HUT58296A - Process for producing cck and gastrine-antaginistic pyrazolidinone compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya alj árás biológiailag aktiv pirazolidinon-vegyületek előállításara. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás bizonyos szubsztituált pirazolidinonok előállítására, amelyek kolecisztokinin (CCK) receptorokhoz, mint például az agy és a hasnyálmirigy ilyen receptoraihoz és gasztrin receptorokhoz, mint például a gyomor ilyen receptoraihoz kötődnek,

A találmány szerinti vegyületek CCK és gasztrin antagonisták, és alkalmasak CCK-val és gasztrinnal kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére, amelyek a gyomor emésztőrendszerben, a központi idegrendszerben és az étvágy-szabályozó rendszerben fordulhatnak elő melegvérű gerincesekben, különösen emberekben.

A kolecisztokinin (CCK) egy neuropeptid, amely egyaránt megtalálható a gyomor-bél szövetben és a központi idegrendszer szöveteiben. Úgy vélik, hogy a CCK fontos szerepet játszik az étvágy szabályozásában. Egyebek között a CCK stimulálja a vastagbél mozgást, stimulálja az epehólyag-összehúzódást, stimulálja a pankreáz enzim szekréciót, és inhibiálja a gyomor-kiürülést. A CCK bizonyítottan együtt jelen van dopaminnal bizonyos középagyi neuronokbán, és ennélfogva szerepet játszhat a doparminergikus rendszerek agybani működésében. A gasztrin egy neuropeptid, amely elsősorban a gyomor-bél rendszerben fordul elő. Ez az egyik elsődlsges természetes stimulálója a gyomorsav-szekrédónak, Ugyancsak kifajt növekedési stimuláló hatást különféle gasztrointesztinális szövetek esetében,

A CCK és gasztrin antagon isták alkalmazhatók CCK és gasztrin kapcsolatos gssztrointesztinális és központi ideg rendszeri betegségek kezelésére és megelőzésére, Továbbá alkalmazhatók melegvérű gerincesekben sz étvágy-szabályozó rendszerek módosítására. A CCK/gasztrin receptorcsalád valószínűleg férőm receptor altípust tarta^maz,‘amelyek elsődleges receptor elhelyezkedését zárójelben adjuk meg: CCK-A”(pankréáz) , CCK-B (agy) és gasztrin (gyomorfenék),

A szakirodalomban számos CCK receptor antagonista osztályt leírtak. Az egyik vagyületcsoport ciklusos nukleotidok származékait tartalmazza, mint például a dibutiril-ciklikus-GMP, Egy másik szakirodalomban leirt CCK antagonista csoport a CCK analógok és CCK C-terminális fragmensek. Másik CCK receptor antagonista csoportot képeznek az aminosav-származékok, például a proglumid, amely a glutár-aminsav egy származéka, valamint az N-acil-triptofánok, mint például a p-klór-benzoil-L-triptofán. Utóbbi időben leírtak bizonyos szubsztituált amino-fanil-vegyületeket, amelyek CCK antagonista hatással rendelkeznek, lásd a közzétett, 0166355 számú európai szabadalmi bejelentést, Mivel a CCK kötődő vegyületek klinikai alkalmazása potenciálisan igen széleskörű, intenzív kutatás folyik abból a célból, hogy más vegyületeket találjanak, amelyek CCK receptorhoz való kötődést mutatnak.

A találmány tárgya eljárás ti3 (I) általános képletű vagy (II) általános képletű pirazolidinon-vegyületek előállítására, amelyek CCK és gasztrin antagonista aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyületek alkalmasak CCK-val kapcsolatos gasztrointesztinális és központi idegrendszeri betegségek kezelésére és megelőzésére, továbbá alkalmasak a melegvérű garincesek, elsősorban az ember étvágyszabályozó rendszerének módosítására. Mint gasztrin antagonisták , különösen alkalmasak gasztrointesztinális fekélyek és gasztrointesztinális eredetű daganatok kezelésére és megelőzésére.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletekben

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, amely egy, két vagy három szubsztituenst tartalmazhat, amelyek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport , halogénatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil )-csoport, fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxí-csoport, fenil-acetil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport,

I

cianocsoport , karbamilcsoport_t nitrocsoport ,

1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, meti1 én-dioxi-csoport, 3-6 szénatomos alkilén csoport, aminocsoport, -NH-(1-4 szénatomos )-alkil- vagy banzilcsoport, és N-(1-4 szénato-

mos alkil)o-csoport;

jelentess hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, karboxi-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoport vagy a (IV) _Li., ^általános képletű csoport, ahol t jelentése* T vágy Ú;

A jelentése -CH₂~ csoport, oxigénatom,

-NH- csoport vagy N-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport; és

Y jelentése fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, a fent megadottak szerint ·, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, karb• oxi-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil—metil-csoport,

R jelentése hidrogénatom vagy (V) általános kepletü csoport vagy (VI) általános képletű csoport, ahol

B jelentése oxigén- vagy kénatom;

X jelentése a fent megadott fenilcsoport szubsztituonsek valamelyike;

m jelentése 0, 1 vagy 2;

n jelentése Ο vagy 1;

Q jelentése -NH- csoport, -N-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, kénatom vagy oxigénatom; és jelentése -ECH( R⁶ )] _q-(CH₂ )_r-R⁷ általános képletei csoport, ahol g

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

q jelentése 0 vagy 1;

r jelentése 0, 1 vagy 2, és

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport , pentafluor-fenil-csoport, piridilcsoport, tetrahidro-naftil-csoport, indolilcsoport, kinolinilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport vagy szubsztituált fenilcsopcrt vagy szubsztituált naftilcsoport, amelyek egy, két vagy három szubsztituenst tartalmaznak, amelyek lehetnek a fenilcsoportra fent megadott szubsztituensek; vagy

-(Q) R általános képletű csoport 2-tetrahid ro-izokinő1inil-cs oport;

valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal a feltétellel, hogy R és R csoportok legalább egyike nem hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R vagy R egyike akkor hidrogénatom, amennyiben az R és

R másika szubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens fenilcsoport;

továbbá azzal a feltétellel, hogy legalább egyik R és r3 nem hidrogénatom, és amennyiben R^ jelentése a (VI) , 2 altalános képletű csoport, R jelentése a (IV) általános képletű csoporttól eltérő csoport.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyüle1 tekben az R és R csoportok a pirazolidinongyürü síkjára vonatkoztatva cisz- vagy transz-kon,figurációban helyezkedhetnek el. A találmány szerinti előnyös konfiguráció a transz-konfiguráció, amely a termodinamikailag kedvező forma,

A leírásban alkalmazott “halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot értünk. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt egyenes és elágazó szénláncu alkilcsoportot és cikloalkilcsoportot értünk, amely léte például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, ciklopropilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, metil-ciklopropil-csoport, ciklobutalcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, ciklopentilcsoport, neopentilcsoport, hexilcsoport, ciklohexilcsoport, 2-metil-pentil-csoport és hasonló csoport. Az 1-6 szénatom'os alkoxicsoport elnevezés és az 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportelnevezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyekben az alkilcsoport a fent lairt 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Az 1-6 szénatomos alkanoilcsoport elnevezés alatt formilcsoportot, acetilcsoportot, propionilcsoportot, butirilcsoportot, pentanoilcsoportot, hexanoilcsoportot és hasonló csoportokat értünk,

A gyógyszerészetileg elfogadható só elnevezés alatt olyan sókat értünk, amelyeket az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek bázikus csoportjaival (mint például aminocsoportjaival) és savas csoportjaival, különösen karbonsavcsoportjaival standard savbázis reakciókkal képezünk, így a gyógyszerészetileg elfogadható sókat a találmány szerint az (I) vagy (II) általános képletű vegyületekből, amelyek bázikus vagy savas csoportokat tartalmaznak, szokásos kémiai eljárásokkal állíthatjuk elő. Általában a sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis vagy sav vegyületet sztöchiom-trikus mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott, kívánt sóképző savval vagy bázissal raagáltatjuk, alkalmas oldószerben vagy oldószerkeverékben, Alkalmas sóképzö savak például a szervetlen savak, mint például a sósav, hidrogén-bromid , kénsav, szulfaminsav, foszforsav, salétromsav és hasonló savak; a szerves savak, mint például az ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, sztearinsav, tejsav, citromsav, almasav, borkősav, aszkorbinsav, pamoinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav , f enil-ecetsav, glutaminsav, benzoesav, szalicilsav, szulfanilsav, 2-acetoxi-benzoesav, fumársav, toluol-szulfonsav , • · · · « 9

9 ··

9 99· • · · · • ··· 9 9 9 ·

- 9metán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, oxálsav, benzol-szulfonsav, pikrinsav, fahéjsav és hasonló savak.

Az (I) vagy (II) általános képletű savas csoportot tartalmazó vegyüle tekkal sót képző bázisok lehetnek például alkáli- vagy alkáli-földfém-hidroxidok, mint például a nátrium, kálium? litiuo, kalcium vagy magnézium-hidroxidok, ammónia vagy szerves bázisok, mint például benzil-amin, dibenz il-amin , dibenzil-etilén-diamin , trietil-amin, trimetil-amin, piperidin, pirrolidin, 2-hidroxi-etil-amin, bisz-(2-hidroxi-etil)-amin, fenil-etil-benzil-smin és hasonló, szerves aminok,

A találmány szerinti vegyületek a CCK és gasztrin receptorokhoz kötődnek az agyban és/vagy perifériás helyeken, mint például a pankreázban, az epehólyagban, s gyomorban és a bélben. Az a képességük, hogy antagonista hatást fejtenek ki a CCK és gasztrin vonatkozásában, alkalmassá teszi azokat, hogy gyógyszerészeti szerként alkalmazhassuk CCK vagy gasztrin vegyületekkel kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésében, mint például gasztrointesztinális betegségek, például irritálható bélszindróma, fekélyek, túlzott pankreáz vagy gyomor szekréció, akut hasnyálmirigygyulladás, mozgás képesség rendellenességek, gasztrointesztinális eredetű daganatok, központi idegrendszeri CCK és dopamin kölcsönhatásból eredő betegségek, mint például neuroleptikus betegségek, késői mozgászavar, Parkinson-kór, pszichózis vagy Gilles de la Tourette szindróma, más CNS betegséget, ahol CCK a valószínű okozó faktor, mint például pánik és más nyugtalanság formák kezelésében, és az étvágyszabályozó rendszerek módos Írásában.

Előnyös találmány szerinti CCK és gasztrin receptorhoz kötődő vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, különösen azok, amelyekben sz R és R csoportok transz-konfigurációjuak, a pirazolidinongyürü síkjára vonatkoztatva. Előnyösen R és R jelentése fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport. Előnyös (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R jelentése hidrogénatom, és

R^ jelentése (VI) általános képletű csoport.

Egy előnyös, találmány szerinti vegyületcsoport, amelyben

B jelentése kénatom, n j elent ése 1 , és jelentése -NH- csoport, és

R jelentése fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport.

Másik előnyös, találmány szerinti vegyületcsoport, amely egyenletes tipusu, jelentős kötődést mutat CCK és gasztrin receptorokhoz, az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

jelentése hidrogénatom, és jelentése -CONH-ECH(R⁶)] -(CH₂ )_f-R⁷ általános képletű csoport.

Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben q és r jelentése 0, és

R⁷ jelentése fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 2-naftil-csoport vagy 3-kinolinil—csoport, és

R és R jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, amelyek a pirazolidinongyürü síkjára vonatkoztatva transz-konfigurációjuak.

Amennyiben R· jelentése szubsztituált fenilcsoport, előnyös szubsztituensek a halogénatom, különösen előnyösen a klór-, bróm- vagy j ódatom, a trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkiléncsoport, benziloxicsoport és a metil-tio-csoport, A találmány szerinti vegyületek könnyen előállithatók a megfelelő (III) általános képletű vegyületekből, A 3-pirazolidinon közbenső termékeket könnyen előállíthatjuk hidrazin és a megfelelő R^-CH=C(R )-COOR* általános képletü &,j3-telitetlen észterek reakciójával, ahol az általános képletben

R és R jelentése a fent megadott, és

R* jelentése észterképző csoport, jellemzően

1-6 szénatomos alkilcsoport,

A találmány szerinti vegyületeket általában a (III) általános képletű 3-pirazolidinon-vegyületek acilezésével vagy alkilezésével állítjuk elő semleges vagy bázikus reakciókörülmények között, acilező- vagy alkilezőszerek • · · · · · · • · · · · · * · · • · ♦ · · ···· ··· · ··· ····

- 12 segítségével, amelyeket úgy választunk meg, hogy a találmány szerinti célvegyületet kapjuk.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, melynek során aktív hatóanyagként az (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, töltő- vagy higitóanyagokat gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. Az ilyen formált alakok lehetnek orális vagy parenterális adagolás céljára készítettek, amelyeket gaszt rointesztinális, központi idegrendszeri és étvágyszabályozó rendszerbeli betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazunk melegvérű gerincesekben, különösen emberben,

Orális adagolás céljából a találmány szerinti CCK vagy gasztrin antagonista anyagot például tabletta vagy kapszula, vagy vizes oldat vagy szuszpenzió formájában adagolhatjuk, A tabletta formált alak esetében a szokásos hordozóanyagok lehetnek kötőanyagok, mint például szirup, akácia, zselatin, szorbitol, tragakanta, polivinil-pirrolidin (Povidone), metil-cellulóz, etil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-callulóz , hidroxi-propil-metil-csllulóz , szacharóz és keményítő; töltőanyagok és hordozóanyagok, mint például kukorica-keményítő, zselatin, laktóz, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, kaolin, mannától, dikalcium-foszfát , nátrium-klorid és alginsav; kenőanyagok, mint például a * ··· • · « · · ·«·· ·»· · · · · · *··

- 13 magnézium-sztearát; dez in t eg rálósze rek , mint például mikrokristályos cellulóz, kukorica-keményítő, nátrium-keményitő-glikolát és alginsav; és alkalmas nedvesítőszerek, mint például lauril-szulfát, Az orális adagolásra alkalmas kapszula formált alakban alkalmas higitóanyagok lehetnek a laktóz és a szárított kukorica-keményitö, Amennyiben orális adagolásu vizes szuszpenzió formált alakot készítünk, az aktiv hatóanyagot emulzifikáló- és_r szuszpendálószerekkel, mint például szórbitói, hi'et il-cellulóz , glukóz/cukor szirup, zselatin, hídroxi-etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, aluminium-sztearát gél vagy hidrogénezett, ehető olajok, például mandulaolaj, frakcionált kókuszolaj, olajos észterek, propilén-glikol vagy etil-alkohol, elegyíthetjük, továbbá izesitőanyagokkal, mint például mentaolajjal, gaulteriaolaj jal, csereszny-eizzel vagy hasonlókkal, és tartósitőanyagokkal, mint például metil- vsgy propil-p-hidroxi-benzoátta1 vagy aszkorbinsavval is elegyíthetjük,

A találmány szerinti eljárással parenterális adagolásu gyógyszerészeti formált alakot is előállíthatunk, Az ilyen formált alakok jellemzően steril izotóniás oldatai az aktiv hatóanyagnak, amelyet a standard gyógyszerészeti gyakorlat szerint állítunk elő.

• · · · · · · • ··* · ··« · • · * * · «·«···· * ·*Λ · » ·

- 14 A találmány szerinti vegyület alkalmas dózisa CCK vagy gasztrin antagonistaként emberekben függ a beteg korától, súlyától, a beteg kezelésre adott válaszától, továbbá a betegség szimptómáinak súlyosságától és a betegség természetétől, így az előnyös napi dózist általában az orvos határozza meg. Azonban a legtöbb esetben a találmány szerinti vegyületek napi hatásos dózisa körülbelül 0,05 mg - körülbelül 50 mg/kg, és előnyösen körülbelül 0,5 mg - körülbelül 20 mg/kg közötti, egyszeri vagy osztott dózisban,

A találmány szerinti eljárást és vegyületeket az alábbi példákban részletesen bemutatjuk.

A tetrahidrofuránt (THF) nátrium/benzofenon elegyről való desztillációval szárítjuk, A reakciókat és a reakcióelagyek feldolgozását szobahőmérsékleten végezzük, hacsak másképp nem jelezzük. Az oldószereket rotációs bepárló alkalmazásával vákuumban párologtatjuk el, A kromatográfiai normál fázisú szilikagél-oszlopon végeztük, kivéve, amikor másképp jelezzük, A titrálásokat 2 : 1 OMF : HgO oldószerben hajtottuk végre.

• ·*· • · • »*·

1-Ε (4-Klór-3-t rif luor-me til-f en 1.1 )-amino-l<arbonil] -4 ,t>

-difenil-3-pirazolidinon (A, eljárás)

3,33 g (12,6 mmól) 4,5-difenil-3-pirazolidinont oldunk nitrogén atmoszférában, 40 ml tétrahidrofuránban. Ezután 2 perc alatt 2,87 g (13,00 mmól, 1,03 ekv, ) ,.4-klór-3-( trif luor-metil )-fenil-izocianát 10 ml tétrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, 2,3 óra múlva az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 25 ml toluollal eldolgozzuk, A kapott szilárd anyagot elporitjuk, toluollal kétszer mossuk, és 65°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, 4,94 g (85 %) fehér, szilárd terméket kapunk.

¹ H-NMR-spektrum DMSO-dg), delta: 3,31 (br s, IH), 5,56 (br s, 1H), 7,26 - 7,50 (m, 10H),

7,62 (d, 3 = 9 Hz, 1H), 7,89 (dd.

= 3, 9 Hz, 1H), 8,13 (br s,

9,64 (br s, 1H), 10,90 (br s, MS spektrum = 460 (M+1⁺),

1H),

1H).

számított:

C: 60,07, H; 3,73, N: 9,14;

talált:

C: 59,99, H’: 3,60, N: 8,89, /

·· ··*· «··· «·0· ·· • * · 9 9 · ·

999 9 999 · * · · · ···· ··· · ··· ····

2. példa

- Ε (4-Ν ,Ν-Dime1 il-amino-f enil )-arnino-kar bonil] -4,5-di~ fanil-3-pirázolid inon (B, eljárás )

2,00 g (1 4,63 mmól) 4-N,N-dimetil-amino-anilint és 3,63 g (35,87 mmól, 2,44 ekv. ) trietil-amint oldunk 50 ml toluolban, nitrogén atmoszférában, majd egy adagban, tiszta, szilárd anyagként 1,45 g (4,89 mmól, 0,333 ekv.) trifoszgént adunk hozzá.

A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és gyorsan leszűrjük, a szilárd anyagot kétszer toluollal mossuk, majd az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk, és igy 2,57 g barna, olajos, nyers 4-(N ,N-dimatil-amino )-fenil-i_wzocianátot kapunk, A kapott nyersterméket 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 3,50 g (14,69 mmól, 1,00 ekv.) 4,5-difenil-3-pirazolidinon 50 ml tetrahid rofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá 3 perc alatt. Az elegyet 20,7 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a terméket kromatográfia segítségével izoláljuk (preparativ nagynyomású folyadék-kromatográf ia; 0 - 50 % EtQAc : toluol gradiens eluans), így 1,73 g sárga, olajos anyagot kapunk, amely lassan kristályosodik, A terméket toluolból átkristályositjuk, és 7,44 mg (13 %} fehér, kristályos, szilárd terméket kapunk.

• ·«·

- 17 * ··· φ ···· ··· ··· ···· ¹H-NMR-spektrum pMSO-dg), delta : 2,84 (s, 6H), 3,71 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,67 (d, = 8 Hz, 2H), 7,12 - 7,52 (m, 12H), 8,86 (br s, 1H), 10,70 (br s, 1H).

MS 400 (M^r), titrálási pK_c: 4,0, 7,9.

Analízis a

képlet alapján:

számított: C: 71,98, H: 6,04, N: 13,99} talált: C: 72,08, H; 6,06, N: 14,06, i·

3, példa

-E(4-Benz iloxi-fenil)-amino-karbonil]-4,5-difenil-3-pirazolid inon (C, eljárás)

2,0 g (8,8 mmól) 4-benziloxi-benzoesavat szuszpendálunk 50 ml toluolban és 5 ml oxalil-kloridban. Ezután az elegyet 15 percen át vissza folyatás mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml acetonban oldjuk, és 1,16 g (17,6 mmól, 2 ekv, ) nátrium-azid 10 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá vizes fürdővel történő külső hűtés mellett, A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és kétszer toluollal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az acil-azid-oldatot 1,6 g (6,8 mmól, 0,76 ekv,) 4,5-difenil-3-pirazolidinonnal reagáltatjuk addig, ameddig buborékképződés történik, és a melegítést 30 percen át fenntartjuk. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd sz oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a terméket kromatográfia segítségével izoláljuk. (0 - 30 % EtOAc : hexán gradiens eluens.) 1 ,6 g (52 %) fehér, szilárd terméket kapunk,

Op. : 127 - 130°C.

¹ H-NMR-spektrum (CDClj), delta: 3,95 (d, 0 = 6 Hz, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,55 (d, □ = 6 Hz, 1H), 6,8 (d, □ = 10 Hz, 2H), 6,86 - 7,46 (m, 16H), 7,05 (d, 9=10 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H).

MS-spektrum: 463 (M⁺), titrálási pl<_g: 7,7,

Analízis a ^C2^qH25^3°3 képlet alapján:

számított: C: 75,14, H: 5,44, N: 9,07;

talált: C; 75,15, H; 5,49, N: 9,14.

4. példa

1-E(2-E1 ,2,3,4-Tetrahidro-naftil] )-amino-karbonill-4,5~d ifenil-3-pirázolid inon (D. eljárás)

639 mg (3,63 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesavst oldunk 80 ml benzolban, nitrogén atmoszférában, és az oldatot azeotróp dssztillációval szárítjuk úgy, hogy kis mennyiségét az oldószernek elpárologtatjuk.

• · · · • · ·

- 19 Ezután az oldathoz 1,12 g (4,08 mmól, 1,1 ekv.) difenil-foszforil-azidot és 0,41 g (4,02 mmól, 1,1 ekv.) trietil-amint adagolunk, majd a keveréket 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot száraz tetrahidrofuránban oldjuk nitrogén atmoszférában, és az oldathoz 784 mg (3,29 mmól, 0,91 ekv.) 4,5-difenil-3-pirazolidinont adunk, majd éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a terméket kromatoC·· · . .

gráfia segítségével izoláljuk (25 _r 50 $ EtOAc : hexán gradiens eluens), 0,92 g (68 fehér, habos terméket kapunk. 120 mg mintát izopropil-éter : izopropanol elegyből átkristályositunk, és 94 mg fehér, szilárd terméket kapunk, amely NMR-vizsgálat szerint a két diasztereomer 1 : 1 arányú keveréke.

Op,: 82 - 95°C, ^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta: 1,46 - 1,66 (m, 1H),

1,79 - 1,97 (m, 1H), 2,30 - 2,84 (m, 2H), 2,95 (látszólag t x d, J = 6, 16 Hz, 1H), 3,87 (látszólag d, J » 6 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,34 (látszólag d - d, J = 6, 14 Hz, 1H), 6,86 - 7,40 (m, 14H), c. 9,0 (br s, 1H).

MS-spektrum: 411 (M⁺).

• · · · ·

	20 -
Analízis a C26H25N3°2	képlet	alapján:
számított: C:	75,89,	H: 6,12,	N: 10,21;
talált: C:	75,75,	H: 6,32,	N: 9,72.

5. példa l-£(3-Trifluor-metil>benzoil]-4,5-diíenil-3-pirazolidinon (E. eljárás)

2,0 g (8,4 mmól) 4,5-d±fenil-3-pirazoliclinon ml diklór-metán és 5 ml piricLin elegyében készült oldatához 1,4 g (8,4 mmól) 3-(trifluor-metil)-benzoil-klorid 25 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük, majd éjszakán át keverjük. Az elegyet 1 normál sósavval mossuk, majd, nátrium-szulfáton megszáritjuk, bepároljuk, és a terméket kromatográfia segítségével izoláljuk (preparativ nagynyomású folyadék-kromatográfia). 840 mg (24 ^) biborszinü habot kapunk.

^-NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,83 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 7,2 - 7,64 (m, 15H). MS-spektrum: 410 (M⁺), titrálási pK: 7,15.

8.

Analízis a Cg^^Y^NgOg leplet alapján:

számított: C: 67,31, H: 4,18, N: 6,83;

talált: C: 67,52, H: 4,18, N: 6,66.

·

- 21 6. példa

1([(4-Klór-fenil)-oxikarbonil] -4,5-difenil-3-pirazolidinon (F. eljárás)

1,25 g (5,26 mmól) 4,5-difenil-3-pirazolidinon 50 ml kloroformban készült oldatához 1,0 g (5,26 mmól)

4-klór-fenil-klór-formiát 10 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk, majd az elegyet éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot EtOAc hexán oldószerelegyből átkristályositjuk. 1,6 g (58 $) fehér, szilárd terméket-kapunk.

Op.s 175 - 177°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,98 (d, J = 6 Hz, 1H),

5,62 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 15H).

MS-spektrum: 392 (M⁺), titrálási pK_e: 7,8.

c*

Analizis a ΟρηΗ-ιγθΙΝηθ-ι képlet alapján;

számított: talált:

C: 67,26, H: 4,36,

C: 67,49, H: 4,54,

N: 7,13;

N: 7,17.

• · · · ·

- 22 7· példa

- [ (3,4-Diklór-benzil)-amino-karbonil] -4,5-cLif enil-3-pirazolidinon (M. eljárás)

1,00 g (2,48 mmól) i-[(4-nitro-fenil)-oxikarbonil]-4,5-difenil-3-pirazolidinon és 5 ml 3,4-diklór-benzil-amin 50 ml száraz etanolban készült oldatát 8 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot kétszer 1 normál sósavval, és egyszer 7 pH-ju pufferral mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a terméket kromatográfia segítségével tisztítjuk (0 - 35 # EtOAc : hexán gradiens eluens). 250 mg (23 $) szilárd terméket kapunk.

^H-NMR-spektrum (CDCip, delta: 3,93 (d, J = 6 Hz, 1H),

4,28 (dABq, J = 7, 15 (JAB) Hz, = 48 Hz, 2H), 5,50 (d, J = 6 Hz,

1H), 5,56 (br t, J = 7 Hz, 1H),

6,92 - 7,44 (m, 13H), 8,73 (br s, 1H). MS-spektrum: 439 (M⁺), titrálási pK_&: 8,4.

Analízis a ^σ23^Ηι9θ·¹·2^3θ2 képlet alapján:

számított: C: 62,74, H: 4,35, N: 9,54;

talált: C: 62,49, H: 4,53, N: 9,25.

• · ·

- 23 8. példa

2-((4-Klór-3-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil] -4,5-difenil-3-pirazolidinon (N. eljárás)

2,00 g (4,35 mmól) l-[(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil] -4,5-difenil-3-pirazolidinon 100 ml toluolban készült oldatát 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk· Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és az átrendezett terméket kromatográfia segítségével izoláljuk (diklór-metán), majd a terméket izopropil-éter : hexán oldószerelégyből átkristályositjuk. 300 mg (15 $) fehér, szilárd terméket kapunk· Op.: 72 - 74°C.

^H-NMR-spektrum (GDCl^), delta: 4,22 (d, J = 12 Hz, 1H),

4,82 (dd, J = 9, 12 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 - 7,42 (m, 8H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,56 (br s, 1H).

MS-spektrum: 459 (M⁺).

Analízis a ^C23^H17^C1F3^1Í3^O2 képlet alapján:

számított:

C: 60,07, H: 3,73, N: 9,14j talált:

C: 59,95, H: 3,92, N: 8,88.

• · · · · · · ···· ···· · • · · * · ···· ··· · · · · ····

- 24 9. példa l-(6-Klór-2-benzotiazolil)-4,5-difenil-3-pirazolidinon

A reakciót száraz nitrogén atmoszférában végezzük, 1,19 g (5,00 mmól) 4,5-difenil-3-pirazolidinon 35 ml toluolban készült szuszpenzióját 0,40 g nátrium-hidriddel (60 $-os, olajos szuszpenzió, hidrid-tartalom 0,24 g, 10,0 mmól, 2,00 ekv.) reagáltatjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át 45°C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,02 g (5,00 mmól, 1,00 ekv.) 2,6-diklór-benzotiazolt adunk, majd a keverést 20 órán át 80°C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és 30 ml jegesen hütött, 0,5 n sósavba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az elválasztott szerves fázist kétszer telitett sóoldattal mosssuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éter : hexán oldószerelegyből átkristályositjuk, és 1,46 g (72 $) halványbarna, kristályos terméket kapunk. Op.: 170,5 - 172,5°C.

^-NMR-spektrum (CDCl^), delta: 4,07 (br d, J = 6 Hz,

1H), 5,24 (br d, J « 6 Hz, 1H),

7,16 - 7,58 (m, 14H).

MS-spektrum: 405 (M⁺), titrálási pK_: 6,6.

• · ·

- 25 Analízis a 022^^01^03 képlet alapján!

számított:

C: 65,10, H: 3,97,

N: 10,35} talált:

C: 64,85,

H: 4,13,

N: 10,12.

10. példa

- [ (4-Amino-f enil)-amino-karbonil] -4,5-dif enil-3-pirazolidinon

500 mg (1,24 mmól) l-[(4-nitro-fenil)-amino-karbonil] -4,5-difenil-3-pirazolidinont oldunk 50 ml etanolban, és az oldatot 5 96 palládium/aktivszén (500 mg) katalizátor jelenlétében, 60 psi hidrogénnyomás alkalmazásával éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet a katalizátor eltávolítása céljából leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtat juk. A terméket kromatográfia segítségével izoláljuk (0 - 50 96 EtOAc : hexán gradiens eluens). 125 mg (27 $) szilárd terméket kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,97 (d, J = 6 Hz, 1H),

5,50 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 10H). MS-spektrum: 372 (M⁺), titrálása pK_&: 4,5, 8,1. Analízis a ^σ22^Η20^Ν4θ2 képlet alapján: számított: C: 70,95, H: 5,41, N: 15,04} talált: C: 70,65, H: 5,42, N: 14,75.

• · · · · · · • ··· · · ·· · • · · · · ······· · ··· ····

11. példa

1-[(4-Bróm-feni1)-amino-karboni1] -2 - (0 -1 er ci er-bút il-karboxi-metil)-4,5-difenil-3-pirazolidinon és l-[(4-bróm—fenil)-amino-karbonil]-3-(0-tercier-butil-karboxi-me t oxi ) -4,5 -dif enil-2 -pirazolin

2,0 g (4,6 mmól) 1-[(4-bróm-fenil)-amino-karbonil] -4,5-difenil-3-pirazolidinon 30 ml száraz etanolban készült szuszpenziójához 1,1 ekvivalens kálium-hidroxicL száraz etanolban készült oldatát és 5 ml tercier-butil-bróm-acetátot adunk. Az elegyet 3 napon át keverjük, amikor kálium-bromid csapadékkiválás jelentkezik. Az elegyet vizzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extráháljuk, és az éteres fázist vizzel, majd telitett sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszorítjuk, és vákuumban bepároljuk. Két termék elválaszthatatlan keverékét izoláljuk kromatográfia segítségével (0 - 25 $ EtOAc : hexán gradiens eluens).

1,3 g (52 #) habos anyagot kapunk, amely 3 : 2 arányban N-alkilezett, és O-alkilezett terméket tartalmaz (az első és a második címbeli vegyület), NMR-vizsgálat szerint.

^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta'(N-alkilezett): 1,53 (s, 9H), 3,96 (d, J = 19 Hz,. 1H),

4,06 (s, 1H), 4,65 (d, J = 19 Hz, 1H), • · · · · · · • · ♦ · · · · · · • · · · · ···· ··· · · · · ····

- 27 5,95 (s, 1H), 7,23 - 7,46 (m, 14H),

9,70 (s, 1H);

(O-alkilezett), delta: 1,53 (s, 9H), 4,18 (d, J = 7 Hz,

1Η), 4,67 (s, 2H), 5,40 (d,

J = 7 Hz, 1H), 7,23 - 7,46 (m, 14H), 7,74 (s, 1Η).

MS-spektrum: 549, 551 (M⁺ Br izotópok).

Analízis a CggHggBrN^O^ képlet alapján: számított: C: 61,10, H: 5,13, Hí 7,63;

találd: ' 0: 60,94,_Z) ,H: 4,93, N: 7,85.

12. példa

- [ (4-Bróm-fenil )-amino-karbonil] -2-karboxi-metil-4,5-difeni1-3-pirazolidinon és

1-[(4-bróm-fenil)-amino-karbonil]-3-karboxi-metoxi-4,5-difeni1-2-pirazo lin

500 mg (0,91 mmól), 11. példában kapott regioizomer tercier-butil-észter-keveréket (3:2 arányú elegye az N- és O-alkilezett izomereknek) oldunk 30 ml diklőr-metán és 5 ml trifluor-ecetsav elegyében. 4 óra múlva vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (diklór-metán) a kiindulási anyagok eltűntek. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a két termék elegyét kromatográfiával izoláljuk (0 - 100 EtOAc : hexán gradiens eluens). 180 mg (40 $) habos terméket kapunk, amely 4:3 • · · · · · · • ··· » · · ♦ · • · · · · ···· ·«· · ·«· ····

- 28 arányú N-alkilezett és O-alkilezett terméket tartalmaz (az első és a második címbeli vegyület), NMR-analizis szerint.

¹H-NLíR-spektrum (ODCl^), N-alkilezett, delta: 4,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,10 (d,

J = 19 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 19 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 14H), 9,08 (s, 1H). O-alkilezett, delta: 4,19 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,83 (ABq, J = 16 Hz, 30 Hz, 2H),

5,46 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 14H), 7,75 (s, 1H).

MS-spektrum: 493, 495 (M⁺ Br izotópok), titrálási pK_a: 4,8.

Analízis a θ24^2θΒ^ρ^3θ4 képlet alapján: számított: C: 58,31, H: 4,08, N: 8,50j talált: C: 58,59, H: 4,03, N: 8,24.

Az N- és O-alkilezett termékeket kromatográfia segítségével elválasztjuk. Az elválasztást Waters C₁₈ reverz fázisú oszlopon végezzük 30 - 40 $ acetonitril : viz 0,3 - 0,5 $ ammónium-acetáttal pufférőit eluens alkalmazásával. Az első áteresztés kezdeti frakcióit bepároljuk, liofilizáljuk, majd diklór-metanban oldjuk, kétszer 1 n sósavval mossuk, majd az oldószert vákuumban • · ♦· • ·· • « · elpárologtatjuk, és igy 28 mg O-alkilezett terméket nyerünk.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^), delta: 4,19 (d, J = 7 Hz, 1H),

4,84 (ABq, J = 17 Hz, /^1 = 25 Hz, 2H), 5,45 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,39 (br s, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 14H),

7,70 (s, 1H).

A későbbi frakciókat kétszer ujrakromatografáljuk, és hasonlóan feldolgozzuk; ily módon 8 mg N-alkilezett terméket kapunk. _o ¹H-NMR-spektrum (CDCip, delta: 4,05 (s, 1H), 4,08 (br d, J = 18 Hz, 1H), 4,70 (br d,

J = 18 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,21 - 7,50 (m, 14H), 9,0 (br s, 1H).

13. példa

1-[(4-Trifluor-metil-fenil)-amino-karbonil]-3-metoxi-4,5-difenil-2-pirazolin

740 mg (1,74 mmól) l-[(4-trifluor-metil-fenil)-amino-karbon!1]-4,5-difenil-3-pirazolidinon és 122 mg (88 $ tisztaságú, 1,1 ekv.) kálium-hidroxid 30 ml száraz etanolban készült oldatát 5 ml jód-metánnal elegyítjük,

- majd éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet vizzel higitjuk, majd kétszer diklór-metánnal extraháljuk.

• · · · · · « • «·» · ··· · • · · . · ···· ·«· · ··· ·«··

Az egyesitett extraktumot vizzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket kromatográfia segítségével izoláljuk (0 - 15 # EtOAc : hexán gradiens eluens). Ily módon 61 mg (8 $) szilárd terméket kapunk.

^-NMR-spektrum (CDCl^), delta: 4,0 (s,^3H), 4,11 (d,

J = 6 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 6 Hz,

1H), 7,2 - 7,74 (m, 14H), 8,09 (s,

1H).

MS-spektrum: 439 (M⁺).

Ugyancsak izoláltunk l-[(4-trifluor-metil—fenil )-amino-karbonil]-2-metil-4,5-difenil-3-pirazolidinont, amely megfelel az 1. példa szerinti eljárással előállított terméknek, amelyet 2-metil-4,5-difenil-3-pirazolidinon és 4-(trifluor-metil)-fenil-izocianát alkalmazásával állítunk elő.

14. példa

1-(Indol-2-karbonil)-4,5-difenil-3-pirazolidinon

1,35 g (8,38 mmól) indol-2-karbonsav, 4 ml oxalil-klorid és 3 csepp dimetil-formamid anyagot adunk sorrendben 50 ml toluolba, és az elegyet addig keverjük, amíg a gázfejlődés megszűnik, és homogén oldatot nyerünk (körülbelül 20 perc). Az oldószert ezután vákuumban • *·· ··«

- 31 • · Λ · « ·«»· ··· · ··· ···· elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és 2,0 g (8,40 mmól, 1,00 ekv.) 4,5-difenil-3-pirazolidinon,. 50 ml diklór-metán és 5 ml piridin elegyében készitett oldatához adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, és az oldatot ezután 1 n sósavval mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradék szilárd anyagot diklór-metánnal keverjük, leszűrjük, majd dimetil-íormamid : viz oldószerelegyből átkristályositjuk. 1,42 g' (44 ^) fehér, szilárd terméket kapunk. 0p.: 248 - 250°C.

¹H-NMR-spektx^,um (DMSO-dg), delta: 3>82 (s, IH), 5,86 (s, IH), 6,95 - 7,6 (m, 16h), 11,84 (br s, IH).

MS-spektrum: 381 (M⁺), titrálési pK_: 6,75.

Analízis a ^C24^H19^3°2 képlet alapján:

számított:	C:	75,57,	H:	5,02,	N:	11,02;
talált:	C:	75,38,	H:	5,21,	N:	10,99.
A 15	- 135.	példákat	az	alábbi,	I.	táblá-

zatban foglaljuk össze. Minden egyes példa vegyületét az egyes példacsoportok előtt megadott szerkezeti képletre vonatkoztatva határozzuk meg. Az egyes vegyületek előállítási eljárását az A - 0 eljárások « * · · 4 · · * <·· · ··· · • · * · · ··«· ··« · ··· ····

- 32 vonatkozásában adjuk meg, amely eljárásokat az előző, 1-9. példákban irtunk le. Az 1 - 67. példákban és a 74 - 109. példákban a pirazolidinongyüriin található fenilcsoportok transz-helyzetben vannak.

	+» r-4
	'co r4
·»	Λ
	•P
•rl
«	-P
•rl	+»
rH	o
ti 9	P •rl a
a	'CO
0)	N
r—1 w	ro

tO U1 b* btű cm CO •’T in in co ·μ· o co

CO CO b- r-.

co tn co b* cn σ>

CD CM O

M* XT rCD <0 ''T ΤΓ 10 <0

b. cn — o co m co co •Μ· ·*Γ b* CO CM

6 b* fs cm b* r*. <o ó ó

CO CD co b*.

’r co o rr co »< i< <0 <0

CCK/gasztrin antagonisták fizikai-kémiai jellemzői (VII) általános képletű vegyületek ^XCÖ 'd rH

Ροή in ι

in v4 •P Φ rH

PS(D tó

Pi O o o

1	ra
A	'Φ
Φ	r-4 ^8.
A	Φ
	a
	1
1	r-4	aj
'CO	1 O
-P	•rl	Fi
ra	ro »>	Φ
•rl	o ro	N
a	'CO	ra
í2	r4 -P	Ό
		nd
		ro
1	•rl	'CO
r-4	OT	A
'CO	'CO	'CO
*o	P	•ra
r4	•rl	r-4
	r-4	Φ

tó

CÖ »d rH >0) tó

-¼

0in

Cl o Γγ co tű

o cm

O co

Z co co

CM O CO z ix 03 x

04 ω

-i- in .1 <0 ”0 ^X X

CD .

• V) CO -¹(T) <0 -O O ~o in

·—	t
+	+	+
<0	in
04		CD
M*	co	CO
f
	CD	in
	CD	co
	CO	b-

cnj?	σι	CD
04 CO	<n k?
cő	f-'W 0 in	0 . CD
04 ΤΓ	— <o	04 ’T

<3	<-s O x	2 c <mO3 O χ
JZ	— Φ	X <0
X	UJ X	UJ X

G7 x ts <

co ix— φ ixo '’T ’T’M' <0 b*

4-CI (N-Mo) B kT»nm . 60 mg 405 (Mi-) CDCI3 3.18 (s. 311). 3 53 (d, J-3 C23H20CIN3O2 fnren ⁴°^O/° Hz, 1H). 4.86 (d, J=3 Hz. 1H). 6.9l^pok) 7.42 (m, 15H) • · · ·

(m, 10H), Θ.62 (br s, Hl)

T—	cn T-
00	<0 tn
00	CO CO
o	in o
co	b· b-
*4	co co
tn	b* <0
*-	<o T
n‘	4 ?4
CD	m in
	CM
	O

CM O	T-. O cn τ-	o *o o ó ó	CM O tn in 6 ó
CO	CO
	<o	ο o	n	*- co
tn	U7	b. m	o ’T	cq cm
•4	•Μ-	in tn	(0 (0	<0 <0
	η	b* cm	co o	(0 b*
CD		co in	r* o	τ 9
in	in	4	•4 in	in in
CO	CD	b. b^	b- b*	b* b*

*T	n	•M	CM	CM	CM
O	O	o	o	o	o
co	co	-M-	cn	CO	n
Z	Z	z	Z	z	Z
co	·*—	co		n	un
CM	CM	»—	5	CM	CM
X	X	X		X	X
in	•M*	CM	CO		in
CM	CM	CM	CM	CM	CM
CJ	O	O	O	O	O

03

e

το

CM

in

M

T0

cn

c

CM

o

co

K4

C0

tn

tn

X

co

ez

CD

*—

rü

<0

m

CM

CM

co co

co

in

C0

in

C

co

X

b-

O

b.’

X

o

“0

m

O

*—

—

ω

in

CM

•*^7

Q

-

X

cn

Q

S4

X

CM

O

Ό

CM

r-

O

X

Ό

X

</)

Q

r<

X

<n

	X.
+	+	4-	+
X	X	X	X
CM		in	o
O	b-	ao	o
	co	CO	’T
o		<
			b-

	LU CM	Φ X
		O	o
ω	— 1	ω	o
4		”T	-4
o		CM	co
CM	CM	CM	CM

CM O z tt	Φ X 4	UJ ΤΓ ·	□Σ c -4
T	tn	CD	b-
CM	CM	CM	CM

a in	— CM	co co	in T~	o CT	<o r*
m co	CO	in r*	(D co	in co	”T to	r*.
tő tő	cő cő	tő cő	tő cő	in in	tn in	in
CM co	co h*	04	— ct	T? (O	O 1“	o
in cm	<O	in r*	in cm	CT CO	co O-	co
in in	\ in in	in in	tő cő	<ő tő	-á Q
		o* r*.

04	04	CM	co	CO
O	o	o	O	O
co	co	co	co	co
z	z	Z	z	z
	CT	co		co
cm	04	CM	£4	CM
	-1-	ZÍZ		z
<O	co	co	CO	V
CM	CM	CM	04	CM
O	o	o	O	O

-p 1 cö ra ό 'd r-4 O

Η Φ El 02 ·· o q «aj'co O K Ρ Φ

o	O	• o	• o q	o q
··		g rd < A	g d <5| 'tO	«aj'as	Φ
fU O	O	Ο ·Γζ>Ο T3	ΟπΟ X	O X	S
tq -p	-P	q aj-p aj	q aj -ρ Φ	-Ρ Φ	3
A M	M	Λ4 S M S	A4 S	BR	P4

eldols. 87% (s, 1H). 3.97 (q.J-7 Hz. 211),5.55 72.05 5.Θ9 10.21 (6rs. 1H). 6.04 (d. J=8 Hz. 211),

7.3-7.53 (m, 12H). 8.99 (br s. 111).

10.72 (br s. Ili) r-4 I r-4'OJ 'CO τ-3'CO 4oh q r-4 φ W

Ph r-4 aj 'Φ Tj Ph d pq ι q

I

J· co OJ

	o		O
q	d	ι—1
Ph		Ή		Φ	-P
1	1	ι H	rd	r·^	pq
•rl	P	Ο Φ	P4	o	o
1	1	ι Λ	1	1	1
		-S· 1		-=f	-4·
cn	o	r-l	OJ		-3
CM		Cú

*-	<Ό				— ιη		cm J	—	η ct
*—	Ο	Ο b*	ιη		CM	co b.	ct co	cn o	ao in		Tf
ό	ό	C0 CO	cn	cn	ό ό	co r*	cn cn	·— *—	ó ó	o	ct
		00 00	σ>	σί	**	σί σ»		—			σ>

CO

CM

in

00

b»

ct

in

o

cn

CO

CM

co

00

CM

CM

CM

CM

in

CM

b·

co

n-

O

T-

in

in

in

in

n·

''T

in

in

in

in

co

cd

CM

co

CO

03

*<r

b*

b.

cn

b-

b.

o

ct

b*

ct

CO

in

y

CM

CT

o

in

in

cn

*-

cn

CM

CM

ct

•<r

CO

00

n·

in

in

in

rr

CM

·—

b-

b»

CO

co

CO

co

co

CO

r-

b.

b.

b-

b.

in	. . co ^*^•00	CM <Ο
ct	ςχ	ο· ϊ	ιη
tű --		*-*

+	+	+				+
ZS		ZS	1»			2
*
ο	cn	ιη		»—	b.	ιη
m	ο	CM	Ο f—	b·	<33
•Μ·		Τ		cn	cn	τΓ
ο				ο
ο	CM	b*	(Ο	ct	m	ιη

’ Μ « Φ'Φ s3	Cl	cn ε,ο ’To'' <M —	Ü).e ο» m	ctx0 P $	CT. 0 .—» ó* H cn	ct . -T	CT P co	CT <3	CT U1 CM
Ε.-1		— .17*·	cn cn	CM CO	— co	cn as	CM <D	-M·	cm m	n· CM
			·· ·>	•
			O --s	ttf) ..	« ·	··	··		··
•		•	• <s P<	Pl ο K	O Pí	O £	Ο M	M	0 M	·· Pí
-ρ id		öl)	g O'S! tJ Φ	O o	<r)'CQ	<q 'cű	<'C0	0	<t; oj	<O 'CQ
CQ'O Pl	O rH	Ο -Ρ M -r-aS f4 μ Φ Cö 2	'tíon	Ο K	Ο K	Ο K	m	Ο M	ÍM M
•HM Φ	CXJ o	r-4 -P M	-Ρ φ	-Ρ φ	-Ρ φ	W	-Ρ Φ	Ό Φ
fd r-1 N	-P M	M ^M s (A	φ M o	MM	MM	MM	0	MM	OM
Móra	BH
		Φ
Előáll, eljárás		D	CQ r-	<	<	<	<	<	<	CD

	in	cn ct
m	cm cn	® b*
b-	ó	04 CM
CT	T- CT

-

•*r

CT

o

*—

CM *-

CD tO

CM

cn

cn

in

04

cn

in

’T

V

m

Q r-

b*

CT

o

co

CT

cn

in

in

in

cn

cn

4 4

4 4

cn

4

in

in

CO

CD

in

<*»

CO

in

CT CM

r*. cn

CT

cn

in

r*.

CT

CD

n

o

b*

o

CT 04

xr °.

04

in

co

CO

o

o

in

in

4

in

< 4 04

4 4

ó

6

in

in

in

có

CT

b*

b·

m

m

CO (0

co CO

CO

<Ű

b*

bw

CO

ra 'CO

4-a

CÖ -P o

<+4

E4 <-T*

N

PÍ ffl

EH

H

ΙΛ o in

CO o m

4> S in CM '•T +

CD O *T

σ>

CD ,a ^a. -nCM CD

-R	I	CÖ
Ώ	Ό	f-4
r4	Xl	ca
f4	r-4	tsj
M	O	ra

	ÖÜ
	r4
o	o
0J	TÖ
-P	r4
|M	Φ

XO

I ·££□ *O' r-4 '03 r-4 r-4 ’ra pq 'CO r-4 Φ

JZ a. OJ x

I r4 CÖ nd

P4

CO	X
m
in
	ΤΓ
X	£	ε
r·	CM
	CO	co
*4	r<	CM
CO	CM
N ~n	l<	CM
ο X	ε’
cn		b*
o	N —·	CT
4	XX
cn	co *~- H ω ~í '	o
Q	ül
Q	- cn	2
O	H.CT	Q

3.97 (d, J=6 Hz, 1H), 5.58 (d, J»6 68.92 5.54 10.12

Hz, 1H), 6.53-7.5 (m. 14H), 8.7 (s.

in ct

bCD CO

CO cn bCT ε o co ci

ΤΓ — (D —

··	«·	··		.. CM
o pl	o pl	o pl	O pl . O pl o	. O OJ ..r-4	•
<4 'CO		<3 'CO	ol 'co nd E <1'ű d <;	O O O OCM CM	s
Ο M	Ο M	Ο M	O K'nOO M ·<~3θ	o
-Ρ φ	-Ρ φ	-Ρ Φ	-ρ Φ cö íh -R Φ cd -p	Pl -P CM CÖ -P ÍU	Í4
pq x!	pq x!	pq Λ1	pq xi s Ai pqxi e w	A) pq M S pq O M

o cn < <

ω •4 cn Ll_ O CÓ in ^r

O

4,o cncn cor*.

'T’T

Q 4 c\í O z cn

S2.

CM X o cn

CD •*T

CT

• ·

U1

Ή

Ν •Η rH

CŰ §

S φ Γ~1 /—X '0J +>

C3 +>

>> r-l

Ο +1

ΕΗ ·=ι; txj

PÍ ffl

EH «

Η

*<Τ 04	C0 ο	<0	CO C0	cn	OJ cn	zo in
ό 6	03 C0	as σ)	C0 0)	Τ °.	tn co	co co
	C3 σ>	σ> σί	σ> σ>	σ·» σ»	CO 03	03 CD
Γ·*-. <Ο	<0 03	04 <0	CM 00	cn ιη	b* in	oj
b*	04 τ-	Ο 03	Ο 04	rs. σ>	v b*	α σ)
ΤΓ ττ		'«Γ cn		cn cn	cn cn	”T cn
CM <0	ιη	cn ο	00 <0	b* bv	04 CD	03 in
co σ>	03 *·;	, σ» ο	03 *-	o cn	in	03 b*
CO CD	ιη		04	ό ό	cd cd	—-
(0 ΙΟ	C0 (0	-* 10 C0	C0 (0	10 (0	in m	10 (0

ιη ό

cn cn π ό 10

+		+ 2	“Τ’
cn	03	cn	in
03	in	03	04
cn	m·	m-

ο>

cn b*

cn b* ο

b* cn <0

	CM Ó cn	<0 (0
03			03
e n	cn	0) v o <° £	E
	aj k rr» e 03	o o o
as cn	04	cn <o	co cn

•

-Ρ ICÖ

CQ'O F-j •Hnd Φ ki ο ω υ < ο

UJ ο < Ο ŰJ

c	Q <-Φ O x	é o
	— ® UJ J=

• ι—1 ί—I 'φ ι—ι Μ

a <'ra — φ UJ JZ	E o u -X	·· o fi <q-ra O K •Ρ φ
<	<	<

Φ 'Φ

Η ·Γ7> r-l Φ

	O CM
	X
	o	cn U.
	o
	X	**r	O
	cn	CM
cö
Ti	04	cn
rH	in	in
'Φ
PH

O TJ cn CM*	O φ CM*	U. ? CM*
•*r	in	<0
m	m	in

ιη • ·· (folytatás)

- 39 tó φ

•P

Φ tó

Φ ί>

a p φ

o ö 'CQ

-P tó 'CO

	-P
	tó 'CO
	tó
tf
CQ	-P
•H
	-P
•H	-P
r*1	o
tf	•P
Φ	•rí B 'co CT
r—<	01
tó

-P Φ tó

P< 'Φ w

Pi

O

σ> η σ>

σι σ

CM ’T m co σ> σι

O <30 in co	— 04 ι- 04
CO tó	xr

04	oo r* LQ CO
ο σ>	CM 04
co co	CO CO

ι ra Fh'ű> a <y

• CQ tó 'CQ r-I Á 'CO '05

Ό tó ι—I tó φ σ» σι <Ű

CM	CO	o	CM	o	CO
in	M·	<o	co	m	r-
CD	CD	cn	cn	O)	CD
	m	04	in
		co	in	CO	▼—
ΤΓ		co	00	cí	rr

o CD r^ co

+ + in cű r- rτ V

CM ó co

S tó o O TJtó fd CÖ t—l tó S Φ

O ^3

2m·

ΤΓ

T- c\í +

2' m· -m- íz.

ιο *ςτ in

CM co ·· o p <H 'co Ο M Ρ Φ Itótó tó 'Φ tf tó o VD co

cn LL· o T?	o -r co' IL. · o Ó	o TO có cm’
CM	CO	•«r
co	CO	CO

(izotópck) pentaF A króm 600mg 463(Mh) CDCI3 4.04 (d. 3=5 Hz. 1H), 5.82 C22H14F5N3OS _21% (s, 1H). 6.94 (s. 1H). 7.2-7.55 (m.

1111)

-
<τ	Ο*	ΙΟ	Ο
Λ	co	m	ο
7)	σ>	σ>	σΐ
η	co	σ>	t
X)	04	ιη	ιη
	*τ		'’Τ
<τ	ιη	ο	ιη
·.	ιη	<η	σ)
OJ	04	ιη	ιη
ΙΟ	ΙΟ	ΙΟ	10

Λ4 φ

ρ

Μ 'CÜ -Ρ

CÖ -Ρ ί>> (—1

Ο <Η

ΕΗ

ISJ '<

Α

Α

ΕΗ

Η :3 -ρ φ ι—1

Α 'Φ Α5

CQ

U—Η

cn σ>

Ο £ 'GS Α aj Ρ ι—I 'CÖ ♦

Ρ-. ο ο ο

I φ «. g 02 Η'® φ rH ΕΗ

Τ r*.

cn

ο — ο 04 ττ

•	icö
-Ρ	Ό	ÍH
02	'tí	Φ
•Η	rH	Ν
£	Ο	02
	«	02
	ι—1	'CU
	rH	ÍH
	'«ί	'C0
	<Ο	Τ3
	rH	ι—1
	Α	φ

Ο X — φ LU _α	• Ε ο £
<	<
Φ	φ
ΖΣ	S

Ο TJ

C3 04’

Ρ4

I t—ι Ό Ρ4

CÖ φ

ΤΓ ιο

- 41 TÁBLÁZAT (folytatás)

Λ4 Φ -P Φ i—1 :3 >5 W Φ >

-p φ I—1

Pr 'CD ra o P 'CO r—l cö -P r-4 '£0

-P
~ P	CO
ro 'Φ	03 CD
•rl E 2 N \	CD CD
•H 4-3 r-4 4-3	CM O O
CÖ O X P -P
CÖ -H Ε E	co o σ> cm
Φ 'CO _ r-4 N U <o ca
w ra	CM
	O
	CO
43	z CM o b*
Φ r4
P	ΣΖ
'CD	X CM	Λ4
	CM	Φ
	O	4-3
		Φ
	- 03	r-4
	CM «	>>
	b. ~_y	UŰ
	ihx	Φ
		>
	X VT
	•	:d
	ε o	-P
	;~ΐ<	φ
	Cn m zz zr	r-4
	X X	Pr
		'CD
	Ϊ E Í2	Λ1
	. i..ű.	ra o
	P co ' S£ CD
	ΙΛ^Ο	P
cg	04 Γ) ’T.	'CO
2	0 b*	r4
z X	ω 2χ ·	CÖ 4-3
	Q	r4
		'CO
	+
	S
	ΙΛ CM	H
	'’T
•
Pr O O O
CM
ra	b-
1 'Φ P r-4	CT
φ Φ	E o
EH S	O b* cn
• 1 -p 'ocö	i- <o
ra 'd P •H r-4 φ	u
Pop Ö ra	< O
	ÚJ
• Ki
r—1 ,'CO “4 p 'CO 'CO TJ r—1 r-4 W Φ	<

	-P
	P
ra	'Φ
•rl	E a
N
•H	43
r-4	4-3
CÖ	O ’U
Ö	-P
cö	•H
E	E
Φ	'co
r-4	N Ol
pq	ra	CM O
	P	cn
	φ	z
	r~4	m
	Pr	CM CM
	'Φ .	X
	W !	C20

(s. 1H), 10.34 (s. 111)

« w r-4 'CD r—l £1 'CO '60 *O ’ra r4 r-4 W Φ

o t5 ó cm‘

P4 * ε o

2£

CD c

I r-4 CÖ 'Φ x! P4 σ> ιο

Λ ·· ··

4 4 ··*

4-⁵

F-ι 'ω e

4-5 -Ρ

Ο -Ρ Ή

Ξ '05

W

4-5

Φ r-l

Ρ. 'φ Μ

Λ4
		Φ 4-5 Φ 1—1 ks tű φ > :3	6 g I i-r-i t—H
E4		-P φ r-4 p4 'Φ	vd
	Ki	ΛΙ
CO	'CD +5	w
A pq	CÖ 45	0 £
	>ϊ	'CD	CQ
EH	r-4	1—1
•	O <44	cö -P
H		r-4	*s
		'CD z—x H H	fb 0 0 0 1 11 Ρ φ ra φ Ε'φ A r-4

4-5 I	cö
02'0	ÍH
•H nj	Φ
Í4 r-4	N
M 0	ra

• r-4 I r-4'CÖ U1 'cd ·ΓΊ>'ω *Ογ4 Ρ rH φ

Η •S

I r-4 aj '<D Tj Pd

CŰ	CD	CO CM
0	CM	CO CM	cm	CM
ó	Ó	Ó Ó	co
	*—		cd	CD

b* co	b^ cd	CO CO
Tf CD	’T tn	«t b-
LÓ lÓ	ιό ιό	’T

O	T—	b*	CD
CM T	CM	CD	CO ’η
cm oi	CM		X X
ιο ω	CD	CD	cD CD
CM	CM		CM
0	O		O
co	CO		CO
Z	z		21
CO	CO
X	IL		CD
CM	CM		O
CM	CM		CM
X	X		X
▼—	V—		CM
CM	CM		CM
0	0		O

CM

O

CO

CD o CM X CD

O

CD
E		CD
co		E
ΤΓ	·—	in	CM
CM	in		•^r

<	<	<	<
D	D	JZ CL CM
CD	CD	X	CL
i C 1	C	0
CM LL	CM LL
O	<J	CD	cd
CM	ΤΓ	•q·	<*r
O		CM	CM
i		b-	r*

·· · • · • ·· · ·· · • * • ···

Λ4
	Φ -P Φ r-4
ra	>>
'íil	til)
•P	Φ
cd	r*
£	:3
r—l	-P
O	φ
	r-4
•—'	Pr
EH	'Φ Λ4
	ra
'<	o
A	£
PQ	'01
	r—1
E-l	CÖ
•	-P r—l
H.	'Φ

-P'O	P
ra nj	Φ
•rí r-l	N
Ö°	ra

CO	-*T	— o	O CD	o
	CD	CS CŰ	cd r*	CD
h	CD	CD CO	cd' eb	CD
1 03	in	CM CD	t- <0
·—	•<r	CD CD	in m	cn
	XT	CO co	-'V ^r	^r
	r-	in *-	CM CD	CM
co	in	CM CM	cn r-	CD
ró	r-		ró ró	hó
co	eű	CO CD	CD CD	CD
CM		CM o CM	CM	CM
O		O	o
CM		•5»	CM	CM
Z		CM o	z	z
CO		CD	co
ix		LX	IX
r*		CD	CD	CD
X		X	z	X
co		CM
CM		CM	CM	CM
o		O	o	O
w	É	ω X	o co	Ni'
*			in
CD	O	co		II
	in			“0

in	03	o	CM CO	’T	co
	in	co	CO co	ó	ó
CD	CD	eb	ró ró		V-
<O	r^	F-»	CD CD	in
in	CM	CD	O CM	CM	cn
M·		•*r	in in		'’T
03	in	cn	co *<r		CD
r^	CD	CD	r* cd	in	’T
ró		ΤΓ	eb eb	in	in
CD	CD	CD	r- r-	CD	CD
	CM
	O
	CM		co	49
	z		o	Ö
	CM		CM	co
	O		z	Z
	co		co	r.
	X		X	X
	co		CM	CM
	CM		CM	CM
	o		O	O
		O
X	ró •7~	ró
in			ό'	ob	CT)
r—	in II ”3	X
É	*-	un	CM uo	eb
in ró	co	V» j5 X	in bs	in	CM ~
	cd	_ CM
-T	CD	*T -r—
o	CD	. - P		Ρ ω'

CT	CT	CT
q 2 x®	as <r
O e	O CD	o r*
r~ <0	m cm	CO *-

co	cű jd r->	r-. Z	CM
'’T	co -	CT	o
eb	<b o5 X	eb	TT
£2 in	£2 in	cn £	CO
o Q X	Ο - ω Q 3k n	o	O Q
ω -	o £.	Φ -i	O
		X	X*
		X	2
’rr	c co	co	cn
CM	CM	in	o
•*T	’M’	cn	’T
co	CM	CD	Γγ
CD	r-	br	in
eb	ó	co	r.
co	r-
CD		CD
E O	CT so	co cn	CT cn
— <D		CD ’T
	• · C O-íü		υ <
	cm 5 — <o	° X — Φ	O
o	UJ X	UJ X	UJ
rM
! r-4
	z CD
	UJ
ra	UJ	IX	IX
pq H
CM	CM
-U	X
O	o	O	. O
co IX	ö ÓD		CM O
O	''T	X	z
br	CÍ		br
r*	00	CD	o
r-	r-	r^.	03

4-Br S B ElOAc: 610 mg 156-7 452,454 CDCI3 3.97 (d. J=4 I Iz. 11 I), 5.58 (d, C22H17BrN2O2S 58.29 3.78 6.18 hex^n ' 13% (M+¹: Br J=4 Hz. 111). 7.25-7.55 (m. 14H), 9.15 58.04 3.79 6.07 izotoppl^ (br s, 111) , - 44 -P Φ i—1 :d

♦ ··· « · · · · ·»4· ··« » ··· ·· ω •H

N •H i—1

CÖ ö cö S Φ t—1 pq

-p φ í—1 ^ΚΦ M co in CO ID σ> σί e- — CM ''T

V

	'T CD ^T (D
ej	ej
O	O
CO	co
x	X
o	CO
LJL	m
CO	CO
X	X
CO	TT
ej	ej
O	O

TÁBLÁZAT ra 'CÖ 4° cö +3 r—4 O

4° Φ

1—I

P. 'Φ Λ4

ra o sö 'Cö i—l

CÖ -P r-l 'CÖ

CQ ♦

Ph O o o

I **

Ph Φ cqvF. φ £XD Ed r~4 + X in OJ ^r +

in OJ

T co

ΤΓ ro

•	/—s ·* tJÖ
-P 1	cö	• OJ	• r-4
01 Ό	p	E r4	Ed O
•H tö	Φ	o o	Ο ·Γύχ!
Sdr-i	N	1 Í4 OJ	Fd CÖ r-4
W o	01	O	Λ4 Ε Φ

•	01
i—1	'CO
r-4	Fd
'CO	'CO
*o	•ra
r-4	r-4
w	Φ
	N

«

I r—1 cö ''φ T5 PH ej co

co co · · · · * ♦·· · ··* « ♦ · · ···* *·· · ··♦ ··

- 45 Λ4 Φ -Ρ

φ ϊ>

ΕΗ
	02	-Ρ
Ν	'05	Φ
	-Ρ	ι—1
ΙΡ	CÖ	Pr
PQ	-Ρ	'Φ
'<	>5
ΕΗ	γΗ
	Ο	02
•	Ή	Ο
Η		£

'C0 r—1 φ -Ρ r-l '05

cn ·»η	cn cd cn o	in cn	CM CD σ>	cm r> OO CD
CT)	σ>
*- cn	CD	cn	cn	o	CM CD
(Ο CO	in	CD	τη	r*.	CO CD
	cn	cn	cn	cn	''T
ττ αο	r^	r-		o	m co
<η	x>	CD	o	cn	cn in
ί	co	CD	ó	ó
1 r- r* ι	in	m	co	CD	>. rx

	r- 6	00
X	H <O	*1 CD	11
*“	“5 —	~D _	“D
73	70 X	Ό D*	•u
»T
m tr>	CD -r·	cn	TT
o i-	o —		o
	M . —	•*r .	TF
c cn S,	cn ” — — X ii	£?£	cn
O CD	ο Σ~ 4	o x;	O
Q «3		q	Q
O ró	o 4 2.	ω 4	O
		, _
	k—	o ,cr
	m	*~o

• · · tó

0)

Φ u

b.0

Φ í>

ra •rí tq •H r-4

CÖ fi CÖ S φ 1—1 tó

-P Φ ι—I tó 'Φ

o in CD CO	CO	CM	-- <£>	— in Γ- in
CO	CM
in in	Ó	Ó	6	ó	CO CO
T- V—	T—			*—	»— -V—

co <D o »-	CD CO T- ¢0	CD h* c\j	CO xr cn r-
in in	in in	in in	xr

co	XT	XT w—	XT CO		co
co	CO	co xr	co ao	m	XT
6	ó	co co	co co	co	¢6
N·	h*	r* r*.	r- r-	r--	r^-

CM	04	CM	CM	OJ
O	o	o	O	o
T	'’T	co	co	XT
Z	Z	z	Z	Z
ao	CD		▼—	o
	T—	04	CM	04
X	X	X	X	X
T—		<O	co	in
CM	CM	CM	CM	CM
O	o	ω	O	O

2, o cű

EH <ή tq

PQ 'C

EH «

H

p φ

1—1 tó 'Φ tó

O

Ö 'OS r-4 cö p i—I 'CO tó >co ti i—1 'Φ tó • co o

-!

I ω co

CO +

X co tn

CO

CO m o • o P< o o o ώ o CM

fi φ catí-s.	“? CD	co co
Φ g'O		*-
Eh r-4	1 !>5 cö tű > Φ tó rH cö φ ra
•	ö o	•
P I cö	•Η Φ	E
02'0 p	O r-4	o
•H *ti Φ	tó	P
P r-4 N	CÖ ι—1	tó
o ra	Φ*Ο Ρ μ=>
1	ö	o
1 · 'C0 so h ’q m
r-4 r-4 r-4 'C0	r-4	r4
tó'® Φ P	r4	•H
	ti
	Ή	•H
	P	P
tó	•r4	•H
	Pr	Pl
	|	1
1
r-4 CÖ	CO	<71
'Φ ti	CO	CD
tó

CD n c>

X	X	‘’X
X	X	X
	r-	CD
o	o	o
m*	XT	XT
	f
Γγ	χτ
ιή	CM	”T in
χτ		χτ u?
		CM <O

CD E „	CD	CD E
o S5	C’ Ϊ?	r~» S5
CD CD	—í rr	UD <M
CD	—
		1 ΦΌ
		tó O^O tó
··	··	tó tó tó ·Η
Ο β	o β	CÖ >sr-4
-spcü	-aJ'CO	·· Φ tŰ'CÖ
O K	O H	tó Ρ Φ >
Ρ Φ	Ρ Φ	H r-4 Ή
tótó	tótó	EH CÖ titó

<3	·<	tó
ι—1	<—1
•r4	•H	o
P	P	fi r-4
	'H	•Η -H
aj	CÖ	tó P
fi	β	1 ·Η
1	1	(‘'Λ r-4
vH	co

O — CM

Ο O CD

ra	Ό
•rl	S
N
•rl	P
r—4	P
Ö	o
ö	P
cö	•rl
S
φ	'kJ
r-l	N
	02

02'0	R
•rl tí	O
Hc-J	N
w o	. 02
7 1 ·	♦
*Or-4	•ra
r-4 r-l	r—1
	Φ

	m b·.	co o	— CM	in
ΙΛ	V CM	in co	CO	co o
co	CM CM		T-l vá	ó ó
		·—	»- -Τ-
cn	b^ —	co co	Ο b*	b* co
o	ao b*	05 O	b* b-	Ο) T-
uS	co cő	CO b-	in in	tn
00	05 co	O O>	b* τ-	co O
cű		r*. in	ο ·*η	o co
cő	<·—	CM CM	ττ	03 00
b*	b» b*	b* b·	b* b*	10 CO

	5	X
in	in .	m
co	o	o
co	’T	’M’

CD			05
C0	CD	ra,? PrC	E o CD
CM b*	— CO	CM CO	CO

	'φ'
	S
	z	O
		CM	có
-C	jC	-C	-C
CL	CL	0-	CL
CM	CM	CU	CM
	T	X
o	O	o	Ö
co	b-	CD	05
05	05	05	05

100 CII2Ph-4-CI A ElOAc: 182mg 124-7 405 (Mt-) CDCI3 3 89 (d. J=5 Hz, Ili). 4.27 C23H20CIN3O2 68.06 4.97 10.35 hexán. 30% (dABq, J=6 Hz, Jab=12 Hz. Λν= 42 68.22 5.09 10.15

Hz. 2H), 5.48 (t. J=6 Hz. 1H), 5.50 (d.

J-5 Hz. Ili), 6.98-7.44 (in. 14H), 8 52 (br s, 111)

Ο	V	τ- ν-		CM
ο	Γ*-.	α ο	Ο CD	ιη	CM
ό	ό	6 6	6	ό	ό
	*“	▼—	— CD		*“
	ιη	00 CD	αο <ο		co
ο	»-	CM C2	cm cn	cn	CM
CD	<ο	ιη ιη	ιη ιη	CD	CD
CO	σ>	ιη <η	m	ΙΟ	σ>
r*		CO 00	<η co	—	co
τΤ	’Τ	CÓ CD	CO CÓ	ιη
		CD 40	to (Ű	Γ*»
		CM	CXJ
CM		ο	ο	CM
Ο cn		cn Ζ	cn Ζ	Ο <η
Ζ		Ο	Ο	Ζ
cn		CM	CM	ιη
CM		CM	CM	CM
χ		X	X	X
			’Τ	ιη
CM		CM	CM	CM
Q		Ο	Ο	Ο

	«Ξ
ο	1
Ο)	Μ
cn	θιΧ
	**co
ύ*	ο cn

Sí	CM	ω	•Η	Ο	_η	σι
αο	’Τ ιη	CD ιη	tű Ό	Ν	τί	CD
II		ο	CQ	σ»	C0	<0
“2	X		rQ	0	^τ	Ο
	ν—	—i	rQ		ιη	Γ**ό

σ>	cn	ο
,!*	Ο Ο''	CT .ο Λ1 0*	CD .ö ,— Ο	e σ>
cn cm	CM Ο	cn	'η CD	cn
r-	r·*- cn	CM to	— <ű	CM

ο χ—I

- 49 -Ρ φ

Α

Α '<ϋ ί4

Φ Ρ φ rH :s

s.

r.' ÜÜ φ >

:3 •ρ φ Α

A	/-s pu
<τ· ~Ί	ra	'Φ
CS3	'CíS	Λ1
	-P cö	w
A	-P	o
A	1—1	'CO
• '	o «Η	A aj
H		-P

rH 'C0

§ f-_« r-H

I

Μ

-Τ'χ Η Η >

• Ο Α Ο

Ο

I ”

I Φ Φ

ÍH SVD'gJ.

Φ Α ΕΗ ιο ό (Ο ο>

ε „ ιη θ'

• I	cö
-p'O	Fh
ca nj	φ
•ri A	tsl
ÍH O	CQ
W

• Ώ

A 'CŰ Α Ρ ^νω 'co *Ο ·Γ“3

A Α Α Φ

I ι—I CŰ ^SQ) rtf

A

cn ο

TÁBLÁZAT

			CO			CD	V—
rr	CM	T	CM	CO	CO	CD	r-
	03	CM	CM	CM	o
cn	CD	*		CD	cd
CO	O	O	CD	cn	to	in	CD
	CO	CD	CD		CO	CD	*—
CO	CO	CO	CO	''T		’M'	in
r-	in	O	CD	CD	o	o	CD
o	co	O	o	CM	o		CM
ó	cd	ΤΓ	•*r	cn	CO	XT
CD	LO	CD	co	CD	CD	co	CD

r*.	O CM	CM CD — . • CM	o	o
X J	CD w- • ΙΛ		CD
n r~	co r*	CO -CD	•	CM
O~£	O	£j “Γ co o -		o
(Λ X r j	c/) ŐE	o	ω
S ’-.r':	2 *-.s		in
Q ω σ>	Q co cri			Q

J = 8 Hz, 2H). 7.23-7.40 (m. 7H). 7.62 (d. J=8 Hz. 2H). 7.76 (d, J=8 Hz. 2H). 9.42 (br s,

1H). 10.81 (br s, 1H)

-P	1	cd
m	Ό	Pl
•H	rd	cd
Pj	rH	N
W	O	ra
1	•	•
üo	rH	•Γ3
rH	ι—1	rH
	'cü	Φ

- 51 ~ ···

CQ •H •H r~d

CÖ §

r~4

Γ4

ZJ

				CT CO	•<T
’T OJ	r- O	r* co	oj m	CO CO	CD
CT CD	O CT	co	cn cn	• ·
C0 CO	CT 00		co co	-r-
OJ	oj cn	cn in	ct rs.	o co	CO
CO CO	cn oj	*- OJ	r	O CT	in
cn cn	V ’V	cn cn	cn cn	xr cn	cn
cn	co	in o	v CT	cn r*	o
*- OJ	OJ	cn co	cn tn	co m	CT
cd co	CT CT	CT CT	oj ej	l< í<	Tf
tn m	m tn	·η·	tn tn	in tn	in
		OJ	OJ
OJ rx		O	O

cn cn

Ο

C9

X OJ Cd Ό ω ο OJ

X cn Cd Ο cn Z OJ <2 ω co

X Cd OJ O

OJ Φ Cd X O C!

cn

OJ <2 ω co cn

O »r cn CD xr O xr Z c5 Γ'· cd Cd Ο cn OJ O

X CM OJ Ο

Ώ 'Ki -P

CÖ -P r—1

O —

in cn X3

- cn EP . —ό (Λ Ο Tu. <O ’S-A X cn oj *“* Pr _wcns _u O ωτ_ο

Q μ σ>

_ o . ví S P a Ao as χσι <o g £ΐ.\ in

Ϊ X

OJ dO, OJ 2; O « cn m 2 in -ίΟ □ x O cn

-O g'H •C-cn (Λ in

P oj in 2:

<Λ Cd

CO in cn

O ω

Q .X x 7. oj ω ▼“ . XJ E ~ ωΡ η- o r< cö c?

- Cd -£Lr< o .->x CXJ in o

Ξδ cn -u

-3 -X V>

r*·.

ct* + ex -o - s m .tf h* co τ , in '+ ο ο. •ο m .tf

I

Ρ φ Εη

Ü2 'Φ vp, i—1 !

CÖ

Ρ

M'O	Fd		Ő ü	ö
•H'd	Φ	1 Φ		<
So	N V2	X X	° X ~ φ UJ	O LÜ
1 *o · r—d i—1	• ra	<		<
ΜγΗ r-l
'CÖ	ω~· £	X		X

¹ c

-Π5 > X - <s I x:

Ο

CM

r-4 CÖ 'Φ rd Pd

χ>

cn ή* σί in o m cn + co + ο o 2 in x^in xao - o ?1β χ^ . 1 CQ -O ω .£ ··+>

CXJ CXJ'Φ r-4 £J r-4 I>

o Ο ΉH

PhMe 60% 482 (Md- s, 1H). 7.30-7.53 (m. 9H), 7.76 55.15 3.64 11.55 : Br (br d, J=7 Hz, 2H). 8.31 (d, J=8 ixolópok) Hz, 2H), 9.39 (br s, 1H). 10.93 (br s, IH) o

• <30

V) — Γ*Χ in - . ς_> p xS··· 04 rr -j; CT X

Ξ é ^τ OJ

II ao

- o .ώ

CT m

(Λ

σ> χ	<n CT	X
7—	'“'in
£ ω	Í?A	N
c- 25	o £	X
E *—*o	O	co 11
O h-	CO -	-5
P o Fx^ —		o

OJ σΐ x — CM X

N X in yj ““ v _· Q.

ro m cn ο ιη <33 cn tn ο OJ .ο

CO o

co

X Q o-2 ο .8?

”r aí + ό

cm n ex •o £.3

Ο ττ ΙΌ

CT

Ε ο τΤ cn

CM	z	ő
O	o	<
— X	ej	O
ΰ £i	ö	UJ
<	<	<
X

	OJ
o cn		z O q	OJ O Z
OJ*		ΤΓ
		có
	H
	Λ
ca	—	oa	ca
V	—		*r
		co	CT
v—		^-x

• ·

	O CO								XT
	00 co	co	CM	Τ-	co	o	o	cq *>
	in	co r*.	0)	9	Ο	o	in	b.
	CO 00	σι σ>	00	có	Ol	01	co	oó	*“ T-
	C0 w-	co m		CM	CM	01	01	XT	co b*
	CM CM	m in	Cű	<0	cq	cq	00	01	in co
	có có	in uó	có	có	4	4	4	4	có có
	σι m	o o	CO	m	•M*	XT	V	co	o co
	00 00	CM o	τη	co	CM	xT	b*	in	σι co
Cl	in in	01’ cn	C0	<0	0)	01	Ó	ó	4 4
m in	CO 10	in	in	in	tn	co	(Ο	in in

I ·> Fh I m G) φ

EH S r-l I

cn

σι	01
E ft	E ö
O	o 3$
in co	CM O
b* xr	in co

+$ 1 ra'o	cö A	u L·
·<-%	φ
	N	O X
	Q	- LU -C
• ·	•
j—1	•rz>
γ~Ί r-l i—1	<<
Η'®	Φ

5*<o	u <
° 5	O
— φ
UJ -C	Üj
<	<

<o _X

CMCO

CM

O z có

ω

CM !

r-l Ctí 'Φ nj Ph

o CM

CL

XT

CM

9	9	9
4	4	4
CM	co	xr
CM	CM	CM
T—

ffl in CM

126 4-Br H 3 Cl A EtOAc: 232 mg 142- 470 (M+1) CDCI3 4.0 (d, J-6 Hz, 1H). C22Hl7BrCIN3O2 56.13 3.64 8.93 hexán. 27% 3 5.46 (d, J-6 Hz, 1H), 6.87 (br 56.21 3.76 8.84 s, 111), 7.0-7.12 (m. 3H). 7.227.54 (m, 10H), 8.78 (br s, 1H)

	P
r,
ra	'©
•rl	. e
N
•rl	-P
r-l	•P
tó	o
Pl	Ί-Ρ
tó	'rl
S	s
ra	'Cíl
r-4	ISJ
pq	Ό1

<Ό CO — CO cd rá co o co CD co cn cn co CM co ín in ·»— « o b*

CT co cm cn co in

4 o CM CO cri ct in in

CO	CM		00	0	in	03	03	CM	CT
CT	O	T~		in	ΤΓ	CD	CD	CO	0
00	CT	CT	CT	aj	CD	CT	CT	co	có
T	b·	CO	r*	CD	’T	r-	O	CT	r^
CD	in	b*	b*	CM	CM	in	CD	*—	CM
cn	cn	cn	CO	CO	CO	in	in	CO	CO
co	co	b*	r-	CT	O	0	in	0	b*
**	0	0	0	03	CD	CM	’T	cn	0
CD	CD	ó	ó	in	in	CT	CT	CM	c\i
in	m	<0	co	m	m	CD	CD	m	m

m

-p cd •p >2 r-l

O *< t>3

A

A &4

H

	CM
	O	cn
40	CO	O
tó r—1	Z <ΰ	co Z
P-	CD b-	m 0
'CD	V—	CM
M	z CM	z CD
	CM	CM
	O	O

		CM		CM
CM O	CM O	O cn	CM O	0 cn
CD z	CO Z	Z CD	Z CM
	cn	LL	cn
m	u_	CM	Z	<2
0	O	O	O	CD
b-	b*	CD		10
		T—	CM	T—
Z	X	z	X	X
CM	cn	cn	in	CM
CM	OJ	CM	CM	CM
O	O	O	O	O

*?·

CD

<0

03

CM 1

in rá

TT CT

X

<D bá

m CT

-U

5Γ

X

cn

T

CM

<Ó

<D

<r—

*n

L_

*-

rá

X

-

X

n“

in

N

X

rá

X

X3

£

05

X <0 ti

X

cn

CD 11 “3

X

</> Λ

Γ II ”0

CM CT

CM rá

s

CT 6

“5

X

Ό

O

rí

CD

0

CO

rá

θ'

co

CD

χ

03

'—·

03

X

r<

03

rá

CD

X

CM

4

”3

~T~

-U

cn *4

•o

X

v-

cn k—

bá

cn

cn O

00

cn

(/>'

cn ω

T3

CM

cn

0 ω

CM

CD

33 CM

έ T?

Q

in

c

Q

CD

c

u.

X

CD

'’T

T—

Q

in

t

-O

O

in

c

Q

CM

in

X

CD

(Λ CO — in .

5	-
in	ν’*
in	CM £
	. CD

= ε oj ώ — ™ « ’T f u.

’t O ví oS bín in in

b»

CD *<r

. V	____L
r-- + m 0	+	+	+
'2 O.		X	X
ct cn + 0 u -	CT	cn	CD
«3 b* X b* ·: <J	m	CT	CD
			•’T

4· X in o in °-/>ί o

r» I CQ	CT	o>
p KíD		5	ε -
Φ r-l		® CM b*	co θ' σι ·η-
FT- AJ S	1		ej η
•		•	•
-P 1	tó	Λ ·♦♦ £{ ¢^)	. ~ tó Etó
ra ό	ÍH	• τΙ O scü H	Ε <rtó 'Cü r-l
•ri 'tó	<ü	S -r-soj M 0	ο Ο·γ-3 Μ ο
R r-l	N	O tó-p Φ nj	«ί ΰ tó tó nJ
M 0	Vi	Í4 E M.tór-1	'ΈΛΗ
1 · · | r-l ·Γ3	rM Φ	tó
ι—1 r-l r-1 1 K'S <B	<	< β
	s	m có	2 Ο 4

bf *-	aj b* t- CT	CT Ο O
CT Sí 03 X.	CT E 0	s?	CT
. CM	CD	m	ιη α-
r- aj	CM	co	<m cn
♦	00	•	«·- «
0· tu)	0	Pl U)	ü pl ¢0
CM r-l	C-T*	'ÍÚ r-l	<3^ KrQ |—j
•P 0	6	M 0	0 H 0
H nj	-P	tó rd	-P tó n*j
r-l	í3	rtó r-l	WrtórA
<D		Φ	ra
<	<		<
ΰ	ö		ö
*4	CM		CM

CT

CM CO 4 θ' CD CO υ

<c aj x Φ

UJ JZ o

CM

	Ξ	m 4r
r-4	cö		r·*
νω	rd		CM
Ph

CD

CD

CM ct

CM o co

CD
u. —	a.
0 a		CQ
có *4	•4	4
	CM	cn
cn	cn	cn

- 54 ΧΓ ν—

ΙΌ

CD <- b* co o CM C*j ιη ο —; CM

4

CM CD σ> cd

CO CO

ΓΜ CM Ο 4 4 tű tű

CO ’T co b> i< bó in in

-ρ φ γ4 Ρτ 'φ W

co ο CM X

CM Ο

CM o V ? ώ b*

X

CM o

Al φ

•ρ φ ι-l Ö & Φ ί>

:d

	•P
EH	z—x	Φ A P'Φ
	CQ	AJ
N	'co
'<£	•P	01
A	ti	o
PQ	-P	tí
'=£	>>	'CO
EH	A	r-1
	O	ϋ
•	«Η	-P
H		A
		'CO

	z~x
	P<	U
	o	o
1	CQ 'Φ
p	A
Φ	Φ
ÉH	S
•
•P	1	ti
CQ	Ό	P
•r<	<d	Φ
P	A	N
M	O	CQ
1	•	•
*o	A	T3
A	A	A
A	'CQ	Φ

s r-4 KQ) PM

CD

CD

<Ű

O-ra cm x — ®

LU J=.

-P r^H cö p i

A

JZ a.

σ>

as CM cri

CD CO TT /4 co ’T

co b— aj

CD

CD θ'· tt -q03 CM

JZ a.

ΐ g

•rl

P

I

ΓΛ m

in n • ·« • · · · • · · · • · · · · · V · ···

- 55 MEGJEGYZÉSEK ^a = Más tisztítási eljárásokat is magában foglal, mint például kromatográfiát (króm.), eldolgozást és lecsapást, ahogy jelezzük. Amennyiben csak oldószert adunk meg, a vegyületet ezekből az oldószerekből történő átkristályositással tisztítottuk. Más tisztítási eljárások esetében az alkalmazott oldószereket zárójelben adjuk meg.

= EtOAc : hexán oldószerelegyből történő átkristályoü·· sitás után.

^c = A tisztítást 1 n nátrium-hidroxiddal történő extrahálással, majd 1 n sósavval történő savanyítással, és szerves oldószerrel (dietil-éter vagy etil-acetát) történő extrakcióval végezzük. Az oldószer eltávolítása vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint homogén, és megfelelő tisztaságú anyagot szolgáltat.

^d s= S-(-)-a-metil-benzil-izocianát alkalmazásával állítjuk elő.

^e = Minden hasadási képet a spektrum vizuális megtekintése alapján adunk meg, és ez a valódi proton-proton kapcsolásoknak felel meg, a multiplicitás a két diasztereomer elegyének következménye.

- 56 = R-(+)-a-metil-benzil-izocianát alkalmazásával állítjuk elő.

= (+)-4-bróm-a~metil-benzil-izocianát alkalmazásával állítjuk elő.

= (R)-(-)-l-(l-naftil)-etil-izocianát alkalmazásával állítjuk elő.

·· «···

- 57 A CCK és gasztrin receptor kötődés tesztvizsgálati eljárása (IO^q)

AGY

Az agy CCK receptor kötődést egér agyhártya alkalmazásával határozzuk meg Chang és Lotti eljárása szerint [Proc, Natl. Acad. Sci,, 83, 4923 - 4926, (1986)]. 23 - 25 g súlyú him CP-1 egereket megölünk nyaki vágással, és az előagyat eltávolítjuk, majd jegesen hütötít, 50 mmól Tris, pH = 7,4 pufferba helyezzük, A szövetet 100 térfogatnyi Tris pufferban homogenizáljuk Brinkman Polytron vagy Tekmar Tissumizer berendezésben, majd 40.000 g alkalmazásával 10 percig centrifugáljuk. A labdacsokat Tris pufferban ujraszuszpendáljük és a fentiek szerint centrifugáljuk, majd 100 térfogatnyi tesztvizsgálati pufferban ujraszuszpendáljuk. A tesztvizsgálati puffer pH = 6,5 (20 mmól N-2-hidroxx-etil-piperazin-N*-2-etán-szulfonsav /HEPES/, mmól etilén-glikol-bisz(2-amino-etil-éter-N,H,N’,N’-tetraecetsav) /EGTA/, 5 mmól MgCl₂, 130 mmól NaCl és 0,25 mg/ml bacitracin). A kötőpróba elegye 50 /ul vizsgált vegyületet (vagy a teljes kötés számára puffért), 50 /ul ^{* 1}^^I-CCK-8 szulfátot (20 pm) (Amersham IM-159), 200 /ul tesztvizsga lati puff ért-és 200 /ul homogenátumot (80 - 120 /ug fehérje) tartalmaz, A mintákat 2 órán át szobahőmérsékleten (25°C) inkubáljuk, majd GP/B • ·· ··· ·♦· ···*

- 58 üvegszürőn leszűrjük (amelyet mosópufferba áztatunk, órával a felhasználás előtt). 48 üreges Brandel cellagyüjtőt alkalmazva, amely a receptorkötőoLés céljaira készített. A szűrőket kétszer 3 ml, 50 mmól Tris pufferral (pH = 7,4) mossuk, amely 0,01 % BSA-t tartalmaz, majd a radioaktivitást műanyag csövekben, Micromedic 10/600 automata gamma-számlálóval mérjük.

A vizsgált vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk 10 mmól koncentrációban, és ezután az oldatot a próbapufferral tovább hígítjuk. Az inkubálás során a dimetil-szulfoxid koncentráció 0,1 $ vagy kisebb, és ezen a szinten a próbát nem befolyásolja. Az ΙΟ^θ-értéket a helyettesítő görbén úgy határozzuk meg, hogy hét különböző, találmány szerinti vegyület-koncentrációt alkalmazunk, és ALLFIT számitógépes programot alkalmazunk kiszámítására. DeLean, Munson és Rodbard [Am. J. Bhysiol., 235, E97 - E102. (1978)] eljárása szerint. A nem-specifikus kötődés, mint a radioaktív ligandum helyettesítését 100 nm CCK-8 szulfát által adjuk meg.

Pankreáz

A patkány pankreázban található, perifériás tipusu CCK receptorokhoz való kötődést Chang és munkatársai eljárásával ^H-L364, 718 alkalmazásával határozzuk meg [Mól. Pharmacol., 30 > 212 - 217. (19θ6)].

• · 9 · · ·· « ··* · ··· * • ♦ e ·· ««»· ♦·· · ··· ····

- 59A hasnyálmirigyet him, 150 - 200 g súlyú, Sprague-Dawley patkányokból nyerjük lefejezés után, és a hájtól, valamint kötőszövettől mentesen metsszük ki. A szövetet 30 térfogat, 50 mmól Tris pufferban (pH = 7,4) homogenizáljuk, majd 40.000 g alkalmazásával 10 percig centrifugáljuk. A szövet labdacsot ujraszuszpendálással és centrifugalássál a fent leírtaknak megfelelően mossuk.

A végső labdacsot 500 térfogat próbapufferban szuszpendáljuk (50 mmól Tris puffer /pH = 7,4/, 5 mmól MgClg, 0,14 ©g/ml‘bacitracin és 5 mmól ditio-treitol), és igy 30 - 60 /ug/200 /ul fehérje-koncentrációt állítunk elő.

A reagens-térfogatok a próbában ugyanazok voltak, mint amelyeket az agyhártya CCK-kötésben alkalmaztunk. Ligandumként triciumxaal jelzett L-364,718 (DuPont KEN, KET-971) anyagot alkalmazunk 0,4 - 0,6 nmól koncentrációban.

A mintákat 1 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd a CCK-agyreceptor esetében leirt módon szűrjük. A szürlethez szcintillációs elegyet adunk, és radioaktivitását Micromedic Taurus automatikus folyadék-szcintillációs számláló segítségével mérjük.

A vizsgált vegyületből mintákat készítünk, és igy meghatározzuk az ΙΟ^θ-értéket a CCK-agy-kisőrletben leirt módon. A nem-specifikus kötődés a szürletben maradó kötött anyag 100 nmól L-364,718 beadagolás után.

- 60 Gyomor nyálkahártya

Tengerimalac gyomor nyálkahártya gasztrin kötődést Takeuchi, Speir és Johnson [Am, J. Physiol., 237(3), Ε2θ4 - E294. (1979)] közleménye szerinti eljárással végezzük. 300 - 350 g súlyú hím Hartley tengerimalacokból nyerünk gyomorfeneket, és üveglappal a nyálkahártyát lekaparjuk. A nyálkahártyát 50 mmól Tris pufferban (pH = 7,4) homogenizáljuk, amely 1 mmól fenil-metán-szulfonil-fluoridot tartalmaz Dounce üveg homogenizáló segítségével, és a szuszpenziót 4000 g alkalmazásával 10 percen át centrifugáljuk. A kapott labdacsot ujraszuszpendáljuk, és ismét centrifugáljuk, majd a végső labdacsot egy tengerimalac gyomorra sz ámítva 10Ö ml próba-pufferban szuszpendáljuk, és igy 200 - 300 /ug/200 /ul fehérje-koncentrációt nyerünk. A próbapuffer 50 mmól Tris puffért (pH = 7»4), 5 mmól MgClg-t, 0,14 mg/ml bacitracint és egyenként 1-1 mg/ml leupeptint, chymostatint, aprotinint és pepstatint ♦

tartalmaz. A reagens térfogatok a próbában azonosak a CCK agyhártyéhoz való kötődésnél alkalmazottal. Radioaktiv ligandumként 20 pm I-gasztrin I anyagot alkalmazunk, amely DuPont NEW termék (NEX-176). A mintákat 3 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd leszűrjük és számláljuk az agymembránhoz való CCK-kötés esetében leírtak szerint. A vizsgált anyagokból mintákat készítünk, és meghatározzuk az IC^₀-értékeket a CCK-agyreceptor-kötődésnél leirt eljárás szerint. A nem-specifikus kötődést 100 nmól gasztrin I alkalmazásával határozzuk meg (emberi szintetikus, a Sigma Chemical Co. terméke).

A II. táblázatban bemutatjuk a CCK és gasztrin kötési tesztvizsgálatok eredményét a példákban található vegyületek alkalmazásával, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítottunk elő.

II. TÁBLÁZAT

CCK és gasztrin receptor-kötődési adatok Vegyület, IC^q, /umól, Vagy

példa ' száma v	Inhibiálás $-a (1 vagy 10 /umól)
' Agy	Pankreáz	gasztrin
1	0.022	0.19 í l.	0.15
2	0.29	14(10)
3	0.054	34(10)	1.1
4	0.39	78(10)
5	77(10)	18(10)
6	4.4	15(10)
7	1.1	81(10)
8	34(10)	2(10) ’
9	3.7	33(10)
10	57(10)	4(10)
11	67(10)
12	0.34 (O-)	64(10)
	1.9 (N-)	55(10)
13	67(10)
14	2.6	60(10)
15	69(10)	10(10)
16	. 0.044	62(10)	0.42
17	0.52	6(10)
18	0.093	22(10)
19	68(10)	36(10)
20	0.031	11.6	0.49
21	0.057	77(10)
22	42(1)	27(10)
23	0.49	23(10)

• ·

II. TÁBLÁZAT (folytatás)

	24	0.15	45(10)
10	25	0.21	14(10)
	26	0.075	47(10)
	27	0.23	60(10)
	28	0.44	55(10)
	29	0.025	47(10)	0.26
15	30	0.031	49(10)	0.35
	31	54(1)	71(10)
	32	42(1)	69(10)
	33	0.34	20(10)
	34	1.5	12(10)
20	35	0.39	48(10)
	36	0.45	33(10)
	37	82(1)	75(10)
	38	0.056	53(10)	0.24
	39	0.33	52(10)
25	40	0.75	38(10)
	41	57(10)	21(10)
	42	0.78	37(10)
	43	0.23	24(10)
	44	0.26	67(10)
30	45	0.022	0.16
	46	0.042	1.2	0.21
	47	0.39	51(10)
	48	0.080	98(10)
	49	0.043	40(10)	0.25
35	50 -	0.013	87(10)	0.081
	51	18(1)	25(10)
	52	60(1) -	21(10)
	53	1.2	17(10)
	54	1.15	53(10)
40	55	0.60	47(10)
	56	25(1)	15(10)
	57	1.0	45(10)
	58	10(1)	85(10)
	59	44(1)	75(10)
45	60	34(10)	37(10)
	61	56(10)	78(10)

• · · • ··

II. TÁBLÁZAT (folytatás)

	62	2.2	37(10)
10	63	0.51	0.075
	64	5.3	34(1)
	65	50(10)	37(10)
	66	40(10)	23(10)
	67	46(10)
15	68	4.3	70(10)
	69	0.5	12(10)
	70 -	13(1)-.	36(10)
	71	1.2	39(10)
	72	ι. 8'8(10)	22(10)
20	73	16(10)	20.(10) ,
	74	23(10)	15(10)
	75	60(10)	40(10)
	76	55(10)	4(10)
25	77	56(10)	20(10)
78	1.8	49(10)
	79	43(10)	9(10)
	80	5.2	9(10)
	81	95(10)	59(10)
	82	23(10)
3Q	83	37(1)	12(10)
	84	70(10)	26(10)
	85	78(10)	19(10)
	86	1.1	58(10)
35	87	47(10)	23(10)
88	40(10)	37(10)
	89	34(10)	21(10)
	90	45(1)	63(10)
	91	0.010	94(10)	0.062
	92	0.064	88(10)	0.16
40	93	0.29	75(10)	0.66
	94	50(10)
	95	55(10)	18(10)
	96	42(10)	13(10)
	97	42(10)
45	98	74(10)	33(10)
	99	3.3 .	86(10)

• · · · · · · • ··· ···« · • · · · · ···· ··« · ··· ····

II. TÁBLÁZAT (folytatás)

	100	2.2	78(10)
10	101	1.3	7(10)
	102	4.7	11(10)
	103	0.87	78(10)
	104	0.9	47(10)
	105	0.49	43(10)
15	106	0.19	78(10)	0.87
	107	86(10)	61(10)
	- 108	1.3	87(10)
	109	6.0	11(10)
	110	0.007	47(10)	0.13
20	111	0.020	35(10)	0.61
	112	0.072	42(10)	1.4
	113	25(1)	21(10)
	114	0.020	38(10)	0.36
	115	0.15	53(10)	0.32
25	• 116	0.031	80(10)	0.23
	117	0.40	64(10)	1.0
	118	0.36	41(10) .	5.2
	119	1.2	64(10)
	120	0.016	87(10)	0.12
30	121	0.014	26(10)	0.12
	122	0.015	8.6	0.22
	123	0.068	23(10)	0.69
	124	0.15	36(10)	0.73
	125	0.10	42(10)	0.59
35	126	0.011	59(10)	0.21
	127	0.032	73(10)	0.21
	128	0.49	39(10)
	129	0.16	69(10)	0.86
	130	0.012	42(10)	0.10
40	131	0.012	61(10)	0.062
	132	0.008	48(10)	0.070
	133	0.006	7.9	0.025
	134	0.033	75(10)	0.093
	135	0.14	18(10)	1.7

• » ·

Claims (18)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vagy (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállitására, ahol

   R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

   1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, amely egy, két vagy három szubsztituenst tartalmaz, amelyek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, fenil-acetil-csoporty 1-6 szénatomos alkanoi1csöpört, cianocsoport, karbamilcsoport, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, metilén-dioxi-csopor.t,

   3-6 szénatomos alkiléncsoport, aminocsoport, -NH-(l-4 szénatomos alkil- vagy benzil)-csoport, és N-(l-4 szénatomos alkil) g-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, karboxi-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoport vagy (IV) általános képletű csoport, ahol jelentése 1 vagy 0;

   jelentése -CE^- csoport, oxigénatom, -1JH- csoport vagy -N-(í-6 szénatomos alkil)-csoport; és jelentése fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, a fent megadottak szerint;

   jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, karboxi-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoport, jelentése hidrogénatom vagy (V) általános képlet ü csoport vagy (VI) általános képletü csoport, ahol

   B jelentése oxigénatom vagy kénatom;

   X jelentése a fent megadott fenilcsoport szubsztituensek valamelyike; jelentése 0, 1 vagy 2;

   jelentése 0 vagy 1;

   jelentése -NH- csoport, -N-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, kénatom vagy oxigénatom; és jelentése -[CH(R^)]g-(CH2)_r-R^ általános képletii csoport, ahol jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   • · ♦ · · • *·· · ··· • · · ······· · ···

   - 67 q jelentése 0 vagy 1;

   r jelentése 0, 1 vagy 2; és

   R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-0 szénatomos cikloalkilcsoport, pentafluor-fenil-csoport, piridilcsoport, tetrahidro-naftil-csoport, indolilcsoport, kinolinilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport vagy 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituensek a fenilcsoportra a fent megadottak lehetnek; vagy a -(Q)_nR általános képletü csoport 2-tetrahidro-izokinolinil-csoport;

   azzal a feltétellel, hogy legalább az egyik ή

   R vagy R csoport jelentése nem hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és amennyiben ή

   R vagy R jelentése hidrogénatom, akkor az R és ή

   R másikának jelentése szubsztituált fenilcsoport, amelyen a szubsztituens fenilcsoport; továbbá azzal a feltétellel, hogy legalább az egyik R és R csoport nem hidrogénatom, és amennyiben R jelentése (VI) általános képletü csoport, akkor R jelentése nem (IV) általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü 3-pirazolidinon-vegyületet acilezzük vagy alkilezziik, ·· · ♦ semleges vagy bázikus reakciókörülmények között, acilezővagy alkilezőszer segítségével, amelyet úgy választunk meg, hogy a kívánt vegyületet szolgáltassa.
2. 2. az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben

   R és R transz-sztereo-konfigurációjuak, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. A^z 1· igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben ή

   R és R helyzete cisz-sztereo-konfigurációju, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a (II) általános képletű vegyületet állítjuk elő, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. 5. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben • · · *> ♦ · · • · · · · q ···· *·♦ · «*· ·«·· *

   - 69 ο

   R jelentése -CONHY általános képletii csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. 7. Az 1 - 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az általános képletben

   R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. 8. Az 1 - 6. igénypontok bármelyike szerinti el- ' J járás,¹- ahol· az általános képletben

   R jelentése metilcsoport vagy karboxi-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. 9. Az 1 - 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az általános képletben

   R és R jelentése fenilcsoport vagy szubsztítuált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. 10. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az általános képletben o

    R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben jelentése az (V) általános képletű csoport, • » · · · · · «, · ··« · ··· · • · · · *

    1 ···· ··< « ··· ····

    - ΊΟ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben

    R és R jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. 13. A 10 - 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az általános képletben

    B jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. 14. A 10 - 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az általános képletben

    B jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15. 15. A 10. .és 12 - 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az általános képletben

    R³ jelentése -CB(Q)n-[CH(R⁶)]q-(CH₂)_r-R⁷ általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben

    R³ jelentése -OSNH-[CH(R⁶)]_q-(CH₂)_r-R⁷ általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    • · • ··· • ···
17. 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás, ahol az általános képletben q és r jelentése 0, és γ

    R jelentése fenilcsoport vagy szubsztítuált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
18. 18. A 15 - 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az általános képletben ή

    R és R jelentése fenilcsoport vagy szubsztítuált fenill· csoport, .

    azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.