TW200418469A - CCK-1 receptor modulators - Google Patents

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Terrance D Barrett
Breitenbucher J Guy
Laurent Gomez
Michael D Hack
Li-Ming Huang
J Mcclure Kelly
F Morton Magda
A Sehon Clark
P Shankley Nigel
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200418469 A7 B7
本發明係關於用於治療胃腸及CNS病症之CCK-1 受體調節劑，更確定地說，本發明係關於可作為CCK-1 受體的選擇性刺激劑或拮抗劑使用之某些吡唑化合物。 發明背景 5 激膽囊素（CCK)是一種同時位於胃腸系統及中樞神 經系統之腦-腸激素，兩種主要的G_偶合高親和性受體 經鑑定：CCK-1及CCK-2，這些CCK受體在整個胃腸 系統及不同部份之中樞神經系統表達，包括外皮、紋狀 體、下丘腦、大腦海馬、嗅球、迷走神經傳入神經元、 10 不同的腸神經及生殖道。 CCK有多種生物作用，CCK是膽囊收縮回應飲食 之主要激素調節劑，CCK刺激胰臟及膽汁分泌並調節 GI運動且尤其是腸及結腸運動，CCK刺激細胞生長， 尤其是在GI系統及胰臟，CCK牵涉居間影響餐後之飽 15食，CCK是牽涉焦慮及恐慌病症之重要神經調節體及 神經遞質，CCK調節多巴胺之釋放，也已知CCK可拮 抗嗎啡及点-内嗎啡誘發的痛覺喪失及在感受傷害的作 用，CCK受體、配體及其活性之回顧可見於p.Tullioet 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 al·，Exp· Opin· Invest· Drugs (2000) 9(1)，pp 129-146。 20 數種CCK-1受體拮抗劑存在於臨床試驗，包括達 瑞派（tarazepide)、地瓦派（devazepide)及林地特 (lintitript)，第 III 期同等物試驗是由 R0tta Research Group and Forest Laboratories 用地洛谷(dexloxiglumide) 進行，其係一種CCK-1拮抗劑用於治療便秘、應激性 本紙诋乂址迥用甲國囤豕"係毕(cn:s)a4規格（^ιυχ：^/公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（2 ) 腸疾及非潰瘍性消化不良
OH
經濟部^慧財產局員工消費合作社印製
Kahen Pharmaceuticals 及 Mitsubishi_Tokyo Pharmaceuticals在日本也同樣等待註冊洛谷 10 (loxiglumide)，其係一種CCK-1受體拮抗劑用於治療 GI癌及胰臟炎，洛谷是地洛谷之外消旋物。 數種CCK-1受體刺激劑正在進行臨床前研究， Glaxo Smith Kline，Inc 研究 GW 5823、GW 7854、GW 7178及GW 8573之1，5-笨並二吖庚因類用於治療膽結 15 石、胃腸疾病及肥胖。
GW 7854 Pfizer也在研究CCK-1受體刺激劑之PD 170292用
於肥胖。 -4- >紙诋人度過用y囲囷豕孫芈(CJN!j)A4規格公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（3 ) 在美國專利4,826,868及5，164,381號中，揭示部份 下列通式之吡唑類在哺乳動物中用於減輕發炎及治療心 金管疾病：
沒有提到這些化合物是CCK-1受體調節劑或建議 10 用於治療經由CCK-1受體活性居間影響之疾病狀態。 在美國專利5,051，518號中，揭示部份下列通式之 吡唑類在哺乳動物中用於減輕發炎及治療心血管疾病：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 沒有提到這些化合物是CCK-1受體調節劑或建議 用於治療經由CCK-1受體活性居間影響之疾病狀態。 20 申請者現經發現下述之部份吡唑類是有價值的 CCK-1受體調節劑、刺激劑及拮抗劑，且最特別是拮抗 劑，據此，這些化合物可用於治療經由CCK居間影響 的多種疾病狀態。 發明概述 本紙張尺度遍用宁囪國家標準(CN：S)A4規格（210x297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（4) 本發明提供下列通式之CCK-1受體調節劑： 其中： R1是1-或2-位置之取代基，其係選自包括氫， a)苯基，視需要用Rp單-、二-或三-取代或用-OCm 伸烷基Ο-在相鄰的碳上單-取代； 10 Rp是選自包括-OH、-Ck烷基、-OCk烷基、-C3.6 環烷基、_OC3_6 環烷基、-CN、-N02、-N(Ry)Rz(其中 Ry 及Rz是彼此獨立地選自Η或烷基，或可與連接的 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 碳經>0、=N-、〉NH或〉N(Cm烷基）取代且視需要在環 15 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N- 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 R^CORt、-(N-R^SC^Cu烧基（其中以是Η或Cb6烷 基）、-(OCOCk烷基、烷基（其中η是選 自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、函基、-CF3、-0CF3、-COOH 及-COOCk 烷基； 20 b)苯基或吡啶基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經〉〇、 〉S、〉NH或〉Ν((^_4烷基）取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經N取代，稠合的環視需要用Rp單-、二-或 三-取代； -6- 本紙張尺度遇用肀國國冢棵準(C：NS)A4規格〔210x297公*) 200418469 ______B7 五、發明說明（5) C)苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 稠合的環視需要用Rp單、二_或三·取代； d)奈基，視需要用^單_、二-或三·取代； 5 e)含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連
接點，一個碳原子經>〇、>s、>NH*>N(Ci4烷基）取 代，至多兩個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 用Rp單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需 10要用1^單、二-或三-取代； 計 f)含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用rp單-或 一-取代且視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需要 用Rp單-或二-取代；
g)金剛烧基或單環C%7環烧基，視需要有一或兩個 碳員視需要經>〇、>nh或》^^^烷基）取代且視需要在 環中含一或兩個不飽和鍵； 經 濟 部 智― 慧 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 20 h) CV6烷基； i) Cw烧基，經選自包括a)至g)之任何一個取代基 取代； R2是選自包括氫， a) cK6烷基； b) 金剛烧基或單環c5_7環烧基，視需要有一或兩個 碳員視需要經>0、>NH isNfw烷基）取代且視需要在 -7- 本te»浪尺度ia用T國弒枯毕(UWy)人4規格（210x297公·.¾) 200418469 A7 B7 五、發明說明（6 ) 環中含一或兩個不飽和鍵； .須_
Rq是選自包括-OH、-Cu烷基、-OCu烷基、-C3_6 環烷基、-〇C3_6 環烷基、_CN、-N02、-N(Ry)Rz(其中 Ry &RZ是彼此獨立地選自烷基，或可與連接的 5 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 碳經>〇、=N-、>NH*>N(Cm烷基）取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R^CORt、-烷基(其中以是Η或C!-6烷 基）、-(CsCOCk烷基、-0=(0)11)-(^6烷基（其中η是選 10 自 〇、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、函基、_CF3、-OCF3、-COOH 及-COOCu 烷基； c) 苯基，視需要用Rq單-、二-或三-取代或用-OCN4 伸烷基0-在相鄰的碳上單-取代； d) 苯基或吼咬基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 15 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經>0、 〉S、>NH或:^^^烷基）取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經N取代，稠合的環視需要用Rq單-、二-或 三-取代； 經濟部4曰慧財產局員工消費合作社印製 e) 苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 20 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 稠合的環視需要用Rq單·、二-或三-取代； f) 萘基，視需要用Rq單-、二-或三-取代； g) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一個碳原子經>〇、>S、〉NH或〉N(Cn6烷基）取 本紙银人度週用丫四《篆保平（iNb)A4規格（2ί() X 297公髮) 200418469 A7 _ B7 五、發明說明（7) 代，至多一個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 用R單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需 要用R早-、二-或三-取代； 5 h)含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用Rq單-或 二-取代且視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需要 用Rp單-或二_取代； DCi·4烷基，經選自包括b)至h)之任何一個取代基 10 取代； R3是選自包括H、鹵基、CN6烷基及-Cf3; X是直鏈伸烧基或直鏈C2-4伸烯基或直鏈c2_4伸炔 基或直鏈C〇_3伸烷基-CH=(其中R4是共價鍵），視需要 用Ci-4烷基單-或二-取代； 15 Y是共價鍵或直鏈C!-4伸烷基或直鏈C2_4伸烯基或直鏈 C2-4伸炔基，視需要用CN4烷基單-或二-取代； R4是選自包括H、鹵基或c!_6烷基或共價鍵其中X是 直鏈CV3伸烷基-CH=; 經濟部r慧財產局員工消費合作社印製
Ar是選自包括： 20 a)笨基，視需要用K單-、二-或三-取代或用-OCm 伸烷基Ο-在相鄰的碳上單-取代； 是選自包括-OH、-Ck炫基、-〇Ci-6烧基、-C3-6 環烷基、-OC3.6 環烷基、-CN、-NO:、-N(Ry)Rz(其中 Ry 及Rz是彼此獨立地選自只或。“烷基，或可與連接的 -9- 禾铋诋尺度迥用1P國iT豕栋準(<JNis)AT规格（210x25)7公27 200418469 A7 B7 五、發明說明（8) 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 碳經〉〇、=N-、〉NH或>1^1((1!1-4烧基)取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、 R^CORt、烧基（其中 Rt 是 Η 或 Cl-6 烧 5 基）、-OXOCk烷基、-(SKOM-Ck烷基（其中η是選 自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、<ρ3、_ OCF3、-COOH 及-COOCu 烷基； b) 苯基或吡啶基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經>〇、 10 〉S、>NH*〉N(C1·4烷基)取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經N取代，稠合的環視需要用r/單、二_或 三-取代； c) 苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 15 稠合的環視需要用Rr單-、二-或三-取代； d) 萘基，視需要用Rr單'二-或三·取代； 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 e) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一個碳原子經>〇、>s、>!^11或>：^((^_6烷基）取 代，至多一個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 20用W單·或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需 要用Rr單-、二·或三_取代；及 f) 含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用Rq單-或 -10-
X 200418469 A7 _____ B7 五、發明說明（9) 二-取代且視需要笨並稠合，其中苯並稠合的基視需要 用Rf單-或二-取代； R5是選自包括： a)-C00H6，其中R6是選自包括η及_Cn4烷基； 5 b)-C()NR7R8，其中R7及R8是彼此獨立地選自包 括氫、視需要經羥基取代之c1-6烷基及c3-6環烷基，或 R7及R8可與連接的氮一起形成脂族烴環，該環含5至 7員，視需要有一個碳經>〇、=N_、〉nh或〉NCCm烷基) 取代且視需要在環中含一或兩個不飽和鍵； 10 c)-NHCOr9、-NCCm 烧基）COR9、-NHS02R10、- N(C!-4烧基)S02R10，其中R9是選自包括H、c1-4烷基 及-OCm烧基且R10是選自包括乂^3及-〇：1-4烷基； d)四σ坐基、3-經基-異吟〇坐基、2H-[1，2,4]三口坐-3-基硫醯基、5-酮基-4,5·二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基硫醯 15基、SHJ1，2,4]三唑_3·基亞硫醯基、3H-[1，2,3]三唑-4-基 硫酿基； 幻-SC!-3 烷基-C〇〇R6、·〇(：1 3 烷基-C〇〇R6、 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 -OC1·3烷基-c〇NR7R8、-0C〗·3烷基-四唑基；及 f) -C-N >δ.-(ΟΗ2)1.4-〇Η ； 20及其對羊異構物、非對掌異構物、藥學上可接受的鹽類 及酯類。 I、 發明之詳細說明 考慮上述參考的美國專利5,051，518號第2〇及21 欄，本案申請者的發明不包括下式化合物及/或此化合 -11- 本紙張乂攻適蜊中囡幽冢標"丰(cNy)A4规格（_·210 X 公釐了 200418469 A7 B7 五、發明說明（10) 物之外消旋混合物及/或含此化合物或其外消旋混合物 之醫樂組成物：
經 濟 部 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中Rq、Ar及R6是同時選自下列基： 化合物編號 Rq Ar R6 R1 -Cl 苯基- -CH2CH3 R2 -Cl 3,4-二 MeO-苯基- -CH2CH3 R3 -Cl 4-MeO-苯基- -CH2CH3 R4 -ch3 2-茶基_ -CH2CH3 R5 -ch3 1 -萘基- -CH2CH3 R6 -ch3 2-MeO-苯基- -CH2CH3 R7 -ch3 2 - 〇比淀基_ -CH2CH3 R8 -ch3 2-竣基甲基-苯基_ -CH2CH3 R9 -ch3 3 -ϋ比咬基_ -CH2CH3 R10 -Cl 4-MeO-苯基- -Η R11 -Cl 3,4-二 MeO_苯基- -Η R12 -ch3 2-萘基- -Η R13 -ch3 1 -萘基- -Η R14 -ch3 2-MeO-苯基- -Η R15 -ch3 2-魏基-苯基- -Η -12- 本紙張尺度通用中國國家標準((JNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200418469
本發明包括此化合物及/或其㈣魏合物及/或含 此化合物或其外消旋混合物之醫藥組成物治療與ccki 受體居間影響相關病症的病患（人類及其他哺乳動物）之 用途。 根據上述視需要經RP取代之“較宜是選自包括： a)笨基、5-、6-、7·、8_苯並-1,4-二η号烷、4、5·、6_、 7-苯並-1，3-二啤烧， b) 4-、5-、6-或7-苯並噚唑基、4' 5' 6_或7_苯並噻 吩基、4-、5-、6-或7-苯並吱喃基、4-、5-、6-或7-吲 10哚基、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基、4·、5_、孓或7_苯 並咪唑基、4-、5-、6-或7-吲唑基、咪唑並[ij-a]吡啶_ 5、6、7或8-基、吡唑並[i，5_a]吡啶_4、5、6或7_基、 1H-吼咯並[2,3-b]吼咬-4、5或6-基、1H』比咯並[3,2-c] 吡啶-4、6或7-基、1H_吡咯並[2,3-c]吡啶-4、5或7_ 15基、1H-吡略並[3,2-b]吡啶·5、6或7-基， c) 5-、6-、7-或8-異喳啉基、5、6-、7-或8-喳咁基、 5-、6-、7-或8-喳呤咁基、5、6-、7-或8-喳唑啉基， d) 萘基， 經 濟 部 慧 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 20 e)呋喃基、喝唑基、異哼唑基、丨，2,3-呤二唑基、1，2,4-呤二唑基、1，2,5-啐二唑基、1，3,4-崎二唑基、噻吩基、 噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、3-吲呤啡基、2-苯並哼唑基、2-或3-苯並嗔吩基、2-或3-苯並吱喃基、2-或3-117引咕基、 2-笨並嗔唾基、2-苯並味唾基、3-,嗤基， -13 · 本紙張尺度適用甲國國」豕:係準规格（210x；2W公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（12) 咬基、°比。井基、嘴咬基、塔σ井基、1-、3-或4-異4 咁基、2-、3-或4-喳啉基、2-或3-喳哼咁基、2-或4-喳 唑咁基， g)環戊基、環己基、環庚基、咪唑啶-2、4或5-基、2-5 咪唑咁-2、4或5-基、吡唑啶-3、4或5-基、六氫吡啶-2、3或4-基、2-吡咯啉-2、3、4或5-基、3-吡咯咁-2 或3-基、2-吡唑啉-3、4或5-基、嗎福啉-2、3、5或6-基、硫嗎福啉-2、3、5或6-基、六氫吡畊-2、3、5或 6-基、吡咯啶-2或3-基、高六氫吡啶基、金剛烷基， 10 h)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、正戍基、戍-2-基、己基、己-2-基，及 i)用任何一個a)至g)之取代基取代之-Cm烷基。 根據上述視需要經Rp取代之R1最宜是選自包括 H、曱基、苯基、苄基、環己基及吡啶基，特定的R1是 15 選自包括苯基、2-曱氧基-苯基、3-曱氧基-苯基、4-甲 氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2-氣-苯基、3-氯-苯 基、4-氣-苯基、2,3-二氣-苯基、3,4-二氣苯基、2,4-二 氣苯基、2,6-二氣苯基、2-甲基-苯基、3-曱基-苯基、4_ 曱基-苯基、3,5-二曱基-苯基、2-二氟曱基-苯基、3-二 20 氣曱基-苯基、4-•二氣曱基-苯基、3-二氟曱氧基-苯基、 4-三氟曱氧基-苯基、4-第三丁基-苯基、苄基、環己 基、吼咬-2-基、11比-3 -基及吼咬-4-基。 較宜 Rp 是選自包括_〇11、<113、-〇1120：113、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、環丙基、環丁基、環 -14- 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度週用甲國國冢標準(CNS)A4規格t21Ux297公*) 200418469 A7 B7 五、發明說明（13) 戊基、環己基、-〇環戊基、-0環己基、-〇^、氺〇2、- c(o)nh2、-c(o)n(ch3)2、-c(o)nh(ch3)、-nhcoch3、-nch3coch3、-nhso2ch3、-nch3so2ch3、-c(o)ch3、-soch3、-so2ch3、-5 so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2、-scf3、-f、_
Cl、-Br、I、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH(CH3)2)、咪唑啶-1-基、2·咪唑 咐-1 -基、吼。坐咬-1 -基、六鼠σ比咬-1 -基、2 -或3 ·。比洛咐 10 基、2-吼嗤咐基、嗎福咐-4-基、硫嗎福咐-4-基、六氣 吡畊-1-基、吡咯啶-1-基、高六氫吡啶-1-基。 最宜Rp是選自包括氫、甲基、甲氧基、氣、氣 三氟甲基、三氟甲氧基、第三丁基。 ' 根據上述視需要經Rq取代之R2最宜是選自包括. 15 a)氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第三丁基、正戊基、戊-2-基、己基、己-2·基， b) 環戊基、環己基、環庚基、咪唑啶-2、4或5-基 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 味唾啉-2、4或5-基、吡唑啶-3、4或5-基、六氫吼喷 2、3或4-基、2-17比洛咐-2、3、4或5-基、3-n比哈嘴2 20 或3-基、2-吡唑啉-3、4或5-基、嗎福啉-2、3 < ^ 、〇或6 基、硫嗎福咐-2、3、5或6-基、六氫σ比σ井_2、3、5戈 6- 基、吡咯啶-2或3-基、高六氫吡啶基、金剛燒基 c) 笨基、5-、6-、7-、8-苯並-1，4-二啐烷、4、5·、6 7- 苯並-1，3-二啐烷， 、 -15-
枣紙張尺度 X 200418469 Α7 __ Β7 五、發明說明（14) d) 4-、5-、6-或7-苯並啐唑基、4-、5-、6-或7-苯並噻 吩基、4、5、6-或7-苯並呋喃基、4-、5-、6·或7-吲 ϋ朵基、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基、4-、5-、6-或7-苯 並咪嗤基、4-、5、6-或7-吲嗤基、咪ϋ坐並[i，2-a]吡淀_ 5 5、6、7或8-基、吡唑並[l，5-a]吡啶-4、5、6或7-基、 1H-吼咯並[2,3-b]吡啶-4、5或6-基、1H-吡咯並[3,2-c] °比唆-4、6或7-基、1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-4、5或7-基、1H_吡咯並[3,2-b]吡啶-5、6或7-基， e) 5-、6' 7-或8-異喳咁基、5-、6_、7-或8·喳咁基、 10 5_、6·、7_或8-喳噚咁基、5-、6-、7-或8-喳唑咁基， f) 萘基， g) 呋喃基、哼唑基、異哼唑基、丨，^巧二唑基、丨又‘ 亏一 ϋ坐基、1，2,5-口亏一 σ坐基、1，3,4-口号二》坐基、喧吩基、 噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 15 三唑基、1，2,4-三唑基、3-吲啐畊基、2-笨並啐嗤基、2-或3-苯並噻吩基、2-或3-苯並呋喃基、2-或3-吲哚基、 2-苯並嗟唾基、2-苯並β米嗤基、3-,嗤基， 經濟部^曰慧財產局員工消費合作社印製 h) 吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、1、3_或心異喳 咁基、2-、3-或4-喳啉基、2-或3-喳喝啉基、或4_0奎 20 唑咁基，及 i) 用任何一個b)至h)之取代基取代之-Cw燒基。 根據上述視需要經Rq取代之R2最宜是選自包括 氫、甲基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯並α塞吩 基、吱喃基及苯並咬喃基，特定的R2是選自包括氫、 -16- 本紙張尺度迺用甲國國冢榇毕(umMA_4規格（210x25)7公爱7 200418469 A7 B7
經 濟 部 智一 慧 財 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 曱基、4·甲基·苯基、2-氣-苯基、3_氣_笨基、4_氣笨 基、3,4-二氣苯基、笨並[ι，3]二σ号茂·5-基、4-甲氧基-笨 基、苯基、2-氣-苯基、4-苯氧基-苯基、萘_2_基、吡啶_ 3-基、4-午氧基-苯基、4-二曱胺基-笨基、4-漠-3-曱基_ 5苯基、3-甲氧基-4-曱基-苯基、3-環戊氧基-4-甲氧基-苯 基及7-曱氧基-苯並吱喃-2-基。 較宜 Rq 是選自包括-011、-(：113、-〇12〇13、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、-0環戊基、-0環己基、-CN、-N02、- 10 c(o)nh2、-c(o)n(ch3)2、-c(o)nh(ch3)、-nhcoch3、-nch3coch3、-nhso2ch3、-nch3so2ch3、-c(o)ch3、-soch3、-so2ch3、-so2nh2、‘so2nhch3、-so2n(ch3)2、-scf3、-f、- Cl、-Br、I、-CF3、-〇CF3、-COOH、-COOCH3、-15 COOCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、- N(CH2CH3)2、-NCH3(CH(CH3)2)、咪唑啶-1-基、2-咪唑 咐-1-基、吼嗤咬-1-基、六氮tr比唆-1-基、2-或3 -17比洛咐 基、2-吡唑咻基、嗎福啉-4-基、硫嗎福咁-4-基、六氫 17比σ井-1-基、咐洛咬-1-基、高六氫σ比咬-1-基。 最宜…是選自包括曱基、溴、氣、甲氧基、環戊 氧基、苯氧基、苄氧基及二甲胺基。 較宜有0、1或2個Rqa代基。 較宜 R3 是選自包括-H、-F、-Cl、-BI·、-CH3、-CF3 及-och3 〇 -17- 20 本蚨張尺度迪用中tesr豕保平规格（21ϋχ29ν公釐）
訂
200418469 A7 B7 五、發明說明（16) 最宜R3是Η。 較宜X是選自包括-(：112-、-012(：112-、- ch2ch2ch2'-ch2ch2ch2ch2'-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-、-ch=ch2-、-ch=chch2-、-ch2ch=ch-5 、-ch=chch2ch2-、-ch2ch=chch2'- (^Ιί2(Ι!Ι·ΐ2〇Ή=(Ι!ΙΙ-、-CeC-、-CeCCH^-、-CH^CeC-、- ceco^ci^-、-o^cecci^-、-(：ιι2αί2〇Ε〇、- CH=、-CH2CH=及-CH2CH2CH=〇 最宜x是選自包括-ch2-、-ch2ch2_、- 10 ch2ch2ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-、-ch=ch2- 、-CH=及-CH2CH=。 較宜Y是選自包括共價鍵、-<：112-、-(：112(：112-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2'-CH(CH3)-、- ch(ch3)ch2-、-ch=ch2-、-ch=chch2-、-ch2ch=ch- 15 、-CH=CHCH2CH2' -CH2CH=CHCH2-、- CH2CH2CH=CH-及-CEC- 〇 最宜Y是選自包括共價鍵、-<：112-、-(：112(：112-、- ch2ch2ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-及-ch=ch2-。 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 較宜R4是選自包括-H、-F及-CH3。 20 最宜R4是H。 根據上述視需要經R1*取代之Ar較宜是選自包括： a) 苯基、5-、6-、7-、8-苯並-1，4-二哼烷、4-、5-、6-、 7 -苯並-1，3-二。^•烧， b) 4-、5-、6-或7_苯並哼唑基、4-、5-、6-或7-苯並噻 -18- —本紙诋乂放迥用T國國减稞半(USlii)A4規格（^21ϋχ297公s ) 200418469 A7 B7 五、發明說明（17) 吩基、4-、5-、6-或7-苯並咬味基、4-、5-、6-或7-口弓1 哚基、4-、5' 6-或7-苯並噻唑基、4-、5-、6-或7-苯 並咪唑基、4、5-、6-或7-吲唑基、咪唑並[l，2-a]吡啶-5、6、7或8-基、吡唑並[l，5-a]吡啶-4、5、6或7-基、 5 1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4、5或6-基、1H-吡咯並[3,2-c] 17比啶-4、6或7-基、1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-4、5或7- 基、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5、6或7-基， c)5-、6-、7_或 8-異 4咐基、5-、6-、7·或 8-。奎咐基、 5、6·、7-或8-4°夸咐基、5-、6-、7-或8-°奎嗤咐基， 10 d)萘基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e)呋喃基、噚唑基、異畤唑基、ι，2,3-哼二唑基、1，2,4-0号二嗤基、l，2,5-°f二唾基、1，3,4-今二嗤基、喧吩基、 噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2,3_ 三唑基、1，2,4-三唑基、3-吲畤畊基、2-苯並崎唑基、2_ 15或3-苯並噻吩基、2-或3-苯並呋喃基、2-或3-吲哚基、 2-苯並噻唑基、2-苯並咪唑基、3-吲唑基， f>比啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、3-或4-異喳 喷基、2-、3-或4-4σ林基、2-或3-4σ等咐基、2-或4-。奎 唑咁基。 20 根據上述視需要經取代之Ar最宜是選自包括笨 基、萘基、苯並呋喃-3-基、4-、5-、6-或7-苯並噻吩 基、4-、5-、6-或7-苯並[1，3]二啐茂基及吡啶基，特定 的Ar是選自包括苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4、 甲基-苯基、3,5-二甲基-苯基、2-三氟曱基-苯基、3-三 -19- 本蚨張欠度適用中困國冢；f系半規格 200418469 A7 B7 五、發明說明（18) 氟甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟·苯基、2,3-二氟-苯基、2-氣-苯基、3-氣·苯基、4-氣-笨基、2,3-二 氣-苯基、3,4-二氣苯基、2,6-二氯苯基、3-碘-苯基、2-氣-4-氟-苯基、苯並呋喃-3-基、2-甲氧基-笨基、3-曱氧 5基-苯基、‘甲氧基-笨基、2,3-二甲氧基-苯基、3-三氟 甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、3-二乱甲基硫醢基-苯基、萘-1-基、萘-2-基、苯並[b]喧 吩-4-基、3-硝基-苯基、笨並[1，3]二畤茂-5-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基，較宜有〇、1或2個F/取代基。 10 較宜 Rf 是選自包括-OH、-CH3、-CH2CH3、- OCH3、-〇CH2CH3、-OCH(CH3)2、環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、_0環戊基、-0環S*、-CN、-N02、· c(o)nh2、-c(o)n(ch3)2、-c(o)nh(ch3)、- nhcoch3、-nch3coch3、-nhso2ch3、- 15NCH3S02CH3、-C(0)CH3、-S0CH3、-S02CH3、- so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2、-scf3、-f、-
Cl、-Br、I、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH(CH3)2)、咪唑啶小基、2-咪唑 20 咁-1-基、吡唑啶-1-基、六氫吡啶-1-基、2-或3-吡咯啉 基、2-吡唑啡基、嗎福咁-4-基、硫嗎福啩-4-基、六氫 吡畊-1-基、吡咯啶-1-基、高六氫吡啶-1-基。 最宜P/是選自包括曱基、曱氧基、氟、氣、碘、 三氟曱基、三氟甲氧基、硝基、三氟甲基硫醯基及乙氧 -20- —本紙浪尺度迥用甲囤幽家橾平規格（21UX29/公发）
訂 經 濟 部 智， 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
200418469 A7 B7 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) 基。 較宜R5是選自包括： a) -COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、- 5 COOCH2CH2CH2CH3、-COOCH(CH3)CH2CH3 及-COOC(CH3)3, b) _CONH(CH3)、-CONH(CH2CH3)、-CONH(CH2CH2CH3)、-CONH(CH(CH3)2)、- conh(ch2ch2ch2ch3)、-conh(ch(ch3)ch2ch3)、- 10 CONH(C(CH3)3)、-CONH(環己基）、-CONH(2-羥基-環己 *)、-CON(CH3)2、-CONCH3(CH2CH3)、- conch3(ch2ch2ch3)、-conch3(ch(ch3)2)、- CONCH3(CH2CH2CH2CH3)、- conch3(ch(ch3)ch2ch3)、-conch3(c(ch3)3)、- 15 CON(CH2CH3)2、-CO-六氫吡啶-1-基、-CO·嗎福咁-4-基、-CO-六氫σ比σ井· 1-基、-CO-咪唾咬-1-基、-CO-吼洛 啶-1-基、-CO-2-吡咯啉-1-基、-CO-3-吡咯咁-1-基、-CO-2-咪唑啉-1-基、-CO-六氫吡啶-1-基， c) -NHCOH、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-20 NHCOCH2CH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、- nhcoch2ch2ch2ch3、-nhcoch(ch3)ch2ch3、- NHCOC(CH3)3、-NCH3COH、-NCH3COCH3、- nch3coch2ch3、-nch3coch2ch2ch3、-nch3coch(ch3)2、-nch3coch2ch2ch2ch3、- -21- J蚨張乂玻適用宁國國j豕孫半規格（2ΐυχ四y公s)
200418469 A7 B7 五、發明說明（2〇) NCH3COCH(CH3)CH2CH3、-NCH3COC(CH3)3、- nhcooch3、-nhcooch2ch3、-nhcooch2ch2ch3、-nhcooch(ch3)2、-nhcooch2ch2ch2ch3、-nhcooch(ch3)ch2ch3、- 5 NHCOOC(CH3)3、-NCH3COOCH3、- NCH3COOCH2CH3、-NCH3COOCH2CH2CH3、-NCH3COOCH(CH3)2、-NCH3COOCH2CH2CH2CH3、-NCH3COOCH(CH3)CH2CH3、-NCH3COOC(CH3)3、- nhso2ch3、-nhso2ch2ch3、-nhso2ch2ch2ch3、-10 nhso2ch(ch3)2、-nhso2ch2ch2ch2ch3、-nhso2ch(ch3)ch2ch3、-nhso2c(ch3)3、-nch3so2ch3、-nch3so2ch2ch3、-nch3so2ch2ch2ch3、-nch3so2ch(ch3)2、-nch3so2ch2ch2ch2ch3、-15 nch3so2ch(ch3)ch2ch3、-NCH3S02C(CH3)3、-nhso2cf3、-nch3so2cf3， d) 四唾基， 經濟部^P慧財產局員工消費合作社印製 e) -SCH2COOH、-SCH2CH2COOH、-SCH2COCH3、-SCH2CH2COCH3、-OCH2COOH、-OCH2CH2COOH、- 20 OCH2COCH3、-OCH2CH2COCH3、-OCH2CONH2、- och2ch2conh2、-och2conhch3、-och2ch2conhch3、-och2con(ch3)2、- OCH^CP^CONCCHA、-OCH2 四嗤基、-OCH2CH2 四口坐 基， -22- 不紙張尺度迥用千國國象棵準(CJMS)A4規格公髮） 200418469 A7 B7 五、發明說明（21) f) -CEN 及-CH2OH 〇 最宜R5是選自包括-COOH、-C0(4-甲基-六氫吡畊-1-基)、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONH2、-C〇NH(2-羥基-環己基）、-NHS02CH3、-NHS02CF3、1H-四唑-5-5 基、-CeN 及-CH2OH。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “其藥學上可接受的鹽及酯類”係指醫藥化學家了解 的本發明化合物之鹽及酯形式，也就是說，其沒有毒性 且有利地影響本發明該化合物之藥物動力學性質，醫藥 化學家了解具有有利的藥物動力學性質之化合物，也就 10是說，其沒有毒性且具有此藥物動力學性質而提供足夠 的美味、吸收、分布、代謝及排放，在選擇時也重要的 本質上更實際之其他因子是原料的成本、結晶作用的容 易性、產量、安定性、親水性及所得的大量藥劑之流動 性，此外，羧酸酯之可接受的鹽包括鈉、鉀、鈣及鎂， 15合適的陽離子鹽實例包栝氫溴酸、氫碘酸、氫氣酸、過 氯酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬 酸、苯甲酸、扁祧酸、甲磺酸、氫乙烷磺酸、苯磺酸、 草酸、巴莫酸、2-萘磺酸、對曱苯磺酸、環己胺基磺酸 及琥珀酸，合適的酯類實例包括一或多個备基取代基經 20對甲氧基苄酯基、2,4,6-三甲基苄酯基、、蒽酯基、 CH3SCH2COO-、四氫呋喃-2-酯基、四氮吡喃-2-酯基、 呋喃-2-酯基、苯甲醯基甲酯基、對硝基苄酯基、4_吡啶 基甲酯基、2,2,2-三氣乙酯基、2,2，>三溴乙酯基、第三 丁酯基、第三戊酯基、二苯基甲酯基、三苯基甲酯基、 -23- 不试張尺度迥用中lytei豕標丰(<JNy)A4_蜆格公f 200418469 A7 B7 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 ) 金剛酯基、2-苄氧基苯酯基 、4_甲基硫苯酯基或四氫吡 喃-2-S旨基取代之酯類。 根據概述於圖示A之合成方法製造且揭示在方法2 之表1較佳化合物是以下式表示： 5 0 II R1、N，Ny" 、^Sdh R2^ Ar 其中R2、R1及Ar是同時選自下列組合： « 表1 1 實例 R2 R1 Ar [M+H]+ pKi 1 (3,4-二氣- (4-甲氧基-苯 (3-曱基苯基)- 481.1 8.0 苯基)- 基)· [(S)對掌異構 物]，Na+鹽 2 (3,4-二氣- (4-甲氧基-苯 (3-甲基苯基)_ 481.1 8.0 苯基)_ 基)_ 销 3 (3,4-二氣- (4-甲氧基-苯 (3-甲基苯基)- 481.1 6.6 A 苯基）- 基)_ [(R)對掌異構物] w 4 (3,4-二氣- (4-甲氧基-苯 (3-甲基苯基)- 481.1 8.0 苯基ί- 基ί- [(S)對掌異構 物]，TFA鹽 5 Ο- 曱 基-苯 β-甲氧基-苯 (4-甲氧基-苯 443.2 6 基)_ 基)· 基)- 6 (4-曱基-苯 (4-甲氧基-苯 (3-曱氧基-苯 443.2 7.6 基)- 基)** 基)- -24- • 本紙張夂度迥用甲國國家標準(<JNS)A4嬈格t21Ux297公*) 200418469 A7 B7 五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 (4-甲基-苯 基)- 8 (4-甲基-苯 基)_ 9 (4-甲基-苯 基)_ 10 (2-氣-苯 基)_ 11 (2-氣-苯 基)·* 12 (3,4-二氣-苯基)- 13 苯並[1，3]二 π寻茂-5-基- 15苯基- 16 (4-苯氧基-苯基)- 17 苯並[1，3]二 ϋ咢茂-5-基- 18 (3,4-二氣-苯基)- 19 (3,4-二氯-苯基)_ (4-甲氧基-苯 基)** (4-甲氧基-苯 基)- (4-甲氧基-苯 基)· (4-甲氧基-苯 基)_ (4-甲氧基-苯 基)_ (4-甲氧基-苯 基)- (4-甲氧基-苯 基)· (4-甲氧基-苯 基)- (4-甲氧基-苯 基)_ (4-甲氧基-苯 基)_ (4-曱氧基-苯 基)- (4-曱氧基-苯 基）- (3-氣-苯基)- 447.2 8.1 (4-甲基-苯基)- 427.2 6.4 (4-氯-苯基)- 447.2 7.1 蒸-1-基- 483.1 7.3 (3-氯-苯基）- 467.1 7.3 苯基- (3-甲氧基-苯 基)_ 茶-2-基_ 467.1 7.4 473.2 7.4 449.2 6.8 (3-硝基-苯基)- 536.2 6.4 苯並[1，3]二呤 戊-5-基_ (2,3-二氣-苯基)_ (2-三氟甲基-苯 基）_ 487.2 6.2 503.1 7.4 535.1 7.5 -25- 本紙張尺度適用肀國國家標準((JNS)A4規格（210x297公发） 200418469 A7 B7 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24) 20 (3,4-二氣- (4-甲氧基-苯 (3-乙氧基苯基)- 511.1 7.2 苯基)- 基)- 21 (4-苯基-苯 (3,4-二氣-苯 (2-氟-3-三氟甲 537.1 6.8 基)_ 基)· 基-苯基ί- 22 (4-苯氧基- (4-甲氧基-苯 Ο-三氟甲 氧基- 575.2 6.2 苯基)- 基)· 苯基)- 23 苯並[1，3]二 (4-甲氧基-苯 (3-三敗甲氧基_ 527.1 6.9 σ寻茂-5-基_ 基)- 苯基)- 24 (4-苯基-苯 (3,4-二氣-苯 (3-蛾-苯基)_ 577.0 7.7 基)- 基)- 25 (4-苯基-苯 (3,4-二氯-苯 (3,5-二甲基-苯 479.1 7.4 基)· 基)_ 基)- 26 (4-苯基-苯 (3,4-二氣苯 (3-三氟甲基-硫 551.0 7.1 基)- 基)- 酿基·苯基)· 27 苯並[1，3]二（4-甲氧基-苯 茶-1 -基_ 493.2 8.2 11亏茂-5 -基- 基)- 28 苯並[1，3]二（4-甲氧基-苯 茶-1-基_ 493.2 5.9 。亏茂-5 -基- 基)- [(R)對掌異構物] 29 苯並[1，3]二（4-甲氧基-苯 茶·1 -基_ 493.2 7.4 ϋ亏茂-5 -基- 基)- [(S)對掌異構物] 30 (4-曱氧基- (4-甲氧基-苯 (3-曱氧基-苯 459.2 7.0 苯基)** 基)- 基)· 31 (4-曱氧基_ (4-甲氧基-苯 (3-甲氧基-苯 459.2 6.0 苯基）- 基）_ 基）- -26-
本紙張尺度迺用宁國國冢標毕((JN：S)A4規格（210x297公 200418469 A7 B7 五、發明說明（25 ) [(R)對掌異構物] 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 32 (4-甲氧基- (4-甲氧基-苯 (3-甲氧基苯基)· 459.2 7.2 苯基 基)* [(S)對掌異構物] 33 氣-苯 (4-曱氧基-苯 聯苯-4 -基_ 509.2 5.8 基)_ 基)- 34 (4-氣-苯 (4-甲氧基-苯 (4-甲基-苯基)* 447.2 6.2 基)· 基)- 35 (4-氣-苯 (4-甲氧基-苯 (3-甲基·苯基)- 447.1 7.4 基)- 基)_ 36 (4-氣-苯 (4-甲氧基-苯 (3-曱氧基-苯 463.1 7.4 基)- 基)- 基)_ 37 (4·氣-苯 (4-甲氧基-苯 (3-氣-苯基)_ 467.2 7.7 基)· 基)· 38 (4-甲基苯_ (4-氣-苯基)- 茶-1-基- 467.1 7.5 基)_ 39 (4-甲基-苯 (3-氣-苯基)- (3-氣-苯基)_ 451.0 7.6 基)_ 40 (4-甲基-苯 (4-甲基-苯 (3-甲基-苯基)- 411.1 8.1 基)_ 基)_ 41 (4-甲基-苯 (4-三氟曱基- 苯基- 451.0 7.5 基)- 苯基)- 42 (4-曱基-苯 (3,4-二氯-苯 (3-曱氧基-苯 481.0 8.2 基)- 基)_ 基)_ 43 (4-甲基-苯 τ基- (2-氣-苯基）- 431.0 7.0 -27- 本紙張尺度遇用甲國國冢棵準(CNS)A4規格t 210x297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（26) 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 基h 44 (4-甲基-苯 苄基- (3-三氟甲基-苯 465.0 6.4 基)- 基)· 45 (4-甲基-苯 苄基- 茶-2-基_ 447.1 6.6 基)· 46 (4-甲基-苯 (3,4-二氣苯 (2,3-二氣-苯基)_ 519.0 7.7 基)_ 基)_ 82 (4-甲基-苯 (4-甲氧基-苯 (2-甲基-苯基)- 427.5 4 基) 基)· 83 (4-曱基-苯 (4-甲氧基-苯 (2-氟-苯基)- 431.2 6.9 基)_ 基)· 84 (4-甲基-苯 (4-甲氧基-苯 (2,6-二氣-苯基）_ 481.1 6.6 基)- 基)- 85 (4-甲基-苯 (4-甲氧基-苯 (3-曱氧基-苯 443.2 7.8 基)_ 基)· 基) 86 (4-甲基-苯 (4-甲氧基-苯 (2,3-二甲氧基- 473.2 5.9 基)· 基)- 苯基)- 87 (4-甲基-苯 (4-甲氧基-苯 (2-氣-苯基)- 447.1 7.5 基)_ 基)_ 88 (4-甲基-苯 (4-曱氧基-苯 (3-甲基-苯基)_ 427.2 7.8 基)_ 基)_ 89 (4-曱基-苯 (4-曱氧基-苯 (3,4-二氯-苯基)_ 481.1 7.6 基)* 基)_ 90 (4-甲基-苯 (4-曱氧基-苯 苯基- 413.2 8.0 -28- 本紙張尺度過用宁國國冢標準((JNS)A4規格（210x297公发） 200418469 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 ) 基)- 基)- 91 (4-甲基-苯 (4-甲氧基-苯 茶-1-基_ 463.2 6.7 基)- 基)- [(R)對掌異構物] 92 (4-甲基-苯 (4-曱氧基-苯 茶-1-基_ 463.2 7.9 基)- 基)- [(S)對掌異構物] 93 (4-甲基-苯 (4-甲氧基-苯 苯並[b]噻吩-4- 469.1 7.8 基)- 基)- 基_ 94 (4-甲基-苯 (4-氣-苯基)- (3-氣-苯基)_ 451.0 7.8 基)- 95 (4-甲基-苯 (4-氣-苯基)- (3-甲基-苯基)- 431.0 8.0 基)_ 96 (4-甲基-苯 (4-氣-苯基)_ 苯基- 417.1 7.6 基)** 97 (4-甲基-苯 (4-氣-苯基)_ (3-甲氧基-苯 447.1 7.9 基)- 基)- 98 (4-曱基-苯 (4-氣-苯基)_ (2-氣-苯基)_ 451.0 7.3 基)- 99 (4-曱基-苯 (4-氣-苯基)·* (3-三氟1甲基-苯 485.0 7.2 基)- 基)_ 100 (4-曱基-笨 (4-氣-笨基)_ 茶-2-基_ 467.1 7.1 基)- 101 (4-甲基-苯 (3-氣-苯基)_ 萘-1 -基_ 467.1 7.7 基)- 102 (4-甲基-苯 (3-氣-苯基）- 苯基- 417.1 7.5 -29- 本紙張尺度通用宁國國冢棵毕((JNS)A4規格（^lUx297公X) 200418469 A7 B7 五、發明說明（28) 基）- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 103 (4-甲基-苯 (3-氯-苯基)- (3-甲氧基-苯 447.1 7.7 1 1 1 基)_ 基)· 1 1 1 104 (4-甲基-苯 (3-氯-苯基)- (2-氯-苯基)- 451.0 7.0 1 1 1 1 基)- 1 1 1 1 105 (4-甲基-苯 (3-氣-苯基)- (3-三氟甲基-苯 485.0 7.1 1 1 雇 1 基)- 基)_ 1 1 1 1 106 (4-甲基-苯 (3-氣-苯基ί- 萘-2-基- 467.1 7.2 基)- i 1 1 107 (4-甲基-苯 Ο- 甲 基-苯 萘-1-基- 447.1 7.9 雇 1 1 I 基)- 基)_ 1 1 1 108 (4-甲基-苯 (4-甲基-苯 (3-氣-苯基)- 431.0 8.1 η 1 基)_ 基)_ 1 1 1 1 109 (4-甲基-苯 (4-甲基-苯 苯基- 397.1 7.8 藝 1 1 1 基)_ 基)_ ά 1 110 (4-曱基-苯 (4-甲基-苯 (3-甲氧基-苯 427.1 8.1 1 1 1 基) 基)- 基)_ Ψ 111 (4-甲基-苯 (4-甲基-苯 (2-氣-苯基)- 431.0 7.5 基)- 基)_ 112 (4-曱基-苯 (4-甲基-苯 (3-二氟曱基-苯 466.1 7.4 基)- 基)_ 基)_ 113 (4-曱基-苯 (4-曱基-苯 萘-2-基_ 447.1 7.6 基) 基)·* 114 (4-甲基-苯 (4-三氟^甲基- 萘-1-基- 501.1 7.4 -30- 本紙張尺度通用中國國家檔準(<JNS)A4規格公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（29 ) 經 濟 部 ¥ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 基)- 苯基)- 115 (4-甲基·苯 (4-三氟甲基- (3-氣-苯基)- 485.0 7.6 基)· 苯基ί- 116 (4-甲基-苯 Ο-三氟 曱基- (3-甲基-苯基)- 465.1 7.6 基)_ 苯基)- 117 (4-甲基苯 (4-三氟甲基- (3-甲氧基-苯 481.1 7.9 基)- 苯基)- 基)- 118 (4-甲基-苯 (4-三氟甲基- (2-氣-苯基)- 485.0 7.2 基)- 苯基)- 119 (4-甲基-苯 (4-三氟甲基- (3-三氟曱基-苯 519.1 7.0 基)·* 苯基)_ 基)· 120 (4-甲基-苯 (4-三氟甲基- 萘-2-基- 501.1 6.9 基)_ 苯基)_ 121 (4-甲基-苯 (3,4-二氣-苯 萘-1-基_ 501.0 7.8 基)_ 基) 122 (4-曱基-苯 (3,4-二氣-苯 (3-氣-苯基ί- 485.0 7.9 基)_ 基)· 123 (4-曱基-苯 (3,4-二氣-苯 Ο- 甲基 -苯基 ）- 465.1 7.6 基)_ 基)- 124 (4-曱基-笨 (3,4-二氣-苯 笨基_ 451.0 7.9 基)- 基)_ 125 (4-甲基-苯 (3,4-二氣-苯 (2-氣-苯基)_ 485.0 7.4 基)- 基)- 126 (4-甲基-苯 (3,4-二氣-苯 (3-三氟曱基-苯 519.0 7.4 -31- 本紙張尺度過用肀國國冢標準(USIS)A4規格（210x297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（30) 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 基)- 基)- 基)- 127 (4-甲基·苯 (3,4-二氯-苯 萘-2-基_ 501.0 7.5 基)·* 基)- 128 (4-甲基-苯 (3,4-二氣-苯 (3-硝基-苯基)- 496.1 7.6 基) 基)- 129 (4-甲基-苯 (3,4-二氣-苯 苯並[1，3]二啐 495.1 7.4 基)_ &)- 茂-5-基- 130 (4-曱基-苯 (3,4-二氯-苯 苯並[b]噻吩-4- 507.0 8.0 基)· 基)_ 基- 131 (4-甲基-苯 (3,4-二氣-苯 (2,3-二氣-苯基）_ 487.1 7.3 基)_ 基)_ 132 (4-曱基-苯 (3,4-二氣-苯 (2-三氟*甲基-苯 519.1 7.0 基)_ 基)_ 基)· 133 (4_甲基·苯 (3,4-二氯-苯 (4-三氟^曱基-苯 535.0 6.2 基)· 基)·* 基)- 134 (4-曱基-苯 (3,4-二氯-苯 (3-三氟*甲基-苯 535.1 7.4 基)_ 基)· 基) 135 (4-甲基-苯 苄基- 蔡-1 -基_ 447.1 8.0 基) 136 (4-甲基-苯 午基- (3-氣-苯基)- 431.0 7.1 基)·* 137 (4-甲基-苯 午基- (3-甲基-苯基)- 411.1 7.2 基)_ 138 (4-曱基-苯 午基- 苯基- 398.1 8.1 -32- 本紙張尺厪通用中國國冢標準(CJNS)A4規格（210x297公*) 200418469 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（31 ) 基)- 139 (4-甲基-苯 苄基- (3-甲氧基-苯 427.1 6.7 基)- 基)· 140 (4-氣-苯 (4-甲氧基-苯 (2-氯-4-氣-苯 485.1 7.0 基)- 基)- 基)· 141 (4-氣-苯 (4-甲氧基-苯 (2-氣-苯基)- 467.1 7.0 基)- 基)- 142 (4-氣-苯 (4-甲氧基-苯 (2,6-二氣-苯基)- 501.1 6.6 基)- 基)， 143 (4-氣-苯 (4-甲氧基-苯 (2-甲氧基-苯 463.1 6.6 基)_ 基)· 基)· 144 (4-氯-苯 (4-甲氧基-苯 苯基- 433.1 7.0 基)- 基)- 145 (4-氣-苯 (4-甲氧基-苯 (2-甲基-苯基)- 447.1 7.1 基)_ 基) 146 (4-氯-苯 (4-甲氧基-苯 (2-氟苯基)- 451.1 6.9 基)_ 基)_ 147 (4-氣-苯 (4-甲氧基-苯 茶-1 -基- 483.1 7.0 基) 基)_ 148 (4-氯-苯 (4-甲氧基-苯 °比咬-3 -基- 434.1 5.5 基) 基) 149 (3,4-二氣- (4-甲氧基-苯 (3-氯-苯基)_ 501.0 7.7 苯基)- 基) 150 (3,4-二氣- (4-甲氧基-苯 茶-1 -基_ 517.1 7.9 •33- 本紙張尺度迺用宁國國冢標準((JNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A7 經濟部 >智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32 ----——, —~—----- 苯基)- 基)- 151 (3,4-二氣· (4-甲氧基-笨 (3-甲氧基-苯 497.1 7.9 苯基)- 基)- 基)- 152 (3,4-二氣- (4-曱氧基-苯 秦-2-基_ 517.1 7.0 苯基)- 基)- 153 (3,4-二氣- (‘甲氧基-笨 (3-硝基-苯基)- 512.1 7.4 苯基)- 基)- 154 (3,4-二氣- (4-甲氧基-笨 苯並[1，3]二啐 511.1 7.0 « 苯基)- 基)- 戊-5-基_ % 155 (3,4-二氣- (4-甲氧基-苯 (2-氟-3-三氟曱 553.1 6.9 苯基)- 基ί- 基-苯基ί 156 (3,4-二氣- Ο-甲氧基-苯 α-三氟曱 基-苯 551.1 6.1 X 苯基)- 基)· 基)· 157 (3,4-二氣- (4-甲氧基-苯 (3-碘-苯基）- 593.0 7.8 苯基)- 基)- 键 158 (3,4-二氣笨（4-甲氧基苯 (3,5-二甲基苯 495.1 6.7 基)- 基)- 基)_ 孀 159 (3,4-二氣苯（4-甲氧基苯 (2,3-二氣-苯基)- 535.0 5 基)- 基)- 160 苯並[1，3]二 (4-甲氧基-苯 (3-甲基·苯基)- 457.1 7.7 呤茂-5-基- 基) 161 苯並[1，3]二 (4-曱氧基-苯 (3-氣-苯基)- 477.1 7.8 p寻茂-5-基- 基)- 162 苯並[1，3]二 (4-甲氧基苯 笨基- 443.1 7.1 -34-
本蛱張尺度週用肀囷虬冢栋準規格UlUx；Zy /公发J 200418469 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（33) 喝茂-5-基-基)- 163 苯並[1，3]二（4-甲氧基-苯 萘-2-基- 493.1 7.6 11号茂-5-基-基)- 164 苯並[1，3]二（4-甲氧基-苯 (3-頌基-苯基)_ 488.1 6.9 °亏戊-5-基-基）- 165 苯並[1，3]二（4-甲氧基苯 (2,3-二氟苯基)- 479.1 6.9 5^-5-基-基)- 166 苯並[1，3]二（4-甲氧基-苯 (2-三氟甲基-苯 511.1 7.0 0亏茂-5-基-基)- 基)- 167 苯並[1，3]二（4-甲氧基-苯 (3-乙氧基-苯 487.2 7.0 ϋ亏戊-5 -基-基）_ 基)_ 168 苯並[1，3]二（4-曱氧基-苯 (2-氟-3-三氟甲 529.1 6.3 ν亏茂-5-基-基 基苯基)- 169 苯並[1，3]二（4-甲氧基-苯 (4-三氟甲氧基- 527.1 5.8 0亏戊-5-基-基）_ 苯基)- 170 苯並[1，3]二（4-曱氧基-苯 (3-三氟甲基-硫 543.1 6.9 口亏戊-5-基-基）· 醯基-苯基)- 171 苯並[1，3]二（4-甲氧基-苯 (3-埃苯基）- 569.1 7.7 4茂-5-基-基)- 172 苯並[1，3]二（4_甲氧基-苯 (3,5-二曱基-苯 471.2 6.4 °亏戊-5 -基-基）_ 基) 173 苯並[1，3]二（4-曱氧基-苯 (2,3-二氣-苯基)_ 511.1 7.6 。亏戊-5-基-基）_ 174 (4-甲氧基 （4-甲氧基-苯 (3-甲基-苯基）_ 443.2 7.3 -35- 本紙張尺度過用肀國國冢標準(<JNS)A4規格C21UX297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（34 ) -36-
苯基)- 基)- 175 (4-甲氧基- (4-甲氧基-苯 (3-氣苯基)- 463.1 7.4 苯基)- 基)- 176 (4-甲氧基- (4-甲氧基-苯 秦-1-基- 479.2 7.3 苯基)- 基)- 177 (4-甲氧基- (4-甲氧基-苯 茶-2-基- 479.2 6.7 苯基)- 基) 178苯基- (4-甲氧基-苯 (3-氣苯基)- 433.1 7 基)_ 179苯基- (4-甲氧基-苯 茶-1-基_ 449.2 7.3 基)- 180苯基- (4-甲氧基-苯 (3-甲氧基-苯 429.2 6.8 基)- 基)· 181苯基- (4-甲氧基-苯 苯基_ 399.2 7.6 基)- 182 (2-氣苯基)-(4-甲氧基-苯 (3-甲氧基-苯 463.1 7.1 基)- 基)- 183 (2-氣苯基)-(4-甲氧基-苯 苯基- 433.1 6.5 基)- 184 (2-氯苯基)-(4-甲氧基-苯 茶-2-基- 483.1 6.4 基)- 185 (4-苯氧基- (4-甲氧基-苯 (3-甲基-苯基)_ 505.2 6.9 苯基)- 基)_ 186 (4-苯氧基- (4-甲氧基-苯 (3-氣-苯基)- 525.2 7.4 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度通用宁國國冢標準((JNS)A4規格C210x297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（35) 經濟部會慧財產局員工消費合作社印製 苯基)- 基)- 187 (4-苯氧基-(4-甲氧基-苯 萘-1-基- 541.2 6.9 苯基)- 基)- 188 (4-苯氧基-(4-甲氧基-苯 (3-曱氧基-苯 521.2 6.8 苯基)- 基)- 基)_ 189 (4-苯氧基-(4-甲氧基-苯 苯基- 491.2 6.6 苯基)- 基)- 190 (4-苯氧基-(4-甲氧基-苯 蒸-2-基- 541.2 6.4 苯基)- 基)- 191 (4-苯氧基-(4-甲氧基-苯 苯並[1，3]二呤 535.2 6.5 苯基)- 基)- 茂-5-基- 192 (4-苯氧基-(4-甲氧基-苯 (2,3-二氟-苯基)- 527.2 6.5 苯基)- 基)- 193 (4-苯氧基-(4-苯氧基-苯 (2-二氟1甲基-苯 559.2 6.7 苯基)- 基)- 基)· 194 (4-苯氧基-(4-苯氧基-苯 (3-乙氧基-苯 535.2 6.4 苯基)- 基)- 基) 195 (4-苯氧基-(4-苯氧基-苯 (2-氟-3-三氟曱 577.2 6.5 苯基)- 基)- 基-苯基)_ 196 (4-苯氧基-(4-苯氧基-苯 (3-二氟甲氧基- 575.2 6.4 苯基)- 基)- 苯基)- 197 (4-苯氧基-(4-苯氧基-苯 (3-三氟曱基-硫 591.2 6.3 苯基）- 基)- 醯基-苯基）- 198 (4-苯氧基-(4-笨氧基-苯 (3-蛾-苯基）- 617.1 6.8 -37- 本紙張尺度遇用宁國國冢標準(UNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A7 B7 經濟部會慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36) 苯基)- 基)- 199 (4-苯氧基-(4-苯氧基-苯（3,5-二甲基-苯 519.2 6.4 苯基)- 基)- 基)** 200 (4-苯氧基-(4-苯氧基-苯（2,3-二氣-苯基)- 559.1 6.7 苯基)- 基)- 根據概述於圖示A之合成方法製造且揭示在方法2 或實例75之表2較佳化合物是以下式表示 • • 5 其中R2及Ar是同時選自下列組合： t 表2 實例 R2 Ar [Μ+Η]+ pKi 14 (4-曱氧基-苯基)_ 苯並咬喃-3 -基_ 469.2 7.4 繞 74 (4-曱基-苯基)- [1-(2-三甲基矽烷基•乙 582.3 5.3 • 氧基-曱基)-1Η-吲哚-3- 基]_ 75 (4-甲基-苯基)- (1H-吲哚-3-基）- 452.2 7.6 76 (4-甲基-苯基)- (1 -曱基-1Η - 口引〇朵-3 -基）_ 466.2 7.3 201 (3,4-二氣-苯基)- 苯並咬喃-3 -基- 507.1 7.9 202苯並[1，3]二呤茂-5-苯並呋喃-3-基- 483.2 7.9 基_ 203苯基- 苯並咬喃-3 -基- 439.1 7.0 -38- 本紙張尺度適中國國冢標毕(CJN：S)A4規格（2U)x297公* ) 200418469 A7 B7 五、發明說明（37) 204 (2-氣-苯基)- 苯並呋喃-3-基- 473.1 7.1 205 (4-苯氧基·苯基)-苯並呋喃-3-基- 531.2 7.0 根據概述於圖示A、B、C、D及Η之合成方法製 造且揭示在實例67-72、77、78及81之表3較佳化合 物是以下式表示：
經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 其中R2及R5-Y-是同時選自下列組合： 表3 實例 R2 r5-y- [Μ+Η]+ pKi 67 (4-甲基-苯基)- (羥基甲基）- 413.3 6.8 68 (4-甲基苯基)- (2-羥基環己基胺基甲醯 524.2 7.3 基)- 69 (4-曱基-苯基)- 胺基甲醯基- 426.2 5.7 70 (4-曱基-苯基)- (二甲基胺基曱醯基）- 454.2 7.7 71 (4-甲基-苯基)- (甲基胺基甲醯基ί 440.2 6.6 72 (4-曱基-苯基)- α-甲 基六鼠〇比〇井-1-魏基 ）- 509.2 6.6 77 (4-甲基-苯基)_ 氰基- 408.2 6.6 78 (4-曱基-苯基)- (1Η-四唑-5-基）- 451.2 8.2 81 (3,4-二氯-苯基)-(羧基甲氧基甲基)- 525.3 6.3 10 根據概述於圖示E及F之合成方法製造且揭示在方 法4及6之表4較佳化合物是以下式表示： -39- 本紙掁尺度適用宁豳國家棕毕(UNS)A4規格（21ϋχ297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（38)
5 經 濟 部 智- 慧 財 產 局 員 工 消 合 作 社 印 製 其中R2及R1是同時選自下列組合： 表4 實例 R2 R1 [M+H]+ 53 (4-苯氧基苯基)-(4-第三丁基苯基）- 531.2 54 (3,4-二氣苯基)- (4-甲磺醯基苯基)- 529.1 55 苯並[1，3]二哼 (2-氣苯基)- 461.0 茂-5-基- 57 (3-氣苯基)- (2,4-二氣苯基)- 485.1 58 (4-苄氧基苯基)-(4-三氟曱氧基苯基)- 573.5 59 (4-二曱胺基苯 (4-曱基苯基)- 440.3 基)_ 60 (3-甲氧基-4-曱 (4-甲基苯基)- 441.3 基苯基)- 61 (4-溴-3-甲基苯 (4-甲基苯基)- 511.4 基)- 62 茶-2-基_ (4-曱基苯基)- 567.4 206 茶-2-基_ (2,4-二氣苯基)- 501.0 207 茶-2-基_ (2-氣苯基)- 467.1 208 茶-2-基- (4-甲磺醢基苯基）- 511.1 209 秦-2-基- (4-第三丁基苯基）- 489.2 pKi 6.9 7.4 7.5 7.5 6.3 8.5 8.3 6.3 6.7 7.5 7.7 7.6 7.3 -40- 本紙張尺度過用肀國國冢標準(CJNS)A4規格Ul()x297公釐） 200418469 經 濟 部 智> 慧 財 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（39) 210 茶-2-基- (4-三氟甲氧基苯基)- 517.5 7.4 211 萘-2-基- (4-甲基苯基)- 447.3 7.8 212 萘-2-基- (4-苯氧基苯基)- 525.4 7.0 213 (3,4-二氣苯基)- (2,4-二氯苯基)- 519.0 7.4 214 (3,4-二氣苯基)- (2-氣苯基)- 485.0 7.2 215 (3,4-二氣苯基)- (4-第三丁基苯基）- 507.1 7.7 216 苯並[1，3]二嘮 (2,4-二氯苯基)- 495.0 8.2 茂-5-基- 217 苯並[1，3]二啐 (4-甲續醯基苯基)- 505.1 6.8 茂-5-基- 218 苯並[1，3]二哼 (4-第三丁基苯基）- 483.2 7.1 茂-5-基- 219 (3-氣苯基)- (2-氣苯基)- 451.0 7.1 220 (3-氣苯基)- (4-甲磺醯基苯基)- 495.1 6.6 221 (3-氣苯基)- (4-第三丁基苯基）- 473.2 6.9 222 (4-苯氧基苯基)- C2,4-二氣苯基)- 543.1 6.7 223 (4-苯氧基苯基)-(2-氣苯基)- 509.1 6.3 224 (4-苯氧基苯基ί (4-甲橫酿基苯基)- 553.1 6.5 225 α-苄氧基苯基 )- (4-甲基苯基)- 503.4 6.5 226 (4·苄氧基苯基)- (4-苯氧基苯基)- 581.5 6.9 227 (4-二曱胺基苯 (4-三氟曱氧基苯基）- 510.1 7.7 基)_ 228 (4-二曱胺基苯 (4-苯氧基苯基)- 518.4 6.7 基)- -41- 本紙張尺度過用肀國國冢標準(CNS)A4規格（21ϋχ297公*)
訂 線
200418469 A7 B7 五、發明說明（40) 229 (4-溴-3-曱基苯 基)- (4-甲基苯基)- 489.3 7.5 230 (3-甲氧基-4-甲 基苯基)- (4-三氟甲氧基苯基)_ 511.1 7.7 231 (3-甲氧基-4-甲 基苯基)- (4-苯氧基苯基)- 519.4 6.5 232 (3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)- (4-三氣甲氧基苯基)- 581.4 6.1 233 (3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)- (4-苯氧基苯基)- 589.5 6.2 234 (4-氣-3-甲基苯 (4-異丙基苯基)- 473.2 6.8 基) 根據概述於圖示E及F之合成方法製造且揭示在方 法4及6之表5較佳化合物是以下式表示： 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2及R1是同時選自下列組合： 表5 實例 R2 R1 [M+H]+ pKi 52 茶_2_基- 11比咬-2 -基- 434.2 8.0 56 °比咬-3 -基- (2,4-二氯苯基）_ 452.0 7.3 235 (3,4-二氣苯基)- 吼咬-2-基- 452.1 7.5 -42- 本紙張尺厪遇用肀國國冢標準(C'NS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（4i) 236苯並[1，3]二嘮 17比咬-2-基- 428.1 6.9 茂-5-基_ 237 (3-氣苯基)- 11比咬-2 -基- 418.1 6.7 238 (4-苯氧基苯基)- 17比咬-2 -基- 476.2 6.2 239吡啶-3-基- (4-第三丁基苯基）- 440.2 7.1 根據概述於圖示E及F之合成方法製造且揭示在方 法4及6之表6較佳化合物是以下式表示：
經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 其中R2及R1是同時選自下列組合： 訂 1 表6 1 麵 1 1 實例 R2 R1 [M+H]+ pKi 載 1 1 着 47 蒸-2-基_ H- 357.2 6.7 線 寨 49 (3,4-二氯苯基)- 甲基- 388.9 6.6 1 1 1 51 茶-2_基_ 環己基- 439.2 8.3 # 64 H- (4-三氟甲氧基苯基）- 391.2 5.6 240 H- (4-曱基苯基）- 321.2 5.4 241 H- (4-苯氧基苯基)- 399.3 5.9 242 (3,4-二氣-苯基)_ 環己基- 457.0 7.2 243 苯並[1，3]二啐茂-5- H- 351.2 <5 基- -43- 本紙張尺度過用甲國國冢標毕((JNS)A4規辂【210x297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（42 ) 244苯並[1，3]二呤茂-5- 環己基- 433.3 7.4 基- 245 (3-氣-苯基)- H- 341.1 6.2 246 (3-氯-苯基)- 甲基- 355.0 5.9 247 (3-氯-苯基)- 環己基- 423.2 7.3 248 (4-苯氧基-苯基)- H- 399.1 5.7 249 (4-苯氧基-苯基)- 環己基· 481.1 6.7 250 (4-二曱胺基苯基)- 環己基· 432.4 6.9 251 (4->臭-3-甲基-苯基)- 環己基- 481.4 7.2 252 (3-環戊氧基-4-甲氧 環己基- 503.5 6.2 基-苯基)- 根據概述於圖示E及F之合成方法製造且揭示在方 法4及6之表7較佳化合物是以下式表示： 〇
其中R2及R1是同時選自下列組合： 經濟部^慧財產局員工消費合作社印製 表7 實例 R2 R1 [M+H]+ pKi 63 (7-甲氧基-苯並呋 (4-苯氧基-苯基)- 545.5 7.2 喃-2-基)_ 253 (7-甲氧基-苯並呋 (4-三氟甲氧基-苯基）- 537.3 7.3 喃-2-基)- -44- 本紙張尺度過用肀國國冢棕準(uns)a4蜆格（210Y297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（43 ) 254 (7-甲氧基-苯並呋 (4-甲基苯基)- 467.4 7.7 喃-2-基)- 255 (7-曱氧基-苯並呋 環己基- 459.4 7.1 喃-2-基)- 根據概述於圖示E及F之合成方法製造且揭示在方 法4及6之表8較佳化合物是以下式表示： R1 Ο
經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 其中R2及R1是同時選自下列組合： 表8 實例 R2 R1 [Μ+Η]. pKi 48 (3,4-二氣-苯基)_ 曱基- 388.9 7.1 50 秦-2-基_ 環己基- 439.2 7.0 65 Η (4-苯氧基-苯基)- 399.3 5.3 66 甲基- (4-苯氧基-苯基)- 413.3 5.2 256 Η (4-三氟甲氧基-苯基)_ 391.2 <5 257 Η (4-曱基-苯基)- 321.3 <5 258 曱基- (4-三氟^曱氧基-苯基）_ 405.3 <5 259 曱基- (4-曱基-苯基)- 335.3 <5 260 (4·溴-3-甲基-苯基）- 環己基- 481.4 6.2 261 (3,4-二氣-苯基)- 環己基- 457.0 6.6 -45- 本紙張尺度通用宁國國冢標準(UMS)A4規格（210x29/公发） 200418469 Α7 Β7 五、發明說明（44 ) 262 苯並[1，3]二4 茂-5- 環己基- 433.2 6.1 基- 263 (3-氣-苯基)- 甲基- 355.0 5.7 264 (3-氣-苯基)- 環己基- 423.1 5.9 265 (4-甲氧基-苯基)- 環己基- 481.1 6.3 下列較佳的化合物是根據實例79及80之討論製 成： 3 -[5 - (3，4·二亂苯基)-1 - (4_ 曱氧基苯基）-1 σ坐-3 ·基]-2- 間甲苯基丙烯酸（實例79);及 5 3-〇(3,4-二氣苯基)-1-(4-曱氧基苯基)_1Η-吡唑-3-基]-2- 甲基-2-間甲苯基丙酸（實例80)。 根據概述於圖示A、Ε及F之合成方法製造之表9 較佳化合物是以下式表示： 〇
其中R2及R1是同時選自下列組合： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 實例 R2 R1 266 萘-2-基- ult 咬-3 -基- 267 萘-2-基_ σ比咬-4-基- 268 萘-2-基_ (6-曱基比咬-2-基）* 269 萘-2-基- (3 -曱氧基-ϋ比淀-2 -基）- -46- 本紙張尺度通用1Ρ國國冢棕準(CJNS)A4規格〔210x297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（45 ) 270 萘-2-基- (5-甲氧基-吡啶-2-基）- 271 萘-2-基_ (6-甲氧基-吡啶-3-基）- 272 萘-2-基_ (4-乙乳基-σ比咬-2-基）_ 273 萘-2-基- (4-二曱胺基-苯基)- 274 茶-2-基- (5-二甲胺基-2-甲氧基-戍基)· 275 (3-二甲胺基-苯基） (4-甲基-苯基)- 276 (3,5-雙二甲胺基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 277 (3-二曱胺基-4-曱氣基- (4-甲基-苯基)- 苯基)- 278 (1 -甲基-六鼠0比咬-4 (4-甲基-苯基)_ 基)· 279 (1-甲基-六鼠0比咬-4_ (4-甲基-苯基)_ 基)· 280 (4-二甲胺基-環己基） (4-曱基-苯基)- 根據概述於圖示A、B、C、D、Η及J之合成方法 製造之表10較佳化合物是以下式表示： 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製
其中R5_Y-是選自下列基： 表10 實例 r5-y- 281 (3_羥基異哼唑-5-基） -47- 本紙张尺度適W中囪幽家楳準(CN：S)A4規格（210x^7公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（46) 282 (5-酮基-4,5-二氫-1H_[1，2,4]三唑-3-基硫醯 基)-曱基 283 (3H-[1，2,3]三唑-4-基硫醯基）_甲基- 284 (2H-[1，2,4]三唑-3-基硫醯基）-曱基- 285 (2H_[1，2,4]三唑-3-基亞硫醯基）-曱基- 286 三氟甲磺醯胺基- 下列較佳的化合物是根據圖示A及方法2之說明製 備： 2-苯並呋喃-3-基-3-[l-(4-甲氧基苯基)-5-對曱苯基-1H-吡 唾-3 -基]-丙酸，及 5 2-苯並σ夫喃-3-基-3-[5-(4-氣苯基)-1-(4-甲乳基苯基)-1 H_ 11 0比ϋ坐-3-基]-丙酸。 上述化合物可根據此項技藝範圍内及/或下列圖示 與實例之方法製備，為了在本文中得到不同的化合物， 在整個反應圖示中可以使用帶有視需要有或無保護之最 10 終所要的取代基之起始物質，或者是，可能需要使用可 在整個反應圖示中進行的合適取代基代替最終所要的取 代基，且視需要用所要的取代基取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 本紙張尺度過用宁國國冢標準((JNS)A4規格（2ΐϋχ297公釐） 200418469 A7 B7 經濟部會慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47 )
圖示A Λ
R1 Q 形成js-二m 〇 10
溴化 R2XX^〇Et ^ 〇 R1nhnh2 ώΓ ^〇3=ώ. r1nhnh2 R2 與R3鹵基 婦醇鹽 R1 、.烧基化 R1NHNH〇 當R3=烷基R2 、〇〜 當R3=鹵基 鹵化
R1 ?r
KJ % )n Ο 烯醇鹽烷基化 ^Υ^ο.烷基 ^ R4 Α10 溴化 氧化成搭t r eOMe 水解；還&原n^V^^oh Ph3R^OMe R2^ XR3 A5 r2^R3 A6
Wittig稀烴化
Η m 4 訂 15 20
或與R4I或親電性 r2 氟化試劑烯醇#烧1化 ，而每到改良的^复表解 水解
A9 參見圖示A，其中揭示下列註解及附加說明，A1 較宜分離成烯醇鹽，除了鋰以外，也可使用鈉及鉀鹽， A2是同時形成兩種配向異構物，以1，5-二芳基吡唑為 多數，A2配向異構物可以分離並個別進行下個步驟， 還原成A4可用多種還原劑包括DIBAL-H及LAH進 -49- 本蚨張尺度適用1Pfel幽家棕準(CNS)A4規格1210x297公* ) 線 200418469 A7 B7 五、發明說明（48 ) 行，從A4或A6溴化成A7可用不同的藥劑包括PBr3 或CBr4/PPh3進行，A4至A6之循環可以視需要重複用 於鏈延伸（η>1)不同的A7，R4是氫或烷基時，可以進行 將烯醇烷化成A8，當在A8中R4是氫，經由烯醇烷化 5 或親電性氟化在A9可得到R4是烷基或鹵基。
圖示B R1 10 R3 Α「 Ο Β4
Α8 15 經濟部批曰慧財產局員工消費合作社印製 20
在酸重複步驟 水解 還原 〇挽基-78°C-r.t. R2
、Wittig烯烴化 隨後水解 R2 B5 -50·
本紙張尺度通用甲國國冢標毕(UN：S)A4規格（210x297公釐J 200418469 A7 B7 五、發明說明（49) 參見圖示B，其中揭示下列註解及附加說明，還原 成B2可用多種還原劑包括DIBAL-H及LAH進行，形 成B3時在函化烷之酯基部份可用醯胺代替而產生替代 基R5，氧化反應產生B5可使用Swern或Dess-Martin 5 情形進行，經由在B6重複Wittig烯化且隨後水解，可 以得到m>l之值，B7之酯可用A8取代且可製造m>l 之同系物B7,氧化反應產生B7可以使用KMn04、 NaOCl或Jones試劑進行。
圖示C 10 15
Η
EtO-P OEt
Homer-Wadsworth -Emmons 〇 V-OMe •p—t
OMe 水解 n
O
20 經濟部i?慧財產局員工消費合作社印製 參見圖示C,其中揭示下列註解及附加說明，C3 或C4可轉化成醛，經由還原成醇隨後氧化成B5及 Homer-Wadsworth-Emmons反應，再次水解而得到延長 的C3或C4，B5可用B6取代而得到連延長的變化。 -51- 不紙诋尺度遍用甲國豳家稞毕(Usiy)A4規格（210x297公·1Γ7 200418469 A7 B7 五、發明說明（5〇)
圖示D
脫水 nr7r8 其中 R7 及 R8=H R1 N D3
裝 經濟部會慧財產局員工消費合作社印製 參見圖不D,其中揭示下列註解及附加說明，根據 所示，可以使用任何酸、A9、B4、B7、C3或C4作為 起始物質，或者是，也可使用酯八8、B3及C2其中 MesAi是作為路易士酸與NHR7R8，用TFAA脫水，隨 15後將氰基用NaN3環化而得到所要的四唑。
圖示E
聚苯乙烯 1 -52- 本k诋尺度迥用y國國冢棵毕规格（210x297公1 200418469 A7 B7 五、發明說明（51 ) Ο E5 •烷基 形成/3-二酮
r1/NHNH2 R E6 吡唑環化 10
樹脂活化
nr7r8 A11 15 參見圖示E,其中揭示下列註解及附加說明，在製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 造起始物質E1時，醋酸芳基酯例如A10是與合適的終 端烯烴烷基函化物縮合，隨後經由Wacker氧化而得到 曱基酮E1之酯，水解得到甲基酮E1，將酸E1偶合至 Kenner’s安全捕集（safety-catch)樹脂，與E5偶合得到 2〇 E3，隨後用合適的胼將其環化而得到所要的吡唑之配向 異構物混合物，用TMSCH2N2將樹脂活化，隨後用氫氧 化物水解而得到酸A9，或者是，可用胺親核物將活化 的磺醯胺樹脂解離而得到醯胺All,圖示E類似揭示在 Organic Letters，Vol. 2, 2000, p. 2789-2792 之方法 〇 -53- 不Μ诋尺度迥泔豕標準_(UW)A4銳格（21ϋ 公髮7 200418469 A7 B7 五、發明說明（52 )
圖不F 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製
-54- 本紙張尺度過用宁國國冢標毕((JNS)a4銳格（210又297公釐） 200418469 Α7 Β7 五、發明說明（53 )
)
R1
nr7r8 A11 參見圖示F，其中揭示下列註解及附加說明，在此 方法中，磺醯胺是在連接至樹脂前在溶液中形成，以促 10 進樹脂裝載量，隨後將酸F2偶合至巨多孔胺基甲基聚 苯乙烯載體，隨後將肽偶合至樹脂而得到類似於E2之 F3，圖示F從F3進行至A9是類似於圖示E之方式， 巨多孔樹脂因為不需要膨脹而在平行合成中提供方便的 處理。
15 圖示G
Br )π r2 R3 A7 經濟部4曰慧財產局員工消費合作社印製 20
0 非對稱性烯醇鹽院基化 Η " G1 R1
0 水解 Η
-55- 本紙張尺度過用Τ國國豕稞毕((JNS)A4蛻格（210x297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（Μ 10 參見圖示G,其中揭示下列註解及附加說明，使用 合適的對掌性輔劑連接灵ΑΓ-醋酸衍生物Gl，稀酵鹽烷 基化在G2之新立體中心得到所要的立體化學，或者 是，使用輔劑之合適的對掌異構物可以合成相反於圖示 的對掌異構物，此外，也可使用其他對掌性辅劑例如纈 胺酸集苯基亮胺酸衍生的Evans啐唑啶酮，A7之漠可 用其他合適的釋離基包括C1、I、甲苯磺酸鹽及甲續酸 鹽取代，根據圖示，G3是（S)組態當R4是Η並使用對 掌性辅劑，對於R4不是Η及對於其他對掌性辅劑，組 態可以改變，熟諳此藝者將了解修改圖示G可在不同 的組態中用於製造不同的R4。 圖示Η R1 15 R2
>Γ R1
Curtius 重組 烷基OH
.TO Ο 燒基 Α9, Β4, Β7, C3, C4 去除保護 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
Ax: 偶合 NH2 H2 〇 HOOC-R9 ciso2r10 或 -56- 禾蚨張尺度適用中幽ϋ家:
200418469 R1 9' R2 R A4 氧化成醛
A7 B7 五、發明說明（55 ) 參見圖示H，其中揭示下列註解及附加說明， Curtius重組後，取除保護及偶合而得到化合物H3或 H4，用異氰酸烷酯處理H2而得到R9是-OQ-4烷基，不 論是H3或H4可用合適的鹼及親電物N-烷基化，可以 5 使用任何酸包括A9、B4、B7、C3及C4作為起始物 質。 圖示I R1 9 10 裝 15 經濟部4曰慧財產局員工消費合作社印製 20
Corey- Fuchs
I5 } 0烷基 人「鹼； μ水解
氫化、 Ο /〇烷基 η k nj'〇H R2 、R3 水解 R2 R 11 I2
〇
訂 線 m 本紙張尺度通用宁國國冢標準((JNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（56) Ο
參見圖示I，其中揭示下列註解及附加說明，醇A4 氧化後得到醛II，其可與Ar-醋酸酯縮合而得到烯烴 12，或者是，經由Corey-Fuchs同系化將酸11轉化成乙 炔後經由消除反應得到13，也可使用Seyferth-Gilbert 10 及相關的試劑產生炔，形成炔屬碘鑌後經由加入Ar-醋 酸酯之烯醇鹽可製造乙炔例如14 (類似於J. Chem· Soc·， Chem· Commun·，Vol· 2，1990，118-9 揭示之方法），也可 將13之乙炔化物與親電物例如曱醛及環氧乙烷縮合而 得到鏈延長的醇例如15，將醇轉化成釋離基例如甲磺酸 15 鹽、甲苯磺酸鹽或函基，隨後加入Ar-醋酸酯之烯醇鹽 可製造乙炔例如16，此外，可用鈀觸媒同時氫化14及 16而得到烯烴例如17及18。 示 圖 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度過用宁國國冢棕半((JNS)A4規格（21UX297公*) 200418469 A7 B7 五、發明說明（57 )
經 部 智― 慧 財 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 參見圖示J，其中揭示下列註解及附加說明，B2可 以轉化成烷基溴化物J1，其可用數種硫醇連接的酸替代 物取代而得到化合物例如J2、J3及J6，此外，用氧化 劑例如m-CPBA可將硫選擇性氧化成亞磺醯基化合物而 20 得到J4及J5。 本發明化合物可用在醫藥組成物供治療有CCK-1 受體作用居間影響的疾病之病患（人類及其他哺乳動 物），作為CCK-1受體調節劑時，本化合物可分成純或 部份刺激劑之化合物及#抗劑之化合物，當化合物是 -59- 本紙张尺度週用甲國國冢棵準((JNS)A4規格C 210x297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（58 ) 10 15 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 20 CCK_1受體拮抗劑時，其可用於治療疼痛、藥物上瘾、 焦慮、恐慌發作、精神分裂症、胰臟障礙、分泌障礙、 運動障礙、功能性腸疾、膽絞痛、厭食症及癌症，當化 合物是CCK-1受體刺激劑時，其可用於治療肥胖、失 眠症及膽結石。 較佳的途徑是口服用藥，但是化合物也可經由靜脈 輸注用藥或局部用藥，口服劑量範圍是從約0 05至100 毫克/公斤，每天取用1-4次分離的劑量，部份本發明化 合物可以在每天約〇·05至約5〇毫克/公斤之劑量範圍内 口服用藥，其他可以在每天約〇 〇5至約2〇毫克/公斤之 劑量範圍内口服用藥，輸注劑量範圍是從約1〇至 ΙΟχΙΟ4微克/公斤/分鐘之抑制劑，混合醫藥載劑歷經從 數分鐘至數天，對於局部用藥，本發明化合物丨可以在 約0.1至約10%藥劑對媒劑之濃度下混合醫藥載劑。 此醫藥組成物可以使用慣用的醫藥賦形劑及混合技 術製備，口服劑量形式可以是㈣、_、膠囊劑、片 劑等，其中典型的惰性固體栽劑是惰性 糖、 ，葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎮、_二妈、甘 二典型的液體口服_劑包括乙醇甘油、水 專，王㈣賦形劑可使用從事製備給开知 的慣用技術視需要混合分解劑 里形 方丨私# w拉 、稀釋劑、粒化劑、潤滑 劑、黏者劑等，不經腸道給藥劑县 菌載劑製備。 實例 形式可用水或其他無 訂 線 籲 末系張尺度坶用平幽幽表標芈规格 •60、 200418469 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59) 逆相HPLC之草案（方法A): 由 Agilent HPLC 1100 製造； 管柱·· Zorbax Eclipse XDB-C8，5 微米，4·6 X 150 毫 米； 5 流速：0.75毫升/分鐘，λ=220 & 254宅微米， 梯度（乙腈/水）： 1) 0·0分鐘，1%乙腈 2) 8.0分鐘，99%乙腈 3) 12.0分鐘，99%乙腈 10 逆相HPLC之草案（方法Β): 由 Agilent HPLC 1100 製造； 管柱·· Xterra™，RP 18, 3.5 微米，4·6 X 50 毫米； 流速：1.5毫升/分鐘，λ=220 & 254毫微米； 梯度（乙腈/水）： 15 1) 0·0分鐘，85%乙腈 2) 3.5分鐘，1.0%乙腈 3) 5分鐘，1.0%乙腈 對掌性HPLC之草案（方法C): 由 Agilent HPLC 1100 製造； 20 對掌性管柱·· Chiralpak AD，4·6 X 250 毫米； 管柱製造商：Chiral Technologues Inc·; 移動相：85:15乙醇/己烷含0.1%TFA 流速· 0.75宅升/分鐘，1=220 & 254宅微米， 半製備對掌性HPLC之草案（方法D): -61- 本紙诋尺攻適用T國幽j豕孫毕規格公发）
200418469 Α7 Β7 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6〇 ) 由 Agilent HPLC 1100 製造； 對掌性管枉·· Chiralpak AD，20 X 250毫米； 管柱製造商：Chiral Technologues Inc·; 移動相：85:15乙醇/己烷含0.1%TFA 5 流速：7毫升/分鐘，λ=220 & 254毫微米； 逆相HPLC(方法Ε): 管柱：Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 微米，4·6 X 150 毫 米； 流速：0.75毫升/分鐘，λ=220 & 254毫微米； 10 梯度（乙腈/水）： 1) 8.0分鐘，1%-99%乙腈 2) 10.0分鐘，99%乙腈 對掌性HPLC(方法F): 管柱：Chiralpak AD，0.46 X 25 公分；
15 移動相：85:15乙醇/己烷含0.07%TFA 流速：1毫升/分鐘，λ=220 & 254毫微米； 梯度（乙腈/水）： 1) 〇·〇分鐘，1%乙腈 2) 8.0分鐘，99%乙腈 20 逆相HPLC(方法G): 管柱：Xterra Prep MS C18, 5 微米，19 X 50 毫米；
移動相：乙腈/水含0.1〇/〇TFA 流速：25毫升/分鐘，λ=220 & 254毫微米； 梯度（乙腈/水）： -62-
200418469 A7 B7 五、發明說明（61) 1) 〇·〇分鐘，15%乙腈 2) 13.0分鐘，99%乙腈 3) 15.0分鐘，99%乙腈 下列1H NMR數據之格式是：以ppm表示之化學位 5 移（峰裂數，以Hz表示之偶合常數，積分）。 實例1
(S)-3-「5-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-甲氣基-茉基 V1H-口比唑-3-基1-2-間甲笨基丙酸鈉 15 A. 4-(3,4-二氣笨基）-4-羥基-2-酮基-丁-3-烯酸乙酯鋰 在無水1升圓底燒瓶中，在25-30°C使用旋轉蒸發 20 器在減壓下將在四氫呋喃(THF)中的雙（三曱矽烷基）胺 基鋰（265毫升，0.265莫耳）濃縮成固體，加入無水乙醚 (200毫升）並將LHMDS在乙醚中的此攪拌懸浮液在N2 下冷卻至-78°C，將在乙醚（200毫升）中的3,4-二氯乙醯 苯（50.0克，0.265莫耳）緩慢添加至反應混合物歷時15 -63- 本紙張尺度通用宁國國冢標毕((JNS)A4規格（210x29/公发） 計
OEt 經 濟 部 智' 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製
200418469 A7 B7 經濟部^ 曰慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（62) 分鐘，使混合物攪拌60分鐘，然後加入在乙醚(75毫升) 中的草酸二乙酯（36.0毫升，0.265莫耳）歷時20分鐘， 經90分鐘後，使混合物溫熱至室溫(rt)並攪拌過夜，將 淡黃色固體過濾，用乙醚清洗並在真空乾燥後得到78.4 5 克4-(3,4-二氣苯基）-4-經基-2-嗣基-丁-3-稀酸乙醋經之 白色固體，此物質不再純化而用在下一個步驟。 〇
CI Β. 5·(3,4·二氣茉基）-M4-甲氣基-苯基V1H-吡唑-3-羧酸 乙酯 將4-(3,4-二氣苯基）-4-¾基-2-0¾基-丁-3-稀酸乙酉旨 15 鋰（90.7克，0.307莫耳）及4-曱氧基苯基胼鹽酸鹽（54.0 克，0.309莫耳)在EtOH (600毫升）之攪拌懸浮液在55 °C加熱5小時後在室溫攪拌過夜，HPLC分析顯示是5-(3,4-二氣本基）-1-(4-甲氧基-苯基）-111-1[7比1?坐-3-竣酸乙6旨 及5-(3,4-二氯苯基）-2-(4-曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸 20 乙酯之4:1混合物，將沈澱的固體過濾並用EtOH清 洗，用l:lCH3CN/MeOH使固體再結晶，回收9.0克少 ϊ產物之5-(3,4-二氣苯基）-2-(4-甲氧基-苯基）-211-17比σ圭-3-羧酸乙酯，重複數次結晶後回收71·0克主要產物5-(3,4-二氣苯基）-1-(4-甲氧基-苯基）-1Η-吡唑-3-羧酸乙 -64- 本紙張尺度適用千國國家棵準(uns)A4規格ul〇x297公髮"5
200418469 A7 _B7_ 五、發明說明（63 ) 酯，將粗過濾液經由管柱層析法(矽膠，4:1己烷/醋酸 乙酯（EtOAc))純化，另外回收17·6克5-(3,4-二氣苯基)-1-(4-曱氧基-苯基)-lH-吼峻-3-敌酸乙酯，總組合產量是 74%，HPLC:Rt=l〇.57(方法 E)，MS(ES+): 5 C19H16CI2N2O3 之計算理論值 391.25 ; m/z 實驗值 392.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.37 (d, J=2.〇 Hz, 1H)5 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6·97 (dd，J=8.0, 1·0 Hz，1H), 6.95-6.88 (m，2H)，4.45 (q，J=7.1 Hz，2H)，3·84 (s，3H)，1·42 (q，J=7.1 Hz，3H)。 10
ci 15 C. [5-(3,4-.一亂本基）-1-(4-甲乳基-苯基）-1H-口比 〇坐-3-某 1-甲醇 在5-(3,4-二氯苯基）-1-(4_甲氧基-苯基)_ih_u比σ坐_3_ 羧酸乙酯（55·7克，0.140莫耳）於THF (150毫升）在-78 經 部 智— 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 °C及Ν2之攪拌溶液中緩慢加入二異丁基氫化鋁（diabl· 20 Η)之1·0莫耳濃度溶液（350毫升，〇·35莫耳）歷時45分 鐘，使溶液攪拌20分鐘後溫熱至室溫歷時90分鐘，然 後將混合物冷卻至o°c，加入酒石酸钟納之飽和溶液 (300毫升）及EtOAc (400毫升），將稠漿混合物攪拌過夜 後液層變成清澈，將有機層用EtOAc (2x75毫升）萃 -65- >蚨张尺度遍用甲國國#標毕人4現格公釐）------- — 200418469 A7 B7 五、發明說明（64) 取，經由Na2S04乾燥，過濾並濃縮，將粗產物在真空 乾燥後回收46.8克（96%)之標題化合物，其不再純化而 用在下一個步驟，HPLC:Rt=9.16(方法 E), MS(ES+): C17H14Cl2N2〇2 之計算理論值 349.21 ; m/z 實驗值 371.1 5 [M+Na]+, NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.39 (d, J=2.1 Hz, 1H)，7.34 (d，J=3.6 Hz，1H)，7.20-7.09 (m，2H)，6.97 (dd， J=8.36, 2·1 Hz，1H)，6.91義6.79 (m，2H)，6.43 (s，1H)，4.69 (s，2H)，3·74 (s，3H)。
經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 D.甲碏酸5-(3,4-二氯苯基）-1-(4-曱氣基-苯基）·1Η-吡 15 唑-3-基甲酯 在[5-(3，4 -二氣苯基)-1 - (4-曱氧基-苯基）-1Η-11比唾-3-基]-曱醇（7.2克，0.021莫耳）於THF (125毫升）及三乙 胺（TEA) (4_6毫升，0.033莫耳）之攪拌溶液中加入甲磺 醯氣(2.5毫升，0.031莫耳），將反應混合物在45°C攪拌 20 4小時，使反應混合物冷卻至室溫，用H20 (75毫升）淬 火，然後用EtOAc (3x50毫升）萃取，將有機層經由 Na2S04乾燥，過濾並濃縮成油，此粗吡唑曱磺酸鹽不 再純化而用在下一個步驟，HPLC: Rt=10.03 (方法E)， MS (ES+) : C18H18C12N204S 之計算理論值 427.30 ; m/z -66- 本紙張尺度適Λ中fei國冢棵準(<JNS)A4規格（210x297公发） 200418469 經濟部知曰慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（65 實驗值 428.1 [M+H]+
E. 5-(3.4-二氯茉基）-3-雄甲基基）-1Η·吡 cr坐 將甲磺酸5-(3,4-二氣苯基)-H4-甲氧基-苯基)_1H_ 吡唑-3·基曱酯（8·80克，0.0206莫耳）及Nal (4.64克， 10 0.0309莫耳）於丙酮（175毫升）之攪拌溶液迴流90分 鐘，使濃反應稠漿冷卻至室溫，用H20 (200毫升）淬火 並用EtOAc(3x75毫升）萃取，將有機層經由Na2S04乾 燥，過濾並濃縮成深色油，將此粗油經由管柱層析法 (矽膠，85:15己烷/EtOAc)純化，在兩個步驟後得到 15 9.15 克（97%)之標題化合物，HPLC: Rt=11.03 (方法 E), MS (ES+) : CpHnClzINzO 之計算理論值 459.10 ; m/z 實 驗值 460.9 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13) ·· 7.37 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.18 (d，J=8.8 Hz，2H)，6.95 (dd，J=6.3, 2.0 Hz，1H)，6.88 (d，J=9.1 Hz， 20 2H)，6.55 (s，1H)，4.47 (s，2H)，3.83 (s，3H)。
H -67- 本紙張尺度迥用〒圈S豕砾平規格（210x29/公爱)
200418469 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（66) LJ3aS,8aR)-3-(2-間甲苤.基-乙J 基 『1,2-dl峄唑-2-酮 在間甲苯基醋酸(8.57克，0.0571莫耳）、2_氣^甲 基吡啶鑌埃（19.0克，0.0744莫耳）及（3as-順） 3,3汪，8,8&-四氫-211-雖並[1，2-(1>号唑_2-酮（1〇〇克，〇〇57、 莫耳）於CH2C12(130毫升）之攪拌溶液中，在 TEA (18¾升，0.129莫耳）及4_二曱胺基ϋ比咬(dmAp 1·39克，0.0114莫耳），將反應混合物在室溫攪拌3小 時後加入己烧（130毫升），將所得的稠漿通過石夕膠，用 3:2 EtOAc/己烧流洗，將過渡液濃縮成油並在熱己烧中 再結晶，回收13克（74%)標題化合物之白色固體， HPLC: Rt=9.85 (方法 E)，MS (ES+) : C19H17N03 之計算 理論值 307.36 ; m/z 實驗值 330.2 [M+Na：T, 4 NMR (400 MHz, CDCls) ： 7.65 (d5 J=7.6 Hz, 1H)5 7.08-7.37 (m, 7H), 5.95 (d, J=6.8 Hz? 1H), 5.27-5.31 (m. 1H)5 4.26 (dd5 J=15.9, 39.1 Hz，2H)，3.40 (d，J=3.5 Hz，2H)，2.34 (s， 3H) 〇 20
不紙張尺度迪用τ圈因豕標準(<JNy)A4规格（210x2们ϋϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418469 A7 B7 五、發明說明（67 以2S，3aS，8aR):H3-iHM^J^KL(4-甲氮某茉 基I:1H-吡唑-3-基又8a_四氫筘 並n.2-dl峄唑-2-酮 在(蛾祕)冬(2-間甲苯基-乙稀基^，㈣如四氫 5茚並[Hd]哼唑-2_酮（步驟F·之產物，12克，0.039莫 耳）於THF(100毫升）之攪拌溶液中，在_78〇c加入在 THR L0莫耳濃度Uuu六氫二石夕氮烧納 (NaHMDS)(41毫升，0·041莫耳），將混合物在_78。(：攪 拌45分鐘，然後加入在THF (100毫升）之5_(3 二氣 10苯基）·3·碘甲基4-(4-甲氧基-苯基）-1Η-毗唑（步驟Ε之產 物，18.4克，0.0405莫耳），使反應混合物溫熱至室溫 過仪後用Η2〇 (1 〇〇笔升）淬火並濃縮至一半體積，將水 層用EtOAc (3x75毫升）清洗，將萃取的有機層用飽和 的NaCl清洗，經由NaaSO4乾燥，過濾並濃縮成油，將 15此粗油經由快速管柱層析法（矽膠，7··3己烷/EtOAc)純 化，得到20.7克（83%)標題化合物之白色泡珠，hplC: Rt=11.38 (方法 E)，MS (ES+) : C36H29C12N304 之計算理 論值 638.55 ; m/z 實驗值 660.3 [M+Na]+，士 NMR (400 MHz，CDC13) : 7.52 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.11-7.35 (m，8H)， 20 6.93-6.99 (m，3H)，6.74-6.82 (m，3H)，6.20 (s，1H)，5.89 (d， J=6.8 Hz，1H)，5.58 (q，J=6.1，4·5 Hz，1H)，5.11-5.15 (m， 1H)，3·8 (s，3H)，3.72 (dd，J=10.6, 4·1 Hz，1H)，3.33 (br，s， 2H)，3.07 (dd，J=9.8, 4·8 Hz，1H)，2.37 (s，3H)。 -69- 本蚨张乂度過用中®標準(CNy)A"4現辂（2ι〇χ：^7公》) --
200418469 A7 五、發明說明（68 )
5 CI iL」S)-3_「5-(3、4-二氣笨基)-1-(4•甲氳基苯基V1H-吡唑-3- 羞J-2-間曱笨基丙酸 經濟部ip慧財產局員工消費合作社印製 在(23,3&3,8&1〇-3-{3_[5-(3,4-二氣苯基)_1-(4-甲氧基 笨基)-1Η-吡唑-3-基]-2-間甲苯基丙醯基}-3,3&，8如-四氫 10 茚並[l，2-d]畤唑-2-酮（20.7 克，0.0323 莫耳）於 THF (230 毫升）及H20 (45毫升）在0°C之攪拌溶液中加入30% H202 (15.0毫升，0.147莫耳）及在H20 (15毫升）之 UOH水合物（2.75克，0.0655莫耳），使反應混合物溫 熱至室溫並擾拌90分鐘，將混合物冷卻至〇它後保持 15在PH 9-10用1.5當亮濃度Na2S03 (20毫升）淬火，將混 合物濃縮至1/4體積，然後加入h2〇 (200毫升）並用3 當亮濃度11(：1酸化至1)111-2，將水層用扮〇心（3\1〇〇 毫升）清洗，將合併的有機層用Na2s04乾燥，過濾並濃 縮成1/4體積，將過夜產生的固體結晶過濾並用冷1:1 20己院/EtOAc清洗，在66%產量下回收對掌性輔劑㈠^ 克），將過渡液經由快速管柱層析法（7:3己院瓜⑽含 0.3〇/〇MeOH)純化，得到 12.7克（81 5%)(扑3[5(3，心二 氣苯基)-1-(4-甲氧基苯基基]_2·間甲苯基丙 西夂之燈色油，HPLC:Rt=HX44(方法 E)，ms(es+): -70-
本紙诋尺攻迥用甲囷囤#標举((JNS)A4规格T X 200418469 A7 B7 經 濟 部 智― & 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（69) C26H22CI2N3之計算理論值481·37 ; m/z實驗值503.2 [M+Na]+，lH NMR (400 MHz，CDC13) ·· 7· 12-7·31 (m， 9H)，6·9〇 (此，2·0 Hz，1H)，6·86 (d，J=9.1 Hz，2H)， 6.21 (s，lH)，4·07-4·15 (m，1H)，3·82 (s，3H)，3·53 (dd， 5 j=9.3, 5·3 Hz，1H)，3.10 (dd，J=9.1，5·8 Hz，1H)，2.35 (s， 3H) 0 I策基甲氣基垒-3_華1-?-里甲笨基沒藥色 在（Sh3-[5-(3,4_二氣苯基兴^‘甲氧基苯基卜旧-吡 10唑-3-基l·2·間甲苯基丙酸（12·7克，0·0264莫耳）於THF (125毫升）之攪拌溶液中，在〇°C加入NaOH水溶液 (1.05克，莫耳於H2〇，10毫升），將混合物在〇 授拌3〇分鐘，然後使用旋轉蒸發器（25-30。〇在減壓 下濃縮成油，將油在THF(150毫升）中稀釋，在冰浴中 15 冷卻並加入CH3CN (50毫升）而產生沈澱，將懸浮液攪 拌2小時，過濾後用CH3CN清洗，得到1〇·9克(67%) 標題化合物之白色固體，HPLC:Rt=7.10(方法F)， HRMS : C26H22C12N203計算之[M+H广實際質量 481.1086 ; m/z 實驗值 481.1079，熔點 295.5-297.5°C， 20 C25H18Cl2N2Na03 之元素分析：C，61.49; Η，3·72; N， 5.74，實驗值：C，61.98; Η，4·14; Ν，5.43，光學旋轉 [a ]2〇589 +58.8°(c=0.1? EtOH), ]H NMR (400 MHz, D20) : 6.90-6.93 (m，2H)，6.77 (t，J=7.3 Hz，1H)，6.61 (d， J=9.1 Hz，2H)，6.53 (d，J=7.3 Hz，1H)，6.38 (t，J=8.6 Hz， -71- 本紙诋乂度過用y feTte ‘橾半(usi;sJA4规格（210x297公髮）---
訂 線
200418469 A7 B7 五、發明說明（7〇 ) 4H), 6.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H)，3·22 (s，3H)，3.06-3.18 (m，2H)，1.81 (s，3H)，13C NMR (100 MHz，DMSO-d6): 175.3, 157.9, 152.5, 143.6, 139.2, 135.7, 132.1，130.7, 130.5, 130.1，130.0, 129.2， 5 128.0, 127.7, 126.9, 126.1，125.4, 124.5, 113.7, 107·0， 54·9, 54·5, 32.6, 20·6 ppm。 方法1 3·溴甲基-1,5-二芳基-1H-吡唑（吡唑溴化物）之合成
經濟部會慧財產局員工消費合作社印製 3-溴曱基-1-(4-甲氧基-笨基)-5-斜甲笨某 將三溴化磷（9·31克，34.5毫莫耳）於CH2Cl2 〇86 20毫升）之溶液逐滴添加至[1-(4-曱氧基-笨基對曱笨基_ 1H-吡唑-3-基]-曱醇（7.80克，26.5毫莫耳；類似於實例 1步驟C揭示之方法製備）於50毫升ch2C12在〇°C之授 拌溶液，將反應混合物在室溫再攪拌18小時，然後經 由加入40% NaOH並用冰浴冷卻將混合物中和，將有機 -72- 枣紙張尺度過用甲國國家释规格（2103^97公髮）_________ 200418469 A7
五、發明說明（71) 層分離並經由Na2S〇4乾燥，再減壓下將溶劑去除將 殘留物經由矽膠層析法(c^ci2)純化，得到8·09克（86%) 之3-漠甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-對曱苯基-im唾 HPLC: Rt=10.38 (方法 A)，MS (ES+) : C18H17BrN2〇 之 5 計算理論值 356.05 ;m/z 實驗值 357.5 [M+H]+，ijj NMR (400 MHz，CDC13) : 7.42 (s，4H)，7·39-7·34 (m，2η) 7.02-6.98 (m，2H)，6·69 (s，2H)，4.73 (s，2H)，3·97 (s，1H)’ 2.49 (s，3H)。 ’ 方法2 10用於合成3-(1,5-二芳基-1H-吡唑-3-基）_2-芳基-丙酸(A9) 之通用方法：
R2 經濟部$慧財產局員工消費合作社印製 15圖示A·在各八個10毫升試管中，在%下將在 礦物油中的60% NaH (18毫克，0.45毫莫耳）懸浮在5 毫升N，N-二曱基曱醯胺（DMF)，然後在各試管中加入獨 特的苯基-醋酸酯（A10)，並將反應混合物攪拌1小時， 將等量的各第一個混合物在N2下填入48-槽Robbins盤 20 第一排之六個槽内，並將等量的下一個混合物填入第二 排之六個槽内，以下類推，直到八個反應混合物都經分 配且全部48個槽都經填入，然後，將在〇·5毫升DMF 中的0.15毫莫耳六種不同吡唑溴化物的其中一種(A7， 類似於方法1揭示之步驟製備）填入盤子第一個六個垂 -73- -本蚨张尺度通用T國鼬家稞準(cjNS)i«··规格（210x297公爱) ------- 200418469 A7 B7 五、發明說明（72 ) 直搁之各八個槽内，並將在0.5毫升DMF中的〇· 15毫 莫耳第二種吼唾 >臭化物填入盤子第二攔之各八個槽内， 以下類推，得到48個獨特反應混合物之矩陣，盤子在 室溫搖動18小時後，在各槽内加入〇.3毫升2莫耳濃 5 度LiOH水溶液，並將盤子在室溫再搖動18小時，將 溶液吸入Beckman微量滴定收集盤之48槽内，並再減 壓下將溶劑去除，將各殘留物溶解在1·5毫升DMF並 在Gilson 215 prep-HPLC系統純化（方法G ;回收12-34 毫克產物，16-44%產量，分離成TFA鹽）。 10 實例2
經濟部f慧財產局員工消費合作社印製 3-『5-(3,4-二氣-茉基）—1-(4-甲氣基_茉某）-111-吡唑-3-基1-2-間曱笨基丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.46(方 20 法 A)，Rt=4.81，7·95 (方法 C)，MS (ES+) ·· C26H22C12N203 之計算理論值 480.10 ; m/z 實驗值 481.1 [M+H]+，】H NMR (400 MHz，CDC13) : 7·31_7·28 (m，2H)， 7.22 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.21-7.18 (m，2H)，7.14-7.08 (m， 3H)，6.89 (dd，J=5.3, 2.0 Hz，1H)，6.85 (d，J=8.5 Hz，2H)， -74- 本紙张尺度迥用甲鹵圇☆系半(IMS)A4规格（210x冰/公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（73 ) 6.22 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (dd, J=14.4, 9.1 Hz, 1H), 3.12 (dd, 1==10.1, 5.3 Hz, 1H), 2.01 (s5 3H) 〇 實例3
ci 10 (Ε)-3-|~5-(3·4-二氧-茉基）-1-(4-甲氣某-茉基）-lH-吡唑-3- 基1-2-間甲笨某兩酸 經由方法2製備外消旋物（實例2),並經由半-製備 性HPLC (方法D)分離標題化合物，HPLC: Rt=10.44 (方 15 法 A)，Rt=4.81 (方法 C)，MS (ES+) : C26H22C12N203 之 計算理論值480.10 ; m/z實驗值481.1 [M+H]+，光學旋 轉 ]2〇589 —91.0o(c=0.1，EtOH)，4 NMR (400 MHz， CDC13) : 7.31 (t，J=2.2 Hz，1H)，7·29 (s，1H)，7.22 (d， 經濟部%"慧財產局員工消費合作社印製 J=7.4 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m? 2H), 7.16-7.09 (m, 3H)5 6.89 20 (dd，J=8.4, 2·1 Hz，1H)，6.87-6.84 (m，2H)，6·22 (s，1H)， 4.10 (dd，J=9.2, 6.1 Hz，1H)，3.83 (s，3H)，3.51 (dd， J=15.0, 9.7 Hz，1H)，3.11 (dd，J=15.2, 5.2 Hz，1H)，2.34 (s， 3H)。 實例4 -75- 200418469 A7 ___ B7 五、發明說明（74 ) WAn
(S)-3H£3_，4-二氧甲氣基-茉某vm-吡唑_3-某1-2-間甲菜基而酿 計 經由方法2製備外消旋物（實例2)，並經由半_製備 性HPLC (方法D)分離標題化合物，HPLC: Rt=10.44 (方 10 法 A)，Rt=7.95 (方法 〇，MS (ES+) : C26H22C12N203 之 計算理論值480.10 ; m/z實驗值481.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.31 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H)，7.22 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.20-7.16 (m，2H)，7.16-7.09 (m，3H)，6.89 (dd，J=8.4, 2·1 Hz，1H)，6.87-6.84 (m，2H)， 15 6.22 (s，1H)，4.10 (dd，J=9.2, 6·1 Hz，1H)，3.83 (s，3H)， # 3.51 (dd，J=15.0, 9·7 Hz，1H)，3.11 (dd，J=15.2, 5.2 Hz， 1H)，2.34 (s，3H)。 實例5 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 20
-76- 本紙張尺度避用T國國冢棵準((jNlS)A4蜣格/公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（75) 2-(4-甲氳某-芄某）-3-Π-(4-甲氣某-策某V5-對甲策某 口比口坐·3-基V丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.51(方法 A), MS (ES+) ·· C27H26N204 之計算理論值 442.21 ; m/z 5 實驗值 443.2 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13) : 7.30 (t，J=8.5 Hz，2H)，7·14 (d，J=8.5 Hz，2H)，7·07·7·04 (m， 4H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d5 J=8.5 Hz, 2H), 6.17 (s，1H)，4.01 (dd，J=9.4, 5.3 Hz，1H)，3.79 (s，6H)，3·50 (dd，J=15.0, 9·1 Hz，1H)，3.10 (dd，J=15.0, 6.0 Hz，1H)， 10 2.32 (s，3H) 0 實例6
經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 2-(3-甲氣基-茉基甲氣基-茉某V5-#曱笨基-1H-p比口坐-3-基1-丙酸 20 經由方法2製備標題化合物，HPLC: Rt=9.58 (方法 A)，MS (ES+) : C27H26N204 之計算理論值 442.19 ; m/z 實驗值 443.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13) ·· 7.27-7.22 (m，2H)，7.17-7.12 (m，2H)，7.08-7-02 (m，3H)， 6.99-6.92 (m，2H)，6.84-6.79 (m，2H)，6.18 (s，1H)，4.01 -77- 奉紙板尺度通用甲國國冢榇毕规格（210x297公釐）- 15 經濟部f慧財產局員工消費合作社印製
200418469 A 7 _B7 五、發明說明（76) (dd, J=9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.50 (dd, J=15.0, 9.1 Hz，1H)，3·10 (dd，J=15.0, 6·0 Hz，1H)，2.32 (s，3H)。 實例7
10 2-(3-氣-笨基V3-「l-(4-甲氣某-笑某）-5-對甲笨基-1H-口比 口坐-3-基1-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.99(方法 A)，MS (ES+) : C27H25C1N203 之計算理論值 446.16 ; m/z 實驗值 447.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.38-7.36 (m，2H)，7.27-7.25 (m，2H)，7·16-7·11 (m，2H)， 7.08-7.02 (m，4H)，6.84-6.78 (m，2H)，6.18(s，lH)，4.13-4.07 (m，1H)，3.08 (s，3H)，3.51 (dd，J=14.9, 9.0 Hz，1H)， 3.10 (dd，J=15.0, 6·0 Hz，1H)，2.32 (s，3H)。 實例8 20 -78-
200418469 A7 B7 五、發明說明（77) 3-Γ1-(4-甲氧基-笨基)-5-斜甲苯基11 圭-3-基1-2-對甲 笨基-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.89(方法 A)，MS (ES+) : C27H26N2〇3 之計算理論值 426.19 ; m/z 5 實驗值 427.2 [M+H]+，NMR (400 MHz，CDC13): 7·28-7·25 (m，2H)，7.18-7.12 (m，4H)，7.08-7.02 (m，4H)， 6.83-6.79 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)，3.50 (dd，J=15.0, 9·1 Hz，1H)，3.10 (dd，J=15.0, 6.0 Hz，1H)，2.32 (s，3H) 〇 10 實例9
2二(4-氣-茉某V341-(4-甲氣基-茉某）-5-對甲茉基-1H-吡 °坐-3-基1-丙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.00(方 法 A)，MS (ES+) : C27H23C1N203 之計算理論值 446.14 ; 20 m/z 實驗值 447.2 [M+H]+，NMR (400 MHz, CDC13): 7.37 (br，s，4H)，7·14-7·11 (m，2H)，7.09-7.01 (m，4H)， 6.83-6.80 (m，2H)，6.16 (s，1H)，4.15-4.11 (m，1H)，3.80 (s， 3H)，3.50 (dd，J=15.0, 9·1 Hz，1H)，3.10 (dd，J=15.0, 6.0 Hz，1H)，2.32 (s，3H) 〇 -79- 200418469 A7 B7 五、發明說明（7〇 實例10
345-(2-氣-茉基）-341-(4-甲氣基-茉基V5-對甲茉基-1H-吡唑-3-基1-2-荃-1-基-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.87(方法 10 A)，MS (ES+) : C29H23C1N203 之計算理論值 482.14 ; m/z 實驗值 483.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.14 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.80 (d，J=7.8 Hz，2H)，7.62-7.59 (m，1H)，7.52-7.44 (m，3H)，7.33-7.29 (m，1H)，7.26-7.22 (m，1H)，7.16-7.12 (m，1H)，7.05-7.01 (m，2H)，7.00-6.97 15 (m，1H)，6.75-6.71 (m，2H)，3.75 (s，3H)，3.34 (dd，J=14.6, 6·57 Hz，1H) 〇 實例11
本紙張尺度迥用1f國國家標準((JNS)A4規辂uiuxa/公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（79) 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt==9.78(方法 A)，MS (ES+) : C25H2〇C12N203 之計算理論值 466.09 ; m/z 實驗值 467.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.37-7.34 (m，2H)，7.29-7.24 (m，4H)，7·19-7·07 (m，2H)， 5 7.14 (dd，J=8.0, 2.0 Hz，2H)，6·77-6·73 (m，2H)，6.16 (s， 1H)，4.14 (dd，J=8.3, 1.7 Hz，1H)，3.76 (s，3H)，3.53 (dd， J=14.7, 8.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=15.2? 8.0 Hz, 1H) 〇 實例12
15 3-『5-(3,4-二氣-茉基）-3_「1_(4-甲氫基-茉基）-111-吡唑-3- 基1-2-策基_而s參 經濟部f慧財產局員工消費合作社印製 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.78(方法 A)，MS (ES+) : C25H2〇Cl2N2〇3 之計算理論值 466.09 ; m/z 實驗值 467·l[M+H]+，1HNMR(400 MHz，CDCl3): 20 7.37-7.34 (m，2H)，7.29-7.24 (m，4H)，7.19-7.07 (m，2H)， 7·14 (dd，J=8.0, 2.0, 2H)，6.77-6.73 (m，2H)，6.16 (s，1H)， 4·14 (dd，J=8.3, 1·7 Hz，1H)，3.76 (s，3H)，3.53 (dd， J=14.7, 8.0 Hz? 1H), 3.17 (dd, J=15.2, 8.0 Hz, 1H) 〇 實例13 -81- 本紙诋尺度適用中囷幽¥橾毕((JN：S)A4規格X 297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（80) - Ν
3二Γ5-笨並Γ1.31 二α号茂-5-1-1-(4-甲氳基-苯基 ir基1-2-(3-甲氣某-笼某v丙酸 10 15 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.03(方法 A), MS (ES+) : C27H24N206 之計算理論值 472.16 ; m/z 實驗值 473.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.10-7.01 (m，2H)，6.97-6.93 (m，2H)，6.77 (d，J=8.3 Hz， 1H)，6.73 (t，J=2.2 Hz，1H)，6·62 (d，J=8.5 Hz，2H)，6·51 (d，J=8.8 Hz，1H)，6·44 (dd，J=8.0, 1·7 Hz，1H)，6·39 (d， J=1.2 Hz，1H)，5·94 (s，1H), 5.75 (s，2H)，3.91 (dd，J=9.3, 5.8 Hz，1H)，3.60 (s，3H)，3.59 (s，3H)，3.31 (dd，J=14.6， 9.3 Hz，1H)，2·93 (dd，J=13.6, 6.5 Hz, 1H)。 實例14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
2 -本並p夫喃-3-基- 3-Γ1，5-雙- (4-曱氧基-笨基）-1Η-口比17坐-3- -82- 本紙張尺度迴附中幽國家標準(CNy)A4銳格公釐） 200418469 A7 _ B7 五、發明說明（81) 基Ί-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.28(方法 A)，MS (ES+) : C28H24N2〇5 之計算理論值 468.17 ; m/z 實驗值 469.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13) : 7·45 5 (d，J=2.〇 Hz, 1Η)，7·29-7·25 (m，1Η)，7.12-7.09 (m，3Η)， 6.96-6.93 (m，2H)，6.86-6.82 (m，2H)，6.77-6.75 (m，1H)， 6.64-6.58 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 6.0 Hz, 1H)，3·63 (s，3H)，3.62 (s，3H), 3.50 (dd，J=14.4, 9.3 Hz， 1H)，3·05 (dd，J=14.9, 6·2 Hz，1H)。 10 實例15
丙酸 經濟部^-慧財產局員工消費合作社印製 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.79(方法 A)，MS (ES+) ·· C29H24N2〇3 之計算理論值 448.18 ; m/z 20 實驗值 449.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13) ·· 7.86-7.79 (m，4H)，7·55-7·51 (m，1H)，7.50-7.46 (m，2H)， 7·29-7·22 (m，2H)，7.14-7.16 (m，4H)，6.86-6.77 (m，2H)， 6.26 (s，1H)，4.33 (dd，J=8.8, 6.3 Hz，1H)，3.78 (s，3H)， 3.60 (dd，J=15.0, 8·8 Hz，1H)，3.29 (dd，J=14.6, 6.0 Hz， -83- 本紙張尺度週用T國國家榡半(uns)A4规格（210x297公髮） 200418469 A7 B7 五、發明說明（82) 1H)。 實例16
νο2 5 α。 3H(4-甲氣某·芏某）-5-(4-茉氣基-茉某V1H-吡唑-3-基1-2-(3-硕基-笨某y雨酸 10 經由方法2製備標題化合物，HPLC: Rt=3.47 (方法 B)，MS (ES+) : C31H25N306 之計算理論值 535.17 ; m/z 實驗值 536.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13) : 8.23 (t，J=1.5 Hz，1H)，8.18-8.15 (m，1H)，7·74 (d，J=7.5 Hz， 1H)，7.35 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.39-7.34 (m，2H)，7.17-7.13 15 (m，3H)，7.10-7.06 (m，2H)，7.04-7.00 (m，2H)，6.90-6.84 (m，4H)，6.23 (s，1H)，4.32 (dd，J=8.3, 6·5 Hz，1H)，3·82 (s， 3H)，3·61 (dd，J=15.2, 8·6 Hz，1H)，3.24 (dd，J=15.2, 6·3 Hz，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例17
〇 -84- 本紙張尺度通用中國國家棕毕(unS)A4規格（21l)x；^么、釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（83 ) 2-丰並『1，31二p夸茂-4-基-3-Γ5-笨並Π ,31二g夸茂-5-基 _甲氧基-茉某VIH-吡唑-3-基1-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=2.91(方法 B)，MS (ES+) : C27H22N207 之計算理論值 486.14 ; m/z 5 實驗值 487.2 [M+H]+，iNMR (400 MHz，CDC13): 7.18-7.14 (m，2H)，6.89 (d，J=1.7 Hz，1H)，6.86-6.83 (m， 2H)，6·81 (d，J=1.5 Hz，1H)，6·74 (dd，J=19.2, 7·8 Hz，2H)， 6.65 (dd，J=7.83, 1·7 Hz，1H)，6.59 (d，J=1.7 Hz，1H)，6·17 (s，1H)，5.95 (s，4H)，4.06 (dd，J=9.1，6·1 Hz，1H)，3.81 (s， 10 3H)，3.48 (dd，J=15.2, 8.8 Hz，1H)，3·1Ό (dd，J=15.9, 7.0
Hz，1H) 〇 實例18
經濟部〆 曰慧財產局員工消費合作社印製 3-Γ5-(3,4-二氣-芏某）-1-(4-甲氣基-茉基）-1Η-吡唑-3-基1-2-(2,3-二氟-笨基V丙酸 20 經由方法2製備標題化合物，HPLC: Rt=3.62 (方法 B)，MS (ES+) : C25H18C12F2N203 之計算理論值 502.07 ; m/z 實驗值 503·1 [M+H]+，]H NMR (400 MHz，CDC13): 7.31 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.29 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.16-7.05 (m，5H)，6.91-6.84 (m，3H)，6.25 (s，1H)，4.46 (dd，J=8.0, -85-
本紙張尺度遇用中標準(CNiJ)A4規格公尨J 200418469 A7 B7 五、發明說明（84 ) 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (dd, J=15.1, 8.3 Hz, 1H), 3.18 (dd，J=14.6, 7·0 Hz，1H)。 實例19
2-(2-三氟甲某-笨基丙酸 10 經由方法2製備標題化合物，HPLC: Rt=3.50 (方法 B)，MS (ES+) : C26H19C12F3N203 之計算理論值 534.07 ; m/z 實驗值 535.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·71_7·66 (m，2H)，7.57 (t，J=8.3 Hz，1H)，7·41 (t，J=7.3 Hz，1H)，7·31 (s，1H)，7.29 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.14-7.10 15 (m，2H)，6.89 (dd，J=8.34, 2·2 Hz，1H)，6.87-6.82 (m，2H)， 6.20 (s，1H)，4.56 (dd，J=9.3, 5·5 Hz，1H)，3.81 (s，3H)， 3.55 (dd，J=15.6, 8.5 Hz，1H)，3.13 (dd，J=15.16, 6.0 Hz， 1H)。 經濟部4?慧財產局員工消費合作社印製 實例20
-86- 本紙張尺度迥用甲國國冢標毕規格（210x297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（85) 11£5-(3,4-二氣-苯棊)-1_(生1^氡基-茉基)_1小吡唑_3-基[ 2-(3-乙氣篡-苯篡V丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=5.34(方法 B)，MS (ES+) : C27H24Cl2N2〇4 之計算理論值 510.11 ; 5 m/z 實驗值 511.1 [M+H]+，NMR (400 MHz，CDC13): 7.32 (s，1H)，7.29 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.27-7.23 (m，2H)， 7.15-7.12 (m, 2H), 6.95-6.82 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 4.08 (dd，J=9.3, 5·5 Hz，1H)，4.07 (q，J=13.8, 7.0 Hz，2H)，3.82 (s，3H)，3.52 (dd，J=15.6, 9·〇 Hz, 1H)，3.14 (dd，J=15.4， 10 5·8 Hz，1H)，1.40 (t，J=6.8 HZ，3H) 〇 實例21
經濟部^慧財產局員工消費合作社印製 3-「1-(3,4-二氮-茉基）-1-對曱苯基-111-吡唑-3-基1-2-(2-氟-20 3-三氟曱某-笨基）-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=3.78(方法 B)，MS (ES+): C26H18C12F4N203 之計算理論值 536.07; m/z 實驗值 537·l[M+H；Γ，1HNMR(400 MHz，CDCl3)·· 7·62 (t，J=6.0 Hz，1H)，7.55 (t，J=6.8 Hz，1H)，7.39 (d， -87- 枣紙張尺度迥用甲國幽#核半((jjn：s)A4規格(210 x 297公髮） 200418469 A7 B7 五、發明說明（86 ) J=2.2 Hz，1H)，7·34 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.28-7.22 (m，2H)， 7.13 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.02 (d，J=8.0 Hz，2H)，6.96 (dd， J=8.6, 2.5 Hz，1H)，6.20 (s，1H)，4.54 (t，J=7.8 Hz，1H)， 3.58 (dd, J=15.2, 7.8 Hz, 1H), 3.19 (dd? J=15.2, 7.5 Hz, 5 1H)，2.35 (s，3H)。 實例22
3-Γ1-(4-甲氣某-茉某）-5-(4-茉氣基-苯基）-1Η-吡唑-3-基V 15 2-(4-三氣甲氧基-笨基丙酸 經濟部會慧財產局員工消費合作社印製 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=3.60(方法 B)，MS (ES+) : C32H25F3N205 之計算理論值 574.17 ; m/z 實驗值 575.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.42-7.38 (m，2H)，7.36-7.31 (m，2H)，7.21-7.12 (m，5H)， 20 7.11-7.07 (m，2H)，7.03-6.99 (m，1H)，6·89-6·81 (m，4H)， 6.18 (s，1H)，4.18 (dd，J=9.6, 5.3 Hz，1H)，3.80 (s，3H)， 3.52 (dd，J=14.9, 9.4 Hz，1H)，3.12 (dd，J=15.2, 5.6 Hz， 1H)。 實例23 -88- 本紙張尺度過用甲國國冢核準((JNS)A4規格WiDxiW公髮） 200418469 A7 _ B7 五、發明說明（87
3-d並π,31二峄持-5-某-1-(4-甲氫某-茉基V1H-吡生^ 3-基]二2-(3_三氟甲氧基-茉基）·丙酸 10 15 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=3.28(方法 B)，MS (ES+) : C27H2〗F3N206 之計算理論值 526.14 ; m/z 實驗值 527.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.38-7.29 (m，2H)，7.22-7.20 (m，1H)，7.15-7.11 (m，3H)， 6.86-6.82 (m, 2H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.34, 1.5 Hz，1H)，6·54 (d，J=1.8 Hz，1H)，6.13 (s，1H)， 5.94 (s，2H)，4.13 (dd，J=8.6, 6·3 Hz，1H)，3.81 (s，3H)， 3.52 (dd，J=14.9, 8·6 Hz，1H)，3.16 (dd，J=15.2, 6·8 Hz， 1H)。 實例24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ci
-89- 本紙張尺度通用1pfel國豕榡準(Cms)a4規格公髮） 200418469 A7 B7 五、發明說明（88 ) 3-Γ1-Π.4-二氢-策基）-5-對甲苽基-1H-吡唑_3_基1-2-(3-碘-笨基丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=3.89(方法 B), MS(ES+) : C25H丨9C12IN202 之計算理論值 575.99 ; 5 m/z 實驗值 577.0 [Μ+Η]+，ΑΝΜΙΙΜΟΟΜΗζ,ΟϋΟ^): 7.73 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15-7.07 (m, 4H), 6.98 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.11 (dd, J=9.0? 6.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=15.4, 8.8 Hz, 1H), 10 3·10 (dd，J=15.4, 6·3 Hz，1H)，2.35 (s，3H)。 實例25
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-Γ1-Π.4-二氣-茉某V5-# 甲茉基_1H-吡唑-3-某^^2-(3,5-二曱基-笨基>l·丙酸 20 經由方法2製備標題化合物，HPLC: Rt=3.84 (方法 B)，MS (ES+) : C27H24C12N202 之計算理論值 478.12 ; m/z 實驗值 479.1 [M+H]+，NMR (400 MHz，CDC13): 7.45 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.35 (t，J=8.6 Hz，1H)，7.12 (d， J=7.8 Hz，1H)，7.06-7.03 (m，2H)，7.00-6.98 (m，2H)，6.97 -90- 本紙張尺度適W中國國家標準(CNS)A4規格υΐυχ297公釐7 ci
經濟部弩慧財產局員工消費合作社印製 200418469 A7 B7 五、發明說明（89) (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93 (br, s5 1H), 6.22 (s, 1H), 4.05 (dd5 J=6.0, 5·6 Hz，1H)，3.51 (dd，J=15.2, 9·3 Hz，1H)，3·〇9 (dd J=15.2, 5·8 Hz，1H)，2.36 (s，3H)，2.31 (s，6H)。 實例26 5 10 ί-Π-(3,4-二氦-茉某）-5-對甲茉基-1H-吡唑-3-基1-2_n. 氟甲基硫醯某-茉基丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=3.91(方法 15 B)，MS (ES+) : C26H19C12F3N202S 之計算理論值 550·05 ; m/z 實驗值 551.0 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13) : 7·67-7·65 (m，1H)，7.61-7.57 (m，1H)，7.55-7.51 (m，1H)，7·45 (d，J=2.5 Hz，1H)，7·41 (t，J=7.1 Hz，1H)， 7.32 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.12 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.04-7.01 20 (m，2H)，6·95 (dd5 J=8.6, 2.3 Hz，1H)，6.15 (s，1H)，4·19 (dd，J=8.6, 6.3 Hz，1H)，3.53 (dd，J=15.4, 8.3 Hz，1H)， 3·16 (dd，J=14.9, 6.3 Hz，1H)，2·37 (s，3H) 〇 實例27 -91- 本私诋尺度通用中國國豕榇毕(UNS)A4規格（210x297公
200418469 A7 B7 五、發明說明（90)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-ί5-笨並Γ1,31二崾茂-5-某-1-Γ4-甲氣基-茉某V1H-吡^ 3-基1_2_蒸-1-基-兩酿 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.47(方法 A)，MS (ES+) : C3〇H24N205 之計算理論值 492.17 ; m/z 10 實驗值 493.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13) : 8.13 (d，J=8.6 Hz, 1H)，7·88-7·84 (m，2H)，7·79 (d，J=7.8 Hz， 1H)，7.58 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.51-7.43 (m，3H)，7.08 (d， J=8.8 Hz，1H)，6.80 (d，J=8.6 Hz，2H)，6.6 (d，J=8.1 Hz， 1H)，6.53 (dd，J=8.1，1·26 Hz，1H)，6.46 (d，J=1.8 Hz，1H)， 15 6.09 (s，1H)，5.93 (s，2H)，4.95 (dd，J=8.6, 6·3 Hz，1H)， 3·79 (s，3H)，3.73-3.65 (m，1H)，3.25 (dd，J=14.6, 6·3 Hz， 1H” 實例28 20
-92- 本紙張尺度迥用甲囤國冢標準(UMS)A4規格（210x297公爱） 200418469 A7 B7 五、發明說明（91) (ΙΟ-3-Γ5-笨並Π,31二呤茂-5-基·1-(4-甲氧基-笨基V1H-吡 °坐讎3-基1歸2-奈-1 -基-丙酸 經由方法2製備外消旋物（實例27)，並經由半-製 備性HPLC (方法D)分離標題化合物，HPLC: Rt=3.82 5 (方法C)，MS (ES+) : C3GH24N205之計算理論值 492.17 ; m/z 實驗值 493·2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13) ： 7.83-7.79 (m, 4H), 7.52 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m5 2H), 7.16-7.12 (m, 2H)5 6.84-6.80 (m, 2H), 6.70-6.68 (m，1H)，6.62 (dd，J=7.8, 2·0 Hz，2H)，6.56 (d， 10 J=1.8 Hz，1H)，6.16 (s，1H)，5.94 (s，2H)，4.33 (dd，J=9.2, 5.6 Hz，1H)，3.79 (s，3H)，3.63 (dd，J=14.9, 9.0 Hz，1H)， 3·24 (dd，J=15.7, 5·1 Hz，1H)。 實例29
經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 20 (SV3-「5-茉並「1,31二咩茂-5-基-1-(4-甲氡基-笨基ΜΗ-口比 唑-3-基1-2-荃-1-基-丙酸 經由方法2製備外消旋物（實例27)，並經由半-製 備性HPLC (方法D)分離標題化合物，HPLC: Rt=6.83 (方法c)，ms(es+):c3Gh24n2o5之計算理論值 -93- 本紙張尺度迺用T國國家栋平(UNS)A4規格公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（92 ) 492.17 ; m/z 實驗值 493.2 [M+H]' 4 NMR (400 MHz， CDC13) ·· 7·83-7·79 (m，4H)，7·52 (dd，卜8.4, 1·6 Hz，1H)， 7.48-7.45 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.84-6.80 (m? 2H)5 6.70-6.68 (m，1H)，6.62 (dd，J=7.8, 2.0 Hz，2H)，6.56 (d， 5 J=1.8 Hz，1H)，6·16 (s，1H)，5·94 (s，2H)，4·33 (dd，J=9.2, 5·6 Hz，1H)，3.79 (s，3H)，3.63 (dd，J=14.9, 9.0 Hz，1H)， 3.24 (dd，J=15.7, 5·1 Hz，1H)。 實例30
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 3-Γ1，5-雙-(4-甲氣基-茉基）-1Η-吡唑-3-基1-2-(3-甲氣基- 笨基）-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.15(方法 A), MS (ES+) : C27H26N205 之計算理論值 458.18 ; m/z 實驗值 459.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 20 7.26-7.22 (m，2H)，7.16-7.13 (m，2H)，7.08-7.05 (m，2H)， 6.97 (d，J=7.3 Hz，1H)，6.93 (t，J=2.3 Hz，1H)，6.83-6.77 (m，5H)，6.16 (s，1H)，4.12 (dd，J=9.9, 5·3 Hz，1H)，3.80 (s 3H)，3.79 (s，3H)，3.78 (s，3H)，3.52 (dd，J=14.2, 9·6 Hz， 1H)，3.12 (dd，J=15.2, 6.1 Hz，1H)。 -94- 丰紙張尺度週用肀國國冢栋半(UMS)A4蛻格Ul〇X：W7公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（93 ) 實例31
經濟部^F慧財產局員工消費合作社印製 (R)-3-n,5-螯-(4-甲氣基-茉基V1H-吡唑-3-基1-2-(3-甲氣 基-笨基)-丙酸 10 經由方法2製備外消旋物（實例30)，並經由半-製 備性HPLC (方法D)分離標題化合物，HPLC: Rt=4.84 (方法C)，MS(ES+):C27H26N205之計算理論值 458.18 ; m/z 實驗值 459.2 [M+H]+，lH NMR (400 MHz, CDC13) : 7.28-7.24 (m，2H)，7.19-7.15 (m，2H)，7.09-7.05 15 (m，2H)，6·97 (d，J=7.8 Hz，1H)，6.93 (t，J=2.0 Hz，1H)， 6.87-6.78 (m，5H)，6.16 (s，1H)，4.12 (dd，J=9.9, 6.2 Hz， 1H)，3.80 (s 3H)，3.79 (s，3H)，3.78 (s，3H)，3.52 (dd， J=15.1，9·5 Hz，1H)，3.12 (dd，J=15.3, 5·5 Hz，1H)。 實例32
-95- 200418469 A7 B7 五、發明說明（94) (S)-3_n，5-雙-(4-甲氣基-茉基）-1Η-吡唑-3-基1-2-(3-甲氣 基-笨基)-丙酸 經由方法2製備外消旋物（實例30)，並經由半-製 備性HPLC (方法D)分離標題化合物，HPLC: Rt=7.37 5 (方法C)，MS (ES+) : C27H26N205之計算理論值 458·18 ; m/z 實驗值 459.2 [M+H]+，NMR (400 MHz， CDC13) : 7·28-7·24 (m，2H)，7.19-7.15 (m，2H)，7·09-7·05 (m，2H)，6.97 (d，J=7.8 Hz，1H)，6·93 (t，J=2.0 Hz，1H)， 6·87-6·78 (m, 5H)，6.20 (s，1H)，4·15 (dd，J=9.9, 6.2 Hz， 10 1H)，3·82 (s 3H)，3.80 (s，3H)，3.79 (s，3H)，3.55 (dd， J=15.1，9·5 Hz，1H)，3.16 (dd，J=15.3, 5·5 Hz，1H)。 實例33
經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 2-聯本-4-基-3-「5-(4亂-笨基)-1-(4-曱乳基-笨基)-1H-p比 20 唑-3-基1-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=7.21(方法 A)，MS (ES+) : C31H25N203 之計算理論值 508.16 ; m/z 實驗值 509.2 [M+H]+，NMR (400 MHz, CDC13)： 7.24-7.01 (m，7H)，6.98-6.80 (m，4H)，6.75-6.64 (m，2H)， -96- 本紙張尺度通用肀國國冢棵半(CJNS)A4規格公釐） 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 200418469 A7 B7 五、發明說明（95) 6.58-6.44 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.22-3.08 (m，3H)，2.85-2.64 (m，3H)。 實例34
3-「5-(4-氣-茉基）_l-(4-甲氣基-茉基V1H-吡唑-3-基1-2-對 10 曱笨基-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.11(方 法 A), MS (ES+) : C26H23C1N203 之計算理論值 446.14 ; m/z 實驗值 447·2[Μ+Η]+，iHNMR (500 MHz， DMSO) : 12.37 (br s，1H)，7·40 (d，J=8.6 Hz，2H)，7·26 (d， 15 J=8.1 Hz，2H)，7.18-7.11 (m，6H)，6.95 (d，J=9.0 Hz，2H)， 6.40 (s，1H)，3.98 (dd，J=6.3, 9.1 Hz，1H)，3.77 (s，3H)， 3.34 (dd，J=9.1，15.1 Hz，1H)，2.92 (dd，J=6.2, 15.0 Hz， 1H)，2.27 (s，3H)。 實例35
-97- 本紙張尺度迺用甲國國家標準((JNS)A4規格（210x297公釐）
200418469 A7 B7 五、發明說明（96 ) 3-Γ5-(4-氣·苯基）-1-(4-甲氣基-苯基）-1Η-吡唑-3-基1-2-間 曱笨基-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.11(方 法 A), MS (ES+) : C26H23C1N203 之計算理論值 446.14 ; 5 m/z 實驗值 447.1 [M+H]+，4 NMR (500 MHz， DMSO) : 12.29 (br s，1H)，7.40 (d，J=8.6 Hz，2H)，7·22 (t， J=7.5 Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7·08 (d，J=7.3 Hz, 1H), 6.95 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.40 (s， 1H)，3·98 (dd，J=6.0, 9.3 Hz，1H)，3.77 (s，3H)，2·92 (dd， 10 J=6.0, 14·9 Hz，1H)，2.30 (s，3H)。 實例36
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-『5-(4-氮-茉基甲氣基-茉基V1H-吡唑-3-基1-2-(3- 甲乳基-苯基）-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=9.79(方法 20 A)，MS (ES+) ·· C26H23C1N204 之計算理論值 462.13 ; m/z 實驗值 463.1 [M+H]+，4 NMR (500 MHz， DMSO) : 12.29 (br s，1H)，7.40 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.26 (t， J=7.9 Hz，1H)，7.17 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.13 (d，J=8.9 Hz， 2H)，6.96-6.92 (m，4H)，6.84 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.42 (s， -98- 本紙張尺度迺用肀國國冢棵準(<JNS)A4規格（21uxw/公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（97 ) 1H)，4.01 (dd，J=6.1，9·2 Hz，1H)，3·78 (s，3H)，3.74 (s， 3H)，2.93 (dd，J=6.1，14·9 Hz，1H)。 實例37
經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 2-(3-氣-茉基）-3-「5-(4-氣-苯基）-1-(4-甲氣基-茉基口比 10 p坐-3-基1-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.19(方 法 A), MS (ES+) ·· C25H2GC12N203 之計算理論值 466.09 ; m/z 實驗值 467.2 [M+H]+，XU NMR (400 MHz, DMSO) : 7·45 (m，1H)，7.43 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.39-7.34 15 (m，3H)，7.18 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.13 (d，J=9.0 Hz，2H)， 6·97 (d，J=9.0 Hz，2H)，4.11 (dd，J=6.8, 8.6 Hz，1H)，3.79 (s，3H)，3.38 (dd，J=8.4, 14.8 Hz，1H)，3.01 (dd，J=6.8， 14.8 Hz，1H)。 實例38
-99- 本紙張尺度迥用1P國國豕稞毕(USIS)A4規格UiUxzy/公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（9〇 3-Γ1-(4-氣-茉基）-5-對甲茉基-1H-吡唑-3-基1-2-荃-1-基-丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.66(方 法 A)，MS (ES+) : C29H23C1N202 之計算理論值 466.14 ; 5 m/z 實驗值 467.1 [M+H]+，NMR (500 MHz， DMSO) : 12.52 (br s，1H)，8.22 (d，J=8.3 Hz，1H)，7·95 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7·44 (d，J=8.9 Hz，2H)，7.17-7.15 (m，4H)，7.02 (d，J=8.1 Hz，2H)，6.40 (s，1H)，4.87 (dd，J=6.3, 8.6 Hz，1H)，3·54 10 (dd，J=8.6, 14.9 Hz，1H)，3·09 (dd，J=6.2, 14.9 Hz，1H)， 2.28 (s，3H)。 實例39
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(3-氣·笨基）-3-Π-(3-氣·笨基）-5-對曱笨基-1H-吡唑-3- 基丙酸 20 經由方法2製備標題化合物，HPLC: Rt=10.56 (方 法 A), MS (ES+) : C25H2GC12N202 之計算理論值 450.09 ; m/z 實驗值 451.0 [M+H]+，NMR (500 MHz? DMSO) : 12.59 (br s，1Η)，7.44-7.31 (m，7H)，7.18 (d， J=8.0 Hz，2H)，7.08 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.05 (d，J=7.2 Hz， -100- 本紙張尺度迺用宁國國冢棕毕(CJJN；S)A4規格（210x297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（99) 1H), 6.38 (s, 1H), 4.10 (dd, J=6.8, 8.6 Hz? 1H), 3.00 (dd, J=6.7, 14·9 Hz，1H)，2.30 (s，3H)。 實例40
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(1,5-二對甲苯基-1H-吡唑-3-基）-2-間曱笨基-丙酸 10 經由方法2製備標題化合物，HPLC: Rt=10.30 (方 法 A), MS (ES+) : C27H26N202 之計算理論值 410.20 ; m/z 實驗值 411.1 [M+H]+，iHNMR (500 MHz， DMSO) : 12.39 (br s，1H)，7·24-7·17 (m，5H)，7.13 (d， J=7.9 Hz，2H)，7.09-7.02 (m，5H)，6.32 (s，1H)，3.98 (dd， 15 J=6.0, 9.3 Hz，1H)，2.92 (dd，J=6.0, 14.8 Hz，1H)，2.31 (s， 3H)，2·30 (s，3H)，2.28 (s，3H)。 實例41
2-笨基-3-「5-對曱苯基-M4-三氟曱基-苯基）-1Η-吡唑-3-基1-丙酸 -101- 本紙張尺度通用宁國國家標毕(CN：S)A4規格公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（100) 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.41(方 法 A)，MS (ES+) : C26H2〗F3N202 之計算理論值 450.16 ; m/z 實驗值 451·0[Μ+Η]+，iHNMR (500 MHz， DMSO) : 12.40 (br s，1H)，7.76 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.41-5 7.39 (m，4H)，7.35 (t，J=7.7 Hz，2H)，7·28 (m，1H)，7.19 (d， J=7.9 Hz，2H)，7·09 (d，J=8.1 Hz，2H)，6.40 (s，1H)，4.06 (dd5 J=6.3, 9.1 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=9.0, 15 Hz, 1H), 2.98 (dd，J=6.3, 15 Hz，1H)，2.31 (s，3H)。 實例42
經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 15 3-「l-(3,4-二氣-茉基）-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基1-2-(3-甲 氧基-笨基丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.61(方 法 A)，MS (ES+) : C26H22C12N203 之計算理論值 480.10 ; m/z 實驗值 481.0 [M+H]+，4 NMR (500 MHz， 20 DMSO) : 12.40 (br s，1H)，7.62 (d，J=8.7 Hz，1H)，7.53 (d， J=2.5 Hz，1H)，7.26 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.20 (d，J=7.9 Hz， 2H)，7.11 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.07 (dd，J=2.5, 8·6 Hz，1H)， 6.96 (d，J=7.7 Hz，1H)，6.94 (s，1H)，6.85 (dd，J=2.6, 8.3 Hz，1H)，6.40 (s，1H)，4.03 (dd，J=6.1，9.2 Hz，1H)，3.74 (s， -102- 本紙張尺度過用宁國國冢棕竿(CNS)A4規格（^210x297公发） 200418469 A7 五、發明說明（1〇1) 3H), 336 (dd, J=9.3, 15.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=6.1, 15.0 Hz，1H)，2.31 (s，3H)。 實例43
3-(1-苄基-5-對甲茉基-1H-吡唑-3-某V2-(2-氣-茉基V丙酸 10 經由方法2製備標題化合物，HPLC: Rt=9.95 (方法 A)，MS (ES+) : C26H23C1N202 之計算理論值 430.14 ; m/z 實驗值 431.0 [M+H]+, 4 NMR (500 MHz， DMSO) ： 12.60 (br s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.32-7.28 (m，2H)，7.23-7.15 (m，7H)，6.83 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.12 15 (s，1H)，5.24 (s，2H)，4·46 (t，J=7.8 Hz，1H)，3.31 (dd， J=7.1，14·6 Hz，1H)，3.04 (dd，J=8.2, 14.6 Hz，1H)，2.29 (s， 3H) 〇 實例44 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-103- 本紙張尺度通·)Γ中Η國家標準(<JNy)A4说格（2ΐυχ^公釐7 200418469 A7 B7 五、發明說明（1〇2) 3-Π-芊基-5-對甲茉基-1H-吡唑-3-基）-2-(3-三氟甲基-茉 基丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.19(方 法 A)，MS (ES+) : C27H23F3N202 之計算理論值 464.17 ; 5 m/z 實驗值 465.0 [M+H]+，4 NMR (500 MHz， DMSO) : 12.60 (br s，1H)，7.65-7.63 (m，4H)，7.56 (t， J=7.9 Hz，1H)，7·23-7·13 (m，7H)，6.79 (m，2H)，6.19 (s， 1H)，5·23 (s，2H)，4.17 (t，J=7.9 Hz，1H)，3·32 (dd，J=7.5, 14·7 Hz，1H)，3·03 (dd，J=8.2, 14.7 Hz，1H)，2.30 (s， 10 3H)。 實例45
經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 3-(1 -卞基-5-對曱苯基-1H-口比口坐-3-基)-2-奈-2-基戀丙酸 經由方法2製備標題化合物，HPLC:Rt=10.13(方 20 法 A), MS (ES+) : C30H26N2O2 之計算理論值 446.20 ; m/z 實驗值 447.1 [M+H]' NMR (500 MHz， DMSO) : 12.42 (br s，1H)，7.90-7.85 (m，4H)，7.53-7.49 (m，3H)，7.20-7.14 (m，7H), 7.09 (t，J=7.6 Hz，2H)，6.78 (d， J=7.3 Hz，2H)，6.20 (s，1H)，5.23 (s，2H)，4.18 (t，J=7.8 Hz， -104- 本紙張尺度過用肀國國冢棵準(USIS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A7 __ _ B7 五、發明說明（1〇3) !H), 3.40 (dd, J=7.8, 14.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=7.8, 14.7 Hz，1H)，2.29 (s，3H)。 實例46 ci
ci ο
經 濟 部 智， 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 15 二氣_3-(2-甲亞磺醯基-2-甲硫醯基-乙烯某V苯 在甲基甲硫甲基亞砜(4.97克，40.0毫莫耳）及2,3- 二氣笨甲醛(5.00克，28.6毫莫耳）於10毫升THF之攪 拌溶液中加入4毫升triton-B (40%於MeOH)，將所得 20 的混合物回流4小時，在減壓下將溶劑去除，並將殘留 物經由矽膠層析法（5:95 EtOAc/己烷）純化，得到5.4克 (67.5%)之1，2_二氣-3_(2-甲亞磺醯基_2_甲硫醯基-乙烯 基）-笨，HPLC:Rt=8.99(方法 A)，iNMRGOOMHz， CDC13) : 7.86 (s，1H)，7.73 (dd，J=8-4, 〇·9 Hz，1H)，7·47 -105- 本紙張尺度遴W 豕橾平规格（21ϋχ25)7公釐） 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 200418469 A7 B7 五、發明說明（104) (dd，J=9.0, 0·6 Hz，1H)，7·38-7·23 (m，1H)，2·83 (s，3H)， 2·24 (s，3Η) 〇 ο
Β. (2,3-二氣-笨基醋酸乙醋 在1，2·二氣-3-(2-甲亞酿基-2-甲硫酿基-乙稀基)-笨(5.40克，19.3毫莫耳)於30毫升MeOH在0°C之擾拌 10 溶液中氣泡通入HC1經10分鐘，使其溫熱至室溫並攪 拌0.5小時，在減壓下將溶劑去除，並將殘留物經由矽 膠層析法（5:95 EtOAc/己烷）純化，得到3.08克（73.4%) 之（2,3-二氣-苯基）-醋酸乙酯，HPLC: Rt=9.88 (方法 A) , !H NMR (400 MHz, CDC13) : 7.40 (dd，J=7.2, 2.7 Hz， 15 1H)，7.20-7.15 (m，2H)，4·18 (dd，J=14.2, 7.0 Hz，2H)， 3·79 (s，2H)，1.26 (t，J=6.8 Hz，2H)。 (3.2-(2,3-二氯-苯基）-3-「1-(3,4-二氣-茉基）-5_對曱苯基-1H-吡唑-3-基1-丙酸 經由方法2 (圖示A)從步驟B之產物及從方法1之 20 合適吡溴化物製備標題化合物，HPLC: Rt=3.89 (方法 B) ，MS (ES+) : C25Hi8C14N202 之計算理論值 518.01 ; m/z 實驗值519·0[M+H]+，1HNMR(400 MHz，CDCl3)·· 7.43 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.40 (dd，J=8.6, 1·5 Hz，1H)，7.36 (dd，J=7.8, 1.2 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.1 Hz，1H)，7·21 (t， -106- 本紙張尺度過用1P國國冢標準(CN：S)A4規格C21UX297公S )
200418469 A7 B7
J=8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.96 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H)5 6.18 (s, ih), 4.76 (dd, J=8.3 6·6 Hz, 1H), 3.52 (dd，J=15.4, 8.1 Hz，1H)，3.16 (dd J=14.9, 7.3 Hz，1H)，2.35 (s，3H)。 ’ 5 方法3 4-_基-2-芳基-戊酸之合成，例如： 10
cfOH 4-嗣基-2-間曱笨基-戍酸
A. 2·間甲笨基·戍-4-燦酸乙酷 經 濟 部 智- 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 在3-甲基苯基醋酸乙酯（5〇·〇克，〇·281莫耳）於 DMF (500毫升）在〇°C及Ν2下之攪拌溶液中少量加入 60% NaH (012.3克，0.308莫耳），使混合物溫熱至室溫 20並攪拌1.5小時，在第二個容器中，將烯丙基溴（72/7毫 升，0.843莫耳）於DMF (300毫升）之攪拌溶液在犯下 冷卻至-42 C (乙腈/C〇2)，並將烯醇鹽混合物經由導管緩 慢加入此溶液，完成添加後，使混合物溫熱至室溫並攪 拌2小時，然後將混合物用H2〇(1〇〇毫升）稀釋，並在 -107- 本紙张尺度過用Y圈幽家榡平((JNS)A4規格（21ϋχ"7ξΓ7公爱）-------一___ 200418469 A7 B7 五、發明說明（1〇6) 減壓下將大部分的DMF去除，然後將混合物再用H2〇 (400毫升）及EtOAc (500毫升）稀釋，並將液層分離，將 水層用EtOAc (3x150毫升）萃取並將合併的有機萃取液 經由NadO4乾燥並過濾，在減壓下將溶劑去除，在矽 5膠上純化（040% EtOAc於己烧中）得到57.4克（93%)所 要的酯之淡黃色油，TLC(矽膠，1〇% EtOAc/己烷）： Rr=0.7, lU NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (t, J=7.8 Hz, 2H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H)5 4.20-4.02 (m, 10 2H)，3.62-3.54 (m，1H)，2.86-2.74 (m, 1H)，2.53-2.44 (m， 1H)，2.34 (s，3H)，1·21 (t，J=7.1 Hz，3H)。
15 Β· 4-酮基_2-間甲策某-/¾醢匕龁 將緩慢流動的〇2氣泡通過2-間曱苯基-戊-4-烯酸乙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酯（57·0 克，0.261 莫耳）、CuCl(25.7 克，0.261 莫耳）及 PdCl2 (9·26 克，0.052 莫耳)在 8:1 DMF/H2〇 (130 毫升） 20 之稅拌懸浮液歷經14小時，將混合物用CH^Cl2 (5〇〇毫 升）及9:1飽和NH4Cl/NH4〇H (500毫升）稀釋，將混合 物攪:拌1小時後經由石夕藻土過渡，將液層分離並將有機 層用9:1飽和NH4Cl/NH4〇H (200毫升）清洗，將合併的 水層用CH2C12 (3x150毫升）萃取，然後將有機層經由 本蚨張尺度適用τ國國; -108- 200418469 A7 B7 五、發明說明（107) '~" 一"
NajO4乾燥並過濾，在減壓下將溶劑去除，在$夕膠上 純化（0-20% EtOAc於己烷中）得到34·4克（56%)所要的 酮之淡黃色油，TLC (矽膠，10%EtOAc/己烷）：
Rf=〇.3，咕 NMR (400 MHz，CDC13) : 7.20 (t，J=7.6 Hz， 5 1H)，7·10-7·03 (m，3H)，4·20-4·00 (m，3H)，3.37 (dd， J=10.4, 17·9 Hz，1H)，2.69 (dd，J=4.3, 17·9 Hz，1H)，2.33 (s，3H)，2·17 (s，3H)，1·20 (t，J=7.3 Hz，3H) 〇 g. 4-酮基_2-間甲芏篡-戊西參 經濟部4?慧財產局員工消費合作社印製 在4-綱基-2-間甲笨基-戊酸乙醋（34·0克，145毫莫 10 耳）於3:1:1 THF/Me0H/H20 (300毫升）之攪拌溶液中加 入Li0H.H20 (30.5克，0·726莫耳）並將混合物在室溫 攪拌過夜，然後將混合物在65°C加熱2小時，冷卻至 室溫，用H2O(250毫升）及20%乙醚/己烷稀釋，將液層 分離，在0°C用濃HC1將水層調整至pHl，然後將水層 15 用EtOAc (3x200毫升）萃取，經由Na2S〇4乾燥並過 濾，在減壓下將溶劑去除後得到28.4克（95%)粗酸之淡 黃色固體，丁1^(矽膠71〇%£沁八(：/己烷）：尺尸〇.3，11^ NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.21 (t? J=7.6 Hz5 1H)5 7.11-7.05 (m，3H)，4.08 (dd，J=4.0, 10.2 Hz，1H)，3.35 (dd， 20 J=10.2, 18.2 Hz，1H)，2.70 (dd，J=4.0, 18.2 Hz，1H)，2·34 (s，3H)，2.17 (s，3H) 〇 方法4 3-(1，5-二取代-111-吡唑-3-基）-2-芳基-丙酸及3-(2,5-二取 代-4Η·Ά(:吐-5-基）-2-芳基-丙酸之合成，例如· -109- 本紙張尺度適用肀國國豕標準规袼Ul〇x297公釐）" """"" 200418469 Α7 ------___Β7 五、發明說明（1〇8)
圖不Ε·將在10 0克4_硫醯基苯甲醯基am樹脂 (NovaBiochem，1·21 毫莫耳/克）於 i:i THF/CH2C12 (70 毫 升）之稠蒙添加至DMAp(0201克，ι·65毫莫耳）、方法 3製備之4-_基_2-間甲苯基·戊酸(Ε1) (17·7克，86 〇毫 10莫耳）、Ν，Ν-二異丙基乙基胺(7.51毫升，43.0毫莫耳）及 二異丙基碳化二亞胺（6.72毫升，43·0毫莫耳），將混合 物搖動過夜，在減壓下將過濾液蒸乾，然後將樹脂用 經濟部f慧財產局員工消費合作社印製 1:1 THF/CH2C12、MeOH、DMF、MeOH 及 THF 清洗 (3x5毫升），在減壓下乾燥過夜後得到偶合的樹脂E2 15 (理論負載：0·98毫莫耳/克），然後將樹脂與合適的酯 E5 (3·60毫莫耳，18當量）填入48-位置Bohdan微盤 (〜200毫克/槽），並通入惰性氣壓（1^)，然後在各槽内加 入在THF中的ι·〇莫耳濃度NaiiMDS (3·63毫莫耳，18 當量）並將盤在50°C加熱過夜，使盤冷卻，在減壓下將 20溶劑去除，並將各槽用冷4:1 AcOH/H20、THF、DMF 及MeOH清洗（3x5毫升），在減壓下將樹脂乾燥後，在 盤的槽内加入合適的肼（2·4〇毫莫耳，12當量）及MeOH (3·0毫升），在盤的各48個槽内提供獨特的樹脂，將反 應混合物加熱至65°C並搖動過夜，使盤冷卻，在減壓 -110- 本威张尺度避用干圈W ¥核準规格（210 X如1/公髮) - - 200418469 A7 __B7 五、發明說明（l〇9 ) 下將溶劑去除，將各槽用THF、MeOH及THF清洗（3x5 毫升），在減壓下將樹脂乾燥後，在各槽内加入THF (1.0毫升）及在己烷中的1·0莫耳濃度（三甲矽烷基）重氮 甲烷(TMSCHN2)(1.0毫莫耳，10當量）並將盤搖動i小 5 時，在減壓下將過濾液蒸乾，重複加入TMSCHN2，然 後將樹脂用3:1:1 THF/MeOH/H2〇 (2.5毫升/槽）稀釋， 在各槽内加入Ι^ΟΗ·Η2Ο(1·0毫莫耳，1〇當量）並將盤 在50°C加熱過夜，使盤冷卻並將反應混合物吸入48-槽 Beckman盤，然後將樹脂用MeOH、DMF及THF清洗 10 (各3.0毫升），各次清洗液吸入48-槽盤，在減壓下將溶 劑去除，將盤内化合物溶解在DMF (1.5毫升總體積/ 槽），將相同的化合物合併並在Gilson 215 prep-HPLC 系統純化（方法G)，得到所要的酸(A9) (0.5-7.0毫克， 分離成TFA鹽）以及在部份情形得到吡唑之其他配向異 15 構物，將1，5-二取代及2,5-二取代之吡唑配向異構物分 離並鑑定，且異構物之結構經由COSY及NOESY光譜 證實，對於2,5-二取代之吡唑配向異構物，觀察到N-芳基質子及烧基側鏈之間的強化。 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 實例47
-111- 本紙诋尺度遇用〒囷國家孫毕((JNS)A_4规格 200418469 A7 B7 五、發明說明（no) K5-蓁-2-基-1 Η-吡嗤-3-基問甲茉某-丙酸 經由方法4製備標題化合物，HPLC:Rt=2.91(方法 B)，MS (ES+) : C23H20N2O2 之計算理論值 356.15 ; m/z 實驗值 357·2 [M+H]+，丨H NMR (400 MHz，CDC13) : 8.08 5 (s5 1H), 7.87-7.70 (m5 4H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.36-7.23 (m，4H)，7·19 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.58 (s，1H)，3.95 (d， J=11.9 Hz, 1H), 3.66 (t, J=12.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J=13.6 Hz，1H)，2.42 (s，3H)。 實例48
15 3·[5-(3,4-二氣-茉基）-2-甲基-1H-吡唑-3-基1-2-間甲茉基- 丙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由方法4製備標題化合物，HPLC:Rt=3.30(方法 B)，MS (ES+) : C20H18Cl2N2O2 之計算理論值 388.07 ; m/z 實驗值 388.9 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 20 7.81 (d, J=2.〇 Hz, 1H)? 7.54 (dd, J=8.3? 2.0 Hz9 1H)? 7.42 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.16-7.10 (m，4H)，6.30 (s，1H)，3.92 (dd，J=8.9, 6.1 Hz，1H)，3·74 (s，3H)，3.45 (dd，J=15.4, 8.9 Hz，1H)，3.00 (dd，J=15.4, 6.1 Hz，1H)，2.35 (s，3H)。 實例49 -112- 本紙張尺度迥用肀國N以橾丰(UNS)A4規格公釐） 200418469 A7 _B7 五、發明說明（ill) 0
經濟部參慧財產局員工消費合作社印製
3-Γ5-(3,4-二氣-茉基）-1-甲某-1H-吡咄-3-某1-2-間甲茉基- 丙酸 經由方法4製備標題化合物，HPLC:Rt=3.18(方法 B)，MS (ES+) : C20H18Cl2N2O2 之計算理論值 388.07 ; 10 m/z 實驗值 388.9 [M+H]+，NMR (400 MHz，CDC13): 7.50 (d，J=8.3 Hz，1H)，7·45 (d，J=2.3 Hz，1H)，7·24-7·14 (m，4H)，7·10 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.03 (s，1H)，4·03 (dd， J=9.7, 5·5 Hz，1H)，3·79 (s，3H)，3.46 (dd，J=14.9, 9·7 Hz， 1H)，3·03 (dd，J=14.9, 5.5 Hz，1H)，2·34 (s，3H)。 15 實例50 20 3-(2-環己基-5-基-2-篡-2H-吡唑-3-某V2-間曱笨基-丙酸 經由方法4製備標題化合物，HPLC:Rt=3.71(方法 B)，MS (ES+) : C29H3〇N202 之計算理論值 438.23 ; m/z 實驗值 439.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13) : 8.20 -113-
200418469 A7 B7 五、發明說明（U2) (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H)，7·18-7·11 (m，3H)，6·48 (s，1H)，4·08 (app tt， J=11.9, 3·5 Hz，1H)，3·97 (dd，J=8.5, 6·8 Hz，1H)，3.52 (dd， J=15.4, 8.5 Hz，1H)，3.08 (dd，J=15.4, 6.8 Hz，1H)，2.35 (s， 5 3H)，2·15·1·99 (m，2H)，1.97-1.80 (m，3H)，1.75-1.58 (m， 2H)，1·45-1·16 (m，3H)。 實例51 ο
經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 3-(1-環己基-5-墓-2-基-1H-吡唑-3-基）-2-間甲茉基-丙酸 15 經由方法4製備標題化合物，HPLC: Rt=3.56 (方法 B)，MS (ES+) : C29H3〇N202 之計算理論值 438.23 ; m/z 實驗值 439·2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.95-7.85 (m，3H)，7.79 (s，1H)，7·60-7·55 (m，2H)，7.38 (dd，J=8.3, 1·8 Hz，1H)，7·24-7·12 (m，3H)，7.08 (d，J=7.3 20 Hz，1H)，6.10 (s，1H)，4.18 (dd，J=9.5, 4.8 Hz，1H)，4.14 (app tt，J=11.6, 3·8 Hz，1H)，3.53 (dd，J=15.3, 9·5 Hz，1H)， 3.17 (dd，J=15.3, 4.8 Hz，1H)，2.33 (s，3H)，2.14-1.77 (m， 6H)，1.67-1.58 (m，1H)，1.31-1.11 (m，3H)。 實例52 -114- 本紙張尺度遍用T國豕栋毕(uns)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（113)
5 3-(5-蓁-2-基-1-吡啶_2-基-1H-吡唑-3-基V2-間甲苯 10 經由方法4製備標題化合物，HPLC:Rt=3.21(方法 B)，MS (ES+) : C28H23N302 之計算理論值 433.18 ; m/z 實驗值 434.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13) : 8.34 (d，J=4.3 Hz，1H)，7.83-7.62 (m，5H)，7.52-7.45 (m，2H)， 7.33 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.29-7.14 (m，5H)，7.13-7.03 (m， 1H), 6.34 (s, 1H), 4.17 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=14.9, 5.5 Hz, 1H), 2.35 (s3 15 3H) 〇 實例53
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3-Π-(4-第三丁某-茉基）-5-(4-茉負.某-茉某V1H-吡唑-3-基1-2-間甲装某-丙酸 經由方法4製備標題化合物，HPLC:Rt=3.87(方法 •115- 本K張尺度迥用肀國國家榇毕(USIS)A4規格UHb/公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（114) B), MS (ES+) : C35H34N203 之計算理論值 530.26 ; m/z 實驗值 531·2 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.40-7.05 (m，13H)，7.02 (d，J=7.9 Hz，2H)，6.87 (d，J=8.8 Hz，2H)，6.20 (s，1H)，4.10 (dd，J=9.5, 5·6 Hz，1H)，3·54 5 (dd, J=14.9, 9.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=14.9, 5.6 Hz, 1H), 2·34 (s，3H)，1.29 (s，9H) 〇 實例54
經濟部f慧財產局員工消費合作社印製 3-「5-(3,4-二氣-笼基）-1-(4-甲磺醯基-苯基吡唑-3-基1-2-間甲笨基-丙酸 15 經由方法4製備標題化合物，HPLC: Rt=3.24 (方法 B), MS (ES+) ·· C26H22C12N204S 之計算理論值 528.07 ; m/z 實驗值 529.1 [M+H]' 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.90 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.43 (d，J=8.6 Hz，2H)，7·39 (d， J=8.5 Hz，1H)，7.35 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.28-7.17 (m，3H)， 20 7.13 (d，J=7.4 Hz，1H)，6.92 (dd，J=8.4, 2.0 Hz，1H)，6.27 (s，1H)，4.12 (dd，J=9.5, 5·8 Hz，1H)，3.54 (dd，J=15.2, 9·5 Hz，1H)，3·11 (dd，J=15.2, 5.8 Hz，1H)，3.06 (s，3H)，2.34 (s，3H) 〇 實例55 -116- 本紙張尺度適用中幽國豕稞平((JNS)A4規格（^10x297公发了 200418469 A7 B7 五、發明說明（l!5)
經 濟 部 智. 慧 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 3-f5-笨並「1二鳴释-s-某-1彳2-氣·茉某V1H-吡唑-3-基1· 2-間甲笨基-丙酸 經由方法4製備標題化合物，HPLC:Rt=3.12(方法 B)，MS (ES+) : C26H2iC1N204 之計算理論值 460.12 ; 10 m/z 實驗值 461.0 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.44-7.14 (m, 7H), 7.09 (d, J=7.1 Hz, 1H)5 6.66 (d, J=7.8 Hz，1H)，6.61-6.55 (m，2H)，6.18 (s，1H)，5.92 (s，2H)， 4.09 (dd, J=8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=14.9, 8.9 Hz, 1H), 3.14 (dd，J=14.9, 6·3 Hz，1H)，2·33 (s，3H)。 15 實例56 20
3-「1-(2,4-二氣-茉基）-5-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-基1-2-間曱 笨基-丙酸 經由方法4製備標題化合物，HPLC:Rt=2.50(方法 B)，MS (ES+) : C24Hi9C12N302 之計算理論值 451.09 ; -117- 本紙張尺度過用肀國國豕標平(CJMS)A4規格（21()x297公《) 200418469 A7 B7 五、發明說明（11〇 m/z 實驗值 452.0 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.60(s，lH)，8.58(s，lH)，7.56(d，J=8.1Hz，lH)，7.44-7·30 (m，4H)，7.24-7.15 (m，3H)，7·10 (d，J=7.4 Hz，1H)， 6.44 (s，1H)，4·09 (dd，J=9.3, 6.0 Hz，1H)，3.55 (dd， 5 J=14.9, 9·3 Hz，1H)，3·15 (dd，J=14.9, 6.0 Hz，1H)，2.34 (s， 3H)。 實例57
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3- 『5_(3-氣-笨基）-1-(2,4-二氣-茉基）-111-吡唑_3-基1-2-間 甲笨基-丙酸 15 經由方法4製備標題化合物，HPLC: Rt=3.53 (方法 B)，MS (ES+): C25H19C13N202 之計算理論值 484.05 ; m/z 實驗值 485·l[M+H；Γ,1HNMR(400 MHz，CDCl3)·· 7·42 (s，1H)，7·32_7·13 (m，8H)，7.10 (d，J=7.1 Hz，1H)， 6.90 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.26 (s，1H)，4.10 (dd，J=9.1，6.3 20 Hz, 1H)，3.52 (dd，J=14.9, 9.1 Hz，1H)，3.13 (dd，J=14.9, 6.3 Hz，1H)，2·34 (s，3H)。 方法5 4- (4-酮基-2-芳基-戊醯基硫醯基)_苯甲酸之合成，例 如： -118- 本蚨張尺度通用T國國豕標半规格（210x297公爱）-- 200418469 A7 B7 五、發明說明（in)
OH Ο 4-(4-酮基-2-間曱笨基-戊醯基硫醯基V笨甲酸
A. 4-硫醯基-笨甲酸曱酯 15 經 濟 部 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 在4-硫醯基-苯曱酸(25.0克，0.124莫耳）於4:1 CH2Cl2/MeOH在室溫的授拌懸浮液中加入在己烧中的 1.0莫耳濃度TMSCHN2 (175毫升），並將反應混合物攪 拌2小時，將混合物用1當量濃度NaOH (100毫升）及 CH2C12 (150毫升）稀釋，將液層分離，將有機層經由 Na2S04乾燥，過濾，在減壓下將溶劑去除，得到所要 的酯（25.2克，95%)，其不再純化而使用，WNMR (400 MHz，DMSO) ·· 8·14 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.96 (d，J=8.1 Hz， 2H)，7.58 (s，2H)，3.90 (s，3H) 〇
-119- 本紙張尺度週用甲囷國冢標準(UMS)A4規裕公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（us) B. 4-(4-酮基-2-間甲茉某-成醯基硫醯某V裟甲酸甲酯 在4-硫醯基-苯甲酸甲酯（6·01克，27.8毫莫耳）、4-酮基-2-間甲苯基-戊酸(6.35克，30.7毫莫耳）、Ν，Ν-二 異丙基乙基胺（12.2毫升，69.5毫莫耳）及DMAP (5莫耳 5 %)於CH2C12 (275毫升）在室溫及Ν2下之攪拌溶液中加 入溴-三吡咯啶基-鱗六氟磷酸鹽（PyBroP) (18.1克，38.9 毫莫耳），並將反應混合物攪拌過夜，將混合物用1莫 耳濃度HC1 (100毫升）及CH2C12 (150毫升）稀釋，將液 層分離，將有機層用1莫耳濃度HCl(lxl00毫升）、1 10 當量濃度NaOH (1x100毫升）及鹽水（1x100毫升）清洗， 將有機層經由Na2S04乾燥，過濾，在減壓下將溶劑去 除，在矽膠上純化（0-15% EtOAc於己烷）得到12.0克 (99%)所要的酯之白色固體，1η NMR (400 MHz， CDC13) : 8.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 15 7·18 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.10 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.87 (m， 2H)，3.97 (s，3H)，3·93 (dd，J=4.3, 9·5 Hz，1H)，3.29 (dd， J=9.5, 18·1 Hz，1H)，2.60 (dd，J=4.3, 18·1 Hz，1H)，2.28 (s， 3H)，2.07 (s，3H)。 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 H(4-酮某問甲茉某-成醯基硫醯基茉甲酸 20 在4-(4-酮基-2-間甲苯基-戊醯基硫醯基)-苯曱酸甲 6旨（12.0 克，27.7 毫莫耳）於 3:1:1 THF/Me0H/H20 (110 毫升）之攪拌溶液中加入Li〇H.H20 (5.84克，139毫莫 耳）並將混合物在室溫攪拌過夜，然後將混合物在65°C 加熱2小時，冷卻至室溫，用H20 (100毫升）及20%乙 -120- 200418469 A7 __ _B7___ 五、發明說明（η9) 己烷稀釋，將液層分離，在〇°C用濃HC1將水層調 整至PH 1，然後將水層用EtOAc (3x200毫升）萃取，經 *Na2S〇4乾燥並過濾，在減壓下將溶劑去除後得到 10.6克（96%)粗酸之白色固體，TLC(矽膠，5%MeOH-5 CH2C12) : r产〇·2，NMR (400 MHz，DMSO) : 8.06 (d， J=8.1 Hz，2H)，7·96 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.16 (t，J=7.6 Hz， 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (s，1H)，3·89 (dd，J=3.9, 10.6 Hz，1H)，3.14 (dd，J=10.6， 18.3 Hz，1H)，2·70 (dd，J=3.9, 18.3 Hz，1H)，2.19 (s，3H)， 10 2.00 (s，3H)。 方法6 3_(1，5-二取代_111-吡嗤-3-基)-2-芳基-丙酸及3-(2,5-二取 代-4H-吡唑-5-基)-2-芳基-丙酸之合成，例如：
15 經 濟 部 智— 慧 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 20 圖示F.在5·0克4-胺基甲基巨多孔聚苯乙烯樹脂 (Ai*goP〇re-NH2-HL，1·22 毫莫耳/克）於 THF (30 毫升）之 稍聚中加入HOBt (1.66克，12.2毫莫耳）、方法5製備 之4-(4-酮基-2-間甲苯基-戊醯基硫醯基)_苯甲酸(E1) (4.81克，12.2毫莫耳）及二異丙基碳化二亞胺（1.91毫 升，12.2毫莫耳），將混合物搖動過夜，在減壓下將過 -121- 本紙張尺度週用TK標準((JNS)A4規格（ϋΐυχπ/公发j 200418469 A7 B7 五、發明說明（120) 濾液蒸乾，然後將樹脂用THF、CH2CI2、MeOH、DMF 及THF清洗(3x5毫升），在減壓下乾燥過夜後得到偶合 的樹脂F3 (〜0.75毫莫耳/克根據硫之元素分析），然後將 樹脂與合適的酯F6(2.20毫莫耳，丨2·〇當量）填入48_位 5置Bohdan微盤(〜230毫克/槽），並通入惰性氣壓（n2)， 然後在各槽内加入在THF中的1·〇莫耳濃度NaHMDS (1·80毫莫耳，12當量）並將盤在5〇°C加熱過夜，使盤 冷卻，在減壓下將溶劑去除，並將各槽用5% TFA/THF、HW、THF、DMF 及 MeOH 清洗（3x5 毫 10升），在減壓下將樹脂F4乾燥後，在盤的槽内加入合適 的肼尸7(1.80毫莫耳，10當量）、^^〇11(3.0毫升）及 N，N-二異丙基乙基胺（〇·32毫升，1·8毫莫耳，用於芳基 胼）或Η4〇4 (2滴，用於烷基肼），在盤的各48個槽内 提供獨特的樹脂，將反應混合物加熱至65°C過夜，使 15 盤冷卻，在減壓下將溶劑去除，將各槽用5% 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 TFA/THF、THF、MeOH、DMF 及 THF 清洗（3x5 毫 升），在減壓下將樹脂F5乾燥後，在各槽内加入THF (1.0毫升）及在己烷中的1.0莫耳濃度TMSCHN2 (1.0毫 莫耳，14.0當量）並將盤搖動1小時，在減壓下將過濾 20 液蒸乾，重複加入TMSCHN2，然後將樹脂用2:1 2當量 濃度NaOH/THF (2.5毫升/槽）稀釋並將盤在50°C加熱過 夜，使盤冷卻並將反應混合物吸入48-槽Beckman盤， 然後將樹脂用MeOH、DMF及THF清洗（各3.0毫升）， 各次清洗液吸入48-槽盤，在減壓下將溶劑去除，將盤 -122- 冬紙張尺度過用1P國囡#標平((J1n:s)a4規格（211^2?厂公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（m) 内化合物溶解在DMF (1.5毫升總體積/槽），將相同的化 合物合併並在Gilson 215 prep-HPLC系統純化（方法 G)，得到所要的酸(Α9)(3·0-11·0毫克，分離成TFA鹽） 以及在部份情形得到吡唑之其他配向異構物，將1，5-二 5 取代及2,5-二取代之吡唑配向異構物分離並鑑定，且異 構物之結構經由COSY及NOESY光譜證實，對於2,5-二取代之吡唑配向異構物，觀察到N-芳基質子及烷基 側鏈之間的強化。 實例58
經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 15 3-[5-(4-苄氧基-笨基）-1-(4-三氟甲基-笨基V1H-吡唑-3- 基1-2-間甲笨基-丙酸 經由方法6製備標題化合物，HPLC:Rt=3.58(方法 B), MS (ES+) : C33H27F3N204 之計算理論值 572.19 ; m/z 實驗值 573.5 [M+H]+，NMR (400 MHz，CDC13): 20 7.48-7.02 (m，15H)，6.90 (d，J=8.6 Hz，2H)，6.18 (s，1H)， 5.05 (s，2H)，4.11 (dd，J=9.6, 5·6 Hz，1H)，3·53 (dd， J=14.9, 9·6 Hz，1H)，3.11 (dd，J=14.9, 5·6 Hz，1H)，2.34 (s， 3H)。 實例59 -123- 本紙張尺度通用肀國國冢標準(Crslti)A4規格U1UX297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（m) 〇
經濟部會慧財產局員工消費合作社印製 3-f5-(4-二里..胺基-苯棊J-i-對甲装某·ιη-吡唑-3-基V2-間 甲茉基-丙酸 經由方法6製備標題化合物，HPLC:Rt=2.65(方法 B)，MS (ES ) : C28H29N3O2 之計算理論值 439.23 ; m/z 10 實驗值 440.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.24-7.03 (m，12H)，6.24 (s，1H)，4.15 (dd，J=9.9, 5·6 Hz， 1H)，3.54 (dd，J=14.9, 9·9 Hz，1H)，3.30 (s，3H)，3.14 (dd， J=14.9, 5·6 Hz，1H)，2.37 (s，3H)，2·36 (s，6H)。 實例60
20 3H(3_甲氧基_4-見基二苯基）-1-對甲笨基-1H-吡唑-3-基1- 2-間曱笨基·丙酸 經由方法6製備標題化合物，HPLC: Rt=3.30 (方法 B)，MS (ES+) : C28H28N2〇3 之計算理論值 440.21 ; m/z 實驗值 441.3 [M+H].，咕 NMR (400 MHz，CDC13) ·· -124- 200418469 A7 B7 五、發明說明（Π3) 7.24-7.08 (m, 8H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.14 (dd, J=9.4? 5.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (dd, J=15.0, 9.6 Hz, 1H), 3.14 (dd，J=15.0, 5.3 Hz，1H)，2.35 (s，3H)，2.34 (s，3H)， 5 2·18 (s，3H) 〇 實例61 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-『5-(3-環戍負.篡-4-甲氣基-茉基）-1·對甲茉基-1H-吡唑-3_基1-2•間甲装某_而酿 15 經由方法6製備標題化合物，HPLC: Rt=3.33 (方法 B)，MS (ES+) : C32H34N204 之計算理論值 510.25 ; m/z 實驗值 511.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13) ·· 7·25-7·05 (m，9H)，6·82-6·79 (m，1H)，6.50 (d，J=2.0 Hz， 1H)，6.20 (s，1H)，4.39 (app tt，J=4.8, 4.8 Hz，1H)，4.15 20 (dd，J=9.8, 5·4 Hz，1H)，3.83 (s，3H)，3.55 (dd，J=15.0, 9.8 Hz，1H)，3·14 (dd，J=15.0, 5·4 Hz，1H)，2.35 (s，3H)，2.34 (s，3H)，1·76·1.68 (m，2H)，1.67-1.59 (m，4H)，1.55-1.45 (m, 2H) 〇 實例62 -125- 本紙張尺度迺用肀國囚家橾芈(CJn：S)A4規格（2ΐυχ!ζ97公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（I24) Ο
3-Γ5-(4•溴-3-甲基-茉基）-1-(4-茉氣基-苯基V1H-吡唑-3-基1-2-間曱笨基-丙酸 經由方法6製備標題化合物，HPLC:Rt=3.69(方法 10 B)，MS (ES+) : C32H27BrN203 之計算理論值 566.12 ; m/z 實驗值 567.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.47-6.91 (m，15H)，6.80 (dd，J=8.1，2·0 Hz，1H)，6.23 (s， 1H)，4.13 (dd，J=9.7, 5.5 Hz，1H)，3.54 (dd，J=14.9, 9·7 Hz， 1H)，3.13 (dd，J=14.9, 5.5 Hz，1H)，2.35 (s，3H)，2.33 (s， 15 3H)。 實例63 ο
經 濟 部 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 3-「5-(7-甲氣基··苯並呋喃-2-基）-1-(4-笨氣基-笨基）-1Η-吡 口坐-3-基1-2-間曱苯基-丙酸 -126- 本紙張尺度通用Τ國國冢棵準(USIS)A4規格（210x297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（125 ) 經由方法6製備標題化合物，HPLC:Rt=3.53(方法 B)，MS (ES+) : C34H28N205 之計算理論值 544.20 ; m/z 實驗值 545·4 [Μ+Η]+, NMR (400 MHz，CDC13): 7.43-7.35 (m，3H)，7.31-7.01 (m，12H)，6·80 (d，J=7.8 Hz， 5 1H)，6·68 (s，1H)，6·23 (s，1H)，4.14 (dd，J=9.2, 5.8 Hz， 1H)，3.98 (s，3H)，3·54 (dd，J=14.9, 9·2 Hz，1H)，3.14 (dd， J=14.9, 5·8 Hz，1H)，2.35 (s，3H)，2.34 (s，3H)。 實例64
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 2二間甲笨基-3-Γ1-(4-三l甲氧基-苯基。坐-3-基[丙 經由方法6製備標題化合物，HPLC:Rt=2.89(方法 B)，MS (ES+) : C2〇H17F3N2〇3 之計算理論值 390.12 ; m/z 實驗值 391.2 [M+H]+，NMR (400 MHz，CDC13) ·· 20 7.74 (d, J-2.5 Hz, 1H), 7.65 (d9 J=9.1 Hz, 2H), 7.30-7.08 (m，6H)，6.18 (d，J=2.5 Hz，1H)，4.12 (dd，J=9.4, 5.9 Hz， 1H)，3·54 (dd，J=15.2, 9.4 Hz，1H)，3·12 (dd，J=15.2, 5.9 Hz，1H)，2·35 (s，3H) 〇 實例65 -127- 冬紙張尺度週用〒ώ fey #4系半((JNS)A4規格公髮） 200418469 A7 B7 五、發明說明（126)
經濟部4曰慧財產局員工消費合作社印製 3-Γ2-(4-茉氣基-茉基V2H-吡唑-3-基1-2-間甲茉基-丙酸 經由方法6製備標題化合物，HPLC:Rt=3.01(方法 B)，MS (ES+) : C25H22N203 之計算理論值 398.16 ; m/z 10 實驗值 399.3 [M+H]+，NMR (400 MHz，CDC13) : 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38 (apparent t, J=7.9 Hz, 2H), 7.23-7.13 (m，4H)，7.10-6.92 (m，7H)，6.20 (d，J=2.0 Hz，1H)， 3.80 (dd，J=7.6, 7·6 Hz，1H)，3.40 (dd，J=15.8, 8·3 Hz，1H)， 3.00 (dd，J=15.8, 7.1 Hz，1H)，2·29 (s，3H)。 15 實例66
經由方法6製備標題化合物，HPLC:Rt=3.00(方法 -128- 本紙張尺度週用甲國國冢標毕(CJNS)A4規格（2ίϋχ297公釐） 200418469 A7 B7___— — 五、發明說明（127 ) B)，MS (ES+): C26H24N203 之計算理論值 412.18 ; rn/z 實驗值 413·3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13) : 7·38 (apparent t, J=7.9 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H), 7.11-6.92 (m，7H)，6.01 (s，1H)，3.78 (dd，J=8.6, 6·8 Hz，1H)，3.34 5 (dd, J=15.4, 6.8 Hz, 1H), 2.94 (dd? J=15.4, 8.6 Hz, 1H), 2.29 (s，3H)，2.28 (s，3H)。 實例67
經濟部_智慧財產局員工消費合作社印製 笨氣基-茉基）_5-對甲茉基-1H-吡唑-3-某1-2-間甲_ 15 笨某-丙-1-醇 圖示B·在3-[1-(4-苯氧基-笨基)-5-對甲苯基_11!_吡唑-3-基]-2-間甲苯基-丙酸曱酯（方法2，從烷基化步驟在水 解前之產物）（100毫克，0·220毫莫耳）於THF (2.0毫升) 在之溶液中加入DIBAL-H在THF之1·〇莫耳濃度 20溶液(〇·48毫升，0.48毫莫耳），將反應混合物在—"。◦攪 拌30分鐘，使其溫熱至室溫並再攪拌丨小時，然後將 混合物緩慢倒入冰浴冷卻的酒石酸鉀鈉四水合物飽和溶 液(500毫升），將所得的溶液用乙醚(3〇〇毫升）稀釋並激 烈攪拌至形成兩層，將液層分離，將有機層用鹽水、 -129-
本紙诋尺度迥用中飞國W橾平(USIS)A4 X 200418469 A7 B7 五、發明說明（128) (1x200毫升）清洗並經由硫酸鈉乾燥，再減壓下將溶劑 去除，得到105毫克(>99%)之3-[1-(4-苯氧基-苯基)·5-對甲苯基-1Η-吡唑-3-基]-2-間甲苯基-丙-1-醇，不需要 再純化，HPLC:Rt=9.96(方法 A)，MS(ES+): 5 C27H28N202之計算理論值412.54 ; m/z實驗值413·3 [Μ+Η]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13) : 7.23 (m，1Η)，7·17 (d，J=9.0 Ηζ，2Η)，7·12 (br s，1Η)，7·10-7·04 (m，6Η)，6·84 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.17 (s，1H)，3.91 (dd，J=ll.l，5·8 Hz， 1H)，3.83 (dd，J=11.1，5·8 Hz，1H)，3.80 (s，3H)，3.16 (m， 10 2H)，3.04 (dd，J=14.4, 5.6 Hz，1H)，2.35 (s，3H)，2.33 (s， 3H) 〇 實例68
計
線
經 濟 部 智— 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 N-(2-經基-壞己基)-3-f 1-(4-苯乳基-苯基)-5-對曱苯基-1H-口比唑-3-基V2-間曱笨基-丙醯胺 20 在3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-對曱苯基-1H-吡唑-3-基]-2-間 曱苯基-丙酸（方法2之產物）（100毫克，0.23毫莫耳）、 EDC(65毫克，0.35毫莫耳）及HOBT(46毫克，0.34毫 莫耳）於DMF (4.0毫升）之溶液中加入反-2-胺基環己醇 鹽酸鹽（52毫克，0.34毫莫耳）及DIEA (0.20毫升，1.2 -130- 本紙張尺度週用宁國國冢棕準(CNS)A4規格W1UX297公发） 200418469 A7 B7 五、發明說明（129 ) 毫莫耳），將反應混合物攪拌24小時，用EtOAc稀釋， 並用1.0當量濃度NaOH(2x25毫升）、水（1x25毫升）、 5%甲酸(2x25毫升）、水（1x25毫升）及鹽水（1x25毫升）清 洗，將有機層乾燥(Na2S04)並在減壓下將溶劑去除，逆 5 相HPLC得到40毫克（33%)之Ν-(2-羥基·環己基）-3-[1-(4-苯氧基-苯基)-5-對甲苯基-1Η-吡唑-3-基]-2-間曱苯基-丙醯胺非對掌異構物之混合物，HPLC: Rt=3.17 (方法 B)，MS (ES+) : C33H37N303 之計算理論值 523.28 ; m/z 實驗值 524.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 10 7.92-7.85 (m，1H)，7.26-7.10 (m，6H)，7.05-7.01 (m，3H)， 6.94-6.91 (m，2H)，6.32 (s，0.5H)，6.29 (s，0.5H)，4.42 (d， J=4.7 Hz，0·5Η)，4.34 (d，J=5.4 Hz，0.5H)，3.90 (ddd， J=5.4, 9.4, 20.3 Hz，1H)，3.76 (s，3H)，3.24 (m，0.5H)， 3·17 (m，〇·5Η)，2.85 (m，1H)，2.30 (s，1.5H)，2.28 (s， 15 1.5H)，2.27 (s，3H)，1.75 (m，1H)，1.55 (m，2H)，1·13 (m， 4H)，0·97 (m，1H)。 實例69 經濟部^曰慧財產局員工消費合作社印製 20
對甲茉基-1H-吡唑-3-基1-2-間甲 131- 經濟部t慧財產局員工消費合作社印製 20 200418469 A7 B7 五、發明說明（-- 將3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-對甲笨基-1H-咄唑-3_基]2·門 甲苯基-丙酸（方法2之產物）(0.10克，0.23毫莫耳）及 CDI (85毫克，0.52毫莫耳）於DMF (2.5毫升）之混合物 在室溫攪拌30分鐘，然後將溶液冷卻至〇t，逐份加 5 入碳酸銨（99毫克，1·〇毫莫耳），使反應混合物溫熱至 室溫並再攪拌18小時，然後將反應混合物用水（25毫升） 稀釋並用EtOAc(3x25毫升）萃取，將有機層合併，用 水(3x25毫升）及鹽水（1x25毫升）清洗並用Na2S04乾 燥，在減壓下將溶劑去除，得到70毫克（71%)之標題化 10 合物，HPLC: Rt=9.38 (方法 A)，MS (ES+) : C27H27N302 之計算理論值425.21 ; m/z實驗值426.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO) : 7.50 (s，1H)，7·22 (s，1H)，7·20 (d，J=5.1 Ηζ，2Η)，7·14-7·10 (m，3Η)，7·04 (d，J=8.2 Ηζ， 2H)，6.93 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.82 (s，1H)，6.27 (s，1H)， 15 3·89 (dd，J=5.5, 9·6 Hz，1H)，3·76 (s，3H)，3.34 (m，1H), 2.82 (dd，J=5.5, 14·7 Hz，1H)，2·29 (s，3H)，2.27 (s，3H)。 實例70
3-「1-_(4-曱氧基-笨基V5-對甲策基-1H-吡唑-3-基1-N，N-二 -132- 本紙張尺度通用T國國冢稞毕规格（210x^7公髮）
200418469 A7 B7 五、發明說明（131) 甲某-2-間甲茉基-丙醯胺 類似於實例68製備標題化合物，其中用N，N-二甲 胺鹽酸鹽代替反-2-胺基環己醇鹽酸鹽，HPLC: Rt=10.13 (方法A)，MS(ES+):C29H31N302之計算理論值 5 453.24 ; m/z 實驗值 454.2 [M+H]' 4 NMR (400 MHz， DMSO) : 7.22-7.08 (m，7H)，7·06-7·03 (m，3H)，6.93 (d， J=9.0 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.39 (dd, J=5.6, 9.0 Hz, 1H)5 3.76 (s, 3H), 3.35 (dd, J=8.8, 14.8 Hz, 1H)5 2.95 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (dd, J=5.6, 14.8 Hz, 1H), 2.28 (s? 3H), 10 2.27 (s，3H)。 實例71
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-「l-(4-甲氣基-笨基）-5-對甲笨基-1H-吡唑-3-基1-N-甲 基-2-間甲笨基-丙醯胺 20 類似於實例68製備標題化合物，其中用N-甲胺鹽 酸鹽代替反-2-胺基環己醇鹽酸鹽，HPLC: Rt=9.62 (方法 A)，MS (ES+) : C28H29N302 之計算理論值 439.32 ; m/z 實驗值 440.2 [Μ+Η]+，NMR (400 MHz，DMSO): 7.99 (q，J=4.7 Hz，1H)，7·20-7·18 (m，3H)，7·14-7·09 (m， -133- 本紙诋尺度避用τ囤闽W橾平((jN!S)A4規格公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（m) 4H)，7·04-7·01 (m，3H)，6.93 (d，J=9.0 Hz，2H)，6·22 (s， 1H)，3.85 (dd，J=5.8, 9·4 Hz，1H)，3.76 (s，3H)，3·35 (dd， J=9.4, 14·6 Hz，1H)，2.86 (dd，J=5.7, 14·6 Hz，1H)，2.54 (s， 1·5Η)，2.53 (s, 1.5H)，2.329 (s，3H)，2.27 (s，3H)。 5 實例72
10 3-Γ1-(4-甲氣基-笨基）-5-對曱笨基-1H-吡唑-3_基1-1-(4-甲 基^ -六乳p比°井-1 -基-2 -間甲笨基-丙-1 -嗣 類似於實例68製備標題化合物，其中用N-曱基六 15 氫吡畊代替反-2-胺基環己醇鹽酸鹽，HPLC: Rt=8.37(方 法 A)，MS (ES+) : C32H36N402 之計算理論值 508.28 ; m/z 實驗值 509.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DMSO) : 7.24-7.17 (m，3H)，7.14-7.11 (m，4H)，7.07 (d， J=7.6 Hz，1H)，7·04 (d，J=8.2 Hz，2H)，6.95 (d，J=9.0 Hz， 20 2H)，6.27 (s，1H)，4.53 (dd，J=5.8, 8.8 Hz, 1H)，3.76 (s， 3H)，3.39 (dd，J=8.9, 15·0 Hz，1H)，3.05 (br s，4H)，2.90 (br s，4H)，2.87 (dd，J=5.6, 15.0 Hz，1H)，2.54 (s，3H)， 2.29 (s，3H)，2.27 (s，3H) 〇 實例73 -134- 枣紙張尺度迥用T國國家標半(UMS)A4規格UlUx297公ϋ 200418469 A7
- Ν、
Ο— 經濟部_智慧財產局員工消費合作社印製 !-『Η4Ί氧基苯棊V5-對甲」比唑_3基12Γ1-(1·三甲座^基乙氧基τ皋)_1!11^1^3_基1-丙酸甲醋 &·Π-(2二^石户烧基乙氧星^^口引咕醋酸[ 10 11 在氫化鈉（326毫克，8·1〇毫莫耳）於DMF(13毫升） 在0°C之懸浮液中加入（1H-吲哚-3_基)_醋酸甲酯（J 〇 克，5.3毫莫耳）於DMSO (3毫升）之溶液，將混合物在 0C攪拌30分鐘後在室溫攪拌丨小時，將反應混合物冷 卻至0°C，加入純SEMC1(1.35毫升，8·41毫莫耳），將 反應混合物在0°C攪拌15分鐘後在室溫擾拌1小時， 然後將反應混合物分配在水（200毫升）及乙醚（200毫 升），將水層用乙醚（2x200毫升）萃取並將合併的有機層 用Na2S04乾燥，在減壓下將溶劑去除後，將粗物質經 由快速層析法（EtOAc/己烷）純化，得到1.1克（70%)之 [1-(2-三甲矽烷基乙氧基甲基）-1Η-吲哚-3-基]-醋酸甲 酯，1H NMR (400 MHz，CDC13) ·· 7.65 (d，J=7.8 Hz，1H)， 7.46 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.26 (m，1H)，7·22 (m，2H)，5.51 (s， 2H)，3.83 (s5 2H)，3.76 (s，3H)，3.53 (t，J=7.9 Hz，2H)， 15 20 -135- 不紙诋尺展適用甲幽國家標準((JNii)A4規格（210x別公S7 裝 訂 200418469 A7 B7 五、發明說明（l34 ) 0.94 (t，J=7.9 Hz, 2H)，0·0 (s，9H)。 B. 3-ΓΜ4-甲氣基-茉基V5-對甲茉基-1H-吡唑-3-基1-2-Π-(2-三甲 矽烷基乙氧基甲基VIΗ-吲哚各基1-丙酸曱酯 經由方法2從[1-(2-三曱矽烷基乙氧基甲基)-1Η-， 5 哚-3-基]-醋酸甲酯（步驟Α，0.17克，0.56毫莫耳）、3-溴乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-對甲苯基-1Η-吡唑（方法1 吡唑溴化物，0.10克，0.28毫莫耳）、氫化鈉（22毫克， 0.56毫莫耳）及DMF (4.0毫升）製備標題化合物，得到 140毫克（84%)之3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-對甲苯基-1H-10 ^比β坐-3-基]-2-[ 1 - (2-二甲碎烧基乙氧基甲基）_ 1 11朵-3- 基]-丙酸甲酯，HPLC:Rt=3.91(方法 B)，MS(ES+): C35H4iN304Si 之計算理論值 595.29 ; m/z 實驗值 596.27 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, DMSO) ： 7.76 (d? J=7.8 Hz? 1H)，7.65 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.61 (s，1H)，7.30 (t，J=7.6 15 Hz，1H)，7.27-7.19 (m，5H)，7.15 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.05 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.44 (s，1H)，5.64 (s，2H)，4.47 (t，J=7.6 Hz，1H)，3·89 (s，3H)，3.71 (s，3H)，3.62:3.52 (m，3H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.25 (dd，J=6.6, 14.9 Hz，1H)，2.40 (s，3H)，0.87 (t，J=8.0 Hz，2H)，0·0 (s，9H) 〇 20 實例74 -136- 本紙張尺厪通用肀國國冢標準(CNS)A4規格1210x297公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（135 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-『1-(4-甲氣基-茉基）-5-對曱苯基-1H-吡唑-3-基1-2-Γ1-(2-二甲石夕烧基乙氣基曱基)-1 Η-口引口朵-3-基V丙酸 經由方法2從3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-對曱苯基-1Η_ 10 吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲矽烷基乙氧基甲基）-1Η-吲哚-3-基]-丙酸甲酯（實例73，0.19克，0.32毫莫耳）、氫氧化 鋰(40毫克，0.96毫莫耳）、THF(1.25毫升）、水(0.43 毫升）及MeOH (0.43毫升）製備標題化合物，得到167 毫克（89%)之3-[1-(4-甲氧基·苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-15 3-基]·2-[1-(2-三甲矽烷基乙氧基甲基)-1Η-吲哚-3-基]-丙 酸，HPLC: Rt=3.66 (方法 B)，MS (ES+) : C34H39N304Si 之計算理論值581.27 ; m/z實驗值582.3 [M+H]' 4 NMR (400 MHz，DMSO) : 7·64 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.51 (d， J=8.2 Hz，1H)，7.45 (s，1H)，7.19-7.04 (m，6H)，7.01 (d， 20 J=8.2 Hz，2H)，6.92 (d, J=9.0 Hz，2H)，6.33 (s，1H)，5.52 (s，2H)，4.21 (m，1H)，3.76 (s，3H)，3.41 (m，2H)，3.07 (dd， J=6.3, 14.3 Hz，1H)，2.27 (s，3H)，0.75 (t，J=8.0 Hz，2H)， 0.00 (s，9H)。 實例75 -137- 本紙張尺度週用甲國國冢標準((JMS)A4規格UIU X 297公釐） 200418469 ______B7 五、發明說明（U6)
將3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基]-10 2-[1-(2-三甲矽烷基乙氧基甲基)-1H_，哚_3_基]-丙酸(實 例74，0.17克，〇·29毫莫耳）及1〇莫耳濃度TBAF (2.88毫升）在THF之溶液在60°C加熱24小時，使反應 混合物冷卻至室溫，用EtOAc(l〇〇毫升）稀釋，並用水 (3x30毫升）及鹽水（1x30毫升）清洗，將有機層用 15 經 濟 部 智— 20 慧 財 產 局 員 消 f 合 作 社 印 製
NajO4乾燥，在減壓下將溶劑去除，將粗殘留物經由 逆相HPLC純化，得到111毫克（85%)之2·(1Η-吲哚-3-基)-3_[1-(4_甲氧基-苯基)-5-對甲苯基-1Η-吡唑-3-基]-丙 酸，HPLC: Rt=3.0 (方法 B)，MS (ES+) : C28H25N303 之 計算理論值451.19 ; m/z實驗值452.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO) : 10·97 (s，1H)，7·64 (d，J=6.3 Hz，1H)，7·35 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.31 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.13-7.07 (m，5H)，7.04 (d，J=8.1 Hz，2H)，6.98 (t，J=8.0 Hz，1H)，6.93 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.36 (s，1H)，4.22 (dd， J=6.1，9.0 Hz，1H)，3.77 (s，3H)，3.45 (dd，J=9.0, 14.7 Hz， -138· 本紙張尺度過W r SI國豕標準(L'Ny)A4规格公S) 200418469 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（137 1Η)，3·〇6 (dd，J=6.2, 14·7 Ηζ，1Η)，2.27 (s，3Η) 實例76
10 15 20 甲氣篡-苯篡)Ί對申唑-3-基 基二1H-口引哚-3_基）-而a參 曱基-ιηή-v芊醋麓UL 在氫化鈉（104毫克，7·61毫莫耳）於DMF(11毫升） 之懸浮液中加入（1H-吲哚-3-基）_醋酸曱酯（〇·50克，2.6 毫莫耳）於DMSO (5.0毫升）之溶液，將混合物攪拌1小 時後加入甲基碘（1·1克，7.8毫莫耳），將反應混合物再 搜拌18小時，浮火，用飽和的氣化铵(200毫升）稀釋， 並用乙醚(3x100毫升）萃取，將合併的有機層用Na2S〇4 乾燥，在減壓下將溶劑去除，將粗殘留物經由快速層析 法（EtOAc/己烷）純化，得到1〇〇毫克（19%)之（1_甲基_1H-吲哚-3-基）-醋酸曱酯，HPLC:Rt=8.91(方法A)，MS (ES )· C丨2H13N〇2之計算理論值203.09 ; m/z實驗值 204.09 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.60 (d5J=7.9 Hz，1H)，7.30 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.23 (t，J=：8.2 Hz， 1H)，7.13 (t，7·4 Hz，1H)，7.04 (s，1H)，3.77 (s，2H)，3·76 (s，3H)，3·69 (s，3H) 〇 -139- 裝 訂
I 200418469 A7 B7 五、發明說明（138 ) B. 3-丨1-(4-甲氣基-笨基V5-對曱笨基-1H-吡唑-3-基1-2-Π-甲基-1H-吲哚-3-基丙酸 經由方法2從（1-曱基-1H-吲哚-3-基）-醋酸甲酯（0.10 克，0.49毫莫耳）、3-溴乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-對曱 5 苯基-1H-吡唑（89毫克，0.25毫莫耳）、氫化鈉（19毫 克，0.49毫莫耳）及DMF (4.0毫升）製備標題化合物， 得到3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-對甲苯基基]-2_ (1-甲基-1Η-吲哚-3-基)-丙酸甲酯，其不分離，當場經由 加入2.5毫升（4.9毫莫耳）LiOH溶液將酯轉化成酸，得 10 到57爱克(49%)之3-[ 1-(4-甲氧基-苯基)-5-對曱苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-丙酸，HPLC: Rt=3.23 (方法 B)，MS (ES+) : C29H27N303 之計算理論值 465.21 ; m/z 實驗值 466.2 [M+H]+，lU NMR (400 MHz, DMSO) : 12.15 (br s，1H)，7·64 (d，J=7.9 Hz，1H)，7·40 (d， 15 J=8.2 Hz，1H)，7.321 (s，1H)，7.17-7.10 (m，5H)，7.05-7.03 (m，3H)，6.93 (d，J=8.9 Hz，2H)，6.38 (s，1H)，4.22 (dd， J=9.1，5.9 Hz，1H)，3·76 (s，6H)，3.44 (dd，J=14.7, 9.2 Hz， 1H)，3.04 (dd，J=5.9, 14.7 Hz，1H)，2·27 (s，3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例77
-140- 本紙張尺度迥用T國國豕栋毕规格（210x297公髮7 200418469 A7 B7 五、發明說明（I39) 3-Γ1彳4-甲氧基-苯基）-對甲茉某-1H-吡唑某1-2_問甲苹 基-丙腈 在3-[1-(4-甲氧基-笨基)_5_對甲苯基-1Η-吼。坐-3-基]-2-間甲苯基-丙醯胺（實例69, 0.31克，0.73毫莫耳）於 5 吡啶(〇·115毫升，1.46毫莫耳）及二啐烷(2·〇毫升）在〇 。(：之溶液中加入TFAA (0.11毫升，0.80毫莫耳），將溶 液在0°C攪拌30分鐘，使其溫熱至室溫並再攪拌3小 時，在減壓下將溶劑去除，將殘留物再度溶解在EtOAc (100毫升），將此溶液用水（1x50毫升）及鹽水（1x50毫升) 10 清洗並用Na2S04乾燥，在減壓下將溶劑去除，得到 295毫克(>99%)之3-[1-(4-甲氧基-苯基)-對曱苯基-1H-吡唑-3-基]-2-間甲苯基-丙腈，HPLC: Rt=3.53 (方法 B)，MS (ES+) : C27H25N30 之計算理論值 407.20 ; m/z 實驗值 408·2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO): 15 7.33-7.26 (m，3H)，7.18-7.12 (m，5H)，7.08 (d，J=8.2 Hz， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2H)，6.95 (d，J=8.9 Hz，2H)，6·48 (s，1H)，4.58 (dd，J=5.9， 9.6 Hz，1H)，3.77 (s，3H)，3·27 (dd，J=9.6, 14·6 Hz，1H)， 3.15 (dd，J=5.9, 14.6 Hz，1H)，2.33 (s，3H)，2.28 (s，3H)。 實例78
-141- 本紙張尺度過用甲囷囤蚁杬平(CJMS)A4規格wl〇x25)7公釐） 200418469 A7 五、發明說明（mo) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲氧基-苯基甲茉篡_1H•吡唑_3_基·-間 见主某-Λ某}-1Η-四口坐 將3-[1-(4-甲氧基-笨基>對曱苯基·1Η·吡峻·3_基]_2_ 間甲笨基-丙腈（實例77, 0·10克，〇·24毫莫耳）、疊氣 化鈉（32毫克，0.50毫莫耳)及氣化錄(26毫克，〇 5〇毫 莫耳）在DMF(3.0毫升）中混合並在1〇〇〇c加熱4天，將 反應混合物冷卻，用水(25毫升）稀釋並用Et〇Ac(3x25 毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水（1χ25毫升）清洗並 用NaJO4乾燥，在減壓下將溶劑去除，得到21毫克 (20〇/〇)之5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基)·5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基]_1_間甲苯基·乙基四唑，hplc: Rt=3 16 (方法 B)’ MS (ES+) : C27H26N60 之計算理論值 450.22 ; m/z 實驗值 451·2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO): 7·25-7·17 (m，3H)，7·12 (d，J=7.9 Hz，2H)，7·07 (d，J=7.4 Hz，1H)，7·〇4 (d，J=9.〇 Hz, 2H)，6.99 (d，J=8.1 Hz，2H)， 6.92 (d, J=9.〇 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.85 (dd, J=6.7, 9.2 Hz，iH)，3·75 (s，3H)，3.60 (dd，J=9.3, 14·8 Hz，1H)，3.34 (dd，J=6.4, 14.4 Hz，1H)，2.28 (s，3H)，2.26 (s，3H)。 實例79
-142- 本紙 規格（21()x2i)l/ 公髮） 200418469 A7 B7 五、發明說明（Ml) 3-f5-(3,4二氟-苯基)_l-(4-f玉基^基v m·叫 -芊 1 2-間甲笨基-丙烯酸
經濟部f慧財產局員工消費合作社印製 CI A· 5-(3,4_二氣-苯基)_1-(4-甲氧基-笨基V lH-mf.o坐-3-齡 在[5-(3,4-二氣笨基)-1-(4-甲氧基苯基)_ 1H吡唑_3_ 10基]-甲醇（實例1步驟C，1·〇克，2·9毫莫耳）於CH2cl2 (13毫升）在N2之攪拌溶液中，在室溫加入Dess_Martin periodinane(2.1克，4·9毫莫耳），經3小時後，將 Na2S2〇3 (5.0克，20毫莫耳*)溶解在飽和的NaHC〇3 (25 毫升）並加入EtOAc (25毫升），並將混合物擾摔至液層 15 明顯，將液層分離，並將水層用EtOAc (3x15毫升）萃 取，將合併的有機萃取液經由Na2S〇4乾燥並過濾，在 減壓下將溶劑去除，得到〇·95克（96%)之粗醛，其不再 純化而使用，HPLC:Rt=10.3(方法 A)，lHNMR(400 MHz，CDC13) : 9·98 (s，1H)，7·32 (s，1H)，7·30 (d，J=2.3 20 Ηζ，1Η)，7.19-7.16 (m，2Η), 6.95 (s，1Η)，6.91 (dd，J=8.1， 2.3 Hz，1H)，6.88-6.84 (m，2H)，3·78 (s，3H)。 -143- 冬紙張尺度過用肀國桑準((JJn:s)a4規格（21ϋχ297公変1 一裝丨 •訂· 線· 經濟部^F慧財產局員工消費合作社印製 200418469 A7 B7 五、發明說明（l42 )
B. 345-(3,4-二氣·笨基M-(4-甲氣基-笨基)-1H-吡唑-3-基1-2-間 曱笨基-丙烯酸乙酯 在含氫化鈉（0.20毫克，60%在礦物油，4.8毫莫耳） 懸浮在EtOH (5毫升）之攪拌溶液中，在室溫加入間甲 10 苯基醋酸乙酯（0.87克，4.9毫莫耳），經30分鐘後，加 入在2毫升DMF之5-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-甲氧基-苯 基)-1Η-吡唑-3-醛（步驟A，0.562克，1.63毫莫耳），將 反應混合物在70°C攪拌18小時，在減壓下將溶劑去 除，並將殘留物經由矽膠層析法用7:93MeOH/CH2Cl2 15 純化，得到220毫克（27.2%)之3-[5-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-間甲苯基-丙烯酸乙 酯，HPLC:Rt=11.76(方法 A)，MS(ES+): C28H24C12N203 之計算理論值 506.12 ; m/z 實驗值 507.0 [M+H]+，NMR (400 MHz，CDC13) : 7.83-7.80 (m，1H)， 20 7.74-7.71 (m，2H)，7.37-7.35 (m，1H)，7.33-7.29 (m，4H)， 7.19 (d，J=4.5 Hz，2H)，6.92-6.88 (m，2H)，4.19 (dd， J=13.9, 7·2 Hz，2H)，3.78 (s，3H)，2.51 (s，3H)，1.21 (t， J=6.8 Hz，3H)。 C. 345-(3,4-二氣-笨基)-1-(4-甲氧基-笨基)-1H-吡唑-3-基1-2-間 -144- 本紙烺尺度通用肀國fei家標準(UMS)a4規格（210x297公发）
200418469 Α7 -----Β7 五、發明說明（143) 甲笨基 在含3-[5-(3,4-二氣苯基)小(4-曱氧基-苯基)_ 1H-吡唑-3-基]-2-間甲苯基-丙烯酸乙酯（步驟b，5〇毫克， 〇·10毫莫耳）之攪拌溶液中加入2毫升LiOH (2莫耳濃 5度），在”它經4小時後，在減壓下將溶劑蒸發，並將 殘留物經由矽膠層析法用5:95MeOH/CH2Cl2純化，得 到34毫克（72·3%)之標題化合物，HPLC: Rt=10.65 (方法 A)’ MS (ES+) : C26H20C12N2〇3 之計算理論值 478.09 ; m/z 實驗值 479.0 [Μ+Η]+，NMR (400 MHz，CDC13): 10 7.35 (t, J=8.〇 Hz, 1H)? 7.28-7.23 (m5 3H), 7.15-7.11 (m, 3H)，7·〇9 (d，J=2.0 Hz，1H)，6.88-6.86 (m，2H)，6.77 (dd， J=8.3, 2.0 Hz，1H)，5.45 (s，1H)，3·82 (s，3H)，2·39 (s， 3H) 〇 實例80 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 苯基Vl_(4-甲氮某-茉基1H-吡唑-3-基1-甲笨某-as參 氣-茉某Vl-(4-曱氣基-茉基）-1H-吡唑-3- 間甲1基-丙酸乙酯 -145- 尽紙浪尺度週W +_豕孫ψ(⑽)Α4規格（21(^297公&) 200418469 A7
五、發明說明（144 在3-[5_(3,4-二氣-笨基)(心甲氧基·笨基)_旧毗 嗤-3-基]-2-間曱苯基-丙酸乙醋（方法2，從烧基化步驟 水解前的產物)(50毫克，〇」〇毫莫耳)於THF (1 〇毫升 在0°C之溶液中加入1·〇莫耳濃度溶液之灿腦恥（〇 15 5毫升，0.15毫莫耳），將溶液在〇〇c授掉2小時，然後加 入純甲基块(41毫克，〇·29毫莫耳），攪拌h、時後，將 反應用飽和的氣化銨(50毫升）淬火，將反應混合物用 EtOAc(3x50毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水（1χ5() 毫升）清洗並用NajO4乾燥，在減壓下將溶劑蒸發，將 10粗物質經由快速層析法（EtOAc/己烷）純化，得到31毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克（60%)之3-[5-(3,4-二氣-苯基甲氧基-苯基)-1H-吼唑-3-基]-2-曱基-2-間甲苯基-丙酸乙酯，HPLC: Rt=3.79 (方法 B)，MS (ES+) : C29H28C12N203 之計算理論 值 522·15 ; m/z 實驗值 523.1 [Μ+Η]+，NMR (400 15 MHz，CDC13) ·· 7.58 (d，J=8.4 Ηζ，1Η)，7.42 (d，J=2.0 Ηζ， 1H)，7.25 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.17-7.14 (m，4H)，7·08 (d， J=7.4 Hz，1H)，7·05 (dd，J=2.0, 8.3 Hz，1H)，6·97 (d，J=8.9 Hz，2H)，6.22 (s，1H)，4.10 (m，2H)，3.77 (s，3H)，3·40 (d， J=13.9 Hz，1H)，3·17 (d，J=13.9 Hz，1H)，2.13 (s，3H)， 20 1.49 (s5 3H)5 1.12 (t5 J=7.1 Hz，3H)。 B. 3-^5-(3,,4-.一 亂-表基）-1-(4-曱氣基-笨基1H-口比 口坐_3_ 基1-2-甲基-2-間甲笨基-丙酸 # 經由方法2從3-[5-(3,4-二氣-苯基)-1-(4-甲氧基-苯 基）-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-間甲苯基-丙酸乙酯（0.11 -146- 本紙诋尺度通两中WS家標準(CNy)A4规格（210x297公·髮7 200418469 A7 B7 五、發明說明（145) 克，0.21毫莫耳）、氫氧化鋰(88毫克，2.1毫莫耳）、 THF (2.3毫升）、MeOH (0.87毫升）及水(0.87毫升）製備 標題化合物，得到93毫克（90%)之3-[5-(3,4-二氯-苯 基)-1-(4-曱氧基-苯基)-1Η-ϋ比ϋ坐-3-基]-2-甲基-2-間曱苯 5 基-丙酸，HPLC: Rt=3.42 (方法 B)，MS (ES+): C27H24C12N203 之計算理論值 494.12 ; m/z 實驗值 495.0 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13) · 12.50 (s, 1H), 7.58 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.41 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.26-7.19 (m，3H)，7·16 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.08 (d，J=7.1 Hz，1H)， 10 7.03 (dd，J=2.0, 8·4 Hz，1H)，6.97 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.20 (s，1H)，3·78 (s，3H)，3.37 (d，J=14.0 Hz，1H)，3·14 (d， J=14.0 Hz，1H)，2·31 (s，3H)，1·46 (s，3H) 〇 實例81 15
Q
-OH 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 20 {3-「5-(3,4-二氩-茉基）-1-(4-甲氣基-茉基）-111-吡唑-3- 基1-2-間曱笨基-丙氣基丨-醋酸 A. (3-「5-(3.4-二氣-茉基）-1-(4-甲氣基-茉基V 1H-吡唑-3 -基1-2-間曱笨基-丙氧基卜醋酸曱酯 在氫化鈉（14毫克，0.35毫莫耳）於THF (2.6毫升） -147- 本紙張尺度通用肀國國冢棵毕(USIS)A4規格（210x297公釐） 146 經濟部〆 曰慧財產局員工消費合作社印製 200418469 A7 B7 五、發明說明（ 在室溫之懸浮液中加入3-[5-(3,4-二氣-苯基）_卜(4-甲氧 基-笨基)-1H_吡唑-3-基]-2-間甲苯基-丙_卜醇(根據實例 67從方法2烷基化的中間物製備）(〇15克，〇32毫莫 耳）’將混合物在7〇°C加熱2小時後冷卻至室溫，隨後 5加入在THF (1.0毫升）之溴醋酸甲酯（98毫克，0.64毫 莫耳），攪拌2小時後，將反應混合物用飽和的氯化銨 (5〇毫升）稀釋並用Et〇Ae(2x5〇毫升）萃取，將合併的有 機層用鹽水（1x50毫升）清洗並用Na2S〇4乾燥，在減壓 下將溶劑蒸發。 10 二氣-茉某Vl-(4-甲氣某-笨基V 1H-吡唑_3_ 苯基-丙氳某丨-酷醅 經由方法2從{3-[5-(3,4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯 )1H吼唾4_基]_2_間甲苯基_丙氧基卜醋酸甲醋（23毫 克’ 0.043毫莫耳）、氫氧化鋰（18毫克，〇·43毫莫耳）、 15 THF (0·55 毫升）、水(〇·19 毫升）及 MeOH (0.19 毫升）製 備標題化合物，得到20毫克（91%)之{3_[5-(3,4_二氣·苯 基)-1-(4-甲氧基-苯基> iH-吡唑-3-基]-2-間曱苯基-丙氧 基卜錯酸，HPLC:Rt=3.28(方法 B)，MS(ES+): C28H26Cl2N2〇4 之計算理論值 524.13 ; m/z 實驗值 525.3 20 [M+H]+, !H NMR (500 MHz, DMSO) ： 7.76 (d5 J=8.4 Hz? 1H)，7.62 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.37-7.30 (m，4H)，7.23-7.18 (m，2H)，7.15 (d，J=8.9 Hz，2H)，6.62 (s，1H)，4.18 (d， J=2.5 Hz，2H)，3.89 (s，3H)，3.86 (m，2H)，3.46 (m，1H)， 3.27 (dd，J=6.5, 14.7 Hz，1H)，3.06 (dd，J=8.2, 14.7 Hz， •148- 浪尺度遇用中—橾牟规格（210x2W公釐)-
經濟部，智慧財產局員工消費合作社印製 200418469 A7 B7 五、發明說明（M7 1H), 2.44 (s, 3H) 〇 實例82
2-(3-氣-苯基)_3-[5-(3,4-二氣-苯基)-1-(4-乙氧基-笨基)一 1H-吼嗤-3-基]-丙稀酸，pKi=7.7 &_.卜(3,4_二氣乙氧基-笑臬v 唑 10 在 Dess-Martin pedodinate (2.0 克，2.3 毫莫耳）於 CH2C12 (10毫升）之溶液中加入[5·(3,4-二氣-苯基 乙氧基-苯基)· 1H-吡唑-3-基]-甲醇(根據圖示A實例j 製備）在CHfl2 (1〇毫升）之溶液，將反應混合物在環境 溫度下攪拌過夜，然後用1莫耳濃度NaOH淬火並授掉 15至液層分離，將有機層取出，將水層用CHzCl2 (3χ)萃 取，將有機層合併，用1莫耳濃度NaOH及Η2〇清 洗，乾燥（MgS〇4)，濃縮後得到純醛之深棕色油（ο.” 克，1·6 毫莫耳，70%), TLC(矽膠，l:lEtOAc/己烷）： Rf=〇.62，MS(ES+): CwHuCUNA 之計算理論值 20 360.04 ; m/z 實驗值 361 [M+H]+，A NMR (400 MHz， CDC13) : 1.44 (t，J=7.0 Hz，3H)，4.06 (q，J=7.〇 Hz)，6·92 (m，2H)，7.0 (m，2H)，7·22 (m，2H)，7.37 (m，2H)，10.05 (s， 1H) 〇 达·___2-(3-氣-笨基)-3-「5-(3,4-二氯-笨基氧基_装基) 1H-口比 -149- 本紙诋尺度適用中囤囤1豕棵準(c;ns)AT"規格（2ιυχ：ζί)/公发）
200418469 A7 B7 五、發明說明（148) p坐-3-基1-丙嫌酸 在5_(3,4_二氣-苯基)小(4-乙氧基-苯基1H-吡唑-3-醛（0.33克，0.91毫莫耳）及3-氣笨基醋酸(0.23克， 1.4毫莫耳）之混合物中加入醋酸酐（0.8毫升）及TEA (0.8 5 毫升），將反應混合物在環境溫度授拌過夜，然後在減 壓下將TEA去除，將所得的混合物在矽膠上純化 (MPLC，0-5% MeOH/CH2Cl2)，得到唯一是 E 烯產物之 棕色泡沫(0·21克，46%),將烯溶解在CHC13(10毫 升），然後將溶液放入石英試管並進行UV光照射過 10 仪，將溶劑去除後得到所要的苯基-丙烯酸之E與Z異 構物之混合物（〜1:1)，經由製備性逆相HPLC (乙腈/水） 將異構物分離，得到純的Z (0.033克，0.064毫莫耳， 15%)及E烯(0.043克，0·084毫莫耳，20%)，Z異構 物：TLC (矽膠，9··1 CH2Cl2/MeOH) : R尸0.26，HPLC: 15 Rt=7.35，MS (ES+) ·· C26H19C13N203 之計算理論值 512.05 ; m/z 實驗值 513 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13) : 1.44 (t，J=7.0 Hz，3H)，4·04 (q，J=7.0 Hz)，6.72 (s，1H)，6.89 (m，2H)，6.99 (m，1H)，7.05 (s，1H)，7.19 (m， 經濟紙智慧財產局員工消費合作社印製 2H)，7.33 (m，5H)，7.47 (m，1H)。 20 實例83
-150- ^珉伥尺度適用屮y ^豕標準(CNy)A4规格（21ϋχ297公t) 200418469 A7 B7 五、發明說明（l49 ) 3·[5·苯並[1，3]二哼茂-5-基-1_(2,5-二氣-苯基)-iH-吡唑_ 3-基]-(3-氣-苯基)-丙烯酸，ρκϋ·8 根據實例82之方法從[5_苯並π，3]二噚茂-^基」-(2,5-二氣-苯基)-1Η-吡唑-3-基]-甲醇(根據圖示Α實例i 5製備）製備標題化合物，HPLC: Rt=5.86分鐘，MS (ES+) : CuHbCl^O4 之計算理論值 512·(π ; m/z 實驗 值 513·0 [M+H]+, 4 NMR (500 MHz，CDC13) : 7.48 (br s，1H)，7·45 (br s，1H)，7·43 (s，2H)，7·37 (m，1H)，7·32 (m， 2H)，7·06 (s，1H)，6·75 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.69 (s，1H)， 10 6.68 (d，J=8.2 Hz，2H)，5·99 (s，2H)。 實例84
經濟部^F慧財產局員工消費合作社印製 5_{2-[5-(3,4-二氣-苯基)-l_(4_ 曱氧基-苯基)-比嗤-3-基]-1_間甲苯基-乙基}-1仏四唑，pKi=8.0 Α· N-(2-氰基-乙基）-3-「5-(3,4-二氯-茉某Vl-(4-甲氧I-苯 20 某）-1H-吡唑-3-基1-2-間曱笨基-丙醯胺 在氮氣壓下的3-頸圓底燒瓶中加入3-[5-(3,4-二氣-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-間甲苯基-丙 酸(5.0 克，9.9 毫莫耳，1.0 當量）、EDC (4.7 克，24.7 毫莫耳，2.5當量）及HOBT(3.3克，24·7毫莫耳，2.5 -151- 本紙張尺度·通用中國W標準(UNS)A4规格UlOxW1/公釐） 200418469 A7 B7 五、發明說明（MO) 當量），在此混合物中加入DMF (50毫升）及3-胺基丙腈 (1.9克，24.7毫莫耳，2.5當量）及二異丙基乙基胺(6·8 毫升，39.6毫莫耳，4·0當量），攪拌過夜後，將反應混 合物用EtOAc (200毫升）稀釋，用1當量濃度HC1 (100 5 毫升）、H20 (100 毫升）、l〇%NaHC03(100 毫升）、H20 (100毫升）及鹽水（100毫升）清洗，乾燥（Na2S04),在減 壓下將溶劑去除，得到5.35克(>99%)所要的醯胺，其 不再純化而用在下一個步驟，HPLC:Rt=7.89, MS (ES ) · C29H26CI2N4O2 之計算理論值 532·14 ; m/z 實驗 10 值 533·3 [Μ+Η]+，NMR (500 MHz，CDC13) ·· 7.30 (m， 2H)，7.23 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.19 (br s，1H)，7.15 (m，3H)， 7.10 (d5 J=7.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.20 (s，1H)，6·09 (t，J=6.0 Hz，1H)， 3.90 (dd，J=9.0, 6.0 Hz，1H)，3·82 (s，3H)，3·54 (m，2H)， 15 3·34 (m，1H)，3·08 (dd，J=14.8, 6.0 Hz，1H)，2.51 (m，2H)， 2.35 (s，3H) 〇 B· 3-(U245-(3,4-二氣-笨基甲氧基-苽某)-1H-口比嗤-3-基1-1-間曱本基-乙基四p坐-1-基丙月耷 經濟部f慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣壓下的3-頸圓底燒瓶中加入n-(2_氰基-乙 20基)-3-[5-(Μ-二氣-苯基)-1-(4-甲氧基-笨基)· iH-吼唑-3-基]-2-間甲苯基-丙醯胺(4.0克，7·5毫莫耳，1.0當量） 及三苯基膦（4.91克，18·8毫莫耳，2·5當量），加入乙 腈並將混合物在室溫授拌直到全部的固體溶解，然後將 反應混合物冷卻至0°c，經由注射針緩慢加入偶氮二羧 -152- ^紙張尺度通用TrifelV杬半规格公髮】------- 200418469
經 濟 部 ¥ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 k 一異丙g日（3·79毫升，188毫莫耳，當量），將所 知的此口物攪拌5分鐘，然後經由注射針緩慢加入三甲 石夕烧基立疊氮化物（3·〇毫升，22·5毫莫耳，3當量）歷經 20刀知，使所得的溶液溫熱至室溫並攪拌％分鐘，然 5後在5Gt㈣14小時，將溶液冷卻至室溫然後至〇 t，加入亞硝酸鈉（685毫克）在水(3·3毫升）中之溶液， 經20分鐘後，加入頌酸錄飾（5·5克)在水(3·3毫升）中之 溶液，並將混合物再授摔3〇分鐘，紐將反應混合物 加入水(200毫升）中並用CH2Cl2(2xl〇〇毫升）萃取，將 10合併的有機層用鹽水（100毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並 濃縮，將粗殘留物經由快速層析法（3:1 CH2Cl2/Et〇Ac) 純化，得到2·1克（50%)之所要經保護之四唑，HPLC: Rt=8.18 分鐘，MS (ES+) : c29H25Cl2N7〇4 之計算理論值 557.15 ; m/z 實驗值 558.3 [Μ+Η]+，NMR (500 MHz， 15 CDC13) : 7.30 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.26 (m，3H)，7.15 (m， 3H)，7·06 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.88 (m，3H)，6.24 (s，1H)， 4·75 (dd，J=l〇.2, 5·3 Hz，1H)，4.44 (m，2H)，3.92 (dd， J=15.2, 10.2 Hz，1H)，3.83 (s，3H)，3.42 (dd，J=15.2, 5.3 Hz，1H)，2.80 (m，1H)，2.53 (m，1H)，2·34 (s，3H)。 2〇 C· 5二{封5-(3,4-二氣-笑某甲H笑基1H-口比唑；基1小 間甲笨基-乙 將3-(5-{2-〇(3,4-二氣-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-。比嗤·3-基]-1-間甲苯基-乙基丨四ϋ坐-1-基）_丙腈（1 5 克，2·7毫莫耳）溶解在Ch2C12(25毫升），然後加入 -153-
訂 線
•本紙張尺度遍用甲_囤豕镙毕(cn㈠A4规袼（JlUx別公爱） 200418469 A7 B7 五、發明說明（⑸） DBU (2.9毫升，18.9毫莫耳，7.0當量），並將所得的溶 液在室溫攪拌48小時，將反應混合物用CHaCh (200毫 升）稀釋並用1當量濃度HC1 (2x100毫升）、水（100毫升) 清洗，乾燥(Na2S04)並濃縮，將粗殘留物經由快速層析 5 法（1:1 CH2Cl2/EtOAc)純化，得到 1.3 克（95%)之 5_{2-[5-(3,4-二氣-苯基)小(4-甲氧基苯基)-1Η-ϋ比0坐冬基]小間 甲笨基-乙基卜1Η-四唑，HPLC:Rt=5.31分鐘，MS (ES+) : C26H22C12N60 之計算理論值 504.12 ; m/z 實驗值 505.3 [M+H]+, ]H NMR (500 MHz, CDC13) ： 7.32 (d, 10 J=8.2 Hz，1H)，7.27 (m，3H)，7.21 (t，J=7.7 Hz，1H)，7.15 (d，J=8.8 Hz，2H)，7·08 (d，J=7.7 Hz，1H)，6.94 (m，3H)， 6.88 (dd，J=8.5, 2·2 Hz，1H)，6.18 (s，1H)，4.85 (dd，J=9.0， 3.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (dd, J=14.8, 8.5 Hz, 1H)? 3·42 (dd，J=15.4, 3·6 Hz，1H)，2·51 (s，3H)。 15 測試方法 細胞培養液 經 濟 部 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 進行穩定轉染CCK-1受體之CH〇_K1細胞在補充 L•穀酿胺酸(2毫莫耳濃度)、青《⑼單位/毫升)及鏈 徽素（50微克/毫升）之圓·中生長，細胞在連續帽 20選擇（2爱莫耳濃度）培養並使用橡膠細胞刮勺收隹 CH〇-K1細胞職培養最大十倍於從原細備液度植 入刖0 膜製備 根據 Harper et 從穩定轉染的CHO-K1細胞製備膜 -15‘
本紙張尺度通拘甲國囤豕標準(CNS)A41^ 200418469 A7 ___ B7 ____ 五、發明說明（l53) al· (Br· J· Pharmacol· (1996) 118, pp 1717-1726)將冷柬細 胞丸粒(_40°C)在14毫升緩衝液A (10毫莫耳濃度 HEPES、130毫莫耳濃度NaCl、4.7毫莫耳濃度KC1、5 毫莫耳濃度MgCl、1毫莫耳濃度EGTA及15.4毫克 5 /100毫升在pH 7·2之桿菌肽）中解凍，使用PolytronPT- 10 (7xIs)將解束後的丸粒均勻化，將均勻物在1500 rpm 離心5分鐘（600xg),並將所得的丸粒丟棄，將上清液 再度離心以便收集受體-膜丸粒（25分鐘，15,000 rpm; 39,800xg)，將其再度懸浮在緩衝液A。 10 培養情形 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製 全部的測試是在96-槽培養皿(GF/B微孔濾膜培養 皿）用含0.3微莫耳濃度PD-134,308之緩衝液A稀釋進 行，包含CCK-2受體配體以消除此受體副型對結合的 影響，為了最適化細胞數測定實驗，在150微升總體積 15之細胞濃度範圍（2·5χ105至12·5χ105細胞/槽）培養20微 微莫耳濃度[125I]-BH-CCK-8S (50微升60微微莫耳濃度 溶液），在15微升緩衝液A存在下測定[125η-ΒΗ-(：(：：Κ-8S之總結合，在15微升1〇〇微莫耳濃度2_萘續醯基l-天冬胺醯基-(2-苯乙基）醯胺（2-ΝΑΡ:見R.A. Hull et al.， 20 Br· J· Pharmacol· (1993) 108, pp 734-740)存在下測定
[125I]-BH-CCK-8S之非專一性結合，其係結構上與放射 性配體[I]-BH-CCK_8S無關之CCK-1受體選擇性结抗 劑，測試製劑在21±3°c培養1小時，然後在減壓下快 速過濾而終止測試，將負載的濾膜用未經稀釋的pBS 民張尺度過用屮凼凼豕稞丰(CNy)A4規格（21ϋχ -155- 200418469 A7 B7 五、發明說明（154) (100微升）清洗三次，然後將殘留物轉移至5毫升閃爍 管，使用T計數器（計數時間=1分鐘）測定結合放射活 性，從這些實驗選擇細胞濃度是40毫升緩衝液1個丸 粒（2·5χ106細胞/毫升）用於另一個測試（下文），為了驗證 5 測試之放射性配體濃度及培養時間，也進行飽和及動態 結合研究（見 M.F· Morton，The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. PhD Thesis, University of London，2000)，新穎化合物之親和力是經由在21土3°C 10 培養膜製劑與15微升競爭配體(0.1微微莫耳濃度-1毫 莫耳濃度）經60分鐘而測定，然後根據上述步驟終止測 試。 數據分析 使用Cheng與Prusoff之方程式（Biochem· 15 Pharmacol· (1973) 22, pp 3099-3108)測定 pKi 值： IC50 Κί = _ΤΓ 1+5 經濟部f慧財產局員工消費合作社印製 20 為了克服低親和力的化合物與電腦輔助數據分析相 關的問題，在目前研究中所得的數據根據Morton (2000) 揭示之方法加權，簡要地說，使用總結合及在高濃度參 考拮抗劑2-NAP存在下所得的結合分別定義100%及 0%專一性結合。 -156- 200418469 經濟部^曰慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（155) 在特定細節及實際進行的舉例方式下敘述本發明， 從事此藝者將可了解其基本原理可進行許多變化、應 用、修改及延伸而沒有偏離其精神或範圍，當然上述只 是舉例且本發明不限於本文敘述及顯示的部份之特定形 5 式或排列。 -157- 本紙張尺度遇用1P國國冢栋毕(CJNS)A4規格/公*)

Claims (1)

  1. 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1.一種下列通式之CCK-1受體調節劑：
    經濟祭智慧財產局員工消費合作社印製 其中： R1是1-或2-位置之取代基，其係選自包括氫， a) 苯基，視需要用Rp單-、二-或三-取代或用-〇C!-4 10 伸烷基〇-在相鄰的碳上單-取代； Rp是選自包括-OH、-C1 -6炫►基、-〇C 1 -6展》基、-C3-6 環烷基、-〇C3.6 環烷基、-CN、-N02、-N(Ry)Rz (其中 Ry 及Rz是彼此獨立地選自HSCw烷基，或可與連接的 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 15 碳經>0、=N-、〉NH烷基)取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=〇)N(Ry)Rz、-(N-R^CORt、-(N-FOSC^Ck 烧基（其中 1^是 Η 或 CN6 烷 基）、-(CK^Cu烷基、烷基（其中η是選 自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、_ 基、_Cf3、-20 〇CF3、-C00H 及-COOCu 烷基； b) 苯基或吼咬基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經>0、 >S、〉NH或冰％·4烧基）取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經N取代，稠合的環視需要用1^單_、二_或 -158 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐) " " 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 三•取代； c)苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 稠合的環視需要用Rp單·、二_或三-取代； 5 d)萘基，視需要用Rp單、二-或三·取代； e) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一個碳原子經>〇、>s、〉NH或〉ΝγΜ烷基)取 代，至多兩個額外的碳原子視需要經Ν取代，視需要 用Rp單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 10取代之情形下視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需 要用Rp早-、二-或三-取代； f) 含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用RP單-或 二-取代且視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需要 15用Rp單-或二-取代； g) 金剛院基或單環C5_7環院基，視需要有一或兩個 石反員視需要經〉〇、〉NH或>>1((1；1-4烧基）取代且視需要在 環中含一或兩個不飽和鍵； 經濟祭智慧財產局員工消費合作社印製 h) cK6烷基； 20 i) Ci·4烧基，經選自包括a)至g)之任何一個取代基 取代； — R2是選自包括氫， a) 烷基； b) 金剛烷基或單環Cy環烷基，視需要有一或兩個 -159 本紙張尺度適用ta國家標準(os^a4規格（21Gx297公楚） " - --- 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 碳員視需要經>0、>NH烷基）取代且視需要在 環中含一或兩個不飽和鍵； Rq是選自包括-OH、-Cu烷基、-OCw烷基、-C3.6 環烷基、_OC3-6 環烷基、-CN、-N02、-N(Ry)Rz(其中 Ry 5 及Rz是彼此獨立地選自Η或CN6烷基，或可與連接的 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 碳經>0、=N-、>NHa>N(Ci-4烷基）取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R^COR、-(N-^SOfw烷基（其中以是Η或Cw烷 10 基）、-(0=0)(^-6 烷基、-(8=(0)11)^-6 烷基（其中 η 是選 自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 及-COOCk 烷基； c)苯基，視需要用1^單·、二-或三-取代或用-OCw 伸烷基Ο-在相鄰的碳上單-取代； 15 d)苯基或吡啶基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經>〇、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >S、>NH或〉NCCm烷基)取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經N取代，稠合的環視需要用Rq單-、二-或 三-取代； 2〇 e)苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 稠合的環視需要用Rq單、二-或三-取代； f) 萘基，視需要用1^單·、二-或三-取代； g) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 -160 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 六、 申請專利範圍 接點，一個碳原子經>〇、>s、>NH或〉N(CN6烷基）取 代，至多一個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 用Rq單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需 5 要用Rq單-、二-或三-取代； h)含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用1^單_或 二-取代且視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需要 用Rp單-或二-取代； 10 i) Cm烷基，經選自包括b)至h)之任何一個取代基 取代； R3是選自包括H、鹵基、Cn6烷基及-CF3; X是直鏈<^·4伸烷基或直鏈c2_4伸烯基或直鏈C2-4伸炔 基或直鏈C〇_3伸烷基-CH=(其中R4是共價鍵），視需要 15 用Cl-4烧基单-或二-取代； Y是共價鍵或直鏈Cm伸烷基或直鏈C2_4伸烯基或直鏈 C2-4伸炔基，視需要用CK4烷基單-或二-取代； 經濟养智慧財產局員工消費合作社印製 R4是選自包括H、鹵基或CN6烷基或共價鍵其中X是 直鏈Qm伸烷基-CH=; 20 Ar是選自包括： a)苯基，視需要用Rf單-、二-或三-取代或用-OCm 伸烷基0-在相鄰的碳上單-取代； 是選自包括-OH、-Ck烷基、-OCu烷基、-C3_6 環烷基、-OC3.6 環烷基、-CN、-N02、-N(Ry)Rz (其中 Ry -161 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟龈智慧財產局員工消費合作社印製 200418469 六、申請專利範圍 及以2是彼此獨立地選自Η或Cl-6院基，或可與連接的 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 碳經>0、=N-、烷基)取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-5 F^CORt、-(N-R^SC^Cu 烧基(其中 Rt 是 Η 或 Cm 院 基）、-(00)(:,.6烷基、-(SKCOnVCw烷基（其中η是選 自 〇、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、-COOH 及-COOCu 烷基； b) 苯基或吡啶基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 10 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經〉0、 〉S、>NH 4〉N(CN4烷基)取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經N取代，稠合的環視需要用^/單-、二-或 三-取代； c) 苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 15 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 稠合的環視需要用Rr單-、二-或三·取代； d) 萘基，視需要用Rf單-、二-或三·取代； e) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一個碳原子經>〇、>S、>NH或〉NCCk烷基）取 20代，至多一個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 用Rq單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需 要用R1*單-、二-或三·取代；及 f) 含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 -162 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公爱）~'
    200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用Rq單-或 二-取代且視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需要 用rf單-或二-取代； R5是選自包括： 5 a)_C00R6，其中R6是選自包括Η及-Cm烷基； b) -CONR7R8,其中r7&R8是彼此獨立地選自包 括氫、視需要經羥基取代之（^-6烷基及C3-6環烷基，或 R7及R8可與連接的氮一起形成脂族烴環，該環含5至 7員，視需要有一個碳經>〇、=N-、>NH或〉N(C!-4烷基) 10 取代且視需要在環中含一或兩個不飽和鍵； c) -NHCOR9、-Ν((^_4 垸基)COR9、-NHS02R10、-N(Cm院基)S02R10，其中R9是選自包括H、CN4烷基 及-OCm烷基且r1g是選自包括_Cf3及_Ci 4烷基； d) 四唑基、3-羥基-異噚唑-5-基、2H-[1，2,4]三唑-15 基硫醯基、5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基硫醯 基、2H-[1，2,4]三唑-3·基亞硫醯基、3H-[1，2,3]三唑-4-基 硫酿基； e) -SCu 烷基-COOR6、-OCu 烷基-COOR6、 經濟界智慧財產局員工消費合作社印製 -〇Cb3烷基_CONR7R8、-0(：1-3烷基-四唑基；及 20 f) -CsN ^-(CH2)i.4-〇H ; 及其對掌異構物、非對掌異構物、藥學上可接受的鹽類 及酯類， 該CCK-1受體調節劑不包括下士化合物之外消旋性混 合物 -163 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    其中Rq、Ar及R6是同時選自下列基： 化合物編號 Rq Ar R6 R1 -Cl 苯基- -CH2CH3 R2 -Cl 3,4-二 MeO-苯基- -ch2ch3 R3 -Cl 4_MeO-苯基- -ch2ch3 R4 -ch3 2-萘基- -CH2CH3 R5 -ch3 1-萘基- -CH2CH3 R6 -ch3 2-MeO-苯基- -CH2CH3 R7 -ch3 2 - 0比唆基_ -CH2CH3 R8 -ch3 2-緩基曱基-苯基_ •ch2ch3 R9 -ch3 3-吡啶基- -CH2CH3 R10 -Cl 4-MeO-苯基- -Η R11 -Cl 3,4-二 MeO-苯基- -Η R12 -ch3 2-茶基_ -Η R13 -ch3 1-茶基- -Η R14 -ch3 2-MeO-苯基- -Η R15 -ch3 2-魏基-苯基- -Η 2.—種醫藥組成物，其含藥學上可接受之載劑及下列通 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式之CCK-1受體調節劑： -164 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418469 A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範圍 5 其中： R1是1-或2-位置之取代基，其係選自包括氫， a)苯基，視需要用rp單·、二-或三-取代或用-OCm 伸烷基Ο-在相鄰的碳上單-取代； 10 RP是選自包括-OH、-Cw烷基、-OCk烷基、-C3-6 環烷基、_OC3_6環烷基、-CN、-NO〗、-N(Ry)Rz(其中Ry 及Rz是彼此獨立地選自烷基，或可與連接的 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 碳經>〇、=N-、烷基）取代且視需要在環 15 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N- 經 濟 部*· 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 I^CORt、-(N-F^SC^Cw 烷基(其中 f 是 Η 或（^·6 烷 基）、-(C=0)Ci_6 烧基、-(S=(0)n)-Ci-6 烧基（其中 η 是選 自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 及-COOCu 烷基； 20 b)苯基或吡啶基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經>0、 >S、>NH烷基）取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經N取代，稠合的環視需要用Rp單-、二-或 三-取代； -165 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 10 15 經濟奉智慧財產局員工消費合作社印製 20 C)笨基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 稠合的環視需要用1^單_、二-或三-取代； d) 奈基，視需要用5^>單_、二-或三-取代； e) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一個碳原子經>0、>s、>NH4〉n(Ci_4烷基)取 代，至多兩個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 用Rp單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要笨並稠合，其中苯並稠合的基視需 要用1^早_、二-或三·取代； 0含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用rp單-或 二-取代且視需要笨並裯合，其中笨並稠合的基視需要 用Rp單-或二-取代； g) 金剛烧基或單環c5-7環烧基，視需要有一或兩個 碳員視需要經〉0、>NH或〉N(Cm烷基）取代且視需要在 環中含一或兩個不飽和鍵； h) Ci-6 烧基； 0 Cw烧基，經選自包括a)至g)之任何一個取代基 取代； R2是選自包括氫， a) C〗_6烷基； b) 金剛烷基或單環c5_7環烷基，視需要有 碳員視需要經〉0、>NH烷基）取代且視需要在 或兩個 -166 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 壞中含一或兩個不飽和鍵； Rq是選自包括-OH、-Cb6烷基、-OCk烷基、-c3.6 環烷基、-oc3-6環烷基、-CN、-no2、-n(r〇rz(其中 Ry &RZ是彼此獨立地選自HSCk烷基，或可與連接的 5 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 碳經>0、=N-、〉NH或〉N(Cn4烷基）取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R^CORt、-(N-i^SC^CK 烷基（其中 Rt 是 Η 或 Ck 虎 基）、-(OCOCk烷基、-(SKCOxO-Cw烷基（其中η是選 10 自 〇、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、-COOH 及-COOCu 烷基； c) 苯基，視需要用Rq單-、二-或三-取代或用-OCm 伸烷基Ο-在相鄰的碳上單-取代； d) 苯基或吡啶基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 15而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經>0、 〉S、〉NH 4>N(Ci-4烧基）取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經N取代，稠合的環視需要用Rq單_、二-或 三-取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e) 苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 20 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 稠合的環視需要用Rq單_、二-或三-取代； f) 萘基，視需要用Rq單-、二-或三-取代； g) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一個碳原子經〉〇、〉s、>NH或〉NCCw烷基）取 -167 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418469 A〇 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範圍 代，至多一個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 用Rq單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要本並揭合，其中苯並稍合的基視需 要用Rq單-、二-或三-取代； 5 h)含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用Rq單-或 二-取代且視需要苯並稠合，其中笨並裯合的基視需要 用Rp單-或二-取代； i)Ci_4烷基，經選自包括b)至h)之任何一個取代基 10 取代； R3是選自包括H、齒基、Ck烷基及-CF3 ; X是直鏈Cm伸烷基或直鏈C2_4伸烯基或直鏈C2-4伸炔 基或直鏈C〇-3伸烷基-CH=(其中R4是共價鍵），視需要 用Ci-4烧基单-或二-取代； 15 Y是共價鍵或直鏈C!_4伸烷基或直鏈C2_4伸烯基或直鏈 C2-4伸快基，視需要用Ci_4烧基單-或二-取代， R4是選自包括H、鹵基或Cw烷基或共價鍵其中X是 直鏈CG.3伸烷基-CH=; 經濟祭智慧財產局員工消費合作社印製 Ar是選自包括： 20 a)苯基，視需要用Rr單-、二-或三-取代或用-OCm 伸烷基〇-在相鄰的碳上單-取代； Rr是選自包括-OH、-Cw烷基、-OCk烷基、-C3-6 環烷基、-〇C3-6 環烷基、-CN、-N02、-N(Ry)Rz (其中 Ry 及Rz是彼此獨立地選自Η或Ci-6烷基，或可與連接的 -168 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 碳經>0、=N-、烷基)取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R^CORt、-(N-R^SC^Ck 烷基(其中 1^是 Η 或 C】_6 烧 5 基）、-(0=0)(^-6烷基、-(SKCOiO-Cu烷基（其中η是選 自 〇、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、-COOH 及-COOCu 烷基； b) 苯基或吡啶基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經>0、 10 〉S、〉NH或〉Ν((^·4烷基)取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經Ν取代，稠合的環視需要用Rf單-、二-或 三-取代； c) 苯基在兩個相鄰的環員稍合至四員煙基而形成_ 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 15 稠合的環視需要用單-、二-或三-取代； d) 萘基，視需要用Rf單-、二-或三-取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一個碳原子經>0、>S、>NH或〉Ν((^·6烷基)取 代，至多一個額外的碳原子視需要經Ν取代，視需要 20用Rq單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需 要用R1*單-、二-或三-取代；及 f) 含六個壞原子之早壞芳族煙基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用{^單_或 -169
    200418469 8 8 8 8 ABC D 六、申請專利範圍 二-取代且視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需要 用Κ單-或二-取代； R5是選自包括： a)-COOR6,其中R6是選自包括Η及-Cm烷基； 5 b)-CONR7R8，其中R7及R8是彼此獨立地選自包 括氫、視需要經羥基取代之<^-6烷基及C3-6環烷基，或 R7及R8可與連接的氮一起形成脂族烴環，該環含5至 7員，視需要有一個碳經>〇、=N-、>NH或〉Ν((^-4烷基） 取代且視需要在環中令—或兩個不飽和鍵； 10 C)-NHCOR9、-Ν((^-4 烷基)COR9、-NHS02R10、- Ν((^-4烷基)S02R10，其中R9是選自包括H、CN4烷基 及-OCm烷基且R10是選自包括-CF3及-Cm烷基； d) 四唑基、3-羥基·異呤唑-5-基、2H-[1，2,4]三唑-3-基硫醯基、5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基硫醯 15 基、2H-[1，2,4]三唑-3-基亞硫醯基、3H-[1，2,3]三唑-4-基 硫醯基； e) -SCN3 烷基-COOR6、-〇CN3 烷基-COOR6、 -〇Ci_3統基-CONR7R8、-OCu烧基-四°坐基；及 經 濟 部- 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 f) -CEN 及-(CHJ^OH ; 20 及其對掌異構物、非對掌異構物、藥學上可接受的鹽類 及酯類， 該CCK-1受體調節劑不包括下士化合物之外消旋性混 合物 -170 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 Δδ Α8 Β8 C8 D8 經濟奉智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍
    5 其中Rq、Ar及R6是同時選自下列基： 化合物編號 Rq Ar R6 R1 -Cl 苯基- -CH2CH3 R2 -Cl 3,4-二 MeO-苯基- -CH2CH3 R3 -Cl 4-MeO-苯基- -CH2CH3 R4 -ch3 2-萘基- -CH2CH3 R5 -ch3 1-茶基- -CH2CH3 R6 -ch3 2-MeO-苯基- -CH2CH3 R7 -ch3 2-吡啶基- -CH2CH3 R8 -ch3 2-幾基曱基-苯基_ -CH2CH3 R9 -ch3 3 -ϋ比咬基- -ch2ch3 R10 -Cl 4-MeO-苯基- -Η R11 -Cl 3,4-二 MeO-苯基- -Η R12 -ch3 2-茶基- -Η R13 -ch3 1_萘基- -Η R14 -ch3 2-MeO-苯基- -Η R15 -ch3 2-魏基-苯基- -Η 3.—種在哺乳動物中治療與CCK-1受體作用相關的疾病 之方法，其步驟包括將下列通式之CCK-1受體調節劑 用藥至該哺乳動物： -171 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    5其中： R1是1·或2-位置之取代基，其係選自包括氫， a) 苯基，視需要用1^單-、二-或三-取代或用-〇Ci-4 伸烷基0-在相鄰的碳上單-取代； Rp是選自包括-OH、-Ci.6烧基、-〇Ci-6烧基、-C3-6 10 環烷基、-OC3-6 環烷基、-CN、-N02、-N(Ry)Rz (其中 Ry 及1^是彼此獨立地選自Η4(^_6烷基，或可與連接的 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 碳經>0、=N-、烷基）取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、_(C=0)N(Ry)Rz、-(N-15 F^CORt、-(N-R^SC^Ck 烷基（其中 Rt 是 Η 或 Cu 烷 基）、-(0=0)(^-6烷基、-(SKCOnhCw烷基（其中η是選 自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 及-COOCk 烷基； 經濟路智慧財產局員Η消費合作社印製 b) 苯基或吡啶基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 20 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經〉〇、 >S、〉NH烷基）取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經N取代，稠合的環視需要用Rp單-、二-或 三-取代； c) 苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稍 -172 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 稠合的環視需要用Rp單、二_或三-取代； d) 萘基，視需要用RP單·、二_或三·取代； e) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 5接點，一個碳原子經>0、>S、>NH 4>N(CN4烷基)取 代，至多兩個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 用RP單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要笨並稠合，其中笨並稠合的基視需 要用…單、二·或三_取代； 10 〇含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用RP單-或 二-取代且視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需要 用RP單-或二-取代； g) 金剛烷基或單環CP環烷基，視需要有一或兩個 15碳員視需要經>〇、>Nt^>N(Ci_4烷基)取代且視需要在 環中含一或兩個不飽和鍵； h) Ci-6 烧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G C^4烧基，經選自包括a)至g)之任何一個取芙 取代； 土 20 r2是選自包括氫， a) 院基； b) 金剛烷基或單環Cy環烷基，視需要有一或兩個 碳員視需要經〉〇、>NH4>n(Cm烷基）取代且視需要在 環中含一或兩個不飽和鍵； -173 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Rq是選自包括-OH、-Cw烷基、-OCk烷基、-C3.6 環烷基、-〇C3_6 環烷基、-CN、-N02、-N(Ry)Rz(其中 Ry &RZ是彼此獨立地選自Η或Cw烷基，或可與連接的 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 5 碳經>〇、=N-、>NH SsIsKCm烷基）取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R^CORt、烧基（其中以是Η或CN6烧 基）、-(0=0)(^-6 烷基、烷基（其中 η 是選 自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、- 10 〇CF3、-COOH 及-COOCu 烷基； c) 本基，視需要用Rq早-、二-或二-取代或用-〇Ci_4 伸烷基0-在相鄰的碳上單-取代； d) 苯基或吡啶基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經>〇、 15 >s、>ΝΉ 4〉Ν(0^4烷基)取代且該基有一個額外的碳原 子視需要經Ν取代，稠合的環視需要用μ單-、二-或 三-取代； 經濟取智慧財產局員工消費合作社印製 e) 苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 2〇稠合的環視需要用Rq單、二-或三-取代； 0萘基，視需要用Rq單、二-或三-取代； g)含五個ί辰原子之卓ί辰芳族煙基，一個碳原子是連 接點，一個碳原子經〉〇、〉s、>νη或〉IsKCk烷基）取 代，至多一個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 -174 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs)A4規格（21〇x297公楚） 8 8 8 8 A B c D 200418469 六、申請專利範圍 用Rq單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要本並稠合，其中苯並稠合的基視需 要用Rq單-、二-或三-取代； h) 含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 5 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用Rq單-或 二-取代且視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需要 用Rp單-或二-取代； i) C1 ·4烧基，經選自包括b)至h)之任何一個取代基 取代； 10 R3是選自包括H、鹵基、CN6烷基及-CF3 ; X是直鏈CN4伸烷基或直鏈C2-4伸烯基或直鏈C2-4伸炔 基或直鏈C〇-3伸烷基-CH=(其中R4是共價鍵），視需要 用Cm烷基單-或二-取代； Y是共價鍵或直鏈（^_4伸烷基或直鏈C2-4伸烯基或直鏈 15 C2-4伸炔基，視需要用CN4烷基單-或二-取代； R4是選自包括H、鹵基或CN6烷基或共價鍵其中X是 直鏈CG-3伸烷基-CH=; Ar是選自包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)苯基，視需要用R11單-、二·或三-取代或用-OCm 20 伸烷基〇-在相鄰的碳上單-取代； 是選自包括-OH、-Cu烷基、-OCk烷基、-C3.6 環烷基、_0(：3-6環烷基、-CN、-N02、-N(Ry)Rz(其中 Ry 及Rz是彼此獨立地選自烷基，或可與連接的 氮一起形成脂族烴環，該環含5至7員，視需要有一個 1 175 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A B c D 15 經濟t智慧財產局員工消費合作社印製 20 200418469 六、申請專利範圍 碳經>0、=N-、烷基）取代且視需要在環 中含一或兩個不飽和鍵）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-F^CORt、-(N-F^SC^C^ 烷基(其中 1^是 Η 或 Cw 烷 基）、-(CsCOCk烷基、-(S^COiO-Cw烷基（其中η是選 5 自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、 OCF3、-COOH 及-COOCu 烷基； b) 苯基或17比咬基在兩個相鄰的環員稠合至三員烴基 而形成稠合的五員芳族環，該基有一個碳原子經>0、 〉S、>NH *>^(^-4烷基)取代且該基有一個額外的碳原 10 子視需要經N取代，稠合的環視需要用Rf單-、二-或 三-取代； c) 苯基在兩個相鄰的環員稠合至四員烴基而形成稠 合的六員芳族環，該基有一或兩個碳原子經N取代， 稠合的環視需要用Rr單-、二-或三-取代； d) 奈基，視需要用R1"單_、二-或三_取代； e) 含五個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一個碳原子經〉〇、〉s、>NH或>n(Cn6烷基）取 代，至多一個額外的碳原子視需要經N取代，視需要 用Rq單-或二-取代且當二或更少的該碳環原子經雜原子 取代之情形下視需要苯並稠合，其中苯並稠合的基視需 要用Rr單、二-或三_取代；及 0含六個環原子之單環芳族烴基，一個碳原子是連 接點，一或兩個碳原子經N取代，視需要用Rq單-或 一-取代且視需要笨並稠合，其中苯並稠合的基視需要 -176 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐
    200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 用單-或二-取代； R5是選自包括： a) -C00R6,其中R6是選自包括η及-Cl_4烷基； b) _CONR7R8,其中R7及R8是彼此獨立地選自包 5括氫、視需要經羥基取代之Cw烷基及Cw環烷基，或 R7及R8可與連接的氮一起形成脂族烴環，該環含5至 7員，視需要有一個碳經>〇、=N-、〉NH或〉烷基) 取代且視需要在環中含一或兩個不飽和鍵； c) -NHCOR9、-NCCm 烷基)COR9、-NHS02R10、-10 N(C!·4烷基)S02R10，其中R9是選自包括H、Cl_4烷基 及-OCm烷基且R1G是選自包括_CF3&-Cl-4烷基； d) 四唑基、3-羥基-異呤唑-5-基、2H-[1，2,4]三唑-3-基硫醯基、5_酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基硫醯 基、2H-[1，2,4]三唑_3_基亞硫醯基、3H-[1，2,3]三唑-4-基 15 硫醯基； e) -SCu 烷基-COOR6、-OCu 烷基-COOR6、 -〇Ci-3烧基-CONR R、-OCi_3烧基-四嗤基；及 f) _CEN 及-(CHJm-OH ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其對掌異構物、非對掌異構物、藥學上可接受的鹽類 20 及酯類。 4·一種下列通式之化合物： π
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 經濟離智慧財產局員工消費合作社印製
    六、申請專利範圍 其中R2、R1及Ar是同時選自下列組合： R2 R1 (3,4-二氣苯基)-(4-甲氧基苯基)- (3,4-二氣苯基)-(4-曱氧基苯基)-(3,4-二氯苯基)-(4-甲氧基苯基)- (3,4-二氣苯基)-(4-甲氧基苯基)- (4-曱基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-曱基苯基)_ (4-曱基苯基)· (4-甲基苯基)-(2-氣苯基)-(2-氯苯基)-(3,4-二氣苯基)-苯並[1，3]二哼 茂-5-基-苯基- (4-苯氧基苯基)-苯並[1，3]二 4 茂-5-基-(3,4-二氯苯基)_ (4_曱氧基苯基)-(4-曱氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基ία-甲氧基苯基 )-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-曱氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)- (4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基）-(4-曱氧基苯基）- Ar (3-甲基苯基H(S)對掌異構 物],Na+鹽 (3-甲基苯基)- (3-甲基苯基)-[(R)對掌異構 物] (3-甲基苯基H(S)對掌異構 物],TFA鹽 (4-曱氧基苯基)- (3-甲氧基苯基)- (3-氯苯基)- (4-甲基苯基)- (4-氣苯基)- 蒸-1-基_ (3-氣苯基)-苯基- (3-曱氧基苯基)- 茶-2-基_ (3-确基苯基)_ 苯並[1，3]二哼茂-5-基- (4-甲氧基苯基）-(2,3-二氟苯基)- -178 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 經 濟 部- 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (3,4-二氯苯基)- (4-甲氧基苯基)- (2-三氟甲基苯基）- (3,4-二氣苯基)- (4-甲氧基苯基)- (3-乙氧基苯基）· (4-苯基苯基)- (3,4-二氣苯基)- (2-敗-3-三1甲基苯基)- (4-苯氧基苯基)- (4-甲氧基苯基)- (4-三氟甲氧基苯基)- 苯並[1，3]二呤 (4-甲氧基苯基)- (3-三氟曱氧基苯基）- 茂-5-基- (4-苯基苯基)- (3,4-二氯苯基)· (3-碳苯基)- (4-苯基苯基)- (3,4-二氯苯基)- (3,5-二甲基苯基)- (4-苯基苯基)· (3,4-二氣苯基)- (3-三氟甲基硫醯基苯基)- 苯並[1，3]二啐 (4-甲氧基苯基)- 萘-1-基- 茂-5-基- 苯並[1，3]二呤 (4-甲氧基苯基)- 萘-1 -基- 茂-5-基_ [(R)對掌異構物] 苯並[1，3]二啐 (4-甲氧基苯基)- 茶-1-基_ 茂-5-基- [(S)對掌異構物] (4-甲氧基苯基)- (4-甲氧基苯基)_ (3-甲氧基苯基)- (4-甲氧基苯基)- (4-曱氧基苯基)_ (3-甲氧基苯基)- [(R)對掌異構物] (4-曱氧基苯基)- (4-曱氧基苯基)- (3-甲氧基苯基）- [(S)對掌異構物] (4-氯苯基ί- (4-甲氧基苯基)- 聯苯-4-基_ Ο-氣苯基 )- (4-甲氧基苯基)_ (4-甲基苯基)- (4-氣苯基）_ (4-甲氧基苯基）- (3-甲基苯基）- (4-氣苯基)- (4-曱氧基苯基)- (3-曱氧基苯基）- -179 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 c A8 B8 C8 D8 經濟來智慧財產局員工消費合作社印製
    六、申請專利範 (4-氣苯基)-(4-甲基苯基)-(4·甲基苯基)_ (4-甲基苯基ία-甲基苯基 )- (4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-曱基苯基)-(4-甲基苯基ί-Ο-甲 基苯基 )-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基ί-Ο-甲基苯基 )-(4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)·* (4-甲基苯基)- (4-甲氧基苯基)-(4-氣苯基)-(3-氣苯基)·* (4-甲基苯基)-(4-三氟甲基苯 基)- (3,4-二氣苯基)- 苄基- 苄基- 苄基- (3,4-二氯苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)_ (4-曱氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-曱氧基苯基)-(4-曱氧基苯基)-(4-甲氧基苯基）-(4-甲氧基苯基）-(4-甲氧基苯基)- (4-曱氧基苯基）_ (3-氣苯基)-萘-1-基-(3-氣苯基)_ (3-甲基苯基)-苯基_ (3-甲氧基苯基)-(2-氟苯基)-(3-三氟甲基苯基)-萘-2-基_ (2,3-二氣苯基)-(2-曱基苯基)-(2-氟苯基)-Ρ，6-二氣苯基)-(3-甲氧基苯基)-(2,3-二甲氧基苯基)-(2-氣苯基)_ (3-曱基苯基)_ (3,4-二氯苯基)-苯基-秦-1-基_ [(R)對掌異構物] 萘-1-基_ [(S)對掌異構物] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 經濟來智慧財產局員工消費合作社印製
    六、申請專利範 (4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)-(4-甲基苯基ία- 甲 基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)-(4-曱基苯基)-(4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)- (4-甲氧基苯基)-(4-氣苯基ί-θ-氣苯基 )-(4-氣苯基)-(4-氣苯基)-(4-氣苯基)-(4-氣苯基)-(4-氣苯基)_ (3-氣苯基)-(3-氣苯基)-(3-氯苯基)-(3-氯苯基)-(3-氣苯基)_ (3-氣苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基ία-甲基苯基 ί-Ο-甲基苯基 ）-(4-曱基苯基）_ (4-曱基苯基)-(4-曱基苯基)-(4-三氟甲基苯 基)_ (4-三氟甲基苯 苯並[b]咳吩-4-基-(3-氣苯基)-(3-甲基苯基)-苯基- (3-曱氧基苯基)-(2-氯苯基)-(3-三氟甲基苯基）-萘-2-基_ 茶-1-基_ 苯基- (3-曱氧基苯基)-(2-氯苯基)-(3-三氟甲基苯基）-萘-2-基_ 茶-1-基-(3-氯苯基)-苯基- (3-曱氧基苯基)-(2-氯苯基)_ (3-三氟甲基苯基）-萘-2-基_ 秦-1 -基_ (3-氯苯基)- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範 (4-甲基苯基)- (4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基）- (4-甲基苯基)- (4-甲基苯基)- (4-甲基苯基)-(4-甲基苯基）·* (4-甲基苯基）-(4-甲基笨基)-(4-甲基苯基）_ (4-曱基苯基）-(4-甲基苯基）_ (4-甲基苯基）-(4-甲基苯基）-(4-甲基苯基）_ (4-甲基苯基 (4-甲基苯基）-(4-曱基苯基）- 圍 基) (4-三氟*甲基苯 基)_ (4-三氟甲基苯 基)- (4-三氟甲基苯 基)· (4-三氟甲基苯 基)· (4-三氟甲基苯 基)- (3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣笨基)-(3,4-二氯苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氯苯基)-(3,4-二氯苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基）-(3,4-二氣苯基）_ (3-甲基苯基)- (3-甲氧基苯基)- (2-氣苯基)- (3-三氟曱基苯基）- 秦-2-基_ 萘-1-基-(3-氣苯基)-(3-甲基苯基)_ 苯基- (2-氣苯基)_ (3-三氟曱基苯基）- 萘-2-基- (3-琐基苯基)_ 苯並[1，3]二啐茂-5-基-苯並[b]噻吩-4-基-(2,3-二氟苯基)-(2-三氟甲基苯基）-(4-三氟曱基苯基）-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 Α8 Β8 C8 D8 經濟泰智慧財產局員工消費合作社印製
    六、申請專利範圍 (4-甲基苯基ία-甲基苯基 ί-Ο-甲基苯基)-(4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-氣苯基)-(4-氣苯基ία-氣苯基 )-(4-氣苯基ί-Ο-氣苯基 )-(4-氣苯基ία-氣苯基 ί-Ο-氣苯基)-(4-氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氯苯基）-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基）-(3,4-二氣苯基）- (3,4-二氯苯基)-卞基_ 苄基- 苄基- 苄基- 苄基- (4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基ί-Ο-曱氧基苯基 )-(4-甲氧基苯基)_ (4-甲氧基苯基）-(4-甲氧基苯基)-(4-曱氧基苯基)-(4-甲氧基苯基ία-甲氧基苯基 ）-(4-甲氧基苯基）- (3-三氟甲基苯基）-萘-1-基-(3-氣苯基)-(3-甲基苯基)-苯基- (3-甲氧基苯基)-(2-氣-4-氣苯基)_ (2-氣苯基)-(2,6-二氯苯基）-(2-甲氧基苯基)-苯基- (2-甲基苯基)-(2-氟苯基)-萘-1-基-13比咬-3 -基-(3-氣苯基)-萘-1-基- (3-甲氧基苯基）- 萘-2-基- (3 -硝基苯基)_ 苯並[1，3]二呤茂-5-基-(2-氟-3-三氟甲基苯基）_ (4-三敗甲基苯基）-(3-碘苯基）- -183 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 Α8 Β8 C8 D8 經濟带智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-苯並[1，3]二 4 茂-5-基-苯並[1，3]二崎 茂-5-基-苯並[1，3]二哼 茂-5-基-苯並[1，3]二吟 茂-5-基-苯並[1，3]二嘮 茂-5-基_ 苯並[1，3]二呤 茂-5-基-苯並[1，3]二呤 茂-5-基-苯並[1，3]二呤 茂-5-基-苯並[1，3]二啐 茂-5-基-苯並[1，3]二嘮 茂-5-基-苯並[1，3]二呤 茂-5-基- (4-甲氧基苯基)-(3,5-二甲基苯基)-(4-曱氧基苯基)-(2,3-二氣苯基)-(4-甲氧基苯基)-(3-甲基苯基ία-甲氧基苯基)- (3-氣苯基 )-(4-甲氧基苯基)-苯基-(4-甲氧基苯基)-萘-2-基-(4-甲氧基苯基)-(3-硝基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(2,3-二氟苯基)-(4-甲氧基苯基)-(2-三氟曱基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(3-乙氧基苯基）-(4-甲氧基苯基）-(2-氟-3-三氟甲基苯基）-(4-甲氧基苯基)-(4-三氟曱氧基苯基)-(4-甲氧基苯基）-(3-三氟曱基硫醯基苯基）- 184
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    六、申請專利範圍 苯並[1，3]二哼 茂-5-基-苯並[1，3]二呤 茂-5-基-苯並[1，3]二呤 茂-5-基_ (4-甲氧基苯基）- (4-甲氧基苯基)- (4-甲氧基苯基)- (4-甲氧基苯基）_ 苯基- 苯基- 苯基- 苯基- (2-氣苯基)-(2-氯苯基)_ (2-氣苯基)-(4-苯氧基苯基)-(4-苯氧基苯基）-(4-苯氧基苯基）_ (4-苯氧基苯基）-(4-苯氧基苯基）-(4-苯氧基苯基）-(4-苯氧基苯基）- (4-甲氧基苯基)-(3-蛾笨基)- (4-甲氧基苯基)-(3,5-二甲基苯基)- (4-甲氧基苯基)-(2,3-二氯苯基ί α-甲氧基苯基 ία-甲氧基苯基 )-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)_ (4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基ία-甲氧基苯基 )-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基ί-Ο-甲氧基苯基 )-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基ία-甲氧基苯基 )-(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯基ί-Ο-曱氧基苯基 )- (3-甲基苯基)-(3-氣苯基)-萘-1-基-萘-2-基-(3-氣苯基)-茶-1-基- (3-甲氧基苯基)-苯基- (3-曱氧基苯基)-苯基-萘-2-基_ (3-曱基苯基)-(3-氯苯基)-萘-1 -基_ (3-甲氧基苯基)-苯基-萘-2-基- 苯並[1，3]二呤茂-5-基· -185 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 Δδ Αο Β8 C8 D8 經濟界智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (4-笨氧基苯基)-(4-曱氧基苯基)-(4-苯氧基苯基)-(4-苯氧基苯基ία-苯氧基苯基 )- (4-苯氧基苯基 )-(4-苯氧基苯基)-(4-苯氧基苯基)-(4-苯氧基苯基)-(4-苯氧基苯基)-(4-苯氧基苯基)-(4-苯氧基苯基)-(心苯氧基苯基)-(4-苯氧基苯基ία-苯氧基苯基 )- (4-苯氧基苯基 )-(4-苯氧基苯基)-(4-苯氧基苯基)-5.—種下列通式之化合物： (2,3-二氟苯基)-(2-三氟甲基苯基）-(3 -乙氧基苯基)_ (2-氟-3-三氟曱基苯基)-(3-三氟甲氧基苯基)-(3-三氟甲基硫醯基苯基)-(3-填苯基）· (3,5-二甲基苯基)-(2,3-二氣苯基)-
    其中R2及Ar是同時選自下列組合： R2(4-甲氧基苯基)-(4-甲基苯基)_(4-甲基苯基)_ (4-曱基苯基)_ (3,4-二氣苯基)- Ar 苯並咬喃-3 -基- [1-(2-三甲基矽烷基乙氧基曱 (1H-口引 17朵-3-基）_ (1-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯並咬喃-3 -基_ 本並[1，3 ]二11亏戊-5 -基-苯並咬喃-3 -基-苯基- 苯並咬喃-3 -基- 186
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 經濟带智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (2-氣苯基)- 苯並咬喃-3-基- (4-苯氧基苯基)- 苯並呋喃-3-基- 6.—種下列通式之化合物：
    其中R2及R5-Y-是同時選自下列組合： R2 (4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)-(4-甲基苯基)-(4-曱基苯基)_ (4-曱基苯基)_ (3,4-二氯苯基)- R5_Y- (羥基甲基)- (2-羥基環己基胺基甲醯基)- 胺基甲醯基- (二曱基胺基甲醯基)- (曱基胺基曱醯基)- (4-曱基六鼠。比11井-1 -妾炭基)_氰基- (1H-四唑-5-基）-(羧基-曱氧基-曱基)- 7.—種下列通式之化合物： 10 〇
    其中R2及R1是同時選自下列組合： R2 R1 187
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 經濟部i曰慧財產局員工消費合作社印製
    六、申請專利範圍 (4-苯氧基苯基)-(3,4-二氣苯基)-苯並[1，3]二11亏茂-5-基_ (3-氣苯基)-(4-苄氧基苯基)-(4-二曱胺基苯基)-(3-甲氧基-4-甲基苯基)_ (4-漠-3-甲基苯基)_ 茶-2-基-茶-2-基· 莫-2-基-蒸-2-基-萘-2-基-萘-2-基-茶-2-基_ 茶-2-基羅 (3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)-(3,4-二氣苯基)_ 苯並[1，3]二啐茂-5-基-苯並[1，3]二哼茂-5-基-苯並[1，3]二啐茂-5-基-(3-氣苯基)-(3-氣苯基)- (4-第三丁基苯基)-(4-曱磺醯基苯基)-(2-氣苯基)-(2,4-二氯苯基)-(4-三氟甲氧基苯基)_ (4-甲基苯基)_ (4-甲基苯基)-(4-曱基苯基)_ (4-甲基苯基)-(2,4-二氯苯基)-(2-氯苯基)-(4-曱磺醯基苯基)-(4-第三丁基苯基)-(4-三氟甲氧基苯基)-(4-曱基苯基)-(4-苯氧基苯基)-(2,4-二氣苯基)-(2-氣苯基)-(4-第三丁基苯基）-(2,4-二氣苯基)-(4-曱石黃酿基苯基)_ (4-第三丁基苯基）-(2-氯苯基)-(4-甲磺醯基苯基)- -188 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） D8 六、申請專利範圍 (3-氣苯基)- (4-第三丁基苯基)- (4-苯氧基苯基)- (2,4-二氣苯基)- (4-苯氧基笨基)- (2-氣苯基)- (4-苯氧基苯基)- (4-曱績酿基本基)_ (4-苄氧基苯基)- (4-曱基苯基)- (4-苄氧基苯基)- (4-苯氧基苯基)- (4-二甲胺基苯基)- (4-三氟*曱氧基苯基)- (4-二甲胺基苯基)- (4-苯氧基苯基)- (4->臭-3-甲基苯基)- (4-甲基苯基)- (3-甲氧基-4-甲基苯基)- (4-三氟曱氧基苯基)- (3-甲氧基-4-曱基苯基)- (4-苯氧基苯基)- (3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)- (4-三氟甲氧基苯基)- (3-環戊氧基-4-曱氧基苯基)- (4-苯氧基苯基)- (4-氣-3-甲基苯基)- (4-異丙基苯基)_ 8. —種下列通式之化合物 • R，；i ? 〇 a〇h 5 X 其中R2及R1是同時選自下列組合： R2 R1 茶-2-基_ 17比咬-2 -基- ^比σ定-3 **基- (2,4-二氣苯基)- (3,4-二氣苯基)- 。比咬-2 -基- -189 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 AR Ρί,ο Β8 C8 D8 經濟來智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 苯並[1，3]二啐茂-5-基· (3-氣苯基)-(4-苯氧基苯基)-11比唆-3 -基- 17比唆-2 -基-17比咬-2 -基-。比咬-2 -基-(4-第二丁基-苯基)_ 9. 一種下列通式之化合物：
    其中R2及R1是同時選自下列組合： R2 R1 茶-2-基- H- (3,4-二氣苯基)- 曱基- 茶_2_基- 環己基- H- (4-三氟甲氧基苯基)- H- (4-曱基苯基)- H- (4-苯氧基苯基)- (3,4-二氣苯基)- 環己基- 苯並[1，3]二崎茂-5-基- H- 苯並[1,3]二啐茂-5-基- 環己基- (3-氣苯基)_ H- (3-氣苯基）_ 曱基- (3-氣苯基)- 環己基- (4-苯氧基苯基)- H- -190
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (4-苯氧基苯基)- 環己基· (4-二甲胺基苯基)- 環己基· (4->臭-3-甲基苯基)- 壤己基· (3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-環己基· 10.—種下列通式之化合物： 〇
    其中R2及R1是同時選自下列組合： R2 R1 (7-甲氧基苯並咬喃-2-基)-(4-苯氧基苯基)_ (7-曱氧基苯並咬喃-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)_ (7-甲氧基苯並咬0南-2-基)-(4-曱基苯基)-(7-甲乳基苯並咬喃-2-基)-環己基-11. 一種下列通式之化合物：
    經濟奉智慧財產局員工消費合作社印製 10 其中R2及R1是同時選自下列組合： R2 R1 (3,4-二氣苯基)- 甲基- 奈-2-基- 壞己基--191 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Η 曱基- Η Η 甲基- 甲基- (4->臭-3-甲基-苯基)-(3,4-二氣-苯基)_ 苯並[1，3]二啐茂-5-基· (3-氣-苯基)_ (3-氣-苯基)-(4-甲氧基-苯基)_ (4-苯氧基苯基ΙΟ-苯氧基苯基 )_ (4-三氟甲氧基苯基)- (4-甲基苯基)- (4-三氟甲氧基苯基)- (4-曱基苯基)- 環己基- 環己基- 環己基- 甲基- 環己基- 經濟斧智慧財產局員工消費合作社印製 環己基- 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 3 -[5-(3，4 -二氣-苯基)-1 -(4-曱氧基-苯基）-1Η - °比唾-3 -基]_ 2- 間甲苯基-丙烯酸； 3- [5-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱氧基-苯基）-1Η-吡唑-3-基]- 5 2 -曱基-2 -間曱苯基-丙酸， 2-苯並呋喃-3-基-3-[1-(4-曱氧基-苯基）-5-對甲苯基-1Η-吡唑-3_基]-丙酸； 2-苯並咬喃-3-基-3-[5-(4-氯_苯基）-1-(4-甲乳基-苯基)_ 1H-口比唑-3-基]-丙酸；及 10 2-(3 -氣-苯基）-3-[5-(3,4-二氯-苯基）-l-(4-乙乳基-苯基）- lH-吡唑-3-基]-丙烯酸。 13. —種下列通式之化合物： -192
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A8 B8 C8 經濟乘智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 D8 R1、N，Ny -Λοη R2^ Λ 5 其中R2及R1是同時選自下列組合： R2 R1 茶-2-基- 0比咬-3-基- 茶-2-基- 0比唆-4-基- 4 萘-2-基- (6-甲基比唆-2-基）· 萘-2-基_ (3-甲氧基比咬-2-基）- 茶-2-基- (5-甲氧基-σ比淀-2-基）_ tt 茶-2-基- (6-甲氧基比唆-3-基）_ 蒸-2-基- (4-乙氧基比咬-2-基）_ 茶-2-基· (4-二甲胺基-苯基)_ 茶-2-基- (5-二曱胺基-2-甲氧基戊基)- (3-二曱胺基-苯基） (4-曱基-苯基)- 4 (3,5-雙二曱胺基-苯基）- (4-甲基-苯基)- (3-二曱胺基-4-甲氧基苯 基)- (4-曱基-苯基)_ (1 -曱基六鼠ϋ比咬-4-基）_ (4-甲基-苯基)- (1 -甲基六鼠°比变-4-基）- (4-曱基-苯基)- (4-二曱胺基-環己基） (4-曱基-苯基)- 14.一種下列通式之化合物： -193 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    經濟带智慧財產局員工消費合作社印製 其中R5-Y-是選自下列基： R5-Y- (3-羥基-異啐唑-5-基） (5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基硫醯基）-甲基 (3H-[1，2,3]二17坐-4-基硫酿基）-曱基_ (2H-[1，2,4]三唑-3-基硫醯基）-甲基-(2H-[1，2,4]三唑-3-基亞硫醯基）-甲基-三氟曱磺醯胺基- 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其結構是3-[5-苯並[1，3]二。亏戊-5-基-1 - (2,5-二氣·苯基）-1H-17比嗤-3-基]_ (3-氯-苯基)-丙烯酸。 10 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其結構是5-{2- [5-(3,4-二氣-苯基)-1-(4-曱氧基-笨基)-1Η-吡唑-3-基]-1-間曱苯基-乙基}-111-四唑。 -194 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    訂 線
    200418469 (一) 、本案指定爾鐵减邏(無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    無 本案若有化學式時;，)請揭雜讎雜明讎的 化學式 11義議議鑪議ϋ 笑議鐵縿 ill ❿
    第2-1頁
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