EA009479B1 - Модуляторы сск-1 рецепторов - Google Patents

Модуляторы сск-1 рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA009479B1
EA009479B1 EA200401621A EA200401621A EA009479B1 EA 009479 B1 EA009479 B1 EA 009479B1 EA 200401621 A EA200401621 A EA 200401621A EA 200401621 A EA200401621 A EA 200401621A EA 009479 B1 EA009479 B1 EA 009479B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methoxyphenyl
methylphenyl
dichlorophenyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
EA200401621A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401621A1 (ru
Inventor
Терренс Д. Барретт
Дж. Гай Брайтенбухер
Лоран Гомес
Майкл Д. Хэк
Лимин Хуан
Келли Дж. Макклур
Магда Ф. Мортон
Кларк А. Сехорн
Найджел П. Шэнкли
Original Assignee
Янссен Фармацевтика, Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика, Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика, Н.В.
Publication of EA200401621A1 publication Critical patent/EA200401621A1/ru
Publication of EA009479B1 publication Critical patent/EA009479B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены некоторые модуляторы CCK-1 рецепторов на основе пиразолов.

Description

Настоящее изобретение относится к модуляторам ССК-1 рецепторов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и ЦНС. Более конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым соединениям пиразолов, которые можно использовать в качестве селективных агонистов или антагонистов ССК-1 рецепторов, а также к способам получения таких соединений.
Холецистокинин (ССК) является Ьгат-ди1 пептидным гормоном, находящимся как в системе желудочно-кишечного тракта, так и в центральной нервной системе.
Воздействия ССК опосредованы двумя рецепторами, связанными с С-белком: ССК-1 (ранее ССКА) и ССК-2 (ранее ССК-В/гастрин). Эти ССК рецепторы экспрессируются в желудочно-кишечной системе и в различных частях центральной нервной системы, включая кору головного мозга, полосатое тело, гипоталамус, гиппокамп, обонятельную луковицу, нейроны блуждающего нерва, в различных нервах кишечника и в системе гениталий.
ССК обладает рядом биологических активностей. ССК является первичным гормональным регулятором сокращений желчного пузыря как реакции на пищу. ССК стимулирует секрецию поджелудочной железы и желчи и регулирует С1 моторику и, конкретно моторику пищеварительного канала и ободочной кишки. ССК промотируют синтез белка и рост клеток, особенно в С1 системе и в поджелудочной железе. ССК участвует в возникновении чувства сытости после приема пищи. ССК является важным нейромодулятором и нейротрансмиттером, который принимает участие в состояниях тревоги и паники. ССК регулирует выделение допамина. Известно также, что ССК антагонизирует действие морфина и бета-эндорфина и влияет на чувство боли. Обзор, относящийся к ССК рецепторам, лигандам и их активностям, можно обнаружить в Р. ТиШо с1 а1., Ехр. Θρίη. ΙηνοδΙ. Эгидк (2000) 9(1), рр. 129-146.
Ряд антагонистов ССК-1 рецепторов в настоящее время проходит испытания в клиниках, включая таразепид, девазепид и линтитрипт. Испытания, эквивалентные фазе III, проходят в группе РоПа йекеагсй Огоир и РогсЧ ЬаЬога1ог1е8 в отношении декслоксиглумида, ССК-1 антагониста, для лечения запора, синдрома раздраженного кишечника и не язвенной диспепсии.
Кроме того, Какеп РйагтасеийсаИ и МйкиЫкЫ-Токуо Ркагшасеийсак ожидают регистрации в Японии локсиглумида, антагониста ССК-1 рецептора, для лечения рака С1 и панкреатитов. Локсиглумид представляет собой рацемат декслоксиглумида.
Ряд агонистов ССК-1 рецепторов находится в стадии доклинических исследований. С1ахо 8шйй Кйпе, 1пс испытывают С\Х 5823, С\Х 7854, С\Х 7178 и С\Х 8573, 1,5-бензодиазепины для лечения желчнокаменной болезни, заболеваний желудочно-кишечного тракта и тучности.
ΟνΥ 7178 6^5823 ОУУ7854
Кроме того, ΡΓί/ег исследует возможность лечения тучности с помощью агониста ССК-1 рецептора, ΡΌ 170292.
В патентах США № 4826868 и 5164381 раскрыто использование некоторых пиразолов для облегчения воспалений и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, причем пиразолы имеют общую формулу
Отсутствуют указания на то, что эти соединения являются модуляторами ССК-1 рецепторов, и нет указаний на возможность их использования для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью ССК-1 рецепторов.
- 1 009479
В патенте США Νο. 5051518 раскрыто использование некоторых пиразолов для облегчения воспалений и течения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, причем эти пиразолы имеют общую формулу
Отсутствуют указания на то, что эти соединения являются модуляторами ССК-1 рецепторов, и нет указаний на возможность их использования для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью ССК-1 рецепторов.
В настоящее время заявители обнаружили, что раскрытые далее некоторые пиразолы можно использовать в качестве модуляторов, агонистов и антагонистов ССК-1 рецепторов, и особенно антагонистов. Как таковые, эти соединения можно использовать для лечения ряда болезненных состояний, опосредованных ССК.
В настоящем изобретении предложены антагонисты ССК-1 рецепторов общей формулы
где В1 представляет заместитель в 1 или 2 положении, который выбирают из группы, состоящей из водорода,
a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Вр или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(ΌΠ^^ΝΗ-, -(ΌΗ2)1-2ΝΗ(ΟΗ2)-, -(СН2)2-^(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2Ы(С1-4алкил) (СН2)-;
Вр выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -ΟΝ, -ΝΟ2, -Ν(ΒΥ)ΒΖ (где Ву и Βζ независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Ву и Βζ могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >О, =Ν-, >ΝΗ или >^С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=О^(Ву)В^ -Щ-В^СОВ1, -(Ν-Κ')8Ο2 С1-6 алкила (где В1 представляет Н или С1-6алкил, или два В1 в одном и том же заместителе могут, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=О)С1-6 алкила, -(8=(О)п)-С1-6 алкила (где η выбирают из 0, 1 или 2), -8О2^Ву)В5 -8СР3, галогена, -СР3, -ОСР3, -СООН и -СООС1-6алкила;
b) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >О, >8, >ΝΗ или >^С1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено Ν, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Вр;
c) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Вр;
б) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Вр;
е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на >О, >8, >ΝΗ или >^С1-4алкил), содержащей вплоть до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных на Ν, необязательно моно- или дизамещенной Вр и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- ди- или тризамещен Вр;
1) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на Ν, причем один из Ν необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Вр и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Вр;
д) адамантила или моноциклического С5-7циклоалкила, в котором необязательно один или два атома углерода заменены на >О, >ΝΗ или >^С1-4алкил), и который необязательно содержит одну или две
- 2 009479 ненасыщенные связи в кольце, и в котором необязательно один из атомов кольца замещен -ОН, =0 или -СНз;
11) С1-8алкила;
ί) С1-4алкила, монозамещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из любого из включенных в а) - д);
В2 выбирают из группы, состоящей из:
ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного В4, или дизамещенного у соседних атомов углерода -0С1-4алкиленО-, -(ΟΗ2)2-3ΝΗ-, -(СН2)1-2НН(СН2)-, -(СН2)2-3Ы(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2Ы(С1-4алкил) (СН2)-;
В4 выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -0С1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -СН -Ν02, -Ν(ΒΥ)ΒΖ (где Ву и Βζ независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Βγ и Βζ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >0, =Ν-, >ΝΗ или >ЩС1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(00^^^, -(Ν^^Β1, -(Ν-Βί)802 С1-6алкил (где Β' представляет Н или С1-6алкил или два В1 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=0)С1-6алкила, -(8=(О)п)-С1-6алкила (где η выбирают из 0, 1 или 2), -80^^^, -8СР3, галогена, -СР3, -0СР3, -С00Н и -С00С1-6алкила;
ίί) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >0, >8, >НН или >ЩС1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на Ν, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены В4;
ϊϊΐ) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены В1;
ίν) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного В4;
ν) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на >0, >8, >Ν4 или Ж(С1-6алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного Ν, необязательно моно- или дизамещенной В1 и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен В4;
νί) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения, и в которой один или два из атомов углерода заменен на Ν, причем один из Ν необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Вр и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен В4;
В3 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и С1-6 алкила;
η выбирают из 0, 1 или 2, при условии, что если В5 присоединен через -8-, тогда η равно 1 или 2;
В4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена или С1-6алкила или ковалентной связи в случае, если двойная связь присутствует в указанной выше структуре;
Аг выбирают из группы, состоящей из:
A) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Вг, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3НН-, -(сН2)1-2ЯН(СН2)-, -(СН2)2-3-Ы(С1-4алкил)- или -(СН2)1-2Ы(С14 алкил) (СН2)-;
Вг выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -0С1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -СК, -Ν02, -Ν(Β;Ζ)ΚΖ (где Ву и Βζ независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Ву и Βζ могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >0, =Ν-, >ЫН или ^(С^алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(Έ=0)Ν(Β'')ΚΖ. -(Ν-Β1^0Β1, -(N-Β1)802С1-6алкил (где В1 представляет Н или С1-6алкил или два В1 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=0)С1-6алкила, -(8=(0)п)-С1-6алкила (где η выбирают из 0, 1 или 2), -80^^^, -8СР3, галогена, -СР3, -0СР3, -СООН и -С00С1-6алкила;
B) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, при
- 3 009479 чем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >0, >8, >ΝΗ или >Ы(С1.4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на Ν, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кг;
С) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кг;
Ό) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кг;
Е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на >0, >8, >ΝΗ или >Ν(^-4 алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного на Ν, необязательно моно- или дизамещенной Кг и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Кг; и
Р) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения, и в которой один или два из атомов углерода заменены на Ν, причем один из Ν необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Кг и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Кг;
К5 выбирают из группы, состоящей из:
I) -С00К6, где К6 выбирают из группы, состоящей из Н и -С1-4алкила,
II) -С0КК7К8, где К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С3-6 циклоалкила, необязательно гидроксизамещенного, или К7 и К8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 5 до 7 членов, причем необязательно один углерод заменен на >0, =Ν-, >ΝΗ или >КС1-4алкил), и необязательно содержащее одну или две ненасыщенные связи в кольце; и
III) тетразолила, [1,2,4]триазол-3-илсульфанила, [1,2,4]триазол-3-илсульфонила, [1,2,4]триазол-3сульфинила и [1,2,3]триазол-4-илсульфанила, [1,2,3]триазол-4-илсульфонила, [1,2,3]триазол-4сульфинила и их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Учитывая указанный выше патент США № 5051518, колонки 20 и 21, из настоящего изобретения исключены соединения следующих формул и/или рацемические смеси таких соединений, и/или фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, или их рацемические смеси:
где К4, Аг и К6 одновременно выбраны из групп, состоящих из
СР# К4 Аг К6
К1 -С1 фенил- -СН2СН2
К2 -С1 3,4-диМеО-фенил- -СН2СНЭ
КЗ -С1 4-МеО-фенил- -СН2СН3
К4 -сн3 2-нафтил- -СН2СН3
К5 -СНз 1-нафтил- -СН2СН3
Кб -СНз 2-МеО-фенил- -СН2СНз
К7 -СНз 2-пиридил- -сн2сн2
К8 -СНз 2-карбоксиметилфенил- -СН2СНз
К9 -СНз 3-пиридил- -СНзСНз
ЕЮ -С1 4-МеО-фенил- -Н
К11 -С1 3,4-диМеО-фенил- -н
К12 -СН3 2-нафтил- -н
к13 -СНз 1-нафтил- -н
К14 -СНз 2-МеО-фенил- -н
К15 -СНз 2-карбоксифенил- -н
Е16 -СНз 4-бифенил -СН2СНЗ
К17 -СНз 4-бифенил -н
- 4 009479 а также соединения общей формулы I, в которой К1, К3, К4 представляют водород, К2 представляет фенильную группу, Аг представляет фенил, п= 1, а К5 = СООН.
Настоящее изобретение включает использование таких соединений и/или их рацемических смесей и/или фармацевтических композиций, содержащих такие соединения или их рацемические смеси, для лечения пациентов (людей и других млекопитающих), страдающих нарушениями, связанными с модуляцией ССК-1 рецепторов. Настоящее изобретение также включает способы получения таких соединений и/или их рацемических смесей.
Предпочтительно К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы, состоящей из водорода;
a) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1, 2, 3, 4тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,
b) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-,
5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5,6,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3с]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5,6 или 7-ила,
c) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-,
7- или 8-хиназолинила,
б) нафтила,
е) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3индазолила,
ί) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4изохинолинила, 2-, 3-или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила, 1-оксипиридин2,3 или 4-ила,
д) циклопентила, циклогексила, циклогептила, пиперидин-2,3 или 4-ила, 2-пирролин-2,3,4 или 5ила, 3-пирролин-2 или 3-ила, 2-пиразолин-3,4 или 5-ила, морфолин-2, 3, 5 или 6-ила, тиоморфолин-2,3,5 или 6-ила, пиперазин-2,3,5 или 6-ила, пирролидин-2 или 3-ила, гомопиперидинила, адамантила,
11) метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, пент-2-ила, гексила, гекс-2-ила и
ί) -С1-2 алкила, монозамещенного любым из предпочтительных заместителей от а) до д).
Наиболее предпочтительно, если К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы, состоящей из Н, метила, фенила, бензила, циклогексила, циклогексилметила, пиридинила, пиридинилметила и пиридинил-Ы-оксида. Специфические К1 выбирают из группы, состоящей из фенила,
2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметилоксифенила, 2хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5дихлорфенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-диметилфенила, 2-трифтор- метилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 4-трет-бутилфенила, бензила, циклогексила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4ила, 4-трифторметил-2-пиридила, 2-пиридил-Ы-оксида, 4-метансульфонилфенила, 4-феноксифенила, 4изопропилфенила, 4-этоксифенила, 4-гидроксифенила, 4-пиридинилметила, бензо[1,3]диокс-5-ила, 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила и циклогексилметила.
Предпочтительно Кр выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН3, -СН2СН3, изопропила, третбутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -СЫ, -ЫО2, -С(О)ЫН2, -С(О)Ы (СН3)2, -С(О)ЫН(СН3), -ЫН(СО)Н, -ЫНСОСН3, -ЫСН3(СО)Н, -ЫСН3СОСН3, -ЫН8О2СН3, -ЫСН38О2СН3, -С(О)СН3, -8ОСН3, -8О2СН3, -8О2ЫН2, -80-411(41^ -8О;\(СН;), -8СР3, -Р, -С1, -Вг, I, -СР3, -ОСР3, -СООН, -СООСН3, -СООСН2СН3, -ЫН2, -ЫНСН3; -ЫНСН2СН3, -ЫН(СН2СН2СН3), -ЫН(СН(СН3)СН2СН3), -ЫН(аллила), -ЫН (СНССНэЕ), -Х(СН;); -\(СН;СН;);. -ХСН;(СН;СН;СН;). -\СН; (СН2СН3), -\СН; (СН(СН3)2), пирролидин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3-пирролин-1-ила, морфолин4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила.
Наиболее предпочтительно Кр выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, этокси, хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, трет-бутила, метансульфонила, фенокси, изопропила и гидрокси.
Предпочтительно К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы, состоящей из:
ί) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,
- 5 009479 ίί) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-, 5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7индазолила, имидазо [1,2-а]пиридин-5,б,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3е]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5,6 или 7-ила, ίίί) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8 -хиназолинила, ίν) нафтила,
ν) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3-бензотиофенила, 2- или
3- бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3-индазолила, и νί) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4изохинолинила, 2-, 3-или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила.
Наиболее предпочтительно К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталинила, пиридинила, тиофенила, бензотиофенила, фуранила, бензофуранила, индолила, индолинила, изохинолинила и хинолинила. Специфические К2 выбирают из группы, состоящей из 4-метилфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 4-метоксифенила, фенила, 4-феноксифенила, нафталин-2-ила, пиридин-3-ила, 2-хлорпиридин-3-ила, пиридин-4-шшетила, 4-бензилоксифенила, 4диметиламинофенила, 4-бром-3-метилфенила, 3-метокси-4-метилфенила, 3-циклопентилокси-4метоксифенила, 4-бром-2-хлорфенила, 4-бромфенила, 3-диметиламинофенила, 4-морфолин-1-илфенила,
4- пирролидин-1-илфенила, 4-(Ы-пропиламино)фенила, 4-(Ы-изобутиламино)фенила, 4-диэтиламино- фенила, 4-(Ы-аллиламино)фенила, 4-(Ы-изопропиламино)фенила, 4-(Ы-метил-Ы-пропиламино)фенила, 4(Ы-метил-Ы-изопропиламино)фенила, 4-(Ы-метил-Ы-этиламино)фенила, 4-аминофенила, 4-(Ы-метил-Ыпропиламино)-2-хлорфенила, 4-(Ы-этил-Ы-метиламино)-2-хлорфенила, 4-(пирролидин-1-ил)-2хлорфенила, 4-азетидинилфенила, 4-(пирролидин-2-он-1-ил)фенила, 4-бром-3-метилфенила, 4-хлор-3метилфенила, 1-метил-5-индолинила, 5-индолинила, 5-изохинолинила, 6-хинолинила, бензо[1,3]диокс-5ила и 7-метоксибензофуран-2-ила.
Предпочтительно К4 выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН3; -СН2СН3, изопропила, третбутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -СЫ, -ЫО2, -С(О)ЫН2, -С(О)Ы(СН3)2, -С(О)ЫН(СН3), -ЫН(СО)Н, -ЫНСОСН3, -ЫСН3(СО)Н, -ЫСН3СОСН3, -ΝΊΙδΟΗΊΓ. -ЫС11АО;СН;. -С(О)СН3, -ЗОСН3, -ЗО2СН3, -ЗО;Ы1, -ЗО;Ы1С11;. -ЗО2Ы(СН3)2, -8СЕ3, -Е, -С1, -Вг, I, -СЕ3, -ОСЕ3, -СООН, -СООСН3, -СООСН2СН3, -ЫН2, -ЫНСН3, -ЫНСН2СН3, -ЫН(СН2СН2СН3), -ЫН(СН(СН3)СН2СН3), -ЫН(аллила), -ЫН(СН2(СН3)2), -Ы(СН3)2, -Ы(СН2СН3)2, -ЫСН3(СН2СН2СН3), -ЫСН3(СН2СН3), -ЫСН3 (СН(СН3)2), пирролидин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила.
Наиболее предпочтительно К4 выбирают из группы, состоящей из метила, брома, хлора, метокси, циклопентилокси, фенокси, бензилокси, пирролидинила, Ν-метил-Ы-этиламино и диметиламино. Предпочтительно, чтобы присутствовали 0, 1 или 2 К4 заместителя.
Предпочтительно К3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Е, С1, Вг и -СН3.
Наиболее предпочтительным К3 является Н. Предпочтительно, чтобы п=0 или 1.
Предпочтительно К4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Е и -СН3.
Наиболее предпочтительным К4 является Н.
В одном предпочтительном варианте изобретения атом углерода, к которому присоединен Аг, является насыщенным и имеет следующую конфигурацию:
ХЛСИ^-К6 л/Ч4
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения атом углерода, к которому присоединен Аг, является ненасыщенным и имеет конфигурацию
Предпочтительно Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из группы, состоящей из:
А) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,
- 6 009479
B) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-,
5-, 6-или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5,6,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3-
е]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5,6 или 7-ила,
C) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила,
Ό) нафтила,
Е) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3индазолила, и
Е) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4изохинолинила, 2-, 3-или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила.
Наиболее предпочтительно Аг, необязательно замещенный Яг, как раскрыто выше, выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталинила, бензофуран-3-ила, 4, 5, 6 или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6или 7-бензо[1,3]диоксолила, 8-хинолинила, 2-индолила, 3-индолила и пиридинила. Специфические Аг выбирают из группы, состоящей из фенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5диметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 2-фтор-3-трифторметилфенила, 2фторфенила, 2,3-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3-йодофенила, 2-хлор-4-фторфенила, бензофуран-3-ила, 2метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3-трифторметоксифенила, 4трифторметоксифенила, 3-этоксифенила, 3-трифторметилсульфанилфенила, нафталин-1-ила, нафталин-
2- ила, бензо[Ь]тиофен-4-ила, 3-нитрофенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила,
3- индолила, 1-метилиндол-3-ила, 4-бифенила, 3,5-диметилфенила, 3-изопропоксифенила, 3- диметиламинофенила, 2-фтор-5-метилфенила, 2-метил-3-трифторметилфенила. Предпочтительно, присутствуют 0, 1 или 2 Яг заместителя.
Предпочтительно, Яг выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН3, -СН2СН3, -пропила, -третбутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -СЫ, -ЫО2, -С(О)ЫН2, -С(О)Ы(СН3)2, -С(О)ЫН(СН3), -ЫН(СО)Н, -ЫНСОСН3, -ЫСН3(СО)Н, -ЫСН3СОСН3, -\118О;С11;. -ЫСН38О2СН3, -С(О)СН3, -8ОСН3, -8О2СН3, -8О2ЫН2, -8О2ЫНСН3, -8О2Ы(СН3)2, -8СЕ3, -Е, -С1, -Вг, -I, -СЕ3, -ОСЕ3, -СООН, -СООСН3, -СООСН2СН3, -ЫН2, -ЫНСН3, -ЫНСН2СН3, -ЫН(СН2СН2СН3), -ЫН(СН(СН3)СН2СН3), -ЫН(аллила), -ЫН (СЩСНЖ), -Ы(СН3)2, -Ы(СН2СН3)2, -ЫСН3(СН2СН2СН3). -ЫСН3(СН2СН3), -ЫСН3(СН(СН3)2), пирролин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила.
Наиболее предпочтительно Яг выбирают из группы, состоящей из метила, метокси, этокси, изопропокси, диметиламино, фтора, хлора, йода, трифторметила, трифторметокси, нитро, фенила и трифторметилсульфанила.
Предпочтительно Я5 выбирают из группы, состоящей из:
I) -СООН, -СООСН3, -СООСН2СН3,
II) -СОЫН(СН3), -СОЫН(СН2СН3), -СОЫН(СН2СН2СН3), -СОЫН(СН(СН3)2), -СОЫН(СН2СН2 СН2СН3), -СОЫН (СН(СН3)СН2СН3), -СОЫН(С(СН3)3), -СОЫН(циклогексила), -СОЫН(2-гидроксициклогексила), -СОЫ(СН3)2, -СОЫСН3(СН2СН3), -СОЫСН3(СН2СН2СН3), -СОЫСН3(СН(СН3)2), -СОЫСН3(СН2 СН2СН2СНО, -СОЫСН3(СН(СН3)СН2СН3), -СОЫСН3(С(СН3)3), -СОЫ(СН2СН3)2, -СО-пиперидин-1-ила, -СО-морфолин-4-ила, -СО-пиперазин-1-ила, -СО-имидазолидин-1-ила, -СО-пирролидин-1-ила, -СО-2пирролин-1-ила, -СО-3-пирролин-1-ила, -СО-2-имидазолин-1-ила, -СО-пиперидин-1-ила и
III) -тетразолила, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфинила, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфонила, 1Н-[1,2,4] триазол-5-илсульфанила.
Наиболее предпочтительно Я5 выбирают из группы, состоящей из -СООН и тетразол-5-ила.
Термин их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры относится к солям и сложноэфирным формам соединений настоящего изобретения, которые очевидны специалистам-фармацевтам, которые являются не токсичными и которые не оказывают вредного воздействия на фармакокинетические свойства указанных соединений настоящего изобретения. Соединения, которые обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами, будут очевидны специалистам-фармацевтам, то есть те, которые являются не токсичными, и которые обладают такими фармакокинетическими свойствами, что способны обеспечить достаточную приемлемость для перорального приема, абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение. Другими факторами, более практическими по природе, которые также являются важными при отборе, являются стоимость сырья, легкость кристаллизации, выход, стабильность, гигроскопичность и сыпучесть получаемой массы лекарства. Кроме того, приемлемые соли карбоксилатов
- 7 009479 включают соли натрия, калия, кальция и магния. Примеры подходящих катионных солей включают соли бромистоводородной, йодисто-водородной, хлористо-водородной, перхлорной, серной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, миндальной, метансульфоновой, гидроэтансульфоновой, бензолсульфоновой, щавелевой, пальмовой, 2-нафталинсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовую и сахариновой кислот. Примеры подходящих сложных эфиров включают такие сложные эфиры, в которых один или более из карбоксильных заместителей заменен на параметоксибензилоксикарбонил, 2,4,6-триметилбензилоксикарбонил, 9-антрилоксикарбонил, СН38СН2СОО-, тетрагидрофур-2-илоксикарбонил, тетрагидропиран-2-илоксикарбонил, фур-2-илоксикарбонил, бензоилметоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 4-пиридилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, трифенилметоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, 2-бензилоксифенилоксикарбонил,
4-метилтиофенилоксикарбонил или тетрагидропиран-2-илоксикарбонил.
Предпочтительные соединения табл.1а, которые получены способами, представленными на схеме А, и, как раскрыто в способе 2, представлены формулой
О
где К2, К1 и Аг одновременно выбирают из групп, состоящих из
Таблица 1а
Пр. К2 К1 Аг [М+Н] +
1 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Метилфенил)- [ (Б) энантиомер, Ыа+соль] 481,1
2 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Метилфенил) - 481,1
3 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Метилфенил)- [{К) энантиомер] 481,1
4 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Метилфенил)- [(5) энантиомер, ТБА соль] 481,1
5 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Метокси- фенил)- 443,2
6 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Метокси- фенил) - 443,2
7 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 447,2
8 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Метилфенил)- 427,2
9 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Хлор-фенил)- 447,2
10 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 483,1
11 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Хлорфенил)- 467,1
12 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- 467,1
13 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (3-Метоксифенил)- 473,2
15 Фенил (4- Метоксифенил)- Нафталин-2 -ил- 449,2
16 (4-Фенокси- фенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Нитрофенил)- 536,2
17 Бензо[1,3] (4- Бензо [1,3]диоксол- 487,2
- 8 009479
диоксол-5-ηλ- Метоксифенил)- 5-ил-
18 Ο, 4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2,3-Дифторфенил)- 503,1
19 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Трифторметил- 535,1 фенил)-
20 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Этоксифенил)- 511,1
21 (4- Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (2-Фтор-З- 537,1 т рифт орме т ил- фенил)-
22 (4-Фенокси- фенил)- (4- Метоксифенил)· (4 -Трифторметокси- 575,2 фенил)-
23 Бензо [1, 3] диоксол-5-ил- (4-Метокси- фенил)- (З-Трифторметокси- 527,1 фенил)-
24 (4-Метилфенил)- (3,4-Дихлорфенил)- (3-йодофенил)- 577,0
25 (4-Метилфенил)- (3,4-Дихлорфенил)- (3,5-Диметил- 479,1 фенил)-
26 (4-Метилфенил)- (3,4-Дихлор- фенил) - (З-Трифтор- 551,0 метилсульфанилфенил)-
27 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4-Метокси- фенил) - Нафталин-1-ил- 493,2
28 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4-Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 493,2 [(К) энантиомер]
29 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4-Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 493,2 1(5) энантиомер]
30 (4-Метоксифенил)- (4-Метоксифенил)- (3-Метоксифенил)- 459,2
31 (4-Метоксифенил)- (4-Метокси- фенил) - (З-Мегоксифенил)- 459,2 [ (К) энантиомер]
32 (4-Метоксифенил)- (4-Метоксифенил)- (З-Метокси- 459,2 фенил)- [(8) энантиомер]
33 (4-Хлорфенил) - (4-Метоксифенил) - Бифенил-4-ил- 509,2
34 (4-Хлор- фенил) - (4-Метоксифенил) - (4-Метил- 447,2 фенил)-
35 (4-Хлорфенил) - (4-Метокси- фенил) - (З-Метил- 447,1 фенил)-
36 (4-Хлорфенил)- (4-Метокси- фенил) - (З-Метоксифенил)- 463,1
37 (4-Хлорфенил) - (4-Метокси- фенил) - (З-Хлорфенил)- 467,2
38 (4-Метил- фенил)- (4-Хлорфенил) - Нафталин-1-ил- 467,1
39 (4-Метилфенил)- (3-Хлорфенил) - (З-Хлорфенил)- 451,0
40 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- 411,1
41 / Л -Мдгпгдп. (4- Фенил- 451 0
фенил)- Трифторметилфенил)-
42 (4-Метилфекил)- (3,4- Дихлорфенил)- (З-Метоксифенил)- 481,0
43 (4-Метилфенил)- Бензил- (2-Хлорфенил)- 431,0
44 (4-Метилфенил)- Бензил- (З-Трифторметил- 465,0 фенил)-
45 (4-Метилфенил)- Бензил- Нафталин-2-ил- 447,1
46 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (2,3-дихлорфенил)- 519,0
142 (4-Метил - фенил)- (4- Метоксифенил)- <2-Метилфенил)- 427,5
143 (4-Метил фенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Фторфенил)- 431,2
144 (4-Метил- (4- (2,6-Дихлорфенил)- 481,1
- 9 009479
фенил)- Метоксифенил)-
145 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метоксифенил) - 443,2
146 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (2,3- Диметоксифенил)- 473,2
147 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Хлорфенил)- 447,1
148 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- 427,2
149 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (3,4-Дихлорфенил)- 481,1
150 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- 413,2
151 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил[(В)энантиомер] 463,2
152 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил[(3)энантиомер] 463,2
Ί СО /Л Маттхгт / л 22^30%' тио*ен-4 - лса э
фенил)- Метоксифенил)- ил -
154 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (З-Хлорфенил)- 451,0
155 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (З-Метилфенил)- 431,0
156 (4-Метил- фенил)- (4-Хлорфенил)- Фенил- 417,1
157 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (З-Метоксифенил)- 447,1
158 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (2-Хлорфенил)- 451,0
159 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (3 -Трифторметил- фенил)- 485,0
160 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- Нафталин-2-ил- 467,1
161 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- Нафталин-1-ил- 467,1
162 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- Фенил- 417,1
163 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- (З-Метоксифенил)- 447,1
164 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- (2-Хлорфенил)- 451,0
165 (4-Метил- фенил)- (З-Хлорфенил)- (3-Трифторметилфенил)- 485,0
166 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- Нафталин-2-ил- 467,1
167 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- Нафталин-1-ил- 447,1
168 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- 431,0
169 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- Фенил- 397,1
170 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- (З-Метоксифенил)- 427,1
171 (4-Метил- фенил)- (4-Метилфенил)- (2-Хлорфенил)- 431, 0
172 (4-Метил- фенил)- (4-Метилфенил)- (3-Трифторметилфенил)- 466,1
173 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- Нафталин-2-ил- 447,1
174 (4-Метил- фенил)- (4- Трифторметил- фенил)- Нафталин-1-ил- 501,1
175 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- (З-Хлорфенил)- 485,0
176 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- (З-Метилфенил)- 465,1
177 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- (З-Метоксифенил)- 481,1
- 10 009479 фенил)
178 (4-Метил- фенил)- (4- Трифторметил- фенил)- (2-Хлорфенил)- 485,0
179 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- (3-Трифторметилфенил)- 519,1
180 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- Нафталин-2-ил- 501,1
181 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- Нафталин-1-ил- 501,1
182 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (З-Хлорфенил)- 485,0
183 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (3-Метилфенил)- 465,1
184 (4-Метил- гЪ а и т/г π \ . (3,4- Фенил- 451,0
185 (4-Метипфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (2-Хлорфенил)- 485,0
186 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (З-Трифторметилфенил)- 519, 0
187 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- Нафталин-2 -ил- 501, 0
188 (4-Метил- фенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (З-Нитрофенил)- 496,1
189 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- Бензо[1,3] диоксол-5-ил- 495,1
190 (4-Метил - фенил)- (3,4- Дихлорфенил)- Бензо[Ь]тиофен-4ил- 507,0
191 (4-Метил- фенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (2,3-Дифторфенил)- 487,1
192 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (2 -Трифторме т илфенил)- 519, 1
193 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (4 -Трифторметокси.' фенил)- 535,0
194 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (3 -Трифторметоксифенил)- 535,1
195 (4-Метил- фенил)- Бензил- Нафталин-1-ил- 447,1
196 (4-Метилфенил)- Бензил- (З-Хлорфенил) 431,0
197 (4-Метилфенил)- Бензил- (3-Метилфенил)- 411,1
198 (4-Метилфенил)- Бензил- Фенил- 398,1
199 (4-Метилфенил)- Бензил- (З-Метилфенил)- 427,1
200 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Хлор-4- фгорфенил)- 485,1
201 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Хлорфенил)- 467,1
202 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2,6-Дихлорфенил)- 501,1
203 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Метоксифенил) - 463,1
204 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- 433,1
205 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Метилфенил)- 447,1
206 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Фторфенил) 451,1
207 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 483,1
208 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Пиридин-3-ил 434,1
209 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 501,0
210 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 517,1
- 11 009479
211 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Метоксифенил) 497,1
212 (3,4- Дихлорфенил)- <4- Метоксифенил)- Нафталин-2 -ил- 517, 1
213 (3,4- Дихлорфенил)- <4- Метоксифенил)- (З-Нитрофенил)- 512,1
214 (3,4- Дихлорфенил)- <4- Метоксифенил)- Бензо[1,3]диоксол- 5-ил- 511,1
215 <3,4- Дихлорфенил)- <4- Метоксифенил)- (2-Фтор-Зтрифторметилфенил)- 553,1
216 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (4 -Трифторметоксифенил) - 551, 1
217 (3,4- Дихлорфенил)- <4- Метоксифенил)- (3-йодофенил)- 593,0
218 (3,4- Дихлорфенил)- <4- Метоксифенил)- (3,5-Диметил- фенил)- 495,1
219 <3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2,З-Дихлорфенил)- 535,0
220 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- 457,1
221 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 477,1
222 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- Фенил- 443,1
223 Бензо[1,3] диоксол- 5-ил- (4- Метоксифенил)- Нафталин-2-ил- 493,1
224 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (3-Нитрофенил)- 488,1
225 Бензо[1,3] диоксол-5 -ил- (4Метоксифенил)- (2,3 -Дифторфенил)- 479,1
226 Бензо[1,3] диоксол- 5-ил- (4- Метоксифенил)- (2-Трифторметилфенил) 511,1
227 Бензо[1,3] диоксол-5-ил - (4- Метоксифенил)- (З-Этоксифенил)- 487,2
228 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (2-Фтор-З- трифторметилфенил) 529,1
229 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (4-Трифторметоксифенил) - 527,1
230 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (3-Трифторметилсульфанилфенил) 543,1
231 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4Метоксифенил)- (З-Йодофенил)- 569,1
232 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (3,5- Диметилфенил)- 471,2
233 Бензо[1,3] диоксол- 5-ил- (4- Метоксифенил)- (2,З-Дихлорфенил)- 511,1
234 (4- Метоксифенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- 443,2
235 (4- Метоксифенил) (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 463,1
236 (4- Метоксифенил) (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 479,2
237 (4- Метоксифенил) (4- Метоксифенил)- Нафталин-2-ил- 479,2
238 Фенил- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 433,1
239 Фенил- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил - 449,2
240 Фенил- (4- Метоксифенил)- (З-Метоксифенил)- 429,2
241 Фенил- (4- Метоксифенил)- Фенил- 399,2
242 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Метоксифенил)- 463,1
243 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- 433,1
244 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-2-ил- 483,1
245 (4- (4- (З-Метилфенил)- 505,2
- 12 009479
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
246 (4- (4- (З-Хлорфенил)- 525,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
247 (4- (4- Нафталин-1-ил- 541,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
248 (4- (4- (3-Метоксифенил)- 521,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
249 (4- (4- Фенил- 491,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
250 (4- (4- Нафталин-2-ил- 541,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
251 (4- (4- Бензо[1,3]диоксол- 535,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)- 5-ил-
252 (4- (4- (2,3-Дифторфенил)- 527,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
253 (4- (4- (2-Трифторметил- 559,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)- фенил)-
254 (4- (4- (3-Этоксифенил)- 535,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
255 (4- (4- (2-Фтор-3-трифтор- 577,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)- метилфенил)-
256 (4- (4- (3-Трифторметокси- 575,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)- фенил) -
257 (4- (4- (3-Трифторметил- 591,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)- сульфанилфенил)-
258 (4- (4- (З-Йодофенил)- 617,1
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
259 (4- (4- (3,5- 519,2
Феноксифенил)- Метоксифенил)- Диметилфенил)-
260 (4- (4- (2,3 -Дихлорфенил)- 559,1
Феноксифенил)- Метоксифенил)-
Предпочтительные соединения табл. 1Ь, которые получены в соответствии со способами, представленными на схемах А, Н, I и Ь, представлены формулой
где К2, К1 и Аг одновременно выбирают из групп, состоящих из:
Таблица 1Ь
Пр, Я2 В1 Аг [М+Н]* Чм-нг
(4- Бромфенил)- (4-Метилфенил)- (3-Метилфенил)- 475/477
85 (4~Бром-2хлорфенил)- (4-Метилфенил)- (3-Метилфенил)- 509/511
106 Хинолин-6ил- (4-Метилфенил)- (3-Метилфенил)- 448,2
126 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Этоксифенил)- (З-Хлорфенил)- *513
127 Нафталии-2 - ил- (2,5- Дихлорфенил)- (З-Хлорфенил)- 521/523
128 Нафталин-2- ил- (4- Этоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 497,1
319 Бензо[1,3] диоксол-5-ил (4-Метилфенил)- (3-Метилфенил)-
320 (4- Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- 3-Изопропокси-
321 Нафталин-2- ил- Бензил- (3-Метилфенил)-
322 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- Бензил- (3-Метилфенил)-
323 (3,4- Дихлорфенил)- (2,4- Дихлорфенил)- (2,5- Диметилфенил) -
324 (3,4- Дихлорфенил)- (2,4- Дихлорфенил) - (З-Хлорфенил)-
325 (3,4- Дихлорфенил)- (2,4- Дихлорфенил)- (3-Изопропоксифенил) -
326 (3,4- (2,4- (2-Фтор-5-метил-
- 13 009479
Дихлорфенил)- Дихлорфенил)- фенил)-
327 (3,4- (2,4- (2-Метил-З-
Дихлорфенил)- Дихлорфенил)- трифторметил-
фенил)-
328 (3,4- (4- (3-Метилфенил)-
Дихлорфенил) - Гидроксифенил)- [(3) энантиомер]
329 (3,4- (4- (З-Метилфенил)-
Дихлорфенил) - Этоксифенил)-
330 Нафталин-2- (4- (3-Хлорфенил)-
ил- Этоксифенил)-
331 (3,4- (4- (З-Хлорфенил)-
Дихлорфенил)- Этоксифенил)-
332 (3,4- (2,5- (3-Хлорфенил)-
Дихлорфенил)- Дихлорфенил)-
333 (4- (4- (4-Хлорфенил)-
Хлорфенил)- Метоксифенил)-
334 (3,4- (4- (3-
Дихлорфенил)- Метсксифенил)- Трифторметилсуль-
фанилфенил)
Соединение 328 получают путем деметилирования соединения 1.
Предпочтительные соединения табл. 2, которые получены в соответствии со способами, представленными на схеме А, и, как раскрыто в способе 2 или примере 71, представлены формулой
где К2 и Аг выбирают одновременно из групп, состоящих из
Таблица 2
Пр. Е2 Аг [М+Н] *
14 (4-Метоксифенил)- Бензофуран-3-ил- 469,2
71 (4-Метилфенил)- (1Н-индол-3-ил)- 452,2
72 (4-Метилфенил)- (1-Метил-1Н-индол-3-ил)- 466,2
261 (3,4-Дихлорфенил)- Бензофуран-3-ил- 507,1
262 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Бензофуран-3-ил- 483,2
263 Фенил- Бензофуран-З-ил- 439,1
264 (2-Хлорфенил)- Бензофуран-3-ил- 473,1
265 (4-Феноксифенил)- Бензофуран- 3-ил- 531,2
Предпочтительные соединения табл. 3 а, которые получены в соответствии со способами, представленными на схемах А, В, С, Ό и Н, и, как раскрыто в примерах 64-68, 73 и 74, представлены формулой
где К2 и Κ5-Υ- выбирают одновременно из групп, состоящих из
Таблица 3 а
Пр. К2 Κ5-Υ- [Μ+ΗΙ *
64 (4- Метилфенил)- (2 -Гидроксициклогексилкарбамоил) - 524,2
65 (4- Метилфенил)- Карбамоил- 426,2
66 (4- Метилфенил)- (Диметилкарбамоил)- 454,2
67 (4- Мегилфенил)- (Метилкарбамоил)- 440,2
68 (4- Метилфенил)- (4-Метилпиперазин-1-карбонил)- 509,2
Предпочтительные соединения табл. 3Ь, которые получены в соответствии со способами, представленными на схемах Ό и I, представлены формулой
- 14 009479
Таблица 3Ь где В2 и В5-У- выбирают одновременно из групп, состоящих из
Пр. Н2 К1 Аг Κ5-Υ- [М+Н] ♦
74 (4-Метил- (4- (З-Метил- (1Н-Тетразол-5- 451,2
фенил)- Метокси- фенил)- ил) -
фенил)-
129 (3,4- (4- (З-Метил- (1Н-Тетразол-5- 505,3
Дихлор- Метокси- фенил)- ил) -
фенил)- фенил)- [ (5)энантиомер]
130 (3,4- (4- (3-Метил- (1Н-Тетразол-5- 505,1
Дихлор- Метокси- фенил)- ил)-[рацемич.]
фенил)- фенил)-
131 (3,4- (4- (З-Метил- (1Н- Тетразол-5- 505,3
Дихлор- Метокси- фенил)- ил) -
фенил)- фенил)- [ (К)энантиомер]
132 Бензо[1,3] (2,5- (3-Хлор- (1Н-Тетразол-5- 539, 0
диоксол-5- Дихлор- фенил) - ил) -
ил фенил)-
135 3,4- (4- (З-Метил- (2Н- [1,2,4] 550,1
Дихлор- Метокси- фенил)- Триазол-3-
фенил - фенил)- илсульфанилметил) -
136 (4-Метил- (4-Метил- (З-Метил- (2Н- [1,2,4] 496,2
фенил)- фенил)- фенил)- Триазол-3 -
сульфинилметил)-
137 (4-Метил- (4-Метил- (З-Метил- (2Н- [1,2,4] 512,2
фенил)- фенил)- фенил)- Триазол-3-
сульфонилметил)-
138 3,4- (4- (З-Метил- (2Н- [1,2,4] 582,3
Дихлор- Метокси- фенил)- Триазол-3-
фенил - фенил)- сульфонилметил)-
[ (5)энантиомер]
335 (4-Метил- (4-Метил- (З-Метил- (2Н-[1,2,4]
фенил)- фенил)- фенил)- Триазол-3-
илсульфанилметил) Предпочтительные соединения табл. 4, которые получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схемах Е и Р, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой о
где В2 и В1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
- 15 009479
Таблица 4
Пр. К2 к1 [М+Н]*
53 (4-Феноксифенил)- (4-трет-Бутилфенил)- 531,2
54 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метансульфонилфенил)- 529,1
55 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (2-Хлорфенил)- 461, 0
57 (3-Хлорфенил)- (2,4-Дихлорфенил)- 485,1
58 (4-Бензилоксифенил)- (4- ' Трифторметоксифенил)- 573,5
59 (4-Диметиламинофенил) - (4-Метилфенил)- 440,3
60 (З-Метокси-4-метилфенил) - (4-Метилфенил)- 441,3
61 (З-Циклопентилокси-4метоксифенил)- (4-Метилфенил)- 511,4
62 (4-Бром-З-метилфенил) - (4-Феноксифенил)- 567,4
266 Нафталин-2-ил- (2,4-Дихлорфенил)- 501,0
267 Нафталин-2-ил- (2-Хлорфенил)- 467,1
268 Нафталин-2-ил- (4- Метансульфонилфенил)- 511,1
269 Нафталин- 2 -ил- (4-трет-Бутилфенил)- 489,2
270 Нафталин-2-ил- (4- Трифторметоксифенил)- 517,5
271 Нафталин-2-ил- (4-Метилфенил)- 447,3
272 Нафталин-2-ил- (4-Феноксифенил)- 525,4
273 (3,4-Дихлорфенил)- (2,4-Дихлорфенил)- 519,0
274 (3,4-Дихлорфенил)- (2-Хлорфенил)- 485,0
275 (3,4-Дихлорфенил)- (4-трет-Бутилфенил)- 507,1
276 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (2,4-Дихлорфенил)- 495,0
277 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (4- Метансульфонилфенил)- 505,1
278 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (4-трет-Бутилфенил)- 483,2
279 (3 -Хлорфенил) - (2-Хлорфенил)- 451, 0
280 (З-Хлорфенил)- (4- Метансульфонилфенил) 495,1
281 (3-Хлорфенил)- (4-трет-Бутилфенил)- • 473,2
282 (4-Феноксифенил)- (2,4-Дихлорфенил)- 543,1
283 (4-Феноксифенил)- (2-Хлорфенил)- 509, 1
284 (4-Феноксифенил)- (4- Метансульфомилфенил) 553,1
285 (4-Бензилоксифенил)- (4-Метилфенил)- 503,4
286 (4-Бензилоксифенил)- (4-Феноксифенил)- 581,5
287 (4-Диметиламинофенил) - (4- Трифторметоксифенил) 510,1
288 (4-Диметиламинофенил)- (4-Феноксифенил)- 518,4
289 (4-Бром-З-метилфенил)- (4-Метилфенил)- 489,3
290 (З-Метокси-4-метилфенил)- (4- 511,1
Трифторметоксифенил)
291 (З-Метокси-4-метилфенил)- (4-Феноксифенил)- 519,4
2 92 (3-Циклопентилокси-4 - (4- 581,4
метоксифенил)- Трифторметоксифенил)-
293 (3-Циклопентилокси-4- (4-Феноксифенил)- 589,5
метоксифенил)-
294 (4-хлор-З-метилфенил) - (4-Изопропилфенил)- 473,2
Предпочтительные соединения табл. 5а, которые получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схемах Е и Р, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой
О
где К2 и К1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
Таблица 5а
Пр. Е2 К1 [М+Н] *
52 Нафталин-2-κπ- Пиридин-2-ил- 434,2
56 Пиридин-З-ил- (2,4-Дихлорфенил)- 452,0
295 (3,4-Дихлорфенил)- Пиридин-2-ил- 452,1
296 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Пиридин-2 -ил- 428,1
297 13 -Хлорфенил) - Пиридин-2-ил- 418,1
298 (4-Феноксифенил)- Пиридин-2 -ил- 476,2
299 Пиридин-3 - ил - (4-трет-Бутилфенил)- 440,2
Предпочтительные соединения табл. 5Ь, которые получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схеме Ь, и, как раскрыто в примере 105, представлены формулой
- 16 009479
О
Таблица 5Ь где Я2 и К.1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
Пр. В2 В1 [М+Н}4
78 ¢4- Пиридин -2 -ил 427,2
Диметиламинофенил)-
80 Нафталин-2-ил- (5 - Трифторметилпиридин - 2 -
ил) -
81 (2-Хлорпиридин-З-ил)- <2,4-Дихлорфенил)- 486/488
89 Нафталин-2-ил- Пиридин-4-илметил 448,3
92 Нафталин-2-ил- Пиридин-2-ил 434, 1
[ (3)энантиомер]
93 Нафталин-2-ил- Пиридин-2 -ил 434,1
[ (Й)энантиомер]
105 нафталин-2-ил- (1-Оксипиридин-2-ил)- 450,1
337 (3,4-Дихлорфенил)- (5-Трифторметилпиридин-2 -
ил)
Предпочтительные соединения табл. 6, которые получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схемах Е, Е и Ь, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой:
о
где Я2 и Я1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
Таблица 6
Пр. К2 К1 [М+Н] *
47 Нафталин-2-ηλ- н- 357,2
49 Ο , 4-Дихлорфенил)- Метил 388,9
51 Нафталин-2-ил- Циклогексил- 439,2
300 (3,4-Дихлорфенил)- Циклогексил- 457,0
301 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Циклогексил- 433,3
302 (З-Хлорфенил)- Н- 341,1
303 (З-Хлорфенил)- Метил 355,0
304 (З-Хлорфенил)- Циклогексил- 423,2
305 (4-Феноксифенил)- Н- 399,1
306 (4-Феноксифенил)- Циклогексил- 481,1
307 (4-Диметиламинофенил) - Циклогексил- 432,4
308 (4-Бром-З-метилфенил)- Циклогексил- 481,4
309 (З-Циклопентилокси-4-метоксифенил) - Циклогексил- 503,5
338 (3,4-Дихлорфенил)- Н-
Предпочтительные соединения табл. 7, которые получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схемах Е и Е, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой о
где Я2 и Я1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
Таблица 7
Пр. в2 В1 [М+Н]*
63 (7-Метоксибенэофуран-2- (4-Феноксифенил)- 545,4
ил) -
310 (7-Метоксибензофуран-2- (4- 537,3
ил) - Трифторметоксифенил)-
311 (7-Метоксибенэофуран-2- (4-Метилфенил)- 467,4
ил) -
312 (7-Метоксибенэофуран-2 - Циклогексил- 459,4
ил) Предпочтительные соединения табл. 8а, которые получены в соответствии со способами синтеза,
- 17 009479 представленными на схемах Е и Р, и, как раскрыто в способах 4 и 6, представлены формулой
где В2 и В1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
Таблица 8а
Пр. К2 К1 [М+Н] +
48 (3,4-Дихлорфенил)- Метил 388,9
50 Нафталии-2-ил- Циклогексил- 439,2
313 (4-Бром-З-метилфенил)- Циклогексил- 481,4
314 (3,4-Дихлорфенил)- Цикпогексил- 457,0
315 Бензо(1,31 диоксол-5-ил- Циклогексип- 433,2
316 (3-Хлорфенил)- Метил 355,0
317 [3-Хлорфенил)- Циклогексил- 423,1
318 (4-Феноксифенил)- Циклогексил- 481,1
Предпочтительные соединения табл. 8Ь, которые получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схеме Ь, представлены формулой
где В2 и В1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
Пр. Е2
Нафталин-1-ил
Бензо(1,3]диоксол-5-ил-
Нафталин-2-ил- (4-Диметиламинофенил)-
Нафталин-2-ил90 (З-Диметиламинофенил)-
339 (4-Диметиламинофенил)-
340 Бензо[1,3]диоксол-5-ил-
341 (З-Диметиламинофенил)-
Таблица 8Ь
К1 [М+Н]’
Пиридин-2-ил434,2
Циклогексилметил-447,2
БензилБензилПиридин-4-илметил448,3 (4-Метилфенил)-440,3
4-Метансульфонилфенил) Бензил(2,5-Диметилфенил)342 (3-Диметиламинофенил)(4-Метоксифенил)Предпочтительные соединения табл. 9, которые получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схеме Ь, представлены формулой о
где В2 и В1 выбирают одновременно из групп, состоящих из:
- 18 009479
Таблица 9
Пр. К2 Я1 [М+Н] *
86 (4-Диметиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 440,2
87 (1-Метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5- (4-Метилфенил)- 452,3
ил) -
91 (3-Диметиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 440,4
94 (4-Аллиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 452,6
95 (2-Хлор-4-пирролидин-1-илфенил)- (4-Метилфенил)- 500,1
96 (4-Диметиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 468,3
97 (4-Изобутиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 468,3
98 (4-Морфолин-4-илфенил)- (4-Метилфенил)- 482,2
99 [2-Хлор-4- (4-Метилфенил)- 488,1
(этилметиламино)фенил]-
100 [4-(Этилметиламино)фенил]- (4-Метилфенил)- 454,3
101 [4-(Изопропилметиламино)фенил)- (4-Метилфенил)- 468,3
102 (4-Ацетиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 454,3
103 [4-(Формилметиламино)фенил]- (4-Метилфенил)- 454,3
104 [4-(2-0ксопирролидин-1- (4-Метилфенил)- 480,3
ил)фенил)-
107 (4-Аминофенил)- (4-Метилфенил)- 412,2
344 (4-Диметиламинофенил)- Циклогексилметил-
345 (4-Диметиламинофенил)- Пиридин-4-илметил-
346 (4-Диметиламинофенил)- Бензил-
347 (З-Диметиламинофенил)- (2,5-
Диметилфенил)-
348 (3-Диметиламинофенил)- (4-Метоксифенил)-
349 (4-Пип.еридин-1-илфенил) - (4-Метилфенил)-
350 [4- (Метилпропиламино) фенил! - (4-Метилфенил)-
351 (4-Изопропилметиламинофенил) - (4-Метилфенил)-
352 (4-Пирролидин-1-илфенил) - (4-Метилфенил)-
353 (4-Пропиламинофенил) - (4-Метилфенил)-
354 [2-ХЛОР-4- (4-Метилфенил)-
(метилпропиламино) фенил] -
355 (4-Азетидин-1-илфенил) - (4-Метилфенил)-
356 [4- (Ацетилметиламино) фенил] - (4-Метилфенил)-
Предпочтительные соединения табл. 10, которые получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схеме Н, представлены формулой:
где Я2, Я1 и Аг выбирают одновременно из групп, состоящих из
Таблица 10
Пр. К2 В1 Аг [М+Н]* *[М-Н]'
75 (3,4- (4- (З-Метилфенил)- 479, 0
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [(Е)стереоизомер)
108 (3,4- (4- (З-Хлорфенил)- *511/513
Дихлорфенил)- Этоксифенил)- [(2)стереоизомер]
109 (3,4- (4- (з-Хлорфенил)- 513
Дихлорфенил)- Этоксифенил)- [(Е)стереоизомер)
110 (3,4- Пиридин-2-ил- (З-Хлорфенил)- *468
Дихлорфенил)- [(Ζ)стереоизомер!
111 (3,4- (2,5- (З-Хлорфенил)- *535/537
Дихлорфенил)- Дихлорфенил)- [(2)стереоизомер)
112 Нафталин-2-ил- (2,5- (З-Хлорфенил)- 519/521
Дихлорфенил)- [(2)стереоизомер]
113 Нафталин-2-ил- (4- (З-Хлорфенил)- 495,1
Этоксифенил)- Г(2)стереоизомер]
114 (3,4- (4- Фенил- 465,1
- 19 009479
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [ (Ζ)стереоизомер]
115 (3,4- (4- (3-Хлорфенил)- 499, 0
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [ (Ζ)стереоизомер]
116 <3,4- (4- (4 -Хлорфенил)- 499, 0
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [ (Ζ)стереоизомер]
117 (3,4- (4- (4-Метоксифенил)- 495,0
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [ (Ζ)стереоизомер]
118 (3,4- (4- (3,4- 533,0
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- Дихлорфенил)-
ί(Ζ)стереоизомер]
119 (3,4- (4- (4-Метилфенил)- 479,1
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [ (2)стереоизомер]
120 (3,4- (4- (4-М<=тилфенил) - 479,1
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [ (Ζ)стереоизомер]
121 Бензо[1,3] (4- (3 -Хлорфенил)- 489,1
диоксол-5-ил- Этоксифенил)- [ (Ζ)стереоизомер]
122 Бензо[1,3] (2,5- (З-Хлорфенил)- 513,0
диоксол-5-ил- Дихлорфенил)- [ (Ζ)стереоизомер]
123 Бензо[1,3] (2,5- (3-Хлорфенил)* 513
ДИОКСОЛ-5-ил- Дихлорфенил)- { (Е)стереоизомер]
124 (3,4- (4- (3,4- 532,9
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- Дихлорфенил)-
((Е)стереоизомер]
125 Бензо[1,3] (4- (3-Хлорфенил)- 489,1
диоксол-5-ил- Этоксифекил)- ((Е)стереоизомер]
357 (3,4- (4- Фенил-
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [ (Е)стереоизомер]
358 (3,4- (4- (З-Хлорфенил)-
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [ (Е)стереоизомер]
359 (3,4- (4- (4-Хлорфенил)-
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [(Е)стереоизомер]
360 (3,4- (4- (4-Метоксифенил)-
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [(Е)стереоизомер]
361 (3,4- (4- (3,4-
Дихлорфенил)- Метоксифенил)- Дихлорфенил)-
[(Е)стереоизомер]
362 (3,4- (4- (З-Метилфенил) -
Дихлорфенил)363 (3,4Метоксифенип)(4[(Е)стереоизомер] (4-Метилфенил)Дихлорфенил)Метоксифенил) -
Бензо
(4диоксол-5-ил(3-Хлорфенил)Этоксифенил)
Предпочтительные соединения, которые приведены далее, получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схемах А, В, С, Ό и б, и, как раскрыто в примерах 76, 139, 133, 134, 140, 141, 336 и 343:
3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метил-2-м-толилпропионовая кислота (пример 76);
3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил-1Н-пиразол-3-ил]-2-фтор-2-м-толилпропионовая кислота (пример 139);
3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-диметиламинофенил)пропионовая кислота (пример 133);
3- [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-хинолин-8-илпропионовая кислота (пример 134);
4- (1,5-ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-3-м-толилмасляная кислота (пример 140);
5- [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-м-толилпентановая кислота (пример 141);
5-{2-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-м-толилэтил}-1Н-тетразол (пример 336) и
3-[2-(4-метоксифенил)-5-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-2-нафталин-1-илпропионовая кислота (пример 343).
- 20 009479
Предпочтительные соединения табл. 11, которые получены в соответствии со способами синтеза, представленными на схемах А, Е и Р, представлены формулой о
где К2 и К1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
Таблица 11
Пр. К2 К1
365 Нафталин-2-ил- Пиридин-3-ил-
Збб Нафталин-2-ил- Пиридин-4-ил-
367 Нафталин-2-ил- (б-Метилпиридин-2-ил)-
368 Нафталин-2-ил- (З-Метоксипиридин-2-ил)-
369 Нафталин-2-ил- (5-Метоксипиридин-2’Ш1) -
370 Нафталин-2-ил- (6-Метоксипиридин-3-ил)-
371 Нафталин-2-ил- (4-Этоксипиридин-2-ил)-
372 Нафталин- 2-ил- (4-Диметиламинофенил}-
373 Нафталин-2-ил- (5-Диметиламино-2-
метоксифенил)-
374 (3-бис-диметиламинофенил) - (4-Метилфенил)-
375 (З-Диметиламино-4- (4-Метилфенил)-
метоксифенил)-
Предпочтительные соединения табл. 12, которые можно получить в соответствии со способами синтеза, представленными на схемах А, В, С, Ό, Н и I, представлены формулой:
где К5-У - выбирают из групп, состоящих из
Таблица 12 Пример κ'-Υ-
376 (5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3 илсульфанил)метил-
377 (ЗН-[1,2,3]триазол-4-илсульфанил)метил-
378 (2Н-[1,2,4]триазол-3-сульфинил)метил-
Предпочтительные соединения табл. 13, которые можно получить в соответствии со способами синтеза, представленными на схеме Н, представлены формулой
где К2 и К1 таких (Ζ) стереоизомерных соединений выбирают одновременно из групп, состоящих из
- 21 009479
Таблица 13
Пр. К2 К1
379 (4-Диметиламинофенил)- (4-Диметиламинофенил)-
380 (4-Диметиламинофенил)- Нафталин-2 -ил-
381 (4-Диметиламинофенил)- (4-Хлорфенил)-
382 (4-Диметиламинофенил)- Фенил-
383 (4-Диметиламинофенил)- Бензо[1,3]диоксол-5-ил -
384 Нафталин-2-ил- (4-Диметиламинофенил)-
385 Нафталин-2-ил- Нафталин-2-ил-
386 Нафталин-2-ил- (4-Хлорфенил)-
387 Нафталин-2-ил- Фенил-
388 Нафталин-2-ил- Бензо[1,3]диоксол-5-ил-
389 (4-Хлорфенил)- (4-Диметиламинофенил)-
390 (4-Хлорфенил)- Нафталин-2-ил-
391 (4-Хлорфенил)- (4-Хлорфенил)-
392 (4-Хлорфенил)- Фенил-
393 (4-Хлорфенил)- Бензо(1,31диоксол-5-ил-
394 Фенил- (4-Диметиламинофенил)-
395 Фенил- Нафталин-2-ил-
396 Фенил- (4-Хлорфенил)-
397 Фенил- Фенил-
398 Фенил- Бензо[1,3]диоксол-5-ил-
399 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (4-Диметиламинофенил)-
400 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Нафталин-2-ил-
401 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (4-Хлорфенил)-
402 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Фенил-
403 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Бензо[1,3]диоксол-5-ил-
Предпочтительные соединения, которые приведены далее, получены в соответствии со схемой А и как раскрыто в способе 2:
2-бензофуран-3-ил-3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота и 2-бензофуран-3-ил-3-[5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота. Приведенные выше соединения можно получить в соответствии со способами, известными специалистам, и/или способами, представленными на схемах и в примерах, приведенных далее. Для получения приведенных в описании соединений можно использовать исходные материалы, в которых уже есть желаемые заместители, хотя на схемах реакций может быть предусмотрено или не предусмотрено наличие соответствующих защитных групп.
Исходные материалы можно получить из коммерческих источников или синтезировать, используя известные специалистам способы. В другом варианте может оказаться необходимым использовать, вместо нужного в итоге заместителя, подходящую группу, которая может присутствовать во всех реакциях реакционной схемы и которую можно заменить соответствующим образом нужным заместителем. На схемах пиразол изображен с пунктирными линиями, которые указывают на то, что удобное положение ненасыщенности зависит от положения заместителя К1. Любой продукт, содержащий хиральный центр, можно разделить на его энантиомеры с помощью ВЭЖХ, используя хиральную неподвижную фазу.
СХЕМА А
А4 12,РРЛ 5, имидазол Д7
Χ·ΟΜβ,Βτ.Ι
- 22 009479
На схеме А раскрыты следующие примечания и дополнения. А1 предпочтительно выделяют в виде соли енола. Кроме солей лития можно также использовать соли натрия и калия. А2 получают в виде смеси региоизомеров, причем превалирующим является либо 1,5-, либо 1,3-изомер. А2 региоизомеры можно разделить и использовать далее индивидуально. Восстановление до А4 можно осуществить, используя ряд восстанавливающих агентов, включая БГВАЕ-Н и Ь1А1Н4. Превращение спирта А4 до бромида, йодида или мезилата А7 можно осуществить, используя различные агенты, включая РВг3, СВг4/РРй3, 12/имидазол или МкСРТЕА.
Алкилирование енолята до А8 можно осуществить, используя такой К4, как водород или алкил. Если К4 представляет водород в А8, К4 в виде алкила или галогена можно получить в А9 в результате алкилирования енолята или электрофильного фторирования. Различные исходные материалы А10 можно купить или некоторые такие исходные материалы можно синтезировать путем получения гомологов арилальдегидов, используя химические способы, раскрытые ^апд (ЗупШебс Соттишсабопк 29 (1999), 2321) или М|ко1а)схук (к Ат. СНет. Зос. 120 (1998) 11633.
На схеме В раскрыты следующие примечания и добавления. Восстановление до В1 можно осуществить, используя ряд восстанавливающих агентов, включая БГВАЕ-Н и Ь1А1Н4. Замену гидроксигруппы до получения бромида В2 можно осуществить, используя различные реагенты, включая РВг3 или СВг4/РРй3. Гидролиз нитрила В3 до сложного эфира В4 можно осуществить, используя различные кислоты, включая НС1, ТкОН или Н2ЗО4. Гидролиз сложного эфира В4 до кислоты В5 можно осуществить в щелочных условиях, обычно используя Ь1ОН. Что касается восстановления сложного эфира А8 до В1, то сложный эфир В4 можно восстановить до п+1 аналога В1, который приведет к получению в соответствии со схемой В, как п=1, так и п=2 кислот В5.
СХЕМА С
На схеме С раскрыты следующие примечания и дополнения. Окисление В1 до С1 можно осуществить, используя такие способы как окисление Эе^-МагНи или З\\'егп. Гидрирование до получения С3 можно осуществить, используя различные условия гидрирования, такие как использование никеля Ренея, Рб/С, СоС12/ЫаВН4, КйС1(РРй3)3. Гидролиз сложного эфира С3 обычно осуществляют в щелочных условиях, используя Ь1ОН, но можно использовать и другие основания.
СХЕМА Б
- 23 009479
На схеме Ό раскрыты следующие примечания и дополнения. Как видно, в качестве исходного материала можно использовать любую из кислот, А9, В5, 14 или С4. Образование амида Ό2 можно осуществить, используя различные условия образования амидной связи (см. 8уп!йек1к (1974) 549). Дегидратирование с использованием ТРАА с последующей циклизацией циано с помощью ΝαΝ3 приводит к получению нужного тетразола Ό4. Кроме того, Ό5 можно синтезировать, добавляя бромид А7 к аниону нитрила Ό7. Соединение Ό5 можно затем превратить в тетразол Ό4, используя ΝαΝ3. В другом варианте конкретный амид Ό2 можно превратить в защищенный тетразол Ό6, используя ΤΜ8Ν3 в условиях МДкипоЬи, а удаление защитной группы с помощью БВИ приводит к получению Ό4.
СХЕМА Е
А10
Е7
1) ¥7аскег охмеление
2) Гидролиз
Что касается схемы Е, то здесь обсуждаются следующие примечания и дополнения. При получении исходного материала Е1 эфир арилуксусной кислоты, такой как А10, конденсируют с соответствующим галогеноалкилом с концевой олефиновой группой с последующим окислением Уаскег до получения сложного эфира Е7. Гидролиз сложного эфира дает метилкетон Е1. Присоединение кислоты Е1 к смоле Кеппег'к (каГе1у-са1с11 темп) можно осуществить, используя различные реагенты для присоединения пептидов, включая СБ1. РуВОР, ΗΟВΐ. В результате конденсации с Е5 получают ЕЗ, который затем циклизуют, используя соответствующий гидразин до получения нужного пиразола Е4 в виде смеси региоизомеров. Активация смолы за счет ΤΜ80Η2Ν2 с последующим расщеплением гидроксидом приводит к по- 24 009479 лучению кислот А9 В виде смеси региоизомеров, которые можно разделить с помощью ВЭЖХ. В другом варианте активированную сульфонамидную смолу можно расщепить нуклеофилами амина, получая амиды А11. На схеме Е представлен способ, аналогичный способу, раскрытому в 0гдашс Ьейегк, Уо1. 2, 2000, рр. 2789-2792.
На схеме Р раскрыты следующие примечания и дополнения. Соединения типа А9 и А11 можно синтезировать способом, аналогичным способу, представленному на схеме Е, и такой подход представлен на схеме Р. В этом случае сульфонамидный линкер присоединяют к Е1 до присоединения к смоле, для облегчения количественного определения присоединения к смоле. Затем кислоту Р2 присоединяют к макропористой аминометилполистирольной подложке до получения Р3, который аналогичен Е2. На схеме Р представлен процесс от Р3 до А9 или А11 по аналогии со способом, представленным на схеме Е. Использование макропористой смолы обеспечивает более высокие выходы продукта и более простое осуществление реакций, нежели использование смолы, которую использовали на схеме Е.
СХЕМА О
Асснметричное алкилирование енолята
Х-Вг, ί, ОМ5
На схеме О раскрыты следующие примечания и дополнения. Используя соответствующий хиральный вспомогательный агент, присоединенный к производному Аг-уксусной кислоты О1, алкилирование енолята пирролом А7 обеспечивает достижение нужной стехиометрии около нового стереоцентра в О2.
- 25 009479
Кроме того, можно также использовать другие хиральные вспомогательные агенты, такие как оксазолидиноны Эванса, полученные из валина и фенилаланина. В другом варианте энантиомер, противоположный изображенному хиральному вспомогательному агенту, можно использовать для получения противоположной абсолютной стереохимии 03. Как представлено на схеме, 03 имеет (З) конфигурацию, если К4 представляет Н, и используют изображенный хиральный вспомогательный агент. В случае К4, отличающегося от Н, и для других вспомогательных хиральных агентов, абсолютные конфигурации 03 могут быть либо такими, как представлено на схеме, либо могут иметь противоположную конфигурацию в зависимости от используемых условий.
СХЕМА Н
На схеме Н раскрыты следующие примечания и дополнения. Окисление спирта А4 можно осуществить, используя условия окисления Бекк-Майт или З\\'егп для получения альдегида Н1. Н1 можно конденсировать с эфиром Аг-уксусной кислоты, используя стандартные условия альдольной конденсации до получения олефин-сложного эфира в виде смеси Е- и Ζ-изомеров, которые после гидролиза обеспечивают получение кислот Н2 (Е) и Н2 (Ζ). Е- и Ζ-изомеры можно разделить, используя хроматографические методики. В другом варианте кислоту Н2 (Е) можно получить непосредственно с помощью конденсации Регкт, используя арилуксусную кислоту и Ас2О. В этом случае образуется только кислота Н2 (Е). Кроме того, фотоизомеризация выделенного Е- или Ζ-изомера приводит к получению смеси Е- и Ζ-изомеров. Дополнительное восстановление олефина с помощью ТкЫНЫН2 или другого восстанавливающего агента может привести к получению насыщенных аналогов Н3.
СХЕМА I
На схеме I раскрыты следующие примечания и дополнения. Алкилбромид В2 можно заменить несколькими тиолсвязанными гетероциклами до получения соединений, таких как 12 или 13. Кроме того,
- 26 009479 серу можно селективно окислить до сульфинильных соединений таким оксидантом как тСРВА, получая 14 и 15. Кроме того, эти соединения можно окислить далее до сульфонилсвязанных гетероциклов, используя окисление такими агентами, как Н2О2. Для получения аналогов 12 через 17, где п=2, можно использовать п+1 бромид В2 в качестве исходного материала, п+1 бромид В2 можно получить, как раскрыто в разделе после схемы В.
СХЕМА ;
н .
ТЕА,
ΙίΗΜΟδ, Рб(ОДс)2, лиганд,
АгВг,
Гидролиз
На схеме I раскрыты следующие примечания и дополнения. Янтарный ангидрид можно подвергнуть взаимодействию с енолятом метилкетона до получения енолятов типа Л. Присоединение гидразинов приведет к получению пиразолов 12 в виде смеси 1,3- и 1,5 региоизомеров, причем эти изомеры можно легко разделить стандартными хроматографическими способами. Этерификацию можно осуществить, используя различные алкильные группы, получая сложные эфиры 13, причем предпочтительной алкильной группой является трет-бутил. Присоединение арилбромида к еноляту 13 с использованием условий, раскрытых ВиеЬ^аМ (I. Ат. СНет. 8ое. 123 (2001), 7996), приводит к получению сложного эфира 14, который можно гидролизовать до 14.
СХЕМА К
инмоз лог
ΑίΒ(ΟΗ)2, РЬэАа, раа^снзС^, д^о
Присоединение пептида
На схеме К раскрыты следующие примечания и дополнения. Броммалеиновый ангидрид можно присоединить к арилбороновым кислотам, используя условия присоединения 8и2ик1 до получения соединения типа К2. Присоединение енолята метилкетона обеспечивает получение енолятов типа К2, которые можно затем обработать гидразином, получая смесь 1,3- и 1,5-замещенных пиразолов Н2 исключительно с показанной (Ζ) геометрией олефинов. Такие региоизомеры пиразола можно легко разделить, используя хроматографические методики. Пиразолы Н2 можно превратить в амиды К4 в результате присоединения пептидов. Пиразолы Н2 можно этерифицировать до получения алкенового эквивалента соединения А8, которое можно использовать, как показано на схеме В, до получения п=1 и п=2 аналогов.
СХЕМА Б
- 27 009479
На схеме Ь раскрыты следующие примечания и дополнения.
Сложные эфиры арилуксусных кислот можно алкилировать пропаргилбромидами типа Ь1 до получения алкинов типа Ь2. Если алкильная группа является хиральным вспомогательным агентом, таким как представлен на схеме С, такую трансформацию можно осуществить для получения энантиомерно чистых соединений типа Ь2. Реакция присоединения типа Фриделя-Крафтса алкина Ь2 и хлорангидрида затем приводит к получению алкинилкетона Ь3. Присоединение гидразина с последующим гидролизом сложного эфира приводит к получению пиразолов типа Ь4 в виде смеси 1,3- и 1,5-региоизомеров. Кроме того, если сложные эфиры Ь5 содержат галоген у одного из ароматических колец (химическое строение конкретно представлено для К2 на схеме), можно осуществить реакцию присоединения с амином или амидом, используя либо медь, либо палладий в условиях, раскрытых Вис11\уа1б (I. Ат. СНет. 8ос. 123 (2001), 7727; I. Огд. СНет. 65 (2000), 1158), и получая азот-замещенные соединения Ь4 после гидролиза. Кроме того, если любые из ароматических колец в Ь4 представляют пиридин, их можно окислить до Ν-оксидов, используя тСРВА. Рацемические смеси соединений Ь4 и Ь5 можно необязательно разделить на их индивидуальные чистые энантиомеры, используя хиральную хроматографию.
СХЕМА М
О Алкил
Алкил А* Основание;
НО'-СТ’И ТаОН;
Гидролиз
Восстановление
НОВ!
к2
Элиминирован не; Гидролиз
Н2(Е)
ОВД
Μ7(Ζ)
На схеме М раскрыты следующие примечания и дополнения. Сложные эфиры пиразола типа А2 любой региоизомерной формы можно конденсировать с енолятом эфира фенилуксусной кислоты до получения сложного кетоэфира М1. Восстановление М1 до спирта с последующим элиминированием сложного 8-гидроксиэфира в присутствии основания приводит к получению сложного эфира Н2, который затем можно гидролизовать до получения кислоты Н2 в виде смеси (Е) и (Ζ) изомеров. Такие изомеры можно разделить, используя хроматографические методики. В другом варианте кетон М1 можно защитить как кеталь, и гидролизовать сложный эфир до получения М4. Амидное присоединение и образование тетразола можно затем осуществить, используя способы, представленные на схеме Ό для получения М6. Удаление защитных групп, восстановление и элиминирование, как было указано выше, дает затем олефинсодержащие тетразолы типа М7.
В дополнении к указаниям, представленным на предшествовавших схемах, раскрыты следующие примечания и дополнения, касающиеся получения соединений формулы (I) способами, которые являются стереоселективными и/или региоселективными.
Следует понимать, что указания, представленные на предшествовавших схемах, не являются взаимоисключающими в отношении указаний, представленных на следующих схемах в их применении к химически значимым комбинациям стадий процесса.
Кроме того, предложенная здесь схема обозначений представлена только для удобства схемы обозначений, но это не налагает никаких ограничений на сами схемы. Кроме того, представленная здесь схема обозначений не предусматривает никаких ограничений и/или исключений любых химически значимых комбинаций, сделанных в свете знаний специалистов и/или в свете настоящего раскрытия указаний, представленных на одной или нескольких представленных здесь схемах.
- 28 009479
Такие термины, как стереоселективный, стереоселективность и их морфологические вариации относятся к получению стереоизомерных продуктов в неравных количествах. Как это обычно используют, энантиомерный избыток (часто используют сокращение ее) здесь означает |Р(+) - Р(-)|, где Р(+) обозначает мольную часть (или массовую долю) энантиомера (+), Р(-) обозначает мольную часть (или массовую долю) энантиомера (-), и Р(+) + Р(-)=1. Если представить в процентах, энантиомерный избыток можно представить как 100 · |Р(+) - Р(-)|. Такие термины, как энантиомерно чистый, оптически чистый и их морфологические вариации относятся к продуктам, которые удовлетворяют условию ее >99%. Такие термины, как рацемический, рацемат и их морфологические вариации в том смысле, как здесь использованы, относятся к смесям, в которых энантиомеры присутствуют в эквимолярных количествах (ее=0), и такие смеси не проявляют оптической активности.
Такие термины, как региоселективность, региоселективный и их морфологические вариации относятся к существованию преимущественного направления образования связи или ее разрыва по сравнению с другими возможными направлениями. Степень региоселективности представлена в процентах (что относится также к региоизомерному избытку) нужного продукта с определенным характером связывания, который образуется в избытке по отношению к другому продукту или продуктам с несколько иным характером связывания.
Варианты проиллюстрированных здесь процессов включают, если они химически значимы, одну или более из стадий, таких как гидролиз, галогенирование, введение и удаление защитных групп. Эти стадии можно осуществить в соответствии с представленными здесь указаниями и теми, которые известны специалистам.
Способы воплощения настоящего изобретения обеспечивают получение соединений с нужным характером связывания и/или с нужной хиральностью способами, в которых используют небольшое число стадий синтеза. Такое малое число стадий делает способы осуществления настоящего изобретения особенно подходящими для таких процессов синтеза, где нужно получить значительные количества нужных соединений. Крупномасштабные процессы являются примерами таких вариантов воплощения.
В соответствии с вариантами настоящего изобретения соединения с нужной хиральностью синтезируют так, что отпадает необходимость прибегать к разделению с помощью хроматографии на колонках. Кроме того, соединения с нужной хиральностью синтезируют в вариантах настоящего изобретения таким образом, что отпадает необходимость прибегать к стадиям процесса, которые включают дорогостоящие хиральные вспомогательные соединения.
На схеме Р раскрыты следующие примечания и дополнения. Стереоселективность вводят, используя кетон с ацетиленовой связью, такой как Р5, полученный в результате реакции присоединения хирального продукта присоединения с ацетиленовой связью Р3 и галогенангидрида Р4. Продукт Р3 получают в результате стереоселективного присоединения хирального сложного эфира, такого как Р1, и ацетиленсодержащего галогенангидрида, такого как Р2. Заместитель Ηαΐ в Р2 и Р4 представляет соответствующую уходящую группу.
Реакцию присоединения хирального сложного эфира и ацетиленсодержащего галогенангидрида разработали в контексте настоящего изобретения. В контексте настоящего изобретения было обнаружено, что соединения Р3 можно получить в такой реакции с высоким энантиомерным избытком относительно стереогенного центра, отмеченного на схеме Р звездочкой. Этот энантиомерный избыток состав
- 29 009479 ляет в вариантах настоящего изобретения, по крайней мере, 80%. Что касается диастереоизомерного избытка (бе), то в вариантах настоящего изобретения получают Р3 с высоким диастереомерным избытком. В вариантах настоящего изобретения получают Р3 с бе, по крайней мере, около 80%. Диастереомерный избыток по отношению к хиральности стереогенного центра для любой пары диастереомеров определяют аналогично энантиомерному избытку, определенному выше.
Хиральный сложный эфир добавляют к охлажденной среде. Среду получают, смешивая органическое основание с галогенангидридом в органическом растворителе. Хлорангидриды служат примерами таких галогенангидридов, третичные амины служат примерами таких оснований, и растворители с низкой полярностью служат примерами таких растворителей. Триалкиламины являются предпочтительными третичными аминами, и наиболее предпочтительным вариантом является диметилэтиламин. В вариантах настоящего изобретения можно использовать другие амины, такие как триэтиламин, диэтилметиламин и их смеси, предпочтительно третичные амины, молекулярный объем которых сравним с объемом диметилэтиламина. Оценку молекулярных объемов для такого сравнения можно осуществить, прибегнув к материалам стандартных таблиц атомных и молекулярных параметров, включая радиусы, длины связей, объемы и молекулярные свойства, которые приводят к косвенной оценке молекулярных объемов.
Толуол является предпочтительным органическим растворителем. В вариантах настоящего изобретения можно использовать другие растворители, такие как гексан, и их смеси. Предпочтительными растворителями являются такие, которые незначительно более полярны, чем толуол, так, чтобы среда растворителя имела бы предпочтительно диэлектрическую константу не более чем около 6 и более предпочтительно не более чем около 3. Органические растворители, диэлектрическая константа которых не превышает около 6, именуют здесь как органические растворители низкой полярности. Температура охлажденной среды предпочтительно находится в интервале значений от около -70 до около -85°С.
Соединение Р2 более предпочтительно является галогенангидридом, и в этом случае заместитель На1 представляет группу галогена, более предпочтительно С1 или Вг, и наиболее предпочтительно С1. Заместитель Аг определен выше. Заместитель Бег определяется выбором сложного эфира Р1. В некоторых вариантах настоящего изобретения сложным эфиром Р1 является этиллактат, и в этом случае -Бег имеет вид
где о- обозначает присоединяемый член. Обычно Бег представляет -О-Бег', где Бег' представляет фрагмент хирального сложного эфира, который присоединен через О член, с образованием соединения Р3.
Соединение Р2 либо доступно, либо его можно получить, используя реакцию образования галогенангидрида. В вариантах настоящего изобретения, где На1 представляет С1, и Аг представляет м-толил, соединение Р2 получают из 2-м-толилпент-4-иновой кислоты (2-м-толилэтилпропиоловая кислота) и оксалилхлорида в условиях, подходящих для образования хлорангидрида.
Кислота, которую используют для образования ацетиленового соединения, из которого затем получают галогенангидрид ацетиленовой кислоты, либо доступна, либо ее можно получить в результате реакции алкилирования. В некоторых вариантах 2-м-толилпент-4-иновую кислоту получают алкилированием м-толилуксусной кислоты пропаргилбромидом в подходящих для алкилирования условиях.
Стадии алкилирования и получения галогенангидрида не представлены на схеме Р для краткости, но их можно осуществить с учетом приводимых здесь указаний. Исходные реагенты для реакций алкилирования и образования галогенангидридов легко доступны, или их можно получить в соответствии со способами, известными специалистам.
Звездочка (*) после С центра на представленных здесь схемах обозначает одиночный стереогенный центр. Хиральность стереогенного центра соединения Р3 определяется хиральностью хирального сложного эфира Р1. В некоторых вариантах Р1 выбирают так, чтобы это был (З) - (-)-этиллактат, с тем чтобы каждый стереогенный центр, обозначенный звездочкой на схеме Р, был в таком случае З-центром. Соотн ветственно, локальное стереоспеифическое окружение центра на схеме Р было бы З-центром
Этот выбор иллюстративен и возможны другие варианты выбора. Например, стереогенный центр может быть К, и в этом случае удобно выбрать хиральный сложный эфир с К хиральностью. Нужную
хиральность можно также ввести, используя сложный гидроксиэфир, такой как сложный αк гидроксикарбоновый эфир но Если используют такой α-гидроксикарбоновый эфир, Бег имеет вид и
-о ок- и Бег' имеет вид так что α-гидроксикарбоновый эфир имеет вид Бег'-ОН. К¥ и К¥' представляют такие группы, чтобы соединение Р7 можно было гидролизовать до Р8. К¥ и К¥' независимо выбирают предпочтительно из группы линейных и разветвленных С1-4 алкилов. В некоторых вариантах соединение Р3 является хиральным производным 2-арилпентиновой кислоты. Примером такого Р3 являет
- 30 009479 ся 1-этоксикарбонилэтиловый эфир 2-м-толилпент-4-иновой кислоты.
Хиральный кетон с ацетиленовой связью Р5 получают в результате реакции присоединения замещенного соответствующим образом галогенангидрида Р4 и продукта присоединения Р3. На1 в соединении Р4 определяют с учетом отношения к Р2. Эту реакцию присоединения в некоторых вариантах настоящего изобретения осуществляют как реакцию 8опода§Ыга.
Условия реакции 8опода8Ыга включают присутствие палладий-содержащего катализатора, такого как палладий-на-угле, Рб(РРй3)2С12, Рб2(бЬа)3, Рб2(бЬа)3 · СНС13, Рб(Р‘Вц3)2, Рб2(бЬа)3-СНС13/Рб(Р‘Вц3)2, Рб(0Ас)2, Рб(РЬСЫ)2С12 и РбС12 и основания, такого как Ν-метилморфолин (ΝΜΜ), триэтиламин, 1,4диметилпиперазин, диизопропилэтиламин, и их смесей в растворителе, таком как ТГФ, ΌΜΕ, диоксан, ОСЕ, ЭСМ, толуол, ацетонитрил, и их смесей при температуре от 0 до 100°С. Предпочтительными основаниями являются основания, которые незначительно сильнее, чем ΝΜΜ, и они совместимы с присутствием соединений Си(1) в среде.
Соединение меди используют в этой реакции в качестве катализатора, такое как соединение Си(1). Такой Си(1) катализатор предпочтительно включен в реакционную среду в виде субстехиометрических количеств медной соли, такой как Си1 или СиВгМе28. Использование фосфиновых лигандов, таких как РР13 или Р(‘Ви)3, составляет часть методики некоторых вариантов настоящего изобретения.
Что касается других стадий процесса в контексте вариантов настоящего изобретения, то использование растворителя с высокой полярностью может увеличить скорость и уменьшить образование побочных продуктов в этих реакциях. Такой высоко полярный растворитель предложен в некоторых вариантах в виде смеси первого растворителя с сорастворителем, который повышает диэлектрическую константу смеси по сравнению с константой такого первого растворителя. Например, специалисту в свете раскрытия изобретения будет ясно, что использование воды в качестве такого сорастворителя, может повысить скорость и уменьшить образование побочных продуктов в этих реакциях.
В предпочтительном варианте источником палладия служит Рб2(бЬа)уСНС13/Рб(Р‘Ви3)2, Рб(РРй3)2С12 или палладий-на-угле, основанием является ΝΜΜ, растворителем служит ТГФ, толуол, ТГФ с толуолом или смесь 1,2-диметоксиэтана (ΌΜΕ) и воды, и температура может быть в интервале от комнатной до 80°С. В особенно предпочтительном варианте источником палладия служит Рб(РРй3)2С12, основанием является ΝΜΜ, растворителем является ТГФ с толуолом, при этом используют каталитическое количество Си1 или СиВ^е^ и температуру реакции в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, наиболее предпочтительна комнатная температура.
В2 и На1 определены выше. В некоторых вариантах соединение Р5 является 1этоксикарбонилэтиловым эфиром 6-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-2-м-толилгекс-4-иновой кислоты.
Региоселективности в отношении скелета пиразола в Р7 достигают путем реакции конденсации, включающей соединение Р5 и замещенный соответствующим образом гидразин Р6. В некоторых вариантах Р6 представляет замещенный соответствующим образом гидразин в форме, отличающейся от формы несвободного основания, которую здесь называют формой несвободного основания, где гидразин существует в присутствии кислоты, образуя таким образом комбинации, которые образуют эти два компонента, если они присутствуют в одной и той же среде. Примером таких вариантов служит гидрохлорид замещенного соответствующим образом гидразина. В других вариантах Р6 представляет замещенный соответствующим образом гидразин в форме свободного основания. Р6 предпочтительно представляет замещенный соответствующим образом гидразин в форме несвободного основания в вариантах процесса, представленного на схеме Р. Заместитель В1 в Р6 определен выше, и его выбирают в соответствии с типом заместителя, который нужен в продукте Р8.
Соединение Р7 представляет производное пиразола, где п=1 и В3 представляет Н. Другие варианты такого производного пиразола, а также Р8 и других производных пиразола, указанных здесь, таких как 03, 08, В5.1, В5-В8 и 88, в последующих схемах могут иметь другие значения п и В3, нежели указанные выше, и их можно получить в соответствии с приведенными здесь указаниями, такими как указания, представленные в контексте схемы А.
Термин замещенный в применении к реакциям конденсации гидразинов следует рассматривать в свете общей формы соединений Р6, где В1 определен здесь, и он может, наряду с другими, представлять Н. Поэтому замещенный гидразин в этом контексте включает замещенный (где В1 представляет заместитель, отличающийся от Н) и незамещенный (где В1 представляет Н) гидразин, что представлено например, Р6, вместе с данным здесь определением В1.
Региоселективная реакция конденсации ацетиленового производного кетона и замещенного соответствующим образом гидразина для получения предпочтительного характера связывания в соединении Р7 была разработана в контексте настоящего изобретения. Было обнаружено, что соединения с таким характером замещения азота в скелете пиразола, как представлено для Р7, в химическом окружении соединений настоящего изобретения можно получить с помощью этой реакции с высокой региоселективностью, которая достигает в вариантах настоящего изобретения, по крайней мере, около 80%, или с молярным отношением 1:4, причем изомером, полученным в избытке, является изомер, скелет которого замещен так, как представлено на схеме Р.
- 31 009479
Неорганическое основание и замещенный соответствующим образом гидразин в вариантах настоящего изобретения добавляют к раствору ацетиленсодержащего кетона Р5 и затем гасят кислотным раствором для получения среды с кислотным значением рН.
Примерами кислотных растворов служат водные кислотные растворы, такие, чтобы их кислотность была подходящей, чтобы довести рН среды до достаточно низкого уровня. Доведение до значений кислотного рН осуществляют в некоторых вариантах, используя НС1 (водную) до тех пор, пока уровень рН не окажется в интервале от около 2 до около 3. Гидразин в вариантах настоящего изобретения предпочтительно вводят в виде гидрохлорида, и одним из примеров замещенных соответствующим образом гидразинов, использованных в контексте настоящего изобретения, служит 4-метоксифенилгидразин-НС1.
,ν'Ν
У соединения Р7 на схеме Р показано, что в скелете пиразола 1 один из азотов скелета пиразола замещен. Такое замещение проиллюстрировано в Р7 заместителем К1. Следует понимать, что на той же стадии образования Р7 происходит образование и другого региоизомера и что такой другой региоизомер имеет заместитель К1 у азота скелета пиразола, который изображен незамещенным на схеме Р, тогда как замещенный азот в том же самом скелете является незамещенным в таком другом региоизомере.
Растворителем в растворе для Р5 предпочтительно является органический растворитель, такой как бензол, ЭСМ. ОСЕ, ТГФ, ДМФ, ацетонитрил, гексаметилфосфорамид (НМРА), гексан, пентан, спирт и их смеси. Региоселективности для характера замещения азота скелета пиразола, представленного на схеме Р (1-(К1)-1Н-пиразол замещение), достигают в вариантах настоящего изобретения, используя апротонный растворитель (растворитель, который не отдает легко протон), такой как ТГФ, ТМГ, и их комбинации, предпочтительно ТГФ. Другие апротонные растворители включают эфир, толуол и дихлорметан. Другой характер замещения азота, 2-(К1)-2Н-пиразола, преимущественно получают, используя протонный растворитель (растворитель, который более легко отдает протон), такой как карбоновая кислота, вода, спирт и смеси спиртов, их смеси, и предпочтительно метанол, этанол и их смеси.
Примеры неорганических оснований, которые можно использовать в этой реакции конденсации, включают гидроксиды щелочных металлов, такие как КОН, ΝαΟΗ и их смеси, и карбонаты щелочных металлов, такие как №2СО3, К2СО3, С§2СО3 и их смеси. Можно также использовать другие основания, которые будут вести себя в этой реакционной среде подобно приведенным в качестве примеров основаниям. Предпочтительным основанием является карбонат, такой как С§2СО3. В вариантах настоящего изобретения достигается региоселективность относительно замещения азота в скелете пиразола по крайней мере 1:4, где более обильный изомер соответствует характеру замещения азота, демонстрируемого соединением Р7, если конденсацию осуществляют в раскрытых здесь подходящих условиях. В некоторых вариантах Р5 представляет 1-этоксикарбонилэтиловый эфир 6-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-2-м-толилгекс-
4-иновой кислоты и Р6 представляет 4-метоксифенилгидразин-НС1, причем в этом случае Р7 представлен
1-этоксикарбонилэтиловым эфиром 3 -[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-мтолилпропионовой кислоты.
Образуются также меньшие количества изомера 1-этоксикарбонилэтилового эфира 3-[5-(3,4дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты (Р7') (характер замещения азота 2-(...)-2Н-пиразол, характер, который не представлен на схеме Р), и молярное отношение этих двух продуктов составляет 1:4 для относительных количеств Р7' и Р7 или 20 и 80%, соответственно.
Удаление заместителя Эег с помощью подходящего способа приводит к образованию конечного продукта. Схема Р иллюстрирует вариант Р7, где Оег таков, что Р7 представляет сложный эфир, такой как эфир молочной кислоты. В таких вариантах заместитель Оег предпочтительно удаляют, используя гидролиз. Удаление Осг приводит к получению продукта Р8. В некоторых вариантах настоящего изобретения для гидролиза сложного эфира используют уксусную и хлористо-водородную кислоты.
В некоторых вариантах соединение Р7 представляет 1-этоксикарбонилэтиловый эфир 3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты, причем в этом случае Р8 представляет (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовую кислоту. Этот вариант Р8 получают с 8-энантиомерным избытком ее(8), по крайней мере около 80%, что соответствует молярному энантиомерному отношению К./8, по крайней мере около 1:9.
Энантиомерный избыток продукта, полученного в соответствии с настоящим изобретением, можно повысить путем кристаллизации, независимо от того, получают ли продукт способом синтеза, как представлено на схеме Р, или путем разделения рацемата. Энантиомерный избыток в 80% может оказаться приемлемым для некоторых применений соединения Р8. Варианты Р8, которые следует получить в конце концов в энантиомерно чистой форме, очищают далее с помощью кристаллизации.
Варианты кислот здесь включают любую из кислотных форм, таких как сама кислота и ее производные, такие как соли, независимо от того, выделена ли такая соль или находится в растворе. Например, варианты Р8 включают соответственно Р8 соли.
Энантиомерную очистку соединений Р8 (не представлено на схеме Р в качестве дополнительной стадии) разработали в контексте настоящего изобретения. Было обнаружено в контексте настоящего изо
- 32 009479 бретения, что соединения Р8 кристаллизуются в подходящих условиях. Соль Р8 образуется таким образом. Такая соль предпочтительно является неорганической солью, такой как соль щелочного металла. Другие соли являются солями амина.
Например, водный раствор неорганического основания, предпочтительно гидроксид, добавляют к раствору Р8 в органическом растворителе, таком как ТГФ. Примерами таких гидроксидов являются гидроксиды натрия и калия, но можно также использовать и другие основания. Выпаривание в разреженной среде некоторых из компонентов смеси осуществляют до тех пор, пока в среде не остается небольшое количество воды. Этот остаток с небольшим количеством воды растворяют в подходящем растворителе и затем кристаллизуют из подходящей кристаллизационной среды.
Было обнаружено в контексте настоящего изобретения, что подходящую кристаллизационную среду обеспечивают, используя по крайней мере один компонент растворителя, первый компонент, и по крайней мере другой компонент, второй компонент.
Первый компонент таков, что остаток в нем растворяется, и второй компонент таков, что остаток в нем растворяется меньше, чем в первом компоненте. Например, остаток может не растворяться во втором компоненте; в других вариантах остаток относительно менее растворим в таком втором компоненте. ТГФ является предпочтительным вариантом для первого компонента, и СН3СЫ является предпочтительным вариантом для второго компонента.
В предпочтительном процессе кристаллизации остаток с небольшим количеством воды растворяют в первом компоненте и затем добавляют второй компонент, и из этой среды выделяется соль Р8. Термин кристаллизация обычно используют здесь для этого способа, но следует учитывать, что соль выделяется в некоторых вариантах в виде кристаллического продукта, в других вариантах она выделяется в виде полукристаллического продукта, и в других вариантах ее можно выделить в виде аморфного продукта.
В дополнении к предпочтительной ТГФ-СН3СЫ среде в качестве первого-второго компонента среды другие иллюстративные среды, состоящие из первого-второго компонента, включают МеОН-СН3СЫ, СН2С12-толуол, СН2С12-гексан и СН2С12-(толуол-гексан) среды, где (толуол-гексан) относится к смесям толуола с гексаном. ТГФ, МеОН и СН2С12 служат примерами первого компонента, и СН3СЫ, толуол, гексан и (толуол-гексан) служат примерами второго компонента.
В предпочтительных вариантах указанное количество воды, которое остается в среде, не отличается более чем на около 20% от количества воды, эквимолярного количеству Р8 соли. Например, в некоторых вариантах указанное количество воды не превышает эквимолярное количество Р8 соли более чем в около 1,2 раза. В других вариантах указанное количество воды составляет не менее чем 0,8 от эквимолярного количества Р8 соли. В этих вариантах количество воды, остающейся в среде, составляет величину около 20% от количества воды, которое было бы эквимолярным количеству Р8 соли. В более предпочтительных вариантах указанное количество воды, оставшееся в среде, отличается не более чем на около 10% от эквимолярного количества воды по отношению к количеству Р8 соли, в еще более предпочтительных вариантах указанное количество воды, оставшееся в среде, не отличается более чем на около 5% от эквимолярного количества воды по отношению к количеству Р8 соли, и в наиболее предпочтительных вариантах указанное количество воды, оставшееся в среде, бывает около эквимолярного количества по отношению к количеству Р8 соли.
Кристаллизация в контексте настоящего изобретения позволяет не только осуществить энантиомерное обогащение, но также обогатить нужный региоизомер. Продукты с желательным энантиомерным избытком и/или нужной степенью региоизомерного обогащения получают в результате кристаллизации, как здесь раскрыто.
Было обнаружено в контексте настоящего изобретения, что неорганические и органические соли получают указанным способом кристаллизации. Примерами неорганических солей служат соли натрия и калия. Примерами органических солей служат соли аминов, такие как соли меглумина, трометамина, трибутиламина и этилендиамина.
Термины соединение (I) в контексте настоящего изобретения относятся к любым формам соединения (I), таким как соединение без растворителя, его сольват, включая его гидрат, соединение в виде раствора и в виде любой его кристаллической, полукристаллической (термин полукристаллическая относится к смеси кристаллического и аморфного материалов) или аморфной формы и к их смесям. Например, термины соль Р8 включают любые из форм указанной соли, независимо от того, существует ли она в безводной форме или в форме сольвата, такой форме, как любая форма гидрата. Те же примеры применимы к 08. К8 и 88. Более того, описанная здесь кристаллизация применима также к конечному продукту, полученному в соответствии с настоящим изобретением, такому как конечные продукты, представленные на схемах О, К и 8.
Энантиомерный избыток, достигаемый в результате кристаллизации в соответствии с рассматриваемым изобретением, может легко достигать и превышать 90%, и это же относится к энантиомерной чистоте. Региоизомерное обогащение, достигаемое в результате кристаллизации в соответствии с настоящим изобретением, превращает продукт, содержащий около 80% (региоизомерный избыток по крайней мере 80%) одного региоизомера, в продукт, содержащий по крайней мере 90% (региоизомерный избыток по крайней мере 90%) того же самого региоизомера, и в вариантах настоящего изобретения дос
- 33 009479 тигается такое региоизомерное обогащение, что продукт кристаллизации состоит по крайней мере на 99% (региоизомерный избыток по крайней мере 99%) одного из региоизомеров.
Если Р8 представляет (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовую кислоту, очистка с помощью кристаллизации позволяет выделить энантиомерно чистую соль, такую как (8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионат, причем в вариантах настоящего изобретения удается достичь значений ее(8) >99,9%.
Варианты способа, схематически представленные на схеме Р, включают 6-стадийный синтез (эти стадии в некоторых вариантах носят названия алкилирование, образование галогенангидрида, стереоселективное присоединение, региоселективная конденсация и гидролиз), при котором выбранная хиральность по специфическому стереогенному центру создается на ранней стадии синтеза в результате стереоселективного присоединения хирального сложного эфира, такого как Р1, и галогенангидрида, такого как Р2. Таким образом получают хиральный кетон Р3 с ацетиленовой связью. Подобные варианты также включают обогащение за счет региоселективной конденсации и перекристаллизации до получения оптически чистого конечного продукта. Стереоселективное присоединение в некоторых вариантах настоящего изобретения осуществляют, используя дешевый хиральный реагент, такой как (8)-(-)-этиллактат.
В противоположность вариантам настоящего изобретения процессы синтеза, которые основаны на других подходах, таких как процессы, которые требуют разделения на хроматографической колонке, включают по крайней мере восемь стадий. Также в противоположность вариантам настоящего изобретения другие процессы основаны на дорогих хиральных вспомогательных реагентах.
Некоторые варианты включают способы получения соединения формулы (I), его энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов, включающие: реакцию присоединения хирального сложного эфира и галогенангидрида ацетиленовой кислоты до получения хирального продукта присоединения с ацетиленовой связью. Более конкретно, дополнительные варианты включают те способы, в которых используют любую из следующих отличительных черт:
указанный хиральный продукт присоединения с ацетиленовой связью получают с энантиомерным избытком по крайней мере около 80%;
указанный хиральный продукт присоединения с ацетиленовой связью получают, смешивая галогенангидрид с ацетиленовой связью, органическое основание и указанный хиральный сложный эфир в органическом растворителе;
указанный галогенангидрид представляет хлорангидрид;
указанное органическое основание представляет третичный амин;
указанное органическое основание представляет триалкиламин;
указанное органическое основание представляет диметилэтиламин;
указанное органическое основание представляет третичный амин, молекулярный объем которого близок к молекулярному объему диметиламина;
указанный органический растворитель представляет органический растворитель низкой полярно сти;
указанный органический растворитель представляет органический растворитель с диэлектрической константой, и указанная диэлектрическая константа составляет величину не более чем около 6;
указанный органический растворитель представляет органический растворитель с диэлектрической константой, и указанная диэлектрическая константа составляет величину не более чем около 3;
указанный органический растворитель представляет органический растворитель с диэлектрической константой, и указанная диэлектрическая константа составляет величину не более чем величина диэлектрической константы толуола;
указанный хиральный ацетиленсодержащий продукт присоединения получают, смешивая галогенангидрид с ацетиленовой связью и органическое основание до получения органической смеси, охлаждая указанную органическую смесь до температуры в интервале от около -70 до -85°С и добавляя указанный хиральный сложный эфир;
указанный хиральный сложный эфир представляет хиральный сложный гидроксиэфир;
указанный хиральный сложный эфир представляет сложный α-гидроксикарбоновый эфир;
указанный хиральный ацетиленсодержащий продукт присоединения представляет хиральное производное 2-арилпентиновой кислоты;
указанный хиральный ацетиленсодержащий продукт присоединения представляет 1этоксикарбонилэтиловый эфир 2-м-толилпент-4-иновой кислоты;
указанный хиральный сложный эфир представляет этиллактат;
указанный галогенангидрид с ацетиленовой связью представляет 2-м-толилпент-4-иноилхлорид;
где углерод, к которому присоединен Аг, является насыщенным и имеет конфигурацию:
указанный К1, необязательно замещенный К1’, как раскрыто выше, выбирают из группы СК1, при
- 34 009479 чем указанная группа СВ1 состоит из водорода:
a) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7- индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,
b) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-,
5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5, 6, 7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а] пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-4, б или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3-
с]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5,6 или 7-ила,
c) 5-, 6-, 7-или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила,
б) нафтила,
е) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3индазолила,
Г) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4изохинолинила, 2-, 3-или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила, 1-оксипиридин2,3 или 4-ила,
д) циклопентила, циклогексила, циклогептила, пиперидин-2,3 или 4-ила, 2-пирролин-2,3,4 или 5ила, 3-пирролин-2 или 3-ила, 2-пиразолин-3,4 или 5-ила, морфолин-2,3,5 или 6-ила, тиоморфолин-2,3,5 или 6-ила, пиперазин-2,3,5 или 6-ила, пирролидин-2 или 3-ила, гомопиперидинила, адамантила,
11) метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, пент-2-ила, гексила, гекс-2-ила, и
ί) -С1-2алкила, монозамещенного любым из предпочтительных заместителей от а) до д), в более специфических вариантах В1, необязательно замещенный Вр, как раскрыто выше, выбирают из группы РСВ1, причем указанная группа РСВ1 состоит из Н, метила, фенила, бензила, циклогексила, циклогексилметила, пиридинила, пиридинилметила и пиридинил-М-оксида, и специфические В1 выбирают из группы 8СВ1, причем указанная группа 8СВ1 состоит из фенила,
2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 2хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5дихлорфенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-диметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 4 -трифторметилфенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 4-трет-бутилфенила, бензила, циклогексила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, 4трифторметил-2-пиридила, 2-пиридил-Н-оксида, 4-метансульфонилфенила, 4-феноксифенила, 4- изопропилфенила, 4-этоксифенила, 4-гидроксифенила, 4-пиридинилметила, бензо[1,3]диокс-5-ила, 2,3дигидробензо[1,4] диоксин-6-ила и циклогексилметила;
указанный Вр выбирают из группы СВР, причем указанная группа СВР состоит из -ОН, -СН3, -СН2СН3, изопропила, трет-бутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -СК, -ИО2, -ЦО)^, -С(Ο)NΗ(СΗ3), -ΝΗ^Η, -ΝΗ№^3, адсСОД -ИС^СОС^,
-NΗ8Ο2СΗ3, -NСΗ38Ο2СΗ3, -С^СЩ, -8ОСЩ, -8О2СЩ, -8Ο2NΗ2, -8Ο2NΗСΗ3, -8Ο2N(СΗ3)2, -8СР3, -Р, -С1, -Вг, I, -СР3, -ОСР3, -СОО11, -СООСЩ, -СООСЩСЩ, -ΝΗ2, -ΝΗΟΗ3, -ΝΗΟΗ^Η^ -ΝΗ^Η^Η^ΗΕ -NΗ(СΗ(СΗ3)СΗ2СΗ3), -Б^аллила), -ΝΗ (С^СЩЕ), -Ν^Η) 2, -Ν^ΗΟΗβΕ -Ν^Ο^α^), -^43(042043), -NСΗ3(СΗ(СΗ3)2), пирролидин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила, и в более специфических вариантах Вр выбирают из группы РСВр, причем указанная группа РСВр состоит из водорода, метила, метокси, этокси, хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, третбутила, метансульфонила, фенокси, изопропила и гидрокси;
указанный В2, необязательно замещенный В4, как раскрыто выше, выбирают из группы СВ2, причем указанная группа СВ2 состоит из:
ί) фенила, 5-, 6-, 1-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила, ίί) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-, 5-, 6-или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5, 6, 7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4, 5, 6 или 7-ила, 1Нпирроло [2, 3-Ь] пиридин-4, 5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-4, 6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2, 3с]пиридин-4, 5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5, 6 или 7-ила, ϊϊΐ) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8 -хиназолинила,
- 35 009479 ίν) нафтила,
ν) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3индазолила, и νί) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4изохинолинила, 2-, 3-или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4 -хиназолинила, в более специфических вариантах Я2, необязательно замещенный Я4, как раскрыто выше, выбирают из группы РОЯ2, причем указанная группа РОЯ2 состоит из фенила, нафталинила, пиридинила, тиофенила, бензотиофенила, фуранила, бензофуранила, индолила, индолинила, изохинолинила и хинолинила, и конкретные Я2 выбирают из группы 8ОЯ2, причем указанная группа 8ОЯ2 состоит из 4метилфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4 -хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 4-метоксифенила, фенила, 4-феноксифенила, нафталин-2-ила, пиридин-3-ила, 2-хлорпиридин-3-ила, пиридин-4-илметила, 4-бензилоксифенила, 4-диметиламинофенила, 4-бром-3-метилфенила, 3-метокси-4-метилфенила, 3-циклопентилокси-4-метоксифенила, 4-бром-2хлорфенила, 4-бромфенила, 3-диметиламинофенила, 4-морфолин-1-илфенила, 4-пирролидин-1илфенила, 4-(Ы-пропиламино)фенила, 4-(Ы-изобутиламино)фенила, 4-диэтиламинофенила, 4-(Ыаллиламинофенила, 4-(Ы-изопропиламино)фенила, 4-(Ы-метил-Ы-пропиламино)фенила, 4-(Ы-метил-Ыизопропиламино)фенила, 4-(Ы-метил-Ы-этиламино)фенила, 4-аминофенила, 4-(Ы-метил-Ыпропиламино)-2-хлорфенила, 4-(Ы-этил-Ы-метиламино)-2-хлорфенила, 4-(пирролидин-1-ил)-2хлорфенила, 4-азетидинилфенила, 4-(пирролидин-2-он-1-ил)фенила, 4-бром-3-метилфенила, 4-хлор-3метилфенила, 1-метил-5-индолинила, 5-индолинила, 5-изохинолинила, 6-хинолинила, бензо[1,3]диокс-5ила и 7-метоксибензофуран-2-ила;
указанный Я4 выбирают из группы ОЯ4, причем указанная группа ОЯ4 состоит из -ОН, -СН3, -СН2СН3, изопропила, трет-бутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -СЫ, -ΝΟ2, -С(0)ЫН2, -С(О)Ы(СН3)2, -С(О)ЫН(СН3), -ЫН(СО)Н, -ЫНСОСН3, -ЫСН3(СО)Н, -ЫСН3СОСН3, -ЫН8О2СН3, -ЫСНЕО;СН;. -С(О)СН3, -8ОСН3, -8О2СН3, -8О2ЫН2, -8О2ЫНСН3, -8ОЛ(СН;);. -8СЕ3, -Е, -С1, -Вг, I, -СЕ3, -ОСЕ3, -СООН, -СООСН3, -СООСН2СН3, -ЫН2, -ЫНСН3, -ЫНСН2СН3, -ЫН(СН2СН2СН3), -ЫН(СН(СН3)СН2СН3), -ЫН(аллила), -ЫЩСЩСНэУ), -Ы(СН3)2, -Ы(СН2СН3)2, -ЫСН^СЩСШСЩ), -ЫСН3(СН2СН3), -ЫСН3(СН(СН3)2), пирролидин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила;
и в более специфических вариантах Я4 выбирают из группы РОЯ4, причем указанная группа РОЯ4 состоит из метила, брома, хлора, метокси, циклопентилокси, фенокси, бензилокси, пирролидинила, нметил-Ы-этиламино и диметиламино;
присутствуют 0, 1 или 2 Я4 заместителя;
указанный Я3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Е, С1, Вг и -СН3, наиболее предпочтительно Я3 представляет Н;
указанный п=О или 1.
указанный Я4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Е и -СН3, наиболее предпочтительно Я4 представляет Н;
указанный Аг, необязательно замещенный Яг, как раскрыто выше, выбирают из группы ОАг, причем указанная группа ОАг состоит из:
A) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7- индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,
B) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4, 5-, 6-или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5,б,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4, 5, 6 или 7-ила, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3е]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5,6 или 7-ила,
C) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила,
Ό) нафтила,
Е) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3индазолила, и
Е) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4
- 36 009479 изохинолинила, 2-, 3-или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4 -хиназолинила, и в более специфических вариантах Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из групп, РСАг, причем указанная группа РСАг состоит из фенила, нафталинила, бензофуран-3-ила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[1,3]диоксолила, 8-хинолинила, 2-индолила, 3индолила и пиридинила, и специфические Аг выбирают из группы 8ОАг, причем указанная группа 8САг состоит из фенила,
2- метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-диметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3- трифторметилфенила, 2-фтор-3-трифторметилфенила, 2-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 2-хлорфенила,
3- хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3-йодофенила, 2хлор-4-фторфенила, бензофуран-3-ила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3диметоксифенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 3-этоксифенила, 3трифторметилсульфанилфенила, нафталин-1-ила, нафталин-2-ила, бензо [Ь]тиофен-4-ила, 3-нитрофенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, 3-индолила, 1-метилиндол-3-ила, 4-бифенила, 3,5-диметилфенила, 3-изопропоксифенила, 3-диметиламинофенила, 2-фтор-5-метилфенила, 2-метил-3трифторметилфенила;
присутствуют 0, 1 или 2 Кг заместителя;
где Кг выбирают из группы СКГ, причем указанная группа СКГ состоит из -ОН, -СН3, -СН2СН3, -пропила, -трет-бутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -СЫ, -ΝΟ2, -С(О)ЦН2, -С(О)Ы(СН3)2, -С(О)ЫН(СН3), -ЫН(СО)Н, -ЫНСОСН3, -ЫСН3(СО)Н, -ЫСН3СОСН3,
-ЫН8О2СН3, -ЫСН38О2СН3, -С(О)СН3, -8ОСН3, -8О2СН3, -8Ο2ΝΉ2, -8О2ЫНСН3, -8О2Ы(СН3)2, -8СР3, -Р, -С1, -Вг, I, -СР3, -ОСР3, -СООН, -СООСН3; -СООСН2СН3, -ЫН2, -ЫНСН3, -ЫНСН2СН3, -ЫН(СН2СН2СН3), -ЫН(СН(СН3)СН2СН3), -ЫН(аллила), -\Н(СН;(СН;);). -N(№3)2, -Ν((ΊΚΊΙ;);. -ЫСН;(СН;СН;СН;). -ЫСН3 (СН2СН3), -ЫСН3(СН(СН3)2), пирролин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила;
и в более специфических вариантах указанный Кг выбирают из группы РОКГ, причем указанная группа РОКГ состоит из метила, метокси, этокси, изопропокси, диметиламино, фтора, хлора, йода, трифторметила, трифторметокси, нитро, фенила и трифторметилсульфанила;
указанный К5 выбирают из группы, ОК5, причем указанная группа ОК5 состоит из
I) -СООН, -СООСН3, -СООСН2СН3,
II) -СОЫН(СН3), -СОЫ1(СН;СН;). -СС)Ы1(СН;С11;С11;). -СОЫН(СН(СН3)2), -СС)Ы1(СН;С11;
СН2СН3), -СОЫН(СН(СН ;)СН;СН;). -СОЫН(С(СН3)3), -СОЫН(циклогексила), -СОЫН(2-гидроксициклогексил), -СО\(СН;);. -СОЫСН ;(СН;СН;). -СОЫСН ;(СН;СН;СН-СОЫСН ;(СН(СН;);).
-СОЫСН3(СН2СН2СН2СН3), -СО\СН;(СН(СН;)СН;СН;). -СО\С11;(С(С11;);). -СОМСН-СНУ) -СОпиперидин-1-ила, -СО-морфолин-4-ила, -СО-пиперазин-1-ила, -СО-имидазолидин-1-ила, СОпирролидин-1-ила, -СО-2-пирролин-1-ила, -СО-3-пирролин-1-ила, -СО-2-имидазолин-1-ила, -СОпиперидин-1-ила, и
III) -тетразолила, 1Н-[1,2,4] триазол-5-илсульфинила, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфонил-1Н-[1,2,4] триазол-5-илсульфанила, и в более специфических вариантах К5 выбирают из группы РОК5, причем указанная группа РОК5 состоит из -СООН и тетразол-5-ила;
где соединение формулы (I) представляет (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту;
где соединение формулы (I) представляет (8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат;
далее включающий осуществление взаимодействия указанного хирального ацетиленсодержащего продукта присоединения с галогенангидридом в реакционной среде до получения хирального ацетиленсодержащего кетона, где использована по крайней мере одна из этих дополнительных отличительных особенностей:
а1) указанное осуществление взаимодействия указанного хирального ацетиленсодержащего продукта присоединения с галогенангидридом осуществляют в присутствии палладийсодержащего катализатора и Си® катализатора;
а2) к указанной реакционной среде добавляют основание;
а3) основание, выбранное из группы, состоящей из Ν-метилморфолина, триэтиламина, 1,4диметилпиперазина, диизопропилэтиламина и их смесей, добавляют к указанной реакционной среде;
а4) Ν-метилморфолин добавляют к указанной реакционной среде;
а5) Ν-метилморфолин, палладийсодержащий катализатор и Си® катализатор добавляют к указанной реакционной среде;
а6) указанный галогенангидрид представляет 3,4-дихлорбензоилхлорид;
а7) указанный хиральный ацетиленсодержащий продукт присоединения представляет 1этоксикарбонилэтиловый эфир 2-м-толилпент-4-иновой кислоты;
- 37 009479 а8) указанный хиральный кетон с ацетиленовой связью представляет 1-этоксикарбонилэтиловый эфир 6-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-2-м-толилгекс-4-иновой кислоты;
а9) указанное соединение формулы (I) представляет (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовую кислоту;
а10) указанное соединение формулы (I) представляет (8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат.
Некоторые варианты включают способы получения соединения формулы (I), его энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов, включающие конденсацию замещенного гидразина и ацетиленового кетона до получения производного пиразола, причем у указанного производного пиразола со скелетом пиразола один из азотов скелета пиразола замещен. В некоторых вариантах указанная конденсация является региоселективной конденсацией. Более конкретно дополнительные варианты включают те способы, в которых применяют одну из следующих отличительных особенностей:
указанное производное пиразола образуется с региоизомерным избытком по крайней мере около 80%;
указанный кетон с ацетиленовой связью является хиральным ацетиленсодержащим кетоном, и указанное производное пиразола является хиральным производным пиразола;
указанное производное пиразола представляет соединение формулы Р7'
где заместитель Оег в Р7' таков, что группа С(=О)Эег в Р7' представляет группу сложного эфира; в еще более специфических вариантах, где Аг-присоединенный углерод представляет стереогенный центр с двумя энантиомерными формами, и одна из указанных энантиомерных форм находится в избытке по отношению к другим указанным энантиомерным формам, и в еще более специфических вариантах, где указанный энантиомер находится в избытке, является (8) энантиомером;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которая включает смешивание неорганического основания и указанного замещенного гидразина с ацетиленсодержащим кетоном в реакционной среде, и в еще более специфических вариантах включает далее гашение указанной реакционной среды кислотным раствором для доведения уровня рН указанной реакционной среды до значения кислотного рН;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которая включает смешивание неорганического основания и указанного замещенного гидразина с ацетиленсодержащим кетоном, т.е. хиральным кетоном с ацетиленовой связью в реакционной среде, и в еще более специфических вариантах включает далее гашение указанной реакционной среды кислотным раствором для доведения уровня рН указанной реакционной среды до кислотного уровня рН;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которую осуществляют в апротонном растворителе;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которую осуществляют в апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из ТГФ, ТМР, эфира, толуола, дихлорметана и их смесей;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которую осуществляют в ТГФ;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которая включает смешивание неорганического основания и указанного замещенного гидразина с кетоном с ацетиленовой связью в реакционной среде, включающий апротонный растворитель, и в более специфических вариантах включающий далее гашение указанной реакционной среды кислотным раствором для доведения уровня рН указанной реакционной среды до кислотных значений рН, в еще более специфических вариантах указанное производное пиразола представляет сложный эфир и включает далее гидролиз указанного сложного эфира до получения кислотного производного пиразола, и в еще более специфических вариантах включает получение соли указанного кислотного производного пиразола, и в еще более специфических вариантах включает далее кристаллизацию указанной соли указанного кислотного производного пиразола;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которая включает смешивание неорганического основания и указанного замещенного гидразина с кетоном с ацетиленовой связью, то есть хиральным кетоном с ацетиленовой связью, в реакционной среде, включающей апротонный растворитель, и в более специфических вариантах включающий далее гашение указанной реакционной среды кислотным раствором для доведения уровня рН указанной реакционной среды до кислотного уровня рН, в еще более специфических вариантах указанное производное пиразола представляет хиральное сложноэфирное производное пиразола, и включает далее гидролиз указанного сложного эфира до получения
- 38 009479 хирального кислотного производного пиразола, и в еще более специфических вариантах включает далее получение хиральной соли указанного хирального кислотного производного пиразола, и в еще более специфических вариантах включает далее кристаллизацию указанной хиральной соли указанного хирального кислотного производного пиразола;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которую осуществляют в апротонном растворителе;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которую осуществляют в апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, спирта, смеси спиртов, карбоновой кислоты и их смесей;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которую осуществляют в протонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола и их смесей;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которая включает смешивание неорганического основания и указанного замещенного гидразина с кетоном с ацетиленовой связью в реакционной среде, включающей протонный растворитель, и в более специфических вариантах включает гашение указанной реакционной среды кислотным раствором для доведения уровня рН указанной реакционной среды до кислотного значения рН, в еще более специфических вариантах указанное производное пиразола представляет сложный эфир и включает далее гидролиз указанного сложного эфира до получения кислотного производного пиразола, и в еще более специфических вариантах включает далее получение соли указанного кислотного производного пиразола, и в еще более специфических вариантах включает далее кристаллизацию указанной соли указанного кислотного производного пиразола;
указанная конденсация является региоселективной конденсацией, которая включает смешивание неорганического основания и указанного замещенного гидразина с кетоном с ацетиленовой связью, то есть хиральным кетоном с ацетиленовой связью, в реакционной среде, включающей протонный растворитель, в более специфических вариантах включает далее гашение указанной реакционной среды кислотным раствором для доведения уровня рН указанной реакционной среды до кислотного уровня рН, в еще более специфических вариантах указанное производное пиразола представляет хиральное сложноэфирное производное пиразола и включает далее гидролиз указанного сложного эфира до получения хирального кислотного производного пиразола, и в еще более специфических вариантах включает далее получение хиральной соли указанного хирального кислотного производного пиразола, и в еще более специфических вариантах включает далее кристаллизацию указанной хиральной соли указанного хирального кислотного производного пиразола;
указанное ацетиленсодержащее производное кетона представляет 1-этоксикарбонилэтиловый эфир
6-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-2-м-толилгекс-4-иновой кислоты;
указанный замещенный гидразин является несвободным основанием гидразина, и в более специфических вариантах указанное несвободное основание гидразина представляет 4-метоксифенилгидразин-НС1;
указанный замещенный гидразин является свободным основанием гидразина, и в более специфических вариантах указанное свободное основание гидразина представляет 4-метоксифенилгидразин;
указанное производное пиразола представляет смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола имеет характер замещения азота в скелете пиразола, соответствующий 1-(К1)-1Н-пиразолу, указанное второе производное пиразола имеет характер замещения азота в скелете пиразола, соответствующий 2-(К1)-2Н-пиразолу, и указанное первое производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного второго производного пиразола;
указанное производное пиразола представляет смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола имеет характер замещения азота в скелете пиразола, соответствующий 1-(К1)-1Н-пиразолу, указанное второе производное пиразола имеет характер замещения азота в скелете пиразола, соответствующий 2-(К1)-2Н-пиразолу, и указанное второе производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного первого производного пиразола;
указанное производное пиразола представляет смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола представляет собой 1этоксикарбонилэтиловый эфир 3 -[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовой кислоты, указанное второе производное пиразола представляет собой 1этоксикарбонилэтиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовой кислоты, и указанное первое производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного второго производного пиразола;
указанное производное пиразола представляет собой смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола представляет собой 1этоксикарбонилэтиловый эфир 3 -[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовой кислоты, указанное второе производное пиразола представляет собой 1этоксикарбонилэтиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-2-м
- 39 009479 толилпропионовой кислоты, и указанное второе производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного первого производного пиразола;
указанное производное пиразола представляет 1-этоксикарбонилэтиловый эфир 3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты, в более специфических вариантах способ включает далее гидролиз указанного сложного эфира до получения хирального кислотного производного пиразола, (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2м-толилпропионовой кислоты, в более специфических вариантах включает далее образование хиральной соли, (8)-САТ 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионата, где САТ представляет один из щелочных металлов и амин, в еще более специфических вариантах включает далее кристаллизацию указанной хиральной соли до получения хирального продукта; в еще более специфических вариантах указанное хиральное кислотное производное пиразола получают с 8знантиомерным избытком ее(8) по крайней мере около 80%, и в еще более специфических вариантах указанный хиральный продукт получают с 8-энантиомерным избытком ее(8) по крайней мере около 99%;
углерод, к которому присоединен Аг, является насыщенным и имеет конфигурацию
углерод, к которому присоединен Аг, является ненасыщенным и имеет конфигурацию
Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из группы САг, как раскрыто выше, в более специфических вариантах Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из группы РСАг, как раскрыто выше, и специфические Аг выбирают из группы 8САг, как раскрыто вы ше;
присутствуют 0, 1 или 2 Кг заместителя;
Кг выбирают из группы СКГ, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Кг выбирают из группы РСКГ, как раскрыто выше;
К5 выбирают из группы СК5, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах К5 выбирают из группы РСК5, как раскрыто выше;
К4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р и -СН3, и в более специфических вариантах К4 представляет Н;
п равно 0 или 1;
К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы, СК1, как раскрыто выше, в более специфических вариантах К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы РСК1, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах К1 выбирают из группы 8СК1, как раскрыто выше;
Кр выбирают из группы СКр, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Кр выбирают из группы РСКр, как раскрыто выше;
К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы СК2, как раскрыто выше, в более специфических вариантах К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы РСК2, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах К2 выбирают из группы 8СК2, как раскрыто выше;
К4 выбирают из группы СК4, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах К4 выбирают из группы РСК4, как раскрыто выше;
присутствуют 0, 1 или 2 К4 заместителя;
К3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р, С1, Вг и -СНз, и в более специфических вариантах К3 представляет Н;
соединение формулы (I) представляет (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1- (4-метоксифенил)-1Н-пиразол3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту;
соединение формулы (I) представляет (8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат.
Некоторые варианты включают способы получения соединения формулы (I), его энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов, включающий кристаллизацию соли кислотного производного пиразола формулы (ЬА)
из среды до получения продукта кристаллизации, где указанная среда до указанной кристаллизации содержит некоторое количество указанной соли указанного кислотного производного пиразола, указанная среда содержит некоторое количество воды, и где указанное количество воды составляет около 20% количества воды, эквимолярного указанному количеству указанной соли. Более специфические дополни
- 40 009479 тельные варианты включают такие способы, в которых используют любую из следующих отличительных особенностей:
указанное кислотное производное пиразола (ЕА) является соединением формулы (Р8')
указанная соль до указанной кристаллизации имеет энантиомерный избыток по крайней мере 80%, и указанный продукт кристаллизации имеет энантиомерный избыток по крайней мере 90%, и в еще более специфических вариантах указанный продукт кристаллизации является энантиомерно чистым;
указанная соль до кристаллизации имеет региоизомерный избыток по крайней мере 80%, и указанный продукт кристаллизации имеет региоизомерный избыток по крайней мере 90%, и в еще более специфических вариантах указанный продукт кристаллизации имеет региоизомерный избыток по крайней мере 90%;
указанная соль до указанной кристаллизации имеет энантиомерный избыток по крайней мере 80% и региоизомерный избыток по крайней мере 80%, и указанный продукт кристаллизации имеет энантиомерный избыток по крайней мере 90% и региоизомерный избыток по крайней мере 90%, и в еще более специфических вариантах указанный продукт кристаллизации является энантомерно чистым и характеризуется региоизомерным избытком по крайней мере 99%;
^.(снл-соои углерод, к которому присоединен Аг, является насыщенным и имеет конфигурацию ’ углерод, к которому присоединен Аг, является ненасыщенным и имеет конфигурацию
Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из группы САг, как раскрыто выше, в более специфических вариантах Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из группы РСАг, как раскрыто выше, и специфические Аг выбирают из группы 8САг, как раскрыто вы ше;
присутствуют 0, 1 или 2 Кг заместителя;
Кг выбирают из группы СКГ, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Кг выбирают из группы РСКГ, как раскрыто выше;
К4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р и -СН3, и в более специфических вариантах К4 представляет Н;
п=0 или 1;
К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы СК1, как раскрыто выше, в более специфических вариантах К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы РСК1, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах К1 выбирают из группы 8СК1, как раскрыто выше;
Кр выбирают из группы СКР, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Кр выбирают из группы РСКР, как раскрыто выше;
К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы СК2, как раскрыто выше, в более специфических вариантах К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы РСК2, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах К2 выбирают из группы 8СК2, как раскрыто выше;
К4 выбирают из группы СК4, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах К4 выбирают из группы РСК4, как раскрыто выше;
присутствуют 0, 1 или 2 К4 заместителя;
К3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р, С1, Вг и -СН3, и в более специфических вариантах К3 представляет Н;
соединение формулы (I) представляет (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту;
соединение формулы (I) представляет (8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1- (4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат;
указанное кислотное производное пиразола и указанная соль являются хиральными;
указанное кислотное производное пиразола включает смесь региоизомеров относительно замещения азотов в скелете пиразола указанного кислотного производного пиразола, и в более специфических вариантах указанная смесь региоизомеров включает два региоизомера, которые являются хиральными; указанное кислотное производное пиразола включает (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту;
- 41 009479 указанное количество воды составляет около 10% от количества воды, эквимолярного количеству указанной соли;
указанное количество воды составляет около 5% от количества воды, эквимолярного количеству указанной соли;
указанное количество воды приблизительно эквимолярно количеству указанной соли;
указанная среда включает компонент растворителя, в котором указанная соль растворима, и другой компонент, в котором указанная соль менее растворима, нежели в указанном компоненте растворителя;
указанная среда включает компонент растворителя, в котором указанная соль растворима, причем компонент растворителя включает растворитель, выбранный из группы, состоящей из ТГФ, МеОН, СН2С12 и их смесей, и другой компонент, в котором указанная соль менее растворима, чем в указанном компоненте растворителя, причем указанный другой компонент выбирают из группы, состоящей из СН3СЫ, толуола, гексана и их смесей;
указанная среда включает компонент растворителя, в котором указанная соль растворима, причем указанный компонент растворителя включает ТГФ, и другой компонент, в котором указанная соль менее растворима, чем в указанном компоненте растворителя, причем указанный другой компонент, включает СН3СЫ;
указанная соль является хиральной, причем указанная кристаллизация приводит к хиральному разделению продукта, и энантиомерный избыток указанного разделенного продукта составляет по крайней мере 90%;
указанная соль является хиральной, причем указанная кристаллизация приводит к хиральному разделению продукта, и указанный хиральный разделенный продукт является энантиомерно чистым;
указанное количество воды составляет около 5% от количества воды, эквимолярного количеству указанной соли, указанная среда включает компонент растворителя, в котором указанная соль растворима, указанный компонент растворителя включает ТГФ и другой компонент включает СН3СЫ;
указанная соль является солью щелочного металла, и в более специфических вариантах указанная соль является одной из солей натрия и калия;
указанная соль является солью амина, и в более специфических вариантах указанная соль является одной из солей меглумина, трометамина, трибутиламина, 8-альфа-метилбензиламина и этилендиамина;
указанное количество воды составляет около 5% от количества воды, эквимолярного количеству указанной соли, указанная среда включает компонент растворителя, в котором указанная соль растворима, указанный компонент растворителя включает ТГФ, причем указанный другой компонент включает СН3СЫ, и указанная соль является (8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3ил]-2-м-толилпропионатом.
Некоторые варианты включают продукты, их энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды, полученные способом, который включает кристаллизацию соли кислотного производного пиразола формулы (1-А)
из среды, где указанная среда содержит некоторое количество указанной соли указанного кислотного производного пиразола, указанная среда содержит некоторое количество воды, и где указанное количество воды составляет около 20% от количества воды, эквимолярного указанному количеству указанной соли. Более специфические дополнительные варианты включают те продукты, полученные способами кристаллизации, в которых использована любая из отличительных особенностей, указанных здесь в отношении кристаллизации соли кислотного производного пиразола формулы (1-А).
На схеме О раскрыты следующие примечания и дополнения. Кетон с ацетиленовой связью 02 получают в результате реакции присоединения замещенного соответствующим образом галогенангидрида Р4 и Ω1, как представлено на схеме О. Указанную реакцию присоединения осуществляют в некоторых вариантах настоящего изобретения, используя реакцию 8опода§Ыга, как раскрыто на схеме Р.
- 42 009479
Εδΐ представляет сложноэфирную группу, такую как С(О)(Кох), где Кох предпочтительно представляет С1-4 алкокси, где С1-4 обозначает здесь линейную или разветвленную цепочку для указанного алкокси, такого как этокси. Соединение 01 либо доступно, либо его можно получить путем алкилирования, как представлено на схеме Р.
В результате конденсации с замещенным соответствующим образом гидразином Р6, которую осуществляют, как представлено на схеме Р, получают рацемический продукт 03. Как указано в контексте схемы Р, соединения с таким характером замещения азота в скелете пиразола, который представлен в 03 в химическом окружении соединений настоящего изобретения, можно получить в указанной реакции с высокой региоселективностью, которая достигает в вариантах настоящего изобретения по крайней мере около 80% или с молярным отношением 1:4, причем изомером, который находится в избытке, является изомер с замещением скелета пиразола, представленным на схеме О. Хиральный продукт 08 получают из 03, предпочтительно в результате ферментативного разделения 04.
Ферментативное разделение соединений 03 было разработано в контексте настоящего изобретения. Было обнаружено в контексте настоящего изобретения, что соединения 03 можно разделять ферментативно, достигая энантиомерный избыток по крайней мере 90%, используя фермент, подходящий для гидролиза одного энантиомера (например, энантиомера (8)), сохраняя при этом другой энантиомер (например, энантиомер (К)) в виде сложного эфира. В вариантах такого ферментативного разделения используют фермент, включающий липазу. Примеры липаз включают Мисог Ш1ейе1, 1уо; КЫхотисог Ш1еке1 и Саиб16а сусйибгасеа, причем из них предпочтительна липаза Мисог Ш1ейе1, 1уо. Используемые в вариантах настоящего изобретения коммерческие липазные продукты известны как катализатор А11И8 са1а1уь( #8. Фермент используют в буферированной среде, смешанной с растворами соединений 03 в подходящем растворителе, таком как смесь изопропиловый спирт/толуол. Остановка ферментативного разделения и выделение продуктов разделения приводит к получению продукта 08.
Если один энантиомер в смеси энантиомеров нужно обогатить, например если 8-энантиомер является нужной стереоспецифической формой 08, другую энантиомерно обогащенную фракцию, например фракцию, обогащенную К-энантиомером, предпочтительно рацемизуют и включают в процесс как продукт 03, то есть подвергают ферментативному разделению 04. Рацемизацию осуществляют, например, добавляя основание, такое как ΚΗΜΌ8 (калий бис(триметилсилил)амид, известное также как калий гексаметилдисилазид), к раствору сложного эфира, подлежащего рацемизации (К-энантиомерно обогащенный сложный эфир в некоторых вариантах настоящего изобретения).
Предпочтительные основания включают основания, рКа которых больше чем около 23, и более предпочтительно, больше чем около 25. Специалисту будет ясно в свете рассматриваемого описания, что использование основания, рКа которого выбирают в соответствии с представленными здесь указаниями, приведет к удалению протона из стереогенного центра, и что последующее повторное протонирование по тому же самому центру приведет к рацемизации сложного эфира.
Остановка рацемизации и разделение продукта приводит к получению рацематов, которые можно ввести в реакцию ферментативного разделения, используя процесс рециркулирования. Указанный процесс рециркулирования включает по крайней мере один цикл рацемизации и ферментативного разделения. Осуществление указанной стадии рециркулирования (не изображена на схеме О) приводит к количественно улучшенному выделению нужного энантиомера.
Как представлено на схеме Р в отношении Р8, продукт 08 можно очистить далее, используя кристаллизацию. Варианты настоящего изобретения приводят к получению солевой формы 08 с ее(8)>99,9%. В некоторых вариантах настоящего изобретения 01 представляет этиловый эфир 2-мтолилпент-4-иновой кислоты, 02 представляет этиловый эфир 6-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-2-мтолилгекс-4-иновой кислоты, 03 представляет этиловый эфир 3- [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты и 08 представляет (8)-3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту или ее соль, такую как (8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат.
Варианты процессов, схематически проиллюстрированных на схеме О, включают 3-стадийный конвергентный синтез скелета пиразола из содержащего ацетиленовую связь производного кетона 02 с помощью региоселективной конденсации. Дополнительная стадия ферментативного разделения 04 включает кинетическое разделение с помощью фермент-катализуемого гидролиза рацемического сложного эфира с включенным в него пиразольным скелетом. Степень оптической чистоты после ферментативного разделения 04 в вариантах настоящего изобретения составляет по крайней мере 92% (ее>92%). Варианты такого 4-стадийного синтеза в соответствии с настоящим изобретением контрастируют с другими синтетическими подходами, которые основаны по крайней мере на восьми стадиях синтеза.
Некоторые варианты включают способы получения соединения формулы (I), его энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов, включающие ферментативное разделение с помощью липазы сложноэфирного производного пиразола формулы (03')
- 43 009479
где углерод, к которому присоединен Аг, образует стереогенный центр, Ей представляет заместитель, выбранный из определений для В5 так, чтобы Ей представлял группу сложного эфира карбоновой кислоты. Более конкретно, дополнительные варианты включают те способы, в которых используют любую из следующих отличительных особенностей;
углерод, к которому присоединен Аг, в одном из энантиомеров соединения (03') имеет конфигураХ-ССНЛ-ЧХЮН цию ;
Аг, необязательно замещенный Вг, как раскрыто выше, выбирают из группы САг, как раскрыто выше, в более специфических вариантах Аг, необязательно замещенный Вг, как раскрыто выше, выбирают из группы РСАг, как раскрыто выше, и конкретный Аг выбирают из группы 8САг, как раскрыто выше;
присутствуют 0, 1 или 2 Вг заместителя;
Вг выбирают из группы СВГ, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Вг выбирают из группы РСВГ, как раскрыто выше;
В4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р и -СН3, и в более специфических вариантах В4 представляет Н;
п=0 или 1;
В1, необязательно замещенный Вр, как раскрыто выше, выбирают из группы СВ1, как раскрыто выше, в более специфических вариантах В1, необязательно замещенный Вр, как раскрыто выше, выбирают из группы РСВ1, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах В1 выбирают из группы 8СВ1, как раскрыто выше;
Вр выбирают из группы СВР, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Вр выбирают из группы РСВР, как раскрыто выше;
В2, необязательно замещенный В4, как раскрыто выше, выбирают из группы СВ2, как раскрыто выше, в более специфических вариантах В2, необязательно замещенный В4, как раскрыто выше, выбирают из группы РСВ2, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах В2 выбирают из группы 8СВ2, как раскрыто выше;
В4 выбирают из группы СВ4, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах В4 выбирают из группы РСВ4, как раскрыто выше;
присутствуют 0, 1 или 2 В4 заместителя;
В3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р, С1, Вг и -СН3, и в более специфических вариантах В3 представляет Н;
соединение формулы (I) представляет (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту;
соединение формулы (I) представляет (8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1- (4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат;
указанное соединение (03') включает смесь региоизомеров относительно замещения азота в скелете пиразола указанного соединения (03');
указанное ферментативное разделение приводит к хиральному продукту разделения, и энантиомерный избыток указанного продукта разделения составляет по крайней мере 90%;
указанное ферментативное разделение осуществляют, используя фермент, включающий липазу, которая предпочтительно гидролизует энантиомер 8 указанного соединения формулы (03');
указанное ферментативное разделение осуществляют, используя фермент, включающий липазу, выбранную из группы, состоящей из Μπ^γ пиеНек 1уо; ΒЫζотисо^ ш1еЬе1; Сапб1ба сусйпбгасеа и их смесей;
указанное ферментативное разделение осуществляют, используя липазу Μπ^γ пиеНек 1уо; указанное ферментативное разделение осуществляют, используя катализатор Λ11ιΐ5 са1а1уз( #8; включает далее остановку ферментативного разделения и выделение продукта до получения по крайней мере двух фракций, причем первая фракция включает указанный продукт разделения с избытком первого энантиомера в отношении второго энантиомера, и вторая фракция включает продукт с избытком указанного второго энантиомера в отношении указанного первого энантиомера, и в более специфических вариантах указанным первым энантиомером является 8-энантиомер и указанным вторым энантиомером является В-энантиомер;
включает далее остановку ферментативного разделения и выделение продукта разделения до получения по крайней мере двух фракций, причем первая фракция включает указанный продукт разделения с избытком первого энантиомера в отношении второго энантиомера, и вторая фракция включает продукт с избытком указанного второго энантиомера в отношении указанного первого энантиомера, и рацемизацию указанной второй фракции для достижения рецикла фракции, в более специфических вариантах
- 44 009479 включает далее ферментативное разделение указанного рецикла фракции, где указанная рацемизация и указанное ферментативное разделение определяют рециклизацию, в более специфических вариантах указанную рециклизацию осуществляют по крайней мере один раз, в более специфических вариантах указанную рацемизацию осуществляют, смешивая указанную вторую фракцию с основанием, в еще более специфических вариантах, указанным основанием является основание, рКа которого больше чем 23, и в еще более специфических вариантах, указанное основание включает калий бис(триметилсилил)амид;
включает далее остановку ферментативного разделения и выделение продукта разделения до получения по крайней мере двух фракций, причем первая фракция включает указанный продукт разделения с избытком первого энантиомера в отношении второго энантиомера, и указанный первый энантиомер существует в форме кислотного производного пиразола, и указанный второй энантиомер существует в форме сложноэфирного производного пиразола, в более специфических вариантах включает далее получение соли энантиомера указанного кислотного производного пиразола, и в еще более специфических вариантах включает далее кристаллизацию указанной соли;
включает далее остановку ферментативного разделения и выделение продукта разделения до получения по крайней мере двух фракций, причем первая фракция включает указанный продукт разделения с избытком первого энантиомера в отношении второго энантиомера, и указанный первый энантиомер представляет (8)-3 -[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовую кислоту;
включает далее остановку ферментативного разделения и выделение продукта разделения до получения по крайней мере двух фракций, причем первая фракция включает указанный продукт разделения с избытком первого энантиомера в отношении второго энантиомера, и указанный первый энантиомер представляет (8)-3 -[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовую кислоту, в более специфических вариантах включает далее получение соли, (8)-натрий 3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионата и в еще более специфических вариантах включает далее кристаллизацию указанной соли.
На схеме Я раскрыты следующие примечания и дополнения. В некоторых вариантах настоящего изобретения специфический стереоизомер получают в результате стереоселективного алкилирования енолята продукта конденсации с замещенным гидразином. Региоселективную конденсацию осуществляют в некоторых вариантах между замещенным гидразином и β-дикетоном, таким как Я4, который представляет β-дикетон в его енольной форме. Здесь указание на один таутомер любого соединения, которое может существовать в более чем одной таутомерной форме, включает указание на любую другую таутомерную форму, относительно которой нет четких указаний. Например, указание на структуру Я4 в енольной форме (как изображено на схеме Я) также относится к той же самой структуре в ее кето форме.
Амид Я2 получают из галогенангидрида Р4 и амина Я1. Заместители Я' и Я независимо выбирают, предпочтительно как С1-4алкил и наиболее предпочтительно Я' представляет СН3 и Я представляет СН3.
Амид Я2 реагирует с ацетиленовым эфиром Я3 до получения кетона с ацетиленовой связью Я4.1, который реагирует с амином Я2' до получения 2-енаминокетона Я4.2, который в кислотных условиях гидролизуется ίη δίΐιι до β-дикетона Я4, представленного на схеме Я в его енольной форме. Региоселек
- 45 009479 тивная конденсация приводит к получению К5.1, у которого можно удалить защитную группу как в Эерг на схеме К, до получения спиртсодержащего производного пиразола К5.
Амид К2 предпочтительно получают в результате гашения с контролируемой температурой, что создает, в дополнении к К2, амин К2'. Кетон с ацетиленовой связью К4.1 предпочтительно получают путем пропаргилирования К2 и последующего гашения реакционной смеси кислотным агентом при температуре около 0°С. Кислотный агент выбирают таким образом, чтобы он предпочтительно включал химически совместимую кислоту, способную регулировать уровень рН среды до умеренно кислотных значений, так чтобы уровень рН водного слоя был около 5.
В других вариантах настоящего изобретения гашение осуществляют насыщенным водным раствором аммонийхлорида. В этих вариантах К2 превращается в амин, такой как β-аминокетон К4.3:
Указанный амин и β-енаминокетон К4.2 также принимают участие в реакции конденсации с замещенным соответствующим образом гидразином Р6, как здесь раскрыто, до получения К5.1 в высоко региоселективном процессе.
Заместитель Р' в К3 предпочтительно представляет гетероциклическое кольцо, присоединенное через С, который находится рядом с гетероатомом, более предпочтительно, чтобы в гетероциклическом кольце был только один гетероатом, наиболее предпочтительно, чтобы этим гетероатомом был О, и Р' представлял бы тетрагидропиранил (ТНР). Любые другие защитные группы, которые затем можно удалить на стадии удаления защитных групп, можно использовать в качестве Р'. Группы Р', которые образуют эфиры ОР', являются предпочтительными группами.
β-енаминокетон К4.2 образуется ίη δίΐιι при присоединении амина К2' к кетону с ацетиленовой связью К4.1. Енаминогруппа в К4.2 претерпевает ίη δίΐιι гидролиз в водных кислотных условиях, что приводит к образованию β-дикетона К4, изображенного на схеме К в его енольной форме. Анализ реакционного слоя (органический слой) показал, что К4 превалирует по сравнению с К4.1. В вариантах настоящего изобретения молярное отношение количества К4.1 к количеству К4 в смеси составляет около 5:95, соответственно. Для дальнейших стадий реакций нет необходимости выделять различные составляющие этой смеси. Замещенный соответствующим образом гидразин Р6 в форме, отличающейся от формы свободного основания, и неорганическое основание добавляют к этой смеси до получения производного пиразола К5.1. Примером Р6 в форме не свободного основания является замещенный соответствующим образом гидразингидрохлорид. Как указано в рассматриваемом описании, для указанной реакции конденсации карбонат является предпочтительным неорганическим основанием. Было обнаружено в контексте настоящего изобретения, что образование указанного производного пиразола достигает высокой региоселективности, что составляет в некоторых вариантах по крайней мере 90% и в некоторых вариантах по крайней мере 95%, причем К5.1 (один региоизомер, с характером замещения азота, соответствующим 1(К1)-1 Н-пиразолу) образуется предпочтительно по отношению к производному пиразола, у которого заместитель К1 у азота скелета пиразола представлен незамещенным на схеме К (другой региоизомер, с характером замещения азота, соответствующим 2-(К1)-2Н-пиразолу). Молярное отношение в вариантах настоящего изобретения, касающееся отношения количества К5.1 к количеству другого региоизомера (не показан на схеме К), составляет около 98:2. Считают, что реакция конденсации с гидразином Р6 происходит с К4 и также с К4.2, и, более того, с К4.3, если эти соединения присутствуют.
Замещенный соответствующим образом гидразин Р6 используют в некоторых вариантах настоящего изобретения в форме свободного основания. Если замещенный соответствующим образом гидразин Р6 присутствует в форме свободного основания, то предпочтительно образуется изомер с таким характером замещения азота в скелете пиразола, который соответствует замещению в 2-(К!)-2Н-пиразоле (не показан на схеме К). В вариантах изобретения, в которых используют гидразин в форме свободного основания, предпочтительно не использовать никаких неорганических оснований.
У производного пиразола К5.1 удаляют защитные группы, чтобы получить спиртсодержащее производное пиразола К5. Если Р' представляет ТНР, такое удаление защитных групп предпочтительно осуществляют, используя Ιοδίο кислоту в спиртовой среде, такой как метанол.
Спирт пиразола К5 можно выделить или его можно сохранить в растворе и превратить в К6, где заместитель Х1 является подходящим заместителем для стереоселективного алкилирования с помощью С1 до получения К7, как раскрыто на схеме С. X' предпочтительно представляет галоген, более предпочтительно Вг или I, и наиболее предпочтительно I, причем в этом случае К5 галогенируют до К6.
В тех вариантах, в которых выделяют спиртсодержащее производное пиразола К5, такое выделение предпочтительно осуществляют осаждением из среды с низкой полярностью, такой как гептан. Галогенирование К5 можно осуществить, превращая гидроксильную группу с помощью подходящего реагента в отщепляемую группу на стадии галогенирования, например, путем мезилирования спирта и последующей реакции с йодидом или бромидом.
Галогенированное производное пиразола К6 можно выделить, как представлено на схеме К. В неко- 46 009479 торых вариантах нет необходимости в таком выделении, если Кб сохраняют в органической среде для стереоселективного алкилирования. Галогенированное производное пиразола Кб представляет собой алкилирующий агент, который реагирует с производным С1 с образованием хирального К7. Указанное хиральное соединение К7 нет необходимости выделять для дальнейшей обработки, и в вариантах настоящего изобретения его подвергают окислительному гидролизу и подкислению до получения кислотного производного пиразола К8.
С1 получают в вариантах настоящего изобретения из кислоты, такой как он · и хирального тетрагидроинденооксазола в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, и активирующего агента. Предпочтительным активирующим агентом является пивалоилхлорид. Предпочтительным органическим растворителем для этой реакции является растворитель с низкой полярностью, такой как толуол.
Как представлено на схеме К символами в скобках, К7 превращают в К8 аналогично тому, как С2 превращают С3 в соответствии со схемой С. Продукт К8 можно далее очистить, как раскрыто выше. Также, как показано на схеме К символами в скобках, Кб в некоторых вариантах получают из К5 путем галогенирования и А7 получают из А4 или Аб путем галогенирования, как представлено на схеме А.
Как указано в описании, можно получить соли К8 (не показано на схеме К). Неорганические и органические соли К8, такие как соли щелочных металлов и соли аминов, получают в вариантах настоящего изобретения. Также, как было раскрыто в описании, в контексте настоящего изобретения было обнаружено, что эти соли можно выделить путем кристаллизации, и что продуктами такой кристаллизации являются кристаллические материалы, а другие продукты включают смесь кристаллического и аморфного материала, причем последний продукт называют полукристаллическим.
Некоторые варианты включают способы получения соединения формулы (I), его энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов, включающие конденсацию замещенного гидразина и по крайней мере одного из β-дикетонов, β-енаминокетонов и β-аминокетонов до получения производного пиразола, причем указанное производное пиразола содержит скелет пиразола, в котором один из азотов скелета пиразола замещен. В некоторых вариантах указанная конденсация является региоселективной конденсацией. Более конкретно, дополнительные варианты включают такие способы, в которых используют любую из следующих отличительных особенностей:
указанный β-дикетон включает соединение формулы К4:
(К4) где К2 имеет указанные выше значения и Р1 является защитной группой, которую можно удалить для образования гидроксильной группы, в более специфических вариантах Р' является группой, такой что ОР1 является эфирной группой и в еще более специфических вариантах Р' представляет ТНР;
указанный β-енаминокетон включает соединение формулы К4.2:
(К4.2) где К2 имеет указанные выше значения, Р' является защитной группой, которую можно удалить для образования гидроксильной группы, и К' и К независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4алкильных групп, в более специфических вариантах Р1 является группой, такой что ОР' является эфирной группой, в еще более специфических вариантах Р' представляет ТНР и в других более специфических вариантах каждый из К' и К представляет метил;
указанный 8-аминокетон включает соединение формулы К4.3
К' ,о-р (К4.3), где К2 имеет указанные выше значения и Р' является защитной группой, которую можно удалить для образования гидроксильной группы, в более специфических вариантах Р1 представляет группу, такую, что ОР1 является эфирной группой и в еще более специфических вариантах Р1 представляет ТНР;
указанный замещенный гидразин является гидразином не в форме свободного основания и в более специфических вариантах указанный гидразин не в форме свободного основания является 4метоксифенилгидразином-НС1;
указанный замещенный гидразин является гидразином в форме свободного основания и в более специфических вариантах указанный гидразин в форме свободного основания является 4метоксифенилгидразином;
- 47 009479 указанное производное пиразола образуется с региоизомерным избытком по крайней мере около 90% и в более специфических вариантах указанное производное пиразола образуется с региоизомерным избытком по крайней мере около 95%;
указанное производное пиразола представляет собой смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где у указанного первого производного пиразола характер замещения азота в скелете пиразола соответствует 1-(К1)-1Н-пиразолу, у указанного второго производного пиразола характер замещения азота в скелете пиразола соответствует 2-(К1)-2Н-пиразолу и указанное первое производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного второго производного пиразола;
указанное производное пиразола представляет собой смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где у указанного первого производного пиразола характер замещения азота в скелете пиразола соответствует 1-(К1)-1Н-пиразолу, у указанного второго производного пиразола характер замещения азота в скелете пиразола соответствует 2-(К1)-2Н-пиразолу и указанное второе производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного первого производного пиразола;
указанное производное пиразола представляет собой смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола представляет [5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанол, указанное второе производное пиразола представляет [5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанол и указанное первое производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного второго производного пиразола;
указанное производное пиразола представляет собой смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола представляет [5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанол, указанное второе производное пиразола представляет 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]метанол и указанное второе производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного первого про изводного пиразола;
указанное производное пиразола представляет спиртсодержащее производное пиразола формулы (К5')
указанное производное пиразола представляет спиртовое производное пиразола формулы (К.5')
и включает далее галогенирование указанного спиртсодержащего производного пиразола для замены гидроксильной группы в указанном спиртсодержащем производном пиразола группой галогена для получения соединения формулы (К6')
где заместитель X' представляет указанную группу галогена и в более специфических вариантах указанной группой галогена является группа, состоящая из брома и йода;
указанное производное пиразола представляет спиртсодержащее производное пиразола формулы (К5')
и включает далее галогенирование указанного спиртсодержащего производного пиразола для замены гидроксильной группы группой галогена до получения соединения формулы (К6')
- 48 009479
где заместитель X' является указанной группой галогена, и включает далее алкилирование хирального агента указанным соединением формулы (К.6') в качестве алкилирующего агента, в более специфических вариантах указанный хиральный агент является хиральным производным тетрагидроинденооксазола, в еще более специфических вариантах указанное хиральное производное тетрагидроинденооксазо-
ла образуется из кислоты и хирального тетрагидроинденооксазола в присутствии органического основания и активирующего агента, в еще более специфических вариантах указанным активирующим агентом является пивалоилхлорид и в еще более специфических вариантах указанное хиральное производное тетрагидроинденооксазола образуется в среде, которая включает растворитель с низкой полярностью, и в еще более специфических вариантах указанным К5' является [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанол, указанным К6' является [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол, указанной кислотой является м-толилуксусная кислота, указанное хиральное производное тетрагидроинденооксазола является 3-(2-м-толилацетил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,26]оксазол-2-оном, указанный хиральный тетрагидроинденооксазол является (3а8-цис)-(-)-3,3а,8,8атетрагидро-2Н-индено [1, 2-6] -оксазол-2-оном;
указанное производное пиразола представляет спиртсодержащее производное пиразола формулы (К5')
и включает далее галогенирование указанного спиртсодержащего производного пиразола для замены гидроксильной группы в указанном спиртсодержащем производном пиразола группой галогена для получения соединения формулы (К6')
где заместитель X' является указанной группой галогена и включает далее алкилирование хирального агента указанным соединением формулы (К6') в качестве алкилирующего агента до получения хирального производного пиразола, в более специфических вариантах указанный хиральный агент является хиральным производным тетрагидроинденооксазола, в еще более специфических вариантах включает далее окислительный гидролиз и подкисление указанного хирального производного пиразола до получения хирального кислотного производного пиразола формулы (К8')
(СН2К-СООН (ИГ) где углерод, к которому присоединен Аг в (К8'), является насыщенным стереогенным центром, в еще более специфических вариантах образование соли указанного кислотного производного пиразола (К8') и в еще более специфических вариантах кристаллизацию указанной соли, и в еще более специфических вариантах указанный К5' представляет [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3ил]метанол, указанный К6' представляет [5-(3,4-дихлорфенил)-3-йодометил-1- (4-метоксифенил)-1Нпиразол, причем указанная кислота является м-толилуксусной кислотой, указанное хиральное производное тетрагидроинденооксазола является 3-(2-м-толилацетил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-6]оксазол-2оном, указанный хиральный тетрагидроинденооксазол является (3а8-цис)-(-)-3,3а,8,8а-тетрагидро-2Ниндено[1,2-6]оксазол-2-оном, указанный К8' представляет (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту, и указанная соль указанного кислотного производного пиразола является(8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2 м-толилпропионатом;
где указанный β-дикетон получают в результате кислотного гидролиза β-енаминокетона;
где указанный β-дикетон получают в результате кислотного гидролиза β-енаминокетона, причем указанный β-енаминокетон получают в результате присоединения амина и кетона с ацетиленовой свя зью;
где указанный β-дикетон получают в результате кислотного гидролиза β-енаминокетона, указанный
- 49 009479 β-енаминокетон получают в результате присоединения амина и производного кетона с ацетиленовой связью, и указанный кетон с ацетиленовой связью получают в результате пропаргилирования амида и кислотного гашения продукта указанного пропаргилирования, в еще более специфических вариантах указанный β-дикетон является ^)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2бутен-1-оном, указанный β-енаминокетон является (Е)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-метоксиметиламино-4[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2-бутен-1-оном, указанный амид является 3,4-дихлор-Ы-метокси-Ыметилбензамидом, указанный амин является Ы-метоксиметиламином, указанное производное кетона с ацетиленовой связью является 1-(3,4-дихлорфенил)-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2-бутин-1-оном, и указанное пропаргилирование осуществляют, используя тетрагидро-2-(2-пропинилокси)-2Н-пиран;
где указанный β-аминокетон получают в результате пропаргилирования амида и гашения указанного продукта пропаргилирования насыщенным водным раствором аммонийхлорида;
где указанный β-дикетон получают в результате кислотного гидролиза β-енаминокетона, причем указанный β-енаминокетон получают в результате присоединения амина и производного кетона с ацетиленовой связью, указанное производное кетона с ацетиленовой связью получают в результате пропаргилирования амида и кислотного гашения указанного продукта пропаргилирования, и указанный амид получают в реакции образования амида из первого амина и хлорангидрида, и в еще более специфических вариантах указанным первым амином является Ы,О-диметилгидроксиламингидрохлорид, и указанным хлорангидридом является 3,4-дихлорбензоилхлорид;
где указанный β-аминокетон получают в результате пропаргилирования амида и гашения указанного продукта пропаргилирования насыщенным водным раствором аммонийхлорида, и указанный амид получают в реакции образования амида из амина и хлорангидрида;
углерод, к которому присоединен Аг, является насыщенным и имеет конфигурацию :
углерод, к которому присоединен Аг, является ненасыщенным и имеет конфигурацию 14 :
Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из группы ОАг, как раскрыто выше, в более специфических вариантах Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из группы Р0Аг, как раскрыто выше, и специфические Аг выбирают из группы З0Аг, как раскрыто выше;
присутствуют 0, 1 или 2 Кг заместителя;
Кг выбирают из группы 0Кг, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Кг выбирают из группы Р0Кг, как раскрыто выше;
К5 выбирают из группы 0К5, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах К5 выбирают из группы Р0К5, как раскрыто выше;
К4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Е и -СН3, и в более специфических вариантах К4 представляет Н;
п=0 или 1;
К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы 0К1, как раскрыто выше, в более специфических вариантах К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы РОК1, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах К1 выбирают из группы З0К1, как раскрыто выше;
Кр выбирают из группы 0Кр, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Кр выбирают из группы Р0Кр, как раскрыто выше;
К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы ОК2, как раскрыто выше, в более специфических вариантах К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы РОК2, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах К2 выбирают из группы З0К2, как раскрыто выше;
К4 выбирают из группы ОК4, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах К4 выбирают из группы РОК4, как раскрыто выше;
присутствуют 0, 1 или 2 К4 заместителя;
К3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Е, С1, Вг и -СН3, и в более специфических вариантах К3 представляет Н;
соединение формулы (I) является (З)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-лиразол-3-ил]2-м-толилпропионовой кислотой;
соединение формулы (I) является (З)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионатом.
- 50 009479
На схеме 8 раскрыты следующие примечания и дополнения. Продукт присоединения ацетиленового сложного эфира 01 и амида К2 региоселективно конденсируют с замещенным соответствующим образом гидразином Р6 до получения рацемического 03.
можно получить в результате пропаргилирования соответствующего сложного эфира Аг-СН2Εδΐ. В некоторых вариантах реакционную смесь 01 с К2 гасят насыщенным водным раствором аммонийхлорида и затем органический слой обрабатывают Р6 для региоселективного образования рацемического 03.
Схема 8 демонстрирует другой подход к получению продукта, который будет конденсироваться с замещенным соответствующим образом гидразином в высоко региоселективном способе. Замещение азота в скелете пиразола, как показано в 03 на схеме 8, происходит в вариантах настоящего изобретения в молярном отношении около 98:2 относительно количества изомера, представленного как 03 по отношению к изомеру, который имел бы заместитель К1 у азота, который изображен как незамещенный в 03.
Заместитель Εδΐ имеет указанные выше значения. Региоселективную конденсацию с замещенным соответствующим образом гидразином Р6 в соответствии со схемами К и 8 осуществляют в условиях, аналогичных условиям, раскрытым на схемах Р и О. Соединение 88 получают путем ферментативного расщепления 04, как представлено на схеме О.
Некоторые варианты включают способы получения соединения формулы (I), его энантиомеров, диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов, включающие присоединение ацетиленового производного сложного эфира к амиду до получения продукта присоединения и конденсацию указанного продукта присоединения с замещенным гидразином до получения сложноэфирного производного пиразола формулы 03'
где группа ΕΜ в 03' представляет заместитель, выбранный из определений для К5, так что Εδΐ представляет сложноэфирную группу карбоновой кислоты. В некоторых вариантах указанная конденсация является региоселективной конденсацией. Более конкретно, дополнительные варианты включают те способы, в которых применяют любую из следующих отличительных особенностей:
указанное производное пиразола образуется с региоизомерным избытком по крайней мере около 90%;
указанное сложноэфирное производное пиразола является рацемическим;
включает далее гашение указанной реакции присоединения насыщенным водным раствором аммонийхлорида;
где указанное сложноэфирное производное пиразола является рацемическим и включает далее ферментативное разделение указанного рацемического соединения, в более специфических вариантах указанное ферментативное разделение осуществляют, используя липазу для получения хирального кислотного производного пиразола формулы (Р8') οι
(Р81) , где углерод, к которому присоединен Аг в Р8', является стереогенным центром и один из энантиомеров указанного стереогенного центра существует в избытке по отношению к другому энантиомеру, в еще более специфических вариантах включает далее образование соли указанного кислотного производного пиразола, в еще более специфических вариантах включает далее кристаллизацию указанной соли указанного кислотного производного пиразола, в еще более специфических вариантах указанное фер
- 51 009479 ментативное разделение осуществляют так, чтобы использовалась по крайней мере одна из отличительных особенностей приведенных выше для ферментативного разделения липазой, и в еще более специфических вариантах указанную кристаллизацию осуществляют так, чтобы использовалась по крайней мере одна из приведенных выше отличительных особенностей для кристаллизации соли кислотного производного пиразола;
включает далее получение указанного сложного эфира с ацетиленовой связью путем пропаргилиро•ΐ Ρςί , вания сложного эфира · указанный амид является 3,4-дихлор-Н-метокси-Ы-метилбензамидом;
указанный замещенный гидразин является несвободным основанием гидразина и в более специфических вариантах указанным не свободным основанием гидразина является 4-метоксифенилгидразин-НС1;
указанный замещенный гидразин является свободным основанием гидразина, и в более специфических вариантах указанное свободное основание гидразина является 4-метоксифенилгидразином;
указанное производное пиразола является смесью первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола имеет характер замещения азота в скелете пиразола, определяемый 1-(К1)-1Н-пиразолом, указанное второе производное пиразола имеет характер замещения азота в скелете пиразола, определяемый 2-(К1)-2Н-пиразолом, и указанное первое производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного второго производного пиразола;
указанное производное пиразола является смесью первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола имеет характер замещения азота в скелете пиразола, определяемый 1-(К1)-1Н-пиразолом, и указанное второе производное пиразола имеет характер замещения азота в скелете пиразола, определяемый 2-(К1)-2Н-пиразолом, и указанное второе производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного первого производного пиразола;
указанное производное пиразола представляет собой смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола является 3-[5-(3,4-дихлорфенил)1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислотой, указанное второе производное пиразола является 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислотой, и указанное первое производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного второго производного пиразола;
указанное производное пиразола представляет собой смесь первого производного пиразола и второго производного пиразола, где указанное первое производное пиразола является 3-[5-(3,4-дихлорфенил)1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислотой, указанное второе производное пиразола является 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислотой и указанное второе производное пиразола получают в количестве, которое больше, чем количество указанного первого производного пиразола;
углерод, к которому присоединен Аг, является насыщенным и имеет конфигурацию * углерод, к которому присоединен Аг, является ненасыщенным и имеет конфигурацию А ·
Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из группы САг, как раскрыто выше, в более специфических вариантах Аг, необязательно замещенный Кг, как раскрыто выше, выбирают из группы РСАг, как раскрыто выше, и специфические Аг выбирают из группы 8САг, как раскрыто выше;
присутствуют 0, 1 или 2 Кг заместителя;
Кг выбирают из группы СКГ, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Кг выбирают из группы РСКГ, как раскрыто выше;
К5 выбирают из группы СК5, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах К5 выбирают из группы РСК5, как раскрыто выше;
К4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р и -СН3, и в более специфических вариантах К4 представляет Н;
п=0 или 1;
К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы СК1, как раскрыто выше, в более специфических вариантах К1, необязательно замещенный Кр, как раскрыто выше, выбирают из группы РСК1, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах К1 выбирают из группы 8СК1, как раскрыто выше;
Кр выбирают из группы СКр, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах Кр выбирают из группы РСКр, как раскрыто выше;
К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы СК2, как раскрыто вы
- 52 009479 ше, в более специфических вариантах К2, необязательно замещенный К4, как раскрыто выше, выбирают из группы РСК2, как раскрыто выше, и в еще более специфических вариантах К2 выбирают из группы 8СК2, как раскрыто выше;
К4 выбирают из группы СК4, как раскрыто выше, и в более специфических вариантах К4 выбирают из группы РСК4, как раскрыто выше;
присутствуют 0, 1 или 2 К4 заместителя;
К3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р, С1, Вг и -СН3, и в более специфических вариантах К3 представляет Н;
соединение формулы (I) является (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]2-м-толилпропионовой кислотой;
соединение формулы (I) является (8)-натрий 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионатом.
Отнесения К3=Н и п=1 в структурах, представленных на схемах Р-8, используют в качестве иллюстрации, и их не следует рассматривать как ограничивающие процессы, представленные на схемах Р-8. Как было указано выше, следует учитывать, что представленные здесь указания можно использовать вместе и применять способы, проиллюстрированные на схемах Р-8 ко всему интервалу отнесений для К3 и п, как здесь определено. В соответствии с этим описанием Р7 является одним из вариантов Р7' и Р8 является вариантом Р8', где Р7' и Р8' также включены в объем настоящего изобретения, и они представлены следующими структурами:
Кроме того, 03 является одним из вариантов 03', 08 является одним из вариантов 08' (с тем же самым структурным представлением, что и Р8') и 88 является вариантом 88' (с тем же самым структурным представлением что и Р8'), где 03', 08' и 88' также включены в объем настоящего изобретения, и они представлены следующими структурными формулами (структуры для 08' и 88' не приведены, так как они имеют то же структурное представление, что и Р8'):
Кроме того, К5 является вариантом К5', К6 является вариантом К6' и К8 является вариантом К8', где К5', К6' и К8' также включены в объем изобретения, и они представлены следующими структурными формулами
Выбор наиболее подходящей из представленных здесь схем или любой из их комбинаций можно осуществить с учетом приведенных в описании указаний и формы нужного конечного продукта (I). Например, варианты схемы Р предпочтительны для соединения с Аг и Н заместителями у стереогенного центра, таких как указанное в заголовке соединение в примере 4. В качестве дополнительной иллюстрации варианты схемы О более подходят для соединений с Аг и другим заместителем, который отличен от Н, у стереогенного центра, таких как указанные в заголовке соединения в примере 76.
Процессы, осуществляемые в соответствии с настоящим изобретением, включают варианты, в которых региоселективные и/или стереоселективные затруднения сняты. Например, региоселективные ре акции с участием неорганического основания, замещенного гидразина и производного кетона с ацетиленовой связью в реакционной среде, о которых выше было сказано, что они включают хиральное производное кетона с ацетиленовой связью, для получения хирального производного пиразола, можно также осуществить в некоторых вариантах с производным кетона с ацетиленовой связью, у которого отсутствует хиральность, для получения производного пиразола, у которого отсутствует хиральность. Например, указанное в заголовке соединение в примере 75 иллюстрирует вариант соединения (I), в котором хиральность, относящаяся к одному стереогенному центру, не важна, так как у этого соединения нет одного стереогенного центра. Кроме того, если нужно получить конечное хиральное соединение безотносительно к региоселективности, указанные в описании стереоселективные стадии синтеза можно объе динить с нерегиоселективными или низкорегиоселективными стадиями синтеза, относительно которых в описании также есть указания.
Во время любого из способов получения соединений настоящего изобретения может оказаться необходимым и/или желательным защитить восприимчивые или реакционноспособные группы у любой из
- 53 009479 рассматриваемых молекул. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно модифицировать, используя защитные группы; такие соединения, предшественники или пролекарственные формы также включены в объем изобретения. Это можно осуществить, используя обычные защитные группы, такие как те, что описаны в Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс СйетЫгу, еб. б.Р.^. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973; апб Т/Ψ. Сгеепе & Р.С.М. \Уи18. Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп!ке818, 3гб еб., 1о1т ^11еу & 8опк, 1999. Защитные группы можно удалять на удобных последующих стадиях, используя известные специалистам методики.
ЗАЩИЩАЮЩИЕ ГИДРОКСИЛ ГРУППЫ
Защищающие гидроксил группы включают метиловые эфиры, замещенные метиловые эфиры, замещенные этиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры и силиловые эфиры.
Замещенные метиловые эфиры
Примеры замещенных метиловых эфиров включают метилоксиметил, метилтиометил, третбутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил 8,8диоксидо, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил.
Замещенные этиловые эфиры
Примеры замещенных этиловых эфиров включают 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4динитрофенил и бензил.
Замещенные бензиловые эфиры
Примеры замещенных бензиловых эфиров включают п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, онитробензил, п-нитробензил, п-галогенобензил, 2, 6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2- и 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил Ν-оксидо, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4''-трис(4,5дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4''-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-илметил)бис(4',4''-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и бензизотиазолил 8,8-диоксидо.
Силиловые эфиры
Примеры силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и третбутилметоксифенилсилил.
Сложные эфиры
В дополнение к простым эфирам гидроксильные группы могут быть защищены как сложные эфиры. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пхлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат(левулинат), 4,4(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(мезитоат).
Карбонаты
Примеры карбонатов включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфино)этил, изобутил, винил, аллил, пнитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, 8бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат. Агенты, способствующие расщеплению. Примеры соединений, способствующих расщеплению, включают 2-йодобензоат, 4-азидобутират, 4нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил карбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.
Смешанные сложные эфиры
Примеры смешанных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1 -диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбонил) бензоат, п-Рбензоат, α-нафтеноат, нитрат, алкил Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилфосфородиамидат, Ν-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.
- 54 009479
Сульфонаты
Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат и тозилат.
Защитные группы для 1,2- и 1,3-диолов.
Циклические ацетали и кетали
Примеры циклических ацеталей и кеталей включают метиленовый, этилиденовый, 1-третбутилэтилиденовый, 1-фенилэтилиденовый, (4-метоксифенил)этилиденовый, 2,2,2-трихлорэтилиденовый, ацетонид(изопропилиденовый), циклопентилиденовый, циклогексилиденовый, циклогептилиденовый, бензилиденовый, п-метоксибензилиденовый, 2,4-диметоксибензилиденовый, 3,4-диметоксибензилиденовый и 2-нитробензилиденовый.
Циклические сложные ортоэфиры
Примеры циклических сложных ортоэфиров включают метоксиметиленовый, этоксиметиленовый, диметоксиметиленовый, 1-метоксиэтилиденовый, 1-этоксиэтилиденовый, 1,2-диметоксиэтилиденовый, а-метоксибензилиденовый, производное 1-(Ы,М-диметиламино)этилидена, производное α-(Ν,Νдиметиламино)бензилидена и 2-оксациклопентилиденовый.
Силилпроизводные
Примеры силилпроизводных включают ди-трет-бутилсилиленовую группу и производное 1,3(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилидена).
Аминозащитные группы
Защитные группы для аминогруппы включают карбаматы, амиды и специальные -NН-защитные группы.
Примеры карбаматов включают метил и этил карбаматы, замещенные этилкарбаматы, способствующие расщеплению карбаматы, карбаматы фотолитического расщепления, производные типа мочевины и смешанные карбаматы.
Карбаматы
Примеры метил и этил карбаматов включают метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10, 10-тетрагидротиоксантил)]метил и 4-метоксифенацил.
Замещенный этил
Примеры замещенных этилкарбаматов включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогеноэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1 -метил-1 -(4-бифенилил)этил, 1 -(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(Ц,№дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, Ν-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.
Агенты, способствующие расщеплению
Примеры соединений, способствующих расщеплению, включают 2-метилтиоэтил, 2метилсульфонилэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлорп-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6хромонилметил. Агенты фотолитического расщепления.
Примеры фотолитического расщепления включают м-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил(о-нитрофенил)метил.
Производные типа мочевины
Примеры производных типа мочевины включают производное фенотиазинил- (10)-карбонила, Ν'-птолуолсульфониламинокарбонил и Ν'-фениламинотиокарбонил.
Смешанные карбаматы
Примеры смешанных карбаматов включают трет-амил, 8-бензил тиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил, 2,2диметоксикарбонилвинил, о-(Х№диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-3-(Х№диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-йодоэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п- (п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил.
Примеры амидов включают:
Амиды
Ν-формил, Ν-ацетил, Ν-хлорацетил, Ν-трихлорацетил, Ν-трифторацетил, Ν-фенилацетил, Ν-3фенилпропионил, Ν-пиколиноил, Ν-3-пиридилкарбоксамид, производное Ν-бензоилфенилаланила, Νбензоил, Ν-п-фенилбензоил.
Агенты, способствующие расщеплению
Ν-о-нитрофенилацетил, Ν-о-нитрофеноксиацетил, Ν-ацетоацетил, (Ν'-дитиобензилоксикар
- 55 009479 бониламино) ацетил, Ы-3-(п-гидроксифенил)пропионил, Ы-3-(о-нитрофенил) пропионил, Ы-2-метил-2-(онитрофенокси)пропионил, Ы-2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, Ы-4-хлорбутирил, Ы-3-метил-3нитробутирил, Ы-о-нитроциннамоил, производное Ы-ацетилметионина, Ы-о-нитробензоил, Ы-о-(бензоилоксиметил)бензоил, и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.
Производные циклических имидов
Ы-фталимид, Ы-дитиасукциноил, Ы-2,3-дифенилмалеоил, Ы-2,5-диметилпирролил, аддукт Ы-1,1,4,4тетраметилдисилилазациклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.
Специальные -ЫН-защитные группы
Примеры специальных ЫН защитных групп включают
Ы-алкил и Ы-ариламины
Ы-метил, Ы-аллил, Ы-[2-(триметилсилил)этокси]метил, Ы-3-ацетоксипропил, Ы-(1-изопропил-4нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), соли четвертичного аммония, Ы-бензил, Ы-4-метоксибензил, Ы-ди(4метоксифенил)метил, Ы-5-дибензосуберил, Ы-трифенилметил, Ы-(4-метоксифенил)дифенилметил, Ы-9фенилфлуоренил, Ы-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, Ы-ферроценилметил и Ы-2-пиколиламин Ы'-оксид.
Производные иминов
Ы-1,1-диметилтиометилен, Ы-бензилиден, Ы-п-метоксибензилиден, Ы-дифенилметилен, Ы-[(2пиридил)мезитил]метилен и Ы-(Ы',Ы'-диметиламинометилен).
Защитные группы для карбонильных групп
Ациклические ацетали и кетали
Примеры ациклических ацеталей и кеталей включают диметил, бис(2,2,2-трихлорэтил), дибензил, бис(2-нитробензил) и диацетил.
Циклические ацетали и кетали
Примеры циклических ацеталей и кеталей включают 1,3-диоксаны, 5-метилен-1,3-диоксан, 5,5дибром-1,3-диоксан, 5-(2-пиридил)-1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы, 4-бромметил-1,3-диоксолан, 4-(3бутенил)-1,3-диоксолан, 4-фенил-1,3-диоксолан, 4-(2-нитрофенил)-1,3-диоксолан, 4 , 5-диметоксиметил-
1,3-диоксолан, О,О'-фенилендиокси и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодиоксепин.
Ациклические дитиоацетали и -кетали
Примеры ациклических дитиоацеталей и -кеталей включают 8,8'-диметил, 5,3'-диэтил, 8,8'дипропил, 8,8'-дибутил, 8,8'-дипентил, 8, 8'-дифенил, 8,8'-дибензил и 8,8'-диацетил.
Циклические дитиоацетали и -кетали
Примеры циклических дитиоацеталей и -кеталей включают 1,3-дитиан, 1,3-дитиолан и 1,5-дигидро3Н-2,4-бензодитиепин.
Ациклические монотиоацетали и -кетали
Примеры ациклических монотиоацеталей и -кеталей включают О-триметилсилил-8-алкил, О-метил-
8-алкил или -8-фенил и О-метил-5-2-(метилтио)этил.
Циклические монотиоацетали и -кетали
Примеры циклических монотиоацеталей и -кеталей включают 1,3-оксатиоланы.
Смешанные производные
О-замещенные цианогидрины
Примеры О-замещенных цианогидринов включают О-ацетил, О-триметилсилил, О-1-этоксиэтил и О-тетрагидропиранил.
Замещенные гидразоны
Примеры замещенных гидразонов включают Ы,Ы-диметил и 2,4-динитрофенил.
Производные оксимов
Примеры производных оксимов включают О-метил, О-бензил и О-фенилтиометил.
Имины
Замещенные метиленовые производные, циклические производные
Примеры замещенных метиленовых и циклических производных включают оксазолидины, 1метил-2-(1'-гидроксиалкил)имидазолы, Ы,Ы'-диметилимидазолидины, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазолы, аддукты диэтиламина и комплекс метилалюминий бис (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид)(МАО).
Монозащита дикарбонильных соединений
Селективная защита α- и β-дикетонов
Примеры селективной защиты α- и β-дикетонов включают енамины, енольные ацетаты, енольные эфиры, метил, этил, изобутил, пиперидинил, морфолинил, 4-метил-1,3-диоксоланил, пирролидинил, бензил, 8-бутил и триметилсилил.
Циклические кетали, монотио- и дитиокетали
Примеры циклических кеталей, монотио- и дитиокеталей включают бисметилендиокси производные и тетраметилбисметилендиокси производные.
Защитные группы для карбоксильной группы
Сложные эфиры
- 56 009479
Замещенные метиловые сложные эфиры
Примеры замещенных метиловых сложных эфиров включают 9-флуоренилметил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиэтоксиметил, 2(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п-бромфенацил, α-метилфенацил, пметоксифенацил, карбоксамидометил и Ν-фталимидометил.
2-замещенные этиловые сложные эфиры
Примеры 2-замещенных этиловых сложных эфиров включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-галогеноэтил, ω-хлоралкил, 2-(триметилсилил)этил, 2-метилтиоэтил, 1,3-дитианил-2-метил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2- (п-толуолсульфонил)этил, 2-(2'-пиридил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, 1-метил-1фенилэтил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аллил, 3-бутен-1-ил, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ил, циннамил, α-метилциннамил, фенил, п-(метилмеркапто)фенил и бензил.
Замещенные бензиловые сложные эфиры
Примеры замещенных бензиловых сложных эфиров включают трифенилметил, дифенилметил, бис(о-нитрофенил)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-диокси)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1пиренилметил, 2-(трифторметил)-6-хромилметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 4-(метилсульфинил)бензил, 4-сульфобензил, пиперонил, 4-пиколил и п-Р-бензил.
Силиловые сложные эфиры
Примеры силиловых сложных эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил и ди-трет-бутилметилсилил.
Активированные сложные эфиры
Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.
Смешанные производные
Примеры смешанных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-
1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, сложные ортоэфиры, комплекс фенильной группы и пентааминокобальта(Ш).
Сложные эфиры станнила
Примеры сложных эфиров станнила включают триэтилстаннил и три-н-бутилстаннил.
Амиды и гидразиды
Амиды
Примеры амидов включают Ν,Ν-диметил, пирролидинил, пиперидинил, 5,6-дигидрофенантридинил, о-нитроанилиды, Ν-7-нитроиндолил, Н-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил и п-Р-бензолсульфонамиды.
Гидразиды
Примеры гидразидов включают Ν-фенил и Ν,Ν'-диизопропил.
Соединения настоящего изобретения можно использовать в фармацевтических композициях для лечения пациентов (людей и других млекопитающих) с нарушениями, которые включают действие ССК1 рецептора. В качестве модуляторов ССК-1 рецептора указанные соединения можно разделить на соединения, которые являются чистыми или частичными агонистами, и соединения, которые являются антагонистами. Если соединение является антагонистом ССК-1 рецептора, его можно использовать для лечения боли, лекарственной зависимости, тревоги, приступа паники, шизофрении, нарушений функций поджелудочной железы, секреторных заболеваний, нарушений моторики, функциональных расстройств кишечника, приступов желчнокаменной болезни, анорексии и рака. В тех случаях, когда соединение является агонистом рецептора ССК-1, его можно использовать в для лечения тучности, гипервигильности и желчно-каменной болезни.
Предпочтительным способом введения является пероральное введение, однако соединения можно вводить с помощью внутривенных вливаний или наружно. Интервал доз для перорального введения составляет от около 0,05 до 100 мг/кг в день, разделенных на 1-4 отдельные дозы. Дозы для перорального введения соединения настоящего изобретения могут быть в интервале от около 0,05 до около 50 мг/кг/день, тогда как другие могут составлять от 0,05 до около 20 мг/кг/день. Дозы для вливаний могут быть в интервале от около 1,0 до 1,0· 104 мкг/кг/мин ингибитора в смеси с фармацевтическим носителем в течение промежутка времени от нескольких минут до нескольких дней. Для наружного применения соединения настоящего изобретения можно смешивать с фармацевтическим носителем в концентрации от около 0,1 до около 10% лекарства от количества носителя.
Фармацевтические композиции можно получить, используя обычные фармацевтические эксципиенты и методики компаундирования. Пероральные дозовые формы могут быть эликсирами, сиропами, капсулами, таблетками и т.п. При этом типичными твердыми носителями служат инертные вещества, такие как лактоза, крахмал, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, маннит и т.п; и типичные жидкие эксципиенты для перорального введения включают этанол, глицерин, воду и т. п. Все эксципиенты можно при необходимости смешать с разрыхлителями, разбавителями, гранулирующими агентами, смазывающими агентами, связующими и т.п., используя обычные известные специалистам
- 57 009479 способы приготовления дозовых форм. Дозы для парентерального введения можно приготовить, используя воду или другие стерильные носители.
Для краткости описания некоторые из приведенных количественных выражений не отпределяются термином около. Следует учитывать, что независимо от того, используют термин около точно или нет, подразумевается, что каждое указанное здесь количество относится к реальному значению, и оно также относится к приближению к такому указанному значению, которое может разумно оценить специалист, включая аппроксимации, связанные с условиями эксперимента и/или измерениями для такого конкретного значения. Если выход приведен в процентах, такой выход относится к массе целого, для которого выход дан в отношении максимального количества того же самого целого, которое можно было бы получить в конкретных стехиометрических условиях.
ПРИМЕРЫ
Спектры ЯМР получены на спектрометрах фирмы Вгикег или модели ЭРХ400 (400 МГц) или ЭРХ500 (500 МГц). Формат для приведенных далее результатов 1Н ЯМР следующий: химические сдвиги в частях на млн. (ррт) в слабое поле от стандарта - тетраметилсилана (мультиплетность, константа взаимодействия 1 в Гц, интеграл).
Масс-спектры получены на приборе Ащ1еп1 серии 1100 Μ8Ό с использованием ионизации электроспреем (Е81) или позитивного, или негативного типа (как указано).
Термин рассчитанная масса для молекулярной формулы представляет моноизотопную массу соединения.
Протокол для ВЭЖХ с обращенной фазой (Способ А): Изготовитель Адйеп! НРЬС 1100.
Колонка: 2огЬах ЕсИрке ХОВ-С8, 5 мкм, 4,6-150 мм. Скорость потока: 0,75 мл/мин; λ=220 и 254 нм; Градиент (ацетонитрил/вода):
1) 0,0 мин 1% ацетонитрил;
2) 8,0 мин 99% ацетонитрил;
3) 12,0 мин 99% ацетонитрил.
Протокол для ВЭЖХ с обращенной фазой (Способ В): производитель Ащ1еШ НРЬС 1100; колонка: Х1егга™, ЯР18, 3,5 мкм, 4,6-50 мм; скорость потока: 1,5 мл/мин; λ=220 и 254 нм; градиент (ацетонитрил/вода):
1) 0,0 мин 85% ацетонитрил;
2) 3,5 мин 1,0% ацетонитрил;
3) 5 мин 1,0% ацетонитрил.
Протокол для хиральной ВЭЖХ (Способ С): производитель Ащ1еШ НРЬС 1100; хиральная колонка: СЫга1рак АО, 4,6-250 мм; изготовитель колонки: СЫга1 Тесйио1од1е8 1пс.; подвижная фаза: 85:15 этанол/гексан с 0,1% ТЕА; скорость потока: 0,75 мл/мин; Х=220 и 254 нм.
Протокол для полуполучения. Хиральная ВЭЖХ (Способ Ώ): производитель АдПеп! НРЬС 1100; хиральная колонка: СЫга1рак ЛЭ. 20-250 мм; изготовитель колонки: СЫга1 Тес11по1ощек 1пс.; подвижная фаза: 85:15 этанол/гексан с 0,1% ТЕА; скорость потока: 7 мл/мин; λ=220 и 254 нм.
ВЭЖХ с обращенной фазой (способ Е): колонка: 2огЬах ЕсИрке ХОВ-С8, 5 мкм, 4,6-150 мм; скорость потока: 0,75 мл/мин; λ Х=220 и 254 нм; градиент (ацетонитрил/вода):
1) 8,0 мин 1-99% ацетонитрил;
2) 10,0 мин 99% ацетонитрил;
Хиральная ВЭЖХ (Способ Е): колонка: СЫга1се1 АЭ 0,46-25 см; подвижная фаза: 85:15 этанол/гексан с 0,07% ТЕА; скорость потока: 1 мл/мин; λ=220 и 254 нм.
ВЭЖХ с обращенной фазой (Способ О): колонка: ХТегга Ргер Μ8 С18, 5 мкм, 19-50 мм; подвижная фаза: ацетонитрил/вода с 0,1% ТЕА; скорость потока: 25 мл/мин; λ=220 и 254 нм; градиент:
1) 0,0 мин 15% ацетонитрил;
2) 13,0 мин 99% ацетонитрил;
3) 15,0 мин 99% ацетонитрил;
Протокол для ВЭЖХ с обращенной фазой (Способ Н): производитель Адйеп! НРЬС 1100; колонка: С11готоШ11 8реебЯОО, 4,6-50 мм; подвижная фаза: ацетонитрил/вода с 0,1% ТЕА; скорость потока: 5 мл/мин; λ=22 0 и 254 нм; градиент (ацетонитрил/вода):
1) 0,0 мин 85% ацетонитрил;
2) 2,0 мин 1,0% ацетонитрил;
3) 2,5 мин 1,0% ацетонитрил;
Протокол для ВЭЖХ с обращенной фазой (Способ I): производитель Адйеп! НРЬС 1100; колонка: Х1егга™, ЯР18, 3,5 мкм, 4,6-50 мм; подвижная фаза: ацетонитрил/вода с 10 мМ ЫН4ОН; скорость потока: 1 мл/мин; λ=220 и 254 нм; градиент (ацетонитрил/вода):
1) 0,0 мин 1% ацетонитрил;
2) 7,0 мин 99% ацетонитрил;
3) 10,0 мин 99% ацетонитрил.
ВЭЖХ Способ 1; (хиральная) СЫга1се1 АЭ. колонка 46-25 см; скорость потока: 1 мл/мин; λ=220 и
- 58 009479
254 нм, растворитель: 60/40 Е10Н/гексан
Условия градиентного элюирования: изократические.
Приводимые времена удерживания (В1) даны в минутах. Пример 1.
α (8)-Натрий; 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1- (4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат.
А. Этиловый эфир литий 4-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-2-оксобут-3-еновой кислоты
В сухой 1-литровой круглодонной колбе, литий бис(триметилсилил)амид в тетрагидрофуране (ТГФ) (265 мл, 0,265 моль) концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества, используя роторный испаритель при 25-30°С. Безводный диэтиловый эфир (200 мл) добавляют и эту перемешиваемую суспензию ^ΗΜ^8 в диэтиловом эфире охлаждают до -78°С в атмосфере Ν2. 3,4-Дихлорацетофенон (50,0 г, 0,265 моль) в диэтиловом эфире (200 мл) медленно добавляют к реакционной смеси в течение более 15 мин. Смесь оставляют при перемешивании в течение 60 мин и затем в течение 20 мин добавляют диэтилоксалат (36,0 мл, 0,265 моль) в диэтиловом эфире (75 мл). Через 90 мин смесь оставляют нагреться до комнатной температуры (г1) и перемешивают в течение ночи. Светло-желтый твердый продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 78,4 г этилового эфира литий 4-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-2-оксобут-3-еновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
В. Этиловый эфир 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Перемешиваемую суспензию этилового эфира литий 4-(3,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-2-оксобут-3еновой кислоты (90,7 г, 0,307 моль) и гидрохлорид 4-метоксифенилгидразина (54,0 г, 0,309 моль) в ЕЮН (600 мл) нагревают до 55 °С в течение 5 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
ВЭЖХ анализ демонстрирует 4:1 смесь этилового эфира 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)1Н-лиразол-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают и промывают Е10Н. Твердый продукт перекристаллизовывают, используя смесь 1:1 СΗ3СN/Μе0Η, выделяя в результате 9,0 г меньшего продукта этилового эфира 5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты. Кристаллизацию повторяют несколько раз, выделяя 71,0 г основного продукта, этилового эфира 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты. Сырой фильтрат очищают, используя хроматографическую колонку (силикагель, 4:1 гексан/этилацетат (Е10Ас)), выделяя в результате другой 17,6 г этиловый эфир 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, и полный объединенный выход составляет 74%. ВЭЖХ: В1=10,57 (Способ Е). Μ8 (Е8+): масса рассчитана для С19Н16С12Ы203, 391,25; т/ζ найдено 392,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,37 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,0,1,0 Гц, 1Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), 4,45 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 1,42 (кв, 1=7,1 Гц, 3Н).
С.[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанол
К перемешиваемому раствору этилового эфира 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (55,7 г, 0,140 моль) в ТГФ (150 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 медленно добавляют 1,0 М раствор диизобутилалюминийгидрида (ОГВАБ-Н) (350 мл, 0,35 моль) в течение 45 мин.
- 59 009479
Раствор оставляют при перемешивании в течение 20 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение 90 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют насыщенный раствор калий-натрий тартрата (300 мл) и ЕЮЛс (400 мл). Суспензионную смесь перемешивают в течение ночи, в результате чего оба слоя становятся прозрачными. Органический слой экстрагируют, используя ЕЮЛс (2-75 мл), сушат, используя Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт сушат в вакууме, выделяя в результате 4б,8 г (9б%) указанного в заголовке соединения. Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: К1=9,1б (Способ Е). М8 (Е8+): масса рассчитана для С17Н14С12Ы2О2, 349,21; т/ζ найдено 371,1 [М+Ыа]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,39 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,34 (д, Э=3,б Гц, 1Н), 7,20-7,09 (м, 2Н), б,97 (дд, Э=8,3б, 2,1 Гц, 1Н), б,91-б,79 (м, 2Н), б,43 (с, 1Н), 4,б9 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н).
С!
Ό. 5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанола (7,2 г, 0,021 моль) в ТГФ (125 мл) и триэтиламина (ТЕА) (4,б мл, 0,033 моль) добавляют метансульфонилхлорид (2,5 мл, 0,031 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят, используя Н2О (75 мл), затем промывают Е1ОАс (3-50 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют до масла. Сырой пиразолмезилат используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: К1=10,03 (Способ Е). М8 (Е8+): масса рассчитана для С18Н18С12Ы2О48, 427,30; т/ζ найдено 428,1 [М+Н]+.
С1
Е. 5-(3,4-Дихлорфенил)-3 -йодометил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол.
Перемешиваемый раствор 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (8,80 г, 0,020б моль) и ΝαΙ (4,б4 г, 0,0309 моль) в ацетоне (175 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. Густую реакционную суспензию охлаждают до комнатной температуры, гасят, используя Н2О (200 мл) и экстрагируют Е1ОАс (3-75 мл). Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют то темного масла. Сырое масло очищают на хроматографической колонке (силикагель, 85:15 гексан/ЕЮАс), получая 9,15 г (97%) указанного в заголовке соединения после двух стадий. ВЭЖХ: К1=11,03 (Способ Е). М8 (Е8+): масса рассчитана для С17Н13С12Ш2О, 459,10; т/ζ найдено 4 б0,9 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,37 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), б,95 (дд, 1=б,3, 2,0 Гц, 1Н), б,88 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), б,55 (с, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
Е. (3а8, 8аК)-3-(2-м-толилацетил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-б]оксазол-2-он.
К перемешиваемому раствору м-толилуксусной кислоты (8,57 г, 0,0571 моль), 2-хлор-1-метилпиридинийиодида (19,0 г, 0,0744 моль) и (3а8-цис)-(-)-3,3а,8,8а-тетрагидро-2Н-индено[1,2-б]оксазол-2-она (10,0 г, 0,0571 моль) в СН2С12 (130 мл) добавляют ТЕА (18,0 мл, 0,129 моль) и 4-диметиламинопиридин (ЭМАР, 1,39 г, 0,0114 моль) при 0°С.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем обрабатывают гексаном (130 мл). Полученную суспензию пропускают через слой силикагеля, элюируя смесью 3:2 Е1ОАс/гексан. Фильтрат концентрируют до масла и перекристаллизовывают в горячем гексане, выделяя в результате 13 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ: К1=9,85 (Способ Е). М8 (Е8+): масса рассчитана для СН^Оз, 307,3б; т/ζ найдено 330,2 |М+№1|'. Ή Ν1Χ1Η (400 МГц, СДС13): 7,б5 (д, 1=7,б Гц, 1Н), 7,08-7,37 (м, 7Н), 5,95 (д, 1=б,8 Гц, 1Н), 5,275,31 (м, 1Н), 4,2б (дд, 1=15,9, 39,1 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н).
- б0 009479
С. (28,3а8,8аК)-3-{3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионил}-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-б]оксазол-2-он.
К перемешиваемому раствору (3а8,8аК)-3-(2-м-толилацетил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2б]оксазол-2-она (продукт со стадии Р, 12 г, 0,039 моль) в ТГФ (100 мл) добавляют 1,0 М натрий
1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (ЫаНМЭ8) (41 мл, 0,041 моль) в ТГФ при -78°С. Смесь перемешивают в течение 45 мин при -78°С, затем обрабатывают 5-(3,4-дихлорфенил)-3-йодометил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразолом (продукт со стадии Е, 18,4 г, 0,0405 моль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасят, используя Н2О (100 мл) и концентрируют до половины объема. Водный слой промывают ЕЮАс (3-75 мл). Экстрагированный органический слой промывают насыщенным ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют до масла. Сырое масло очищают, используя колонку для флэш-хроматографии (силикагель, 7:3 гексан/ЕЮАс), получая 20,7 г указанного в заголовке соединения (83%) в виде белой пены. ВЭЖХ: К1=11,38 (Способ Е). М8 (Е8+): масса рассчитана для С36Н29С12Ы3О4, 638,55; т/ζ найдено 660,3 [М+Ыа]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,52 (д, 1=7, 6 Гц, 1Н), 7,11-7,35 (м, 8Н), 6,93-6,99 (м, 3Н), 6,74-6,82 (м, 3Н), 6,20 (с, 1Н), 5,89 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,58 (кв, 1=6,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,11-5,15 (м, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,72 (дд, 1=10,6, 4,1 Гц, 1Н), 3,33 (уш.с, 2Н), 3,07 (дд, 1=9,8,4,8 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н).
а
H. (8)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил-1- (4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил] -2-м-толилпропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору (28,3а8,8аК)-3-{3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионил}-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-б]оксазол-2-она (20,7 г, 0,0323 моль) в ТГФ (230 мл) и Н2О (45 мл) при 0°С добавляют 30% Н2О2 (15,0 мл, 0,147 моль), затем добавляют гидрат ЬЮН (2,75 г, 0,0655 моль) в Н2О (15 мл). Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 90 мин. Смесь охлаждают до 0°С и затем гасят, используя 1,5 н Ыа28О3 (20 мл), поддерживая рН 9-10. Смесь концентрируют до 1/4 объема, затем обрабатывают Н2О (200 мл) и подкисляют до рН 1-2, используя 3 н НС1. Водный слой промывают ЕЮАс (3-100 мл). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют до 1/4 объема. Твердые кристаллы, которые образуются в течение ночи, фильтруют и промывают холодной смесью 1:1 гексан/ЕЮАс. Хиральный вспомогательный агент выделяют с выходом 66% (3,72 г). Фильтрат очищают, используя флэш-хроматографию (7:3 гексан/ЕЮАс с 0,3% МеОН), получая 12,7 г (81,5%) (8)-3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты в виде масла оранжевого цвета. ВЭЖХ: К1=10,44 (способ Е). М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н22С12Ы3, 481,37; т/ζ найдено 503,2 [М+Ыа] + . !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,12-7,31 (м, 9Н), 6,90 (дд, 1=6,3,2,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 4,07-4,15 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,53 (дд, 1=9,3, 5,3 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=9,1,5,8 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
I. (8)-Натрий; 3- [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пираэол-3-ил]-2-м-толилпропионат.
К перемешиваемому раствору (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2м-толилпропионовой кислоты (12,7 г, 0,0264 моль) в ТГФ (125 мл) добавляют водный ЫаОН (1,05 г, 0,0264 моль в Н2О, 10 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем концентрируют до масла при пониженном давлении, используя роторный испаритель (25-30°С). Масло разбавляют в ТГФ (150 мл), охлаждают на бане со льдом и добавляют СН3СЫ (50 мл), после чего образуется осадок. Суспензию перемешивают в течение 2 ч, фильтруют и затем промывают СН3СЫ, получая 10,9 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ: К1=7,10 (Способ Р). ЯМР: точная масса для [М+Н]+ рассчитана для С26Н22С12Ы2О3, 481,1086; т/ζ найдено, 481,1079. Т.пл. 295,5-297,5°С. Элементный анализ: рассчитано для С25Н18С12ЫаО3: С, 61,49; Н, 3,72; Ы, 5,74. Найдено: С, 61,98; Н, 4,14; Ы, 5,43. Оптическое вращение [α]20589 +58,8° (с=0,1, ЕЮН). !Н ЯМР (400 МГц, Э2О): 6,906,93 (м, 2Н), 6,77 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,53 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,38 (т, 1=8,6 Гц, 4Н), 6,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 3,55-3,63 (м, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 3,06-3,18 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н) . 13С ЫМК (100
- 61 009479
МГц, ДМСО-й6): 175,3, 157,9, 152,5, 143,6, 139,2, 135,7, 132,1, 130,7, 130,5, 130,1, 130,0, 129,2, 128,0, 127,7, 126,9, 126,1, 125,4, 124,5, 113,7, 107,0, 54,9, 54,5, 32,6, 20,6 ч/млн.
Способ 1. Синтез 3-бромметил-1,5-диарил-1Н-пиразолов (бромиды пиразолов)
К1
такого как
3-бромметил-1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол.
Раствор трехбромистого фосфора (9,31 г, 34,5 ммоль) в СН2С12 (186 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору [1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]метанола (7,80 г, 26,5 ммоль; полученному аналогично способу на стадии С примера 1) в 50 мл СН2С12 при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 18 ч при комнатной температуре и затем смесь нейтрализуют, добавляя 40% №1ОН при охлаждении на бане со льдом. Органический слой выделяют и сушат над №28О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (СН2С12), получая 8,09 г (86%) 3-бромметил-1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Нпиразола. ВЭЖХ: К4=10,38. (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С18Н17Вг^О, 356,05; т/ζ найдено 357,5 [М+Н]+ . Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,42 (с, 4Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,69 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,97 (с, 1Н), 2,49 (с, 3Н).
Способ 2. Общий способ синтеза 3-(1,5-диарил-1Н-пиразол-3-ил)-2-арилпропионовых кислот (А9)
Схема А. В каждой из восьми тестовых 10-мл ампул 60% №1Н в минеральном масле (18 мг, 0,45 ммоль) суспендируют в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ) при 0°С в атмосфере Ν2. Затем в каждую тестовую ампулу добавляют только эфир фенилуксусной кислоты (А10), и реакционные смеси перемешивают в течение 1 ч. Одинаковые порции первой такой смеси помещают затем в шесть ячеек первого ряда 48-ячеечного блока Роббинса в атмосфере Ν2, и одинаковые порции следующей смеси помещают в шесть ячеек второго ряда, и так далее, до тех пор пока не будут распределены все восемь реакционных смесей и не будут заполнены все сорок восемь ячеек. Затем 0,15 ммоль одного из шести различных пиразолбромидов (А7, полученных аналогично способу, раскрытому в способе 1) в 0,5 мл ДМФ помещают в каждую из восьми ячеек первой из шести ортогональных колонок блока, и 0,15 ммоль второго пиразолбромида в 0,5 мл ДМФ помещают в каждую из восьми ячеек второй колонки блока, и так далее, получая матрицу из сорока восьми реакционных смесей. Затем блок встряхивают в течение 18 ч при комнатной температуре, в каждую ячейку добавляют 0,3 мл 2 М водного ЫОН, и блок встряхивают дополнительно 18 ч при комнатной температуре. Растворы сливают в лунки 48-луночного микротитровального планшета Весктап, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Каждый остаток растворяют в 1,5 мл ДМФ и очищают, используя систему препаративной ВЭЖХ НРЬС ΟίΗοη 215 (Способ С; выделяют по 12-34 мг для продуктов, выход 16-44%, выделяют в виде соли ТЕА).
Пример 2. 3 -[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,46 (Способ А), К1=4,81, 7,95 (Способ С). М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н22С12^О3, 480,10; т/ζ найдено 481,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ): 7,31-7,28 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 7,14-7,08 (м, 3Н), 6,89 (дд, 1=5,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,52 (дд, 1=14,4, 9,1, Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=10,1, 5,3 Гц, 1Н), 2,01 (с, 3Н).
Пример 3. (К)-3 -[5-(3,4-Дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовая кислота
- 62 009479
Рацемат (пример 2) получают по способу 2, и указанное в заголовке соединение выделяют, используя полупрепаративную ВЭЖХ (Способ Ό). ВЭЖХ: К1=10,44 (Способ А), К1=4,81 (Способ С). М8 (Е8+): масса рассчитана для СЩ^С^Ю^ 480,10; т/ζ найдено 481,1 [М+Н]+. Оптическое вращение [α]20 589 91,0 (с=0,1, ЕЮН). 61 ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,31 (т, 1=2,2, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,207,16 (м, 2Н), 7,16-7,09 (м, 3Н), 6,89 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,87-6,84 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 4,10 (дд, 1=9,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,51 (дд, 1=15,0, 9,7 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=15,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 4. (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)- 1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовая кислота
Рацемат (пример 2) получают по способу 2, и указанное в заголовке соединение выделяют, используя полупрепаративную ВЭЖХ (Способ Ό). ВЭЖХ: К1=10,44 (Способ А), К4=7,95 (Способ С). М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н22С1^203) 480,10; т/ζ найдено 481,1 [М+Н]+. 1Е ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,31 (т, 1=2,2 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 7,16-7,09 (м, 3Н), 6,89 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,87-6,84 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 4,10 (дд, 1=9,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,51 (дд, 1=15,0, 9,7 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=15,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 5. 2-(4-Метоксифенил)-3-[-1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,51 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н2&Ы204, 442,21; т/ζ найдено 443,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,30 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,07-7,04 (м, 4Н), 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 4,01 (дд, 1=9,4, 5,3 Гц, 1Н), 3,79 (с, 6Н), 3,50 (дд, 1=15,0, 9,1 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=15,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Η).
Пример 6. 2-(3-Метоксифенил)-3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,58 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н2&Ы204, 442,19; т/ζ найдено 443,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,27-7,22 (м, 2Н), 7,17-7,12 (м, 2Н), 7,08-7,02 (м, 3Н), 6,99-6,92 (м, 2Н), 6,84-6,79 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 4,01 (дд, 6=9,4, 5,3 Гц, 1Н), 3,80 (с, 6Н), 3,50 (дд, 6=15,0,9,1 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=15,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 7. 2-(3-Хлорфенил)-3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
- 63 009479
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,99 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н25С1М2О3, 446,16; т/ζ найдено 447,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,387,36 (м, 2Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 7,16-7,11 (м, 2Н), 7,08-7,02 (м, 4Н), 6,84-6,78 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,51 (дд, 1=14,9, 9,0 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=15,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 8. 3-[1-(4-Метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-п-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,89 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н26Ы2О3, 426,19; т/ζ найдено 427,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 4Н), 7,08-7,02 (м, 4Н), 6,83-6,79 (м, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 4,13-4,05 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,50 (дд, 1=15,0, 9,1 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=15,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, 6Н).
Пример 9. 2-(4-Хлорфенил)-3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,00 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н23С1Ы2О3, 446,14; т/ζ найдено 447,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,37 (уш.с, 4Н), 7,14-7,11 (м, 2Н), 7,09-7,01 (м, 4Н), 6,83-6,80 (м, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 4,15-4,11 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,50 (дд, 1=15,0, 9,1 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=15,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 10. 3-[5-(2-Хлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-нафталин-1-илпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,87 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С29Н23С1М2О3, 482,14; т/ζ найдено 483,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,52-7,44 (м, 3Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 6,75-6,71 (м, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 4,98 (дд, 1=8,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,77 (дд, 1=19,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,34 (дд, 1=14,6, 6,57 Гц, 1Н).
Пример 11. 2-(3-Хлорфенил)-3-[5-(2-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,78 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С25Н20С12М2О3, 466,09; т/ζ найдено 467,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,377,34 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 4Н), 7,19-7,07 (м, 2Н), 7,14 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 2Н), 6,77-6,73 (м, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 4,14 (дд, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,53 (дд, 1=14,7, 8,0 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 1=15,2, 8,0 Гц, 1Н).
Пример 12. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-фенилпропионовая кислота
- 64 009479
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,78 (Способ А). МЗ (ЕЗ+): масса рассчитана для С25Н20С12Ы2О3, 466,09; т/ζ найдено 467,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,377,34 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 4Н), 7,19-7,07 (м, 2Н), 7,14 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 2Н), 6,77-6,73 (м, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 4,14 (дд, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,53 (дд, 1=14,7, 8,0 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 1=15,2, 8,0 Гц, 1Н).
Пример 13. 3 -[5-Бензо [1,3] диоксол-5-ил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(3 -метоксифенил) пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,03 (Способ А). МЗ (ЕЗ+): масса рассчитана для С27Н24Ы2О6, 472,16; т/ζ найдено 473,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,10-7,01 (м, 2Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,77 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,73 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 1=8,0 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 3,91 (дд, 1=9,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 3,31 (дд, 1=14,6, 9,3 Гц, 1Н), 2,93 (дд, 1=13,6, 6,5 Гц, 1Н).
Пример 14. 2-Бензофуран-3-ил-3-[1,5-бис(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,28 (Способ А). МЗ (ЕЗ+): масса рассчитана для С28Н24Ы2О5, 468,17; т/ζ найдено 469,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,45 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,12-7,09 (м, 3Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 6,86-6,82 (м, 2Н), 6,77-6,75 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 4Н), 5,88 (с, 1Н), 4,29 (дд, 1=8,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 3,50 (дд, 1=14,4, 9,3 Гц, 1Н), 3,05 (дд, 6=14,9, 6,2 Гц, 1Н).
Пример 15. 3-[1-(4-Метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-2-нафталин-2-илпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,79 (Способ А). МЗ (ЕЗ+): масса рассчитана для С29Н24Ы2О3, 448,18; т/ζ найдено 449,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,86-7,79 (м, 4Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,14-7,16 (м, 4Н), 6,86-6,77 (м, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 4,33 (дд, 1=8,8, 6,3 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,60 (дд, 1=15,0, 8,8 Гц, 1Н), 3,29 (дд, 1=14,6, 6,0 Гц, 1Н).
Пример 16. 3-[1-(4-Метоксифенил)-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-нитрофенил)пропионовая кислота
ΝΟ2
- 65 009479
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К=3,47 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для Сз|Н25№,06. 535,17; т/ζ найдено 536,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,23 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,18-8,15 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 3Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,90-6,84 (м, 4Н), 6,23 (с, 1Н), 4,32 (дд, 1=8,3, 6,5 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,61 (дд, 1=15,2, 8,6 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 1=15,2, 6,3 Гц, 1Н).
Пример 17. 2-Бензо[1,3]диоксол-4-ил-3[5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К=2,91 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н22Ы207, 486,14; т/ζ найдено 487,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,18-7,14 (м, 2Н), 6,89 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,86-6,83 (м, 2Н), 6,81 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=19,2, 7,8 Гц, 2Н), 6,65 (дд, 1=7,83, 1,7 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,95 (с, 4Н), 4,06 (дд, 1=9,11, 6,1 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,48 (дд, 1=15,2, 8,8 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=15,9, 7,0 Гц, 1Н).
Пример 18. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(2,3-дифторфенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: ^,=3,62 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С25Н18С12Р2Х203, 502,07; т/ζ найдено 503,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,16-7,05 (м, 5Н), 6,91-6,84 (м, 3Н), 6,25 (с, 1Н), 4,46 (дд, 1=8,0, 7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,57 (дд, 1=15,1, 8,3 Гц, 1Н), 3,18 (дд, 1=14,6, 7,0 Гц, 1Н).
Пример 19. 3 -[5-(3,4-Дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(2-трифторметилфенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К=3,50 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н19С12Р3Ы203, 534,07; т/ζ найдено 535,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,71-7,66 (м, 2Н), 7,57 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 6,89 (дд, 1=8,34, 2,2 Гц, 1Н), 6,87-6,82 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 4,56 (дд, 1=9,3, 5,5 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,55 (дд, 1=15,6, 8,5 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=15,16, 6,0 Гц, 1Н).
Пример 20. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-этоксифенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: ^,=5,34 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н24С12Ы204, 510,11; т/ζ найдено 511,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,32 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 6,95-6,82 (м, 5Н), 6,24 (с, 1Н), 4,08 (дд, 1=9,3, 5,5 Гц, 1Н), 4,07 (кв, 1=13,8,7,0 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,52 (дд, 1=15,6, 9,0 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 1=15,4,
- 66 009479
5,8 Гц, 1Н), 1,40 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 21. 3-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(2-фтор-3-трифторметилфенил) пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К4=3,78 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н18С12Р4Х2О3, 536,07; т/ζ найдено 537,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,62 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,0, 2Н), 6,96 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,54 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,58 (дд, 1=15,2, 7,8 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 1=15,2, 7,5 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 22. 3-[1-(4-Метоксифенил)-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-трифторметоксифенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=3,60 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С32Н25Р3Х2О5, 574,17; т/ζ найдено 575,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 7,427,38 (м, 2Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,21-7,12 (м, 5Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,89-6,81 (м, 4Н), 6,18 (с, 1Н), 4,18 (дд, 1=9,6, 5,3 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,52 (дд, 1=14,9, 9,4 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=15,2, 5,6 Гц, 1Н).
Пример 23. 3-[5-Бензо[1,3]диоксо-5-ил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-трифторметоксифенил)пропионовая кислота
г3с
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=3,28 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н21Р3Ы2О6, 526,14; т/ζ найдено 527,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,38-
7,29 (м, 2Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 3Н), 6,86-6,82 (м, 2Н), 6,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 1=8,34, 1,5 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 4,13 (дд, 1=8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,52 (дд, 1=14,9, 8,6 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 1=15,2, 6,8 Гц, 1Н).
Пример 24. 3-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-йодофенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К4=3,89 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С25Н19С121Х2О2, 575,99; т/ζ найдено 577,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 7,73 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,64-7,62 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,157,07 (м, 4Н), 6,98 (дд, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,11 (дд, 1=9,0,6,3 Гц, 1Н), 3,49 (дд, 1=15,4, 8,8 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=15,4, 6,3 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 25. 3-[1 -(3,4-Дихлорфенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(3,5-диметилфенил)пропионовая кислота
- 67 009479
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: Я1=3,84 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н24С12Ы2О2, 478,12; т/ζ найдено 479,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,45 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,06-7,03 (м, 2Н), 7,00-6,98 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,93 (ушир. с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,05 (дд, 1=6,0,5,6 Гц, 1Н), 3,51 (дд, 1=15,2, 9,3 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 1=15,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,31 (с, 6Н).
Пример 26. 3 - [ 1 -(3,4-Дихлорфенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3 -трифторметилсульфанилфенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: Я1=3,91 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н19С12Е3Ы2О28, 550,05; т/ζ найдено 551,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,67-7,65 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,95 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,19 (дд, 1=8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1=15,4, 8,3 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 1=14,9, 6,3 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 27. 3-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-нафталин-1-илпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: Я1=9,47 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С30Н24Ы2О5, 492,17; т/ζ найдено 493,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,13 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,79 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (м, 3Н), 7,08(д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,6 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=8,1, 1,26 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,93 (с, 2Н), 4,95 (дд, 1=8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,73-3,65 (м, 1Н), 3,25 (дд, 1=14,6, 6,3 Гц, 1Н).
Пример 28. (Я)-3-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-нафталин-1илпропионовая кислота
Рацемат (пример 27) получают по способу 2, и указанное в заголовке соединение выделяют, используя полупрепаративную хиральную ВЭЖХ (Способ Ό). ВЭЖХ: Я1=3,82 (Способ С). М8 (Е8+): масса рассчитана для С30Н24Ы2О5, 492,17; т/ζ найдено 493,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,83-7,79 (м, 4Н), 7,52 (дд, 1=8,4,1,6 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 6,84-6,80 (м, 2Н), 6,70-6,68 (м, 1Н), 6,62 (дд, 1=7,8, 2,0 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 4,33 (дд, 1=9,2,5,6 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,63 (дд, 1=14,9, 9,0 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 1=15,7, 5,1 Гц, 1Н).
- 68 009479
Пример 29. (8)-3-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-нафталин-1илпропионовая кислота
Рацемат (пример 27) получают по способу 2 и указанное в заголовке соединение выделяют, используя полупрепаративную хиральную ВЭЖХ (Способ Ό). ВЭЖХ: В4=6,83 (Способ С). Μ8 (Е8+): масса рассчитана для С3 1ГЛС),, 492,17; т/ζ найдено 493,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, СИСЬ): 7,83-7,79 (м, 4Н),
7,52 (дд, 1=8,4,1,6 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 6,84-6,80 (м, 2Н), 6,70-6,68 (м, 1Н), 6,62 (дд, 1=7,8,2,0 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 4,33 (дд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,63 (дд, 1=14,9,9,0 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 1=15,7, 5,1 Гц, 1Н).
Пример 30. 3-[1,5-Бис(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метоксифенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: В4=9,15 (Способ А). Μ8 (Е8+): масса рассчитана для С^Н^Ы^, 458,18; т/ζ найдено 459,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,83-6,77 (м, 5Н) 6,16 (с, 1Н), 4,12 (дд, 1=9,9,5,3 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,52 (дд, 1=14,2, 9,6 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=15,2, 6,1 Гц, 1Н).
Пример 31. (В)-3-[1,5-Бис(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метоксифенил)пропионовая кислота
Рацемат (пример 30) получают по способу 2 и указанное в заголовке соединение выделяют, используя полупрепаративную хиральную ВЭЖХ (Способ Ό). ВЭЖХ: В4=4,84 (Способ С). Μ8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н26М205, 458,18; т/ζ найдено 459,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,87-6,78 (м, 5Н), 6,16 (с, 1Н), 4,12 (дд, 1=9,9, 6,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,52 (дд, 1=15,1, 9,5 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=15,3, 5,5 Гц, 1Н).
Пример 32. (8)-3-[1,5-Бис(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-метоксифенил)пропионовая кислота
Рацемат (пример 30) получают по способу 2 и указанное в заголовке соединение выделяют, используя полупрепаративную хиральную ВЭЖХ (Способ Ό). ВЭЖХ: В4=7,37 (Способ С). Μ8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н26М205, 458,18; т/ζ найдено 459,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, СИСЬ): 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,87-6,78 (м, 5Н), 6,20 (с, 1Н), 4,15 (дд, 1=9,9, 6,2 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,55 (дд, 1=15,1, 9,5 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 1=15,3, 5,5 Гц, 1Н).
Пример 3 3. 2-Бифенил-4-ил-3-[5-(4-хлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]пропионовая кислота
- 69 009479
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: В1=7,21 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для ^Η^Ν^, 508,16; т/ζ найдено 509,2 [М+Н]+. 'Η ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,24-7,01 (м, 7Н), 6,98-6,80 (м, 4Н), 6,75-6,64 (м, 2Н), 6,58-6,44 (м, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,47 (с, 3Η), 3,223,08 (м, 3Η), 2,85-2,64 (м, 3Η).
Пример 34. 3-[5-(4-Хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-п-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: 4,= 10,11 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для СЩ^СШ^, 446,14; т/ζ найдено 447,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 12,37 (уш.с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,18-7,11 (м, 6Н), 6,95 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 3,98 (дд, 1=6,3, 9,1 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Η), 3,34 (дд, 1=9,1, 15,1 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=6,2, 15,0 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Η).
Пример 35. 3-[5-(4-Хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: В,= 10,11 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для СЩ^СШ^, 446,14; т/ζ найдено 447,1 [М+Н]+. 'Η ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6):
12,29 (уш.с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19-7,15 (м, 3Η), 7,13 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 3,98 (дд, 1=6,0, 9,3 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Η), 2,92 (дд, 1=6,0, 14,9 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Η).
Пример 36. 3 -[5-(4-Хлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(3 -метоксифенил)пропионовая кислота
Р
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: В4=9,79 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для СЩ^СШ^, 462,13; т/ζ найдено 463,1 [М+Н]+. 'Η ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6):
12,29 (уш.с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,26 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,5 Гц 2Н), 7,13 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,96-6,92 (м, 4Н), 6,84 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,01 (дд, 1=6,1,9,2 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Η), 3,74 (с, 3Η), 2,93 (дд, 1=6,1, 14,9 Гц, 1Н).
Пример 37. 2-(3-Хлорфенил)-3-[5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
- 70 009479
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,19 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для ^5Η20Ο2Ν203, 466,09; т/ζ найдено 467,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 7,45 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,39-7,34 (м, 3Η), 7,18 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,11 (дд, 1=6,8, 8,6 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Η), 3,38 (дд, 1=8,4, 14,8 Гц, 1Н), 3,01 (дд, 1=6,8, 14,8 Гц, 1Н).
Пример 38. 3-[1-(4-Хлорфенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-нафталин-1-илпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,66 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С29Н23СШ2О2, 466,14; т/ζ найдено 467,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6):
12,52 (уш.с, 1Н), 8,22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (м, 4Н), 7,44 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,17-7,15 (м, 4Н), 7,02 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 4,87 (дд, 1=6,3, 8,6 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=8,6, 14,9 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 1=6,2, 14,9 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н).
Пример 39. 2-(3-Хлорфенил)-3-[1-(3-хлорфенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,56 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С^Н^СЬ^О^ 450,09; га/ζ найдено 451,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6):
12,59 (уш.с, 1Н), 7,44-7,31 (м, 7Н), 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,10 (дд, 1=6,8, 8,6 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=6,7, 14,9 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н).
Пример 40. 3-(1,5 -Ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,30 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н2&Ы2О2, 410,20; т/ζ найдено 411,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 12,39 (уш.с, 1Н), 7,24-7,17 (м, 5Н), 7,13 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,09-7,02 (м, 5Н), 6,32 (с, 1Н), 3,98 (дд, 1=6,0, 9,3 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=6,0, 14,8 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Пример 41. 2-Фенил-3-[5-п-толил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,41 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н21Р3^О2, 450,16; т/ζ найдено 451,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6):
12,40 (уш.с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,41-7,39 (м, 4Н), 7,35 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 4,06 (дд, 1=6,3, 9,1 Гц, 1Н), 3,40 (дд, 1=9,0, 15 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 1=6,3, 15 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
- 71 009479
Пример 42. 3 - [ 1 - (3,4-дихлорфенил)-5 -п-толил-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(3 -метоксифенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,61 (Способ А). МЗ (ЕЗ+): масса рассчитана для С26Н22С12Ы2О3, 480,10; т/ζ найдено 481,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6):
12,40 (уш.с, 1Н), 7,62 (д 1=8,7 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,11 (д, 3 8.1 Гц, 2Н), 7,07 (дд, 1=2,5,8,6 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1=2,6, 8,3 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 4,03 (дд, 1=6,1, 9,2 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,36 (дд, 1=9,3,15,1 Гц, 1Н), 2,95 (дд, 1=6,1, 15,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 43. 3-(1-бензил-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=9,95 (Способ А). МЗ (ЕЗ+): масса рассчитана для С26Н23С1Ы2О2, 430,14; т/ζ найдено 431,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6):
12,60 (уш.с, 1Н), 7,45-7,43 (м, 2Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,15 (м, 7Н), 6,83 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,46 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,31 (дд, 1=7,1 14,6 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 1=8,2, 14,6 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 44. 3-(1-Бензил-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-трифторметилфенил)пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,19 (Способ А). МЗ (ЕЗ+): масса рассчитана для С27Н23Е3Ы2О2, 464,17; т/ζ найдено 465,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6):
12,60 (уш.с, 1Н), 7,65-7,63 (м, 4Н), 7,56 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,23-7,13 (м, 7Н), 6,79 (м, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,17 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,32 (дд, 1=7,5, 14,7 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=8,2, 14,7 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н).
Пример 45. 3-(1-Бензил-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-нафталин-2-илпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2: ВЭЖХ: К1=10,13 (Способ А). МЗ (ЕЗ+): масса рассчитана для С30Н26Ы2О2, 446,20; т/ζ найдено 447,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 12,42 (уш.с, 1Н), 7,90-7,85 (м, 4Н), 7,53-7,49 (м, 3Н), 7,20-7,14 (м, 7Н), 7,09 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,40 (дд, 1=7,8, 14,8 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 1=7,8, 14,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 46. 2-(2,3-Дихлорфенил)-3-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
- 72 009479
А. 1,2-Дихлор-3 -(2-метансульфинил-2-метилсульфанилвинил)бензол.
К перемешиваемому раствору метилметилтиометилсульфоксида (4,97 г, 40,0 ммоль) и 2,3дихлорбензальдегида (5,00 г, 28,6 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют 4 мл тритон-В (40% в МеОН). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (5:95 ЕЮАс/гексан), получая 5,4 г (67,5%) 1,2-дихлор-3-(2-метансульфинил-2-метилсульфанилвинил)бензол. ВЭЖХ: К=8,99. (Способ А). '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,86 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=9,0, 0,6 Гц, 1Н), 7,38-7,23 (м, 1Н), 2,83 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
B. Этиловый эфир (2,3-дихлорфенил)уксусной кислоты.
Через перемешиваемый раствор 1,2-дихлор-3-(2-метансульфинил-2-метилсульфанилвинил)бензола (5,40 г, 19,3 ммоль) в 30 мл МеОН при 0°С барботируют газообразный НС1 в течение 10 мин и затем оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 0,5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (5:95 ЕЮАс/гексан), получая 3,08 г (73,4%) этилового эфира (2,3-дихлорфенил)уксусной кислоты. ВЭЖХ: К=9,88 (Способ А). '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,40 (дд, 1=7,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 4,18 (дд, 1=14,2, 7,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 1,26 (т, 1=6,8, Гц, 2Н).
C. 2-(2,3-Дихлорфенил-3-[1-(3,4-дихлорфенил-5-п-толил-1Н-пиразол-3 -ил] пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2 (Схема А) из продукта со стадии В и соответствующего пиразолбромида из способа 1: ВЭЖХ: К1=3,89 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С25Н18СШО2, 518,01; т/ζ найдено 519,0 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,43 (д, 1=2,3 Гц, 1Н),
7,40 (дд, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05-7,02 (м, 2Н), 6,96 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,76 (дд, 1=8,3, 6,6 Гц, 1Н),
3,52 (дд, 1=15,4, 8,1 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 1=14,9, 7,3 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Способ 3. Синтез 4-оксо-2-арилпентановых кислот, таких как 4-оксо-2-м-толилпентановая кислота.
А. Этиловый эфир 2-м-толилпент-4-еновой кислоты.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 3-метилфенилуксусной кислоты (50,0 г, 0,281 моль) в ДМФ (500 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 небольшими порциями добавляют 60% №1Н (12,3 г, 0,308 моль). Смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Во втором сосуде перемешиваемый раствор аллилбромида (72,7 мл, 0,843 моль) в ДМФ (300 мл) охлаждают до -42°С (ацетонитрил/СО2) в атмосфере Ν2 и смесь енолятов медленно добавляют к этому раствор через канюлю. После завершения добавления смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Смесь затем разбавляют Н2О (100 мл) и большую часть ДМФ удаляют при пониженном давлении. Смесь затем еще разбавляют Н2О (400 мл) и ЕЮАс (500 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3-150 мл), и объединенные органические экстракты сушат над №28О4 и фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. В результате очистки на силикагеле (0-10% ЕЮАс в гексане) получают 57,4 г (93%) нужного эфира светло-желтого масла. ТСХ (двуокись кремния, 10%
- 73 009479
ЕЮАс/гексан): К(=0,7. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,21 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,08 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 5,79-5,66 (м, 1Н), 5,11-5,04 (м, 1Н), 5,02-4,98 (м, 1Н), 4,20-4,02 (м, 2Н), 3,62-3,54 (м, 1Н), 2,86-2,74 (м, 1Н), 2,53-2,44 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Η), 1,21 (т, 1=7,1 Гц, 3Η).
B. Этиловый эфир 4-оксо-2-м-толилпентановой кислоты
Медленный поток 02 барботируют через перемешиваемую суспензию этилового эфира 2-мтолилпент-4-еновой кислоты (57,0 г, 0,261 моль), СиС1 (25,7 г, 0,261 моль) и РбС12 (9,26 г, 0,052 моль) в смеси 8:1 ДМФ/Н20 (130 мл) в течение 14 ч. Смесь разбавляют СН2С12 (500 мл) и смесью 9:1 насыщенный ΝΗ4α/ΝΗ40Η (500 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем фильтруют через слой целита. Слои разделяют и органическую фазу промывают смесью 9:1 насыщенный ΝΗ.·|Ο/ΝΗ40Η (200 мл). Объединенные водные фазы экстрагируют СЩС12 (3-150 мл). Органическую часть затем сушат над Ыа2804 и фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. В результате очистки на силикагеле (020% ЕЮАс в гексане) получают 34,4 г (56%) нужного кетона в виде масла светло-желтого цвета. ТСХ (двуокись кремния, 10% ЕЮАс/гексан): К(=0,3. 1Η ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,20 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,107,03 (м, 3Η), 4,20-4,00 (м, 3Η), 3,37 (дд, 1=10,4, 17,9 Гц, 1Н), 2,69 (дд, 1=4,3, 17,9 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Η), 2,17 (с, 3Η), 1,20 (т, 1=7,3 Гц, 3Η).
C. 4-оксо-2-м-толилпентановая кислота.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 4-оксо-2-м-толилпентановой кислоты (34,0 г, 145 ммоль) смеси 3:1:1 ТТФ/МеОНШЮ (300 мл) добавляют Μ0Η-Η20 (30,5 г, 0,726 моль), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем нагревают до 65°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют Η20 (250 мл) и смесью 20% диэтиловый эфир/гексан. Слои разделяют и рН водного слоя доводят 1, используя концентрированную ΗΟ при 0°С. Водную фазу затем экстрагируют ЕЮАс (3-200 мл), сушат над Ыа2804 и фильтруют и затем растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 28,4 г (95%) сырой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ТСХ (двуокись кремния, 10% ЕЮАс/гексан): К(=0,3. 1Η ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 7,21 (т, 1=7.6 Гц, 1Н), 7,11-7,05 (м, 3Η), 4,08 (дд, 1=4,0, 10,2 Гц, 1Н), 3,35 (дд, 1=10,2, 18,2 Гц, 1Н), 2,70 (дд, 1=4,0, 18,2 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Η), 2,17 (с, 3Η).
Способ 4. Синтез 3-(1,5-дизамещенный-1Н-пиразол-3-ил)-2-арилпропионовых кислот и 3-(2,5дизамещенный-4Н-пиразол-5-ил)-2-арилпропионовых кислот, таких как
Схема Е. К суспензии 10,0 г 4-сульфамилбензоиловой АМ смолы (ЫоуаВюсйет, 1,21 ммоль/г) в смеси 1:1 ТГФ/СШСЕ (70 мл) добавляют ОМАР (0,201 г, 1,65 ммоль), 4-оксо-2-м-толилпентановую кислоту (Е1) (17,7 г, 86,0 ммоль), полученную по способу 3, Ν,Ν-диизопропилэтиламин (7,51 мл, 43,0 ммоль) и диизопропилкарбодиимид (6,72 мл, 43,0 ммоль). Смесь встряхивают в течение ночи, и фильтрат сливают при пониженном давлении. Смолу затем промывают (3-5 мл) смесью 1:1 ТТФ/СЩСБ, МеОН, ДМФ, МеОН и ТГФ и затем сушат в вакууме в течение ночи, получая присоединенную смолу Е2 (теоретическая загрузка: 0,98 ммоль/г). Смолу затем помещают в 48-позиционный миниблок ВоМап (примерно 200 мг/ячейку) вместе с соответствующим эфиром Е5 (3,60 ммоль, 18 экв.), и добавляют инертную атмосферу (Ν2). Затем в каждую ячейку добавляют 1,0 М NаΗМ^8 в ТГФ (3,63 ммоль, 18 экв.), и блок нагревают до 50°С в течение ночи. Блок охлаждают, растворитель удаляют при пониженном давлении, и каждую ячейку промывают (3-5 мл) холодной смесью 4:1 Ас0Η/Η20, ТГФ, ДМФ и МеОН. Затем смолу сушат при пониженном давлении, затем в ячейки блока добавляют соответствующие гидразины Е6 (2,40 ммоль, 12 экв.), затем добавляют МеОН (3,0 мл), получая уникальную смолу в каждой из 48 ячеек блока, и реакционные смеси нагревают до 65°С и встряхивают в течение ночи. Блок охлаждают, растворитель удаляют при пониженном давлении, и каждую ячейку промывают (3-5 мл) ТГФ, МеОН и ТГФ. Затем смолу сушат при пониженном давлении, в каждую ячейку добавляют ТГФ (1,0 мл), затем добавляют 1,0 М (триметилсилил) диазометан (ΤМ8СΗN2) в гексане (1,0 ммоль, 10 экв.), и блок встряхивают в течение 1 ч. Фильтраты сливают при пониженном давлении, и повторяют обработку ΤМ8СΗN2. Затем смолу разбавляют 3:1:1 ТТФ/МеОНШЮ (2,5 мл/ячейку), в каждую ячейку добавляют Εί0Η-Η20 (1,0 ммоль, 10 экв.), и блок нагревают до 50°С в течение ночи. Блок охлаждают, и реакционные смеси сливают в 48-луночные планшеты Весктап. Затем смолу промывают МеОН, ДМФ и ТГФ (3,0 мл каждо
- 74 009479 го), причем каждую промывку сливают в 48-луночный планшет, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Находящиеся в планшете соединения растворяют в ДМФ (1,5 мл полный объем/лунку), и идентичные соединения объединяют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ систему НРЬС С1кои 215 (Способ С), получая нужные кислоты (А9) (0,5-7,0 мг, выделенные в виде ТЕА соли), а также в некоторых случаях другой региоизомер пиразола. 1,5-дизамещенный и 2,5-дизамещенный региоизомеры пиразола выделяют и характеризуют, и структуры изомеров подтверждают, используя отнесения в СО8У и ЫОЕ8У спектрах ЯМР. Для региоизомера 2,5-дизамещенного пиразола наблюдается усиление между Νарил протонами и алкильной боковой цепочкой.
Пример 47. 3-(5-Нафталин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=2,91 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С23Н20^О2, 356,15; т/ζ найдено 357,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,08 (с, 1Н), 7,87-7,70 (м, 4Н), 7,49-7,41 (м, 2Н), 7,36-7,23 (м, 4Н), 7,19 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 3,95 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,66 (т, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,05 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 48. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=3,30 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С2(Н18СЕЧО2 388,07; т/ζ найдено, 388,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,81 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,3 2,0 Гц, 1Н) 7,42 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, 4Н), 6,30 (с, 1Н), 3,92 (дд, 1=8,9, 6,1 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,45 (дд, 1=15,4, 8,9 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=15,4, 6,1 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 49. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=3,18 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С20Н18С12^О2, 388,07; т/ζ найдено, 388,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,24-7,14 (м, 4Н), 7,10 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,03 (дд, 1=9,7, 5,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,46 (дд, 1=14,9, 9,7 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=14,9, 5,5 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 50. 3-(2-Циклогексил-5-нафталин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=3,71 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С29Н30^О2, 438,23; т/ζ найдено, 439,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,20 (с, 1Н), 7,88-7,78 (м, 4Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 3Н), 6,48 (с, 1Н), 4,08 (видимый тт, 1=11,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 1=8,5, 6,8 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 1=15,4, 8,5 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 1=15,4, 6,8 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,15-1,99 (м, 2Н), 1,97-1,80 (м, 3Н), 1,75-1,58 (м, 2Н), 1,45-1,16 (м, 3Н).
Пример 51. 3-(1-Циклогексил-5-нафталин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
- 75 009479 о
ΙΗ
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=3,56 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С29Н30^О2, 438,23; т/ζ найдено, 439,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 7,957,85 (м, 3Н), 7,79 (с, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,38 (дд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,24-7,12 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,18 (дд, 1=9,5, 4,8 Гц, 1Н), 4,14 (видимый тт, 1=11,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1=15,3, 9,5 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 1=15,3,4,8 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,14-1,77 (м, 6Н), 1,67-1,58 (м, 1Н), 1,31-1,11 (м, 3Н).
Пример 52. 3-(5-Нафталин-2-ил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
ОН
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=3,21 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С28Н23ЩО2, 433,18; т/ζ найдено, 434,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 8,34 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,83-7,62 (м, 5Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,29-7,14 (м, 5Н), 7,13-7,03 (м, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,17 (дд, 1=9,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,60 (дд, 1=14,9, 9,6 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 1=14,9, 5,5 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 53. 3-[1 -(4-трет-Бутилфенил)-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовая кислота
>н
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=3,87 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С35Н34^О3, 530,26; т/ζ найдено, 531,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,): 7,407,05 (м, 13Н), 7,02 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 4,10 (дд, 1=9,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=14,9, 9,5 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=14,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
Пример 54. 3 -[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовая кислота
СГ
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=3,24 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н22С12^О48, 528,07; т/ζ найдено, 529,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 7,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,28-7,17 (м, 3Н), 7,13 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 1=8,4,2,0 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,12 (дд, 1=9,5, 5,8 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=15,2, 9,5 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=15,2, 5,8 Гц, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 55. 3-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1 -(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота ,С1 ιΗ
- 76 009479
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=3,12 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С2бН21СШ2О4, 4б0,12; т/ζ найдено, 4б1,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,447,14 (м, 7Н), 7,09 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), б,бб (д, 1=7,8 Гц, 1Н), б,б1-б,55 (м, 2Н), б,18 (с, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 4,09 (дд, 1=8,9, б,3 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 1=14,9, 8,9 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 1=14,9, б,3 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 5б. 3-[1-(2,4-Дихлорфенил)-5-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К1=2,50 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С24Н19С1^3О2, 451,09; т/ζ найдено, 452,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,б0 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,5б (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,44-7,30 (м, 4Н), 7,24-7,15 (м, 3Н), 7,10 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), б,44 (с, 1Н), 4,09 (дд, 1=9,3, б,0 Гц, 1Н), 3,55 (дд, 1=14,9, 9,3 Гц, 1Н), 3,15 (дд, 1=14,9, б,0 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 57. 3-[5-(3-Хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 4: ВЭЖХ: К3=3,53 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С25Н19С1^2О2, 484,05; т/ζ найдено, 485,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,42 (с, 1Н), 7,32-7,13 (м, 8Н), 7,10 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), б,90 (д, 1=7,б Гц, 1Н), б,2б (с, 1Н), 4,10 (дд, 1=9,1, б,3 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 1=14,9, 9,1 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=14,9, б,3 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Способ 5. Синтез 4-(4-оксо-2-арилпентаноилсульфамоил)бензойных кислот, таких как:
4-(4-оксо-2-м-толилпентаноилсульфамоил)бензойная кислота.
А. Метиловый эфир 4-сульфамоилбензойной кислоты
К перемешиваемой суспензии 4-сульфамоилбензойной кислоты (25,0 г, 0,124 моль) в смеси 4:1 СН2С12/МеОН при комнатной температуре добавляют 1,0 М ТМ8СНЮ в гексане (175 мл), и реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 2 ч. Смесь разбавляют 1н №ЮН (100 мл) и СН2С12 (150 мл) и слои разделяют. Органический слой сушат над №-ь8О3. затем фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая нужный эфир (25,2 г, 95%), который используют без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): 8,14 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,9б (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,58 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
В. Метиловый эфир 4-(4-оксо-2-м-толилпентаноилсульфамоил)бензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-сульфамоилбензойной кислоты (б,01 г, 27,8
- 77 009479 ммоль), 4-оксо-2-м-толилпентановой кислоты (6,35 г, 30,7 ммоль), Ы,Ы-диизопропилэтиламина (12,2 мл, 69,5 ммоль) и ОМАР (5 мольных %) в СН2С12 (275 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ы2 добавляют бромтрипирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВгоР) (18,1 г, 38,9 ммоль) и реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение ночи. Смесь разбавляют 1М НС1 (100 мл) и СН2С12 (150 мл) и слои разделяют. Органическую фазу промывают 1М НС1 (1-100 мл), 1н ЫаОН (1-100 мл) и солевым раствором (1x100 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4, затем фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. В результате очистки на силикагеле (0-15% ЕЮАс в гексане) получают 12,0 г (99%) нужного эфира в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 8,15 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,93 (дд, 1=4,3 и 9,5 Гц, 1Н), 3,29 (дд, 1=9,5 и 18,1 Гц, 1Н), 2,60 (дд, 1=4,3 и 18,1 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н).
С. 4-(4-Оксо-2-м-толилпентаноилсульфамоил)бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-(4-оксо-2-м-толилпентаноилсульфамоил)бензойной кислоты (12,0 г, 27,7 ммоль) в 3:1:1 ТГФ/МеОН/Н2О (110 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (5,84 г, 139 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем нагревают до 65°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют Н2О (100 мл) и смесью 20% диэтиловый эфир/гексан. Слои разделяют и рН водного слоя доводят до 1, используя концентрированную НС1 при 0°С. Водную фазу затем экстрагируют ЕЮАс (3-200 мл), сушат над Ыа28О4 и фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 10,6 г (96%) сырой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ (двуокись кремния, 5% МеОН-СН2С12): Я(=0,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОάβ): 8,06 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 3,89 (дд, 1=3,9, 10,6 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 1=10,6, 18,3 Гц, 1Н), 2,70 (дд, 1=3,9, 18,3 Гц, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н).
Способ 6. Синтез 3-(1,5-дизамещенный-1Н-пиразол-3-ил)-2-арилпропионовых кислот и 3-(2,5дизамещенный-4Н-пиразол-5-ил)-2-арилпропионовых кислот, таких как
Схема Е. К суспензии 5,0 г макропористой 4-аминометил полистирольной смолы (АгдоРоге-ЫН2НЬ, 1,22 ммоль/г) в ТГФ (30 мл) добавляют НОВ! (1,66 г, 12,2 ммоль), 4-(4-оксо-2-мтолилпентаноилсульфамоил)бензойную кислоту (Е1) (4,81 г, 12,2 ммоль), полученную по способу 5, и диизопропилкарбодиимид (1,91 мл, 12,2 ммоль). Смесь встряхивают в течение ночи и фильтрат сливают при пониженном давлении. Смолу затем промывают (3-5 мл) ТГФ, СН2С12, МеОН, ДМФ и ТГФ и затем сушат в вакууме в течение ночи, получая присоединенную смолу Е3 (примерно 0,75 ммоль/г по данным для элементного анализа для серы). Затем смолу помещают в 48-позиционный миниблок ВоЮап (примерно 230 мг/ячейку) вместе с соответствующим эфиром Е6 (2,20 ммоль, 12,0 экв.) и создают инертную атмосферу (Ы2). В каждую ячейку затем добавляют 1,0 М ЫаНМО8 в ТГФ (1,80 ммоль, 12 экв.) и блок нагревают до 50°С в течение ночи. Блок охлаждают, растворитель удаляют при пониженном давлении, и каждую ячейку промывают (35 мл) 5% ТЕА/ТГФ, Н2О, ТГФ, ДМФ и МеОН. Затем смолу Е4 сушат при пониженном давлении в ячейки добавляют соответствующие гидразины Е7 (1,80 ммоль, 10 экв.), затем добавляют МеОН (3,0 мл) и Ы,Ы-диизопропилэтиламин (0,32 мл, 1,8 ммоль, для арилгидразинов) или Ыа28О4 (2 капли, для алкилгидразинов), создавая уникальный продукт в каждой ячейке 48-ячеечного миниблока, и реакционные смеси нагревают до 65°С в течение ночи. Блок охлаждают, растворитель удаляют при пониженном давлении и каждую ячейку промывают (35 мл) 5% ТЕА/ТГФ, ТГФ, МеОН, ДМФ и ТГФ. Затем смолу Е5 сушат при пониженном давлении, в каждую ячейку добавляют ТГФ (1,0 мл), затем добавляют 1,0 М ТМ8СНЫ2 в гексане (1,0 мл, 14,0 экв.), и блок встряхивают в течение 1 ч. Фильтраты сливают при пониженном давлении и процедуру ТМ8СНЫ2 повторяют. Затем смолу разбавляют 2:1 2н ЫаОН/ТГФ (2,5 мл/ячейку) и блок нагревают до 50°С в течение ночи. Блок охлаждают и реакционные смеси сливают в 48-луночный планшет Весктап. Затем смолу промывают МеОН, ДМФ и ТГФ (3,0 мл каждого), причем каждую промывку сливают в 48-луночный планшет и растворитель удаляют при пониженном давлении. Находящиеся в планшете соединения растворяют в ДМФ (1,5 мл полный объем/ячейку), и идентичные соединения объединяют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ систему НРЬС ОИкоп 215 (Способ О), получая нужные кислоты (А9) (3,0-11,0 мг, выделенные в виде ТЕА соли), а также в некоторых случаях другой региоизомер пиразола. Региоизомеры 1,5-дизамещенного и 2,5дизамещенного пиразолов выделяют и характеризуют и структуры изомеров подтверждают на основании отнесений СО8У и ЫОЕ8У спектров ЯМР. Для региоизомера 2,5-дизамещенного пиразола наблюдается усиление между Ы-арильными протонами и алкильной боковой цепочкой.
Пример 58. 3 - [5 -(4-Бензилоксифенил)-1-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толил- 78 009479 пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 6: ВЭЖХ: К1=3,58 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для СззН27Р3Ы2О4, 572,19; т/ζ найдено, 573,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 7,487,02 (м, 15Н), 6,90 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,11 (дд, 1=9,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1=14,9,
9,6 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=14,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 59. 3-[5-(4-Диметиламинофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
N \
Указанное в заголовке соединение получают по способу 6: ВЭЖХ: К1=2,65 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С28Н29Ы3О2, 439,23; т/ζ найдено, 440,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,247,03 (м, 12Н), 6,24 (с, 1Н), 4,15 (дд, 1=9,9, 5,6 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=14,9, 9,9 Гц, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,14 (дд, 1=14,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,36 (с, 6Н).
Пример 60.
о
3-[5-(3 -Метокси-4-метилфенил)-1 -п-толил-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 6: ВЭЖХ: К1=3,30 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С28Н28Ы2О3, 440,21; т/ζ найдено, 441,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,247,08 (м, 8Н), 7,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,14 (дд, 1=9,4, 5,3 Гц, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,54 (дд, 1=15,0, 9,6 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 1=15,0, 5,3 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н).
Пример 61. 3 -[5-(3 -Циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота о
Указанное в заголовке соединение получают по способу 6: ВЭЖХ: К3=3,33 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С32Н34Ы2О4, 510,25; т/ζ найдено, 511,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,257,05 (м, 9Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 6,50 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,39 (видимый тт, 1=4,8,4,8 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 1=9,8, 5,4 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,55 (дд, 1=15,0, 9,8 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 1=15,0, 5,4 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,76-1,68 (м, 2Н), 1,67-1,59 (м, 4Н), 1,55-1,45 (м, 2Н).
Пример 62. 3 -[5-(4-Бром-3 -метилфенил)-1 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовая кислота
- 79 009479
Указанное в заголовке соединение получают по способу 6: ВЭЖХ: К1=3,69 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С32Н27ВгЫ2О3, 566,12; т/ζ найдено, 567,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,): 7,476,91 (м, 15Н), 6,80 (дд, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,13 (дд, 1=9,7, 5,5 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=14,9,9,7 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=14,9, 5,5 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 63. 3-[5-(7-Метоксибензофуран-2-ил)-1-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу 6: ВЭЖХ: К1=3,53 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С34Н28М2О5, 544,20; т/ζ найдено, 545,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,437,35 (м, 3Н), 7,31-7,01 (м, 12Н), 6,80 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,14 (дд, 1=9,2, 5,8 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,54 (дд, 1=14,9, 9,2 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 1=14,9, 5,8 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 64. Ы-(2-Гидроксициклогексил)-3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионамид
К раствору 3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты (продукт способа 2) (100 мг, 0,23 ммоль), ЕЭС (65 мг, 0,35 ммоль) и НОВТ (46 мг, 0,34 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) добавляют транс-2-аминоциклогексанолгидрохлорид (52 мг, 0,34 ммоль) и О1ЕЛ (0,20 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, разбавляют ЕЮАс и промывают 1,0 н ЫаОН (2-25 мл), водой (1-25 мл), 5% муравьиной кислотой (2-25 мл), водой (1-25 мл) и солевым раствором (1-25 мл). Органический слой сушат (Ыа28О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Обработка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой дает 40 мг (33%) Ы-(2-гидроксициклогексил)-3-[1-(4метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионамида в виде смеси диастереомеров. ВЭЖХ: К3=3,17 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С33Н37Ы3О3, 523,28; т/ζ найдено 524,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,92-7,85 (м, 1Н), 7,26-7,10 (м, 6Н), 7,05-7,01 (м, 3Н), 6,94-6,91 (м, 2Н), 6,32 (с, 0,5Н), 6,29 (с, 0,5Н), 4,42 (д, 1=4,7 Гц, 0,5Н), 4,34 (д, 1=5,4 Гц, 0,5Н), 3,90 (ддд, 1=5,4,9,4, 20,3 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,24 (м, 0,5Н), 3,17 (м, 0,5Н), 2,85 (м, 1Н), 2,30 (с, 1,5Н), 2,28 (с, 1,5Н), 2,27 (с, 3Н), 1,75 (м, 1Н), 1,55 (м, 2Н), 1,13 (м, 4Н), 0,97 (м, 1Н).
Пример 65. 3-[1-(4-Метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионамид
Смесь 3- [1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты (продукт способа 2) (0,10 г, 0,23 ммоль) и СЭ1 (85 мг, 0,52 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор затем охлаждают до 0°С и порциями добавляют карбонат аммония (99 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3-25 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (3-25 мл) и солевым раствором (1-25 мл), сушат над Ма28О4, и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 70 мг (71%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ: К3=9,38 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н27Ы3О2, 425,21; м/ζ найдено 426,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 7,50 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,14-7,10 (м, 3Н), 7,04 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,89 (дд, 1=5,5,9,6 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1=5,5,14,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
- 80 009479
Пример 66. 3 -[ 1 -(4-Метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3 -ил] -Ы,Ы-диметил-2-м-толилпропионамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу примера 64, где Ы,Ыдиметиламингидрохлоридом замещают транс-2-аминоциклогексанолгидрохлорид. ВЭЖХ: Я1=10,13 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С29Н3!Ы3О2, 453,24; т/ζ найдено 454,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 7,22-7,08 (м, 7Н), 7,06-7,03 (м, 3Н), 6,93 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 4,39 (дд, 1=5,6, 9,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,35 (дд, 1=8,8, 14,8 Гц, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н), 2,80 (дд, 1=5,6, 14,8 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 67. 3-[1-(4-Метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-Ы-метил-2-м-толилпропионамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу примера 64, где Ыметиламингидрохлоридом замещают транс-2-аминоциклогексанолгидрохлорид. ВЭЖХ: Я1=9,62 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С28Н29Ы3О2, 439,23; т/ζ найдено 440,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 7,99 (кв, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,20-7,18 (м, 3Н), 7,14-7,09 (м, 4Н), 7,04-7,01 (м, 3Н), 6,93 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 3,85 (дд, 1=5,8, 9,4 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,35 (дд, 1=9,4, 14,6 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1=5,7, 14,6 Гц, 1Н), 2,54 (с, 1,5 Н), 2,53 (с, 1,5 Н), 2,329 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 68. 3 -[ 1 -(4-Метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3 -ил] -1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-мтолилпропан-1-он
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 64, где Ы-метилпиперазином замещают транс-2-аминоциклогексанол гидрохлорид. ВЭЖХ: Я1=8,37 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С32Н36Ы4О2, 508,28; т/ζ найдено 509,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 7,24-7,17 (м, 3Н), 7,14-7,11 (м, 4Н), 7,07 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 4,53 (дд, 1=5,8, 8,8 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,39 (дд, 1=8,9,15,0 Гц, 1Н), 3,05 (уш.с, 4Н), 2,90 (уш.с, 4Н), 2,87 (дд, 1=5,6,15,0 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 69. Метиловый эфир 3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]пропионовой кислоты
А. Метиловый эфир [1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]уксусной кислоты.
К суспензии гидрида натрия (326 мг, 8,10 ммоль) в ДМФ (13 мл) при 0°С добавляют раствор метилового эфира (1Н-индол-3-ил) уксусной кислоты (1,0 г, 5,3 ммоль) в ДМСО (3 мл). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и добавляют чистый 8ЕМС.Ч (1,35 мл, 8,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч.
- 81 009479
Реакционную смесь затем разделяют между водой (200 мл) и диэтиловым эфиром (200 мл), затем снова экстрагируют водный слой эфиром (2-200 мл) и сушат объединенные органические слои над №ь803. После удаления растворителя при пониженном давлении сырой материал очищают, используя флэшхроматографию (ЕЮАс/гексаны), получая 1,1 г (70%) метилового эфира [1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]уксусной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,65 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,1, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,53 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 0,94 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 0,0 (с, 9Н).
В. Метиловый эфир 3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по способу 2 из метилового эфира [1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]уксусной кислоты (Стадия А, 0,17 г, 0.56 ммоль), 3бромэтил-1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразола (Способ 1 пиразолбромид, 0,10 г, 0,28 ммоль), гидрида натрия (22 мг, 0,56 ммоль) и ДМФ (4,0 мл), получая 140 мг (84%) метилового эфира 3-[1-(4метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]пропионовой кислоты. ВЭЖХ: К=3,91 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С35Н41М30481, 595,29; т/ζ найдено 596,27 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 7,76 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,30 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,27-7,19 (м, 5Н), 7,15 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 4,47 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,62-3,52 (м, 3Н), 3,25 (дд, 1=6,6, 14,9 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 0,87 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 0,0 (с, 9Н).
Пример 70. 3-[1-(4-Метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют по способу 2 из метилового эфира 3-[1-(4метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]пропионовой кислоты (пример 69, 0,19 г, 0,32 ммоль), гидроксида лития (40 мг, 0,96 ммоль), ТГФ (1,25 мл), воды (0,43 мл) и МеОН (0,43 мл), получая 167 мг (89%) 3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3ил]-2-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]пропионовой кислоты. ВЭЖХ: ^,=3,66 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С34Н39Ы30481, 581,27; т/ζ найдено 582,3 [М+Н]+ . 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 7,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,19-7,04 (м, 6Н), 7,01 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 3,07 (дд, 1=6,3, 14,3 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 0,75 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Пример 71. 2-(1Н-Индол-3-ил)-3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
Раствор 3-[1 -(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1Н-индол-3-ил]пропионовой кислоты (пример 70, 0,17 г, 0,29 ммоль) и 1,0 М ТВАР (288 мл) в ТТФ нагревают до 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (100 мл) и промывают водой (3-30 мл) и солевым раствором (1-30 мл). Органический слой сушат над №ь803 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 111 мг (85%) 2-(1Н-индол-3-ил)-3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил1Н-пиразол-3-ил]пропионовой кислоты. ВЭЖХ: К4=3,0 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С28Н25М303, 451,19; т/ζ найдено 452,2 [М+Н]+. Ί1 ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-66): 10,97 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (м, 5Н), 7,04 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,98 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 4,22 (дд, 1=6,1, 9,0 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,45 (дд, 1=9,0, 14,7 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 1=6,2, 14,7 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 72. 3-[ 1 -(4-Метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3 -ил]-2-( 1-метил-1Н-индол-3 -ил)пропионовая кислота
- 82 009479
A. Метиловый эфир (1-метил-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты.
К суспензии гидрида натрия (104 мг, 7,61 ммоль) в ДМФ (11 мл) добавляют раствор метилового эфира 1Н-индол-3-илуксусной кислоты (0,50 г, 2,6 ммоль) в ДМФ (5,0 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют метилйодид (1,1 г, 7,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 18 ч, гасят, разбавляют насыщенным аммонийхлоридом (200 мл) и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3·100 мл). Объединенные органические слои сушат над №ь8О+ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают, используя флэш-хроматографию (ЕЮАс/гексаны), получая 100 мг (19%) метилового эфира (1-метил-Ш-индол-3-ил)уксусной кислоты после очистки. ВЭЖХ: В4=8,91 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С12Η13NΟ2, 203,09; т/ζ найдено 204,09 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,60 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Η), 3,69 (с, 3Η).
B. 3-[1-(4-Метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропионовая ки слота.
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2 из метилового эфира (1-метил-1Н-индол3-ил)уксусной кислоты (0,10 г, 0,49 ммоль), 3-бромэтил-1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразола (89 мг, 0,25 ммоль), гидрида натрия (19 мг, 0,49 ммоль) и ДМФ (4,0 мл), получая метиловый эфир 3-[1-(4метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(1-метил-1Н-индол-3 -ил)пропионовой кислоты, который не выделяют. Этот эфир превращают в кислоту ш кйн, добавляя 2,5 мл (4,9 ммоль) МОИ раствора, получая 57 мг (49%) 3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты. ВЭЖХ: В4=3,23 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для СЩэтЩО^ 465/21; т/ζ найдено 466,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 12,15 (уш.с, 1Н), 7,64 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,17-7,10 (м, 5Н), 7,05-7,03 (м, 3Η), 6,93 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 4,22 (дд, 1=9,1, 5,9 Гц, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 3,44 (дд, 1=14,7, 9,2 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 1=5,9, 14,7 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Η).
Пример 73. 3-[1-(4-Метоксифенил)-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионитрил
К раствору 3-[1-(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионамида (пример 65, 0,31 г, 0,73 ммоль) в пиридине (0,115 мл, 1,46 ммоль) и диоксане (2,0 мл) при 0°С добавляют ТРАА (0,11 мл, 0,80 ммоль). Раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток снова растворяют в Е1ОАс (100 мл). Этот раствор промывают водой (1·50 мл) и солевым раствором (1·50 мл) и сушат над На28О4 и затем растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 295 мг (>99%) 3-[1-(4-метоксифенил)-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионитрила. ВЭЖХ: В4=3,53 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для С^^ЩО, 407,20; т/ζ найдено 408,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 7,33-7,26 (м, 3Η), 7,18-7,12 (м, 5Н), 7,08 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,58 (дд, 1=5,9, 9,6 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Η), 3,27 (дд, 1=9,6,
14,6 Гц, 1Н), 3,15 (дд, 1=5,9, 14,6 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Η), 2,28 (с, 3Η).
Пример 74. 5-{2-[1-(4-Метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-1-м-толилэтил}-1Н-тетразол.
3-[1-(4-Метоксифенил)-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионитрил (пример 73, 0,10 г, 0,24 ммоль), азид натрия (32 мг, 0,50 ммоль) и аммонийхлорид (26 мг, 0,50 ммоль) смешивают в ДМФ (3,0 мл) и нагревают при 100°С в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3·25 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (1 ·25
- 83 009479 мл) и сушат над №28О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 21 мг (20%) 5-{2-[1(4-метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-1-м-толилэтил}-1Н-тетразола. ВЭЖХ: К1=3,16 (Способ В). М8 (Е8+): масса рассчитана для СА-ШМ-.О. 450,22; т/ζ найдено 451,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 7,25-7,17 (м, 3Н), 7,12 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=9, 0 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 4,85 (дд, 1=6,7, 9,2 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,60 (дд, 1=9,3, 14,8 Гц, 1Н), 3,34 (дд, 1=6,4, 14,4 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н).
Пример 75. (Е)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилакриловая кислота
А. 5-(3,4-Дихлорфенил) -1- (4-метоксифенил) -1Н-пиразол-3-карбальдегид.
К перемешиваемому раствору [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанола (пример 1, Стадия С, 1,0 г, 2,9 ммоль) в СН2С12 (13 мл) в атмосфере Ν2 добавляют периодинан ΌβκκМагйп (2,1 г, 4,9 ммоль) при комнатной температуре. Через 3 ч добавляют №282О3 (5,0 г, 20 ммоль), растворенный в насыщенном NаНСО3 (25 мл) и ЕЮАс (25 мл) и смесь перемешивают до тех пор, пока слои не становятся прозрачными. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3-15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над и фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 0,95 г (96%) сырого альдегида, который используют без дополнительной очистки. ВЭЖХ: К=10,3 (Способ А). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 9,98 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,19-7,16 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,91 (дд, 1=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 6,88-6,84 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
B. Этиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-Н-пираэол-3-ил]-2-м-толилакриловой кислоты
К перемешиваемому раствору, содержащему гидрид натрия (0,20 мг, 60% в минеральном масле, 4,8 ммоль), суспендированный в ЕЮН (5 мл), добавляют этил-м-толилацетат (0,87 г, 4,9 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3карбальдегид (Стадия А, 0,562 г, 1,63 ммоль) в 2 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 70°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 7:93 МеОН/СН2С12, получая 220 мг (27,2%) этилового эфира 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилакриловой кислоты.
ВЭЖХ: К1=11,76 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С^Н^СЦ^О^ 506,12; т/ζ найдено 507,0 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,74-7,71 (м, 2Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,33-7,29 (м, 4Н), 7,19 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 6,92-6,88 (м, 2Н), 4,19 (дд, 1=13,9, 7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 1,21 (т, 1=6,8, Гц, 3Н).
C. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилакриловая кислота.
К перемешиваемому раствору, содержащему этиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилакриловой кислоты (Стадия В, 50 мг, 0,10 ммоль), добавляют 2 мл ЫОН (2 М). После 4 ч при 50°С растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 5:95 МеОН/СН2С12, получая 34 мг (72,3%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ: К1=10,65 (Способ А). М8 (Е8+): масса рассчитана для С^Н^С^Ю^ 478,09; т/ζ найдено 479,0 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,35 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, 3Н), 7,15-7,11 (м, 3Н), 7,09 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,88-6,86 (м, 2Н), 6,77 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 76. 3 -[5-(3,4-Дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-метил-2-м-толилпро- 84 009479 пионовая кислота
A. Этиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метил-2-мтолилпропионовой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовой кислоты (Способ 2, продукт со стадии алкилирования до гидролиза) (50 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) при 0°С добавляют 1,0 М раствор NаΗΜ^8 (0,15 мл, 0,15 ммоль). Раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч, затем добавляют чистый йодометан (41 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь гасят, используя насыщенный аммонийхлорид (50 мл), и реакционную смесь экстрагируют Е10Ас (3·50 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (1·50 мл) и сушат над Νη280.1 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой материал очищают, используя флэш-хроматографию (ЕЮАс/гексаны), получая 31 мг (60%) этилового эфира 3 -[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-метил-2-м-толилпропионовой кислоты. ВЭЖХ: Вс=3,79 (Способ В). Μ8 (Е8+): масса рассчитана для С29Н28С12М203, 522,15; т/ζ найдено 523,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,17-7,14 (м, 4Н), 7,08 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=2,0 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,40 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
B. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метил-2-м-толилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2 из этилового эфира 3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метил-2-м-толилпропионовой кислоты (0,11 г, 0,21 ммоль), гидроксида лития (88 мг, 2,1 ммоль), ТГФ (2,3 мл), МеОН (0,87 мл) и воды (0.87 мл), получая 93 мг (90%) 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метил-2-м-толилпропионовой кислоты. ВЭЖХ: В4=3,42 (Способ В). Μ8 (Е8+): масса рассчитана для С27Н24С12М203, 494,12; т/ζ найдено 495,0 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 12,50 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,26-7,19 (м, 3Н), 7,16 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,37 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,14 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н).
Пример 77. 3-[5-(4-Бромфенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота.
A. Этиловый эфир 2-м-толил-5-триметилсиланилпент-4-иновой кислоты.
К -78°С раствору этилового эфира м-толилуксусной кислоты (2,0 г, 11 ммоль) в ТГФ (37 мл) добавляют по каплям 2,0 М раствор литийдиизопропиламина в ТГФ (5,6 мл, 11 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч и затем добавляют к -78°С раствора пропаргилбромида (5,6 мл, 11 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Добавляют диэтиловый эфир (40 мл) и насыщенный водный ИН4С1 (50 мл) и полученный водный слой подвергают обратной экстракции, используя Е120 (2· 50 мл). Объединенные органические слои промывают 1 н НС1 (50 мл), затем солевым раствором (50 мл) и сушат (Μ§804). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (силикагель, 20% этилацетат/гексаны), получая нужный эфир силанилпентиновой кислоты (2,90 г, 90% выход). ТСХ (силикагель, 1:9 ЕЮАс/гексаны): В(=0,54. Μ8 (Е81): масса рассчитана для С17Н240281, 288,15; т/ζ найдено, 289,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,17-6,96 (м, 4Н), 4,13-3,99 (м, 2Н), 3,65-3,62 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1=16,8, 8,4 Гц, 1Н), 2,54 (д, 1=16,8, 7,0 Гц, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,13 (т, 1=10,0 Гц, 3Н), 0,00 (с, 9Н).
B. Этиловый эфир 6-(4-бромфенил)-6-оксо-2-м-толилгекс-4-иновой кислоты.
При 0°С к раствору этилового эфира 2-м-толил-5-триметилсиланилпент-4-иновой кислоты (9,5 г, 33 ммоль) и 4-бромбензоилхлорида (9,4 г, 43 ммоль, 1,3 экв.) в СН2С12 (550 мл) порциями добавляют алюминийхлорид (9,5 г, 50 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь гасят, используя насыщенный водный калий-натрий тартрат (200 мл). Полученную
- 85 009479 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Слои разделяют и водный слой подвергают обратной экстракции, используя СН2С12 (3-150 мл). Объединенные органические слои промывают 1 н №ОН (70 мл), затем солевым раствором (70 мл) и сушат (МдЗО4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (силикагель, 25% этилацетат/гексаны), получая нужный эфир бензоилпентиновой кислоты (9,2 г, 70%). ТСХ (силикагель, 1:9 ЕЮАс/гексаны): К(=0,28. МЗ (ЕЗр: масса рассчитана для С^Н^ВгОз, 398,05; т/ζ найдено, 399/400 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): 7,14 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,29-7,14 (м, 3Н), 4,23-4,12 (м, 2Н), 3,88 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,09 (бАВ сист., 1=17,3, 7,8 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,24 (т, 1=9,2 Гц, 3Н).
С. Этиловый эфир 3-[5-(4-бромфенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты.
К раствору этилового эфира 6-(4-бромфенил)-6-оксо-2-м-толилгекс-4-иновой кислоты (7,5 г, 19 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют гидразин (4,5 г, 28 ммоль, 1,5 экв.) и Ск2СО3 (9,0 г, 28 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и добавляют насыщенный водный раствор карбоната цезия (50 мл). Полученный водный слой подвергают обратной экстракции, используя этилацетат (2-30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным №1НСО3 (50 мл), затем солевым раствором (50 мл) и сушат (МдЗО4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (силикагель, 25% этилацетат/гексаны), получая нужное соединение (5,5 г, 58%). ТСХ (силикагель, 3:7 ЕЮАс/гексаны): К{=0,35. МЗ (ЕЗЦ: масса рассчитана для С28Н27ВгЫ2О2, 502,13; м/ζ найдено, 503/505 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,39 (д, 1=10,7 Гц, 2Н), 7,25-7,01 (м, 10Н), 6,17 (с, 1Н), 4,19-4,03 (м, 3Н), 3,52 (дд, 1=14,7, 9,6 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 1=14,7, 6,0, 1Н), 2,35 (с, 6Н), 1,19 (т, 3 7.1 Гц, 3Н).
Ό. 3-[5-(4-Бромфенил) -1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
К раствору этилового эфира 3-[5-(4-бромфенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты (100 мг, 0,2 ммоль) добавляют ЫОН (14 мг, 0,6 ммоль, 3 экв.) в смеси 2:1 ТГФ/Н2О (1 мл). После 3 ч при 45°С смесь очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая указанное в заголовке соединение (66 мг, 79%). ВЭЖХ: К1=4,25 (Способ А). МЗ (ЕЗТ): масса рассчитана для С26Н23ВгЫ2О2, 474,09; т/ζ найдено, 475/477 [М+Н]+.
Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): 7,40 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,19-7,05 (м, 7Н), 7,01 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 4,10 (дд, 1=9,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1=14,8, 9,6 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=14,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Соединения примеров 78-93 получают в соответствии со способами синтеза, представленными в примере 77 и на схеме Ь.
Пример 78. 3-[5-(4-Диметиламинофенил)-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота.
ВЭЖХ: К=3,90 (Способ В). МЗ (ЕЗГ): масса рассчитана для С26Н26Ы4О2, 426,21; т/ζ найдено, 427,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,38 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,76 (тд, 1=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,24-7,18 (м, 4Н), 7,11-7,07 (м, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 4,14 (дд, 1=9,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 1=15,0, 9,6 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=15,0, 5,5 Гц, 1Н), 3,08 (с, 6Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 79. 3-(5-Нафталин-1-ил-2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
- 86 009479
ВЭЖХ: К1=3,36 (Способ В). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для С28Н23^О2, 433,18; т/ζ найдено, 434,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,44 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,89-7,82 (м, 4Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,28-7,18 (м, 4Н), 7,09 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,34 (дд, 1=9,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,94 (дд, 1=14,8, 9,0 Гц, 1Н), 3,66 (дд, 1=14,8, 5,7 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 80. 3-[5-Нафталин-2-ил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К1=3,41 (Способ В). М8 (Е8Г): масса рассчитана для С29Н22Е^3О2, 501,17; т/ζ найдено, 520/522 [М+Н3О]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 8,45 (с, 1Н), 7,89-7,74 (м, 6Н), 7,66 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,547,48 (м, 2Н), 7,28-7,19 (м, 3Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,16 (дд, 1=9,6, 5,7 Гц, 1Н), 3,60 (дд, 1=15,0,
9,6 Гц, 1Н), 3,15 (дд, 1=15,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 81. 3-[5-(2-Хлорпиридин-3 -ил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
М8 (Е80: масса рассчитана для С24Н18С13^О2, 485,05; т/ζ найдено, 486/488 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,38 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,70-7,67 (м, 2Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,95 (дд, 3=1,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,62 (дд, 1=17,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=17,0, 7,0 Гц, 1Н), 2,34 (с, 1Н).
Пример 82. 3-(5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-циклогексилметил-2Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
М8 (Е8Ц: масса рассчитана для С2-Н30№О4 446,22; т/ζ найдено, 447,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,21-7,20 (м, 2Н), 7,16-7,15 (м, 2Н), 6,82 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,96-3,86 (м, 3Н), 3,43 (дд, 1=16,0, 9,3 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=16,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 1,72-1,53 (м, 5Н), 1,21-1,12 (м, 3Н), 0,98-0,92 (м, 2Н).
Пример 83. 3-(2-Бензил-5-нафталин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
- 87 009479
М8 (Е81): масса рассчитана для С30Н2&Ы2О2, 446,20; т/ζ найдено, 447,8 [М+Н]+. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,17 (с, 1Н), 7,84-7,78 (м, 4Н), 7,46-7,44 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 3Н), 7,18 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,09-7,06 (м, 3Н), 7,01-6,99 (м, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 5,36 (АВ сист, 1аЬ=16 Гц, 2Н), 3,74 (дд, 1=8,7, 6,3 Гц, 1Н), 3,39 (дд, 1=15,0, 8,7 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=15,0, 6,3 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 84. 3-[2-Бензил-5-(4-диметиламинофенил) -2Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н29^О2, 439,23; т/ζ найдено, 440,7 [М+Н]+. 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,38 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,31-7,25 (м, 5Н), 7,20 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,10-7,06 (м, 3Н), 7,01-7,00 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 5,33 (АВ сист., 1аЬ=16,0 Гц, 2Н), 3,73 (дд, 1=9,2, 5,7 Гц, 1Н), 3,38 (дд, 1=15,7, 9,2 Гц, 1Н), 3,13 (с, 6Н), 2,88 (дд, 1=15,4, 5,7 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 85. 3-[5-(4-Бром-2-хлорфенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: ^,=4.30 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С26Н22ВгСШ2О2, 508,06; т/ζ найдено, 509/511 [М+Н]+. '11 ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,53 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,17-7,15 (м, 2Н), 7,11-7,06 (м, 3Н), 7,03-6,98 (м, 3Н), 6,20 (с, 1Н), 4,08 (дд, 1=9,0, 6,3 Гц, 1Н), 3,55 (дд, 1=14,8, 9,0 Гц, 1Н), 3,18 (дд, 1=14,8, 6,3 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 86. 3-[5-(4-Диметиламинофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К±=1,26 (Способ Н). М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н29Ы3О2, 439,23; т/ζ найдено, 440,2 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, СИСЬ): 7,30 (с, 3Н), 7,24-7,20 (м, 3Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,67 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 4,01 (дд, 1=9,3, 6,1 Гц, 1Н), 3,50 (дд, 1=14,9, 9,3 Гц, 1Н), 3,07 (дд, 1=14,9, 6,1 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 87. 3-[5-(1-Метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К4=3,71 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С29Н2^3О2, 451,23; т/ζ найдено, 452,3 [М+Н]+. '11 ЯМР (500 МГц, СИСЬ): 7,26-7,10 (м, 8Н), 6,94-6,89 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,13 (дд, 1=9,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=14,8, 9,6 Гц, 1Н), 3,48 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,13 (дд, 1=14,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,96 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
- 88 009479
Пример 88. 3-(5-Нафталин-2-ил-2-пиридин-4-илметил-2Н-пиразол-3-ил) -2-м-толилпропионовая кислота
М8 (Е81): масса рассчитана для С29Р25^О2, 447,19; т/ζ найдено, 448,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,56-8,55 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,86-7,78 (м, 4Н), 7,48-7,44 (м, 2Н), 7,32-7,31 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,07-7,04 (м, 3Н), 6,70 (с, 1Н), 5,52 (АВ сист, 1аЬ=17,9 Гц, 2Н), 3,97 (дд, 1=9,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,31 (дд, 1=15,0, 9,8 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=15,0, 4,8 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 89. 3-(5-Нафталин-2-ил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота.
М8 (Е81): масса рассчитана для С29Н25^О2, 447,19; т/ζ найдено, 448,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,65-8,64 (м, 2Н), 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,30-7,19 (м, 6Н), 7,13-7,11 (м, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,13 (дд, 1=10,1, 5,0 Гц, 1Н), 3,55 (дд, 1=14,6, 10,1 Гц, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 3,10 (дд, 1=14,6, 5,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 90. 3-[5-(3-Диметиламинофенил)-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: ^=3,16 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н2^3О2, 439,23; т/ζ найдено, 440,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,64 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,24 (м, 4Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 7,07-7,05 (м, 1Н), 7,01-7,00 (м, 2Н), 3,83 (дд, 1=9,0, 6,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, 1=15,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 2,99 (дд, 1=15,5, 6,3 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 91. 3-[5-(3-Диметиламинофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: ^=3,48 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н2^3О2, 439,23; т/ζ найдено, 440,4 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,23-7,19 (м, 3Н), 7,15-7,09 (м, 7Н), 6,36 (с, 1Н), 4,10 (дд, 1=9,9, 5,4 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=14,7, 9,9 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=14,9, 5,4 Гц, 1Н), 2,97 (с, 6Н), 2,34 (с, 6Н).
Пример 92. (8)-3-(5-Нафталин-2-ил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
- 89 009479
ВЭЖХ: К1=5,95 (Способ 1). М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н23^О2, 433,18; т/ζ найдено, 434,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,81-7,74 (м, 5Н), 5,52-7,50 (м, 2Н), 7,2б-7,09 (м, 7Н), б,39 (с, 1Н), 4,18 (дд, 1=10,2, 4,9 Гц, 1Н), 3,б2 (дд, 1=14,8, 10,2 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=14,8, 4,9 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 93. (К)-3-(5-Нафталин-2-ил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К1=3,95 (Способ 1). М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н23^О2, 433,18; т/ζ найдено, 434,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,81-7,74 (м, 5Н), 5,52-7,50 (м, 2Н), 7,2б-7,09 (м, 7Н), б,39 (с, 1Н), 4,18 (дд, 1=10,2, 4,9 Гц, 1Н), 3,б2 (дд, 1=14,8, 10,2 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=14,8, 4,9 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 94 (аминирование). 3-[5-(4-Аллиламинофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
A. Этиловый эфир 3-[5-(4-аллиламинофенил-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты
К смеси Ρά2 (дибензилиденацетон)3 (4 мг, 0,004 ммоль, 1 мол.%), 2-(ди-третбутилфосфино)бифенила (б мг, 0,02 ммоль, 5 мол.%) и К3РО4 (130 мг, 0,б1 ммоль, 1,5 экв.) добавляют раствор этилового эфира 3-[5-(4-бромфенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты (пример 77, Стадия С; 200 мг, 0,4 ммоль) в толуоле (0,б мл), затем добавляют аллиламин (0,030 мл, 0,48 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 12 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат (2 мл) и воду (3 мл) и полученный водный слой подвергают обратной экстракции, используя Е1ОАс (3-2 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (3 мл) и затем сушат (Мд§О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (силикагель, 25% этилацетат/гексаны), получая нужное соединение (90 мг, 47%). ВЭЖХ: К1=3,19 (Способ В). М8 (Е81): масса рассчитана для С31Н33^О2, 479,2б; т/ζ найдено, 480,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СЦС13): 7,29 (с, 1Н), 7,27-7,04 (м, 7Н), б,9б (д, 1=8,5 Гц, 2Н), б,49 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), б,07 (с, 1Н), 5,9б-5,89 (м, 1Н), 5,29-5,25 (м, 1Н), 5,18-5,1б (м, 1Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 4,10-4,02 (м, 2Н), 3,7б-3,75 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 1Н), 3,08 (дд, 1=14,5, б,0 Гц, 1Н), 2,34 (с, бН), 1,19 (т, 1=7,1 Гц, 1Н).
B. 3-[5-(4-Аллиламинофенил-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота.
К раствору этилового эфира 3-[5-(4-аллиламинофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовой кислоты (90 мг, 0,2 ммоль) добавляют ЫОН (14 мг, 0,58 ммоль, 3 экв. ) в смеси 2:1 ТГФ/Н2О (1 мл). После 3 ч при 45°С смесь очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая нужное соединение (70 мг, 77%). М8 (Е81): масса рассчитана для С29Н29К3О2, 451,23; т/ζ найдено, 452,б [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, С17С13): 7,21-7,03 (м, 8Н), б,93 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), б,2б (с, 1Н), 5,88-5,83 (м, 1Н), 5,29-5,24 (м, 2Н), 4,0б (дд, 1=10,4, 5,1 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=б,3 Гц, 2Н), 3,54 (дд, 1=15,0, 10,4 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 1=15,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Соединения примеров 95-101 получают в соответствии со способами, представленными в примере
- 90 009479 и на схеме Ь.
Пример 95. 3 -[5-(2-Хлор-4-пирролидин-1-илфенил)-1 -п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К1=4,35 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С30Н30СШ3О2, 499,20; т/ζ найдено, 500,10 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): 7,23-7,15 (м, 3Н), 7,10-7,05 (м, 5Н), 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,32 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,12 (д, 1=9,0, 6,0 Гц, 1Н), 3,55 (дд, 1=14,8, 9,0 Гц, 1Н), 3,26-3,24 (м, 4Н), 3,18 (дд, 1=14,8, 6,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,07-1,99 (м, 4Н).
Пример 96. 3-[5-(4-Диэтиламинофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К1=3,21 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С30Н33ЩО2, 467,26; т/ζ найдено, 468,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, С11С1;): 7,26-7,16 (м, 8Н), 7,09-7,08 (м, 4Н), 6,22 (с, 1Н), 4,08 (дд, 1=9,3, 6,0 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 1=14,8, 9,3 Гц, 1Н), 3,44 (кв, 1=7,1 Гц, 4Н), 3,11 (дд, 1=14,8, 6,0 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,09 (т, 1=7,1 Гц).
Пример 97. 3-[5-(4-Изобутиламинофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К1=4,02 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С30Н33ЩО2, 467,26; т/ζ найдено, 468,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;): 7,20-6,99 (м, 8Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 4,07 (дд, 1=9,9, 5,5 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 1=14,8, 9,9 Гц, 1Н), 3,08 (дд, 1=14,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,96 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,95-1,92 (м, 1Н), 0,96 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Пример 98. 3-[5-(4-Морфолин-4-илфенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К1=3,86 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С30Н3Щ3О3, 481,24; т/ζ найдено, 482,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, С11С1;): 7,21-7,09 (м, 8Н), 7,07 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 4,08 (дд, 1=9,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,89-3,87 (м, 4Н), 3,54 (дд, 1=14,8, 9,3 Гц, 1Н), 3,23-3,22 (м, 4Н), 3,13 (дд, 1=14,8, 5,8 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 99. 3-{5-[2-Хлор-4-(этилметиламино)фенил]-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил}-2-м-толилпропионовая кислота
- 91 009479
ВЭЖХ: К1=4,13 (Способ А). М8 ^8^: масса рассчитана для С29Н30С1Ы3О2, 487,20; т/ζ найдено,
488,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,24-7,15 (м, 3Н), 7,10-7,07 (м, 5Н), 6,96 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,12 (дд, 1=9,3, 6,0 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 1=14,8, 9,3 Гц, 1Н), 3,39 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,18 (дд, 14,8, 6,0 Гц, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,13 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 100. 3-{5-[4-(Этилметиламино)фенил]-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил}-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К1=3,29 (Способ А). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для С29Н31Ы3О2, 453,24; т/ζ найдено, 454,3 [М+Н]+. Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,26-7,08 (м, 12Н), 6,23 (с, 1Н), 4,09-4,05 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1=14,9, 9,3 Гц, 1Н), 3,44 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,11 (дд, 1=14,9, 6,1 Гц, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 101. 3-{5-[4-(Изопропилметиламино)фенил]-1 -п-толил-1Н-пиразол-3-ил}-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: К1=4,06 (Способ А). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для С30Н33Ы3О2, 467,26; т/ζ найдено, 468,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,34 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,26-7,06 (м, 10Н), 6,26 (с, 1Н), 4,09 (дд, 1=9,6,
5,9 Гц, 1Н), 3,81-3,78 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1=14,9, 9,6 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=14,9, 5,9 Гц, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,28 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 102 (амидирование). 3-[5-(4-Ацетиламинофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
К раствору этилового эфира 3-[5-(4-бромфенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты (пример 77, Стадия С; 100 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (0,6 мл) добавляют Си! (3 мг, 0,02 ммоль, 10 мол.%), (1К,2К)-Ы,Ы'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,003 мл, 0,02 ммоль, 10 мол, %), К2СО3 (55 мг, 0,40 ммоль, 2,0 экв.) и Ы-метилформамид (15 мг, 0,26 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 14 ч и затем охлаждают до 45°С перед добавлением раствора ЫОН (28 мг, 1,2 ммоль, 3 экв.) в смеси 2:1 ТГФ/Н2О (1 мл). После 3 ч при 45°С реакционную смесь очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 50%). ВЭЖХ: К1=3,62 (Способ А). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для С28Н27Ы3О3, 453,21; т/ζ найдено, 454,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,43-7,39 (м, 3Н), 7,25-7,17 (м, 3Н), 7,107,06 (м, 6Н), 6,24 (с, 1Н), 4,09 (дд, 1=10,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1=15,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,13-3,09 (дд, 1=15,0, 5,2 Гц, 1Н), 2,34 (с, 6Н), 2,16 (с, 3Н).
Соединения примеров 103 и 104 получают в соответствии со способами, представленными в примере 102 и на схеме Ь.
Пример 103. 3 -{ 5-[4-(Формилметиламино)фенил]-1 -п-толил-1Н-пиразол-3 -ил}-2-м-толилпропионовая кислота
- 92 009479
ВЭЖХ: Я4=3,64 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н27Ы3Оз, 453,21; т/ζ найдено, 454,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;): 8,50 (с, 1Н), 7,25-7,08 (м, 8Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 4,11 (дд, 1=9,6, 5,7 Гц, 1Н), 3,55 (дд, 1=15,0, 9,6 Гц, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,14 (дд, 1=15,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 104. 3 -(5- [4-(2-Оксопирролидин-1-ил)фенил]-1-п-толил-1Н-пиразол-3 -ил}-2-м-толилпропионовая кислота
ВЭЖХ: Я!=3,75 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С30Н29Ы3О3, 479,22; т/ζ найдено, 480,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ): 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,24-7,09 (м, 8Н), 7,14 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 4,10 (дд, 1=9,3, 5,7 Гц, 1Н), 3,83 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,54 (дд, 1=15,0, 9,3 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=15,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,62 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,16 (квинтет, 1=8,0, 7,0 Гц, 2Н).
Пример 105. 3 -[5-Нафталин-2-ил-1-(1 -оксипиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовая кислота
К раствору 3-(5-нафталин-2-ил-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовой кислоты (пример 52; 10 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (0,6 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (7 мг, 0,03 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем разбавляют СН2С12 (2 мл). Добавляют раствор 1 н ЫаОН (1 мл) и полученный водный слой подвергают обратной экстракции, используя СН2С12 (2-2 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (2 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая указанное в заголовке соединение (6 мг, 60%). ВЭЖХ: Я4=1,17 (Способ Н). М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н23Ы3О3, 449,17; т/ζ найдено, 450,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 8,25 (с, 1Н), 7,78-7,69 (м, 5Н), 7,48-7,39 (м, 4Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 7,10 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,14 (дд, 1=10,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,59 (дд, 1=15,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=15,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 106. 3-(5-Хинолин-6-ил-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовая кислота
К раствору этилового эфира 3-[5-(4-аллиламинофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты (пример 94, Стадия А; 70 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляют 10% Рй/С (26 мг) и метансульфоновую кислоту (0,01 мл, 0,15 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивают при температуре 65°С в течение 2 ч. Катализатор удаляют, фильтруя реакционную смесь через слой СЕЫТЕ®, и этот слой промывают Е!ОН (1,5 мл). Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток растворяют в 1:1 ТГФ/Н2О (1,5 мл) и добавляют МОН (10 мг, 0,45 ммоль, 3 экв.). После 3 ч при 45°С смесь очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая указанное в заголовке соединение (26 мг, 35%) вместе с 3-[5-(4-аминофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3ил]-2-м-толилпропионовой кислотой (20 мг, 35%). ВЭЖХ: Я4=3,18 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С29Н25Ы3О2, 447,19; т/ζ найдено, 448,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,3, 4,8 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,267,23 (м, 2Н), 7,12 (с, 4Н), 6,42 (с, 1Н), 4,17 (дд, 1=9,8, 5,3 Гц, 1Н), 3,58 (дд, 1=14,9, 9,8 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 1=14,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 107. 3-[5-(4-Аминофенил)-1-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
- 93 009479
Получают в соответствии со способами синтеза, представленными в примере 106. ВЭЖХ: К4=3,16 (Способ А). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для СЩ^ЫЮ^ 411,19; т/ζ найдено, 412,2 [М+Н]+. 1Η ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,30 (с, 2Н), 7,24-7,21 (м, 2Н), 7,13-7,07 (м, 4Н), 6,97 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,67 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 4,01 (дд, 1=9,3, 6,0 Гц, 1Н), 3,49 (дд, 1=14,6, 9,3 Гц, 1Н), 3,07 (дд, 1=14,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,34 (с, 6Н).
Пример 108 (получение алкенов). (2)-2-(3-хлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксифенил)1Н-пиразол-3-ил]акриловая кислота
A. 5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3 -карбальдегид.
К раствору периодинана Ое88-Магйп (2,0 г, 4,6 ммоль, 2,0 экв.) в СШСЕ (10 мл) добавляют раствор [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанола (полученный по способу примера 1, Стадии А-С; 0,84 г, 2,3 ммоль) в 0Η2Ο2 (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасят, используя 1 М Ν;·ι0Η (10 мл), и полученную смесь перемешивают до разделения слоев. Водный слой подвергают обратной экстракции, используя СЩС12 (3-10 мл). Объединенные органические слои промывают 1 М Ν;·ι0Η (20 мл), затем Η20 (20 мл), сушат (Мд804) и концентрируют, получая чистый альдегид в виде масла темно-коричневого цвета (0,59 г, 1,6 ммоль, 70%). ТСХ (силикагель, 1:1 ЕЮАс/гексаны): К(=0,62. М8 (Е8Ц масса рассчитана для ^8Η14Ο2Ν202, 360,04; т/ζ найдено, 361 [М+Н]+. !Η ЯМР (400 МГц, СПС13): 10,05 (с, 1Н), 7,38-7,36 (м, 2Н), 7,25-7,21 (м, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 7,0-6,97 (м, 1Н), 6,93-6,91 (м, 2Н), 4,06 (кв, 1=7,0 Гц), 1,44 (т, 1=7,0 Гц, 3Η).
B. 2-(3 -Хлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил-1-(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]акриловая кислота, Е- и Ζ-стереоизомеры.
К смеси 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбальдегида (0,33 г, 0,91 ммоль) и 3-хлорфенилуксусной кислоты (0,23 г, 1,4 ммоль) добавляют уксусный ангидрид (0,8 мл) и ТЕА (0,8 мл). Смесь оставляют при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. ТЕА удаляют при пониженном давлении и полученную смесь очищают на силикагеле (МРЬС, 0-5% МеОН/СШСЕ), получая исключительно Е акриловую кислоту в виде пены коричневого цвета (0,21 г, 46%). Пену затем растворяют в 0ΗΟ3 (10 мл), и раствор помещают в кварцевые ампулы и облучают УФ светом в течение ночи. Растворитель удаляют, получая 1:1 смесь Е- и Ζ-стереоизомеров. Стереоизомеры разделяют, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая чистые Ζ (0,033 г, 0,064 ммоль, 15%) и Е акриловые кислоты (0,043 г, 0,084 ммоль, 20%). Ζ - стереоизомер: ТСХ (силикагель, 9:1 (Зад/МейН): Кг=0,26, ВЭЖХ: К,==7,35 (Способ I). М8 (Е8Т): масса рассчитана для ^6Η19α3Ν203, 512,05; т/ζ найдено, 511/513 [М-Н]-. !Η ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,49-7,47 (м, 1Н), 7,39-7,31 (м, 5Н), 7,197,16 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 6,90-6,86 (м, 2Н), 4,04 (кв, 1=7,0 Гц) 6,72 (с, 1Н), 1,44 (т, 1=7,0 Гц, 3Η).
Пример 109. (Е)-2-(3-Хлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]акриловая кислота
ВЭЖХ: К1=8,58. М8 (Е8Ц: масса рассчитана для ^6Η25Ν302, 512,0; т/ζ найдено, 513 [М+Н]+. 1Η ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,09 (с, 1Н), 7,30 (м, 3Η), 7,24 (м, 2Н), 7,14 (м, 3Η), 6,86 (м, 2Н), 6,79 (м, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 4,03 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,42 (т, 1=7,0 Гц, 3Η).
Пример 110. ^)-2-(3-Хлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил]акриловая кислота
- 94 009479
Указанное соединение получают по способу, описанному для 4-этоксифенилового аналога в примере 108, заменяя [5-(3,4-дихлорфенил)-1-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил]метанолом (полученным по способу примера 1, стадии А-С) [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанол на стадии А. ТСХ (силикагель, 9:1 СН2С12/МеОН): Я{=0,19. ВЭЖХ: Я1=5,63 (Способ I). М8 (Е8Ц масса рассчитана для С23Н14С13Ы3О2,469,02; т/ζ найдено, 468/469 [М-Н]-. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,26-8,25 (м, 1Н), 7,79-7,77 (м, 1Н), 7,58-7,56 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,37-7,22 (м, 6Н), 7,02 (с, 1Н), 7,00-6,98 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н).
Пример 111. (Ζ)-2-(3 -хлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3 -ил]акриловая кислота
Указанное соединение получают по способу получения 4-этоксифенилового аналога в примере 108, замещая [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанолом [5-(3,4-дихлорфенил)-1(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанол на стадии А. ТСХ (силикагель, 9:1 СН2С12/МеОН): Я(=0,23. ВЭЖХ: Я1=7,95 (Способ I). М8 (Е8Ц масса рассчитана для С24Н13С15Ы2О2, 535,94; т/ζ найдено, 535/537 [М-Н]-. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,51-7,49 (м, 2Н), 7,45-7,32 (м, 7Н), 7,07 (с, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н).
Пример 112. ^)-2-(3-Хлорфенил)-3-[1-(2,5-дихлорфенил)-5-нафталин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил]акриловая кислота
ВЭЖХ: Я1=5,28 (Способ I). М8 (Е8Ц масса рассчитана для С28Н!7С13Ы2О2, 518,04; т/ζ найдено, 519/521 [М+Н]+. Ί1 ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,83-7,72 (м, 4Н), 7,54-7,51 (м, 4Н), 7,42-7,38 (м, 4Н), 7,357,33 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н).
Пример 113. (Ζ)-2-(3-Хлорфенил)-3-[1-(4-этоксифенил)-5-нафталин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил]акриловая кислота
ВЭЖХ: Я1=5,23 (Способ I). М8 (Е8Ц масса рассчитана для С30Н23С1Ы2О3, 494,14; т/ζ найдено, 495,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,84-7,83 (м, 2Н), 7,80-7,77 (м, 2Н), 7,56-7,52 (м, 2Н), 7,49-7,48 (м, 1Н), 7,39-7,37 (м, 1Н), 7,33-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,24 (м, 3Н), 7,08 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 4,03 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,41 (т, 1=7,1 Гц, 1Н).
Пример 114. ^)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-фенилакриловая кислота
ВЭЖХ: Я1=10,60 (Способ А). М8 (Е8Ц масса рассчитана для С25Н!8С12Ы2О3, 464,07; т/ζ найдено,
465,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,50-7,48 (м, 2Н), 7,39-7,35 (м, 5Н), 7,23 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,06
- 95 009479 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Пример 115. (2)-2-(3-Хлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]акриловая кислота
ВЭЖХ: К1=10,50 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С25Н17С13Ы2О3, 498,03; т/ζ найдено, 499,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,47 (уш.с, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,39-7,37 (м, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 7,22 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Пример 116. (2)-2-(4-Хлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]акриловая кислота
С1
ВЭЖХ: К1=10,50 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С25Н17С13М2О3, 498,03; т/ζ найдено, 499,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,43-7,40 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Пример 117. (2)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-метоксифенил) акриловая кислота
ВЭЖХ: К1=5,60 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С26Н20С12М2О4, 494,08; т/ζ найдено, 495,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,44 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н).
Пример 118. (2)-2-(3,4-Дихлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил] акриловая кислота
ВЭЖХ: К1=6,20 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С25Н16С14М2О3, 531,99; т/ζ найдено, 533,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,58 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,41-7,39 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н).
Пример 119. (2)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-п-толилакриловая кислота
ВЭЖХ: К1=6,94 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С26Н20С12М2О3, 478,09; т/ζ найдено,
479,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,40-7,38 (м, 4Н), 7,22-7,19 (м, 4Н), 7,03 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,2,
1,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 120. (2)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилакриловая кислота
- 96 009479
ВЭЖХ: К1=6,79 (Способ А). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для С26Н20С12И2О3, 478,09; т/ζ найдено,
479,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,40 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,30-7,28 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 121. (Ζ)-3-[5 -Бензо [1,3] диоксол-5 -ил-1 -(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3 -хлорфенил) акриловая кислота
ВЭЖХ: К1=6,38 (Способ I). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для С27Н21СШ2О5, 488,11; т/ζ найдено, 489,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,48 (уш.с, 1Н), 7,36-7,35 (м, 1Н), 7,31-7,30 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,79 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 4,06 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Пример 122. ^)-3-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-{3-хлорфенил)акриловая кислота
A. 5-Бензо [1,3]диоксол-5-ил-1-(2,5-дихлорфенил) -1Н-пиразол-3-карбальдегид
К раствору периодинана Пекк-Майш (2,3 г, 5,5 ммоль, 2,0 экв.) в СН2С12 (10 мл) добавляют раствор [5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-метанола (получают по способу примера 1, стадии А-С; 1,0 г, 2,8 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасят, используя 1 М №1ОН (10 мл), и полученную смесь перемешивают до разделения слоев. Водный слой подвергают обратной экстракции, используя СН2С12 (310 мл). Объединенные органические слои промывают 1 М №ОН (20 мл), затем Н2О (2 0 мл), сушат (Мд8О4), и концентрируют, получая чистый альдегид (1,04 г, 2,8 ммоль, 99%). ВЭЖХ: К1=5,35 (Способ В). М8 (Е8Б: масса рассчитана для С17Н10С12И2О3, 360,01; т/ζ найдено, 361 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 10,05 (с, 1Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 7,25-7,21 (м, 2Н), 7,7-7,26 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,746,72 (м, 1Н), 6,68-6,65 (м, 2Н), 5,97 (с, 2Н).
B. 3 - [5 -Бензо [1,3 ] диоксол-5 -ил-1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(3 -хлорфенил)акриловая кислота, Е- и Ζ-стереоизомеры.
К смеси 5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбальдегида (0,20 г, 0,55 ммоль) и 3-хлорфенилуксусной кислоты (0,19 г, 0,82 ммоль) добавляют уксусный ангидрид (1,0 мл) и ТЕА (1,0 мл). Смесь оставляют при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. ТЕА удаляют при пониженном давлении и полученную смесь очищают на силикагеле (МРЬС, 0-5% МеОН/СН2С12), получая исключительно Е акриловую кислоту в виде пены коричневого цвета (0,14 г, 49%). Пену затем растворяют в СНС13 (10 мл) и раствор помещают в кварцевые ампулы и облучают УФ/видимым светом в течение ночи. Растворитель удаляют, получая 1:1 смесь Е- и Ζ-стереоизомеров. Эти стереоизомеры разделяют, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая чистые Ζ (0,02 г, 0,04 ммоль, 15%) и Е акриловые кислоты (0,03 г, 0,04 ммоль, 20%). Ζ-стереоизомер: ВЭЖХ: К1=5,86 (Способ I). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для С^Н^СЙ^О^ 512,01; т/ζ найдено, 513,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,48 (уш.с, 1Н), 7,45 (уш.с, 1Н), 7,43 (с, 2Н), 7,38-7,36 (м, 1Н), 7,32-7,31 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,75 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,68 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 5,99 (с, 2Н).
Пример 123. (Е)-3-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-хлорфенил)акриловая кислота
- 97 009479
ВЭЖХ: В4=4,82 (Способ I). М8 (Е81): масса рассчитана для С25Η15С13N3Ο2, 512,0; т/ζ найдено, 513 [М+Н]+. '11 ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,05 (с, 1Н), 7,43-7,34 (м, 3Η), 7,26-7,24 (м, 4Н), 6,65 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,45-6,43 (м, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 5,49 (с, 1Н).
Пример 124. (Е)-2-(3,4-Дихлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3ил]акриловая кислота
ВЭЖХ: В4=6,22 (Способ I). М8 (Е81): масса рассчитана для С25Η16С14N2Ο3, 531,99; т/ζ найдено,
532,9 [М+Н]+. '11 ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,09 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Η).
Пример 125. (Е)-3-[5-Бензо [1,3] диоксол-5 -ил-1 -(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3 -хлорфенил) акриловая кислота
ВЭЖХ: В4=6,28 (Способ I). М8 (Е81): масса рассчитана для СэтЩСШЮз, 488,11; т/ζ найдено, 489,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (500 МГц, СБС13): 8,09 (с, 1Н), 7,40-7,38 (м, 3Η), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,68 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,93 (с, 2Н), 5,46 (с, 1Н), 4,03 (кв, 1=6, 9 Гц, 2Н), 1,42 (т, 1=6,9 Гц, 3Η).
Пример 126 (восстановление). 2-(3-Хлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил] пропионовая кислота
С1
К раствору 2-(3-хлорфенил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]акриловой кислоты (пример 108, Стадия В; 0,043 г, 0,084 ммоль) в ЕΐΟΗ (5 мл) добавляют тозилгидразин (0,22 г, 1,2 ммоль). К светло-желтому раствору добавляют смесь №1ОАс (0,098 г, 1,2 ммоль) в ЩО (1 мл). Полученную смесь нагревают до 100°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЩО (10 мл) и экстрагируют СЩС^ (3· 10 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и затем концентрируют, получая масло желтого цвета. Масло очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая чистый алкан в виде бесцветного масла (10 мг, 23%). ТСХ (силикагель, 9:1 СЩСЬ/МеОН): ВГ=О,43. ВЭЖХ: В1=10,7 (Способ А). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для 514,06; т/ζ найдено, 513 [М-Н]-. '11 ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,32-7,23 (м, 6Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 6,92-6,89 (м, 1Н), 6,88-6,85 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 4,03 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1=6,7, 14,7 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 1=8,7, 14,7 Гц, 1Н), (1,42 (т, 1=7,0 Гц, 3Η).
Соединения примеров 127 и 128 получают в соответствии со способами, представленными в примере 126 и на схеме Н.
Пример 127. 2-(3-Хлорфенил)-3-[1-(2,5-дихлорфенил)-5-нафталин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
- 98 009479
С1
ВЭЖХ: К1=4,77 (Способ В). М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н19С13^О2, 520,05; т/ζ найдено, 521/523 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,79-7,77 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,61-7,60 (м, 1Н), 7,487,46 (м, 3Н), 7,38-7,37 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 4Н), 7,20 (дд, 1=8,5,1,8 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,16 (дд, 1=8,3, 7,0 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=14,8, 8,3 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 1=14,8, 7,0 Гц, 1Н).
Пример 128. 2-(3-Хлорфенил)-3-[1-(4-этоксифенил)-5-нафталин-2-ил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота
ВЭЖХ: К=5,07 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С30Н25СШ2О3, 497,0; т/ζ 497,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,74-7,70 (м, 3Н), 7,50-7,48 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,28-7,26 (м, 3Н), 7,18-7,14 (м, 3Н), 6,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 4,16 (дд, 1=9,3, 6,0 Гц, 1Н), 4,00 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,58 (дд, 1=15,0, 9,3 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 1=15,0, 6,0 Гц), 1,40 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Соединения примеров 129-132 получают в соответствии со способами, представленными на схеме Ό.
Пример 129 (получение тетразолов). 5-{(8)-2-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пира-
A. (8)-№(2-цианоэтил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пираэол-3 -ил]-2-м-толилпропионамид.
В трехгорлую круглодонную колбу добавляют (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту (пример 1; 5,0 г, 9,9 ммоль, 1,0 экв.), ЕЭС (4,7 г, 24,7 ммоль, 2,5 экв.) и НОВТ (3,3 г, 2 4,7 ммоль, 2,5 экв.) в атмосфере азота. Добавляют Ν,Νдиметилформамид (50 мл), затем 3-аминопропаннитрил (1,9 г, 24,7 ммоль, 2,5 экв.) и диизопропилэтиламин (6,8 мл, 39,6 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют этилацетатом (200 мл), промывают 1 н НС1 (100 мл), Н2О (100 мл) 10% бикарбонатом натрия (100 мл) Н2О (100 мл), затем солевым раствором (100 мл) и сушат (сульфат натрия). Растворитель затем удаляют при пониженном давлении, получая нужный амид (5,35 г, 99%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: К1=7,89 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С29Н26СШ4О2, 532,14; т/ζ найдено, 533,3 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,31-7,30 (м, 2Н), 7,23 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,19 (уш.с, 1Н), 7,16-7,14 (м, 3Н), 7,10 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 6,09 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 1=9,0, 6,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,35-3,31 (м, 1Н), 3,08 (дд, 1=14,8, 6,0 Гц, 1Н), 2,53-2,46 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
B. 3 -(5-{ (8)-2-[5-(3,4-Дихлорфенил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил] - 1-м-толилэтил}тетразол1-ил)пропионитрил.
В 3-горлую круглодонную колбу загружают (8)-№(2-цианоэтил)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионамид (4,0 г, 7,5 ммоль, 1,0 экв.) и трифенилфосфин (4,91 г, 18,8 ммоль, 2,5 экв.) в атмосфере азота. Добавляют ацетонитрил и смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не растворится вся твердая часть. Раствор затем охлаждают до 0°С, и медленно через шприц добавляют диизопропилазодикарбоксилат (3,79 мл, 18,8 ммоль, 2,5 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем добавляют через шприц в течение 20 мин триметилсилилазид (3,0 мл, 22,5 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин, затем перемешивают при температуре 50°С в течение 14 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем до 0°С и добавляют раствор нитрита натрия (685 мг) в воде (3,3 мл). Через 20 мин добавляют раствор аммонийнитрата церия (5,5 г) в воде (15,5 мл) и полученную
- 99 009479 смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь добавляют к воде (200 мл) и полученный раствор экстрагируют дихлорметаном (2-100 мл). Объединенные экстракты промывают солевым раствором (100 мл), сушат (Ыа2804) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают, используя флэш-хроматографию (25% этилацетат/дихлорметан), получая нужный защищенный тетразол (2,1 г, 50%). ВЭЖХ: ^=8,18 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С29Н25С12Ю0, 557,15; т/ζ найдено, 558,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): 7,30 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,28-7,25 (м, 3Н), 7,17-7,15 (м, 3Н), 7,06 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,89-6,86 (м, 3Н), 6,24 (с, 1Н), 4,75 (дд, 1=10,2, 5,3 Гц, 1Н), 4,45-4,43 (м, 2Н), 3,92 (дд, 1=15,2, 10,2 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,42 (дд, 1=15,2, 5,3 Гц, 1Н), 2,85-2,75 (м, 1Н), 2,53-2, 49 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
С. 5-{(8)-2-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил-1Н-пиразол-3-ил]-1-м-толилэтил}-1Н-тетразол К раствору 3-(5-{(8)-2-[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил] -1 -м-толилэтил} тетразол-1-ил)пропионитрила (1,5 г, 2,7 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют ΌΒυ (2,9 мл, 18,9 ммоль, 7,0 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют дихлорметан (200 мл) и полученную смесь промывают 1 н НС1 (2-100 мл), затем водой (100 мл), сушат (Ыа2804), и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают, используя флэш-хроматографию (50% дихлорметан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1,3 г, 95%). ВЭЖХ: ^.=5,31 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С26Н22С12Ы60, 504,12; т/ζ найдено, 505,3 [М+Н]+ . 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,32 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,28-7,24 (м, 3Н), 7,21 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 2227,15 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,95-6,94 (м, 3Н), 6,88 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,85 (дд, 1=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,58 (дд, 1=14,8, 8,5 Гц, 1Н), 3,42 (дд, 1=15,4, 3,6 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 130 (получение тетразолов). 5-{2-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 ил] -1 -м-толилэтил }-1Н-тетразол
A. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толипропионитрил.
К раствору натрий бис(триметилсилил)амида (14,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (56,0 мл) при 0°С добавляют 3-метилбензилцианид (1,84 г, 14,0 ммоль, 1,0 экв.). Указанную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем добавляют к раствору 3-бромметил-5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразола (полученному по способу 1; 5,78 г, 14,0 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (56,0 мл) и оставляют при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят, используя насыщенный водный аммонийхлорид (10,0 мл), и полученную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2-100 мл). Объединенные экстракты сушат (Ыа2804) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают, используя флэш-хроматографию (25% этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке промежуточное соединение (2,76 г, 43%). ВЭЖХ: К,= 13,44 (Способ С). М8 (Е81): масса рассчитана для С26Н21С12Ы30, 461,11; т/ζ найдено, 462,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,36 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 4,22 (дд, 1=9, 6, 6,0 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,30-3,21 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
B. 5-{2-[5-(3,4-Дихлорфенил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-м-толилэтил}-1Н-тетразол.
В 48-мл автоклав (Сйетд1а55) добавляют Ν,Ν-диметилформамид (25,0 мл), 3-[5-(3,4-дихлорфенил)1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионитрил (2,76 г, 5,97 ммоль, 1,0 экв.), аммонийхлорид (1,58 г, 29,8 ммоль, 5,0 экв.) и азид натрия (1,94 г, 29,8 ммоль, 5,0 экв.). Реактор с завинчивающейся крышкой герметизируют и затем помещают на масляную баню, нагретую до 90°С на 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, уровень рН устанавливают, используя муравьиную кислоту, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3-50 мл). Объединенные экстракты промывают водой (3-50 мл), затем солевым раствором (50 мл), сушат (№ь804) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают, используя флэш-хроматографию (5% этанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (1,9 г, 63%). ВЭЖХ: ^,=3,09 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С26Н22С12^0, 504,12; т/ζ найдено, 505,1 [М+Н]+ . 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): 7,57 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (м, 3Н), 7,09-7,07 (м, 3Н), 7,01 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 4,86 (дд, 1=9,0, 6,6 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,62 (дд, 1=14,8, 9,3 Гц, 1Н), 3,35 (дд, 1=14,8, 6,6 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н).
Пример 131. 5-{(К)-2-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-м-толилэтил}1 Н-тетразол
- 100 009479
Указанное соединение получают, используя разделение с помощью хиральной ВЭЖХ двух энантиомеров (Способ С) из рацемической смеси, полученной в примере 130. ВЭЖХ: ^=5,31 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С26Н22С12№5О, 504,12; т/ζ найдено, 505,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 7,32 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,28-7,26 (м, 3Н), 7,21 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,94 (м, 3Н), 6,88 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,85 (дд, 1=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,58 (дд, 1=14,8, 8,5 Гц, 1Н), 3,42 (дд, 1=15,4, 3,6 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 132. 5-[2-[5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-(3-хлорфенил) этил] - 1Н-тетразол
Указанное соединение получают по способу, раскрытому в примере 130, замещая 5бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-бромметил-1-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиразолом (полученным по способу 1) 3бромметил-5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол на стадии А. ВЭЖХ: ^,=5,21 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С25Н17С13№5О2, 538,05; т/ζ найдено, 539,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,14-7,04 (м, 2Н), 6,70 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,17 (уш.с, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 5,02 (дд, 1=8,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,60 (дд, 1=15,1, 8,8 Гц, 1Н), 3,48 (дд, 1=15,1, 4,4 Гц, 1Н).
Соединения примеров 133 и 134 получают в соответствии со способами, представленными на схеме 1.
Пример 133 (сложный эфир-арилирование). 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-(3-диметиламинофенил)пропионовая кислота
Ν— /
A. Бис-литиевая соль 6-(3,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-4-оксогекс-5-еновой кислоты.
В трехгорлую колбу добавляют диэтиловый эфир (120 мл) и литий бис(триметилсилил)амид (10,0 г,
59,9 ммоль, 2,0 экв.) в атмосфере азота. Суспензию охлаждают до -78°С, затем добавляют по каплям раствор 1-(3,4-дихлорфенил)этанона (11,3 г, 59,9 ммоль, 2,0 экв.) в диэтиловом эфире (12 0 мл). Смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин, затем добавляют по каплям раствор янтарного ангидрида (3,0 г, 29,9 ммоль, 1,0 экв.) в диэтиловом эфире (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, затем оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (2-60 мл) и сушат, получая порошок желтого цвета (9,48 г, 99%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки или характеризации.
B. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовая кислота.
В круглодонную колбу добавляют бис-литевую соль 6-(3,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-4-оксогекс-5еновой кислоты (9,48 г, 31,3 ммоль, 1,0 экв.), 2,4-дихлорфенилгидразингидрохлорид (6,66 г, 31,3 ммоль, 1,0 экв.) и Е1ОН (250 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют и сырой остаток разделяют между 5% НС1 и диэтиловым эфиром (200 мл каждый). Слои разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл), сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. В результате очистки с использованием флэш-хроматографии (25% этилацетат/дихлорметан) получают указанное в заголовке промежуточное соединение (4,5 г, 33%). ВЭЖХ: Κί=3,04 (Способ А). М8 (Е81): масса рассчитана для С18Н12СЦИ2О2, 427,97; т/ζ найдено, 429/431 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 12,20 (уш.с, 1Н), 7,82 (д, 1=2, 2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61-7,59 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,73 (с, 3Н), 2,88 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=7,4 Гц, 2Н).
- 101 009479
С. Трет-бутиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовой кислоты.
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную воздушным холодильником, добавляют 3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовую кислоту (1,0 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) и толуол (23 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают до 80°С затем по каплям добавляют Ν,Ν-диметил-дитрет-бутилацеталь (чистый) (2,36 г, 11,6 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч, затем добавляют дополнительный Ν,Ν-диметил-ди-трет-бутилацеталь (2,36 г, 11,6 ммоль, 5,0 экв.). Указанную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разделяют между водой (100 мл) и эфиром (100 мл). Органический слой промывают 1 М гидроксидом натрия (50 мл), водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл), сушат (^гЗОд) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал затем очищают, используя флэш-хроматографию (20% этилацетат/гексаны), получая нужный эфир (1,1 г, >99%). ВЭЖХ: К1=3,59 (Способ А). М8 (Е8Е): масса рассчитана для С^Н^СЕ^О^ 484,03; т/ζ найдено, 485,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 7,81 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61-7,59 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 2,87 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Ό. Трет-бутиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-диметиламинофенил)пропионовой кислоты
К смеси ацетата палладия (II) (3 мг, 5 мол.%), 2-дициклогексиллфосфино-2'-(N,Nдиметиламино)бифенила (10 мг, 5 мол.%) и литий бис(триметилсилил)амида (0,55 мл, 0,55 ммоль, 1,1 экв., 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) в толуоле (0,5 мл) в атмосфере азота, при -10°С, добавляют раствор трет-бутилового эфира 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовой кислоты (243 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (1,0 мл). Указанную смесь перемешивают при температуре -10°С в течение 10 мин, затем добавляют (3-бромфенил)диметиламин (42 мг, 0,21 ммоль, 0,45 экв.) в толуоле (0,5 мл). Полученный раствор оставляют нагреться до комнатной температуры, затем нагревают до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и реакционную смесь гасят, используя насыщенный водный аммонийхлорид (1,0 мл). Добавляют воду (10,0 мл), и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Объединенные экстракты промывают солевым раствором (10 мл), сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой, получая нужный эфир арилуксусной кислоты (20 мг, 16%). М8 (Е8Е): масса рассчитана для С^гэСЕ^Ог, 603,10; т/ζ найдено, 604,1 [М+Н]+.
Е. 3 - [5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(3 -диметиламинофенил)пропионовая кислота.
Трет-бутиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-(3 -диметиламинофенил)пропионовой кислоты (20 мг, 0,03 ммоль) растворяют в смеси 1:1 трифторуксусная кислота/дихлорметан (1,0 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырой остаток растворяют в смеси 1:1 ацетонитрил/вода (2,0 мл). Раствор лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение (18 мг, >99%). ВЭЖХ: К1=2,60 (Способ В). М8 (Е§[): масса рассчитана для С^лСр^О^ 547,04; т/ζ найдено, 548/550 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 7,81 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,60-7,58 (м, 3Н), 7,45 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,78 (м, 3Н), 6, 64 (с, 1Н), 3,96 (дд, 1=8,8, 6,6 Гц, 1Н), 3,36 (дд, 1=15,1, 9,0 Гц, 1Н), 2,93 (дд, 1=15,1, 6,6 Гц, 1Н), 2,91 (с, 6Н).
Пример 134. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-хинолин-8-ил]пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 133, замещая 8-бромхинолином (3-бромфенил)диметиламин на стадии Ό. ВЭЖХ: К1=2,99 (Способ В). М8 (Е§[): масса рассчитана для С^НиСЕ^О^ 555,01; т/ζ найдено, 556,1 [М+Н]+.
Соединения примеров 135-138 получают в соответствии со способами, представленными на схеме I. Пример 135. 5-{ 3 -[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропилсульфанил}-1Н-[1,2,4]-триазол
- 102 009479
A. 3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропан-1-ол.
В трехгорлую круглодонную колбу, заполненную азотом, добавляют этиловый эфир 3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты (см. способ 2, продукт до гидролиза; 798 мг, 1,57 ммоль, 1,0 экв.) и тетрагидрофуран (6,0 мл). Смесь охлаждают до -78°С, затем добавляют по каплям диизобутилалюминийхлорид (4,7 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин, затем оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают 1 ч. Затем смесь медленно выливают в насыщенный водный раствор соли КосйеНе (50 мл). Добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Органический слой сушат Ща28О4) и концентрируют при пониженном давлении, получая 732 мг нужного спирта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
B. 3-(3 -Бром-2-м-толилпропил) -5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол.
В трехгорлую круглодонную колбу помещают трехбромистый фосфор (599 мг, 2,77 ммоль, 1,5 экв.) и дихлорметан (10 мл). Указанную смесь охлаждают до 0°С, затем добавляют раствор 3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропан-1-ола (690 мг, 1,48 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3,0 мл). Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 16 ч. Полученную смесь непосредственно вводят в колонку с силикагелем и очищают хроматографически (25% этилацетат/гексаны), получая нужный бромид (480 мг, 61%). ВЭЖХ: К4=3,80 (Способ В). М8 (Е81): масса рассчитана для С26Н23ВгС12^О, 528,04; т/ζ найдено, 529,0 [М+Н]+.
C. 5-{ 3 -[5-(3,4-Дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропилсульфанил}1Н-[1,2,4]триазол.
К суспензии гидрида натрия (4,0 мг, 60% дисперсия в масле) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) при 0°С добавляют раствор 2Н-[1,2,4]триазол-3-тиола (10,0 мг, 0,1 ммоль, 1,1 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, затем добавляют раствор 3-(3бром-2-м-толилпропил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразола (48 мг, 0,09 ммоль, 1,0 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят, используя насыщенный водный аммонийхлорид (1,0 мл) и полученную смесь разбавляют водой (10,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (310 мл). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл), затем солевым раствором (10 мл), сушат (№ь8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение (39мг, 80%). ВЭЖХ: К4=3,26 (Способ В). М8 (Е81): масса рассчитана для С28Н25С12ЩО8, 549,12; т/ζ найдено, 550,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 8,32 (уш.с, 1Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,07-7,04 (м, 5Н), 6,95 (дд, 1=8,4, 21 Гц, 2Н), 6,89 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,48 (дд, 1=12,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,36 (дд, 1=12,7, 8,2 Гц, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,07 (дд, 1=14,9, 6,4 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1=14,9, 8,2 Гц, 1Н), 2,21 (с, 3Н).
Пример 136. 5-[3-(1,5-Ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропан-1-сульфинил]-1Н-[1,2,4] триазол
К холодному (0°С, баня со льдом) раствору 5-[3-(1,5-ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-мтолилпропилсульфанил]-1Н-[1,2,4]триазола (177 мг, 0,37 ммоль, 1,0 экв.) [получают, замещая этиловым эфиром 3-(1,5-ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропионовой кислоты (см. способ 2, продукт до гидролиза) этиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовой кислоты на стадии А примера 135] в дихлорметане (2,0 мл) добавляют 3хлорпероксибензойную кислоту (90 мг, 0,41 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, перемешивают при 40°С в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой материал очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, получая нужный сульфинилтриазол (165 мг, 90%). ВЭЖХ: К1=2,88 (Способ В). М8 (Е81): масса рассчитана для С29Н29ЩО8, 495,21; т/ζ найдено, 496,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 8,79 (с, 1Н), 7,00-7,23 (м, 12 Н), 6,30 (с, 0,5Н), 6,14 (с,
- 103 009479
0,5Н), 3,81 (дд, 1=12,5, 3,7 Гц, 0,5Н), 3,72 (дд, 1=12,9, 7,0 Гц, 0,5Н), 3,37-3,60 (м, 1,5Н), 3,28-3,25 (м, 0,5Н), 2,97-3,15 (м, 2,0Н), 2,31-2,27 (м, 9Н).
Пример 137. 5-[3-(1,5-Ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропан-1-сульфонил]-1Н-[1,2,4] триазол
В колбу добавляют 5-[3-(1,5-ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-2-м-толилпропан-1-сульфинил]-1Н[1,2,4]триазол (пример 136; 25 мг, 0,05 ммоль), перекись водорода (0,15 мл, 30% раствор в воде) и уксусную кислоту (0,1 мл). Смесь нагревают при 50°С в течение 24 ч и затем охлаждают. Чтобы растворить полученный осадок, добавляют метанол (0,5 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (0,5 мл). Указанный раствор затем очищают, непосредственно используя хроматографию с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение (24 мг, 95%). ВЭЖХ: К1=2,97 (Способ В). МЗ (ЕЗр: масса рассчитана для С29Н29ШО2З, 511,20; т/ζ найдено, 512,2 [М+Н]+ . Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 14,87 (уш.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,07-7,04 (м, 3Н), 7,01-6,99 (м, 3Н), 6,95 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 3,91 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,52-3,49 (м, 1Н), 3,08 (дд, 1=14,7, 7,6 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1=14,5, 7,4 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 138. 5-{(З)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропан-1-сульфонил}-1Н-[1,2,4]триазол
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 137, заменяя З-энантиомером этилового эфира 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты [полученного путем хирального разделения эфира, полученного в способе 2] рацемический этиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионовой кислоты на стадии А. ВЭЖХ: К1=2,94 (Способ В). МЗ (ЕЗЦ: масса рассчитана для С28Н25С12ШО3З, 581,11; т/ζ найдено, 582,3 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 14,87 (уш.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,96-7,04 (м, 6Н), 6,36 (с, 1Н), 3,92 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,53-3,50 (м, 1Н), 3,09 (дд, 1=14,5, 7,4 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=14,5, 7,7 Гц, 1Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 139. 3 -[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил-1Н-пиразол-3 -ил]-2-фтор-2-м-толилпропионовая кислота рн
A. Этиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-фтор-2-м-толилпропионовой кислоты.
В круглодонную колбу, содержащую литий бис(триметилсилил)амид (0,47 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и тетрагидрофуран (1,5 мл) при 0°С в атмосфере азота, добавляют этиловый эфир 3-[5(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты (Способ 2, продукт до гидролиза; 200 мг, 0,39 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Смесь оставляют при перемешивании при 0°С в течение 1 ч, затем добавляют раствор сультам-Е (109 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и полученный раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч. Реакционную среду гасят, используя насыщенный водный аммонийхлорид (5 мл), и полученную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2-10 мл). Объединенные экстракты промывают водой (10 мл), затем солевым раствором (10 мл), сушат (№2ЗО4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, получая нужный альфа-фтор эфир (164 мг, 80%). ВЭЖХ: К1=3,66 (Способ В). МЗ (ЕЗЦ: масса рассчитана для С28Н25С12ЕШО3, 526,12; т/ζ найдено, 527,2 [М+Н]+.
B. 3 -[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил-1Н-пиразол-3 -ил]-2-фтор-2-м-толилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2 (Схема А) путем гидролиза сложного
- 104 009479 эфира, раскрытого на стадии А. ВЭЖХ: В1 = 3,34. Μ8 (Е81): масса рассчитана для С26Н21С12РМ203 498,09; т/ζ найдено, 499,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 7,59 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,38-7,36 (м, 2Н), 7,33 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,42 (дд, 1=17,0, 15,4 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 140. 4-(1,5-Ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-3-м-толилмасляная кислота он
A. 4-(1,5-Ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-3-м-толилбутиронитрил.
В снабженную завинчивающейся крышкой ампулу добавляют 3-(3-бром-2-м-толилпропил)-1,5-дип-толил-1Н-пиразол (полученный по способу примера 67; 300 мг, 0,65 ммоль, 1,0 экв.), цианид натрия (160 мг, 3,3 ммоль, 5,0 экв.) и Ν,Ν-диметилформамид (3,0 мл). Затем герметизированную смесь нагревают при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 · 10 мл). Объединенные экстракты промывают водой (4· 10 мл), затем солевым раствором (10 мл), сушат (№12804) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают, используя флэш-хроматографию (25% этилацетат/гексаны), получая нужный нитрил (171 мг, 65%). Μ8 (Е81): масса рассчитана для С28Н27М3, 405,22; т/ζ найдено, 406,2 [М+Н]+.
B. Метиловый эфир 4-(1,5-ди-р-толил-1Н-пиразол-3-ил]-3-м-толилмасляной кислоты.
В колбу добавляют 4-(1,5-ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-3-м-толилбутиронитрил (100 мг, 0,24 ммоль), концентрированную серную кислоту (1,5 мл) и метанол (1,5 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в лед (20 г) и нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (3·10 мл), и объединенные органические экстракты промывают водой (10 мл), затем солевым раствором (10 мл), сушат (Νη280.1) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, получая нужный эфир (86 мг, 82%). ВЭЖХ: В4=3,43 (Способ В). Μ8 (Е81): масса рассчитана для С29Н30М202, 438,23; т/ζ найдено, 439,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 7,19 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,01-7,13 (м, 11Н), 6,15 (с, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,54-3,52 (м, 1Н), 3,11-3,08 (м, 2Н), 2,77-2,75 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,32 (с, 6Н).
C. 4-{1,5-Ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]-3-м-толилмасляная кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезируют по способу 2 (Схема А) путем гидролиза эфира, раскрытого на стадии В. ВЭЖХ: В4=3,14 (Способ В). Μ8 (Е81): масса рассчитана для С28Н28М202, 424,22; т/ζ найдено, 425,8 [М+Н]+. Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 12,00 (уш.с, 1Н), 6,98-7,19 (м, 12Н), 6,23 (с, 1Н), 3,39-3,37 (м, 1Н), 3,00-2,87 (м, 2Н), 2,71 (дд, 1=15,5, 5,6 Гц, 1Н), 2,56 (дд, 1=15,6, 9,4 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 6Н).
Пример 141. 5-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-м-толилпентановая кислота
ОН
A. 3-[5- (3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропиональдегид.
В колбу, содержащую 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропан-1-ол (полученный по способу примера 67; 50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) и дихлорметан (2,0 мл), добавляют реагент ^е88-Μа^ί^η (89 мг, 0,21 ммоль, 2,0 экв.) одной порцией. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выливают в насыщенный водный бикарбонат натрия (5,0 мл), содержащий пентагидрат тиосульфата натрия (5,0 экв. по отношению к реагенту ^е55-Μа^ι^η). Полученную смесь затем разбавляют дихлорметаном (3,0 мл) и интенсивно перемешивают в течение 2 ч. Полученный органический слой промывают водой (5,0 мл), затем солевым раствором (5,0 мл), сушат (№12804) и концентрируют при пониженном давлении, получая нужный альдегид, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. В4=3,57 (Способ В). Μ8 (Е81): масса рассчитана для С26Н22С12М202, 464,11; т/ζ найдено, 4 65,0 [М+Н]+.
B. Метиловый эфир 5-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-м-толилпент-2еновой кислоты.
К суспензии гидрида натрия (30 мг, 60% дисперсия в масле) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при 0°С добавляют метилдиэтилфосфоноацетат (0,13 мл, 0,69 ммоль, 1,0 экв.) (чистый). Смесь перемешивают
- 105 009479 при температуре 0°С в течение 30 мин, затем добавляют раствор 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропиональдегида (320 мг, 0,69 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (1,5 мл).
Реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и перемешивают 1 ч. Реакционную смесь гасят, используя 2 мл воды, и полученную смесь разбавляют насыщенным водным аммонийхлоридом (10 мл), затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3-20 мл). Объединенные экстракты промывают водой (20 мл), затем солевым раствором (20 мл), сушат (Ыа28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают, используя флэш-хроматографию (25% этилацетат/гексаны), получая метиловый эфир (150 мг, 45%). ВЭЖХ: К1=3,70 (Способ В). М8 (Е80: масса рассчитана для С29Н26С12Ы2О3, 520,13; т/ζ найдено, 521,2 [М+Н]+.
С. Метиловый эфир 5-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-м-толилпентановой кислоты.
В колбу, содержащую этилацетат (1,0 мл), этанол (1,0 мл) и каталитическое количество никеля Ренея, добавляют метиловый эфир 5-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-мтолилпент-2-еновой кислоты (92 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (примерно 1 атм.) в течение 2 ч и затем фильтруют через слой СЕЫТЕ®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сырой остаток очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой, получая нужный эфир (81 мг, 91%). вЭжХ: К1=3,68 (Способ В). М8 (Е8Ц: масса рассчитана для С29Н28С12Ы3О3, 522,15; т/ζ найдено, 523,3 [М+Н]+.
Р. 5-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-4-м-толилпентановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают по способу 2 (Схема А) в результате гидролиза эфира со стадии С. ВЭЖХ: К1=10,60 (Способ А). М8 (Е8Г): масса рассчитана для С28Н26С12Ы2О3, 508,13; т/ζ найдено, 509,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 11,97 (уш.с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,07-7,02 (м, 4Н), 6,96 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,92-2,89 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,00-1,99 (м, 3Н), 1,80-1,77 (м, 1Н).
Общие подробности экспериментов.
Спектры ЯМР получены на спектрометрах фирмы Вгикег модели ЭРХ300 (300 МН), ЭРХ400 (400 МНа) или ЭРХ500 (500 МНа).
Химические сдвиги указаны в частях на млн. в направлении слабого поля относительно эталона тетраметилсилана. Формат для результатов 1Н ЯМР следующий: химический сдвиг (мультиплетность, константа взаимодействия I в Гц, интеграл).
ИК-спектры получены на спектрофотометре 2000 РТЖ Регкш-Е1тег.
Масс-спектры получены на приборе АдйеШ серии 1100 М8Э с использованием ионизации электроспреем (Е8Ц или позитивного, или негативного типа (как указано).
Термин рассчитанная масса для молекулярной формулы представляет моноизотопную массу соединения.
Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляют, используя пластины силикагеля 60, предварительно покрытые Р254 (размер 2-7,5 см; толщина 250 мкм). Продукты реакции определяют, визуализируя пластины с помощью УФ лампы (2 54 нм).
Температуры плавления определяют или на аппарате Е1ес1гоЛегта1, или на аппарате Томаса-Гувера для определения точки плавления в капилляре, и результаты приведены без поправок.
Элементный анализ проводят на приборе 0Ή (^Ьйейа11, ЫР). Дифференциальный сканирующий калориметр (Э8С) установлен на МеП1ег-То1ебо Э8С приборе.
ВЭЖХ с обращенной фазой (Способ К): колонка: 2огЬах Есйрке ХОВ-С8, 5 мм, 4,6-150 мм; скорость потока: 0,75 мл/мин; λ=220 и 254 нм; градиент (ацетонитрил/вода):
1) 8,0 мин 1-99% ацетонитрил;
2) 10,0 мин 99% ацетонитрил.
Хиральная ВЭЖХ (Способ 8): колонка: СЫга1се1 ΆΌ, 0,46-25 см; подвижная фаза: 85:15 этанол/гексан; скорость потока: 1 мл/мин; λ=220 и 254 нм.
Хиральная ВЭЖХ (Способ Т): колонка: СЫга1се1 АО 0,46-25 см; подвижная фаза: 85:15 этанол/гексан с 0,07% ТРА; скорость потока: 1 мл/мин; λ=220 и 254 нм.
ВЭЖХ с обращенной фазой (Способ И): колонка: 2огЬах Есйрке ХБВ-С8, 5 мкм, 4,6-150 мм; скорость потока: 1,0 мл/мин; λ=200 и 260 нм; градиент (вода/ацетонитрил):
1) 0,0 мин 70-30% ацетонитрил;
2) 15,0 мин 20-80% ацетонитрил;
3) 24,0 мин 20-80% ацетонитрил;
4) 24,5 мин 70-30% ацетонитрил;
5) 30,0 мин 70-30% ацетонитрил.
Пример 500. 2-м-Толилпент-4-иноилхлорид
- 106 009479
Стадия 1: 2-м-толилпент-4-иновая кислота.
Высушенную в термостате 1-литровую 3-горлую колбу снабжают магнитной мешалкой, вводом для Ы2 и термометром. В реактор загружают 39,2 мл (0,280 моль) Ы,Ы-диизопропиламина и 250 мл безводного ТГФ. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют 112 мл Н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 0,279 моль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждают до -78°С, и добавляют раствор мтолилуксусной кислоты (20,0 г, 0,133 моль) в 100 мл безводного ТГФ. Через 30 мин по каплям добавляют пропаргилбромид (80 вес% в толуоле, 15,8 мл, 0,146 моль). После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч. Затем удаляют охлаждающую баню и реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный ЫН4С1 (150 мл), затем 1 н НС1 до уровня рН=2, и смесь переносят в делительную воронку, используя 200 мл ЕЮАс. Слои разделяют, и органический слой промывают Н2О (1-100 мл) и солевым раствором (1-100 мл) и сушат над Мд8О4. После фильтрации растворители выпаривают при пониженном давлении, получая твердое вещество коричневого цвета. Продукт очищают путем перекристаллизации из горячего гексана, получая нужную кислоту в виде кристаллического твердого вещества бледно-коричневого цвета (19,5 г, 78%). ВЭЖХ (Способ Я): Я1=8,26 мин. М8 (Е8+): масса рассчитана для С12Н12О2, 188,08; т/ζ найдено, 189,09 [М+Н]+ . !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,08-7,11 (м, 3Н), 3,79 (т, 1=9,9 Гц, 1Н), 2,92 (ддд, 1=16,6, 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,61 (ддд, 1=16,6, 7,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,96 (т, 1=2,5 Гц, 1Н).
Стадия 2: 2-м-Толилпент-4-иноилхлорид.
Высушенную в термостате 500-мл 1-горлую круглодонную колбу снабжают магнитной мешалкой и вводом для Ы2. В реактор загружают последовательно 13 г (0,069 моль) 2-м-толилпент-4-иновой кислоты, 100 мл СН2С12 и 0,1 мл ДМФ. К реакционной смеси по каплям добавляют оксалилхлорид (7,3 мл, 0,082 моль). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель и избыток реагентов удаляют, выпаривая при пониженном давлении, получая масло коричневого цвета. В результате перегонки из колбы в колбу при пониженном давлении (167°С/5 торр) получают нужный хлорангидрид в виде масла бледно-оранжевого цвета (12,8 г, 90%). ВЭЖХ (Способ Я): Я1 для метилового эфира (гашение в МеОН)=9,35 мин. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,15-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,11 (м, 2Н), 4,18 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 2,97 (ддд, 1=16,6, 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,61 (ддд, 1=16,6, 7,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,03 (т, 1=2,5 Гц, 1Н).
Пример 501. 1-Этоксикарбонилэтиловый эфир (8)-2-м-толилпент-4-иновой кислоты
Высушенную в термостате 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу снабжают магнитной мешалкой, резиновой перегородкой и вводом для Ы2. В реактор загружают раствор 2-м-толилпент-4иноилхлорид из примера 500, со стадии 2 (12,8 г, 61,9 ммоль) 350 мл толуола через канюлю. Затем к указанной смеси добавляют 22,3 мл (0,206 ммоль) Ы,Ы-диметилэтиламина. После перемешивания при комнатной температуре в течение около 5 ч реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют 8,6 мл (75 ммоль) этил (8)-(-)-лактата (чистого). Затем смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 ч, охлаждающую баню удаляют, и реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют воду (100 мл) и полученную смесь переносят в делительную воронку. Слои разделяют и органический слой промывают Н2О (100 мл) и сушат над Мд8О4. После фильтрации растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают, фильтруя через слой силикагеля, получая лактат-эфир в виде масла желтого цвета (16,1 г, 90%). Обнаружено, что продукт представляет собой преимущественно один диастереоизомер (82% по данным 1Н ЯМР). ВЭЖХ (Способ Я): Я1=9,84 мин. М8 (Е8+): масса рассчитана для С17Н20О4, 288,14; т/ζ найдено, 289,14 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,10-7,15 (м, 3Н), 5,12 (дд, 1=10,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=14,4, 7,0 Гц, 2Н), 3,84 (т, 1=8,0 Гц), 2,95 (ддд, 1=16,6, 8,6, 2,8 Гц, 1Н), 2,66 (ддд, 1=16,6, 7,1, 2,8 Гц, 1 Н), 2,37 (с, 3Н), 1,97 (т, 1=2,5 Гц, 1Н), 1,48 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,11 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 502. 1-Этоксикарбонилэтиловый эфир (8)-6-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-2-м-толилгекс-4иновой кислоты
С1
С1.
Высушенную в термостате 1-литровую 1-горлую круглодонную колбу снабжают магнитной мешалкой и вводом для Ы2. В реактор последовательно загружают 14,3 г (0,068 моль) 3,4
- 107 009479 дихлорбензоилхлорида (твердого), раствор 1б,5 г 1-этоксикарбонилэтилового эфира (8)-2-м-толилпент-4иновой кислоты из примера 501 (57,2 ммоль) в 75 мл безводного ТГФ и 75 мл безводного толуола. Ν2 барботируют через раствор в течение около 5 мин. Добавляют катализаторы, РбС12(РРй3) 2 (0,10 г, 0,08б ммоль) и Си1 (0,10 г, 0,52 ммоль), затем 15 мл (13,8 г, 0,138 моль) Ν-метилморфолина (КММ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 28 ч, когда по данным ТСХ почти полностью израсходуются исходные материалы. Добавляют воду (200 мл) и смесь переносят в делительную воронку, используя 200 мл ЕЮЛс. Слои разделяют и органический слой промывают Н2О (2-50 мл) и сушат над Мд8О4. После фильтрации растворители выпаривают и полученный темный остаток очищают, фильтруя через слой силикагеля, получая кетон с ацетиленовой связью в виде масла желтого цвета (21 г, 80%). ВЭЖХ (Способ К): К1=11,09 мин. М8 (Е8+): масса рассчитана для С2;Н18С12О3, 4б0,08; га/ζ найдено, 4б1,09 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13): 8,03 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,б5 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,29 (уш.м, 1Н), 7,13-7,1б (м, 3Н), 5,13 (дд, 1=10,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,10 (дд, 1=14,4, 7,2 Гц, 2Н), 3,95 (т, 1=8,0 Гц), 3,22 (дд, 1=1б,б, 7,б Гц, 1Н), 3,04 (дд, 1=1б, б, 8,0 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,48 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,15 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 503. 1-Этоксикарбонилэтиловый эфир (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовой кислоты
К перемешиваемому раствору 1-этоксикарбонилэтилового эфира (8)-б-(3,4-дихлорфенил)-б-оксо-2м-толилгекс-4-иновой кислоты из примера 502 (15,5 г, 0,033б моль) в ТГФ (150 мл) добавляют С§2СО3 (8,8 г, 0,027 моль), затем добавляют 4-метоксифенилгидразин НС1 (б,5 г, 0,037 моль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем медленно гасят, используя 1 н НС1 до достижения уровня рН 2-3. Смесь переносят в делительную воронку и экстрагируют Е1ОАс (3-75 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют до масла. Сырое масло очищают, фильтруя через слой силикагеля, используя Е1ОАс/гексаны и получая пиразол в виде смеси двух региоизомеров в соотношении 4:1 (18,б г, 95%). Хиральная ВЭЖХ (Способ 8): К (К,8)=5,б мин; (8,8)=б,3 мин. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,31-7,07 (м, 8Н), б,91-б,8б (м, 3Н), б,23 (с, 1Н), 5,13 (дд, 1=10,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,1б (м, 1Н), 4,07 (дд, 1=14,4, 7,2 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,51 (дд, 1=14,9, 9,б 1Н), 3,04 (дд, 1=14,9, б,3 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,42 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,12 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 504. (8)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота.
В 500-мл 1-горлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружают 1этоксикарбонилэтиловый эфир (8)-3 -[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-мтолилпропионовой кислоты из примера 503 (18,5 г 0,0318 моль) в виде смеси 4:1 региоизомеров, в 150 мл уксусной кислоты. После добавления 2 н НС1 (25 мл) реакционную смесь нагревают при 85°С, используя масляную баню. Через 4 ч, когда по данным ТСХ происходит полный гидролиз эфира лактата, источник обогрева удаляют и реактор охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления большей части уксусной кислоты и затем добавляют 250 мл Е1ОАс. Е1ОАс раствор затем промывают Н2О (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и затем сушат над №28О4. Растворители удаляют при пониженном давлении, получая сырую кислоту в виде масла коричневого цвета (15 г, 98%). ВЭЖХ (Способ Е) показал, что продукт представляет собой смесь 2 региоизомеров в соотношении 4:1. Хиральная ВЭЖХ (Способ 8): К1 (8 изомер)=8,1 мин (энантиомерное отношение 1:9 К/8). Указанную смесь используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. М8 (Е8+): масса рассчитана для С2бН22С12К2О3, 480,10; т/ζ найдено, 480,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,31-7,09 (м, 8Н), б,91-б,8б (м, 3Н), б,21 (с, 1Н), 4,12-4,08 (дд, 1=5,8, 9,б Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,543,49 (дд, 1=9,б, 14,9 Гц, 1Н), 3,13-3,08 (дд, 1=5,8, 14,9 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 505. (8)-Натрий; 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионат
- 108 009479
Перемешиваемый раствор (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовой кислоты из примера 504 (15,3 г, 0,0318 моль), в виде смеси 4:1 региоизомеров, в ТГФ (150 мл) охлаждают до 0°С. После добавления 3,1 М ЫаОН, полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Охлаждающую баню удаляют и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл ТГФ и добавляют СН3СЫ (100 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение около 30 мин, когда начинается образование осадка. Смесь перемешивают в течение еще 4 ч и фильтруют. Твердую натриевую соль собирают и сушат в вакууме, получая натриевую соль в виде кристаллического порошка белого цвета (10 г, 63%). Хиральная ВЭЖХ (Способ Т): Я4=8,1 мин (>99,9% энантиомерной чистоты). М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н22С12Ы2О3, 481,38; т/ζ найдено, 482,2 [М+Н]+. Т.пл. 280-285°С. Оптическое вращение [а]с=+58,8 (с 0,1; ЕЮН). 1Н ЯМР (500 МГц, О2О): 7,147,10 (м, 2Н), 6,99-6,96 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,82-6,80 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,74-6,72 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,0-6,5 (м, 4Н), 6,32-6,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 3,82-3,80 (м, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,37-3,28 (м, 2Н), 2,01 (с, 3Н).
Пример 506. Этиловый эфир 2-м-толилпент-4-иновой кислоты
2-литровую 3-горлую круглодонную колбу снабжают магнитной мешалкой, вводом для Ы2 и термометром. В реактор загружают 34,6 мл Ы,Ы-диизопропиламина и 300 мл безводного ТГФ. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют 100 мл н-бутиллития (2,5 М в гексанах). После добавления раствор перемешивают в течение 0,5 ч и охлаждают до -78°С. К этому раствору добавляют 40 мл этил м-толилацетата (чистый). После перемешивания в течение 1 ч добавляют по каплям пропаргилбромид (80 вес% в толуоле, 26,8 мл) (в интервале температур от -75 до -78°С во время добавления). Затем охлаждающую баню удаляют и раствор оставляют нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный водный ЫН4С1 (100 мл), и полученную смесь переносят в делительную воронку, используя 100 мл ЕЮАс. Слои разделяют, и органический слой промывают солевым раствором и сушат над Мд8О4. После фильтрации растворители выпаривают при пониженном давлении, получая масло бледно-оранжевого цвета. Перегонка при пониженном давлении дает нужный эфир в виде бесцветного масла (40 г, 82%). По данным 1Н ЯМР спектра полученного таким образом продукта в нем присутствует около 5% исходного материала. Продукт очищают далее фракционной перегонкой, используя колонку Ущгеих (8 дюймов). Основные фракции, кипящие между 83 и 85°С при 500 мТорр, собирают, получая чистый эфир в виде бесцветной жидкости (35 г, 72%). ТСХ: Я{=0,54 (1:4 ЕЮАс/гексаны). ВЭЖХ (Способ Я): Я4=9,75 мин. М8 (Е8+): масса рассчитана для С14Н16О2, 216,12; т/ζ найдено, 238,7 [М+Ыа]+. !Н ЯМР (400 МГц, С11С1;): 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,08-7,11 (м, 3Н), 4,09-4,22 (м, 2Н), 3,75 (дд, 1=8,6, 7,1 Гц, 1Н), 2,92 (ддд, 1=16,6, 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,61 (ддд, 1=16,6, 7,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,95 (т, 1=2,5 Гц, 1Н), 1,22 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 507. Этиловый эфир 6-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-2-м-толилгекс-4-иновой кислоты
Высушенную в термостате 1-литровую 1-горлую круглодонную колбу снабжают магнитной мешалкой и вводом для Ы2. В реактор загружают последовательно 17,4 г (83,2 ммоль) 3,4дихлорбензоилхлорида (твердый), раствор 15,0 г этилового эфира 2-м-толилпент-4-иновой кислоты из примера 506 (69,4 ммоль) в 100 мл безводного ТГФ и 100 мл безводного толуола. Затем добавляют катализаторы, РйС12(РРй3)2 (0,10 г, 0,08 6 ммоль) и Си1 (0,10 г, 0,52 ммоль), затем добавляют 15,4 мл (14,2 г, 140 ммоль) ЫММ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч, когда по данным ТСХ почти полностью израсходован исходный материал. К реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и ЕЮАс (100 мл) и смесь переносят в делительную воронку. Слои разделяют и органический слой промывают Н2О (2-100 мл), солевым раствором (50 мл) и сушат над Мд8О4. После фильтрации растворители выпаривают, получая масло желтого цвета. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (колонка: 14 см внешний диаметр, 12 см высота; элюент: 1:9 ЕЮАс/гексаны), получая ацетиленовый кетон в виде масла бледно-желтого цвета (19 г, 69%). ТСХ (1:4 ЕЮАс/гексаны): Я{=0,49. ВЭЖХ (Способ Я): Я4=11,09 мин. М8 (Е8+): масса рассчитана для С21Н!8С12О3, 388,06; т/ζ найдено, 389,18 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,03 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,3, 2,0
- 109 009479
Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,29 (уш.м, 1Н), 7,13-7,16 (м, 3Н), 4,12-4,25 (м, 1Н), 3,88 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 1=17,2, 7,6 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 1=17,2, 7,8 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 508. Этиловый эфир 3- [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионовой кислоты
К перемешиваемому раствору этилового эфира 6-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-2-м-толилрекс-4иновой кислоты из примера 507 (9,55 г, 0,0245 моль) в ТГФ (125 мл) добавляют Ск2СО3 (8,8 г, 0,027 моль), затем добавляют 4-метоксифенилгидразин НС1 (6,50 г, 0,0372 моль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем медленно гасят, используя 1 н НС1 до уровня рН 2-3. Смесь переносят в делительную воронку и экстрагируют ЕЮАс (3-75 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №28О+ фильтруют и концентрируют до масла. Сырое масло очищают с помощью фильтрационной хроматографии (колонка с силикагелем 14 см внешний диаметр, 10 см высота, 10 до 30% ЕЮАс/гексаны). Нужные фракции объединяют, получая 9,46 г (76%) пиразол-эфира в виде масла темно-оранжевого цвета. Хиральная ВЭЖХ (Способ 8): К1 (Кэнантиомер) =5, 6 мин; К (8-энантиомер)=6,3 мин. М8 (Е8+): масса рассчитана для С28Н26С12Ы2О3, 509,44; т/ζ найдено, 510,9 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,31-7,07 (м, 8Н), 6,91-6,86 (м, 3Н), 6,19 (с, 1Н), 4,22-4,01 (м, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,54-3,48 (дд, 1=14,9, 9,6 Гц, 1Н), 3,11-3,06 (дд, 1=14,9, 6,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 1,20-1,16 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 509. (8)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота.
К перемешиваемому раствору катализатора АНик са1а1у§1 #8 (10,0 г) в фосфатном буфере (рН 7, 500 мл) медленно добавляют этиловый эфир 3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2м-толилпропионовой кислоты из примера 508 (10,0 г, 0,0196 моль) в 1РА/толуоле (40 мл/15 мл) в течение 30 мин до получения суспензионной реакционной смеси. Реакцию контролируют с интервалами 2 дня, используя хиральную ВЭЖХ. Через 24 дня уровень рН реакционной смеси доводят до 1-2, используя 1 н НС1, и затем добавляют ЕЮАс (300 мл). Смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч. Эмульсию фильтруют через слой СБЫТЕ®, промывая ЕЮАс (75 мл). Фильтрат переносят в делительную воронку, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2-75 мл). Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют до масла. Сырое масло очищают с помощью фильтрационной хроматографии (силикагель, колонка: 14 см внешний диаметр, 10 см высота, 1% МеОН/20% ЕЮАс/гексаны). После выделения непрореагировавшего пиразол-эфира (4:1 К/8) (6,0 г, 60%), элюент меняют на 2-3% МеОН/50% ЕЮАс/гексаны, получая нужную пиразол-кислоту (3,8 г, 40%) в виде масла. Хиральная ВЭЖХ (Способ 8): К1 (8-энантиомер) 8,1 мин. М8 (Е8+): масса рассчитана для С26Н22С12Ы2О3, 480,10; т/ζ найдено, 480,8 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,31-7,09 (м, 8Н), 6,91-6,86 (м, 3Н), 6,21 (с, 1Н), 4,12-4,08 (дд, 1=9,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,54-3,49 (дд, 1=14,9, 9,6 Гц, 1Н), 3,13-3,08 (дд, 1=14,9, 5,8 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 509а. Ферментативное разделение также осуществляют с липазами, такими как Мисог т1еЬе1, 1уо; КЫхотисог т1ейе1 и СапбИа сусйпбгасеа, по способу, раскрытому в примере 509. Ввыход при ферментативном разделении с использованием Мисог пбейек 1уо практически тот же, что указан в примере 509.
Пример 510. (8)-Натрий-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат.
К перемешиваемому раствору (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2м-толилпропионовой кислоты из примера 509 (3,8 г, 7,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют 4,4 М ЫаОН при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 60 мин и затем концентрируют до масла при пониженном давлении, используя роторный испаритель с температурой бани 25-30°С. Остаток разбавляют в ТГФ (25 мл) и добавляют СН3СЫ, в результате чего выпадает осадок. Твердую часть переме
- 110 009479 шивают в течение 2 ч, затем фильтруют и промывают СШСН получая нужную натриевую соль (3,34 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета. Хиральная ВЭЖХ (Способ Т): К1=7,1 мин (>99,9% энантиомерной чистоты). М8 (Е8+): масса рассчитана для ^6Η22Ο2Ν203, 480,10; т/ζ найдено, 481,0 [М+Н]+. Т.пл. 280-285°С. Оптическое вращение [а]с=+58,8 (с 0,1; ЕЮП). 1Н ЯМР (500 МГц, И20): 7,14-7,10 (м, 2Н), 6,99-6,96 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,82-6,80 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,74-6,72 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,0-6,5 (м, 4Н), 6,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 3,82-3,80 (м, 1Н), 3,42 (с, 3Η), 3,37-3,28 (м, 2Н), 2,01 (с, 3Η).
Пример 511. 3,4-Дихлор-Н-метокси-Ы-метилбензамид.
И,О-диметилгидроксиламингидрохлорид (1,48 кг, 14,9 моль) суспендируют в ЕЮАс (16 л) и нагревают до 35°С. Добавляют раствор 3,4-дихлорбензоилхлорида (3,00 кг, 13,9 моль) в ЕЮАс (8 л), затем добавляют ОГРЕА (5,45 мл, 31,2 моль), поддерживая температуру ниже 40°С. Реакционную суспензию перемешивают в течение 1 ч. Когда по данным ТСХ анализа подтверждается окончание реакции, о чем свидетельствует исчезновение исходного материала, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют Η20 (10 л) до получения прозрачного двухфазного раствора. После удаления водного слоя, органический слой сушат (Ыа2804) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (3,49 кг, 100%) в виде масла. При стоянии при комнатной температуре продукт кристаллизуется. ИК (КВг таблетка): 3445, 3258, 3091,6, 2981,4, 2945,5, 1942,4, 1645,6, 1588,6, 1557,4, 1462,9, 1414,5, 1368, 1386,2, 1262, 1209, 1130, 1112,5, 1071,8, 1030,9, 100,9, 893,8. М8 (Е8+): масса рассчитана для С^СБЬЮ^ 233,00; т/ζ найдено 234,0 [М+Н]+. Т.пл.: 39,5-43,2°С. 61 ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,80 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,54 (с, 3Η), 3,34 (с, 3Η). 13С ЯМР (100 МГц, СИС13): 167,2, 135,0, 133,9, 132,4, 130,7, 130,2, 127,9, 61,5, 33,7.
Пример 512. 1-(3,4-Дихлорфенил)-4-{(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2-бутин-1-он (2а)
К смеси 3,4-дихлор-Н-метокси-Ы-метилбензамида из примера 511 (0,68 г, 2,9 ммоль) и тетрагидро2-(2-пропинилокси)-2Н-пирана (0,40 мл, 2,9 ммоль) в 3,5 мл сухого ТГФ при -25°С добавляют литийбис(триметилсилил)амид (^ΗМ^8, 1М В ТГФ) в интервале температур -25 и -18°С. Реакционную массу перемешивают при температуре в том интервале в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят, используя 10 мл 1 М лимонной кислоты, и оставляют нагреться до 10°С. Добавляют ЕЮАс (5 мл) и массу перемешивают в течение 15 мин. Уровень рН водного слоя составляет 5. Слои разделяют и органический слой концентрируют, получая масло светло-желтого цвета (110%, включая остаточный растворитель). ВЭЖХ (Способ И): К1=15,42 мин. М8 (Е8+): масса рассчитана для ^5Ηι4Ο203, 312,03; т/ζ найдено, 325,1 [М+Ыа]+. !Η ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,19 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,94-4,81 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,97-3,82 (м, 1Н), 3,71-3,55 (м, 1Н), 1,91-1,54 (м, 6Н). 13С ЯМР (100 МГц, СИС13): 175,0, 139,0, 136,0, 133,4, 131,4, 131,2, 130,8, 128,3, 97,7, 92, 82,9, 62,2, 54,2, 30,1, 25,2, 18,9.
Пример 513. (Е)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-(метоксиметиламино)-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]2-бутен-1-он
М8 (Е8+): масса рассчитана для ^7Η2ιΟ2Ν04, 373,08; т/ζ найдено, 374,1 [М+Н]+. 1Η ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,95 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,13 (д, Э=12 Гц, 1Н), 4,79-4,77 (м, 1Н), 4,76 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Η), 3,88-3,86 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Η), 1,831,50 (м, 3Η), 1,49-1,21 (м, 4Н).
Пример 514. (Ζ)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-гидрокси-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2-бутен-1 -он
3,4-Дихлор-Н-метокси-Ы-метилбензамид (пример 511, 4,90 кг, 20,9 моль) и тетрагидро-2-(2пропинилокси)-2Н-пиран (3,06 кг, 21,4 моль), который получают известным специалистам способом, растворяют в ТГФ (28,6 л) при комнатной температуре. После охлаждения до температуры в интервале 10 и -15°С добавляют ^ΗМ^8 (1М в ТГФ, 19,76 кг, 22,19 моль). Когда по данным ВЭЖХ исходный материал исчезает, реакционную смесь нагревают 0°С и добавляют 1 М водную лимонную кислоту (34,0 л).
- 111 009479
Затем добавляют Е1ОАс (20,0 л) и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. После удаления водного слоя органический слой промывают солевым раствором (30,0 л) и нужный продукт получают в виде раствора, который используют на следующей стадии без выделения.
ВЭЖХ (Способ И): 4.1=16,24 мин. М8 (е8+): масса рассчитана для С15Η16С12Ο4, 330,04; т/ζ найдено, 331,1 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, СБС13): 15,7 (уш.с, 1Н), 7,99 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,72-4,70 (м, 1Н), 4,39 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,33 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 4,284,25 (м, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 2,04-1,43 (м, 6Н). 13С ЯМР (100 МГц, СБС13): 193,5, 179,2, 135,4, 133,2, 131,9, 129,4, 127,7, 124,8, 97,5, 92,4, 67,1, 61,1, 29,0, 23,9, 17,9.
Пример 515. 5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-3-[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]1Н-пиразол
4-Метоксифенилгидразингидрохлорид (3,88 кг, 21,8 моль) и К2СО3 (3,21 кг, 23,2 моль) добавляют к ТГФ/ЕЮАс раствору, содержащему (2)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси]-2-бутен-1-он (пример 514) при 0-10°С. Полученную суспензию перемешивают и оставляют нагреться до комнатной температуры в течение ночи (16 ч). Когда по данным ВЭЖХ анализа происходит исчезновение исходного материала, реакционную смесь фильтруют. Органический фильтрат реакции промывают 1 М водной лимонной кислотой (34,0 л), затем 10% водным №С1 (50,0 л) и полученный раствор продукта используют на следующей стадии синтеза без выделения. ВЭЖХ (Способ И): В1=16,22 мин. М8 (Е8+): масса рассчитана для С22Η22С12N2Ο2, 432,10; т/ζ найдено, 455,1 |М+№1|'. 'Η ЯМР (400 МГц, СБС13): 7,39 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=6,8, 2,2 Гц, 2Н), 6,96 (дд, 1=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=2,1, 7 Гц, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 4,86 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,83-4,81 (м, 1Н), 4,60 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,99-3,84 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Η), 3,78-3,74 (м, 1Н), 1,91-1,52 (м, 6Н). 13С ЯМР (100 МГц, СБС13): 159,5, 150,7, 141,8, 133,0, 132,7, 130,9, 130,8, 130,6, 128,1, 127,1, 114,7, 107,7, 98,6, 63,2, 62,6, 60,8, 55,9, 30,9, 25,8, 21,4, 19,7, 14,6.
Пример 516. [5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил) -1Н-пиразол-3-ил]метанол
Раствор п-толуолсульфоновой кислоты (1,22 кг, 6,28 моль) в метаноле (20,0 л) добавляют к раствору 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-3-[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]-1Н-пиразола (пример 515) в смеси ТТФ/ЕЮАс при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают в течение ночи (18 ч). Когда по данным ВЭЖХ происходит исчезновение исходного материала, реакционную смесь концентрируют для удаления метанола. Полученную смесь промывают 10% водным NаΗСΟ3 (40,0 л), затем солевым раствором (40,0 л). Органический слой добавляют к н-гептану и полученную суспензию фильтруют, промывают и сушат в вакууме, получая [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)1Н-пиразол-3-ил]метанол (4,65 кг, 63,7% за 3 химические стадии) в виде твердого вещества. Результаты хорошо совпадают с теми, что получены в примере 1 на стадии С.
Пример 517. 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты
иг
Триэтиламин (3,25 л, 23,3 моль) добавляют к раствору, содержащему [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанол (пример 516, 5,18 кг, 14,8 моль) в ТГФ (25,2 л) и толуол (6,3 л) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают до 35°С и медленно добавляют метансульфонилхлорид (1,82 л, 23,5 моль, поддерживая температуру) между 35-45°С. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при 45°С. Когда по данным ВЭЖХ анализа исчезает исходный материал, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят, используя 10% водного №С1 (6,3 л). Органический слой промывают солевым раствором (5,0 л) и нужный мезилат ис
- 112 009479 пользуют в растворе на следующей стадии синтеза без выделения. Результаты хорошо совпадают с теми, что получены в примере 1 на стадии Ό.
Пример 518. 5-(3,4-Дихлорфенил)-3 -йодометил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол
Йодид натрия (4,06 кг, 27,1 моль) добавляют к раствору 5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)1Н-пиразол-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (пример 517, 6,32 кг, 14,8 моль) в смеси ТГФ/толуол. Полученную реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 6 ч и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Когда по данным ВЭЖХ анализа происходит исчезновение исходного материала, реакционную смесь гасят, используя 28% водный тиосульфат натрия (6,3 л). Органический слой промывают насыщенным водным NаΗСО3 (6,3 л), солевым раствором (6,3 л), затем сушат (Мд8О4). После фильтрации для удаления осушающего агента нужный продукт получают в растворе, который используют на следующей стадии синтеза без выделения. Полученные химические характеристики указанного в заголовке соединения не дублируются в этом примере, так как те же самые характеристики приведены в примере 1, для стадии Е.
Пример 519. (3а8, 8аК)-3-(2-м-Толилацетил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-б]оксазол-2-он
(3а8-Цис)-(-)-3,3а,8,8а-тетрагидро-2Н-индено[1,2-б]оксазол-2-он (4,00 кг, 22,8 моль) и м-толилуксусную кислоту (6,86 кг, 45,7 моль) перемешивают в толуоле (40,0 л) при комнатной температуре. Добавляют триэтиламин (9,25 кг, 91,3 моль), затем раствор пивалоилхлорида (5,6 л) в толуоле (8 л) и нагревают при 90°С в течение 10 ч. Когда по данным ВЭЖХ анализа происходит исчезновение исходного материала, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют Н2О (20,0 л). После удаления водного слоя, органический слой промывают насыщенным водным NаΗСО3 (20,0 л), затем солевым раствором (20,0 л). Органический слой перегоняют в вакууме до объема 14 л и добавляют нгептан (70,0 л) для осаждения продукта. Полученную суспензию фильтруют, промывают и сушат в вакууме, получая нужный оксазолон (6,22 кг, 88,6%) в виде не совсем белого пушистого твердого вещества. Полученные химические характеристики указанного в заголовке соединения не дублируются в этом примере, так как те же самые характеристики приведены в примере 1, для стадии Р.
Пример 520. (28,3а8,8аК)-3-{3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-мтолилпропионил}-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-б]оксазол-2-он
К перемешиваемому раствору, содержащему (3а8,8аК)-3-(2-м-толилацетил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-б]оксазол-2-он (пример 519, 5,54 кг, 18,0 моль) в ТГФ (22,2 л), добавляют натрий бис(триметилсилил)амид ^аНМО8, 1Мв ТГФ, 19,8 л, 19,8 моль) при <-35°С. Смесь перемешивают в течение 45 мин в интервале температур -35 и -70°С, затем обрабатывают раствором смеси ТГФ/толуол, содержащим 5-(3,4-дихлорфенил)-3-йодометил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол (пример 6, 6,79 г, 14,8 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре <-35°С в течение 2 ч и затем оставляют нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Когда по данным ВЭЖХ анализа происходит исчезновение исходного материала, реакционную смесь гасят, используя Н2О (13,6 л). Затем добавляют толуол (10,5 л) и после удаления водного слоя полученный раствор продукта оксазолона используют на следующей стадии синтеза без выделения. Полученные химические характеристики указанного в заголовке соединения не дублируются в этом примере, так как те же самые характеристики приведены в примере 1, для стадии С.
Пример 521. (8)-3-[5-(3,4-Дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовая кислота
- 113 009479
К перемешиваемому раствору смеси ТГФ/толуол, содержащему 3-{3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-м-толилпропионил}-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено [1,2-б]оксазол-2-он (пример 520, 9,45 кг, 14,8 моль), при температуре 0-10°С добавляют Н2О (5,25 л) и 30% перекись водорода (4,35 л, 42,6 моль), затем 19% водный ЫОН (9,40, 42,6 моль). Реакционную смесь перемешивают в интервале температур 0-10°С в течение 2 ч. Когда по данным ВЭЖХ анализа происходит исчезновение исходного материала, реакционную смесь гасят в интервале температур 0-10°С, добавляя 1,5 н метабисульфитный раствор натрия (8,0 л), поддерживая уровень рН при 9-10. Погашенную реакционную смесь затем подкисляют до рН 1-2, используя 6 н НС1 (8,4 л). После удаления водного слоя примерно 60,0 л органической фазы удаляют при пониженном давлении и добавляют ЕЮАс (8,5 л). Полученную суспензию фильтруют и промывают. Фильтрат, содержащий нужную кислоту, используют непосредственно на следующей стадии синтеза без выделения. Полученные химические характеристики указанного в заголовке соединения не дублируются в этом примере, так как те же самые характеристики приведены в примере 1, для стадии Н.
Пример 522. (8)-Натрий-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат
К перемешиваемому раствору, содержащему (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту (пример 521, 12,67 кг, 26,34 моль), при комнатной температуре добавляют ТГФ (26,5 л) и 4 н №ОН (6,60 л). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрируют примерно 55% объема растворителя, добавляют СΗ3СN (100,0 л) для осаждения продукта. Полученную суспензию фильтруют, промывают и сушат в вакууме, получая нужную соль пропионата натрия (9,05 кг, 61,0% за 5 химических стадий) в виде не совсем белого твердого вещества. Продукт кристаллический; т.плавления 301,0°С по данным Э8С. Полученные химические характеристики указанного в заголовке соединения не дублируются в этом примере, так как те же самые характеристики приведены в примере 505.
Пример 523. Соль меглумина (табл. А).
Соль меглумина получают следующим способом: (8)-3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионовую кислоту получают, разбавляя (8)-натрий; 3-[5-(3,4дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-м-толилпропионат (пример 522) ЕЮАс и нейтрализуя натриевую соль 3 н водной НС1. Полученный раствор обрабатывают соответствующим основанием (1 молярный экв.) и перемешивают. Раствор затем частично концентрируют и обычно обрабатывают антирастворителем, получая кристаллическое твердое вещество. Сырое твердое вещество обычно далее очищают, снова получая его суспензию в соответствующем растворителе, фильтруя и высушивая твердый продукт. После концентрирования образуется маслянистый твердый осадок. Его тщательно растирают с гексанами, собирают и сушат в течение ночи при 50°С в вакууме.
Пример 524. Соль трометамина.
Соль трометамина получают по способу примера 523. После перемешивания растворитель удаляют в вакууме. Полученные твердые продукты растворяют в метаноле и концентрируют снова. Полученные твердые продукты, наконец, снова суспендируют в смеси 1:1 ЕЮАс/гексаны при комнатной температуре. Суспензию фильтруют и твердые продукты сушат в атмосфере азота. Продукт полукристаллический.
Пример 525. Соль трибутиламина.
Свободную кислоту получают по способу примера 523 и затем концентрируют до масла. Этот материал солюбилизируют в 1РА (50 мл) и добавляют трет-бутиламин. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и фильтруют. Твердую часть сушат при 40°С в течение ночи в вакууме. Продукт кристаллический; т. плавления 173,29°С (с разложением), по данным Э8С.
Пример 526. Калийная соль.
Калийную соль получают по способу примера 523. После перемешивания растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в толуоле и снова концентрируют. Полученный остаток тщательно растирают с н-гептаном, получая маслянистый твердый продукт, который сушат при 40°С в ва
- 114 009479 кууме. Продукт полукристаллический.
Пример 527. Соль этилендиамина.
Свободную кислоту получают по способу примера 523 и затем концентрируют до масла. Кислоту солюбилизируют в ЕЮАс и добавляют этилендиамин. Добавляют СНзСN и полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч. Твердые продукты затем отфильтровывают и сушат воздухом. Продукт кристаллический; т.плавления 150,45°С, по данным Э8С.
Аналитический метод
Культура клеток СНО-К1 клетки, претерпевшие стабильную трансфекцию с ССК-1 рецептором, выращивают в ЭМЕМ, доплненной Ь-глутамином (2 мМ), пенициллином (50 ед/мл) и стрептомицином (50 мкг/мл). Клетки культивируют в условиях непрерывной 0418 селекции (2 мМ) и собирают, используя резиновый клеточный скребок. СНО-К1 клетки субкультивируют максимум десять раз, прежде чем снова высевают из исходных партий.
Получение мембран
Мембраны получают из стабильно трансфектированных СНО-К1 клеток. Замороженные клеточные осадки (-40°С) оттаивают в 14 мл буфера А (10 мМ НЕРЕ8, 130 мМ №С1, 4,7 мМ КС1, 5 мМ МдС1, 1 мМ ЕОТА и 15,4 мг/100 мл бацитрацина при рН 7,2), адаптированного по Нагрег е1 а1. (Вг. 1. Рйагтасо1. (1996) 118, рр 1717-1726). Оттаявшие осадки гомогенизируют, используя Ро1у1гоп РТ-10 (7-18). Гомогенаты центрифугируют в течение 5 мин при 1500 об/мин (600-д), и полученный осадок удаляют. Надосадочные жидкости снова центрифугируют для того, чтобы собрать рецептор-мембранные осадки (25 мин 15000 об/мин; 39800 д), которые снова суспендируют в буфере А.
Условия инкубирования
Все анализы осуществляют в 96-луночных планшетах (фильтровальные планшеты ОЕ/В миллипор), используя буфер А, с 0,3 мкМ РИ-134,308 для разбавлений. ССК-2 рецепторный лиганд включают, чтобы исключить вклад в связывание этого рецепторного подтипа. Для оптимального определения количества клеток 20 пМ [1251]-ВН-ССК-88 (50 мкл, 60 пМ раствор) инкубируют в интервале клеточных концентраций (2,5-105 до 12,5-105 клеток/лунку) в полном объеме 150 мкл. Полное связывание [1251]-ВНССК-88 определяют в присутствии 15 мкл буфера А. Неспецифическое связывание [1251]-ВН-ССК-88 определяют в присутствии 15 мкл 100 мкМ 2-нафталинсульфонил Ь-аспартил(2-фенетил)амида (2-КАР: см. К.А. Ни11 е1 а1., Вг. 1. Рйагтасо1. (1993) 108, рр 734-740), селективного антагониста рецептора ССК-1, который структурно не связан с радиолигандом [1251]-ВН-ССК-88. Аналитический препарат инкубируют в течение 1 ч при температуре 21±3°С, и затем анализ заканчивают после быстрой фильтрации препарата при пониженном давлении. Загруженные фильтры промывают трижды, используя неразбавленный РВ8 (100 мкл), и затем остатки переносят в 5 мл сцинтилляционные ампулы. Связанную радиоактивность определяют, используя гамма-счетчик (время счета=1 мин). Из этих экспериментов клеточную концентрацию 1 осадка в 40 мл буфера (2,5-106 клеток/мл) выбирают для использования в других анализах (см. далее). Для подтверждения концентрации радиолиганда и времени инкубирования в течение анализа проводились также исследования насыщения и кинетики связывания (см. М.Е. МоПоп, Тйе Рйагтасо1од1са1 Сйагас1епха1юп о£ С1ю1есу81октт Кесер1ог8 ίη 1йе Нитап Са81го1Ше811па1 ТгасЕ РйЭ Тйе818, Ишуегайу оГ Ьопбоп, 2000). Аффинность новых соединений оценивают с помощью инкубирования мембранных препаратов с 15 мкл конкурирующего лиганда (0,1 пМ - 1 мМ) в течение 60 мин при 21+3°С. Затем анализ заканчивают описанным выше способом.
Результаты анализа
Величины рК1 определяют, используя уравнение Сйепд и РгнюГГ (Вюсйет. Рйагтасо1. (1973)22, рр 3099-3108):
Для того чтобы обойти проблемы, связанные с компьютерным анализом результатов для соединений с низкой аффинностью, результаты, полученные в рассматриваемых исследованиях, взвешивают по способу Мойоп (2000). Короче, 100% и 0% специфического связывания определяют независимо, используя полное связывание и связывание, достигнутое в присутствии высокой концентрации сравнительного антагониста, 2-ЫЛР.
- 115 009479
Пример рК1 Пример ρΚί Пример ρΚί
1 8,0 198 θ/1 56 7,3
2 8,0 208 5,5 80 7,9
3 6,6 210 7,9 92 8,2
4 8,0 211 7,9 93 6,6
Ί 8,1 221 7,8 105 6,5
18 7,4 246 7,4 47 6/7
19 7,5 77 7,8 51 8,3
21 6,8 106 7,2 303 5,9
24 7,7 322 7,4 305 5,7
26 7/1 328 7,7 308 7,2
27 8,2 334 7,0 311 7,7
28 5/9 71 7,6 48 7,1
29 7/4 72 7,3 50 7,0
31 6,0 261 7,9 79 6,9
32 7,2 262 7,9 82 5,9
37 7,7 64 7,3 83 7,2
40 8,1 65 5,7 88 7,4
42 8,2 66 7,7 90 6,1
43 7,0 68 6,6 86 8,4
46 7,7 74 8,2 87 7,6
145 7,8 129 7,8 91 7,9
146 7,8 131 6,9 101 7,8
151 6,7 132 8,0 104 7,4
152 7,9 136 8,2 349 7,1
153 7,8 137 8,0 352 7,5
155 8,0 138 7,5 75 7,1
157 7,9 335 7,5 110 7,9
167 7,9 54 7,4 111 8,4
168 8,1 58 6,3 112 8,4
170 8,1 59 8,5 115 8,2
177 7,9 60 8,3 118 8,3
181 7,8 271 7,8 120 8,0
быть осуществлено на практике, специалистам должно быть ясно, что бесчисленные варианты, приложения, модификации и расширения основных принципов можно осуществить в объеме изобретения. Следует понимать, что все, изложенное ранее, приведено просто в качестве примера, и настоящее изобретение не должно быть ограничено конкретной формой или порядком описанных и представленных здесь частей.

Claims (48)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Антагонисты ССК-1 рецепторов общей формулы где Я1 представляет заместитель в 1 или 2 положении, который выбирают из группы, состоящей из
    - 116 009479 водорода,
    a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кр или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(^^-^^-, -(СН2)1-2NН(СН2)-, -(СНЭ^^С^алкил)- или -(СН^^С^алкил) (СН2)-;
    Кр выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -ΟΝ, -ΝΘ2, -^КЭК2 (где Ку и К независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Ку и К могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >О, =Ν-, >ΝΗ или ^(С^алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), - (С=О) Ν (Ку) К2, -(N-К1)СОК1, -(N-К1)8О2 С1-6алкила (где К1 представляет Н или С1-6 алкил или два К1 в одном и том же заместителе могут, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=О)С1-6алкила, -(8=(О)п)-С!-6алкила (где п выбирают из 0, 1 или 2), -8СР3, галогена, -СР3, -ОСР3, -СООН и -СООС1-6 алкила;
    b) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >О, >8, >ΝΉ или ^(С^алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено Ν, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кр;
    c) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кр;
    б) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кр;
    е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на >О, >8, >ΝΉ или >N(С1-4алкил), содержащей вплоть до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных на Ν, необязательно моно- или дизамещенной Кр и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- ди- или тризамещен Кр;
    ί) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на Ν, причем один из Ν необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Кр и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Кр;
    д) адамантила или моноциклического Сз^циклоалкила, в котором необязательно один или два атома углерода заменены на >О, >ΝΉ или ^(С^алкил), и который необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, и в котором необязательно один из атомов кольца замещен -ОН, =О или -СН3;
    11) С1-8алкила;
    ί) С1-4алкила, монозамещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из любого из включенных в а) - д);
    К2 выбирают из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К4 или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(642)2-^^-, -(СН2)1-2NН(СН2)-, -(СН2)2-3Н(С!-4алкил)- или -(СН^^С^алкил) (СН2)-;
    К.'1 выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -ОС!-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -ΌΝ, -ΝΘ2, (где Ку и К независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Ку и Ю, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >О, =Ν-, >Νβ или ^(С^алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, -(ОО^^ЦК^ -(N-К1)СОК1, -(N-К1)8О2 С1-6алкил (где К1 представляет Н или С1-6алкил или два К1 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=О)С1-6алкила, -(8=(О)п)-С1-6алкила (где п выбирают из 0, 1 или 2), -БО^К^К11, -8СР3, галогена, -СР3, -ОСР3, -СООН и -СООС1-6алкила;
    ίί) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >О, >8, >ΝΉ или ^(С^алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на Ν, и конденсиро
    - 117 009479 ванные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены К4;
    ίίί) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены К4;
    ίν) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К4;
    ν) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >О, >З, >ΝΉ или >^С1-6алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного Ν, необязательно моно- или дизамещенной К4 и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- ди- или тризамещен К4;
    νί) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения, и в которой один или два из атомов углерода заменен на Ν, причем один из N необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Кр и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен К4;
    К3 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и С7-6 алкила;
    η выбирают из 0, 1 или 2, при условии, что если К5 присоединен через -З-, тогда η равно 1 или 2;
    К4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена или С1-6алкила или ковалентной связи в случае, если двойная связь присутствует в указанной выше структуре;
    Аг выбирают из группы, состоящей из:
    A) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кг или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-^Н-, -(СН2)1-2Ж(СН2)-, -(СН2)2-^(С1-4алкила)- или -(СН2)1-2^С1-4 алкил) (СН2)-;
    Кг выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С!-6алкила, -ОС!-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -ΟΝ, ^О2, -^КУ)К2 (где Ку и К независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С7-6алкенила, или Ку и К могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >О, =Ν-, >ΝΗ или >^С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=О)^КУ)К2, -(ШК‘)СОК‘, -(ШК‘)ЗО2 С1-6алкил (где К1 представляет Н или С1-6алкил или два К1 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=О)С1-6алкила, -(З=(О)п)-С!-6алкила (где η выбирают из 0, 1 или 2), -8О^(КУ)К2, -ЗСЕ3, галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -СООН и -СООС1-6алкила;
    B) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >О, >З, >ΝΉ или >^С1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на Ν, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кг;
    C) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кг;
    Ό) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кг;
    Е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >О, >З, >ΝΉ или >^С1-4алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного на Ν, необязательно моно- или дизамещенной Кг и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Кг; и
    Е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на Ν, причем один из Ν необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Кг и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Кг; К5 выбирают из группы, состоящей из:
    I) -СООК6, где К6 выбирают из группы, состоящей из Н и -С7-4алкила,
    II) -ΤΌΝΕ7^, где К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С!-6алкила и С3-6 циклоалкила, необязательно гидроксизамещенного, или К7 и К8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 5 до 7 членов, причем необязательно один углерод заменен на >О, =Ν-, >ΝΉ или
    - 118 009479 ^(С^алкил), и необязательно содержащее одну или две ненасыщенные связи в кольце; и
    III) тетразолила, [1,2,4]триазол-3-илсульфанила, [1,2,4]триазол-3-илсульфонила, [1,2,4]триазол-3сульфинила и [1,2, 3]триазол-4-илсульфанила, [1,2,3]триазол-4-илсульфонила, [1,2,3]триазол-4сульфинила и их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, за исключением соединений следующей формулы и/или рацемических смесей таких соединений где К4, Аг и К6 одновременно выбраны из групп, состоящих из
    СР# К4 Аг К6 К1 - С1 фенил- -сн2сн3 К2 -С1 3,4-диМеО-фенил- -СН2СН3 КЗ -С1 4-МеО-фенил- -СН2СН3 К4 -СНз 2-нафтил- -СН2СНз К5 -СНз 1-нафтил- -СН2СН3 Кб -СНз 2-МеО-фенил- -СН2СН3 К7 -СНз 2-пиридил- -СН2СНз К8 -СНз 2-карбоксиметилфенил- -СН2СН3 КЗ -СНз 3-пиридил- -СНгСНз К10 -С1 4-МеО-фенил- -н К11 -С1 3,4-диМеО-фенил- -н К12 -СНз 2-нафтил- -н К13 -СНз 1-нафтил- -н К14 -СНз 2-карбоксиметокси- фенил- -н К15 -СН3 2-карбоксифенил- -н К16 -СНз 4-бифенил -СНгСНз К17 -сн3 4-бифенил -н
    а также соединения общей формулы I, в которой К1, К3, К4 представляют водород, К2 представляет фенильную группу, Аг представляет фенил, п=1, а К5 = СООН.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1, необязательно замещенный Кр, выбирают из группы, состоящей из водорода;
    a) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7- индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,
    b) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-,
    5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5,6,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3с]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5,6 или 7-ила,
    c) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила,
    й) нафтила,
    е) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3индазолила,
    Г) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4изохинолинила, 2-, 3- или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила, 1оксипиридин-2,3 или 4-ила,
    д) циклопентила, циклогексила, циклогептила, пиперидин-2,3 или 4-ила, 2-пирролин-2,3,4 или 5ила, 3-пирролин-2 или 3-ила, 2-пиразолин-3,4 или 5-ила, морфолин-2,3,5 или 6-ила, тиоморфолин-2,3,5 или 6-ила, пиперазин-2,3,5 или 6-ила, пирролидин-2 или 3-ила, гомопиперидинила, адамантила,
    11) метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, пент-2-ила,
    - 119 009479 гексила, гекс-2-ила и
    ί) -С1-2алкила, монозамещенного любым из предпочтительных заместителей от а) до д).
  3. 3. Соединение по п.1, где В1, необязательно замещенный Вр, выбирают из группы, состоящей из Н, метила, фенила, бензила, циклогексила, циклогексилметила, пиридинила, пиридинилметила и пиридинил-И-оксида.
  4. 4. Соединение по п.1, где В1 выбирают из группы, состоящей из фенила, 2-метоксифенила, 3- метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметилоксифенила, 2-хлорфенила, 3хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-диметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 4трет-бутилфенила, бензила, циклогексила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, 4трифторметил-2-пиридила, 2-пиридил-Х-оксида, 4-метансульфонилфенила, 4-феноксифенила, 4изопропилфенила, 4-этоксифенила, 4-гидроксифенила, 4-пиридинилметила, бензо[1,3]диокс-5-ила, 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила и циклогексилметила.
  5. 5. Соединение по п.1, где Вр выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН3, -СН2СН3, изопропила, трет-бутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -СМ, -Ν02, -С(0)ИН2, -ί.’(0)Ν (СН3)2, -С(0)ИН(СН3), -ИН(С0)Н, -ИНС0СН3, -НСН3(С0)Н, -ХС11;С0С1 к -Ν1180;С1 к -ИСН3802СН3, -С(0)СН3, -80СН3, -802СН3, -802КН2, ккХСк кОЩСН;), -8СР3, -Р, -С1, -Вг, I, -СР3, -0СР3, -С00Н, -С00СН3, -С00СН2СН3, -ΝΉ2, -КНСН3, -КНСН2СН3, -КН(СН2СН2СН3), -КН(СН(СН3)СН2СН3), -Б^аллила), -^(^(^3)2), -Ν^ ^(С^СЩЕ, -Ν С1 к(С1 кС1 к),
    -ХСН3(СН(СН3) 2), пирролидин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3-пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила.
  6. 6. Соединение по п.1, где Вр выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, этокси, хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, трет-бутила, метансульфонила, фенокси, изопропила и гидрокси.
  7. 7. Соединение по п.1, где В2, необязательно замещенный В4, выбирают из группы, состоящей из:
    ί) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,
    п) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4-, 5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5,6,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3е]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5,6 или 7-ила, ϊϊΐ) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила, ίν) нафтила,
    ν) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3индазолила и νί) пиридинила, пиридинил-И-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4изохинолинила, 2-, 3- или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила.
  8. 8. Соединение по п.1, где В2, необязательно замещенный В4, выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталинила, пиридинила, тиофенила, бензотиофенила, фуранила, бензофуранила, индолила, индолинила, изохинолинила и хинолинила.
  9. 9. Соединение по п.1, где В2 выбирают из группы, состоящей из 4-метилфенила, 2-хлорфенила, 3- хлорфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6ила, 4-метоксифенила, фенила, 4-феноксифенила, нафталин-2-ила, пиридин-3-ила, 2-хлорпиридин-3-ила, пиридин-4-илметила, 4-бензилоксифенила, 4-диметиламинофенила, 4-бром-3-метилфенила, 3-метокси-4метилфенила, 3-циклопентилокси-4-метоксифенила, 4-бром-2-хлорфенила, 4-бромфенила, 3диметиламинофенила, 4-морфолин-1-илфенила, 4-пирролидин-1-илфенила, 4-(N-пропиламино)фенила,
    4- (N-изобутиламино)фенила, 4-диэтиламинофенила, 4-(N-аллиламино)фенила, 4-(Ν- изопропиламино)фенила, 4-(N-метил-N-пропиламино)фенила, 4-(N-метил-N-изопропиламино)фенила, 4(N-метил-N-этиламино)фенила, 4-аминофенила, 4-(N-метил-N-пропиламино)-2-хлорфенила, 4-(N-этилN-метиламино)-2-хлорфенила, 4-(пирролидин-1-ил)-2-хлорфенила, 4-азетидинилфенила, 4-(пирролидин2-он-1-ил)фенила, 4-бром-3-метилфенила, 4-хлор-3-метилфенила, 1-метил-5-индолинила, 5-индолинила,
    5- изохинолинила, 6-хинолинила, бензо[1,3]диокс-5-ила и 7-метоксибензофуран-2-ила.
  10. 10. Соединение по п.1, где В4 выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН3, -СН2СН3, изопропила, трет-бутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -0СН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила,
    - 120 009479
    Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -СЫ, -ЫО2, -С(О)ЫН2, -С(О)Ы (СН3)2, -С(О)ЫН(СН3), -ЫН(СО)Н, -ЫНСОСН3, -ЫСН3(СО)Н, -ЫСН3СОСН3, -ЫН8О2СН3, -ЫСН38О2СН3, -С(О)СН3, -8ОСН3, -8О2СН3, -8О2ЫН2, -8О2ЫНСН3, -8О2Ы(СН3)2, -8СР3, -Р, -С1, -Вг, I, -СР3, -ОСР3, -СООН, -СООСН3, -СООСН2СН3, -ЫН2, -ЫНСН3, -ЫНСН2СН3, -ЫН(СН2СН2СН3), -ЫН(СН(СН3)СН2СН3), -ЫН(аллила), -ЫН(СН2(СН3)2), -Ы(СН3)2, -Ы(СН2СН3)2, -ЫСН3(СН2СН2СН3), -ЫСН3(СН2СН3), -ЫСН3(СН(СН3)2), пирролидин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3-пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила.
  11. 11. Соединение по п.1, где К4 выбирают из группы, состоящей из метила, брома, хлора, метокси, циклопентилокси, фенокси, бензилокси, пирролидинила, Ы-метил-Ы-этиламино и диметиламино.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором присутствуют 0, 1 или 2 К4 заместителя.
  13. 13. Соединение по п.1, где К3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р, С1, Вг и -СН3.
  14. 14. Соединение по п.1, где К3 представляет Н.
  15. 15. Соединение по п.1, где п=0 или 1.
  16. 16. Соединение по п.1, где К4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -Р и -СН3.
  17. 17. Соединение по п.1, где К4 представляет Н.
  18. 18. Соединение по п.1, в котором атом углерода, к которому присоединен Аг, является насыщенным и имеет следующую конфигурацию:
    \>СН2)П-В5
  19. 19. Соединение по п.1, в котором атом углерода, к которому присоединен Аг, является ненасыщенным и имеет конфигурацию (?Н2)П-К5
    Г
  20. 20. Соединение по п.1, где Аг, необязательно замещенный Кг, выбирают из группы, состоящей из:
    A) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7- индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4,5,6 или 7-ила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4,5,6 или 7-ила,
    B) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила, 4, 5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или 7индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5,6,7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4,5,6 или 7-ила, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4,5 или 6-ила, 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4,6 или 7-ила, 1Н-пирроло[2,3е]пиридин-4,5 или 7-ила, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5,6 или 7-ила,
    C) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила,
    Ό) нафтила,
    Е) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или 3бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила, 3индазолила и
    Р) пиридинила, пиридинил-Ы-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или 4изохинолинила, 2-, 3- или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила.
  21. 21. Соединение по п.1, где Аг, необязательно замещенный Кг, выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталинила, бензофуран-3-ила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7бензо[1,3]диоксолила, 8-хинолинила, 2-индолила, 3-индолила и пиридинила.
  22. 22. Соединение по п.1, где Аг выбирают из группы, состоящей из фенила, 2-метилфенила, 3- метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-диметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 2фтор-3-трифторметилфенила, 2-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3-йодофенила, 2-хлор-4фторфенила, бензофуран-3-ила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3диметоксифенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 3-этоксифенила, 3трифторметилсульфанилфенила, нафталин-1-ила, нафталин-2-ила, бензо[Ь]тиофен-4-ила, 3-нитрофенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила, 3-индолила, 1-метилиндол-3-ила, 4-бифенила, 3,5-диметилфенила, 3-изопропоксифенила, 3-диметиламинофенила, 2-фтор-5-метилфенила, 2-метил-3трифторметилфенила.
  23. 23. Соединение по п.1, в котором присутствуют 0, 1 или 2 Кг заместителя.
  24. 24. Соединение по п. 1, где Кг выбирают из группы, состоящей из -ОН, -СН3, -СН2СН3, пропила, третбутила, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Оциклопентила, -Оциклогексила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -СЫ, -ЫО2, -С(О)ЫН2, -С(О)Ы (СН3)2,
    - 121 009479
    С(О)МН(СН3), -ΝΗ(ϋΘ)Η, -МНС0СН3, ^СЮ(С0)Н, -ΝΟΗΟΌ^ -МЕСШЬ -^^802¾
    С(0)СН3, -80СН3, -802СН3, -802ΝΗ2, -80.^11(4 к ^Ν^)* -8СЕ3, -Р, -С1, -Вг, I, -СР3, -0С?3, С00Н, -С00СН3, -С00СН2СН3, -ΝΗ2, -ХНСН;, -ХНСН.-СН;, -Х1Н(СН2СН2СН3), -ХН(СН(СН;) СН2СН3), ХН(аллила), ^(СНАСН^), -Ν(№3)2, ^(СН^Н^, -NСΗ3(СΗ2СΗ2СΗ3), -NСΗ3(СΗ2СΗ3), ^0^(0^0¾)^ пирролин-2-он-1-ила, азетидинила, пиперидин-1-ила, 2- или 3-пирролин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, гомопиперидин-1-ила.
  25. 25. Соединение по п.1, где Кг выбирают из группы, состоящей из метила, метокси, этокси, изопропокси, диметиламино, фтора, хлора, йода, трифторметила, трифторметокси, нитро, фенила и трифторметилсульфанила.
  26. 26. Соединение по п.1, где К5 выбирают из группы, состоящей из:
    I) -СООН, -СООСН3, -СООСН2СН3,
    II) -С0ХΗ(СΗз), -С0ХΗ(СΗ2СΗз), -С0ХΗ(СΗ2СΗ2СΗз), -С0ХΗ(СΗ(СΗз)2), -С0ХΗ(СΗ2СΗ2СΗ2СΗз), -С0ХΗ(СΗ(СΗ3)СΗ2СΗ3), -С0ХΗ(С(СΗ3)3), -СΟХΗ(циклогексила), -СΟХΗ(2-гидроксициклогексила), -С0N(СΗ3)2, -С0NСΗ3(СΗ2СΗ3), -С0NСΗ3(СΗ2СΗ2СΗ3), -С0NСΗ3(СΗ(СΗ3)2), -С0NСΗ3(СΗ2СΗ2СΗ2СΗ3), -С0NСΗ3(СΗ(СΗ3)СΗ2СΗ3), -С0NСΗ3(С(СΗ3)3), -С0N(СΗ2СΗ3)2, -С0-пиперидин-1-ила, -СО-морфолин-4ила, -С0-пиперазин-1-ила, -С0-имидазолидин-1-ила, -С0-пирролидин-1-ила, -С0-2-пирролин-1-ила, -С0-3пирролин-1-ила, -С0-2-имидазолин-1-ила, -С0-пиперидин-1-ила и
    III) -тетразолила, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфинила, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илсульфонила, 1Н- [1,2,4]триазол-5-илсульфанила.
  27. 27. Соединение по п.1, где К5 выбирают из группы, состоящей из -СООН и тетразол-5-ила.
  28. 28. Соединение по п.1 формулы где К2, К1 и Аг одновременно выбирают из групп, состоящих из Пр.
    К2 (3,4Дихлорфенил)К1 (4Метоксифенил)(3,4Дихлорфенил)(3,4(4Метоксифенил)(4Аг (З-Метилфенил)[(3) энантиомер, Ыа*соль] (З-Метилфенил)(З-Метилфенил)- 122 009479
    Дихлорфенил)- Метоксифенил)- [(К) энантиомер] 4 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- [(5) энантиомер, ТГА соль] 5 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Метокси- фенил)- 6 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Метокси- фенил) - 7 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 8 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Метилфенил)- 9 (4- Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Хлор-фенил)- 10 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 11 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 12 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- 13 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (З-Метоксифенил)- 15 Фенил (4- Метоксифенил)- Нафталин-2-ил- 16 (4-Феноксифенил) - (4- Метоксифенил)- (З-Нитрофенил)- 17 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- Бензо[1,3]диоксол- 5-ил- 18 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2,З-Дифторфенил)- 19 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Трифторметилфенил)- 20 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Этоксифенил)- 21 (4- Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (2-Фтор-Зтрифторметилфенил)- 22 (4-Фенокси- фенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Трифторметоксифенил)- 23 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4-Метокси- фенил) - (З-Трифторметоксифенил)- 24 (4-Метилфенил)- (3,4-Дихлорфенил) - (3-иодофенил)- 25 (4-Метилфенил)- (3,4-Дихлорфенил)- (3,5-Диметил- фенил)- 26 (4-Метилфенил)- (3,4-Дихлорфенил) - (З-Трифторметил- (сульфанилфенил)- 27 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4-Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 28 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4-Метокси- фенил)- Нафталин-1-ил- [ (К) энантиомер) 29 Бензо[1,3] иоксол-5-ил- (4-Метокси- ытл τι \ — Нафталин-1-ил- г ΐ з} энантиомер] 30 (4-Метокси- фенил)- (4-Метоксифенил)- (З-Метоксифенил)- 31 (4-Метокси- фенил) - (4-Метоксифенил)- (З-Метоксифенил)- [ (П) энантиомер] 32 (4-Метоксифенил)- (4-Метоксифенил) - (З-Метоксифенил) - [(5) энантиомер] 33 (4-Хлорфенил) - (4-Метоксифенил)- Бифенил-4-ил- 34 (4-Хлорфенил) - (4-Метоксифенил)- (4-Метилфенил)- 35 (4-Хлорфенил) - (4-Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- 36 (4-Хлорфенил)- (4-Метоксифенил)- (З-Метоксифенил)-
    - 123 009479
    37 (4-Хлорфенил) - (4-Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 38 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- Нафталии-1-ил- 39 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- (З-Хлорфенил)- 40 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- 41 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- Фенил- 42 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (З-Метоксифенил)- 43 (4-Метилфенил)- Бензил- (2-Хлорфенил)- 44 (4-Метилфенил)- Бензил- (З-Трифторметилфенил)- 45 (4-Метилфенил)- Бензил- Нафталин-2-ил- 46 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (2,3-дихлорфенил)- 142 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Метилфенил)- 143 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Фторфенил)- 144 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (2,6-Дихлорфенил)- 145 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метоксифенил)- 146 (4-Метил- (4- (2,3- фенил)- Метоксифенил)- Диметоксифенил)- 147 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Хлорфенил)- 148 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- 149 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- (3,4-Дихлорфенил)- 150 (4-Метилфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- 151 (4-Метил- (4- Нафталин-1-ил- фенил)- Метоксифенил)- [(К)энантиомер] 152 (4-Метил- (4- Нафталин-1-ил- фенил)- Метоксифенил)- [ (3)энантиомер] 153 (4-Метил- (4- Бензо[Ь]тиофен-4- фенил)- Метоксифенил)- ил- 154 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (З-Хлорфенил)- 155 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (З-Метилфенил)- 156 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- Фенил- 157 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (З-Метоксифенил)- 158 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (2-Хлорфенил)- 159 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- (З-Трифторметил- фенил)- 160 (4-Метилфенил)- (4-Хлорфенил)- Нафталин-2-ил- 161 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- Нафталин-1-ил- 162 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- Фенил- 163 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- (З-Метоксифенил)- 164 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- (2-Хлорфенил)- 165 (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- (З-Трифторметилфенил)- 166 (4-Метил- (З-Хлорфенил)- Нафталин-2-ил-
    - 124 009479
    фенил)- 167 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- Нафталин-1-ил- 168 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- (З-Хлорфенил)- 169 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- Фенил- 170 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- (З-Метоксифенил)- 171 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- (2-Хлорфенил)- 172 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- (3-Трифторметилфенил)- 173 (4-Метилфенил)- (4-Метилфенил)- Нафталин-2-ил- 174 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- Нафталин-1-ил- 175 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- (З-Хлорфенил)- 176 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- (З-Метилфенил)- 177 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- (З-Метоксифенил)- 178 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметил- фенил)- (2-Хлорфенил)- 179 (4-Метил- (4- (З-Трифторметил- фенил)- Трифторметилфенил)- фенил)- 180 (4-Метилфенил)- (4- Трифторметилфенил)- Нафталин-2-ил- 181 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- Нафталин-1-ил- 182 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (З-Хлорфенил)- 183 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (З-Метилфенил)- 184 (4-Метилфенил) - (3,4- Дихлорфенил)- Фенил- 185 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (2-Хлорфенил)- 186 (4-Метил- (3,4- (З-Трифторметил- фенил)- Дихлорфенил)- фенил)- 187 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- Нафталин-2-ил- 188 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (З-Нитрофенил)- 189 (4-Метил- (3,4- Бензо[1,3}диоксол- фенил) - Дихлорфенил)- 5-ил- 190 (4-Метил- (3,4- Бензо[Ь]тиофен-4- фенил) - Дихлорфенил)- ил- 191 (4-Метилфенил)- (3,4- Дихлорфенил)- (2,З-Дифторфенил)- 192 (4-Метил- (3,4- (2-Трифторметил- фенил)- Дихлорфенил)- фенил)- 193 (4-Метил- (3,4- (4-Трифторметокси- фенил)- Дихлорфенил)- фенил) - 194 (4-Метил- (3,4- (3-Трифторметокси- фенил)- Дихлорфенил)- фенил) - 195 (4-Метилфенил)- Бензил- Нафталин-1-ил- 196 (4-Метилфенил)- Бензил- (З-Хлорфенил) 197 (4-Метилфенил)- Бензил- (З-Метилфенил)-
    - 125 009479
    198 (4-Метилфенил)- Бензил- Фенил- 199 (4-Метилфенил)- Бензил- (З-Метилфенил)- 200 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Хлор-4- фторфенил)- 201 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Хлорфенил)- 202 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2,б-Дихлорфенил)- 203 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Метоксифенил)- 204 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- 205 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Метилфенил)- 206 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2-Фторфенил) 207 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталии-1-ил- 208 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Пиридин-3-ил 209 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3-Хлорфенил)- 210 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 211 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- 13 -Метоксифенил ) 212 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-2-ил- 213 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Мегоксифенил)- (З-Нитрофенил)- 214 (3,4- (4- Бензо[1,3]диоксол- Дихлорфенил)- Метоксифенил)- 5-ил- 215 (3,4- (4- (2-Фтор-З- Дихлорфенил)- Метоксифенил)- трифторметил- фенил)- 216 (3,4- (4- (4-Трифторметокси- Дихлорфенил)- Метоксифенил)- фенил) - 217 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Йодофенил)- 218 (3,4- (4- (3,5-Диметил- Дихлорфенил)- Метоксифенил)- фенил)- 219 (3,4- Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (2,З-Дихлорфенил)- 220 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- 221 Бенэо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 222 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- Фенил- 223 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- Нафталин-2-ил- 224 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (З-Нитрофенил)- 225 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил) - (2,З-Дифторфенил)- 226 Бензо[1,3] (4- (2-Трифторметил- диоксол-5-ил- Метоксифенил)- фенил) 227 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (З-Этоксифенил)- 228 Бензо[1,3] (4- (2-Фтор-З- диоксол-5-ил- Метоксифенил)- трифторметилфенил) 229 Бензо [1,3] (4- (4-Трифторметокси- диоксол-5-ил- Метоксифенил)- фенил) - 230 Бензо[1,3] (4- (З-Трифторметил- диоксол-5-ил- Метоксифенил)- сульфанилфенил) 231 Бензо[1,3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (З-Йодофенил)- 232 Бензо[1,3] (4- (3,5-
    126 009479
    диоксол-5-ил- Метоксифенил)- Диметилфенил)- 233 Бензо[1, 3] диоксол-5-ил- (4- Метоксифенил)- (2,З-Дихлорфенил)- 234 (4- Метоксифенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- 235 (4- Метоксифенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 236 (4- Метоксифенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 237 (4- Метоксифенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-2-ил- 238 Фенил- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 239 Фенил- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 240 Фенил- (4- Метоксифенил)- (З-Метоксифенил) 241 Фенил- (4- Метоксифенил)- Фенил- 242 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метоксифенил) 243 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- 244 (2-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-2-ил- 245 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- 246 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 247 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-1-ил- 248 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метоксифенил)- 249 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- 250 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- Нафталин-2-ил- 251 (4- (4- Бензо[1,3]диоксол· Феноксифенил)- Метоксифенил)- 5-ил- 252 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- (2,З-Дифторфенил)- 253 (4- (4- (2-Трифторметил- Феноксифенил)- Метоксифенил)- фенил)- 254 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Этоксифенил)- 255 (4- (4- (2-Фтор-З-трифтор- Феноксифенил)- Метоксифенил)- метилфенил)- 256 (4- (4- (З-Трифторметокси· Феноксифенил)- Метоксифенил)- фенил)- 257 (4- (4- (З-Трифторметил- Феноксифенил)- Метоксифенил)- сульфанилфенил)- 258 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Йодофенил)- 259 (4- (4- (3,5- Феноксифенил)- Метоксифенил)- Диметилфенил)- 260 (4- Феноксифенил)- (4- Метоксифенил)- (2,З-Дихлорфенил) ·
  29. 29. Соединение по п.1 формулы где К2, К1 и Аг одновременно выбирают из групп, состоящих из
    - 127 009479
    Пр. В2 В.1 Аг 77 (4-Бромфенил)- (4-Метилфенил)- (З-Метилфенил)- 85 (4-Бром-2- хлорфенил)- (4-Метилфенил)- (З-Метилфенил)- 106 хинолин-6-ил- (4-Метилфенил)- (З-Метилфенил)- 126 (3,4- Дихлорфенил)- (4-Этоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 127 Нафталин-2-ил- (2,5- Дихлорфенил)- (З-Хлорфенил)- 128 Нафталин-2-ил- (4-Эгоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 319 Бенэо[1,3] диоксол-5-ил (4-Метилфенил)- (З-Метилфенил)- 320 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- З-Изопролокси- 321 Нафталин-2-ил- Бензил- (З-Метилфенил)- 322 Бензо(1,3] диоксол-5-ил- Бензил- (З-Метилфенил)- 323 (3,4- Дихлорфенил)- (2,4- Дихлорфенил)- (2,5-Диметилфенил)- 324 (3,4- Дихлорфенил)- (2,4- Дихлорфенил)- (З-Хлорфенил)- 325 (3,4- Дихлорфенил)- (2,4- Дихлорфенил)- (З-Изопропоксифенил)- 326 (3,4- Дихлорфенил)- (2,4- Дихлорфенил)- (2-Фтор-5-метилфенил)- 327 (3,4- (2,4- (2-Метил-З- Дихлорфенил)- Дихлорфенил)- трифторметилфенил)- 328 (3,4- (4- (З-Метилфенил)- Дихлорфенил)- Гидроксифенил)- [(3) энантиомер] 329 (3,4- Дихлорфенил)- (4-Этоксифенил)- (3-Метилфенил)- 330 Нафталин-2-ил- (4-Этоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 331 (3,4- Дихлорфенил)- (4-Этоксифенил)- (З-Хлорфенил)- 332 (3,4- Дихлорфенил)- (2,5- Дихлорфенил)- (З-Хлорфенил)- 333 (4-Хлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Хлорфенил)- 334 (3,4- (4- (З-Трифторметил- Дихлорфенил)- Метоксифенил)- (сульфанилфенил)-
  30. 30. Соединение по п.1 формулы где К2 и Аг выбирают одновременно из групп, состоящих из
    Пр. Ка Аг 14 (4-Метоксифенил)- Бензофуран-3-ил- 71 (4-Метилфенил)- (1Н-индол-3“ил)- 72 (4-Метилфенил)- (1-Метил-1Н-индол-3-шт)- 261 (3,4-Дихлорфенил)- Бензофуран-З-ил- 262 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Бензофуран-З-ил- 263 Фенил- Бензофуран-3-ил- 264 (2-Хлорфенил)- Бензофуран-З-ил- 265 (4-Феноксифенил)- Бензофуран-З-ил-
  31. 31. Соединение по п.1 формулы где К2 и К5-У- выбирают одновременно из групп, состоящих из
    - 128 009479
    Пр. К2 Η5-Υ- 64 (4- (2-Гидроксициклогексил- Метилфенил)- карбамоил)- 65 (4- Карбамоил- Метилфенил)- 66 (4- (Диметилкарбамоил)- Метилфенил)- 67 (4- (Метилкарбамоил)- Метилфенил)-
    (4- (4-Метиллиперазин-1-карбонил)Метилфенил)
  32. 32. Соединение по п.1 формулы где К2 и К5-У- выбирают одновременно из групп, состоящих из
    к2 К1 Аг Β5-ϊ- (4-Метил- (4- (З-Метил- (1Н-Тетразол-5- фенил) - Метоксифенил)- фенил)- ил) - (3,4- (4- (З-Метил- (1Н-Тетразол-5- Дихлор- Метокси- фенил)- ил) - фенил)- фенил)- [(3)энантиомер] (3,4- (4- (З-Метил- (1Н-Тетразол-5- Дихлорфенил) - МетоксиФенил)- фенил)- ил)-[рацемич.] (3,4- (4- (З-Метил- (1Н-Тетразол-5- Дихлор- Метокси- фенил)- ил) - фенил)- фенил)- [(К)энантиомер] Бензо[1,3] (2,5- (З-Хлор- (1Н-Тетразол-5- диоксол-5ил Дихлорфенил)- фенил)- ил) - 3,4- (4- (З-Метил- (2Н-[1,2,4] Дихлор- Метокси- фенил)- Триазол-3- фенил- фенил)- илсульфанилметил)- 14 -Метил- (4-Метил- {З-Метил- (2Н-[1,2,4] фенил) - фенил) - фенил)- Триазол-3сульфинилметил)- (4-Метил- (4-Метил- (З-Метил- (2Н-[1,2, 4 ] фенил)- фенил)- фенил)- Триазол-3сульфонилметил)- 3,4- (4- (З-Метил- (2Н-[1,2,4] Дихлор- Метокси- фенил)- Триазол-3- фенил- фенил)- илсульфонилметил)[ (3)энантиомер] (4-Метил- (4-Метил- (З-Метил- (2Н-[1,2,4] фенил) - фенил)- фенил)- Триазол-3илсульфанилметил)-
  33. 33. Соединение по п.1 формулы где К2 и К5-У- выбирают одновременно из групп, состоящих из
    - 129 009479
    Пр. К2 К1 53 (4-Феноксифенил)- (4-грет-Бутилфенил)- 54 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метансульфонилфенил)- 55 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (2-Хлорфенил)- 57 (З-Хлорфенил)- (2,4-Дихлорфенил)- 58 (4-Бензилоксифенил)- (4- Трифторметоксифенил)- 59 (4-Диметиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 60 (3-Метокси-4-метилфенил)- (4-Ме тилфенил)- 61 (3-Циклопентилокси-4метоксифенил)- (4-Ме тилфенил)- 62 (4-Бром-З-метилфенил)- (4-Феноксифенил)- 266 Нафталин-2-ил- (2,4-Дихлорфенил)- 267 Нафталин-2-ил- (2-Хлорфенил)- 268 Нафталин-2-ил- (4- Метансульфонилфенил)- 269 Нафталин-2-ил- (4-трет-Бутилфенил)- 270 Нафталин-2-ил- (4- Трифторметоксифенил)- 271 Нафталин-2-ил- (4-Метилфенил)- 272 Нафталин-2-ил- (4-Феноксифенил)- 273 (3,4-Дихлорфе нил)- (2,4-Дихлорфенил)- 274 (3,4-Дихлорфенил)- (2-Хлорфенил)- 275 (3,4-Дихлорфе нил)- (4-трет-Бутилфенил)- 276 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (2,4-Дихлорфенил)- 277 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (4- Метансульфонилфенил)- 278 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (4-трет-Бутилфенил)- 279 (З-Хлорфенил)- (2-Хлорфенил)- 280 (З-Хлорфенил)- (4- Метансульфонилфенил)- 281 (З-Хлорфенил)- (4-трет-Бутилфенил)- 282 (4-Феноксифенил)- (2,4-Дихлорфенил)- 283 (4-Феноксифенил)- (2-Хлорфенил)- 2°4 Ζ / _ Метансульфонилфенил)- 285 (4-Бензилоксифенил)- (4-Метилфенил)- 286 <4-Бензилоксифенил)- (4-Феноксифенил)- 287 (4-Диметиламинофенил)- (4- Трифторметоксифенил)- 288 (4-Диметиламинофенил)- (4-Феноксифенил)- 289 (4-Бром-З-метилфенил)- (4-Метилфенил)- 290 (З-Метокси-4-метилфенил)- (4- Трифторметоксифенил)- 291 (З-Метокси-4-метилфенил)- (4-Феноксифенил)- 292 (3-Циклопентилокси-4- (4- метоксифенил)- Трифторметоксифенил)- 293 (3-Циклопентилокси-4- метоксифенил)- (4-Феноксифенил)- 294 (4-Хлор-З-метилфенил)- (4-Изопропилфенил)-
  34. 34. Соединение по п.1 формулы где Я2 и Я1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
    - 130 009479
    Пр. К2 К1 52 Нафталин-2-ил- Пиридин-2-ил- 56 Пиридин-З-ил- 12, 4 -Дихлорфенил)- 295 (3,4-Дихлорфенил)- Пиридин-2-ил- 296 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- ΓΙ иридии- 2 —ил— 297 (З-Хлорфенил)- Пиридин-2-ил- 298 (4-Феноксифенил)- Пиридин-2-ил- 299 Пиридин-З-ил- (4-трет-Бутилфенил)-
  35. 35. Соединение по п.1 формулы где К2 и К1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
    пр. К2 К1 78 (4-Диметиламинофенил)- Пиридин-2-ил 80 Нафталин-2-ил- (5-Трифторметилпиридин-2-ил)- 81 (2-Хлорпиридин-З-ил)- (2,4-Дихлорфенил)- 89 Нафталин-2-ил- Пиридин-4-илметил 92 Нафталин-2-ил- Пиридин-2-ил [(3)энантиомер] 93 Нафталин-2-ил- Пиридин-2-ил [(Е)энантиомер] 105 Нафталин-2-ил- (1-Оксипиридин-2-ил)- 337 (3,4-Дихлорфенил)- (5-Трифтортиметилпиридин-2-ил)-
  36. 36. Соединение по п.1 формулы
    О где К2 и К1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
    Пр. К2 К1 47 Нафталин-2-ηλ- н- 49 Ο, 4-Дихлорфенил)- Метил 51 Нафталин-2-ил- Циклогексил- 300 (3,4-Дихлорфенил)- Циклогексил- 301 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Циклогексил- 302 (З-Хлорфенил)- н- 303 (З-Хлорфенил)- Метил 304 (З-Хлорфенил)- Циклогексил- 305 (4-Феноксифенил)- Н- 306 (4-Феноксифенил)- Циклогексил- 307 (4-Диметиламинофенил)- Циклогексил- 308 (4-Бром-З-метилфенил)- Циклогексил- 309 (З-Циклопентилокси-4-метоксифенил)- Циклогексил- 338 (3,4-Дихлорфенил)- Н-
  37. 37. Соединение по п.1 формулы где К2 и К1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
    Пр. К2 К1 63 (7-Метоксибензофуран-2-ид)- (4-Феноксифенил)- 310 (7-Метоксибензофуран-2-ил)- (4-Трифторметоксифенил)- 311 (7-Метоксибензофуран-2-ил)- (4-Метилфенил)- 312 (7-Метоксибензофуран-2-ил)- Циклогексил-
  38. 38. Соединение по п.1 формулы
    - 131 009479 где К2 и К1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
    пр. В2 К1 48 (3,4-Дихлорфенил)- Метил 50 Нафталин-2-ил- Циклогексил- 313 (4-Бром-З-метилфенил)- Циклогексил- 314 (3,4-Дихлорфенил)- Циклогексил- 315 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Циклогексил- 316 (З-Хлорфенил)- Метил 317 (З-Хлорфенил)- Циклогексил- 318 (4-Феноксифенил)- Циклогексил-
  39. 39. Соединение по п.1 формулы где К2 и К1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
    Пр. К2 Р1 79 Нафталин-1-ил Пиридин-2-ил 82 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Циклогексилметил- 83 Нафталин-2-ил- Бензил- 84 (4-Диметиламинофенил)- Бензил- 88 Нафталин-2-ил- Пиридин-4-илме тил 90 (З-Диметиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 339 (4-Диметиламинофенил)- (4-Метансульфонилфенил)- 340 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Бензил- 341 (3-Диметиламинофенил)- (2,5-Диметилфенил}- 342 (3-Диметиламинофенил)- {4-Метоксифенил)-
  40. 40. Соединение по п.1 формулы где К2 и К1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
    Пр. К2 к1 86 (4-Диметиламинофенил)- (4-Метилфенил) 87 (1-Метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)- (4-Метилфенил) 91 (З-Диметиламинофенил)- (4-Метилфенил) 94 (4-Аллиламинофенил)- (4-Метилфенил) 95 (2-Хлор-4-пирролидин-1-ил ф е нил)- (4-Метилфенил) 96 (4-Диметиламинофенил)- (4-Ме тилфе нил) 97 (4-Изобутиламинофенил)- (4-Метилфенил) 98 (4-Морфолин-4-илфенил)- (4-Ме тилфе нил) 99 [2-Хлор-4-(этилметиламино)фенил]- (4-Мегилфенил)
    - 132 009479
    100 [4-(Этилметиламино)фенил]- (4-Ме тилфенил)- 101 [4-(Изопропилметиламино)фенил]- (4-Метилфенил)- 102 (4-Ацетиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 103 [4-(Формилметиламино)фенил]- (4-Метилфенил)- 104 [4-(2-Оксопирролидин-1-ил)фенил]- (4-Метилфенил)- 107 (4-Аминофенил)- (4-Метилфенил)- 344 (4-Диметиламинофенил)- Цикло г е к силме тил- 345 (4-Диметиламинофенил)- Пиридин-4-илметил- 346 (4-Диметиламинофенил)- Бензил- 347 (3-Диметиламинофенил)- [2,5-Диметилфенил)- 348 (3-Диметиламинофенил)- (4-Метоксифенил)- 349 (4-Пиперидин-1-илфенил)- (4-Метилфенил)- 350 [4-(Мегилпропиламино)фенил]- (4-Метилфенил)- 351 (4-Изолропилметиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 352 (4-Пирролидин-1-илфенил)- (4-Метилфенил)- 353 (4-Пропиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 354 [2-Хлор-4-(метилпропиламино)фенил]- (4-Метилфенил)- 355 (4-Азетидин-1-илфенил)- (4-Метилфенил)- 356 [4-(Ацетилметиламино)фенил]- (4-Метилфенил)-
  41. 41. Соединение по п.1 формулы где К2, К1 и Аг выбирают одновременно из групп, состоящих из
    Пр. К2 К1 Аг 75 (3,4-Дихлорфенил)- (4- (З-Метилфенил)- Метоксифенил)- [(Е)стереоизомер] 108 (3,4-Дихлорфенил)- (4- (З-Хлорфенил)- Этоксифенил)- [(Ζ)стереоизомер] 109 (3,4-Дихлорфенил)- (4- (З-Хлорфенил)- Этоксифенил)- [(Е)стереоизомер] 110 (3,4-Дихлорфенил)- Пиридин-2-ил- (З-Хлорфенил)- [(Ζ)стереоизомер] 111 (3,4-Дихлорфенил)- {2,5- (З-Хлорфенил)- Дихлорфенил)- [(Ζ)стереоизомер]
    - 133 009479
    112 Нафталин-2-ил- (2,5- Дихлорфенил)- (З-Хлорфенил)- [ (Ζ)стереоизомер] 113 Нафталин-2-ил- (4- Этоксифенил)- (З-Хлорфенил)- [ (Ζ)стереоизомер] 114 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- [ (Ζ)стереоизомер] 115 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- [ (Ζ)стереоизомер] 116 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Хлорфенил)- [ (Ζ)стереоизомер] 117 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Метоксифенил)- [ (Ζ)стереоизомер] 118 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3,4- Дихлорфенил)- [(Ζ)стереоизомер] 119 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Метилфенил)- [(Ζ)стереоизомер] 120 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Метилфенил)- [(Ζ)стереоизомер] 121 Бензо[1,3]диоксол- (4- (З-Хлорфенил)- 5-ил- Этоксифенил)- [(Ζ)стереоизомер] 122 Бензо[1,3]диоксол- (2,5- (З-Хлорфенил)- 5-ил- Дихлорфенил)- [(Ζ)стереоизомер] 123 Бензо[1,3]диоксол- (2,5- (З-Хлорфенил)- 5-ил- Дихлорфенил)- [(Е)стереоизомер] 124 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3,4- Дихлорфенил)- [(Е)стереоизомер] 125 Бензо[1,3]диоксол- (4- (3-Хлорфенил)- 5-ил- Этоксифенил)- [(Е)стереоизомер] 357 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- Фенил- [ (Е)стереоизомер] 358 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Хлорфенил)- [(Е)стереоизомер] 359 (3,4-Дихлорфе нил)- (4- Метоксифенил)- (4-Хлорфенил)- [(Е)стереоизомер] 360 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Метоксифенил)- [(Е)стереоизомер] 361 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (3,4- Дихлорфенил)- [ (Е)стереоизомер] 362 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (З-Метилфенил)- [(Е)стереоизомер] 363 (3,4-Дихлорфенил)- (4- Метоксифенил)- (4-Метилфенил)- [(Е)стереоизомер] 364 Бензо[1,3]диоксол- (4- (З-Хлорфенил)- 5-ил- Этоксифенил)- [ (Е)стереоизомер]
  42. 42. Соединение по п.1 формулы, выбранное из группы, состоящей из
    3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-метил-2-м-толилпропионовой кислоты;
    3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-2-фтор-2-м-толилпропионовой кислоты;
    3-[5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3диметиламинофенил)пропионовой кислоты;
    3- [5-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-хинолин-8-илпропионовой кислоты;
    4- (1,5-ди-п-толил-1Н-пиразол-3-ил)-3-м-толилмасляной кислоты;
    [5-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил]-4-м-толилпентановой кислоты;
    5- {2-[5-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-1-м-толилэтил}-1Н-тетразола и
    3-[2-(4-метоксифенил)-5-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-2-нафталин-1-илпропионовой кислоты.
    - 134 009479
  43. 43. Соединение по п.1 формулы где К2 и К1 выбирают одновременно из групп, состоящих из
    Пр. К2 К1 365 Нафталин-2-ил- Пиридин-3-ил- 366 Нафталин-2-ил- Пиридин-4-ил- 367 Нафталин-2-ил- (6-Метилпиридин-2-ил)- 368 Нафталин-2-ил- (З-Метоксипиридин-2-ил)- 369 Нафталин-2-ил- (5-Метоксилиридин-2-ил)- 370 Нафталин-2-ил- (6-Метоксипиридин-З-ил)- 371 Нафталин-2-ил- (4-Этоксипиридин-2-ил)- 372 Нафталин-2-ил- (4-Диметиламинофенил)- 373 Нафталин-2-ил- {5-Диметиламино-2- метоксифенил)- 374 (3-бис-диметиламинофенил)- (4-Метилфенил)- 375 (З-Диметиламино-4- (4-Метилфенил)- метоксифенил)-
  44. 44. Соединение по п.1 формулы где К5-У выбирают из групп, состоящих из
    Пример Κ5-Υ-
    376 (5-ОКСО-4,З-дигидро-ΙΗ-[1,2,4]триазол-3 илсульфанил)метил-
    377 (ЗН-[1,2,3]триазол-4-илсульфанил)метил-
    378 (2Н-[1,2,4)триазол-3-сульфинил)метил-
  45. 45. Соединение по п.1 формулы кЕ ρ2 ν νπ где К2 и К1 таких (2) изомерных соединений выбирают одновременно из групп, состоящих из
    Пр. К2 В1 379 (4-Диметиламинофенил)- (4-Диметиламинофенил)- 380 (4-Диметиламинофенил)- Нафталин-2-ил- 381 (4-Диметиламинофенил)- (4-Хлорфенил)-
    - 135 009479
    332 (4-Диметиламинофенил)- Фенил- 383 (4-Диметиламинофенил)- Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 384 Нафталин-2-ил- (4-Диметиламинофенил)- 385 Нафталин-2-ил- Нафталин-2-ил- 386 Нафталин-2-ил- 14 -Хлорфенил) - 387 Нафталин-2-ил- Фенил- 388 Нафталин-2-ил- Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 389 (4-Хлорфенил)- (4-Диметиламинофенил)- 390 (4-Хлорфенил}- Нафталин-2-ил- 391 (4-Хлорфенил)- (4-Хлорфенил)- 392 (4-Хлорфенил)- Фенил- 393 {4-Хлорфенил)- Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 394 Фенил- (4-Диыетиламинофенил)- 395 Фенил- Нафталин-2-ил- 396 Фенил- (4-Хлорфенил)- 397 Фенил- Фенил- 398 Фенил- Бензо[1,3]диоксол-5-ил- 399 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (4-Диметиламинофенип) - 400 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Нафталин-2-ил- 401 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- (4-Хлорфенил)- 402 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Фенил- 403 Бензо[1,3]диоксол-5-ил- Бензо[1,3]диоксол-5-ил-
  46. 46. Соединение по п.1 формулы, выбранное из группы, состоящей из 2-бензофуран-3-ил-3-[1-(4метоксифенил)-5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил]пропионовой кислоты и 2-бензофуран-3-ил-3-[5-(4хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]пропионовой кислоты.
  47. 47. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество антагониста рецептора ССК-1 общей формулы где В1 представляет заместитель в 1 или 2 положении, который выбирают из группы, состоящей из водорода,
    a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Вр или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3КН-, -(СН2)1-2КН(СН2)-, -(СНЩ^ЩС^алкил)- или -(СН2)1-2И(С1-4 алкил)(СН2)-;
    Вр выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -0С1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -0С3-6циклоалкила, -СИ -Ν02, -Ν(Βγ)Βζ (где Βγ и Βζ независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Ву и Βζ могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >0, =Ν-, >NΗ или ^(С^алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(00^(^^, -(Ν-Βί^0Βί, -(Ν-Βΐ)802 С1-6алкила (где В1 представляет Н или С!-6алкил, или два В1 в одном и том же заместителе могут, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=0)С1-6алкила, - (8=(О)п)-С1-6алкила (где п выбирают из 0, 1 или 2), -8СР3, галогена, -СР3, -0СР3, -С00Н и -С00С1-6алкила;
    b) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >0, >8, >КН или ^(С^алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено Ν, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Вр;
    c) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Вр;
    б) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Вр;
    - 136 009479
    е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения, и в которой один углеродный атом заменен на >0, >8, а^Н или ^(С^алкил), содержащей вплоть до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных на Ν, необязательно моно- или дизамещенной Кр и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- ди- или тризамещен Кр;
    ί) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения, и в которой один или два из атомов углерода заменены на Ν, причем один из Ν необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Кр и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Кр;
    д) адамантила или моноциклического С3-7циклоалкила, в котором необязательно один или два атома углерода заменены на >0, >ХΗ или ^(С^алкил), и который необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, и в котором необязательно один из атомов кольца замещен -ОН, =0 или СН3;
    б) С1-8алкила;
    ί) С1-4алкила, монозамещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из любого из включенных в а) - д);
    К2 выбирают из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К4, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3ХΗ-, -(СΗ2)1-2ХΗ(СΗ2)-, -(СН2)2-3Н(С1-4алкил)- или -(СН^^С^алкил)(СН2)-;
    К.'1 выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -6Ν, -Ν02, (где Ку и К2 независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Ку и Ю, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >0, =Ν-, >ХΗ или ^(С^алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, -(00^(^)^, -(N-Кί)С0Кί, -(Х-Кί)802 С1-6алкил (где К1 представляет Н или С1-6алкил или два Кг в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=0)С1-6алкила, -(8=(О)п)-С1-6алкила (где η выбирают из 0, 1 или 2), -80^(^)% -8СР3, галогена, -СР3, -0СР3, -С00Н и -С00С1-6алкила;
    б) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >0, >8, >ХΗ или ^(С^алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на Ν, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены К4;
    ш) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены К4;
    ίν) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного К4;
    ν) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >0, >8, >ХΗ или ^(С^алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного Ν, необязательно моно- или дизамещенной К4 и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен К4; и νί) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменен на Ν, причем один из Ν необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Кр и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен К4;
    К3 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и С1-6алкила; η выбирают из 0, 1 или 2, при условии, что если К5 присоединен через -8-, тогда η равно 1 или 2;
    К4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена или С1-6алкила или ковалентной связи в случае, если двойная связь присутствует в указанной выше структуре;
    Аг выбирают из группы, состоящей из:
    А) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кг, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС!-4алкиленО-, -(СН2)2-3ХΗ-, -(СΗ2)1-2ХΗ(СΗ2)-, -(СНЭ^-^С^алкила)- или -(СН^^О алкил) (СН2)-;
    - 137 009479
    Кг выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -ΟΝ, ^О2, -^КУ)К2 (где Ку и К независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или КУ и К могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >О, =Ν-, >Ν4 или >^С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С^^К^Ю, -(№К‘)СОК‘, -(№К1)ЗО2 С1-6алкил (где К1 представляет Н или С1-6алкил или два К1 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=О)С1-6алкила, -(З=(О)п)-С1-6алкила (где η выбирают из 0, 1 или 2), -ЗО^К^Ю, -ЗСЕ3, галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -СООН и -СООС1-6алкила;
    B) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >О, >З, >ΝΉ или >^С1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на Ν, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кг;
    C) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кг;
    Ό) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кг;
    Е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >О, >З, >ΝΉ или >^С1-4алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного на Ν, необязательно моно- или дизамещенной Кг и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Кг; и
    Е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на Ν, причем один из Ν необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Кг и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Кг;
    К5 выбирают из группы, состоящей из:
    I) -СООК6, где К6 выбирают из группы, состоящей из Н и -С7-4алкила,
    II) -СΟNК7К8, где К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С3-6 циклоалкила, необязательно гидроксизамещенного, или К7 и К8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 5 до 7 членов, причем необязательно один углерод заменен на >О, =Ν-, >ΝΉ или >^С1-4алкил), и необязательно содержащее одну или две ненасыщенные связи в кольце; и
    III) тетразолила, [1,2,4]триазол-3-илсульфанила, [1,2,4]триазол-3-илсульфонила, [1,2,4]триазол-3сульфинила и [1,2,3]триазол-4-илсульфанила, [1,2,3]триазол-4-илсульфонила, [1,2,3]триазол-4сульфинила и их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, за исключением соединений следующей формулы и/или рацемических смесей таких соединений:
    где К4, Аг и К6 одновременно выбраны из групп, состоящих из
    СР# Аг к6 κι -С1 фенил- -СН2СН3 К2 -С1 3,4-диМеО-фенил- -СН2СН3 КЗ -С1 4-МеО-фенил- -СН2СН3 К4 -СНз 2-нафтил- -СН2СНЗ К5 -СНз б-нафтил- -СН2СН3 Кб -СНз 2-МеО-фенил- -СН2СН3
    - 138 009479
    К7 -СНз 2-пиридил- -СН2СНз К8 -СНз 2-карбоксиметилфенил- -СН2СН3 К9 -СНз 3-пиридил- -СН2СН3 ЕЮ -С1 4-МеО-фенил- -Н К11 -С1 3,4-диМеО-фенил- -Н Н12 -СНз 2-нафтил- -Н К13 -СНз 1-нафтил- -Н Р.14 -СНз 2-карбоксиметокси- -н фенил- К15 -СНз 2-карбоксифенил- -н К16 -СНз 4-бифенил -СН2СНз и К17 -СН3 4-бифенил -н
    а также соединения общей формулы I, в которой К1, К3, К4 представляют водород, К2 представляет фенильную группу, Аг представляет фенил, п= 1, а К5 = СООН.
  48. 48. Способ лечения боли, лекарственной зависимости, состояния тревоги, приступов паники, шизофрении, нарушений, связанных с поджелудочной железой, секреторных нарушений, двигательных нарушений, функциональных заболеваний кишечника, приступов желчно-каменной болезни, анорексии и рака у млекопитающих, включающий введение страдающему от указанных состояний млекопитающему эффективного количества антагониста ССК-1 рецептора общей формулы где К1 представляет заместитель в 1 или 2 положении, который выбирают из группы, состоящей из водорода,
    a) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кр или дизамещенного у соседних атомов углерода -0С1-4алкилен0-, -(СН2)2-3ХΗ-, -(СΗ2)1-2ХΗ(СΗ2)-, -(СНЭм^С^алкил)- или -(СН^^С^алкил) (СН2)-;
    Кр выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -0С1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -0С3-6циклоалкила, -СЮ -Ν02, ^(КЭК.2 (где Ку и К независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Ку и К могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >0, =Ν-, >ХΗ или ^(С^алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=0) ^К^Кй -(N-Кί)С0Кί, -(N-Кί)802 С1-6алкила (где К1 представляет Н или С1-6алкил или два К, в одном и том же заместителе могут, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=0)С1-6алкила, -(8=(0)п)-С1-6алкила (где η выбирают из 0, 1 или 2), -80^(^)% -8СР3, галогена, -СР3, -0СР3, -С00Н и -С00С1-6алкила;
    b) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >0, >8, >ХΗ или ^(С^алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено Ν и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кр;
    c) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кр;
    6) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кр;
    е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >0, >8, >ХΗ или А^С^алкил), содержащей вплоть до двух дополнительных атомов углерода, необязательно замененных на Ν, необязательно моно- или дизамещенной Кр и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Кр;
    ί) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на Ν, причем один из Ν необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Кр и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Кр;
    д) адамантила или моноциклического С5-7циклоалкила, в котором необязательно один или два атома углерода заменены на >0, >ХΗ или ^(С^алкил), и который необязательно содержит одну или две
    - 139 009479 ненасыщенные связи в кольце, и в котором необязательно один из атомов кольца замещен -ОН, =О или -СН3;
    И) С1-8алкила;
    ί) С1-4алкила, монозамещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из любого из включенных в а) - д) ;
    Я2 выбирают из группы, состоящей из:
    ί) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Я4, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС1-4алкиленО-, -(СН2)2-3ЫН-, -(СН2)!-2ЫН(СН2)-, -(СН2)2-3Ы(С1-4алкил)- или -(СН2)!-2Ы(С1-4алкил) (СН2)-;
    Яч выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -СЫ, -ЫО2, -Ы(ЯУ)К.2 (где Яу и Я11 независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Яу и Я11, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >О, =Ы-, >ЫН или >Ы(С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце, -(С=О)Ы(ЯУ) Я11, -(Ы-Я1)СОЯ1, -(Ы-Я)8О2 С1-6алкил (где Я1 представляет Н или С1-6алкил или два Я1 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=О)С1-6алкила, -(8=(О)п)-С1-6алкила (где η выбирают из 0, 1 или 2), -8О2Ы(КУ)П/. -8СЕ3, галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -СООН и -СООС1-6алкила;
    ίί) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >О, >8, >ЫН или >Ы(С1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на Ы, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Я4;
    ϊϊΐ) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ы, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Я4;
    ίν) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Я4;
    ν) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >О, >8, >ЫН или >Ы(С1-6алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного Ы, необязательно моно- или дизамещенной Я4 и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Я4;
    νί) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменен на Ы, причем один из Ы необязательно окислен до Ы-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Яр и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Я4;
    Я3 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и С1-6алкила;
    η выбирают из 0, 1 или 2, при условии, что если Я5 присоединен через -8-, тогда η равно 1 или 2;
    Я4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена или С1-6алкила или ковалентной связи, в случае если двойная связь присутствует в указанной выше структуре;
    Аг выбирают из группы, состоящей из:
    A) фенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Яг, или дизамещенного у соседних атомов углерода -ОС!-4алкнленО-, -(СН2)2-3ЫН-, -(СН2)1-2ЫН(СН2)-, -(СН2)2-3-Ы(С!-4алкнла)- или -(СН2)1-2 Ы(С1-4алкил) (СН2)-;
    Яг выбирают из группы, состоящей из -ОН, -С1-6алкила, -ОС^алкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -С3-6циклоалкила, -ОС3-6циклоалкила, -СЫ, -ЫО2, -Ы(ЯУ)К.2 (где Яу и Я11 независимо выбирают из Н, С1-6алкила или С1-6алкенила, или Яу и Я11 могут, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 7 членов, и в нем необязательно один углерод заменен на >О, =Ы-, >ЫН или >Ы(С1-4алкил), необязательно один углерод замещен -ОН, и оно необязательно содержит одну или две ненасыщенные связи в кольце), -(С=О)Ы(ЯУ)К2, -(Ы-Я1)СОЯ1, -(Ы-Я1)8О2 С1-6алкил (где Я1 представляет Н или С1-6алкил или два Я1 в одном и том же заместителе, взятые вместе с амидом, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 4 до 6 членов), -(С=О)С1-6алкила, -(8=(О)п)-С1-6алкила (где η выбирают из 0, 1 или 2), ^О^ЯЦЯ11, -8СЕ3, галогена, -СЕ3, -ОСЕ3, -СООН и -СООС1-6алкила;
    B) фенила или пиридила, конденсированных по двум соседним членам кольца, с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного пятичленного ароматического кольца, при
    - 140 009479 чем в этом фрагменте один углеродный атом заменен на >О, >8, >ΝΉ или >^С1-4алкил), и в этом фрагменте вплоть до одного дополнительного атома углерода необязательно заменено на Ν, и конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кг;
    С) фенила, конденсированного по двум соседним членам кольца с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием конденсированного шестичленного ароматического кольца, причем в этом фрагменте один или два атома углерода заменены на Ν, и эти конденсированные кольца необязательно моно-, ди- или тризамещены Кг;
    Ό) нафтила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного Кг;
    Е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять кольцевых атомов, один атом углерода которой является точкой присоединения и в которой один углеродный атом заменен на >О, >8, >ΝΉ или >^С1-4алкил), содержащей вплоть до одного дополнительного атома углерода, необязательно замененного на Ν, необязательно моно- или дизамещенной Кг и необязательно бензоконденсированной, при условии, что два или менее из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, где бензоконденсированный фрагмент необязательно моно-, ди- или тризамещен Кг; и
    Е) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть кольцевых атомов, один из углеродных атомов которой является точкой присоединения и в которой один или два из атомов углерода заменены на Ν, причем один из N необязательно окислен до Ν-оксида, и которая необязательно моно- или дизамещена Кг и необязательно бензоконденсирована, причем бензоконденсированный фрагмент необязательно моно- или дизамещен Кг;
    К5 выбирают из группы, состоящей из:
    I) -СООКб, где Кб выбирают из группы, состоящей из Н и -С;-4алкила,
    II) -ΤΌΝΕΑ8, где К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С;-балкила и С3-б циклоалкила, необязательно гидроксизамещенного, или К7 и К8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать иное алифатическое углеводородное кольцо, причем указанное кольцо содержит от 5 до 7 членов, причем необязательно один углерод заменен на >О, =Ν-, >ΝΉ или >^С1-4алкил), и необязательно содержащее одну или две ненасыщенные связи в кольце; и
    III) тетразолила, [1,2,4]триазол-3-илсульфанила, [1,2,4]триазол-3-илсульфонила, [1,2,4]триазол-3сульфинила и [1,2,3]триазол-4-илсульфанила, [1,2,3]триазол-4-илсульфонила, [1,2,3]триазол-4сульфинила и их энантиомеров, диастереомеров и фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.
EA200401621A 2002-07-03 2003-07-02 Модуляторы сск-1 рецепторов EA009479B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39349302P 2002-07-03 2002-07-03
PCT/US2003/020787 WO2004007463A1 (en) 2002-07-03 2003-07-02 Cck-1 receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401621A1 EA200401621A1 (ru) 2005-06-30
EA009479B1 true EA009479B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=30115589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401621A EA009479B1 (ru) 2002-07-03 2003-07-02 Модуляторы сск-1 рецепторов

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7037931B2 (ru)
EP (1) EP1525190A1 (ru)
JP (1) JP2006501194A (ru)
KR (1) KR20050042130A (ru)
CN (1) CN100522947C (ru)
AR (1) AR041183A1 (ru)
AU (1) AU2003253776A1 (ru)
BR (1) BR0312378A (ru)
CA (1) CA2491213A1 (ru)
CL (1) CL2003001360A1 (ru)
CO (1) CO5400148A1 (ru)
EA (1) EA009479B1 (ru)
HR (1) HRP20041224A2 (ru)
IL (1) IL166069A0 (ru)
MX (1) MXPA05000204A (ru)
NO (1) NO20050498L (ru)
NZ (1) NZ537899A (ru)
PL (1) PL374757A1 (ru)
TW (1) TW200418469A (ru)
UA (1) UA79804C2 (ru)
WO (1) WO2004007463A1 (ru)
ZA (1) ZA200500973B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
RU2379292C2 (ru) 2003-04-18 2010-01-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные пиразола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
KR20060030506A (ko) * 2003-07-02 2006-04-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃｃｋ-1 수용체 조절제
US20050020565A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-27 Jones Todd K. CCK-1 receptor modulators
WO2005063716A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators
NZ551563A (en) * 2004-06-30 2009-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Alpha,beta-unsaturated esters and acids by stereoselective dehydration
CN101166733A (zh) 2004-10-15 2008-04-23 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物
US20060177438A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 New England Medical Center Methods of altering absorption of hydrophobic compounds
CA2649927A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
EP2010179B1 (en) * 2006-04-14 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
JP5986098B2 (ja) * 2010-11-24 2016-09-06 ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インテグリン結合キナーゼ阻害剤
DK3071206T3 (da) 2013-11-22 2021-05-25 CL BioSciences LLC Gastrinantagonister (eg yf476, netazepid) til behandling og forebyggelse af osteoporose
CA2929785C (en) 2013-12-13 2018-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015086642A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0293220A2 (en) * 1987-05-29 1988-11-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2-and 3-substituted (1', 5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-Hydroxypropanamides and method for synthesizing
EP0467614A1 (en) * 1990-07-17 1992-01-22 Eli Lilly And Company Pyraxolidinone CCK and gastrin antogonists and pharmaceutical formulations thereof
WO1995004720A2 (en) * 1993-08-10 1995-02-16 Black James Foundation Gastrin and cck receptor ligands

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826868A (en) 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US5164381A (en) 1986-05-29 1992-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
JPH09151183A (ja) * 1995-12-01 1997-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チエニルアミド化合物
DE19621687A1 (de) 1996-05-30 1997-12-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylpyrazolen
DE60103136T2 (de) 2000-03-06 2004-10-28 Smithkline Beecham Plc, Brentford Imidazolderivate als Raf-Kinase Inhibitoren
GB0011092D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
GB0011095D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation astrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
GB0011089D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11)
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
ATE455785T1 (de) * 2000-11-02 2010-02-15 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
US6784185B2 (en) * 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2002092576A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
WO2003011854A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
JP4357295B2 (ja) * 2001-08-03 2009-11-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾール誘導キナーゼインヒビターとその使用
WO2003024958A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
EP1438293A2 (en) * 2001-09-19 2004-07-21 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
WO2003037336A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
EP1551794A4 (en) * 2002-06-19 2006-05-17 Bristol Myers Squibb Co UREIDO-SUBSTITUTED ANILINE COMPOUNDS SUITABLE AS SERINPROTEASE INHIBITORS
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0293220A2 (en) * 1987-05-29 1988-11-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2-and 3-substituted (1', 5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-Hydroxypropanamides and method for synthesizing
EP0467614A1 (en) * 1990-07-17 1992-01-22 Eli Lilly And Company Pyraxolidinone CCK and gastrin antogonists and pharmaceutical formulations thereof
WO1995004720A2 (en) * 1993-08-10 1995-02-16 Black James Foundation Gastrin and cck receptor ligands

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KIRBY, FRED B. ET AL.: "Acylation vs. conjugate addition of dipotassio.beta.-diketones with cinnamic esters. Synthesis of unsaturated 1,3,5-triketones and tert-butyl 5,7-dioxoalkanoates", retrieved from STN Database accession no. 59:54763, XP002257127, RN 99098-57-4, abstract & JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (1963), 28(9), 2266-71 *
MURRAY, WILLIAM V. ET AL.: "Synthesis of 3-(1,5-diphenyl-3-pyrazolyl )arylpropanoates", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY (1990), 27(7), 1933-40, XP002257126, page 1936; examples 10C, 10J *

Also Published As

Publication number Publication date
IL166069A0 (en) 2006-01-15
PL374757A1 (en) 2005-10-31
US20040067983A1 (en) 2004-04-08
CL2003001360A1 (es) 2005-06-03
EP1525190A1 (en) 2005-04-27
US7465808B2 (en) 2008-12-16
NO20050498L (no) 2005-03-16
UA79804C2 (en) 2007-07-25
NZ537899A (en) 2007-04-27
CO5400148A1 (es) 2004-05-31
KR20050042130A (ko) 2005-05-04
CN1678587A (zh) 2005-10-05
US7037931B2 (en) 2006-05-02
AR041183A1 (es) 2005-05-04
EA200401621A1 (ru) 2005-06-30
JP2006501194A (ja) 2006-01-12
MXPA05000204A (es) 2005-09-30
WO2004007463A1 (en) 2004-01-22
AU2003253776A1 (en) 2004-02-02
TW200418469A (en) 2004-10-01
CA2491213A1 (en) 2004-01-22
BR0312378A (pt) 2005-04-26
US20060014817A1 (en) 2006-01-19
ZA200500973B (en) 2006-04-26
CN100522947C (zh) 2009-08-05
HRP20041224A2 (en) 2007-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7465808B2 (en) CCK-1 receptor modulators
KR101638671B1 (ko) 글루카곤 수용체 조절자
TWI452035B (zh) 以５員雜環為主之ｐ３８激酶抑制劑
EP0477049B1 (fr) Dérivés d&#39;amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2005094805A1 (ja) イミン誘導体及びアミド誘導体
EA012431B1 (ru) Производные пиразола, фармацевтические композиции и их применение
CZ298391B6 (cs) Derivát pyrazolinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
US20060004195A1 (en) Alpha,beta-unsaturated esters and acids by stereoselective dehydration
US20050020565A1 (en) CCK-1 receptor modulators
US20050026903A1 (en) CCK-1 receptor modulators
JP2005022972A (ja) ４−（４−ピリダジニル）ピラゾール誘導体
WO1999059998A1 (fr) DERIVES DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE
JP2001316371A (ja) ３−ピラゾリジノン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU