparación, la vía de administración y el avance de la patología. Otros factores que dependen del paciente particular que se trate darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis, incluyendo la edad, peso y dieta del paciente, y el tiempo de administración.The optimal doses to be administered will be determined easily by those skilled in the art, and will vary with the mimetic of particular TPO in use, the concentration of preparation, the route of administration and the progress of the pathology. Other factors that depend on the particular patient in question will result in the need to adjust the doses, including the age, weight and diet of the patient, and the time of administration.
El procedimiento de esta invención de incluir actividad mimética de TPO en mamíferos, incluyendo seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesita dicha actividad una cantidad mimética de TPO eficaz de un compuesto farmacéuticamente activo de la presente invención.The process of this invention to include mimetic activity of TPO in mammals, including humans, comprises administering to a subject that needs said activity a mimetic amount of effective TPO of a pharmaceutical compound active of the present invention.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para uso como un mimético de TPO.The invention also provides the use of a compound of Formula (VI) in the preparation of a medicament for Use as a TPO mimetic.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para uso en terapia.The invention also provides the use of a compound of Formula (VI) in the preparation of a medicament for Use in therapy.
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La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para uso en la potenciación de la producción de plaquetas.The invention also provides the use of a compound of Formula (VI) in the preparation of a medicament for use in the enhancement of platelet production.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (VI) en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de trombocitopenia.The invention also provides the use of a compound of Formula (VI) in the preparation of a medicament for use in the treatment of thrombocytopenia.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso como un mimético de TPO que comprende un compuesto de Fórmula (VI) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.The invention also provides a composition. pharmaceutical for use as a TPO mimetic comprising a compound of Formula (VI) and a pharmaceutically carrier acceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trombocitopenia que comprende un compuesto de Fórmula (VI) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.The invention also provides a composition. pharmaceutical for use in the treatment of thrombocytopenia that comprises a compound of Formula (VI) and a vehicle pharmaceutically acceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en la potenciación de la producción de plaquetas que comprende un compuesto de Fórmula (VI) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.The invention also provides a composition. pharmaceutical for use in promoting the production of platelets comprising a compound of Formula (VI) and a vehicle pharmaceutically acceptable.
No se espera ningún efecto toxicológico inaceptable cuando se administran compuestos de la invención de acuerdo con la presente invención.No toxicological effect is expected. unacceptable when administering compounds of the invention of according to the present invention.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden co-administrarse con otros ingredientes activos, tales como otros compuestos conocidos para tratar trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras afecciones con producción de plaquetas disminuida, o compuestos que se sabe que tienen utilidad cuando se usan junto con un mimético de TPO.In addition, pharmaceutically active compounds of the present invention can be co-administered with other active ingredients, such as other known compounds to treat thrombocytopenia, including induced thrombocytopenia for chemotherapy and bone marrow transplantation and other conditions with decreased platelet production, or compounds known to be They are useful when used together with a TPO mimetic.
Equivalentes Contemplados - Se apreciará por la persona especialista en la técnica que los compuestos de las Fórmulas de Referencia I y II también pueden existir en formas tautoméricas. Por ejemplo, en la Fórmula I, el doble enlace que se representa entre los dos átomos de nitrógeno existe entre el átomo de nitrógeno inferior y el sustituyente AR. Las formas tautoméricas de los compuestos de las Fórmulas de Referencia I y II se ejemplifican por la siguiente Fórmula (IV):Contemplated Equivalents - It will be appreciated by the person skilled in the art that the compounds of Reference Formulas I and II also They can exist in tautomeric forms. For example, in Formula I, the double bond that is represented between the two nitrogen atoms It exists between the lower nitrogen atom and the AR substituent. Tautomeric forms of the compounds of the Formulas of Reference I and II are exemplified by the following Formula (IV):
en la que los grupos "R" son como se han definido anteriormente. Todos estos compuestos se incluyen en el alcance de la invención y se incluyen de forma inherente en la definición de los compuestos de las Fórmulas de Referencia I y II.in which the "R" groups are as defined above. All these compounds are included in the scope of the invention and included inherent in the definition of the compounds of the Formulas of Reference I and II.
Sin elaboración adicional, se cree que un especialista en la técnica puede utilizar, usando la descripción anterior, la presente invención en su máxima extensión.Without further elaboration, it is believed that a Technician can use, using the description above, the present invention to its fullest extent.
Ejemplo 1Example one
Se añadió lentamente 3-bromofenol (32,9 g, 0,19 mol) a una solución fría (10ºC) de nitrato sódico (29,0 g, 0,34 mol) en ácido sulfúrico conc. (40,0 g) y agua (70,0 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (200 ml), la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexanos) para producir primero el compuesto del título (8,1 g, 20%), p.f. 40-42ºC después el isómero indeseado, 3-bromo-4-nitrofenol, en forma de un sólido de color amarillo (12,7 g, 31%). p.f. 125-127ºC.Slowly added 3-Bromophenol (32.9 g, 0.19 mol) in a cold solution (10 ° C) sodium nitrate (29.0 g, 0.34 mol) in sulfuric acid conc. (40.0 g) and water (70.0 ml) and the resulting mixture was left in stirring at room temperature for 2 h. Water was added (200 ml), the resulting mixture was extracted with diethyl ether and the extract was dried (MgSO 4), filtered and concentrated. The residue It was purified by flash chromatography (silica gel, acetate 10% ethyl / hexanes) to first produce the compound of title (8.1 g, 20%), m.p. 40-42 ° C after unwanted isomer, 3-bromo-4-nitrophenol, in the form of a yellow solid (12.7 g, 31%). m.p. 125-127 ° C.
Una solución del compuesto del Ejemplo 1a) (2,18 g, 0,01 mol), ácido 4-carboxifenilborónico (1,74 g, 0,0105 mol), carbonato sódico ac. 2 M (10,0 ml; 0,02 mol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,5 g) en 1,4-dioxano (60,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h.A solution of the compound of Example 1a) (2.18 g, 0.01 mol), 4-carboxyphenylboronic acid (1.74 g, 0.0105 mol), aq sodium carbonate. 2M (10.0 ml; 0.02 mol) and tetrakis triphenylphosphine palladium (0) (0.5 g) in 1,4-dioxane (60.0 ml), stirred and refluxed under an atmosphere of nitrogen for 24 h.
La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó y el residuo se trató con ácido clorhídrico ac. 6 M (100 ml). El precipitado de color gris se filtró y se lavó bien con agua y después con éter dietílico para producir el compuesto del título (2,3 g; 88%) en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,5-10,5 (s a, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H).The reaction mixture was cooled and evaporated and The residue was treated with aq. hydrochloric acid. 6 M (100 ml). He gray precipitate was filtered and washed well with water and then with diethyl ether to produce the title compound (2.3 g; 88%) in the form of a colorless solid. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.5-10.5 (s a, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H).
Una solución del compuesto del Ejemplo 1b) (1,6 g, 0,0062 mol) en etanol (75,0 ml), agua (50,0 ml) y hidróxido sódico ac. 3 M (2,0 ml, 0,0062 mol) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (0,2 g) a temperatura ambiente y a 344,74 kPa (50 psi) durante 2 h.A solution of the compound of Example 1b) (1.6 g, 0.0062 mol) in ethanol (75.0 ml), water (50.0 ml) and hydroxide sodium ac. 3M (2.0 ml, 0.0062 mol) was hydrogenated on palladium at 10% on carbon (0.2 g) at room temperature and at 344.74 kPa (50 psi) for 2 h.
La mezcla de reacción se filtró, se trató con ácido clorhídrico ac. 3 M (25,0 ml), después se evaporó y el residuo se trituró con una pequeña cantidad de agua para producir el compuesto del título (1,18 g; 72%) en forma de un sólido de color pardo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,90 (s, 1H), 10,5-8,5 (s a, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H).The reaction mixture was filtered, treated with ac hydrochloric acid 3 M (25.0 ml), then evaporated and the residue was triturated with a small amount of water to produce the title compound (1.18 g; 72%) in the form of a colored solid brown. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.5-8.5 (s a, 3H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H).
Una solución de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina (17,7 g; 0,1 mol), acetoacetato de etilo (13,0 g; 0,1 mol) y acetato sódico (8,2 g; 0,1 mol) en ácido acético glacial (250 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió y se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico (1 l) y se lavó cuidadosamente con carbonato ácido sódico ac. sat. (5 x 200 ml). La capa etérea se evaporó para producir el compuesto del título (15,4 g; 76%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,30 (s a, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM (EN) m/z 203 [M+H].A hydrochloride solution of 3,4-dimethylphenylhydrazine (17.7 g; 0.1 mol), ethyl acetoacetate (13.0 g; 0.1 mol) and sodium acetate (8.2 g; 0.1 mol) in glacial acetic acid (250 ml), stirred and heated to reflux for 24 h. The mixture was cooled and evaporated and the residue it was dissolved in diethyl ether (1 L) and washed carefully with sodium carbonate ac. sat. (5 x 200 ml). The etheric layer is evaporated to produce the title compound (15.4 g; 76%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.30 (s a, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3 H); MS (ES) m / z 203 [M + H].
Una suspensión del compuesto del Ejemplo 1c) (1,0 g; 0,0044 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (15,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,32 g; 0,0046 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 1d) (0,882 g, 0,0044 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico (1,8 g; 0,022 mol) y etanol (20,0 ml) asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.A suspension of the compound of Example 1c) (1.0 g; 0.0044 mol) in aq. Hydrochloric acid. 1 M (15.0 ml) cooled to 5 ° C and then treated dropwise with a solution of sodium nitrite (0.32 g; 0.0046 mol) in water (5.0 ml). The mixture of yellow color was stirred at 5 ° C for a further 10 min and then treated in one portion with the compound of Example 1d) (0.882 g, 0.0044 mol) followed by portion addition of sodium acid carbonate (1.8 g; 0.022 mol) and ethanol (20.0 ml) ensuring that the final pH of The reaction mixture was about 7-8. Then, the red solution was stirred at room temperature for 24 h.
La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,68 g; 35%) en forma de un polvo de color naranja, p.f. = 280ºC (desc.). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,62 (s, 1H), 13,2-12,2 (s a, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73-7,69 (m, 5H), 7,63 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,2 (s, 3H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O) calc.: C, 66,51; H, 5,13; N, 12,41, encontrado: C, 66,74; H, 5,08; N, 12,36.The mixture was filtered to give a colored solid. red which was suspended in water (50.0 ml) and then acidified with concentrated hydrochloric acid. Filtration produced the compound. of the title (0.68 g; 35%) in the form of an orange powder, m.p. = 280 ° C (dec.). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 13.2-12.2 (s a, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73-7.69 (m, 5H), 7.63 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.2 (s, 3H); Anal. (C 25 H 22 N 4 O 4 {0.5 H 2 O) calc .: C, 66.51; H, 5.13; N, 12.41, found: C, 66.74; H, 5.08; N, 12.36.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 4-carboxifenilborónico en vez de ácido 3-carboxifenilborónico, se preparó el compuesto del título (1,75 g; 68%) en forma de un polvo de color pardo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,16 (s a, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H).Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 4-carboxyphenylboronic acid instead 3-carboxyphenylboronic, the compound of the title (1.75 g; 68%) in the form of a brown powder. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.16 (s a, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-3-carboxílico en vez de ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico, se preparó el compuesto del título (1,32 g; 83%) en forma de un sólido de color castaño. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,96 (s, 1H), 10,5-9,5 (s a, 3H), 8,12 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H).Following the procedure of Example 1c), with the exception that acid was used 3'-hydroxy-4'-nitrobiphenyl-3-carboxylic instead of acid 3'-hydroxy-4'-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid, the title compound (1.32 g; 83%) was prepared as a solid brown. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 10.5-9.5 (s a, 3H), 8.12 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico, sal clorhidrato, se preparó el compuesto del título (1,04 g; 62%) en forma de un sólido de color naranja. p.f. 282ºC (desc.). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,66 (s, 1H), 13,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot0,25 H_{2}O) calc.: C, 67,18; H, 4,97; N, 12,53, encontrado: C, 67,26; H, 4,96; N, 12,46.Following the procedure of Example 1e), with the exception that acid was used 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, hydrochloride salt instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid, hydrochloride salt, the title compound was prepared (1.04 g; 62%) in the form of an orange solid. m.p. 282 ° C (dec.). 1 H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 13.15 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); Anal. (C 25 H 22 N 4 O 4 {0.25 H 2 O) calc .: C, 67.18; H, 4.97; N, 12.53, found: C, 67.26; H, 4.96; N, 12.46.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a) con la excepción de que se usó 2-bromofenol en vez de 3-bromofenol, se preparó el compuesto del título (10,9 g; 25%) en forma de un sólido de color amarillo brillante. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,10 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H).Following the procedure of Example 1a) with the exception that 2-bromophenol was used instead of 3-Bromophenol, the title compound was prepared (10.9 g; 25%) in the form of a bright yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.10 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 1 HOUR).
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2a) (10,8 g; 0,0495 mol), yoduro de metilo (3,4 ml; 0,00545 mol) y carbonato potásico (8,2 g; 0,0592 mol) en acetona (250 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h.A mixture of the compound of Example 2a) (10.8 g; 0.0495 mol), methyl iodide (3.4 ml; 0.00545 mol) and carbonate Potassium (8.2 g; 0.0592 mol) in acetone (250 ml), stirred and heated to reflux for 24 h.
La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con agua para producir el compuesto del título (8,7 g; 76%). p.f. 55-56ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81-7,74 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); Anál. (C_{7}H_{6}NO_{3}Br) calc.: C, 36,24; H, 2,61; N, 6,04, encontrado: C, 36,30; H, 2,59; N, 5,73.The mixture was evaporated and the residue was triturated with water to produce the title compound (8.7 g; 76%). m.p. 55-56 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.81-7.74 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); Anal. (C 7 H 6 NO 3 Br) calc .: C, 36.24; H, 2.61; N, 6.04, found: C, 36.30; H, 2.59; N, 5.73.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3b) durante 5-bromo-2-nitrofenol, y se usó ácido 3-carboxi fenilborónico en vez de ácido 4-carboxi borónico se preparó el compuesto del título (2,13 g; 47%) en forma de un polvo castaño. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H).Following the procedure of Example 1b), with the exception that the compound of Example 3b) was used during 5-bromo-2-nitrophenol, and 3-carboxyphenylboronic acid was used instead of 4-carboxy boronic acid compound was prepared of the title (2.13 g; 47%) in the form of a brown powder. 1 H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H).
Una solución del compuesto del Ejemplo 3c) (2,13 g; 0,0077 mol) en ácido acético glacial (25,0 ml) y ácido bromhídrico ac. al 48% (25,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 5 h.A solution of the compound of Example 3c) (2.13 g; 0.0077 mol) in glacial acetic acid (25.0 ml) and acid hydrobromic ac. 48% (25.0 ml), stirred and heated to reflux for 5 h.
La mezcla se enfrió y se filtró para producir el compuesto del título (1,57 g; 79%) en forma de un polvo castaño. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H).The mixture was cooled and filtered to produce the title compound (1.57 g; 79%) in the form of a brown powder. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.90 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dt, 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3d) en vez de ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico, se preparó el compuesto del título (1,51 g; 100%) en forma de un sólido de color pardo. 11,3-8,7 (s a, 4H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H).Following the procedure of Example 1c), with the exception that the compound of Example 3d) was used instead of acid 3'-hydroxy-4'-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid, the title compound (1.51 g; 100%) was prepared as a solid brown. 11.3-8.7 (s a, 4H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez de ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico, sal clorhidrato, se preparó el compuesto del título (0,055 g; 32%) en forma de un sólido de color naranja. p.f. 228ºC (desc.). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1H), 13,12 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,60 (m, 5H), 7,22-7,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}\cdot1,0 H_{2}O) calc.: C, 65,21; H, 5,25; N, 12,17, encontrado: C, 65,60; H, 4,96; N, 12,04.Following the procedure of Example 1e), with the exception that the compound of Example 3e) was used instead of acid 4'-amino-3'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid, hydrochloride salt, the title compound was prepared (0.055 g; 32%) in the form of an orange solid. m.p. 228 ° C (dec.). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.76 (s, 1H), 13.12 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74-7.60 (m, 5H), 7.22-7.13 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); Anal. (C 25 H 22 N 4 O 4 {1.0 H 2 O) calc .: C, 65.21; H, 5.25; N, 12.17, found: C, 65.60; H, 4.96; N, 12.04.
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-terc-butilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (13,8 g; 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,32 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).Following the procedure of example 1d), with the exception that 4- tert- butylphenylhydrazine hydrochloride was used instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine hydrochloride, the title compound (13.8 g; 60%) was prepared. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del Ejemplo 4a) en vez de 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona, se preparó el compuesto del título (0,391 g; 42%) en forma de un sólido de color naranja, p.f. 145ºC (desc.). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). Anál. (C_{27}H_{26}N_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O) calc.: C, 67,63; H, 5,67; N, 11,68, encontrado: C, 67,53; H, 5,46; N, 11,66.Following the procedure of Example 1e), with the exception that the compound of Example 3e) was used instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, hydrochloride salt and the compound of Example 4a) instead of 1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-3-pyrazolin-5-one, the title compound (0.391 g; 42%) was prepared as a solid orange, m.p. 145 ° C (dec.). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.76 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). Anal. (C 27 H 26 N 4 O 4 {0.5 H 2 O) calc .: C, 67.63; H, 5.67; N, 11.68, found: C, 67.53; H, 5.46; N, 11.66.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 4a en vez del compuesto del Ejemplo 1d, se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color rojo (0,08 g, 44%). EM (EN) m/z 506 [M+H].Following the procedure of Example 8, with the except that the compound of Example 4a was used instead of compound of Example 1d, the title compound was prepared in form of a red powder (0.08 g, 44%). MS (ES) m / z 506 [M + H].
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (6,7 g; 100%) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 264 [M+H].Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used acid 6-bromopyridine-2-carboxylic instead of the compound of 1a), the title compound was prepared (6.7 g; 100%) in the form of a white powder. MS (ES) m / z 264 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 6a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título (3,5 g; 74%) en forma de un polvo de color gris. EM (EN) m/z 250 [M+H].Following the procedure of Example 3d), with the exception that the compound of 6a) was used instead of 3c compounds), the title compound was prepared (3.5 g; 74%) in the form of a gray powder. MS (ES) m / z 250 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 6b) en vez del compuesto del ejemplo 7b), se preparó el compuesto del título (1,3 g; 73%) en forma de un polvo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,4 Hz, 1H).Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of example 6b) was used instead of compound of example 7b), the title compound was prepared (1.3 g; 73%) in the form of a powder. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.6 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 6c) en vez del compuesto de 1b), se aisló el producto en bruto. Una suspensión del producto en bruto (0,0033 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (25,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,22 g; 0,0033 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 4a) (0,68 g, 0,003 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico y etanol asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.Following the procedure of Example 1c), with the exception that the compound of 6c) was used instead of the compound 1b), the crude product was isolated. A product suspension crude (0.0033 mol) in aq. hydrochloric acid. 1 M (25.0 ml) cooled to 5 ° C and then treated dropwise with a solution of sodium nitrite (0.22 g; 0.0033 mol) in water (5.0 ml). The mixture of yellow color was stirred at 5 ° C for a further 10 min and then treated in one portion with the compound of Example 4a) (0.68 g, 0.003 mol) followed by portion addition of sodium carbonate and ethanol ensuring that the final pH of the reaction mixture was approximately 7-8. Then the color solution Red was stirred at room temperature for 24 h.
La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,95 g; 67%) en forma de un polvo. EM (EN) m/z 472 (M+H)^{+}.The mixture was filtered to give a colored solid. red which was suspended in water (50.0 ml) and then acidified with concentrated hydrochloric acid. Filtration produced the compound. of the title (0.95 g; 67%) in the form of a powder. MS (ES) m / z 472 (M + H) +.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 5-bromonicotínico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título. EM (EN) m/z 264 [M+H].Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used 5-bromonicotinic acid instead of the compound of 1a), the title compound was prepared. MS (ES) m / z 264 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 7a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título. EM (EN) m/z 250 [M+H].Following the procedure of Example 3d), with the exception that compound 7a) was used instead of 3c compounds), the title compound was prepared. MS (ES) m / z 250 [M + H].
A la solución de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico (2,3 g, 10,1 mmol) en 100 ml de ácido acético; se le añadió 1 ml de ácido nítrico fumante; y se agitó de 35ºC a 40ºC durante media hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó a 2,5, La precipitación resultante se recogió, se lavó y se secó para dar un sólido (2,74 g; 78%, tres etapas). EM (EN) m/z 295 [M+H].To the acid solution 6- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) -pyridine-2-carboxylic (2.3 g, 10.1 mmol) in 100 ml of acetic acid; 1 ml of smoking nitric acid; and stirred from 35 ° C to 40 ° C for half an hour. The reaction mixture was diluted with water and the pH adjusted to 2.5, The resulting precipitation was collected, washed and dried to give a solid (2.74 g; 78%, three stages). MS (ES) m / z 295 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 7c) en vez del compuesto de 1b), se aisló el producto en bruto. Una suspensión del producto en bruto (0,0015 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (25,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,11 g; 0,0015 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 4a) (0,34 g, 0,0015 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico y etanol asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,2 g; 29%) en forma de un polvo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (a, 2H), 9,9 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) EM (EN) m/z 472 (M+H)^{+}.Following the procedure of Example 1c), with the exception that the compound of 7c) was used instead of the compound 1b), the crude product was isolated. A product suspension in crude (0.0015 mol) in hydrochloric acid ac. 1 M (25.0 ml) cooled to 5 ° C and then treated dropwise with a solution of sodium nitrite (0.11 g; 0.0015 mol) in water (5.0 ml). The mixture of yellow color was stirred at 5 ° C for a further 10 min and then treated in one portion with the compound of Example 4a) (0.34 g, 0.0015 mol) followed by portion addition of sodium carbonate and ethanol ensuring that the final pH of the reaction mixture was approximately 7-8. Then the color solution Red was stirred at room temperature for 24 h. The mixture is filtered to give a red solid that was suspended in water (50.0 ml) and then acidified with concentrated hydrochloric acid. Filtration produced the title compound (0.2 g; 29%) as of a dust 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.8 (a, 2H), 9.9 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) MS (ES) m / z 472 (M + H) +.
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El compuesto del Ejemplo 6c) (1 g, 3,39 mmol) en etanol se trató con cloruro de estaño (3,2 g, 17 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de inactivar con clorhidrato 3 N, el precipitado se recogió y se lavó con éter. Se aislaron 1,1 g del producto en bruto. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez del compuesto del Ejemplo 1c), se preparó el compuesto del título en forma de polvo (75%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,2 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,2 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).The compound of Example 6c) (1 g, 3.39 mmol) in ethanol was treated with tin chloride (3.2 g, 17 mmol) and heated at reflux for 3 hours. After inactivating with 3 N hydrochloride, The precipitate was collected and washed with ether. 1.1 g of the raw product. Following the procedure of Example 1e), with the exception that the previous raw product was used instead of compound of Example 1c), the title compound was prepared in powder form (75%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.2 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.2 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6a) y 6b), con la excepción de que se usó ácido 5-metil-2-metoxi borónico en vez de ácido 2-metoxi borónico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,26 g, 31%, dos etapas). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,2 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H).Following the procedure of Example 6a) and 6b), with the exception that acid was used 5-methyl-2-methoxy boronic instead of 2-methoxy boronic acid, it prepared the title compound as a solid (0.26 g, 31%, two stages). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.2 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 9a) en vez del compuesto del ejemplo 7b), se aisló producto en bruto, se disolvió de nuevo en etanol y agua y se trató con Pd al 10%/C. La mezcla de reacción se agitó a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 3 horas antes de filtrarse y concentrarse para dar un polvo de color verde (80%). EM (EN) m/z 245 (M+H)^{+}.Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of example 9a) was used instead of compound of example 7b), crude product was isolated, dissolved again in ethanol and water and treated with 10% Pd / C. The mixture of reaction was stirred at 344.74 kPa (50 psi) of hydrogen for 3 hours before filtering and concentrating to give a green powder (80%) MS (ES) m / z 245 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 9b) en vez del compuesto del ejemplo 3e), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (26%), ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).Following the procedure of Example 4b), with the exception that the compound of example 9b) was used instead of compound of example 3e), the title compound was prepared in solid form (26%), 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.5 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9), con la excepción de que se usó 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona en vez de 1-(4-terc-butil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (40%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).Following the procedure of Example 9), with the exception that 1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-3-pyrazolin-5-one was used instead of 1- (4- tert- butyl) -3 -methyl-3-pyrazolin-5-one, the title compound was prepared as a solid (40%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8.0, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H ), 2.25 (s, 3H).
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-metilfenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico; y ácido 3-bromofenilcarboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1a), el compuesto en bruto se aisló y se trató con 1:1 de bromhidrato y ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El exacto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, dando el producto del título (50%, dos etapas). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,23 (s, 1H), 8,1 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,1 (s, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H).Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-methylphenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid; and acid 3-Bromophenylcarboxylic instead of the compound of example 1a), the crude compound was isolated and treated with 1: 1 of hydrobromide and acetic acid. The reaction mixture was heated to reflux for 4 hours. Water was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The exact one was dried (MgSO4), filtered and concentrated, giving the title product (50%, two stages). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.1 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.1 (s, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 11a) en vez del compuesto de ejemplo 7b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,4 g, 77%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,13 (s, 1H), 8,0 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,8 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H).Following the procedure of example 7c), with the exception that example compound 11a) was used instead of example compound 7b), the title compound was prepared in form of a solid (0.4 g, 77%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 8.0 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.8 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.6 (m, 2H), 2.3 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 11b) en vez del compuesto de ejemplo 7c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,003 g, <10%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,5 (d, 8,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,22 (s, 9H). EM (EN) m/z 485 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 7d), with the exception that example compound 11b) was used instead of example compound 7c), the title compound was prepared in form of a solid (0.003 g, <10%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.5 (d, 8.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.22 (s, 9H). MS (ES) m / z 485 (M + H) +.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó 5-(3-bromofenil)-1H-tetrazol en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (1,36 g; 100%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), EM (EN) m/z 287 [M+H].Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used 5- (3-bromophenyl) -1H-tetrazol instead of the compound of 1a), the title compound was prepared (1.36 g; 100%) in the form of a white solid. 1 H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.2 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H), MS (ES) m / z 287 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 12a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título. EM (EN) m/z 250 [M+H].Following the procedure of Example 3d), with the exception that the compound of 12a) was used instead of 3c compounds), the title compound was prepared. MS (ES) m / z 250 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 12b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,5 g; 84%,). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), EM (EN) m/z 295 [M+H].Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of 12b) was used instead of compound of 7c), the title compound was prepared in the form of a yellow solid (0.5 g; 84%,). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), MS (ES) m / z 295 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 12c) en vez del compuesto de I b), se aisló el producto en bruto. Una suspensión del producto en bruto (0,0015 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (25,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,11 g; 0,0015 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 1d) (0,34 g, 0,0015 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico y etanol asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,14 g; 20%) en forma de un polvo. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,6 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 2,35 (s,3H), 2,25 (d, J = 2,2 Hz, 6H).Following the procedure of Example 1c), with the exception that the compound of 12c) was used instead of compound of I b), the crude product was isolated. A suspension of crude product (0.0015 mol) in ac hydrochloric acid. 1 M (25.0 ml) was cooled to 5 ° C and then treated dropwise with a solution of sodium nitrite (0.11 g; 0.0015 mol) in water (5.0 ml). Mix yellow color was stirred at 5 ° C for another 10 min and then treated in one portion with the compound of Example 1d) (0.34 g, 0.0015 mol) followed by the addition in portions of acid carbonate sodium and ethanol ensuring that the final pH of the reaction mixture out of about 7-8. Then the solution Red color was stirred at room temperature for 24 h. The mixture was filtered to give a red solid that was suspended in water (50.0 ml) and then acidified with hydrochloric acid concentrated. Filtration produced the title compound (0.14 g; 20%) in the form of a powder. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.1 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (d, J = 2.2 Hz, 6H).
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 b), con la excepción de que se usó ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 3-bromofenil carboxílico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (1,59 g; 100%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10(dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz 1H), 6,95 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).Following the procedure of Example 1 b), with the exception that acid was used 5-fluoro-2-methoxyphenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used 3-bromophenyl carboxylic acid instead of the compound from 1a), the title compound (1.59 g; 100%) was prepared as of a white solid. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 8.1 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz 1H), 6.95 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 13a) en vez del compuesto del Ejemplo 1a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 71%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,7 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19(dd, J = 9,2, 3,4 Hz 1H), 6,9 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H).Following the procedure of Example 1b), with the exception that the compound of Example 13a) was used instead of compound of Example 1a), the title compound was prepared in form of a white solid (1.0 g, 71%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.7 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz 1H), 6.9 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H).
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 13b) en vez del compuesto del Ejemplo 7b). El producto en bruto se aisló y después se disolvió en 10 ml de etanol, se trató con Pd al 5%/C y se agitó a 344,74 kPa (50 psi) hidrógeno durante 1,5 horas. Después de la concentración, se preparó el compuesto del título en forma de una goma de color oscuro (0,047 g, 36%, dos etapas). EM (EN) m/z 248 [M+H].Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of Example 13b) was used instead of compound of Example 7b). The crude product was isolated and then it was dissolved in 10 ml of ethanol, treated with 5% Pd / C and stirred at 344.74 kPa (50 psi) hydrogen for 1.5 hours. After the concentration, the title compound was prepared as a dark colored gum (0.047 g, 36%, two stages). MS (ES) m / z 248 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 13c) en vez del compuesto del Ejemplo 1c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,03 g, 41%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,28 (s, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,59 (t, J = 8,0, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,9 (dd, J = 9,2, 3,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). EM (EN) m/z 461 [M+H].Following the procedure of Example 1e), with the exception that the compound of Example 13c) was used instead of compound of Example 1c), the title compound was prepared in form of a solid (0.03 g, 41%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.59 (t, J = 8.0, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.9 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (ES) m / z 461 [M + H].
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 7-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico en vez del compuesto de 1a), se aisló el producto en bruto. El producto en bruto anterior se trató con ácido acético glacial (25,0 ml) y ácido bromhídrico ac. al 48% (25,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 5 h.Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used acid 7-Bromo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid instead of the compound of 1a), the crude product was isolated. He Previous crude product was treated with glacial acetic acid (25.0 ml) and hydrobromic acid ac. 48% (25.0 ml), stirred and heated at reflux for 5 h.
La mezcla se enfrió y se filtró para producir el compuesto del título (1,85 g; 73%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,4 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,9 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,8 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H).The mixture was cooled and filtered to produce the title compound (1.85 g; 73%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.4 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.9 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.8 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 14a) en vez del compuesto de 7b), se preparó el compuesto del título (0,84 g; 90%) en forma de un polvo. EM (EN) m/z 361 [M+H].Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of 14a) was used instead of compound of 7b), the title compound was prepared (0.84 g; 90%) in the form of a powder. MS (ES) m / z 361 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 14b) en vez del compuesto de 1b), se aisló el producto en bruto. Después, siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez del compuesto de 1c) y se usó 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona en vez del compuesto de 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,04 g; 8%,). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 15,3 (s, 1H), 13,8 (s, 1H), 13,4 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,15 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). EM (EN) m/z 510 [M+H].Following the procedure of Example 1c), with the exception that the compound of 14b) was used instead of compound of 1b), the crude product was isolated. After, following the procedure of example 1e), with the exception that the previous crude product instead of the 1c compound) and was used 1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-3-pyrazolin-5-one instead of the 1d compound), the title compound was prepared in form of a solid (0.04 g; 8%,). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 15.3 (s, 1H), 13.8 (s, 1H), 13.4 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). MS (ES) m / z 510 [M + H].
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, con la excepción de que se usaron los compuestos de 4a) en vez del compuesto de 1d), se preparó el compuesto del título (0,24 g, 40%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 5H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).Following the procedure of Example 14, with the exception that the compounds of 4a) were used instead of 1d compound), the title compound was prepared (0.24 g, 40%) in the form of a solid. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, con la excepción de que se usaron los compuestos de 1d) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título (0,51 g, 78%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,16 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,7 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), EM (EN) m/z 444 [M+H].Following the procedure of Example 7, with the except that the compounds of 1d) were used instead of compound of 4a), the title compound was prepared (0.51 g, 78%) in the form of a solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.16 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), MS (M) z / 444 [M + H].
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-isopropilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (3,2 g; 89%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), EM (EN) m/z 217 [M+H].Following the procedure of example 1d), with the exception that hydrochloride was used 4-Isopropylphenylhydrazine instead of hydrochloride 3,4-dimethylphenylhydrazine, the compound was prepared of the title (3.2 g; 89%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.7 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), MS (ES) m / z 217 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, con la excepción de que se usaron los compuestos de 17a) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título (0,16 g, 23%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,2 (m. 2H), 2,35 (s, 3H), 1,2 (d, J = 6,7 Hz, 6H), EM (EN) m/z 458 [M+H].Following the procedure of Example 7, with the except that the compounds of 17a) were used instead of 4a compound), the title compound was prepared (0.16 g, 23%) in the form of a solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 13.7 (s at, 1H), 9.9 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.2 (m. 2H), 2.35 (s, 3H), 1.2 (d, J = 6.7 Hz, 6H), MS (EN) m / z 458 [M + H].
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3-terc-butilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (0,8 g; 70%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,9 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 3,4 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).Following the procedure of example 1d), with the exception that 3- tert- butylphenylhydrazine hydrochloride was used instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine hydrochloride, the title compound (0.8 g; 70%) was prepared. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.9 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H) , 3.4 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, con la excepción de que se usaron los compuestos de 18a) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título (0,2 g, 25%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz, 2H), 7,4 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,3 (s, 9H), EM (EN) m/z 472 [M+H].Following the procedure of Example 7, with the except that the compounds of 18a) were used instead of compound of 4a), the title compound (0.2 g, 25%) was prepared in solid form. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 13.7 (s a, 1H), 9.9 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5 Hz, 1.9 Hz, 2H), 7.4 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), MS (ES) m / z 472 [M + H].
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 3-bromocarboxílico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (2,82 g; 75%) en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32(dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used 3-Bromocarboxylic acid instead of the compound of 1a), the title compound (2.82 g; 75%) was prepared as A white powder. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 20a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título (2,33 g; 90%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25(dd, J = 9,0 Hz, 3,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H).Following the procedure of Example 3d), with the exception that the compound of 20a) was used instead of 3c compounds), the title compound was prepared (2.33 g; 90%) in the form of a solid. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 20b) en vez del compuesto de 7b), se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (0,4 g, 68%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,8 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,1 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H).Following the procedure of example 7c), with the exception that the compound of 20b) was used instead of compound of 7b), the title compound was prepared in the form of a yellow powder (0.4 g, 68%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 10.8 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.1 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 20c) en vez del compuesto de ejemplo 6c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,0 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), EM (EN) m/z 477 [M+H].Following the procedure of example 8, with the except that example compound 20c) was used instead of example compound 6c), the title compound was prepared in solid form. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 10.0 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.25 (s, 1 H), MS (ES) m / z 477 [M + H].
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Una suspensión de ácido 3-amino-2-hidroxibifenil-3'-carboxílico, sal clorhidrato (0,057 g; 0,0002 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (3,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,017 g; 0,00024 mol) en agua (2,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató con 1-(3,4-dimetilfenil)pirazolidina-3,5-diona (44 mg; 0,0002 mol), seguido de la adición en porciones de una solución de carbonato ácido sódico asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8, y etanol (3,0 ml) para mejorar la solubilidad. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.An acid suspension 3-amino-2-hydroxybiphenyl-3'-carboxylic acid, hydrochloride salt (0.057 g; 0.0002 mol) in hydrochloric acid ac. 1 m (3.0 ml) was cooled to 5 ° C and then treated dropwise with a sodium nitrite solution (0.017 g; 0.00024 mol) in water (2.0 ml). The yellow mixture was stirred at 5 ° C for a further 10 min and then it was treated with 1- (3,4-dimethylphenyl) pyrazolidine-3,5-dione (44 mg; 0.0002 mol), followed by the addition in portions of a sodium carbonate solution ensuring that the final pH of the reaction mixture outside about 7-8, and ethanol (3.0 ml) to improve solubility. Then the solution of Red color was stirred at room temperature for 24 h.
La mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico ac. 1 M, se agitó durante 30 minutos más y se filtró para dar un sólido de color pardo que se lavó con agua para producir el compuesto del título (0,04 g; 42%) en forma de un polvo de color pardo, EM m/e 445 [M+H]^{+}.The mixture was diluted with water, acidified with ac hydrochloric acid 1 M, stirred for a further 30 minutes and was filtered to give a brown solid that was washed with water to produce the title compound (0.04 g; 42%) as a powder brown, MS m / e 445 [M + H] +.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de hidrazino-acetato de etilo en lugar de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (1,12 g; 20%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,90 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).Following the procedure of Example 1d), with the exception that hydrochloride was used hydrazino-ethyl acetate instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine, the compound was prepared of the title (1.12 g; 20%) in the form of a yellow solid pale, 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.13 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Se añadió gota a gota nitrito sódico ac. 0,23 M (1 ml, 0,23 mmol) a una suspensión agitada de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato (0,050 g, 0,188 mmol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (2,5 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó 10 min y se añadió una solución de 3-metil-3-pirazolin-5-ona-1-acetato de etilo (0,035 g, 0,188 mmol) en etanol (3 ml). Se añadió carbonato ácido sódico hasta que el pH fue de 8 y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 18 h y se vertió en ácido acético ac. (0,5 M, 50 ml). La mezcla se extrajo (2 x 10 ml de acetato de etilo) y los extractos se lavaron con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por hplc preparativa (ODS-sílice, acetonitrilo al 10-90%/agua-TFA al 0,1%) para producir el compuesto del título (0,024 g; 30%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN) m/z 425 (M+H)^{+}.Ac. Sodium nitrite ac. Was added dropwise. 0.23 M (1 ml, 0.23 mmol) to a stirred suspension of acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, hydrochloride salt (0.050 g, 0.188 mmol) in aq hydrochloric acid. 1 m (2.5 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred 10 min and a solution was added. from 3-methyl-3-pyrazolin-5-one-1-acetate of ethyl (0.035 g, 0.188 mmol) in ethanol (3 ml). Was added sodium carbonate until the pH was 8 and the reaction was allowed to warm to room temperature and then stirred for 18 h and poured into acetic acid ac. (0.5 M, 50 ml). The mixture is extracted (2 x 10 ml of ethyl acetate) and the extracts were washed with water (2 x 5 ml) and brine (5 ml) and dried (MgSO4). He solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative hplc (ODS-silica, acetonitrile al 10-90% / water-0.1% TFA) for produce the title compound (0.024 g; 30%) in the form of a solid orange. MS (ES) m / z 425 (M + H) +.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,08 g, 10%) después de la purificación por hplc preparativa (ODS-sílice, acetonitrilo al 10-90%/agua-TFA al 0,1%) ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,64(dd, J = 2,3 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 467 [M+H].Following the procedure of Example 25d), prepared the title compound as a solid (0.08 g, 10%) after purification by preparative hplc (ODS-silica, acetonitrile al 10-90% / water-0.1% TFA) 1 H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ 13.7 (s at, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2.3 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ES) m / z 467 [M + H].
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Una solución de trimetilaluminio en tolueno (2 M, 1 ml, 2,00 mmol) se inyectó en una solución agitada enfriada con hielo de terc-butilamina (0,210 ml, 2,00 mmol) en diclorometano (3 ml) en atmósfera de argón. Después de 5 min, se añadió en una porción 3-metil-3-pirazolin-5-ona-1-acetato de etilo (0,092 g, 0,500 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió gota a gota agua (0,67 ml, 37,2 mmol) y la agitación se continuó hasta que el sólido amorfo se separó. Se añadió acetato de etilo (5 ml) seguido de un exceso de carbonato ácido sódico y la mezcla se agitó durante 15 min y después se filtró a través de un lecho de Celite®. La torta se lavó repetidamente con acetato de etilo y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título (0,106 g; 100%) en forma de un sólido amorfo adecuado para el uso en la siguiente etapa. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,52 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).A solution of trimethylaluminum in toluene (2 M, 1 ml, 2.00 mmol) was injected into an ice cold stirred solution of tert- butylamine (0.210 ml, 2.00 mmol) in dichloromethane (3 ml) under argon . After 5 min, 3-methyl-3-pyrazolin-5-one-1-ethyl acetate (0.092 g, 0.500 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature for 24 h. Water (0.67 ml, 37.2 mmol) was added dropwise and stirring was continued until the amorphous solid separated. Ethyl acetate (5 ml) was added followed by an excess of sodium acid carbonate and the mixture was stirred for 15 min and then filtered through a bed of Celite®. The cake was repeatedly washed with ethyl acetate and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to give the title compound (0.106 g; 100%) as an amorphous solid suitable for use in the next step. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.52 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 1.98 ( s, 3H), 1.24 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21b), con la excepción de que se usó 3-metil-N-terc-butil-3-pirazolin-5-ona-1-acetamida en lugar de 3-metil-3-pirazolin-5-ona-1-acetato de etilo, se preparó el compuesto del título (0,05 g; 29%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN) m/z 452 (M+H)^{+}.Following the procedure of Example 21b), with the exception that 3-methyl-N- tert- butyl-3-pyrazolin-5-one-1-acetamide was used instead of 3-methyl-3-pyrazolin-5-one -1-ethyl acetate, the title compound (0.05 g; 29%) was prepared as an orange solid. MS (ES) m / z 452 (M + H) +.
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Se preparó de acuerdo con el procedimiento de E.C. Taylor y J. S. Hinkle, J. Org. Chem., 1987, 52(18), 4107.It was prepared according to the procedure of E.C. Taylor and J. S. Hinkle, J. Org. Chem., 1987, 52 (18), 4107.
Se preparó de acuerdo con Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara y T Takahashi, Japón 2872 (1964).It was prepared according to Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara and T Takahashi, Japan 2872 (1964).
Se preparó de acuerdo con Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara y T Takahashi, Japón 2872 (1964).It was prepared according to Chemical Abstracts 1964, 60, 15880 (M Yokoyama, T Kurihara and T Takahashi, Japan 2872 (1964).
Los dos productos, 1-(3,4-dimetilfenil)-5-cloro-3-oxo-pirazolidina y 1-(3,4-dimetilfenil)-3,5-dicloropirazolidina se separaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de diclorometano-hexano a metanol al 1% en diclorometano). EM m/e 241 [M+H]^{+} (derivado de dicloro) y EM m/e 223 [M+H]^{+} (derivado de monocloro).The two products, 1- (3,4-dimethylphenyl) -5-chloro-3-oxo-pyrazolidine Y 1- (3,4-dimethylphenyl) -3,5-dichloropyrazolidine they were separated by flash chromatography (silica gel, from dichloromethane-hexane to 1% methanol in dichloromethane). MS m / e 241 [M + H] + (dichloro derivative) and MS m / e 223 [M + H] + (monochloric derivative).
Una suspensión de ácido 3-amino-2-hidroxibifenil-3'-carboxílico, sal clorhidrato (0,2 g; 0,00076 mol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (3,0 ml) y tetrahidrofurano (3,0 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,057 g; 0,00083 mol) en agua (1,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató con una solución de 1-(3,4-dimetilfenil)-5-cloro-3-oxo-pirazolidina (0,168 g; 0,00076 mol) en tetrahidrofurano (3,0 ml), seguido de la adición en porciones de una solución de carbonato ácido sódico asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.An acid suspension 3-amino-2-hydroxybiphenyl-3'-carboxylic acid, hydrochloride salt (0.2 g; 0.00076 mol) in ac hydrochloric acid. 1 m (3.0 ml) and tetrahydrofuran (3.0 ml) was cooled to 5 ° C and then treated dropwise with a solution of sodium nitrite (0.057 g; 0.00083 mol) in water (1.0 ml). The yellow mixture was stirred at 5 ° C for a further 10 min and then treated with a solution of 1- (3,4-dimethylphenyl) -5-chloro-3-oxo-pyrazolidine (0.168 g; 0.00076 mol) in tetrahydrofuran (3.0 ml), followed by portionwise addition of a sodium acid carbonate solution ensuring that the final pH of the reaction mixture was approximately 7-8. Then the color solution Red was stirred at room temperature for 24 h.
La mezcla se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico ac. 1 M, se agitó durante 30 minutos más y se filtró para dar un sólido de color pardo que se lavó con agua para producir el compuesto del título (0,3 g; 85%) en forma de un polvo de color pardo, p.f. = 210ºC (desc.). EM m/e 463 [M+H]^{+}.The mixture was diluted with water and acidified with ac hydrochloric acid 1 M, stirred for a further 30 minutes and was filtered to give a brown solid that was washed with water to produce the title compound (0.3 g; 85%) in the form of a powder brown, m.p. = 210 ° C (dec.). MS m / e 463 [M + H] +.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó 5-(4-bromofenil)-1H-tetrazol en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (1,4 g; 100%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,1 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used 5- (4-bromophenyl) -1H-tetrazol instead of the compound of 1a), the title compound was prepared (1.4 g; 100%) in the form of a solid. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.1 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 29a) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,1 (s, 1H), 8,1 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 2,7 Hz, 8,7 Hz, 1H).Following the procedure of Example 3d), with the exception that the compound of 29a) was used instead of 3c compounds), the title compound was prepared. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.1 (s, 1H), 8.1 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.2 (dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a), con la excepción de que se usó el compuesto de 29b) en vez de 3-bromofenol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,95 g; 86%,). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (m, 3H), 7,8 (m, 3H).Following the procedure of Example 1a), with the exception that the compound of 29b) was used instead of 3-Bromophenol, the title compound was prepared in form of a solid (0.95 g; 86%,). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.12 (m, 3H), 7.8 (m, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de 29c) en vez del compuesto de ejemplo 1b), se obtuvo una mezcla de productos (1:1) de 5-(5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol. EM m/e 254 y 288 [M+H]^{+}.Following the procedure of example 1c), with the exception that the compound of 29c) was used instead of compound of example 1b), a mixture of products (1: 1) of 5- (5'-Chloro-2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol Y 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol. MS m / e 254 and 288 [M + H] +.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó la mezcla anterior de productos en vez del compuesto de 1c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,12 g, 14%) después de la purificación por hplc preparativa (ODS-sílice, acetonitrilo al 10-90%/agua-TFA al 0,1%) ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,6 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 501 [M+H].Following the procedure of Example 1e), with the exception that the previous product mix was used instead of the compound of 1c), the title compound was prepared in the form of a solid (0.12 g, 14%) after hplc purification preparative (ODS-silica, acetonitrile al 10-90% / water-0.1% TFA) 1 H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ 13.6 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ES) m / z 501 [M + H].
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 5-bromo-isoftálico en vez del compuesto de 1a), el producto en bruto se aisló y se trató con ácido acético glacial (25,0 ml) y ácido bromhídrico acuoso al 48% (25,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió y se filtró para producir el compuesto en bruto en forma de un polvo. Después, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a), con la excepción de que se usó el compuesto en bruto anterior en vez de 3-bromofenol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,58 g; 33%, tres etapas) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,5 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H).Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used 5-Bromo-isophthalic acid instead of compound of 1a), the crude product was isolated and treated with glacial acetic acid (25.0 ml) and 48% aqueous hydrobromic acid (25.0 ml), stirred and heated at reflux for 5 h. The mixture is cooled and filtered to produce the crude compound as a powder Then, following the procedure of Example 1a), with the exception that the previous raw compound was used instead of 3-Bromophenol, the title compound was prepared in form of a solid (0.58 g; 33%, three stages) in the form of a solid. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.5 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.1 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12d), con la excepción de que se usó el compuesto de 30c) en vez del compuesto de 12c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,5 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 487 [M+H].Following the procedure of Example 12d), with the exception that the compound of 30c) was used instead of compound of 12c), the title compound was prepared in the form of a solid. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.5 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). EM (EN) m / z 487 [M + H].
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A la solución en THF de 2-bromo-1-metoxi-4-metilbenceno (1,39 g, 15 mmol) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota n-butil litio (15 mmol). Después de agitar a -78ºC durante una hora, la solución se añadió a trimetilborato (15 mmol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante cuatro horas antes de verterse en clorhidrato 3 N (125 ml) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre magnesio y se concentraron para dar un sólido de color amarillo-blanco (2,2 g, 89%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,6 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19(dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).To the THF solution of 2-Bromo-1-methoxy-4-methylbenzene (1.39 g, 15 mmol) at -78 ° C under nitrogen atmosphere n-butyllithium (15 mmol) was added dropwise. After stirring at -78 ° C for one hour, the solution was added to trimethylborate (15 mmol) in THF (100 ml). The mixture of reaction was heated to room temperature and continuously stirred for four hours before pouring into 3 N hydrochloride (125 ml) and It was then extracted three times with ethyl acetate. Extracts organic were combined, dried over magnesium and concentrated to give a yellow-white solid (2.2 g, 89%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.6 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7a), con la excepción de que se usó el compuesto de 31 a) en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,88 g, 90%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,0 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,3 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).Following the procedure of Example 7a), with the exception that the compound of 31 a) was used instead of acid 4-carboxyphenylboronic, the compound of the title in the form of a solid (2.88 g, 90%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 9.0 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 31b) en vez de los compuestos de 3c), se preparó el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,4 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H).Following the procedure of Example 3d), with the exception that the compound of 31b) was used instead of 3c compounds), the title compound was prepared. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.4 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.0 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 31c) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título (0,7 g; 31%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,0 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,4 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of 31c) was used instead of 7c compound), the title compound was prepared (0.7 g; 31%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.0 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.4 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7d), con la excepción de que se usó el compuesto de 31d) en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)-piridina-2-carboxílico y se usó el compuesto de 1d) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,66 g, 90%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).Following the procedure of Example 7d), with the exception that the compound of 31d) was used instead of acid 6- (5-Chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl) -pyridine-2-carboxylic acid and the compound of 1d) was used instead of the compound of 4a), prepared the title compound as a solid (0.66 g, 90%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.14 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.9 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7a), 7b) y 7c), con la excepción de que se usó ácido 4-bromofenilcarboxílico en vez de ácido 5-bromonicotínico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,0 g, 77%, tres etapas). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,1 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H).Following the procedure of Example 7a), 7b) and 7c), with the exception that acid was used 4-Bromophenylcarboxylic instead of acid 5-bromonicotinic, the compound of the title in the form of a solid (1.0 g, 77%, three stages). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.1 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7d), con la excepción de que se usó el compuesto de 32a) en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)-piridina-2-carboxílico y el compuesto de 1d) en vez del compuesto de 4a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (0,23 g, 24%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 12,9 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 442 [M+H].Following the procedure of Example 7d), with the exception that the compound of 32a) was used instead of acid 6- (5-Chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl) -pyridine-2-carboxylic acid and the compound of 1d) instead of the compound of 4a), the title compound in the form of an orange solid (0.23 g, 24%) 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 12.9 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ES) m / z 442 [M + H].
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Una solución de 1-(3,4-dimetilfenil)pirazolidina-3,5-diona (0,675 g; 0,0033 mol) en metanol (40,0 ml) se trató con ácido sulfúrico conc. (10 gotas), se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h.A solution of 1- (3,4-dimethylphenyl) pyrazolidine-3,5-dione (0.675 g; 0.0033 mol) in methanol (40.0 ml) was treated with acid sulfuric conc. (10 drops), stirred and heated to reflux for 24 h
Se añadió agua (20,0 ml) y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró con agua para producir el compuesto del título (0,428 g; 60%) en forma de un polvo de color naranja. La ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) reveló una mezcla aproximadamente 1:1 de tautómeros de hidroxipirazol:pirazolona. EM (EN) m/z 219 [M+H].Water (20.0 ml) was added and the mixture was evaporated. The residue was triturated with water to produce the compound of title (0.428 g; 60%) in the form of an orange powder. The 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) revealed a approximately 1: 1 mixture of tautomers of hydroxypyrazole: pyrazolone. MS (ES) m / z 219 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 29a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,142 g; 41%) en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,22-7,11 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{5}\cdot0,66 H_{2}O) calc.: C, 63,82; H, 5,00; N, 11,91, encontrado: C, 63,53; H, 4,95; N, 11,49.Following the procedure of Example 1e), with the exception that the compound of Example 3e) was used instead of compound of Example 1c) and the compound of Example 29a) instead of compound of Example 1d), the title compound was prepared (0.142 g; 41%) in the form of an orange solid. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); Anal. (C 25 H 22 N 4 O 5 {0.66 H 2 O) calc .: C, 63.82; H, 5.00; N, 11.91, found: C, 63.53; H, 4.95; N, 11.49.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (2,2 g; 27%) en forma de un polvo de color crema. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,3 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,32 (s a, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).Following the procedure of Example 1d), with the exception that hydrochloride was used 4-methoxyphenylhydrazine instead of hydrochloride 3,4-dimethylphenylhydrazine, the compound was prepared of the title (2.2 g; 27%) in the form of a cream-colored powder. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.3 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.32 (s at, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 30a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d) y lavando el producto en bruto con cloroformo, se preparó el compuesto del título (0,146 g; 49%) en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 4 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,84-7,60 (m, 5H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); Anál. (C_{24}H_{20}N_{4}O_{5}.0,5 H_{2}O; 0,5 CHCl_{3}) calc.: C, 57,35; H, 4,22; N, 10,91, encontrado: C, 57,69; H, 4,35; N, 10,80,Following the procedure of Example 1e), with the exception that the compound of Example 3e) was used instead of compound of Example 1c) and the compound of Example 30a) instead of compound of Example 1d) and washing the crude product with chloroform, the title compound (0.146 g; 49%) was prepared in Shape of an orange solid. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.14 4 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.60 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); Anal. (C 24 H 20 N 4 O 5 .0.5 H2O; 0.5 CHCl3) calc .: C, 57.35; H, 4.22; N, 10.91, Found: C, 57.69; H, 4.35; N, 10.80,
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 3-acetamidobencenoborónico en vez del compuesto de ácido 4-carboxifenilborónico y 1-bromo-2-metoxil-3-nitrobenceno en vez del compuesto de ejemplo 1a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. (1,16 g, 98%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,73 (dd, J = 1,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).Following the procedure of example 1b), with the exception that acid was used 3-acetamidobenzeneboronic instead of the compound of 4-carboxyphenylboronic acid and 1-Bromo-2-methoxy-3-nitrobenzene instead of the compound of example 1a), the compound of the title in the form of a solid. (1.16 g, 98%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 7.73 (dd, J = 1.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto de 31a) en vez del compuesto de 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,7 g, 56%). EM (EN) m/z 231 [M+H].Following the procedure in example 3d), with the exception that the compound of 31a) was used instead of compound of 3c), the title compound was prepared in the form of a solid (0.7 g, 56%). MS (ES) m / z 231 [M + H].
El compuesto de ejemplo 31a) en acetato de etilo se añadió a una solución al 5% de hidroxi sodio y se agitó durante 10 min, y después la solución acuosa se neutralizó con HCl 3 N a pH = 7 y se extrajo con acetato de etilo. Después de la concentración, se obtuvieron 0,25 g de compuesto neutro.Example compound 31a) in ethyl acetate was added to a 5% solution of sodium hydroxy and stirred for 10 min, and then the aqueous solution was neutralized with 3N HCl at pH = 7 and extracted with ethyl acetate. After the concentration, 0.25 g of neutral compound were obtained.
El compuesto neutro (0,25 g) se disolvió en cloroformo (25 ml), se trató con anhídrido tríflico a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió clorhidrato 3 N para ajustar el pH a 4 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un sólido de color amarillo (0,39 g, 100%). EM (EN) m/z 340 [M+H].The neutral compound (0.25 g) was dissolved in chloroform (25 ml), treated with triflic anhydride at 0 ° C and stirred at room temperature for 1 hour. Hydrochloride 3 was added N to adjust the pH to 4 and the mixture was extracted with acetate ethyl. The organic phases were combined, dried (MgSO4) and concentrated to give a yellow solid (0.39 g, 100%) MS (ES) m / z 340 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 31b) en vez del compuesto de ejemplo 7c) y 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona en vez de 1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (34%). EM (EN) m/z 546 [M+H].Following the procedure of example 7d), with the exception that the compound of example 31b) was used instead of the compound of example 7c) and 1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-3-pyrazolin-5- one instead of 1- (4- tert- butylphenyl) -3-methyl-3-pyrazolin-5-one, the title compound was prepared as a solid (34%). MS (ES) m / z 546 [M + H].
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3,4-diclorofenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (7,5 g; 65%) en forma de un polvo de color crema. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8,9, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,1 (s, 3H).Following the procedure of Example 1d), with the exception that hydrochloride was used 3,4-Dichlorophenylhydrazine instead of hydrochloride 3,4-dimethylphenylhydrazine, the compound was prepared of the title (7.5 g; 65%) in the form of a cream-colored powder. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.8 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 8.9, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.1 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 37a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d) y lavando el producto en bruto con cloroformo, se preparó el compuesto del título (0,253 g; 78%) en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,6 (s, 1H), 13,1 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 3H), 7,17-7,09 (m, 2H), 2,31 (s, 3H); Anál. (C_{23}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O) calc.: C, 56,11; H, 3,48; N, 11,38, encontrado: C, 56,14; H, 3,47; N, 11,24.Following the procedure of Example 1e), with the exception that the compound of Example 3e) was used instead of compound of Example 1c) and the compound of Example 37a) instead of compound of Example 1d) and washing the crude product with chloroform, the title compound (0.253 g; 78%) was prepared in Shape of an orange solid. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.6 (s, 1H), 13.1 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); Anal. (C 23 H 16 Cl 2 N 4 O 4 {0.5 H 2 O) calc .: C, 56.11; H, 3.48; N, 11.38, found: C, 56.14; H, 3.47; N, 11.24.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3-trifuorometilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (5,1 g; 91%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (s, 1H), 8,1 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 7,7, 1H), 7,45 (d, J = 7,7, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).Following the procedure of Example 1d), with the exception that hydrochloride was used 3-Trifuoromethylphenylhydrazine instead of hydrochloride of 3,4-dimethylphenylhydrazine, the title compound (5.1 g; 91%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (s, 1H), 8.1 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 7.7, 1H), 7.45 (d, J = 7.7, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.2 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 38a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d) y lavando el producto en bruto con cloroformo, se preparó el compuesto del título (0,241 g; 66%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN) m/z 483 (M+H)^{+}.Following the procedure of Example 1e), with the exception that the compound of Example 3e) was used instead of compound of Example 1c) and the compound of Example 38a) instead of compound of Example 1d) and washing the crude product with chloroform, the title compound (0.241 g; 66%) was prepared in Shape of an orange solid. MS (ES) m / z 483 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
A la suspensión de 2-nitroanilina (41,4 g, 0,3 mol) en 200 ml de éter difenílico se le añadió éter dietílico del ácido 2-etoximetileno-malónico (64,8 g, 0,3 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante media hora, se enfrió a 70ºC y se vertió en hexanos (600 ml). El sólido resultante se recogió y se lavó con hexanos para dar el producto en bruto. El compuesto en bruto (49 g, 0,19 mol) se disolvió en NaOH al 10% (1 l) y se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar a 60ºC, la mezcla de reacción se inactivó con clorhidrato 6 N, el precipitado resultante se recogió y se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (22,6 g, 47%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,9 (s, 1H), 8,84 (dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H).To the suspension of 2-nitroaniline (41.4 g, 0.3 mol) in 200 ml of ether diphenyl was added diethyl acid ether 2-ethoxymethylene-malonic (64.8 g, 0.3 mol). The reaction mixture was heated at reflux for half hour, it was cooled to 70 ° C and poured into hexanes (600 ml). Solid resulting was collected and washed with hexanes to give the product in stupid. The crude compound (49 g, 0.19 mol) was dissolved in NaOH at 10% (1 L) and heated at reflux for two hours. After cooled to 60 ° C, the reaction mixture was quenched with hydrochloride 6 N, the resulting precipitate was collected and washed with water to give the title compound in the form of a brown solid (22.6 g, 47%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 12.9 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 34a) en vez del compuesto del ejemplo 1b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 g, 51%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,7 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (t. J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H).Following the procedure of example 1c), with the exception that the compound of example 34a) was used instead of compound of example 1b), the title compound was prepared in form of a solid (1 g, 51%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 12.7 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (t. J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 e), con la excepción de que se usó el compuesto del ejemplo 34b) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,4 g, 83%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 2,25).Following the procedure of example 1 e), with the exception that the compound of example 34b) was used instead of compound of example 1c), the title compound was prepared in form of a solid (0.4 g, 83%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 2.25).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 4-trifuorometilfenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título (2,6 g; 46%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,4 (s, 1H), 2,1 (s, 3H).Following the procedure of Example 1d), with the exception that hydrochloride was used 4-Trifuoromethylphenylhydrazine instead of hydrochloride of 3,4-dimethylphenylhydrazine, the title compound (2.6 g; 46%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.4 (s, 1H), 2.1 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez del compuesto del Ejemplo 1c) y el compuesto del Ejemplo 36a) en vez del compuesto del Ejemplo 1d) y lavando el producto en bruto con cloroformo, se preparó el compuesto del título (0,21 g; 58%) en forma de un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 13,1 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,8- (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,3, 2,4, 1H), 7,64 (t, J = 5,5, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).Following the procedure of Example 1e), with the exception that the compound of Example 3e) was used instead of compound of Example 1c) and the compound of Example 36a) instead of compound of Example 1d) and washing the crude product with chloroform, the title compound (0.21 g; 58%) was prepared in Shape of an orange solid. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 13.1 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.8- (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3, 2.4, 1H), 7.64 (t, J = 5.5, 1H), 7.2 (m, 2H), 2.37 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-hidrazinobenzoico en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenil-hidrazina, se preparó el compuesto del título (1,91 g; 90%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,9 (s, 1H),11,1 (s, 1H), 8,07 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 5,4 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).Following the procedure of Example 1d), with the exception that 4-hydrazinobenzoic acid was used instead of hydrochloride 3,4-dimethylphenyl hydrazine, se prepared the title compound (1.91 g; 90%) as a solid. 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 12.9 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.4 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
A la solución en DMF de ácido 4-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazol-1-il)-benzoico (0,218 g, 1 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol hidrato (0,149 g, 1,1 mmol) y metilamina (1,1 mmol) se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,211, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto en bruto se aisló en forma de un sólido. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 3e) en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico, sal clorhidrato y el producto en bruto anterior en vez del compuesto del Ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,056 g, 34%, dos etapas). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). EM (EN) m/z 487 (M+H)^{+}.To the solution in acid DMF 4- (3-methyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazol-1-yl) -benzoic acid (0.218 g, 1 mmol), 1-hydroxy-benzotriazole hydrate (0.149 g, 1.1 mmol) and methylamine (1.1 mmol) hydrochloride was added from 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (0.211, 1.1 mmol). The reaction mixture was stirred at temperature. ambient for 18 hours. Water was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate and the extract was dried (MgSO4), filtered and concentrated. The crude product was isolated in the form of a solid. Following the procedure of Example 1e) with the exception that the compound of Example 3e) was used instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic acid, hydrochloride salt and the previous raw product instead of compound of Example 1d), the title compound was prepared in form of a solid (0.056 g, 34%, two stages). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.2 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). MS (ES) m / z 487 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Se trató metanosulfonamida (1,74 g, 18,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con piridina (1,44 g, 18,2 mmol) y cloruro de 3-bromobenzoílo (4,0 g, 9,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua y la solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando el producto en bruto. Una solución del compuesto en bruto anterior (2,85 g, 10,2 mmol), ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico (1,91 g, 10,2 mmol), carbonato sódico ac. 2 M (5,1 ml; 10,2 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,5 g) en 1,4-dioxano (60,0 ml), se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó y el residuo se trató con ácido clorhídrico ac. 6 M (100 ml). El precipitado de color gris se filtró y se lavó bien con agua y después con éter dietílico para producir el compuesto del título (2,3 g; 88%) en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (s, 3H).Methanesulfonamide (1.74 g, 18.3 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 ml) was treated with pyridine (1.44 g, 18.2 mmol) and 3-bromobenzoyl chloride (4.0 g, 9.11 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h. Water was added and the organic solution was dried over MgSO4, filtered and concentrated to give the crude product. A solution of the above crude compound (2.85 g, 10.2 mmol), 2-methoxy-5-chlorophenylboronic acid (1.91 g, 10.2 mmol), aq sodium carbonate. 2M (5.1 ml; 10.2 mmol) and tetrakis triphenylphosphine palladium (0) (0.5 g) in 1,4-dioxane (60.0 ml), stirred and refluxed under an atmosphere of nitrogen for 24 h. The reaction mixture was cooled and evaporated and the residue was treated with aq. Hydrochloric acid. 6 M (100 ml). The gray precipitate was filtered and washed well with water and then with diethyl ether to yield the title compound (2.3 g; 88%) as a colorless solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.8 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 3H).
El compuesto del ejemplo 37a) se disolvió en yodotrimetilsilano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se calentó a 60ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió agua enfriada con hielo, lo que provocó la precipitación. El sólido se recogió y se purificó adicionalmente por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}). El compuesto del título se preparó en forma de una goma de color amarillo (0,12 g, 30%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,0 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,5 (s, 3H).The compound of example 37a) was dissolved in iodotrimethylsilane (10 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h and then heated to 60 ° C for 18 h. After cooling to room temperature, it was poured water cooled with ice, which caused precipitation. Solid was collected and further purified by chromatography on SiO 2 (3% MeOH / CH 2 Cl 2). The title compound is prepared in the form of a yellow gum (0.12 g, 30%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.0 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.5 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 37b) en vez del compuesto de ejemplo 7b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,1 g, 87%). EM (EN) m/z 371 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 7c), with the exception that example compound 37b) was used instead of example compound 7b), the title compound was prepared in form of a yellow solid (0.1 g, 87%). MS (ES) m / z 371 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 37c) en vez del compuesto de ejemplo 12c) se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color oscuro (0,04 g, 48%). EM (EN) m/z 520 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 12d), with the exception that example compound 37c) was used instead of example compound 12c) the title compound was prepared in form of a dark colored powder (0.04 g, 48%). MS (ES) m / z 520 (M + H) +.
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; y 5-metil-2-fenil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,15 g, 65%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,9 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,0 (m, 3H), 2,34 (s, 3H).Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of acid 4'-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid; Y 5-methyl-2-phenyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the example compound 1d), the compound of the title in the form of a solid (0.15 g, 65%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 14.9 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.0 (m, 3H), 2.34 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; y 5-metil-2-p-tolil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,11 g, 46%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,9 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 429 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of acid 4'-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid; Y 5-methyl-2-p-tolyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the example compound 1d), the compound of the title in the form of a solid (0.11 g, 46%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.9 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS m / z 429 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; y 5-metil-2-clorofenil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,22 g, 88%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H).Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of acid 4'-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid; Y 5-methyl-2-chlorophenyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the example compound 1d), the compound of the title in the form of a solid (0.22 g, 88%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con
la excepción de que se usó 4-Fluorofenilhidrazina en
vez de 3,4-dimetilfenil-hidrazina,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,0 g,
64%). EM (EN) m/z
193 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that 4-Fluorophenylhydrazine was used instead of 3,4-dimethylphenyl hydrazine, the title compound was prepared as a solid (3.0 g, 64%). MS (ES) m / z
193 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 45a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,16 g, 59%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75(dd, J = 2,1 Hz, 8,2 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 457 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, hydrochloride salt and the compound of example 45a) instead of example compound 1d), the title compound was prepared (0.16 g, 59%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1 Hz, 8.2 Hz, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). EM (ES) m / z 457 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometoxifenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,0 g, 49%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 2,12 (s, 3H). EM (EN) m/z 259 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that it was used 5-methyl-2- (4-trifluoromethoxyphenylhydrazine instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine, the title compound as a solid (2.0 g, 49%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 2.12 (s, 3H). MS (ES) m / z 259 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidrobifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 49aa) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,185 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,76 (s a, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9, 1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). EM (EN) m/z 499 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydrobiphenyl-3-carboxylic instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, hydrochloride salt and the compound of example 49aa) instead of example compound 1d), the title compound was prepared (0.185 g, 60%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.76 (s a, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9, 1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ES) m / z 499 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Se repartió 3,4-dimetilfenil hidrazina (5 g, 29 mmol) entre hidroxi sodio y éter, la solución de éter se secó y se evaporó, dando un sólido. El sólido se disolvió de nuevo en éter y se trató con anhídrido acético (8 ml, 78 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el disolvente se evaporó a sequedad y se lavó adicionalmente con éter y hexano para dar un sólido (3 g, 60%). EM (EN) m/z 179 (M+H)^{+}.3,4-dimethylphenyl was partitioned Hydrazine (5 g, 29 mmol) between sodium hydroxy and ether, the solution of ether was dried and evaporated, giving a solid. The solid dissolved again in ether and treated with acetic anhydride (8 ml, 78 mmol). After stirring at room temperature for 18 hours, the solvent was evaporated to dryness and washed further with ether and hexane to give a solid (3 g, 60%). MS (ES) m / z 179 (M + H) +.
El compuesto del ejemplo 47a (3,1 g, 17,7 mmol) en tricloruro de fósforo (1,75 ml) se trató con ácido malónico (1,84 g, 17,7 mmol) y se calentó a 100ºC hasta que la mezcla dejó de formar espuma. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en una solución de bicarbonato sódico y se extrajo con éter. La solución acuosa se acidificó con clorhidrato al 60% a pH de 6 a 6,5 y después se extrajo con acetato de etilo (4 veces). El extracto combinado se secó y se evaporó, dando un sólido que recristalizó en etanol para dar el compuesto del título.(0,9 g, 26%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).The compound of example 47a (3.1 g, 17.7 mmol) in phosphorus trichloride (1.75 ml) it was treated with malonic acid (1.84 g, 17.7 mmol) and heated at 100 ° C until the mixture stopped foaming After cooling to room temperature, the mixture it was dissolved in a sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The aqueous solution was acidified with 60% hydrochloride at pH. 6 to 6.5 and then extracted with ethyl acetate (4 times). He Combined extract was dried and evaporated, giving a solid that recrystallized from ethanol to give the title compound. (0.9 g, 26%) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.29 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
A la suspensión del compuesto del ejemplo 43b) (0,8 g, 4 mmol) en etanol (15 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml, cat.). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. A la mezcla se le añadió carbonato potásico, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO_{2} para producir el compuesto del título (0,25 g; 27%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,4 (t, J = 8,6 Hz, 3H).To the suspension of the compound of example 43b) (0.8 g, 4 mmol) in ethanol (15 ml) sulfuric acid was added concentrated (0.1 ml, cat.). Then, the reaction mixture is heated to reflux for 48 hours. To the mixture was added potassium carbonate, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on SiO2 to produce the title compound (0.25 g; 27%) in the form of a solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.4 (t, J = 8.6 Hz, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; sal clorhidrato en vez de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 43c) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,015 g, 8%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,35 (t, J = 8,6 Hz, 3H). EM (EN) m/z 473 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid; hydrochloride salt instead of acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, hydrochloride salt and the compound of example 43c) instead of example compound 1d), the title compound was prepared (0.015 g, 8%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.35 (t, J = 8.6 Hz, 3H). EM (ES) m / z 473 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43c), con la excepción de que se usó isopropanol en vez de etanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,28 g, 28%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).Following the procedure of example 43c), with The exception that isopropanol was used instead of ethanol, was prepared the title compound as a solid (0.28 g, 28%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.4 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 44a) en vez del compuesto de ejemplo 43c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,005 g, 5%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,65 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).1,44 (s, 3H) EM (EN) m/z 487 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 43d), with the exception that example compound 44a) was used instead of example compound 43c), the title compound was prepared in form of a solid (0.005 g, 5%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). 1.44 (s, 3H) MS (ES) m / z 487 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó pivaloilacetato de metilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,1 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz,, d_{6}-DMSO) \delta 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,3 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).Following the procedure of example 1d), with the exception that methyl pivaloylacetate was used instead of ethyl acetoacetate, the title compound was prepared as of a solid (4.1 g, 60%). 1 H NMR (300 MHz ,, d_ {6} -DMSO) δ 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.3 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidrobifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 49aa) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,06 g, 20%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,63(dd, J = 2,6 Hz, 7,1 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,8, 1H), 7,1 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,5 (s, 9H). EM (EN) m/z 485 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydrobiphenyl-3-carboxylic instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid; hydrochloride salt and the compound of example 49aa) instead of example compound 1d), the title compound was prepared (0.06 g, 20%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.6 Hz, 7.1 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8, 1H), 7.1 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.5 (s, 9H). MS (ES) m / z 485 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilfenil hidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,68 g, 35%). EM (EN) m/z 261 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that it was used 2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylphenyl hydrazine instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine, it prepared the title compound as a solid (1.68 g, 35%) MS (ES) m / z 261 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico y el compuesto de ejemplo 46a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,07 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,4 (s a, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,2 Hz, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,33 (s, 6H).Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic and the example compound 46a) instead of the example compound 1d), the title compound was prepared (0.07 g, 18%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.4 (s at, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.2 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 2.33 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 4-fluoro-3-metilfenil hidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,3 g, 73%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,17 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,29 (s a, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that it was used 4-fluoro-3-methylphenyl hydrazine instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine, it prepared the title compound as a solid (1.3 g, 73%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.17 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.29 (s at, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico y el compuesto de ejemplo 47a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,17 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). EM (EN) m/z 445 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic and the example compound 47a) instead of the example compound 1d), the title compound was prepared (0.17 g, 60%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.7 (s at, 1H), 13.0 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS (ES) m / z 445 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 53, con
la excepción de que se usó ácido
3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico,
sal clorhidrato en vez de
5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,186 g,
96%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta
9,80 (s a, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,6 (m, 4H), 7,25(m,3H), 2,31 (s,
3H), 2,26 (s, 3H), EM (EN) m/z
505 (M+H)^{+}.Following the procedure of Example 53, with the exception that 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, hydrochloride salt was used instead of 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl ) -1H-tetrazole, the title compound was prepared as a solid (0.186 g, 96%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.80 (sa, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.6 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 2.31 ( s, 3H), 2.26 (s, 3H), MS (ES) m / z
505 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó bencilacetoacetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,5 g, 52%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 3,2 Hz, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that ethyl benzylacetoacetate was used instead of ethyl acetoacetate, the title compound was prepared as of a solid (2.5 g, 52%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 3.2 Hz, 6.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 49a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,008 g, 4%). EM (EN) m/z 529 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, hydrochloride salt and the compound of example 49a) instead of example compound 1d), the title compound was prepared (0.008 g, 4%). MS (ES) m / z 529 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 12c) en vez del compuesto de ejemplo 1b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,2 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,23 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,7 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 7,8 Hz, 1H), EM (EN) m/z 254 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1c), with the exception that example compound 12c) was used instead of example compound 1b), the title compound was prepared in form of a solid (1.2 g, 60%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.7 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 1.6 Hz, 7.9 Hz, 2H), 7.1 (t, J = 7.8 Hz, 1H), MS (ES) m / z 254 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43c), con la excepción de que se usó metanol en vez de etanol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,45 g, 56%). EM (EN) m/z 219 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 43c), with with the exception that methanol was used instead of ethanol, the title compound as a solid (0.45 g, 56%). MS m / z 219 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43d), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 50a) en vez de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, sal clorhidrato, y el compuesto del ejemplo 50b) en vez del compuesto de ejemplo 47c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. EM (EN) m/z 483 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 43d), with the exception that example compound 50a) was used instead of acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, hydrochloride salt, and the compound of example 50b) instead of example compound 47c), the title compound was prepared in solid form. MS (ES) m / z 483 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 50c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 43c) en vez del compuesto de ejemplo 50b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,008 g, 4%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,79 (s a, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,7 (m, J = 7,7 Hz, 5H), 7,2 (m, 3H), 4,4 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz. 3H), EM (EN) m/z 497 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 50c), with the exception that example compound 43c) was used instead of example compound 50b), the title compound was prepared in form of a solid (0.008 g, 4%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 9.79 (s a, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.7 (m, J = 7.7 Hz, 5H), 7.2 (m, 3H), 4.4 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz. 3H), MS (ES) m / z 497 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 50c), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 44a) en vez del compuesto de ejemplo 50b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,008 g, 4%). EM (EN) m/z 511 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 50c), with the exception that example compound 44a) was used instead of example compound 50b), the title compound was prepared in form of a solid (0.008 g, 4%). MS (ES) m / z 511 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con
la excepción de que se usó 4-fluorofenilhidrazina en
vez de 3,4-dimetilfenil-hidrazina,
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,0 g,
64%). EM (EN) m/z
192 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that 4-fluorophenylhydrazine was used instead of 3,4-dimethylphenyl hydrazine, the title compound was prepared as a solid (3.0 g, 64%). MS (ES) m / z
192 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 4-amino-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico; sal clorhidrato y el compuesto del ejemplo 53a) en vez del compuesto de ejemplo 1d), se preparó el compuesto del título (0,16 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,2 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,1 Hz, 9,2 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 457 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of acid 4-amino-3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid; hydrochloride salt and the compound of example 53a) instead of example compound 1d), the title compound was prepared (0.16 g, 60%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.2 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.1 Hz, 9.2 Hz, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.2 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). MS m / z 457 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 47b), con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,1 g, 37%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). EM (EN) m/z 471 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 47b), with the exception that it was used 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid (0.1 g, 37%) 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.7 (s at, 1H), 9.9 (s at, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS m / z 471 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 54), con la excepción de que se usó el compuesto de 35a) en vez del compuesto de 47a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,115 g, 41%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,08 (s, J = 6,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 2,38 (s, 3H). EM (EN) m/z 505 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 54), with the exception that the compound of 35a) was used instead of compound of 47a), the title compound was prepared in the form of a solid (0.115 g, 41%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 9.9 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.08 (s, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). MS (ES) m / z 505 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó bencilacetoacetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,0 g, 29%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,9 (s a, 1H), 8,5 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,50(dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,1 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that ethyl benzylacetoacetate was used instead of ethyl acetoacetate, the title compound was prepared as of a solid (1.0 g, 29%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 11.9 (s a, 1H), 8.5 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.1 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 60a) en vez del compuesto de ejemplo 1d) y se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4-amino-3'-hidrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título (0,13 g, 68%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,4 (s a, 1H), 8,9 (s, 2H), 8,5 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 506 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that example compound 60a) was used instead of example compound 1d) and acid was used 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of acid 4-amino-3'-hydrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared (0.13 g, 68%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 14.4 (s at, 1H), 8.9 (s, 2H), 8.5 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (ES) m / z 506 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 56, con la excepción de que se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,13 g, 61%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,4 (s a, 1H), 10,1 (s a, 1H), 8,9 (s, 2H), 8,65 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,8 (m, 6H), 7,32 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 530 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 56, with the exception that it was used 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid (0.13 g, 61%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 14.4 (s at, 1H), 10.1 (s at, 1H), 8.9 (s, 2H), 8.65 (s, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.8 (m, 6H), 7.32 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ES) m / z 530 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó picolinilacetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,5 g, 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,7 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that ethyl picolinyl acetate was used instead of ethyl acetoacetate, the title compound was prepared as of a solid (1.5 g, 44%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 11.7 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 58a) en vez del compuesto de ejemplo 1d) y se usó 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez de ácido 4-amino-3'-hidrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título (0,17 g, 68%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,9 (s a, 1H), 8,43 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 530 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that example compound 58a) was used instead of compound of example 1d) and was used 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of acid 4-amino-3'-hydrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared (0.17 g, 68%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.9 (s at, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (ES) m / z 530 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 58b), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,08 g, 83%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,8 (s a, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,1 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 506 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 58b), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol, the title compound was prepared as a solid (0.08 g, 83%) 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.8 (s at, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.1 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (ES) m / z 506 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Se combinó 3-fluoro-4-metilanilina (5,0 g, 40 mmol) con una mezcla de ácido acético (125 ml), agua (50 ml) y ácido clorhídrico concentrado (50 ml).It combined 3-fluoro-4-methylaniline (5.0 g, 40 mmol) with a mixture of acetic acid (125 ml), water (50 ml) and concentrated hydrochloric acid (50 ml).
La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y se trató en porciones con NaNO_{2} (3,1 g, 45 mmol) en agua (50 ml). Después de que la mezcla de reacción se agitara a baja temperatura durante 15 minutos, se añadió a una solución de cloruro de estaño (45 g, 200 mmol) en 100 ml de ácido clorhídrico concentrado; que también se enfrió en un baño de hielo. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (400 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la solución se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido de color amarillo obtenido de esta manera se repartió entre hidróxido sódico 1 M (200 ml) y acetato de etilo (600 ml) y la mezcla de dos fases se filtró y se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en éter dietílico y se trató con gas cloruro de hidrógeno. La suspensión resultante se filtró y el precipitado se secó al vacío para dar la sal clorhidrato del producto deseado en forma de un sólido de color blanco (3,25 g, 50%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,3 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H).The resulting solution was cooled in a bath of ice and treated portionwise with NaNO2 (3.1 g, 45 mmol) in water (50 ml). After the reaction mixture was stirred at low temperature for 15 minutes, was added to a chloride solution tin (45 g, 200 mmol) in 100 ml of hydrochloric acid concentrated; It also cooled in an ice bath. Then the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 30 minutes. The resulting suspension was extracted with ethyl acetate (400 ml) and the organic phase was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Then, the solution was filtered and The solvent was removed under reduced pressure. Solid color yellow obtained in this way was partitioned between sodium hydroxide 1 M (200 ml) and ethyl acetate (600 ml) and the two-phase mixture is filtered and separated. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, it was filtered and the solvent was removed at reduced pressure The residue was taken up in diethyl ether and was He treated with hydrogen chloride gas. The resulting suspension is filtered and the precipitate was dried under vacuum to give the hydrochloride salt of the desired product in the form of a white solid (3.25 g, fifty%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.3 (s a, 1H), 8.4 (s a, 1H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2 Hz, 8.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó el compuesto de 60a) en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,6 g, 76%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,6 (s a, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,3 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,1 (s, 3H). EM (EN) m/z 207 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that the compound of 60a) was used instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine, the compound was prepared of the title in the form of a solid (1.6 g, 76%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.6 (s at, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.3 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.1 (s, 3H). MS (ES) m / z 207 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto de ejemplo 64b) en vez del compuesto de ejemplo 1d) y se usó ácido 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol durante 4-amino-3'-hidrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título (0,07 g, 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 471 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that example compound 64b) was used instead of example compound 1d) and acid was used 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol during 4-amino-3'-hydrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared (0.07 g, 44%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s at, 1H), 9.9 (s a, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). EM (ES) m / z 471 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 60c), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidrobifenil-3-carboxílico en vez de 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 33%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,9 (s a,1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 447 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 60c), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydrobiphenyl-3-carboxylic instead of 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol, the title compound was prepared as a solid (0.09 g, 33%) 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.9 (s a, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). EM (ES) m / z 447 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Se añadió 3-oxobutanoato de etilo (0,745 g, 5,73 mmol) a una mezcla agitada de 2-hidrazino-4-trifluorometilpirimidina (1,02 g, 5,73 mmol), acetato sódico (0,47 g, 5,73 mmol) y ácido acético (15 ml) y después la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después de un periodo de refrigeración, el ácido acético se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo) para dar un producto impuro, que se repartió entre K_{2}CO_{3} acuoso y acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, después se acidificó a pH 1 con HCl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título (0,403 g; 29%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (EN) m/z 245 (M+H)^{+}.3-Oxobutanoate was added ethyl (0.745 g, 5.73 mmol) to a stirred mixture of 2-hydrazino-4-trifluoromethylpyrimidine (1.02 g, 5.73 mmol), sodium acetate (0.47 g, 5.73 mmol) and acid acetic (15 ml) and then the mixture was heated at reflux for 18 h. After a period of cooling, the acetic acid is removed under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was washed with water and aqueous NaCl saturated, dried (MgSO 4) and evaporated under reduced pressure. He residue was chromatographed (silica gel, ethyl acetate) to give an impure product, which was partitioned between aqueous K2CO3 and ethyl acetate. The aqueous phase was washed with ethyl acetate, then acidified to pH 1 with aqueous HCl and extracted with acetate of ethyl. The extracts were dried (MgSO4) and evaporated to reduced pressure, giving the title compound (0.403 g; 29%) in form of a pale yellow solid. MS (ES) m / z 245 (M + H) +.
Se añadió gota a gota nitrito sódico ac. 1 M (0,45 ml, 0,45 mmol) a una solución agitada de ácido 3'-amino-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico; clorhidrato (0,100 g, 0,376 mmol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (1 ml)/etanol (5 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó 10 min. a temperatura ambiente y se añadió 3-metil-1-(4-trifluorometil-2-pirimidil)-3-pirazolin-5-ona (0,092 g, 0,376 mmol), seguido de carbonato ácido sódico hasta que el pH fue 8. La reacción se agitó durante 18 h y después se repartió entre ácido clorhídrico ac. y acetato de etilo. Los extractos se lavaron con Na_{2}CO_{3} ac. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, después se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico ac. El sólido se filtró, después se purificó por hplc preparativa (ODS-sílice, acetonitrilo al 10-90%/agua-TFA al 0,1%) para producir el compuesto del título (0,035 g; 19%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN) m/z 485 (M+H)^{+}.Ac. Sodium nitrite ac. Was added dropwise. 1 m (0.45 ml, 0.45 mmol) to a stirred acid solution 3'-amino-2'-hydroxy-biphenyl-3-carboxylic acid; hydrochloride (0.100 g, 0.376 mmol) in aq. hydrochloric acid. 1 M (1 ml) / ethanol (5 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred 10 min. at temperature atmosphere and added 3-methyl-1- (4-trifluoromethyl-2-pyrimidyl) -3-pyrazolin-5-one (0.092 g, 0.376 mmol), followed by sodium acid carbonate until the pH was 8. The reaction was stirred for 18 h and then partitioned between ac hydrochloric acid. and ethyl acetate. The Extracts were washed with Na 2 CO 3 aq. The aqueous phase is washed with ethyl acetate, then acidified to pH 1 with acid hydrochloric acid The solid was filtered, then purified by hplc preparative (ODS-silica, acetonitrile al 10-90% / water-0.1% TFA) for produce the title compound (0.035 g; 19%) in the form of a solid orange. MS (ES) m / z 485 (M + H) +.
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El compuesto del ejemplo 31b) (0,75 g, 3,3 mmol), 3'-amino-3-nitrobifenil-2-ol, en cloruro de metileno (10 ml) se trató con dicarbonato de terc-butilo (0,78 g, 3,6 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. Se añadió hidroxi sodio al 10%, después se agitó durante 10 min y se añadió clorhidrato 3 N para neutralizar la solución a pH = 7. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando una goma de color pardo (0,77 g, 72%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,08(J = 8,7 Hz, 1H), 6,58 (s a, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,28 (s, 3H).The compound of example 31b) (0.75 g, 3.3 mmol), 3'-amino-3-nitrobiphenyl-2-ol, in methylene chloride (10 ml) was treated with tert- butyl dicarbonate (0, 78 g, 3.6 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 48 h. 10% sodium hydroxy was added, then stirred for 10 min and 3 N hydrochloride was added to neutralize the solution at pH = 7. The phases were separated and the organic phase was washed with water, dried over MgSO 4 and concentrated, giving a brown gum (0.77 g, 72%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.08 (J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (sa, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.28 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c), con la excepción de que se usó ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il-carbámico, éster terc-butílico en vez del compuesto del ejemplo 1b), se obtuvo el producto en bruto. El producto en bruto anterior (0,1 g, 0,33 mmol) en ácido clorhídrico ac. 1 M (0,35 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,035 g; 0,5 mmol) en agua (5,0 ml). La mezcla de color amarillo se agitó a 5ºC durante 10 min más y después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo 1d) (0,067 g, 0,3 mol) seguido de la adición en porciones de carbonato ácido sódico y etanol asegurando que el pH final de la mezcla de reacción fuera de aproximadamente 7-8. Después, la solución de color rojo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró para dar un sólido de color rojo que se suspendió en agua y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración produjo el compuesto del título (0,12 g; 71%) en forma de un polvo de color rojo. EM (EN) m/z 514 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1c), with the exception that 2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-yl-carbamic acid, tert- butyl ester was used instead of the compound of example 1b), the product was obtained in stupid. The above crude product (0.1 g, 0.33 mmol) in aq. Hydrochloric acid. 1 M (0.35 ml) was cooled to 5 ° C and then treated dropwise with a solution of sodium nitrite (0.035 g; 0.5 mmol) in water (5.0 ml). The yellow mixture was stirred at 5 ° C for an additional 10 min and then treated in one portion with the compound of Example 1d) (0.067 g, 0.3 mol) followed by portion addition of sodium acid carbonate and ethanol ensuring that The final pH of the reaction mixture was about 7-8. Then, the red solution was stirred at room temperature for 24 h. The mixture was filtered to give a red solid that was suspended in water and then acidified with concentrated hydrochloric acid. Filtration produced the title compound (0.12 g; 71%) as a red powder. MS (ES) m / z 514 (M + H) +.
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El compuesto del ejemplo 63b) (0,03 g, 0,06 mmol) se trató con 0,45 ml de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color rojo (0,02 g, 65%). EM (EN) m/z 414 (M+H)^{+}.The compound of example 63b) (0.03 g, 0.06 mmol) was treated with 0.45 ml of trifluoroacetic acid in methylene (5 ml). After stirring at room temperature for 2 h, the reaction mixture was concentrated and washed with diethyl ether, giving the title compound as a red powder (0.02 g, 65%). MS (ES) m / z 414 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3-fluorofenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,6 g, 73%). EM (EN) m/z 193 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that hydrochloride was used 3-fluorophenylhydrazine instead of hydrochloride 3,4-dimethylphenylhydrazine, the compound was prepared of the title in the form of a solid (4.6 g, 73%). MS (ES) m / z 193 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3-fluorofenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,03 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,8 (m, 5H), 7,53 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H). EM (EN) m/z 457 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3-fluorophenyl) -5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the 1d compound) and 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of compound 1c), the title compound was obtained in form of a solid (0.03 g, 18%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.53 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H). MS (ES) m / z 457 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 4'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico y 2-(3-fluorofenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de ejemplo 1d), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,07 g, 45%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (m, 4H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,2, 1H), 2,35 (s, 3H). EM (EN) m/z 433 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of acid 4'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic Y 2- (3-fluorophenyl) -5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d), the compound of the title in the form of a solid (0.07 g, 45%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.8 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.2, 1H), 2.35 (s, 3H). MS (ES) m / z 433 (M + H) +.
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de pentafluorofenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,7 g, 25%). EM (EN) m/z 265 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that pentafluorophenylhydrazine hydrochloride was used instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine hydrochloride, the title compound was prepared as a solid (1.7 g, 25%) MS (ES) m / z 265 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó metil pentafluorofenil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1 d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,04 g, 23%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 529 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that methyl was used pentafluorophenyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of 1 d) and 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of compound 1c), the title compound was obtained in form of a solid (0.04 g, 23%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 9.9 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). MS (ES) m / z 529 (M + H) +.
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó metil pentafluorofenil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,1 g, 51%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,8 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 505 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that methyl was used pentafluorophenyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of compound 1c), the title compound was obtained in form of a solid (0.1 g, 51%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 9.8 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.2 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). EM (ES) m / z 505 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó clorhidrato de 3,4-difluorofenilhidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,82 g, 70%). EM (EN) m/z 211 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that hydrochloride was used 3,4-difluorophenylhydrazine instead of hydrochloride 3,4-dimethylphenylhydrazine, the compound was prepared of the title in the form of a solid (0.82 g, 70%). MS (ES) m / z 211 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-difluorofenil-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,11 g, 57%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,6 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). EM (EN) m/z 451 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-Difluorophenyl-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of compound 1c), the title compound was obtained in form of a solid (0.11 g, 57%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.6 (s a, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.9 (s at, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). MS (ES) m / z 451 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 4-metoxiacetoacetato de metilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,7 g, 58%). EM (EN) m/z 233 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that 4-methoxyacetoacetate was used methyl instead of ethyl acetoacetate, the compound of the title in the form of a solid (2.7 g, 58%). MS (ES) m / z 233 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metoximetil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,189 g, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 473 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-methoxymethyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of compound 1c), the title compound was obtained in form of a solid (0.189 g, 64%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.9 (s a, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.9 (s at, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 4.5 (s, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ES) m / z 473 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metoximetil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,126 g, 67%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 9,9 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,1 Hz y 7,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 4,5 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 497 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-methoxymethyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the 1d compound) and 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of compound 1c), the title compound was obtained in form of a solid (0.126 g, 67%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.9 (s at, 1H), 9.9 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.1 Hz and 7.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 4.5 (s, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ES) m / z 497 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-difluorofenil-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,095 g, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,25 (s, 1H), 8, 1 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). EM (EN) m/z 475 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-Difluorophenyl-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the 1d compound) and 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of compound 1c), the title compound was obtained in form of a solid (0.095 g, 56%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8, 1 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 2.37 (s, 3 H). MS (ES) m / z 475 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,0 g, 52%). EM (EN) m/z 257 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butyric instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine hydrochloride, the title compound was prepared as a solid (4.0 g, 52%) MS (ES) m / z 257 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 3,4-dimetilfeniltrifluorometil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto de 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,012 g, 4%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,1 (s a, 1H), 10,1(s a,1H), 8,1 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,2 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 497 (M+H)^{+}Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 3,4-dimethylphenyltrifluoromethyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of compound 1c), the title compound was obtained in form of a solid (0.012 g, 4%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.1 (s a, 1H), 10.1 (s at, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.2 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (ES) m / z 497 (M + H) +
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico y ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,2 g, 16%). EM (EN) m/z 281 (M+H)^{+}, 561 (2M+H)^{+}.Following the procedure of example 1 b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid and acid 3-Bromo-4-fluorobenzoic acid, the title compound was prepared as a solid (0.2 g, 16%) MS (ES) m / z 281 (M + H) +, 561 (2M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-metoxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,1 g, 59%). EM (EN) m/z 267 (M+H)^{+}.Following the procedure in example 3d), with the exception that acid was used 5'-Chloro-6-fluoro-2'-methoxybiphenyl-3-carboxylic acid instead of the compound of example 3c), the compound of the title in the form of a solid (1.1 g, 59%). MS (ES) m / z 267 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 g, 86%). EM (EN) m/z 312 (M+H)^{+}, 623(2M+H)^{+}. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,8 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,0 (dd, J = 7,1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 9,0, 1H).Following the procedure of example 7c), with the exception that acid was used 5'-Chloro-6-fluoro-2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid instead of acid 6- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) -pyridine-2-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid (1 g, 86%) MS (ES) m / z 312 (M + H) +, 623 (2M + H) +. 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 10.8 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.0 (dd, J = 7.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.0, 1H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c), con la excepción de que se usó ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico en vez del compuesto de 1b), se aisló el producto en bruto. EM (EN) m/z 248 (M+H)^{+}.Following the procedure of Example 1c), with the exception that acid was used 5'-Chloro-6-fluoro-2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid instead of the compound of 1b), the crude product was isolated. MS m / z 248 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 5'-cloro-6-fluoro-2'-hidroxi-3'-aminobifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,25 g, 42%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a,1H), 9,8 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,78(dd, J = 7,0 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2, 1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 461 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 5'-Chloro-6-fluoro-2'-hydroxy-3'-aminobiphenyl-3-carboxylic acid instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.25 g, 42%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 7.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2, 1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ES) m / z 461 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó butirilacetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,0 g, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (s, 1H), 7,56(dd, J = 2,3 Hz y 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,64 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that ethyl butyrylacetate was used instead of ethyl acetoacetate, the title compound was prepared as of a solid (3.0 g, 64%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3 Hz and 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-propil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,145 g, 93%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,62 (m, 3H), 2,7 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,1 (t, J = 7,4 Hz, 3H).Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-propyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.145 g, 93%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.62 (m, 3H), 2.7 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-propil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,06 g, 36%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 4H), 2,7 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (EN) m/z 495 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-propyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.06 g, 36%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 4H), 2.7 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES) m / z 495 (M + H) +.
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A una suspensión de 60% hidruro sódico (5,1 g, 128 mmol) y carbonato de dietilo (10,3 ml, 85 mmol) en benceno se le añadió gota a gota una solución de 3-acetil-1-metilpirrol (5,25 g, 43 mmol) en benceno durante 45 min. Después, la mezcla se calentó durante 30 min y la mezcla se espesó hasta obtener una pasta al final de la reacción. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se acidificó cuidadosamente con ácido acético. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 times). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se concentraron a presión reducida, dando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre SiO_{2} (acetato de etilo al 50%/hexano), dando el compuesto del título (7,4 g, 89%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (s, 1H), 6,5 (s, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,2 (t, 7,2 Hz, 3H).At a suspension of 60% sodium hydride (5.1 g, 128 mmol) and diethyl carbonate (10.3 ml, 85 mmol) in benzene are he added dropwise a solution of 3-acetyl-1-methylpyrrole (5.25 g, 43 mmol) in benzene for 45 min. Then the mixture is heated for 30 min and the mixture thickened to a paste at the end of the reaction. The mixture was cooled, diluted with acetate. of ethyl and carefully acidified with acetic acid. Was added water, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with acetate of ethyl (2 times). The combined organic extracts were washed with water, dried and concentrated under reduced pressure, giving the raw product. The crude product was further purified by column chromatography on SiO2 (ethyl acetate at 50% / hexane), giving the title compound (7.4 g, 89%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.26 (s, 1H), 6.5 (s, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.2 (t, 7.2 Hz, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-oxo-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,0 g, 62%). EM (EN) m/z 268 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 3- (1-methyl-1H-pyrrole-3-yl) -3-oxo-propionic, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate, the title compound as a solid (3.0 g, 62%). MS m / z 268 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-propil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,099 g, 43%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s a, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 2,1 Hz y 8,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,89 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 508 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-propyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.099 g, 43%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 14.0 (s a, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 2.1 Hz and 8.1 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.89 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ES) m / z 508 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,078 g, 35%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 7,5 Hz, H), 7,85 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,24 (s, 3H), 6,9 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 532 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5- (1-methyl-1H-pyrrole-3-yl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.078 g, 35%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 14.0 (s a, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.1 (d, J = 7.5 Hz, H), 7.85 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.24 (s, 3H), 6.9 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ES) m / z 532 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó -oxo-3-furanpropionato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,0 g, 48%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,8 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 1H).Following the procedure of example 1d), with the exception that it was used -oxo-3-ethyl furanpropionate in instead of ethyl acetoacetate, the title compound was prepared in form of a solid (2.0 g, 48%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.74 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.2 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 1H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con
la excepción de que se usó
2-(3,4-dimetilfenil)-5-furan-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona
en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido
3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del
título en forma de un sólido (0,22 g, 11%). ^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H),
8,55 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,71 (dd, J
= 2,0 Hz
y 8,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (m,
3H), 7,1 (s, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). EM (EN) m/z 495
(M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-furan-2-yl-2,4-dihydropyrazol-3-one was used instead of the compound of example 1d) and 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid instead of the compound of example 1c), the title compound was obtained as a solid (0.22 g, 11%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 14.0 (s, 1 H), 9.8 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.15 ( s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 2.0 Hz
and 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 2.3 (s, 3H ), 2.2 (s, 3H). MS (ES) m / z 495 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-furan-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,022 g, 11%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,0 Hz y 7,7 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). EM (EN) m/z 495 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-furan-2-yl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.022 g, 11%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 14.0 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.1 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.0 Hz and 7.7 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H). MS (ES) m / z 495 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1c) con la excepción de que se usó 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-il)-metanosulfonamida en vez del compuesto de ejemplo 1b), se preparó el compuesto del título (100%). H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,4 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H).Following the procedure of example 1c) with the exception that it was used 1,1,1-trifluoro-N- (2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-yl) -methanesulfonamide instead of the compound of example 1b), the compound of the title (100%). H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.4 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 1,1,1-trifluoro-N-(2'-hidroxi-3'-aminobifenil-3-il)-metanosulfonamida en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,041 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 2,8 Hz y 6,9 Hz, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). EM (EN) m/z 586 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and 1,1,1-trifluoro-N- (2'-hydroxy-3'-aminobiphenyl-3-yl) -methanesulfonamide instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.041 g, 18%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 2.8 Hz and 6.9 Hz, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.3 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ES) m / z 586 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,038 g, 17%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). EM (EN) m/z 550 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and 2- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.038 g, 17%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H). MS (ES) m / z 550 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 2-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,042 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s. 1H), 9,8 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 1,8 Hz y 7,5 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,73(dd, J = 2,0 y 7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,2 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). EM (EN) m/z 550 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and 2- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.042 g, 18%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s. 1H), 9.8 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 1.8 Hz and 7.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0 and 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.2 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H). MS (ES) m / z 550 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 2-(3,4-difluorofenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,045 g, 20%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s. 1H). 7,98 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,73(dd, J = 2,7 y 7,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,3 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). EM (EN) m/z 554 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and 2- (3,4-Difluorophenyl) -5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.045 g, 20%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 9.8 (s. 1H). 7.98 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 2.7 and 7.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.3 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ES) m / z 554 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Se trató 3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo (0,065 g, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) con 1,3-di-Boc-2-metil isotiourea (0,055 g, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, se añadieron 1,5 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h más. Después de la concentración, la goma resultante se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color rojo (0,03 g, 58%). EM (EN) m/z 456 (M+H)^{+}.It was treated 3'-amino-3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxybiphenyl (0.065 g, 0.16 mmol) in methylene chloride (10 ml) with 1,3-di-Boc-2-methyl isothiourea (0.055 g, 0.19 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h. Then, 1.5 ml of trifluoroacetic acid in 20 ml of methylene chloride and the mixture The reaction was stirred for a further 18 h. After the concentration, The resulting gum was washed with diethyl ether, giving the compound. of the title in the form of a red powder (0.03 g, 58%). EM (ES) m / z 456 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó acetato de etil propionilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,4 g, 46%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,6 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,2 Hz y 8,4 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,2 (t, J = 7,5 Hz, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that ethyl propionyl acetate was used instead of ethyl acetoacetate, the title compound was prepared as of a solid (3.4 g, 46%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.6 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.2 Hz and 8.4 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.4 (s, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.2 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-etil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,035 g, 19%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,1 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,3 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM (EN) m/z 457 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-ethyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.035 g, 19%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.1 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.3 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ES) m / z 457 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-etil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y 5-(2'-hidroxibifenil-3'-amino-3-il)-1H-tetrazol en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,055 g, 29%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,3 (t, J = 7,5 Hz, 3H).Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-ethyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and 5- (2'-hydroxybiphenyl-3'-amino-3-yl) -1H-tetrazol instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.055 g, 29%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.3 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 77a), con la excepción de que se usó 2-acetil tiofeno en vez de 3-acetil-1-metilpirrol, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite (7 g, 64%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Following the procedure of example 77a), with the exception that 2-acetyl thiophene was used instead from 3-acetyl-1-methylpyrrole, the title compound was prepared in the form of an oil (7 g, 64%) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (s, 2H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-oxo-3-tiofen-2-il-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,4 g, 48%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 5,9 (s. 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 3-oxo-3-thiophene-2-yl-propionic, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate, the title compound as a solid (3.4 g, 48%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.52 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.2 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 5.9 (s. 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-pirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 14,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (EN) m/z 511 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-Dimethylphenyl-5-thiophene-2-yl-2,4-dihydro-pyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.09 g, 44%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 14.0 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ES) m / z 511 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 77a), con la excepción de que se usó ciclopropilmetilcetona en vez de 3-acetil-1-metilpirrol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (5,5 g, 90%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,2 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,0 (m, 2H).Following the procedure of example 77a), with the exception that cyclopropylmethyl ketone was used instead of 3-acetyl-1-methylpyrrole, the title compound was prepared as a solid (5.5 g, 90%) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.2 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.3 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.2 (m, 2H), 1.0 (m, 2H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 d), con la excepción de que se usó ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,9 g, 64%). EM (EN) m/z 229 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1 d), with the exception that acid was used 3-cyclopropyl-3-oxo-propionic, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate, the title compound as a solid (3.9 g, 64%). MS m / z 229 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-pirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,07 g, 29%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,01 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,19 (m, 2H), 1,18 (m, 2H). EM (EN) m/z 469 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-Dimethylphenyl-5-thiophene-2-yl-2,4-dihydro-pyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.07 g, 29%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.01 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.19 (m, 2H), 1.18 (m, 2H). MS (ES) m / z 469 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 77a), con la excepción de que se usó 2-acetiltiazona en vez de 3-acetil-1-metilpirrol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,7 g, 21%). EM (EN) m/z 200 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 77a), with the exception that 2-acetylthiazone was used instead of 3-acetyl-1-methylpyrrole, the title compound was prepared as a solid (1.7 g, twenty-one%). MS (ES) m / z 200 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-oxo-3-tiazol-2-il-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,35 g, 15%). EM (EN) m/z 272 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 3-oxo-3-thiazol-2-yl-propionic, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate, the title compound as a solid (0.35 g, 15%). MS m / z 272 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-metil-5-tiazol-2-il-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (60 mg, 32%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,0 (s a, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,7 (m, 5H), 7,2 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 512 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2-methyl-5-thiazol-2-yl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (60 mg, 32%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.0 (s a, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.7 (m, 5H), 7.2 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3 H). MS (ES) m / z 512 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó (etoximetileno)malonato de dietilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,68 g, 89%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,7 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,4 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM (EN) m/z 261 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that diethyl (ethoxymethylene) malonate was used instead of ethyl acetoacetate, the title compound was prepared in the form of a solid (2.68 g, 89%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.7 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.3 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.4 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ES) m / z 261 (M + H) +.
El compuesto del ejemplo 91 c) (1,34 g, 5,15 mmol) en 10 ml de metanol se trató con una solución al 10% de hidroxi sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante tres horas, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC y se agitó a esta temperatura durante 48 h. Se añadió clorhidrato 3 N para acidificar la mezcla a pH = 4. Se añadió acetato de etilo y las fases se separaron. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (1,5 g, 87%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,6 (s, 1H), 7,4 (dd, J = 2,4 Hz y 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). EM (EN) m/z 377 (2M+H)^{+}.The compound of example 91 c) (1.34 g, 5.15 mmol) in 10 ml of methanol was treated with a 10% solution of sodium hydroxy. After stirring at room temperature for three hours, the reaction mixture was heated to 100 ° C and stirred at this temperature for 48 h. 3N hydrochloride was added to acidify the mixture at pH = 4. Ethyl acetate was added and the phases were separated. The organic phases were combined, dried over MgSO4 and concentrated, giving the title compound as of a yellow powder (1.5 g, 87%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.6 (s, 1H), 7.4 (dd, J = 2.4 Hz and 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS (ES) m / z 377 (2M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,927 g, 88%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,19 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 429 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.927 g, 88%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ES) m / z 429 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó isobutiril acetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,8 g, 66%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that isobutyryl ethyl acetate was used instead of ethyl acetoacetate, the title compound was prepared as of a solid (3.8 g, 66%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-isopropil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,15 g, 71%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). EM (EN) m/z 471 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-isopropyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.15 g, 71%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). MS (ES) m / z 471 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite) en tolueno (200 ml) se agitó mecánicamente a temperatura ambiente en atmósfera de argón y se trató gota a gota con alcohol bencílico en tolueno (40 ml) durante 40 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora, se trató con 4-cloroacetato de etilo y después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente.A suspension of sodium hydride (60% in oil) in toluene (200 ml) was mechanically stirred at temperature atmosphere under argon and treated dropwise with alcohol benzyl in toluene (40 ml) for 40 minutes. The mixture was stirred. for 1 hour, it was treated with ethyl 4-chloroacetate and then stirred for 18 hours at room temperature.
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Al final de la reacción, se añadió ácido cítrico y las fases se separaron. Las fases orgánicas se lavó agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando el compuesto del título (7,2 g, 20%). EM (EN) m/z 237 (M+H)^{+}.At the end of the reaction, citric acid was added and the phases separated. The organic phases were washed with water, dried over MgSO4 and concentrated to give the title compound (7.2 g, 20%). MS (ES) m / z 237 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-benciloxi-3-oxo-butírico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,7 g, 37%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 4-benzyloxy-3-oxo-butyric acid, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate, the title compound as a solid (1.7 g, 37%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-benciloximetil-2-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,023 g, 12%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,1 (s a, 1H), 9,8 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 549 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5-benzyloxymethyl-2- (3,4-dimethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.023 g, 12%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.1 (s a, 1H), 9.8 (s a, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.40 (m, 5H), 7.18 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (ES) m / z 549 (M + H) +.
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó propionil acetato de etilo en vez de acetoacetato de etilo y 4-(trifluorometil)fenil hidrazina en vez de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (9,6 g, 99%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that propionyl ethyl acetate was used instead of ethyl acetoacetate and 4- (trifluoromethyl) phenyl hydrazine in instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine hydrochloride, it prepared the title compound as a solid (9.6 g, 99%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-etil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,1 g, 12%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) 13,6 (s a, 1H), 13,1 (br s. 1H), 9,8 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5-ethyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.1 g, 12%). 1 H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) 13.6 (s at, 1H), 13.1 (br s. 1H), 9.8 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó (etoximetileno)malonato de dietilo en vez de acetoacetato de etilo y trifluorometilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (m, 2H), 1,25 (m, 3H). EM (EN) m/z 301 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that diethyl (ethoxymethylene) malonate was used instead of ethyl acetoacetate and trifluoromethylhydrazine instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine, the compound was prepared of the title in the form of a solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 1.25 (m, 3H). MS (ES) m / z 301 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 91b), con la excepción de que se usó ácido 1-(4-trifluorometilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico, éster etílico en vez de ácido 1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico, éster etílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 3,56 (s, 2H). EM (EN) m/z 229 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 91b), with the exception that acid was used 1- (4-Trifluoromethylphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-carboxylic acid, ethyl ester instead of acid 1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-carboxylic acid, ethyl ester, the title compound was prepared as a solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.56 (s, 2H). EM (ES) m / z 229 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,25 g, 61%). EM (EN) m/z 469 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.25 g, 61%). MS (ES) m / z 469 (M + H) +.
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Se trató 5-benciloximetil-2-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona (0,5 g, 0,002 mol) en THF con Pd al 10%/C (cat.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)). Al final de la reacción, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre SiO_{2}, dando el producto en bruto en forma de una goma (0,15 g, 34%).It was treated 5-benzyloxymethyl-2- (3,4-dimethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one (0.5 g, 0.002 mol) in THF with 10% Pd / C (cat.). The mixture of reaction was stirred for 4 hours under hydrogen atmosphere (344.74 kPa (50 psi)). At the end of the reaction, the mixture was concentrated and purified by column chromatography on SiO2, giving the raw product in the form of a gum (0.15 g, 34%).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,11 g, 65%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). EM (EN) m/z 459 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that the previous raw product was used instead of compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.11 g, 65%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 9.7 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.19 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3 H). MS (ES) m / z 459 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-benciloxi-3-oxo-butírico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo y 4-trifluorometilfenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,6 g, 32%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,0 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H), 5,6 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,41 (s, 2H). EM (EN) m/z 349 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 4-benzyloxy-3-oxo-butyric acid, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate and 4-trifluoromethylphenylhydrazine instead of 3,4-dimethylhydrazine, the compound of the title in the form of a solid (1.6 g, 32%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d_6) δ 8.0 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (m, 5H), 5.6 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.41 (s, 2H). MS (ES) m / z 349 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-benciloximetil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,018 g, 8%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,8 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,68 (s, 2H). EM (EN) m/z 589 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5-benzyloxymethyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.018 g, 8%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 9.8 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.68 (s, 2H). MS (ES) m / z 589 (M + H) +.
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A una solución de tiometóxido sódico (5,0 g, 0,071 mol) en metanol (100 ml), agitada a 5ºC en una corriente lenta de nitrógeno, se le añadió una solución de 4-cloroacetoacetato de etilo (6,76 ml, 0,05 mol) en metanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Al final de la reacción, el metanol se evaporó y la fase acuosa se extrajo con éter (3 times). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó adicionalmente por destilación a 70-80ºC (0,1 mmHg), dando el compuesto del título. EM (EN) m/z 163 (M+H)^{+}, 177 (M+H)^{+}. (mezcla de éster metílico y éster etílico).To a solution of sodium thiomethoxide (5.0 g, 0.071 mol) in methanol (100 ml), stirred at 5 ° C in a stream slow nitrogen, a solution of Ethyl 4-chloroacetoacetate (6.76 ml, 0.05 mol) in methanol The reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 18 hours. At the end of the reaction, methanol is evaporated and the aqueous phase was extracted with ether (3 times). The Combined organic extracts were dried and concentrated. He residue was further purified by distillation to 70-80 ° C (0.1 mmHg), giving the title compound. MS (ES) m / z 163 (M + H) +, 177 (M + H) +. (mixture of methyl ester and ethyl ester).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-metilsulfanil-3-oxo-butírico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,6 g, 16%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 4-methylsulfanyl-3-oxo-butyric acid, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate, the title compound as a solid (0.6 g, 16%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metilsulfanilmetil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 49%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). EM (EN) m/z 489 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-methylsulfanylmethyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.09 g, 49%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s at, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ES) m / z 489 (M + H) +.
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 77a), con la excepción de que se usó 3-acetiltiofeno en vez de 3-acetil-1-metil-pirazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (9,8 g, 74%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 1,28 (m, 3H).Following the procedure of example 77a), with the exception that 3-acetylthiophene was used instead of 3-acetyl-1-methyl-pyrazole, the title compound was prepared as a solid (9.8 g, 74%) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.28 (m, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-oxo-3-tiofen-3-il-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,95 g, 27%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,8 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 3-oxo-3-thiophene-3-yl-propionic, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate, the title compound as a solid (0.95 g, 27%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.8 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3 H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,4-dimetilfenil)-5-tiofen-3-il-2,4-dihidro-pirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 46%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,4-dimethylphenyl) -5-thiophene-3-yl-2,4-dihydro-pyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.09 g, 46%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.9 (s a, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (m, 5H), 7.19 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 3-oxo-3-tiofen-3-il-propiónico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo y 4-trifluorometilhidrazina en vez de 3,4-dimetilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,7 g, 67%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H).Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 3-oxo-3-thiophene-3-yl-propionic, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate and 4-trifluoromethylhydrazine instead of 3,4-dimethylhydrazine, the compound of the title in the form of a solid (2.7 g, 67%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d_ {6})? 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-tiofen-3-il-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,025 g, 13%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,8 (m, 7H), 7,6 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H). EM (EN) m/z 551 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5-thiophen-3-yl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.025 g, 13%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.9 (s at, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.8 (m, 7H), 7.6 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H). MS (ES) m / z 551 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó ácido 4-metilsulfanil-3-oxo-butírico, éster etílico en vez de acetoacetato de etilo y 4-trifluorometilfenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,9 g, 21%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,05 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that acid was used 4-methylsulfanyl-3-oxo-butyric acid, ethyl ester instead of ethyl acetoacetate and 4-trifluoromethylphenylhydrazine instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine, the compound was prepared of the title in the form of a solid (0.9 g, 21%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d_ {6})? 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 5-metilsulfanil-2-(4-trifluorometilfenil)-2,4-di-hidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,065 g, 35%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,8 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/z 529 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 5-Methylsulfanyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,4-di-hydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.065 g, 35%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s at, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.8 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.9 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). MS (ES) m / z 529 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Se trató 3'-amino-3-nitrobifenil-2-ol (0,37 g, 1,62 mmol) en cloroformo (10 ml) con cloruro metilsulfónico (2,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se añadió agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó y se concentró. La goma resultante se disolvió en THF, se añadió hidroxi sodio al 10% y se calentó a reflujo durante 18 horas. El precipitado se recogió y se lavó con éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,45 g, 90%). EM (EN) m/z 309 (M+H)^{+}.It was treated 3'-amino-3-nitrobiphenyl-2-ol (0.37 g, 1.62 mmol) in chloroform (10 ml) with methylsulfonic chloride (2.4 mmol). After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction mixture was added water. The phases separated and the organic phase was dried and concentrated. The resulting gum is dissolved in THF, 10% sodium hydroxy was added and heated to reflux for 18 hours. The precipitate was collected and washed with ether, giving the title compound as a colored solid yellow (0.45 g, 90%). MS (ES) m / z 309 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó N-(3'-nitro-2'-hidroxibifenil-3-il)-metanosulfonamida en vez de ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. EM (EN) m/z 279 (M+H)^{+}.Following the procedure in example 3d), with the exception that it was used N- (3'-nitro-2'-hydroxybiphenyl-3-yl) -methanesulfonamide instead of acid 2'-methoxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid. MS m / z 279 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó N-(3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-il)-metanosulfonamida en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,053 g, 13%). EM (EN) m/z 492 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used N- (3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-yl) -methanesulfonamide instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.053 g, 13%). MS (ES) m / z 492 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Se añadió lentamente nitrito sódico acuoso (0,69 g, 10 mmol) a una solución agitada de [1,3]dioxol-5-fenilanilina (1,27 g, 10 mmol) en HCl acuoso (0,5 ml) de -10ºC a -20ºC durante 20 min. Después, se añadió rápidamente una solución de cloruro de estaño en HCl acuoso. Después de 30 min. a -20ºC, el sólido se recogió y se lavó con éter dietílico para producir un producto en bruto.Aqueous sodium nitrite was slowly added (0.69 g, 10 mmol) to a stirred solution of [1,3] dioxol-5-phenylalanine (1.27 g, 10 mmol) in aqueous HCl (0.5 ml) at -10 ° C at -20 ° C for 20 min. Then, a quick addition was added. tin chloride solution in aqueous HCl. After 30 min. to -20 ° C, the solid was collected and washed with ether diethyl to produce a raw product.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez de 3,4-dimetilfenil-hidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,035 g, 8%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,38 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that the previous raw product was used instead of 3,4-dimethylphenyl hydrazine, se prepared the title compound as a solid (0.035 g, 8%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.2 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,051 g, 66%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,9 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). EM (EN) m/z 458 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2-benzo [1,3] dioxol-5-yl-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.051 g, 66%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.9 (s a, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.0 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). MS (ES) m / z 458 (M + H) +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), con la excepción de que se usó 3,5-dimetilfenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,62 g, 52%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,18 (s, 3H).Following the procedure of example 1d), with the exception that 3,5-dimethylphenylhydrazine was used instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine, the title compound as a solid (2.62 g, 52%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.46 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 3.4 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.18 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,5-dimetilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,22 g, 50%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a,1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9 Hz y 6,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,17 7 (m, 2H), 7,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 2,33 (s, 9H). EM (EN) m/z 443 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.22 g, 50%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.9 Hz and 6.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.17 7 (m, 2H), 7.0 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.33 (s, 9H). MS (ES) m / z 443 (M + H) +.
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Ejemplo de Referencia 105Reference Example 105
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó ácido 4'-hidroxibifenil-4-carboxílico en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1 g, 84%). EM (EN) m/z 260 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 7c), with the exception that acid was used 4'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic instead of acid 6- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) -pyridine-2-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid (1 g, 84%) MS (ES) m / z 260 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó ácido 3'-nitro-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,88 g, 40%). EM (EN) m/z 230 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 3e) with the exception that acid was used 3'-nitro-4'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic instead of acid 2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid (0.88 g, 40%) MS (ES) m / z 230 (M + H) +.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-4'-hidroxibifenil-4-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,067 g, 74%). EM (EN) m/z 443 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-4'-hydroxybiphenyl-4-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.067 g, 74%). MS (ES) m / z 443 (M + H) +.
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 d), con la excepción de que se usó 3-cloro-4-metilfenilhidrazina en vez de 3,4-dimetilfenilhidrazina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (3,5 g, 63%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 (s a, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).Following the procedure of example 1 d), with the exception that it was used 3-chloro-4-methylphenylhydrazine instead of 3,4-dimethylphenylhydrazine, the title compound as a solid (3.5 g, 63%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 (s at, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó 2-(3,5-dimetilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona en vez del compuesto del ejemplo 1d) y ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,22 g, 47%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s a, 1H), 13,1 (s a,1H), 9,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,7 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 2,23 (s, 6H). EM (EN) m/z 463 (M+H)^{+}.Following the procedure of example 1e), with the exception that it was used 2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one instead of the compound of example 1d) and acid 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.22 g, 47%). 1 H NMR (300 MHz, d_ {6} -DMSO) δ 13.7 (s a, 1H), 13.1 (s a, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.7 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 2.23 (s, 6H). MS m / z 463 (M + H) +.
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Ejemplo de Referencia 107Reference Example 107
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7c), con la excepción de que se usó ácido 3'-nitro-4'-metoxibifenil-3-carboxílico en vez de ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridina-2-carboxílico, se aisló el producto en bruto.Following the procedure of example 7c), with the exception that acid was used 3'-nitro-4'-methoxybiphenyl-3-carboxylic instead of acid 6- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) -pyridine-2-carboxylic acid, the crude product was isolated.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el producto en bruto anterior en vez de ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H).Following the procedure in example 3d), with the exception that the previous raw product was used instead of acid 2'-methoxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó ácido 3'-amino-4'-hidroxibifenil-3-carboxílico en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,05 g, 63%). EM (EN) m/z 443 (M+H).Following the procedure of example 1e), with the exception that acid was used 3'-amino-4'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid instead of the compound of example 1c), the compound of the title in the form of a solid (0.05 g, 63%). MS (ES) m / z 443 (M + H).
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Se añadió 3-bromoanilina (17,2 g; 0,1 mol) a una solución de tetrafluoroborato de litio (12,0 g; 0,128 mol) en ácido clorhídrico conc. (20,0 ml) y agua (80,0 ml) y la suspensión resultante se enfrió a 5ºC y se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (6,9 g; 0,1 mol) en agua (20,0 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 h, después se filtró y el precipitado se lavó con agua fría (20,0 ml), metanol frío (2 x 20,0 ml) y éter dietílico (3 x 20,0 ml), dando el compuesto del título (25,1 g; 93%).3-Bromoaniline (17.2 was added g; 0.1 mol) to a solution of lithium tetrafluoroborate (12.0 g; 0.128 mol) in conc. Hydrochloric acid (20.0 ml) and water (80.0 ml) and The resulting suspension was cooled to 5 ° C and treated dropwise with a solution of sodium nitrite (6.9 g; 0.1 mol) in water (20.0 ml). The mixture was stirred at 5 ° C for 1 h, then filtered and the precipitate was washed with cold water (20.0 ml), cold methanol (2 x 20.0 ml) and diethyl ether (3 x 20.0 ml), giving the title compound (25.1 g; 93%).
Una suspensión del compuesto del Ejemplo 109a) (25,0 g; 0,093 mol) en acetato de etilo (140 ml) se trató con tricloruro de fósforo (8,2 ml; 0,094 mol) seguido de bromuro de cobre (I) (2,07 g; 0,014 mol). La mezcla se calentó para iniciar la reacción (desprendimiento de gas) y después se dejó en agitación a temperatura ambiente (se aplicó refrigeración con un baño de hielo cuando fue necesario para evitar una exotermia excesiva) y después, cuando cesó el desprendimiento de gas, se agitó y se calentó a 50ºC durante 40 min más. Después de un periodo de refrigeración, se añadió lentamente agua (30,0 ml) y el volumen de la reacción se redujo hasta \sim 50 ml por evaporación. El precipitado sólido se retiró y después se trató con hidróxido sódico ac. al 10% (100 ml) y se filtró para retirar el material insoluble. El filtrado se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico conc. y después se dejó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró y el sólido cristalizó en ácido clorhídrico ac. 6 M (60 ml), produciendo el compuesto del título (5,21 g; 24%) en forma de un sólido incoloro. p.f. 144-149ºC.A suspension of the compound of Example 109a) (25.0 g; 0.093 mol) in ethyl acetate (140 ml) was treated with phosphorus trichloride (8.2 ml; 0.094 mol) followed by copper (I) (2.07 g; 0.014 mol). The mixture was heated to start the reaction (gas evolution) and then allowed to stir to room temperature (refrigeration was applied with an ice bath when it was necessary to avoid excessive exotherm) and then, when gas evolution ceased, it was stirred and heated to 50 ° C for 40 min more. After a period of cooling, it water (30.0 ml) was slowly added and the reaction volume was reduced to ~ 50 ml by evaporation. The solid precipitate is removed and then treated with ac sodium hydroxide. 10% (100 ml) and filtered to remove insoluble material. The filtrate is acidified to pH 4 with conc. hydrochloric acid. and then left to room temperature overnight, filtered and solid crystallized from hydrochloric acid ac. 6 M (60 ml), producing the title compound (5.21 g; 24%) in the form of a colorless solid. m.p. 144-149 ° C.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó el compuesto del Ejemplo 108b) en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (0,95 g; 76%) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 299 [M+H].Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and the compound of Example 108b) instead of the compound of 1a), was prepared the title compound (0.95 g; 76%) in the form of a colored powder White. MS (ES) m / z 299 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 108c) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,83 g; 90%). EM (EN) m/z 285 [M+H].Following the procedure in example 3d), with the exception that the compound of Example 108c) was used instead of the compound of example 3c), the title compound was prepared in form of a solid (0.83 g; 90%). MS (ES) m / z 285 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 108d) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título (0,76 g; 69%). EM (EN) m/z 330 [M+H].Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of 108d) was used instead of compound of 7c), the title compound was prepared (0.76 g; 69%). MS (ES) m / z 330 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 108e) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,33 g, 88%). EM (EN) m/z 266 (M+H).Following the procedure of example 3e) with the exception that the compound of Example 108e) was used instead of acid 2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid (0.33 g, 88%) MS (ES) m / z 266 (M + H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 108f) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título as un sólido de color rojo (0,092 g, 18%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,8 (s a, 1H), 10,5-9,5 (s a, 1H), 7,89-7,53 (m, 7H), 7,23-7,10 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).Following the procedure of example 1e), with the exception that the compound of Example 108f) was used instead of the compound of example 1c), the title compound as was obtained a red solid (0.092 g, 18%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d_ {6}) δ 13.8 (s a, 1H), 10.5-9.5 (s a, 1H), 7.89-7.53 (m, 7H), 7.23-7.10 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3 H).
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 4-bromoftálico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (4,5 g; 82%) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 307 [M+H].Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used 4-bromophthalic acid instead of the compound of 1a), it prepared the title compound (4.5 g; 82%) as a powder White color. MS (ES) m / z 307 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 109a) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,2 g; 98%). EM (EN) m/z 293 [M+H].Following the procedure in example 3d), with the exception that the compound of Example 109a) was used instead of the compound of example 3c), the title compound was prepared in form of a solid (4.2 g; 98%). MS (ES) m / z 293 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 109b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título (4,7 g; 98%). EM (EN) m/z 338 [M+H].Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of 109b) was used instead of compound of 7c), the title compound was prepared (4.7 g; 98%). MS (ES) m / z 338 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 109c) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (4,1 g, 99%). EM (EN) m/z 274 (M+H).Following the procedure of example 3e) with the exception that the compound of Example 109c) was used instead of acid 2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid (4.1 g, 99%) MS (ES) m / z 274 (M + H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 109d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título as un sólido de color rojo (0,05 g, 63%). Anál. (C_{26}H_{22}N_{4}O_{6}\cdot0,75 H_{2}O) calc.: C, 62,46; H, 4,74; N, 11,21, encontrado: C, 62,63; H, 4,86; N, 10,84.Following the procedure of example 1e), with the exception that the compound of Example 109d) was used instead of the compound of example 1c), the title compound as was obtained a red solid (0.05 g, 63%). Anal. (C 26 H 22 N 4 O 6 {0.75 H 2 O) calc .: C, 62.46; H, 4.74; N, 11.21, found: C, 62.63; H, 4.86; N, 10.84.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (4,5 g; 70%) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 279 [M+H].Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used acid 5-Bromo-2-hydroxybenzoic instead of the compound of 1a), the title compound was prepared (4.5 g; 70%) in the form of a white powder. MS (ES) m / z 279 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 110a) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (2,9 g; 69%). EM (EN) m/z 265 [M+H].Following the procedure in example 3d), with the exception that the compound of Example 110a) was used instead of the compound of example 3c), the title compound was prepared in form of a solid (2.9 g; 69%). MS (ES) m / z 265 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 110b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título. EM (EN) m/z 310 [M+H].Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of 110b) was used instead of compound of 7c), the title compound was prepared. MS (ES) m / z 310 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 110c) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,9 g, 37%). EM (EN) m/z 246 (M+H).Following the procedure of example 3e) with the exception that the compound of Example 110c) was used instead of acid 2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid (0.9 g, 37%) MS (ES) m / z 246 (M + H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 110d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo. Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{5}\cdot0,5 H_{2}O) calc.: C, 64,23; H, 4,96; N, 11,98, encontrado: C, 64,37; H, 4,97; N, 11,85.Following the procedure of example 1e), with the exception that the compound of Example 110d) was used instead of the compound of example 1c), the title compound was obtained in Shape of a solid red. Anal. (C 25 H 22 N 4 O 5 {0.5 H 2 O) calc .: C, 64.23; H, 4.96; N, 11.98, found: C, 64.37; H, 4.97; N, 11.85.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 2-cloroisonicotínico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color gris (2,3 g; 87%) como un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 264 [M+H].Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used 2-Chloroisonicotinic acid instead of the compound of 1a), the title compound was prepared in the form of a powder of Gray color (2.3 g; 87%) as a white powder. MS (ES) m / z 264 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 111a) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (1,55 g; 82%). EM (EN) m/z 250 [M+H].Following the procedure in example 3d), with the exception that the compound of Example 111a) was used instead of the compound of example 3c), the title compound was prepared in form of a solid (1.55 g; 82%). MS (ES) m / z 250 [M + H].
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 111b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja (1,1 g; 65%). EM (EN) m/z 296 [M+H].Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of 111b) was used instead of compound of 7c), the title compound was prepared in the form of a orange powder (1.1 g; 65%). MS (ES) m / z 296 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 111c) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,81 g, 94%). EM (EN) m/z 246 (M+H).Following the procedure of example 3e) with the exception that the compound of Example 111c) was used instead of acid 2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as a solid (0.81 g, 94%). MS (ES) m / z 246 (M + H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 111d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título as un sólido de color rojo (0,19 g; 43%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,8 (s a, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,97 (m,1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78-7,64 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).Following the procedure of example 1e), with the exception that the compound of Example 111d) was used instead of the compound of example 1c), the title compound as was obtained a red solid (0.19 g; 43%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d_ {6} δ 13.8 (s a, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
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Una suspensión de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina (2,0 g; 0,012 mol) y carbonato potásico (3,2 g; 0,023 mol) en etanol anhidro (40,0 ml) se trató gota a gota con (etoximetilen)malonato de dietilo (2,5 g; 0,012 mol) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar la mezcla se evaporó y el residuo se suspendió en agua y se acidificó a pH 2 seguido de la extracción con acetato de etilo. Después del secado y la evaporación, el intermedio resultante ácido 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxílico, éster etílico se disolvió en metanol (10,0 ml) y hidróxido sódico acuoso al 10% (10,0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se calentó a reflujo para realizar la hidrólisis. La solución se enfrió, se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico ac. 3 M y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h para realizar la descarboxilación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó, dando el compuesto del título (87%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,2 y 2,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 1,3 Hz, 2H).A hydrochloride suspension of 3,4-dimethylphenylhydrazine (2.0 g; 0.012 mol) and potassium carbonate (3.2 g; 0.023 mol) in anhydrous ethanol (40.0 ml) was treated dropwise with diethyl (ethoxymethylene) malonate (2.5 g; 0.012 mol) and the mixture was stirred and heated to reflux for 3 h. After cooling the mixture was evaporated and the residue it was suspended in water and acidified to pH 2 followed by extraction with ethyl acetate. After drying and evaporation, the acid resulting intermediate 1- (3,4-dimethyl-phenyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-carboxylic acid, ethyl ester was dissolved in methanol (10.0 ml) and sodium hydroxide 10% aqueous (10.0 ml), stirred at room temperature for 3 h and then heated to reflux to perform hydrolysis. The solution was cooled, acidified to pH 4 with aq. hydrochloric acid. 3 M and stirred at room temperature for 2 h to perform the decarboxylation The mixture was extracted with ethyl acetate, dried and evaporated, giving the title compound (87%) as a solid yellow. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2 and 2.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 1.3 Hz, 2H).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 112d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título en forma de agujas de color rojo. p.f. 226-228ºC (etanol). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73-7,61 (m, 4H), 7,26-7,13 (m,3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Anál. (C_{24}H_{20}N_{4}O_{4}\cdot1,0 CH_{3}CH_{2}OH) calc.: C, 65,87; H, 5,52; N, 11,81, encontrado: C, 65,17; H, 5,73; N, 11,58.Following the procedure of example 1e), with the exception that the compound of Example 112d) was used instead of the compound of example 1c), the title compound was obtained in Red needle shape. m.p. 226-228 ° C (ethanol). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.73-7.61 (m, 4H), 7.26-7.13 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). Anal. (C 24 H 20 N 4 O 4 {1.0 CH 3 CH 2 OH) calc .: C, 65.87; H, 5.52; N, 11.81, found: C, 65.17; H, 5.73; N, 11.58.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b), con la excepción de que se usó ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico en vez de ácido 4-carboxifenilborónico, y se usó ácido 3-bromobencenosulfónico en vez del compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (0,41 g) en forma de un polvo de color blanco. EM (EN) m/z 299 [M+H].Following the procedure of Example 1b), with the exception that acid was used 2-methoxy-5-chlorophenylboronic instead of 4-carboxyphenylboronic acid, and was used 3-Bromobenzenesulfonic acid instead of the compound of 1a), the title compound (0.41 g) was prepared as a white powder MS (ES) m / z 299 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3d), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 113a) en vez del compuesto del ejemplo 3c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido (0,87 g; 99%). EM (EN) m/z 285 [M+H].Following the procedure in example 3d), with the exception that the compound of Example 113a) was used instead of the compound of example 3c), the title compound was prepared in form of a solid (0.87 g; 99%). MS (ES) m / z 285 [M + H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7c), con la excepción de que se usó el compuesto de 113b) en vez del compuesto de 7c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM (EN) m/z 330 [M+H] usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.Following the procedure of Example 7c), with the exception that the compound of 113b) was used instead of compound of 7c), the title compound was prepared in the form of a solid yellow. MS (ES) m / z 330 [M + H] used directly in the next stage without further purification.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 113c) en vez de ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido EM (EN) m/z 266 (M+H) usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.Following the procedure of example 3e) with the exception that the compound of Example 113c) was used instead of acid 2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-carboxylic acid, the title compound was prepared as an EM solid (EN) m / z 266 (M + H) used directly in the next stage without additional purification
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 110d) en vez del compuesto del ejemplo 1c), se obtuvo el compuesto del título as un sólido de color rojo (0,01 g). EM (EN) m/z 479 (M+H).Following the procedure of example 1e), with the exception that the compound of Example 110d) was used instead of the compound of example 1c), the title compound as was obtained a red solid (0.01 g). MS (ES) m / z 479 (M + H).
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Una solución de 1-bromo-2-metoxi-3-nitrobenceno (2,30 g; 9,9 mmol) en 1,4-dioxano (80,0 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,15 g). Después de 2 min, se añadió ácido 3-formilbencenoborónico (1,48 g; 9,9 mmol) seguido de carbonato sódico ac. 2 M (9,9 ml; 19,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3 M. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 5%/hexanos), dando el compuesto del título (1,62 g; 63%) en forma de un aceite de color amarillo. EM (EN+) m/e 258 [M+H]^{+}.A solution of 1-bromo-2-methoxy-3-nitrobenzene (2.30 g; 9.9 mmol) in 1,4-dioxane (80.0 ml) was treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0 , 15 g). After 2 min, 3-formylbenzeneboronic acid (1.48 g; 9.9 mmol) was added followed by aq sodium carbonate. 2M (9.9 ml; 19.8 mmol). The reaction mixture was stirred and heated at reflux for 18 h. The reaction was cooled to room temperature and partitioned between ethyl acetate and 3M aqueous hydrochloric acid. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x). The combined organic phases were washed with brine, dried and evaporated and the residue was purified by chromatography (silica gel, 5% ethyl acetate / hexanes), to give the title compound (1.62 g; 63%) in the form of a yellow oil. MS (ES +) m / e 258 [M + H] +.
Una solución de 3-metoxi-4'-nitrobifenil-4-carbaldehído en (1,62 g; 6,3 mmol) en etanol (35,0 ml) se trató con 2,4-tiazolidindiona (738 mg; 6,3 mmol) y después con piperidina (100 \mul). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 12 h. Se añadió más cantidad de 4-tiazolidindiona (370 mg; 3,1 mmol) y la reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 1 h más con la formación de un precipitado de color amarillo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el precipitado se lavó con etanol, dando el compuesto del título (880 mg; 40%) en forma de un sólido de color amarillo.A solution of 3-methoxy-4'-nitrobiphenyl-4-carbaldehyde in (1.62 g; 6.3 mmol) in ethanol (35.0 ml) was treated with 2,4-thiazolidinedione (738 mg; 6.3 mmol) and then with piperidine (100 µl). The mixture was stirred and heated to reflux. for 12 h. More amount of 4-thiazolidinedione (370 mg; 3.1 mmol) and the reaction stirred and heated to reflux for 1 h more with the formation of a yellow precipitate. The reaction was cooled to room temperature, filtered and the precipitate was washed with ethanol, giving the title compound (880 mg; 40%) as a solid yellow.
Una solución de 5-(2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona (875 mg; 2,45 mmol) en ácido acético glacial (25,0 ml) se trató con una solución acuosa al 48% de ácido bromhídrico (25,0 ml) y la solución se agitó y se calentó a reflujo durante 12 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, dando 400 mg (48%) de 5-(2'-hidroxi-3'-nitro-bifenil-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona en forma de un sólido de color amarillo brillante.A solution of 5- (2'-Methoxy-3'-nitrobiphenyl-3-ylmethylene) thiazolidine-2,4-dione (875 mg; 2.45 mmol) in glacial acetic acid (25.0 ml) was treated with a 48% aqueous solution of hydrobromic acid (25.0 ml) and the The solution was stirred and heated at reflux for 12 h. The reaction cooled to room temperature and filtered, giving 400 mg (48%) of 5- (2'-hydroxy-3'-nitro-biphenyl-3-ylmethylene) -thiazolidine-2,4-dione in the form of a bright yellow solid.
A una solución de 5-(2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona en (400 mg; 1,17 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (20,0 ml) se le añadió dicloruro de estaño (640 mg; 3,36 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 12 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtró y el precipitado se lava con agua, dando un sólido que se purificó por cromatografía (ODS-sílice, gradiente de elución, [acetonitrilo al 10-90%/agua (TFA al 0,1%)], dando el compuesto del título (120 mg; 33%) en forma de un sólido de color naranja. EM (EN+) m/e 313 [M+H]'.To a solution of 5- (2'-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-3-ylmethylene) thiazolidine-2,4-dione in (400 mg; 1.17 mmol) in concentrated hydrochloric acid (20.0 ml) tin dichloride (640 mg; 3.36 mmol) was added and the mixture was stirred and heated at reflux for 12 h. The reaction is cooled to room temperature, filtered and the precipitate is washed with water, giving a solid that was purified by chromatography (ODS-silica, gradient elution, [acetonitrile al 10-90% / water (0.1% TFA)], giving the compound of titer (120 mg; 33%) in the form of an orange solid. EM (EN +) m / e 313 [M + H] '.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo I (e) con la excepción de que se usó el compuesto del Ejemplo 114(d) en vez del compuesto del Ejemplo 1(c), se preparó el compuesto del título (52 mg; 100%) en forma de un sólido de color pardo. EM (EN+) m/e 526 [M+H]^{+}.Following the procedure of Example I (e) with the exception that the compound of Example 114 (d) was used instead of the compound of Example 1 (c), the title compound (52 mg; 100%) in the form of a colored solid brown. MS (ES +) m / e 526 [M + H] +.
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Una forma de dosificación oral par administrar un agonista del receptor TPO de la presente invención rellenando una cápsula de gelatina dura de dos piezas convencional con los ingredientes en las proporciones mostradas en la Tabla I, a continuación.An oral dosage form to administer a TPO receptor agonist of the present invention by filling a conventional two-piece hard gelatin capsule with the ingredients in the proportions shown in Table I, a continuation.
Una forma inyectable para administrar un agonista del receptor TPO de la presente invención se produce agitando un 1,5% en peso de ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico (Compuesto del Ejemplo 2) en 10% en volumen de propilenglicol en agua.An injectable way to administer a TPO receptor agonist of the present invention occurs stirring 1.5% by weight of acid 4 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -3'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid (Compound of Example 2) in 10% by volume propylene glycol in Water.
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La sacarosa, el sulfato cálcico dihidrato y un agonista del receptor TPO de la presente invención, como se muestra en la Tabla II a continuación, se mezclan y se granulan en las proporciones mostradas con una solución al 10% de. Los gránulos húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con el almidón, el talco y el ácido esteárico; se tamizan y se prensan dando un comprimido.Sucrose, calcium sulfate dihydrate and a TPO receptor agonist of the present invention, as shown in Table II below, they are mixed and granulated in the proportions shown with a 10% solution of. Granules moist are screened, dried, mixed with starch, talc and stearic acid; they are sifted and pressed giving a compressed.
Entre los compuestos de la presente invención, se preparan los siguientes;Among the compounds of the present invention, the following are prepared;
ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [3-cyclopropyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido [1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid [1- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3-Chloro-4-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -5'-fluoro-2'-hydroxybiphenyl-3 -carboxylic;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methoxy-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3-Aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;3-Aza-3 '- {N' - [1- (4- tert- butylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-5 acid -carboxylic;
ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [3-methyl-1- (4-methylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido [1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid [1- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,5-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
(3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-bifenil)-1,1,1,-trifluorometanosulfonamida; y(3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-biphenyl) -1 , 1,1, -trifluoromethanesulfonamide; Y
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Entre los compuestos de la invención se prefieren particularmente los siguientes;Among the compounds of the invention are they particularly prefer the following;
ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [3-cyclopropyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido [1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid [1- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-a-carboxílico;acid 3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-a-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3-Chloro-4-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino) -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -5'-fluoro-2'-hydroxybiphenyl-3 -carboxylic;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methoxy-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3-Aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico; y3-Aza-3 '- {N' - [1- (4- tert- butylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-5 acid -carboxylic; Y
ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.acid 3 '- {N' - [3-methyl-1- (4-methylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid.
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Entre los compuestos de la invención se prefieren particularmente los siguientes;Among the compounds of the invention are they particularly prefer the following;
ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [3-cyclopropyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido [1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid [1- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [3-methyl-5-oxo-1- (4-trifluoromethylphenyl) -1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl ;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3,4-Dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;acid 3 '- {N' - [1- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino) -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid;
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico; yacid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid; Y
3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo.3- {N '- [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-ethyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2-hydroxy-3'-tetrazol-5-ylbiphenyl .
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El más preferido entre los compuestos de la invención es,The most preferred among the compounds of the invention is,
ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.acid 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid.
El compuesto ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico demostró una actividad de CE_{50} = 0,03 uM, 100% de TPO en el ensayo de proliferación anterior.Acid compound 3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid showed an activity of EC 50 = 0.03 uM, 100% TPO in the previous proliferation test.
Aunque las realizaciones preferidas de la invención se ilustran en lo que antecede, debe apreciarse que la invención no se limita a las instrucciones precisas descritas en el presente documento y que se reserva el derecho a cualquier modificación que se encuentre dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.Although the preferred embodiments of the invention are illustrated above, it should be appreciated that the invention is not limited to the precise instructions described in the present document and that reserves the right to any modification that is within the scope of the following claims.
Claims (25)
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\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
- \quadquad
- R es un arilo sustituido; y R^{1} es hidrógeno;R is a substituted aryl; and R1 is hydrogen;
- \quadquad
- R es hidrógeno; y R^{1} es un arilo sustituido;R is hydrogen; and R1 is an aryl replaced;
- \quadquad
- R^{2} y R^{3} cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico;R 2 and R 3 are each selected independently between hydrogen, alkyl C 1-6, C 1-6 alkoxy, nitro, cyano, halogen, aryl, substituted aryl, substituted alkyl, cycloalkyl, phosphonic acid, phosphic acid and acid sulfonic;
- \quadquad
- R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, alcoxi y halógeno;R 15 is selected from the constituted group by alkyl, substituted alkyl, aryl C 1 -C 12, alkoxy and halogen;
- \quadquad
- m es 0-4; em is 0-4; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre:And it is selected from:
- fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl, where phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl are optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, C 1 -C 12 aryl, aryl C 1 -C 12 substituted, alkoxy and halogen;
- \quadquad
- y donde:and where:
- -CO_{2}R^{20}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{20}, -NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, y trifluorometilo, donde g es 0-6, R^{8} es hidrógeno o alquilo, R^{20} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y n es 0-2;-CO 2 R 20, aryl, -C (O) NHS (O) 2 R 20, -NHS (O) 2 R 20, hydroxyalkyl, alkoxy, -C (O) NR 21 R 22, acyloxy, alkyl, amino, N-acylamino, hydroxy, - (CH 2) g C (O) OR 8, -S (O) n R 8, nitro, tetrazol, cyano, oxo, halogen, and trifluoromethyl, where g is 0-6, R 8 is hydrogen or alkyl, R20 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl and trifluoromethyl, and R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, C1-C4 alkyl, aryl and trifluoromethyl, and n is 0-2;
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
- \quadquad
- R es un arilo C_{1}-C_{12} sustituido; yR is a C 1 -C 12 aryl replaced; Y
- \quadquad
- R^{1} es hidrógeno;R1 is hydrogen;
- \quadquad
- cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, halógeno, alquilo sustituido y cicloalquilo;each of R2 and R3 is selected independently between hydrogen, alkyl C 1-6, C 1-6 alkoxy, nitro, cyano, halogen, substituted alkyl and cycloalkyl;
- \quadquad
- R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, alcoxi y halógeno;R 15 is selected from the constituted group by alkyl, substituted alkyl, aryl C 1 -C 12, alkoxy and halogen;
- \quadquad
- m es 0-2; em is 0-2; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre,And you select between,
- fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl, where phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl are optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, C 1 -C 12 aryl, aryl C 1 -C 12 substituted, alkoxy and halogen;
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
- \quadquad
- R es un arilo C_{1}-C_{12} sustituido; yR is a C 1 -C 12 aryl replaced; Y
- \quadquad
- R^{1} es hidrógeno;R1 is hydrogen;
- \quadquad
- cada uno de R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo sustituido y halógeno;each of R2 and R3 is selected independently between hydrogen, alkyl C 1-6, substituted alkyl and halogen;
- \quadquad
- R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo C_{1}-C_{12} y halógeno;R 15 is selected from the constituted group by C 1-4 alkyl, alkoxy C 1-4, aryl C 1 -C 12 and halogen;
- \quadquad
- m es 0; em is 0; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre:And it is selected from:
- fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alcoxi y halógeno;phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl, where phenyl, pyridinyl and pyrimidinyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: alkyl, substituted alkyl, C 1 -C 12 aryl, aryl C 1 -C 12 substituted, alkoxy and halogen;
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
- \quadquad
- por el término "sustituido", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se entiende que el resto químico sujeto tiene un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por:by the term "substituted", as used in This document, unless otherwise indicated, means that the subject chemical moiety has a substituent selected from the group consisting of:
- -CO_{2}R^{20}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{20}, -NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno y trifluorometilo, donde g es 0, R^{8} es hidrógeno o alquilo, R^{20} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo, y n es 0-2.-CO 2 R 20, aryl, -C (O) NHS (O) 2 R 20, -NHS (O) 2 R 20, hydroxyalkyl, alkoxy, -C (O) NR 21 R 22, acyloxy, alkyl, amino, N-acylamino, hydroxy, - (CH 2) g C (O) OR 8, -S (O) n R 8, nitro, tetrazol, cyano, oxo, halogen and trifluoromethyl, where g is 0, R 8 is hydrogen or alkyl, R20 is selected from hydrogen, alkyl C 1 -C 4, aryl and trifluoromethyl, and R 21 and R22 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl and trifluoromethyl, and n is 0-2.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
- \quadquad
- por el término "alcoxi", como se usa en este documento, se entiende -OCH_{3} o -OC(CH_{3})_{2}CH_{3};by the term "alkoxy", as used herein document, it is understood -OCH_ {3} or -OC (CH 3) 2 CH 3;
- \quadquad
- por el término "cicloalquilo" o "cicloalquilo sustituido", como se usa en este documento, se entiende:by the term "cycloalkyl" or "cycloalkyl substituted ", as used herein, is understands:
- ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-etilciclohexilo, propil-4-metoxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo o ciclopentilo;cyclohexyl, 4-hydroxy-cyclohexyl, 2-ethylcyclohexyl, propyl-4-methoxycyclohexyl, 4-methoxycyclohexyl, 4-carboxycyclohexyl, cyclopropyl or cyclopentyl;
- \quadquad
- por el término "aciloxi", como se usa en este documento, se entiende -OC(O)CH_{3}, -OC(O)CH(CH_{3})_{2} o -OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};by the term "acyloxy", as used herein document, it is understood -OC (O) CH 3, -OC (O) CH (CH 3) 2 or -OC (O) (CH 2) 3 CH 3;
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- \quadquad
- por el término "N-acilamino", como se usa en este documento, se entiende -N(H)C(O)CH_{3}, -N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2} o -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3};by the term "N-acylamino", as used in this document, it is understood -N (H) C (O) CH 3, -N (H) C (O) CH (CH 3) 2 or -N (H) C (O) (CH 2) 3 CH 3;
- \quadquad
- por el término "ariloxi", como se usa en este documento, se entiende fenoxi, 4-fluorofeniloxi o bifeniloxi; yby the term "aryloxy", as used herein document, is understood as phenoxy, 4-fluorophenyloxy or biphenyloxy; Y
- \quadquad
- un sustituyente alquilo es: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH (CH_{3})_{2} o -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}.an alkyl substituent is: -CH 3, -CH_ {2} -CH_ {3}, -CH_ {2} -CH_ {2} -CH_ {3}, -CH (CH 3) 2, -C (CH 3) 3, - (CH 2) 3 -CH 3, -CH 2 -CH (CH 3) 2 or -CH (CH 3) - CH 2 -CH 3.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
- \quadquad
- y donde la composición es para la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (VI).and where the composition is for administration at human being of a therapeutically effective amount of the compound of Formula (VI).
- \quadquad
- R es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes:R is a phenyl or pyridinyl ring substituted with one or more of the following:
- -C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO_{2}CF_{3} y C(O)NHSO_{2}CH_{3}; y R^{1} es hidrógeno,-C (O) OH, tetrazole, sulfonic acid, hydroxy, methyl, fluoro, NHSO2 CF3 and C (O) NHSO 2 CH 3; and R1 is hydrogen,
- \quadquad
- R es hidrógeno; y R^{1} es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes:R is hydrogen; and R1 is a phenyl ring or pyridinyl substituted with one or more of the following:
- -C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO_{2}CF_{3} y C(O)NHSO_{2}CH_{3};-C (O) OH, tetrazole, sulfonic acid, hydroxy, methyl, fluoro, NHSO2 CF3 and C (O) NHSO 2 CH 3;
- \quadquad
- R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y halógeno;R 2 and R 3 are independently selected between hydrogen, C 1-6 alkyl and halogen;
- \quadquad
- R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo y halógeno; eR 15 is selected from the constituted group by C 1-6 alkyl, alkoxy C 1-6, trifluoromethyl and halogen; and
- \quadquad
- Y se selecciona entre,And you select between,
- \quadquad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por:phenyl that is optionally substituted with each other three substituents selected from the group constituted by:
- \quadquad
- alquilo, alquilo sustituido, trifluorometilo y halógeno; yalkyl, substituted alkyl, trifluoromethyl and halogen; Y
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