CN101023062A

CN101023062A - 由立体有择性脱水制造α，β－不饱和酯和酸

Info

Publication number: CN101023062A
Application number: CNA2005800292935A
Authority: CN
Inventors: X·邓; N·马尼; C·M·马普斯
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2005-06-28
Publication date: 2007-08-22
Also published as: EA200700195A1; NZ551563A; NI200600297A; CR8885A; KR20070028510A; WO2006004742A3; ZA200700818B; EP1781617A4; CA2570320A1; ECSP067109A; IL180324A0; MXPA06014551A; JP2008505092A; AR049657A1; NO20070428L; US20060004195A1; BRPI0512950A; EP1781617A2; TW200612916A; WO2006004742A2

Abstract

由本发明提供的是以具有以下通式的某些吡唑为基础的CCK－1受体调节剂：其中Ar是芳族或杂芳族基团，X是烃连接基，Y是键或烃连接基和R¹，R²，R³，R⁴和R⁵是某些有机取代基，制造它的方法，以及一般制备α，β－不饱和酯，酸和它们的衍生物的立体有择的脱水方法。

Description

由立体有择性脱水制造α，β-不饱和酯和酸

本发明的领域

本发明涉及用于治疗胃肠和CNS病症的CCK-1受体调节剂。更具体地说，本发明涉及可用作CCK-1受体的选择性激动药或拮抗药的某些吡唑化合物以及制造此类化合物的方法。

本发明的背景

缩胆囊素(CCK)是同时位于胃肠系统和中枢神经系统中的脑肠肽激素。CCK的作用是由两种G蛋白偶联受体所媒介的：CCK-1(以前，CCK-A)和CCK-2(以前，CCK-B/促胃液素)。这些CCK受体是在整个胃肠系统中和在包括脑皮层、纹状体、下丘脑、海马、嗅球、迷走传入神经元在内的中枢神经系统的不同部分中，在不同的肠神经中和在生殖道中表达的。

CCK具有许多生物作用。CCK是响应于膳食的胆囊收缩的主要激素调节剂。CCK会刺激胰腺和胆汁分泌并调节Gl能动性和具体地说肠和结肠能动性。CCK会促进蛋白质合成和细胞生长，特别在Gl系统中和在胰腺中。CCK参与调节在进餐之后的饱胀感。CCK是在忧虑和恐慌病症中涉及到的重要的神经调节剂和神经传递质。CCK调节多巴胺的释放。CCK也已知拮抗吗啡和β-内啡肽诱导的止痛和伤害感受作用。CCK受体、它的配位体和活性的综述可以在Tullio，P.等人Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，9(1)，129-146中见到。

许多CCK-1受体拮抗药目前处于临床试验中，其中包括他折派特，地伐西匹和林替曲特。阶段III等同试验目前正在由Rotta ResearchGroup和Forest Laboratories对于右氯谷胺，用于治疗便秘、过敏性肠综合征和非溃疡消化不良病症的一种CCK-1拮抗药，进行着。

右氯谷胺

而且，Kaken Pharmaceuticals和Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals正等候在日本对于氯谷胺(用于治疗Gl癌症和胰腺炎的CCK-1受体拮抗剂)的注册。氯谷胺是右氯谷胺的外消旋物。

许多CCK-1受体激动药正处于临床使用前的研究中。GlaxoSmithKline，Inc.正在研究GW5823，GW7854，GW7178，和GW8573，1，5-苯并二氮杂类用于治疗胆结石，胃肠疾病和肥胖病。

同时，Pfizer正在研究用于治疗肥胖病的CCK-1受体激动药，PD170292。

在美国专利No 4,826,868和5,164,381中公开了具有以下通式的用于在哺乳动物中减轻炎症和治疗心血管病症的某些吡唑：

这些化合物没有教导是CCK-1受体调节剂也没有提示可用于由CCK-1受体活性媒介的疾病状态的治疗。

在美国专利No 5,051,518中公开了具有以下通式的用于在哺乳动物中减轻炎症和治疗心血管病症的某些吡唑：

申请人现在已经发现了如下所述的某些吡唑是有用的CCK-1受体调节剂，激动药和拮抗药，和更具体地说，拮抗药。同样地，这些化合物可用于治疗由CCK媒介的许多疾病。申请人还发现了制造此类化合物的方法，包括此类化合物的大规模合成的方法。

本发明的概述

本发明提供了CCK-1受体拮抗剂，和制备它的方法，它具有通式：

其中，

R¹是1-或2-位取代基，该取代基选自-H，

a)苯基，任选被R^p单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^p选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y)R^z(其中R^y和R^z独立地选自-H，-C_1-6烷基，和C_1-6链烯基，或R^y和R^z可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y)R^z，-(N-R^t)COR^t，-(N-R^t)SO₂C_1-6烷基(其中R^t是-H或C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m)-C_1-6烷基(其中m选自0，1和2)，-SO₂N(R^y)R^z，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

b)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^p单-，二-，或三-取代；

c)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^p单-，二-，或三-取代；

d)萘基，任选被R^p单-，二-，或三-取代；

e)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，有至多两个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^p单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并稠合结构部分任选被R^p单-，二-，或三-取代；

f)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，具有一个任选被氧化成N-氧化物的N原子，任选被R^p单-或二-取代和任选苯并稠合，其中苯并稠合结构部分任选被R^p单-或二-取代；

g)金刚烷基或单环C_5-7环烷基，任选有一个或两个碳成员任选被＞O、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选在环中具有一个或两个不饱和键，和任选有一个环中原子被-OH、＝O或-CH₃取代；

h)-C_1-8烷基；和

i)-C_1-4烷基，被选自a)到g)中的任何一个的取代基单取代；

R²选自：

i)苯基，任选被R^q单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；

R^q选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y)R^z(其中R^y和R^z独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_1-6链烯基，或R^y和R^z可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y)R^z，-(N-R^t)COR^t，-(N-R^t)SO₂C_1-6烷基(其中R^t是-H或-C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m)-C_1-6烷基(其中m选自0，1和2)，-SO₂N(R^y)R^z，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

ii)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分上形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^q单-，二-，或三-取代；

iii)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分上形成稠合六元芳族环的苯基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^q单-，二-，或三-取代；

iv)萘基，任选被R^q单-，二-，或三-取代；

v)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-6烷基)替代，有至多一个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^q单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并稠合结构部分任选被R^q单-，二-，或三-取代；和

vi)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，具有一个任选被氧化成N-氧化物的N原子，任选被R^p单-或二-取代和任选苯并稠合，其中苯并稠合结构部分任选被R^q单-或二-取代；

R³选自-H，卤素，和-C_1-6烷基；

n选自0，1和2，前提条件是其中R⁵通过-S-连接，n是1或2；

R⁴选自-H，卤素，和-C_1-6烷基或当在以上结构中存在双键时不存在；

Ar选自：

A)苯基，任选被R^r单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；

R^r选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y)R^z(其中R^y和R^z独立地选自-H，-C_1-6烷基，和C_1-6链烯基，或R^y和R^z可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y)R^z，-(N-R^t)COR^t，-(N-R^t)SO₂C_1-6烷基(其中R^t是-H或-C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t与连接的酰胺连在一起形成另外脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m)-C_1-6烷基(其中m选自0，1和2)，-SO₂N(R^y)R^z，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

B)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^r单-，二-，或三-取代；

C)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^r单-，二-，或三-取代；

D)萘基，任选被R^r单-，二-，或三-取代；

E)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，有至多一个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^r单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并稠合结构部分任选被R^r单-，二-，或三-取代；和

F)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，具有一个任选被氧化成N-氧化物的N原子，任选被R^r单-或二-取代和任选苯并稠合，其中苯并稠合结构部分任选被R^r单-或二-取代；

R⁵选自：

I)-COOR⁶，其中R⁶选自-H和-C_1-4烷基，

II)-CONR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_3-6环烷基，任选羟基取代，或R⁷和R⁸与连接用的氮连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有5-7个的环中原子，任选有一个碳原子被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和任选在环中有一个或两个不饱和键；和

III)四唑基，[1，2，4]三唑-3-基硫烷基，[1，2，4]三唑-3-基磺酰基，[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基和[1，2，3]三唑-4-基硫烷基，[1，2，3]三唑-4-基磺酰基，[1，2，3]三唑-4-亚磺酰基；

以及它们的对映异构体、非对映异构体、和药物学上可接受的盐和酯。

至于包括α-羟基酯的立体有择性脱水的制造根据本发明的化合物的方法，由本发明提供了制造具有以下通式的化合物：

它们的酯、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、和药物学上可接受的盐的合成方法，

其中，

R^1’是1-或2-位取代基，该取代基选自-H，

a)苯基，任选被R^p’单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；

R^p’选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y’和R^z’独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_1-6链烯基，或R^y’和R^z’可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y’)R^z’，-(N-R^t’)COR^t’，-(N-R^t’)SO₂C_1-6烷基(其中R^t’是-H或-C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t’与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m′)-C_1-6烷基(其中m′选自0，1和2)，-SO₂N(R^y’)R^z’，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

b)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^p’单-，二-，或三-取代；

c)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^p’单-，二-，或三-取代；

d)萘基，任选被R^p’单-，二-，或三-取代；

e)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，有至多两个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^p’单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并或吡啶并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^p’单-，二-，或三-取代；

f)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，任选被R^p’单-或二-取代和任选苯并或吡啶并稠合，其中苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^p’单-或二-取代；

h)-C_1-8烷基；和

i)-C_1-4烷基，被选自a)到g)中的任何一个的取代基单取代；

R^2’选自：

i)苯基，任选被R^q’单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；

R^q’选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y’和R^z’独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_1-6链烯基，或R^y’和R^z’可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y’)R^z’，-(N-R^t’)COR^t’，-(N-R^t’)SO₂C_1-6烷基(其中R^t’是H或C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t’与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m′)-C_1-6烷基(其中m′选自0，1和2)，-SO₂N(R^y’)R^z’，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

ii)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^q’单-，二-，或三-取代；

iii)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^q’单-，二-，或三-取代；

iv)萘基，任选被R^q’单-，二-，或三-取代；

v)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-6烷基)替代，有至多一个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^q’单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并或吡啶并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^q’单-，二-，或三-取代；和

vi)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，任选被R^p’单-或二-取代和任选苯并或吡啶并稠合，其中苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^q’单-或二-取代；

R^3’选自-H，卤素，和-C_1-6烷基；

n′是0；

Ar′选自：

A)苯基，任选被R^r’单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；

R^r’选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y’和R^z’独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_1-6链烯基，或R^y’和R^z’可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y’)R^z’，-(N-R^t’)COR^t’，-(N-R^t’)SO₂C_1-6烷基(其中R^t’是-H或-C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t’与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m′)-C_1-6烷基(其中m′选自0，1和2)，-SO₂N(R^y’)R^z’，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

B)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分上形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^r’单-，二-，或三-取代；

C)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分上形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^r’单-，二-，或三-取代；

D)萘基，任选被R^r’单-，二-，或三-取代；

E)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，有至多一个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^r’单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并或吡啶并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^r’单-，二-，或三-取代；

F)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，具有一个任选被氧化成N-氧化物的N原子，任选被R^r’单-或二-取代和任选苯并或吡啶并稠合，其中苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^r’单-或二-取代；

G)金刚烷基或单环C_5-7环烷基，任选有一个或两个碳成员任选被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选在环中具有一个或两个不饱和键，和任选有一个环中原子被-OH、＝O或-CH₃取代；

H)-C_1-8烷基，其中连接的碳原子不携带氢取代基，任选被选自

a)-g)中任何一个的取代基单取代，和任选被R^r’单-，二-，或三-取代；

I)-C₂链烯基或-C₂炔基，任选被选自a)到h)中的任何一个的取代基单取代；和

R^5’是COOR^6’，其中R^6’选自-H和-C_1-4烷基。

其中，

G选自

a)苯基，任选被R^p”单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^p”选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y”和R^z”独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_1-6链烯基，或R^y”和R^z”可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y”)R^z”，-(N-R^t”)COR^t”，-(N-R^t”)SO₂C_1-6烷基(其中R^t”是-H或-C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t”与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m”)-C_1-6烷基(其中m”选自0和2)，-SO₂N(R^y”)R^z”，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

b)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分上形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^p”单-，二-，或三-取代；

c)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分上形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^p”单-，二-，或三-取代；

d)萘基，任选被R^p”单-，二-，或三-取代；

e)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，有至多二个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^p”单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并或吡啶并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^p”单-，二-，或三-取代；

f)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，任选被R^p”单-或二-取代和任选苯并或吡啶并稠合，其中苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^p”单-或二-取代；

h)-C_1-8烷基，任选被R^p”或被选自a)到g)中的任何一个的取代基单-、二-或三-取代；

i)-C₂链烯基或-C₂炔基，任选被选自a)到h)中的任何一个的取代基所取代；和

j)-COOR^7”，其中R^7”是-C_1-8烷基，芳基，杂芳基，或C_4-8环烷基；

Ar”选自：

A)苯基，任选被R^r”单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；

R^r”选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y”)R^z”(其中R^y”和R^z”独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_1-6链烯基，或R^y”和R^z”可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y”)R^z”，-(N-R^t”)COR^t”，-(N-R^t”)SO₂C_1-6烷基(其中R^t”是-H或-C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t”与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m”)-C_1-6烷基(其中m”选自0或2)，-SO₂N(R^y”)R^z”，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

B)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分上形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^r”单-，二-，或三-取代；

C)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分上形成稠合六元芳族环的苯基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^r”单-，二-，或三-取代；

D)萘基，任选被R^r”单-，二-，或三-取代；

E)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，有至多一个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^r”单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并或吡啶并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^r”单-，二-，或三-取代；和

F)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，具有一个任选被氧化成N-氧化物的N原子，任选被R^r”单-或二-取代和任选苯并或吡啶并稠合，其中苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^r”单-或二-取代；

H)-C_1-8烷基，其中连接的碳原子不携带氢取代基，任选被R^r”或选自a)-g)中任何一个的取代基单-，二-，或三-取代；

I)-C₂链烯基或-C₂炔基，任选被选自a)到h)中的任何一个的取代基所取代；

Y是-H或-C_1-4烷基；和

Z是-C_1-8烷基或-OC_1-8烷基。

发明的详细说明

考虑到以上参考的美国专利No.5,051,518，第20和21栏，申请人的发明不包括下列通式的化合物，和/或该化合物的外消旋混合物，和/或含有该化合物或它们的外消旋混合物的药物组合物：

其中R^q，Ar和R⁶同时选自：

CP# R^q Ar R⁶

R1 -Cl 苯基- -CH₂CH₃

R2 -Cl 3，4-二MeO-苯基- -CH₂CH₃

R3 -Cl 4-MeO-苯基- -CH₂CH₃

R4 -CH₃ 2-萘基- -CH₂CH₃

R5 -CH₃ 1-萘基- -CH₂CH₃

R6 -CH₃ 2-MeO-苯基- -CH₂CH₃

R7 -CH₃ 2-吡啶基- -CH₂CH₃

R8 -CH₃ 2-羧基甲基-苯基- -CH₂CH₃

R9 -CH₃ 3-吡啶基- -CH₂CH₃

R10 -Cl 4-MeO-苯基- -H

R11 -Cl 3，4-二MeO-苯基- -H

R12 -CH₃ 2-萘基- -H

R13 -CH₃ 1-萘基- -H

R14 -CH₃ 2-MeO-苯基- -H

R15 -CH₃ 2-羧基-苯基- -H

R16 -CH₃ 4-联苯基 -CH₂CH₃

R17 -CH₃ 4-联苯基 -H

本发明包括此类化合物和/或它的外消旋混合物和/或含有此类化合物或它的外消旋混合物的药物组合物用于治疗患有与CCK-1受体的调节有关的病症的患者(人和其它哺乳动物)的用途。本发明包括制造此类化合物和/或它的外消旋混合物的方法。

优选R¹，如上所述任选被R^p取代的，选自氢，

a)苯基，5-，6-，7-，8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基，4-，5-，6-，7-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，4-，5-，6-，7-二氢吲哚基，4-，5-，6-，7-异二氢氮茚基，1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，

b)4-，5-，6-或7-苯并唑基，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基，4-，5-，6-或7-吲唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6，7或8-基，吡唑并[1，5-a]吡啶-4，5，6或7-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5或6-基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6或7-基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4，5或7-基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5，6或7-基，

c)5-，6-，7-或8-异喹啉基，5-，6-，7-或8-喹啉基，5-，6-，7-或8-喹喔啉基，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，

d)萘基，

e)呋喃基，唑基，异唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，苯硫基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，3-吲哚嗪基，2-苯并唑基，2-或3-苯并噻吩基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，3-吲唑基，

f)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-，3-或4-异喹啉基，2-，3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基，1-羟基-吡啶-2，3或4-基，

g)环戊基，环己基，环庚基，哌啶-2，3或4-基，2-吡咯啉-2，3，4或5-基，3-吡咯啉-2或3-基，2-吡唑啉-3，4或5-基，吗啉-2，3，5或6-基，硫代吗啉-2，3，5或6-基，哌嗪-2，3，5或6-基，吡咯烷-2或3-基，高哌啶基，金刚烷基，

h)甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，戊-2-基，己基，己-2-基，和

i)被a)-g)的优选取代基中的任何一个单取代的-C_1-2烷基。

最优选R¹，如上所述任选被R^p取代的，选自-H，甲基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基，吡啶基，吡啶基甲基和吡啶基-N-氧化物。特定的R¹选自苯基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，4-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，4-叔丁基-苯基，苄基，环己基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，4-三氟甲基-2-吡啶基，2-吡啶基-N-氧化物，4-甲磺酰基-苯基，4-苯氧基-苯基，4-异丙基-苯基，4-乙氧基-苯基，4-羟基-苯基，4-吡啶基-甲基，苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基(benzo[1，3]diox-5-yl)，2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，和环己基甲基。

优选，R^p选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-CN，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NH(CO)H，-NHCOCH₃，-NCH₃(CO)H，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SOCH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基。

最优选，R^p选自甲基，甲氧基，乙氧基，氯，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，叔丁基，甲磺酰基，苯氧基，异丙基，和羟基。

优选R²，如上所述任选被R^q取代的，选自：

i)苯基，5-，6-，7-，8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基，4-，5-，6-，7-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，4-，5-，6-，7-二氢吲哚基，4-，5-，6-，7-异二氢氮茚基，1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，

ii)4-，5-，6-或7-苯并唑基，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基，4-，5-，6-或7-吲唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶-5，6，7或8-基，吡唑并[1，5-a]吡啶-4，5，6或7-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5或6-基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6或7-基，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4，5或7-基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5，6或7-基，

iii)5-，6-，7-或8-异喹啉基，5-，6-，7-或8-喹啉基，5-，6-，7-或8-喹喔啉基，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，

iv)萘基，

v)呋喃基，唑基，异唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，苯硫基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，3-吲哚嗪基，2-苯并唑基，2-或3-苯并噻吩基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，3-吲唑基，和

vi)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-，3-或4-异喹啉基，2-，3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基。

最优选，R²，如上所述任选被R^q取代的，选自苯基，萘基，吡啶基，苯硫基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，二氢吲哚基，异喹啉基，和喹啉基。特定的R²选自4-甲基-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，3，4-二氯-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，4-甲氧基-苯基，苯基，4-苯氧基-苯基，萘-2-基，吡啶-3-基，2-氯-吡啶-3-基，吡啶-4-基甲基，4-苄氧基-苯基，4-二甲基氨基-苯基，4-溴-3-甲基-苯基，3-甲氧基-4-甲基-苯基，3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基，4-溴-2-氯-苯基，4-溴-苯基，3-二甲基氨基-苯基，4-吗啉-1-基-苯基，4-吡咯烷-1-基-苯基，4-(N-丙基氨基)-苯基，4-(N-异丁基氨基)-苯基，4-二乙基氨基-苯基，4-(N-烯丙基氨基)-苯基，4-(N-异丙基氨基)-苯基，4-(N-甲基-N-丙基氨基)-苯基，4-(N-甲基-N-异丙基氨基)-苯基，4-(N-甲基-N-乙基氨基)-苯基，4-氨基-苯基，4-(N-甲基-N-丙基氨基)-2-氯-苯基，4-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-氯-苯基，4-(吡咯烷-1-基)-2-氯-苯基，4-氮杂环丁烷基-苯基，4-(吡咯烷-2-酮-1-基)-苯基，4-溴-3-甲基-苯基，4-氯-3-甲基-苯基，1-甲基-5-二氢吲哚基，5-二氢吲哚基，5-异喹啉基，6-喹啉基，苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基，和7-甲氧基-苯并呋喃-2-基。

优选，R^q选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-CN，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NH(CO)H，-NHCOCH₃，-NCH₃(CO)H，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SOCH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基。

最优选，R^q选自甲基，溴，氯，甲氧基，环戊基氧基，苯氧基，苄氧基，吡咯烷基，N-甲基-N-乙基氨基和二甲基氨基。优选，有0，1或2个R^q取代基。

优选，R³选自-H，-F，-Cl，-Br和-CH₃。

最优选，R³是-H。

优选，n是0或1。

优选，R⁴选自-H，-F，和-CH₃。

最优选，R⁴是-H。

在本发明的一个优选实施方案中，Ar连接的碳是饱和的并具有以下构型

在本发明的另一个优选实施方案中，Ar连接的碳是不饱和的并具有以下构型

优选Ar，如上所述任选被R^r取代，选自：

D)萘基，

E)呋喃基，唑基，异唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，苯硫基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，3-吲哚嗪基，2-苯并唑基，2-或3-苯并噻吩基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，3-吲唑基，和

F)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-，3-或4-异喹啉基，2-，3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基。

最优选，Ar，如上所述任选被R^r取代的，选自苯基，萘基，苯并呋喃-3-基，4，5，6或7-苯并噻吩基，4，5，6或7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，8-喹啉基，2-吲哚基，3-吲哚基和吡啶基。特定的Ar选自苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，2-氟-3-三氟甲基-苯基，2-氟-苯基，2，3-二氟-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，3-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，3-碘-苯基，2-氯-4-氟-苯基，苯并呋喃-3-基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，3-乙氧基-苯基，3-三氟甲基硫烷基-苯基，萘-1-基，萘-2-基，苯并[b]噻吩-4-基，3-硝基-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基，3-吲哚基，1-甲基-吲哚-3-基，4-联苯基，3，5-二甲基-苯基，3-异丙氧基-苯基，3-二甲基氨基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，和2-甲基-3-三氟甲基-苯基。优选，有0，1或2个R^r取代基。

优选，R^r选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，-丙基，-叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-CN，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NH(CO)H，-NHCOCH₃，-NCH₃(CO)H，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCHS₃O₂CH₃，-C(O)CH₃，-SOCH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基。

最优选，R^r选自甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二甲基氨基，氟，氯，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，苯基，和三氟甲基硫烷基。

优选，R⁵选自：

I)-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，

II)-CONH(CH₃)，-CONH(CH₂CH₃)，-CONH(CH₂CH₂CH₃)，-CONH(CH(CH₃)₂)，-CONH(CH₂CH₂CH₂CH₃)，-CONH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-CONH(C(CH₃)₃)，-CONH(环己基)，-CONH(2-羟基-环己基)，-CON(CH₃)₂，-CONCH₃(CH₂CH₃)，-CONCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-CONCH₃(CH(CH₃)₂)，-CONCH₃(CH₂CH₂CH₂CH₃)，-CONCH₃(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-CONCH₃(C(CH₃)₃)，-CON(CH₂CH₃)₂，-CO-哌啶-1-基，-CO-吗啉-4-基，-CO-哌嗪-1-基，-CO-咪唑烷-1-基，-CO-吡咯烷-1-基，-CO-2-吡咯啉-1-基，-CO-3-吡咯啉-1-基，-CO-2-咪唑啉-1-基，-CO-哌啶-1-基，和

III)-四唑基，1H-[1，2，4]三唑-5-基亚磺酰基，1H-[1，2，4]三唑-5-基磺酰基，1H-[1，2，4]三唑-5-基硫烷基，

最优选，R⁵选自-COOH和四唑-5-基。

可以理解，当任何取代基通用符号在多个的取代位置上使用时，特定取代基在每一个取代位置上的指定能够与在任何其它取代位置中的任何其它指定无关地进行。类似地，当任何下标在多个的取代位置上使用时，特定的下标值在每一个取代位置上的指定能够与在任何其它位置中的任何其它指定无关地进行。

通式(I’)的优选化合物是通式(I)的优选的、更优选的和最优选的化合物，其中取代基与在前述取代基指定中的它们的非最初指明的对应物中描述相同，只是有下面差异：

-最优选，R^p’选自甲基，甲氧基，乙氧基，氯，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，叔丁基，甲磺酰基，苯氧基，异丙基，和羟基；

-优选，R^q’选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-CN，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NH(CO)H，-NHCOCH₃，-NCH₃(CO)H，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SO(CH₃)，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基；

-优选，R^3’选自-H，-F，-Cl，-Br，和-CH₃；

-最优选，R^3’是-H；

-优选，Ar’，如上所述任选被R^r’取代的，选自：

D)萘基，

E)呋喃基，唑基，异唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，苯硫基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，3-吲哚嗪基，2-苯并唑基，2-或3-苯并噻吩基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，3-吲唑基，唑并吡啶基，

F)吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-，3-或4-异喹啉基，2-，3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基，1，5-二氮杂萘基，

G)环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂基，哌嗪基，N-甲基哌啶基，2-氧代哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，

H)叔丁基，叔己基，-CF₃，-CF₂C_1-4烷基，和

I)乙烯基，乙炔基，肉桂基；

-最优选，Ar’，如上所述任选被R^r’取代的，选自苯基，萘基，苯并呋喃-3-基，4，5，6或7-苯并噻吩基，4，5，6或7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，8-喹啉基，2-吲哚基，3-吲哚基，吡啶基，环丙基，环戊基，环己基，-CF₃，和叔丁基。

特定的Ar’选自苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，2-氟-3-三氟甲基-苯基，2-氟-苯基，2，3-二氟-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，3-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-氯-4-氟-苯基，苯并呋喃-3-基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，3-乙氧基-苯基，萘-1-基，萘-2-基，苯并[b]噻吩-4-基，3-硝基-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基，3-吲哚基，1-甲基-吲哚-3-基，4-联苯基，3，5-二甲基-苯基，3-异丙氧基-苯基，3-二甲基氨基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，2-甲基-3-三氟甲基-苯基，叔丁基，和-CF₃。优选，有0，1，或2个R^r’取代基；

-优选，R^r’选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，-丙基，-叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-CN，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NH(CO)H，-NHCOCH₃，-NCH₃(CO)H，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-Br，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯啉-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基；

-最优选，R^r’选自甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二甲基氨基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，苯基，和三氟甲基硫烷基；

-优选，R^5’是-COOR^6’，其中-COOR^6’是-COOH或可水解的基团；

-最优选，R^5’选自-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，和-COOCH(CH₃)₂。

通式(II)的优选化合物是其中优选的取代基描述为如下的那些：

-优选，G，如上所述任选被R^p”取代的，选自

a)苯基，5-，6-，7-，8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基，4-，5-，6-，7-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，4-，5-，6-，7-二氢吲哚基，4-， 5-，6-，7-异二氢氮茚基，1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，

d)萘基，

f)吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-，3-或4-异喹啉基，2-，3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉基，1-羟基-吡啶-2，3或4-基，

h)甲基，异丙基，叔丁基，叔己基，-CF₃，-CF₂C_1-4烷基，

i)乙烯基，乙炔基，肉桂基，和

j)-COO甲基，-COO苯基，-COO苄基，-COO环己基，-COO异戊基；

-最优选，G，如上所述任选被R^p”取代的，选自苯基，环己基，吡啶基，和吡唑基。特定的G选自苯基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，4-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，4-叔丁基-苯基，4-三氟甲基-2-吡啶基，4-甲磺酰基-苯基，4-苯氧基-苯基，4-异丙基-苯基，4-乙氧基-苯基，4-羟基-苯基，苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，3-吡唑基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，环己基，吗啉基，叔丁基，-CF₃，甲基，异丙基，乙烯基，肉桂基，-COO甲基，-COO苯基，和-COO环己基；

-优选，R^p”选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NHCOCH₃，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基；

-最优选，R^p”选自甲基，甲氧基，乙氧基，氯，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，叔丁基，甲磺酰基，苯氧基，异丙基，和羟基；

-优选，Ar”，如上所述任选被R^r”取代的，选自：

D)萘基，

G)环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂基，哌嗪基，N-甲基哌啶基，

2-氧代哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，

H)叔丁基，叔己基，-CF₃，-CF₂C_1-4烷基，和

I)乙烯基，乙炔基，肉桂基；

-最优选，Ar”，如上所述任选被R^r”取代的，选自苯基，萘基，苯并呋喃-3-基，4，5，6或7-苯并噻吩基，4，5，6或7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，8-喹啉基，2-吲哚基，3-吲哚基，吡啶基，环丙基，环戊基，环己基，-CF₃，和叔丁基。特定的Ar”选自苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，2-氟-3-三氟甲基-苯基，2-氟-苯基，2，3-二氟-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，3-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-氯-4-氟-苯基，苯并呋喃-3-基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，3-乙氧基-苯基，萘-1-基，萘-2-基，苯并[b]噻吩-4-基，3-硝基-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基，3-吲哚基，1-甲基-吲哚-3-基，4-联苯基，3，5-二甲基-苯基，3-异丙氧基-苯基，3-二甲基氨基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，2-甲基-3-三氟甲基-苯基，叔丁基，和-CF₃。优选，有0，1或2个R^r”取代基；

-优选，R^r”选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NHCOCH₃，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基；

-最优选，R^r”选自甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二甲基氨基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，苯基，和三氟甲基硫烷基；

-优选，Y是-H，甲基，乙基，异丙基，或丙基。

通式(III)的优选化合物是其中优选的取代基描述为如下的那些：

-优选，Ar”，如上所述任选被R^r”取代的，选自：

D)萘基，

H)叔丁基，叔己基，-CF₃，-CF₂C_1-4烷基，和

I)乙烯基，乙炔基，肉桂基；

-最优选，Ar”，如上所述任选被R^r”取代的，选自苯基，萘基，苯并呋喃-3-基，4，5，6或7-苯并噻吩基，4，5，6或7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，8-喹啉基，2-吲哚基，3-吲哚基，吡啶基，环丙基，环戊基，环己基，-CF₃，和叔丁基。特定的Ar”选自苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，2-氟-3-三氟甲基-苯基，2-氟-苯基，2，3-二氟-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，3-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-氯-4-氟-苯基，苯并呋喃-3-基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，3-乙氧基-苯基，萘-1-基，萘-2-基，苯并[b]噻吩-4-基，3-硝基-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基，3-吲哚基，1-甲基-吲哚-3-基，4-联苯基，3，5-二甲基-苯基，3-异丙氧基-苯基，3-二甲基氨基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，2-甲基-3-三氟甲基-苯基，叔丁基，和-CF₃。优选，有0，1，或2个R^r”取代基；

-优选，Z选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，和己氧基；

-更优选，Z是甲基或甲氧基。

“它的药物学上可接受的盐和酯”指对于药物化学工作者而言是显而易见的本发明化合物的那些盐和酯形式，即，无毒和有利地影响本发明化合物的药物动力学性能的那些。具有理想的药物动力学性能的那些化合物对于药物化学工作者是明显的，即，无毒的并且具有药物动力学性能以便提供足够的适口性，吸收，分布，新陈代谢和排泄性能的那些化合物。在性质上是更实际的其它因素(这些在选择上同样是重要的)是原料的成本，结晶的容易性，产率，稳定性，吸湿性和所得膨松药物的流动性。另外，羧酸盐的可接受盐包括钠，钾，钙和镁。合适阳离子盐的例子包括氢溴酸盐，氢碘酸盐，盐酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸氢盐，苯磺酸盐，草酸盐，棕榈(palmoic)酸盐，2-萘磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，环己烷氨基磺酸盐和葡糖二酸盐。合适酯的例子包括这样一些酯类，其中一个或多个羧基取代基被下列基团替代：对-甲氧基苄氧基羰基，2，4，6-三甲基苄氧基羰基，9-蒽基氧基羰基，CH₃SCH₂COO-，四氢呋喃-2-基氧基羰基，四氢吡喃-2-基氧基羰基，fur-2-uloxycarbonyl，苯甲酰基甲氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，4-吡啶基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2，2，2-三溴乙氧基羰基，叔丁基氧基羰基，叔戊基氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，三苯基甲氧基羰基，金刚烷基氧基羰基，2-苄基氧基苯基氧基羰基，4-甲基硫基苯基氧基羰基，或四氢吡喃-2-基氧基羰基。

根据在反应历程A中列出的和按照在方法2中所述的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表1a的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²，R¹和Ar同时选自：

表1a

EX R² R¹ Ar [M+H]⁺

1 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 481.1

[(S)对映异构体，Na⁺盐]

2 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 481.1

3 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 481.1

[(R)对映异构体]

4 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 481.1

[(S)对映异构体，TFA盐]

5 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 443.2

6 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 443.2

7 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 447.2

8 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 427.2

9 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-氯-苯基)- 447.2

10 (2-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 483.1

11 (2-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 467.1

12 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯基- 467.1

13 苯并[1，3]间二氧杂环戊 (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 473.2

烯-5-基-

15 苯基- (4-甲氧基-苯基)- 萘-2-基- 449.2

16 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-硝基-苯基)- 536.2

17 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- 苯并[1，3 ]间二氧杂环戊烯- 487.2

戊烯-5-基- 5-基-

18 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2，3-二氟-苯基)- 503.1

19 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-三氟甲基-苯基)- 535.1

20 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-乙氧基-苯基)- 511.1

21 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (2-氟-3-三氟甲基-苯基)- 537.1

22 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-三氟甲氧基-苯基)- 575.2

23 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (3-三氟甲氧基-苯基)- 527.1

戊烯-5-基-

24 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (3-碘-苯基)- 577.0

25 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (3，5-二甲基-苯基)- 479.1

26 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (3-三氟甲基-硫烷基-苯基)- 551.0

27 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 493.2

戊烯-5-基-

28 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 493.2

戊烯-5-基- [(R)对映异构体]

29 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 493.2

戊烯-5-基- [(S)对映异构体]

30 (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 459.2

31 (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 459.2

[(R)对映异构体]

32 (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 459.2

[(S)对映异构体]

33 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 联苯-4-基- 509.2

34 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 447.2

35 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 447.1

36 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 463.1

37 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 467.2

38 (4-甲基-苯基)- (4-氯-苯基)- 萘-1-基- 467.1

39 (4-甲基-苯基)- (3-氯-苯基)- (3-氯-苯基)- 451.0

40 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 411.1

41 (4-甲基-苯基)- (4-三氟甲基-苯基)- 苯基- 451.0

42 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 481.0

43 (4-甲基-苯基)- 苄基- (2-氯-苯基)- 431.0

44 (4-甲基-苯基)- 苄基- (3-三氟甲基-苯基)- 465.0

45 (4-甲基-苯基)- 苄基- 萘-2-基- 447.1

46 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (2，3-二氯-苯基)- 519.0

142 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-甲基-苯基)- 427.5

143 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-氟-苯基)- 431.2

144 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2，6-二氯-苯基)- 481.1

145 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 443.2

146 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2，3-二甲氧基-苯基)- 473.2

147 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-氯-苯基)- 447.1

148 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 427.2

149 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- 481.1

150 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯基- 413.2

151 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 463.2

[(R)对映异构体]

152 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 463.2

[(S)对映异构体]

153 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯并[b]噻吩-4-基- 469.1

154 (4-甲基-苯基)- (4-氯-苯基)- (3-氯-苯基)- 451.0

155 (4-甲基-苯基)- (4-氯-苯基)- (3-甲基-苯基)- 431.0

156 (4-甲基-苯基)- (4-氯-苯基)- 苯基- 417.1

157 (4-甲基-苯基)- (4-氯-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 447.1

158 (4-甲基-苯基)- (4-氯-苯基)- (2-氯-苯基)- 451.0

159 (4-甲基-苯基)- (4-氯-苯基)- (3-三氟甲基-苯基)- 485.0

160 (4-甲基-苯基)- (4-氯-苯基)- 萘-2-基- 467.1

161 (4-甲基-苯基)- (3-氯-苯基)- 萘-1-基- 467.1

162 (4-甲基-苯基)- (3-氯-苯基)- 苯基- 417.1

163 (4-甲基-苯基)- (3-氯-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 447.1

164 (4-甲基-苯基)- (3-氯-苯基)- (2-氯-苯基)- 451.0

165 (4-甲基-苯基)- (3-氯-苯基)- (3-三氟甲基-苯基)- 485.0

166 (4-甲基-苯基)- (3-氯-苯基)- 萘-2-基- 467.1

167 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 萘-1-基- 447.1

168 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- (3-氯-苯基)- 431.0

169 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 苯基- 397.1

170 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 427.1

171 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- (2-氯-苯基)- 431.0

172 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- (3-三氟甲基-苯基)- 466.1

173 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 萘-2-基- 447.1

174 (4-甲基-苯基)- (4-三氟甲基-苯基)- 萘-1-基- 501.1

175 (4-甲基-苯基)- (4-三氟甲基-苯基)- (3-氯-苯基)- 485.0

176 (4-甲基-苯基)- (4-三氟甲基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 465.1

177 (4-甲基-苯基)- (4-三氟甲基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 481.1

178 (4-甲基-苯基)- (4-三氟甲基-苯基)- (2-氯-苯基)- 485.0

179 (4-甲基-苯基)- (4-三氟甲基-苯基)- (3-三氟甲基-苯基)- 519.1

180 (4-甲基-苯基)- (4-三氟甲基-苯基)- 萘-2-基- 501.1

181 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- 萘-1-基- 501.0

182 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (3-氯-苯基)- 485.0

183 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (3-甲基-苯基)- 465.1

184 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- 苯基- 451.0

185 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (2-氯-苯基)- 485.0

186 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (3-三氟甲基-苯基)- 519.0

187 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- 萘-2-基- 501.0

188 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (3-硝基-苯基)- 496.1

189 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯- 495.1

5-基-

190 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- 苯并[b]噻吩-4-基- 507.0

191 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (2，3-二氟-苯基)- 487.1

192 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (2-三氟甲基-苯基)- 519.1

193 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (4-三氟甲氧基-苯基)- 535.0

194 (4-甲基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- (3-三氟甲氧基-苯基)- 535.1

195 (4-甲基-苯基)- 苄基- 萘-1-基- 447.1

196 (4-甲基-苯基)- 苄基- (3-氯-苯基)- 431.0

197 (4-甲基-苯基)- 苄基- (3-甲基-苯基)- 411.1

198 (4-甲基-苯基)- 苄基- 苯基- 398.1

199 (4-甲基-苯基)- 苄基- (3-甲氧基-苯基)- 427.1

200 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-氯-4-氟-苯基)- 485.1

201 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-氯-苯基)- 467.1

202 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2，6-二氯-苯基)- 501.1

203 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-甲氧基-苯基)- 463.1

204 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯基- 433.1

205 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-甲基-苯基)- 447.1

206 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-氟-苯基)- 451.1

207 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 483.1

208 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 吡啶-3-基- 434.1

209 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 501.0

210 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 517.1

211 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 497.1

212 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-2-基- 517.1

213 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-硝基-苯基)- 512.1

214 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯- 511.1

5-基-

215 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-氟-3-三氟甲基-苯基)- 553.1

216 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-三氟甲氧基-苯基)- 551.1

217 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-碘-苯基)- 593.0

218 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3，5-二甲基-苯基)- 495.1

219 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2，3-二氯-苯基)- 535.0

220 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 457.1

戊烯-5-基-

221 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 477.1

戊烯-5-基-

222 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- 苯基- 443.1

戊烯-5-基-

223 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- 萘-2-基- 493.1

戊烯-5-基-

224 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (3-硝基-苯基)- 488.1

戊烯-5-基-

225 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (2，3-二氟-苯基)- 479.1

戊烯-5-基-

226 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (2-三氟甲基-苯基)- 511.1

戊烯-5-基-

227 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (3-乙氧基-苯基)- 487.2

戊烯-5-基-

228 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (2-氟-3-三氟甲基-苯基)- 529.1

戊烯-5-基-

229 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (4-三氟甲氧基-苯基)- 527.1

戊烯-5-基-

230 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (3-三氟甲基-硫烷基-苯基)- 543.1

戊烯-5-基-

231 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (3-碘-苯基)- 569.1

戊烯-5-基-

232 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (3，5-二甲基-苯基)- 471.2

戊烯-5-基-

233 苯并[1，3]间二氧杂环 (4-甲氧基-苯基)- (2，3-二氯-苯基)- 511.1

戊烯-5-基-

234 (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 443.2

235 (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 463.1

236 (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 479.2

237 (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-2-基- 479.2

238 苯基- (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 433.1

239 苯基- (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 449.2

240 苯基- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 429.2

241 苯基- (4-甲氧基-苯基)- 苯基- 399.2

242 (2-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 463.1

243 (2-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯基- 433.1

244 (2-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-2-基- 483.1

245 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 505.2

246 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 525.2

247 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-1-基- 541.2

248 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲氧基-苯基)- 521.2

249 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯基- 491.2

250 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 萘-2-基- 541.2

251 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯- 535.2

5-基-

252 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2，3-二氟-苯基)- 527.2

253 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-三氟甲基-苯基)- 559.2

254 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-乙氧基-苯基)- 535.2

255 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2-氟-3-三氟甲基-苯基)- 577.2

256 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-三氟甲氧基-苯基)- 575.2

257 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-三氟甲基-硫烷基-苯基)- 591.2

258 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-碘-苯基)- 617.1

259 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3，5-二甲基-苯基)- 519.2

260 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (2，3-二氯-苯基)- 559.1

根据在反应历程A，H，J和L中列出的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表1b的优选化合物是由以下通式给出：

其中R²，R¹和Ar同时选自：

表1b

[M+H]⁺

EX R² R¹ Ar

^*[M-H]^-

77 (4-溴-苯基)- (4-甲基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 475/477

85 (4-溴-2-氯-苯基)- (4-甲基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 509/511

106 喹啉-6-基- (4-甲基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 448.2

126 (3，4-二氯-苯基)- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- ^*513

127 萘-2-基- (2，5-二氯-苯基)- (3-氯-苯基)- 521/523

128 萘-2-基- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 497.1

319 苯并[1，3]间二氧杂环戊 (4-甲基-苯基)- (3-甲基-苯基)-

烯-5-基-

320 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 3-异丙氧基-

321 萘-2-基- 苄基- (3-甲基-苯基)-

322 苯并[1，3]间二氧杂环戊苄基 (3-甲基-苯基)-

烯-5-基-

323 (3，4-二氯-苯基)- (2，4-二氯-苯基)- (2，5-二甲基-苯基)-

324 (3，4-二氯-苯基)- (2，4-二氯-苯基)- (3-氯-苯基)-

325 (3，4-二氯-苯基)- (2，4-二氯-苯基)- (3-异丙氧基-苯基)-

326 (3，4-二氯-苯基)- (2，4-二氯-苯基)- (2-氟-5-甲基-苯基)-

327 (3，4-二氯-苯基)- (2，4-二氯-苯基)- (2-甲基-3-三氟甲基-苯基)-

328 (3，4-二氯-苯基)- (4-羟基-苯基)- (3-甲基-苯基)-

[(S)对映异构体]

329 (3，4-二氯-苯基)- (4-乙氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)-

330 萘-2-基- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)-

331 (3，4-二氯-苯基)- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)-

332 (3，4-二氯-苯基)- (2，5-二氯-苯基)- (3-氯-苯基)-

333 (4-氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-氯-苯基)-

334 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-三氟甲基-硫烷基-苯基)-

化合物328是通过化合物1的脱甲基作用制备的。

根据在反应历程A中列出的和按照在方法2或实施例71中所述的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表2的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和Ar同时选自：

表2

Ex R² Ar [M+H]⁺

14 (4-甲氧基-苯基)- 苯并呋喃-3-基- 469.2

71 (4-甲基-苯基)- (1H-吲哚-3-基)- 452.2

72 (4-甲基-苯基)- (1-甲基-1H-吲哚-3-基)- 466.2

261 (3，4-二氯-苯基)- 苯并呋喃-3-基- 507.1

262 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- 苯并呋喃-3-基- 483.2

263 苯基- 苯并呋喃-3-基- 439.1

264 (2-氯-苯基)- 苯并呋喃-3-基- 473.1

265 (4-苯氧基-苯基)- 苯并呋喃-3-基- 531.2

根据在反应历程A，B，C，D和H中列出的并按照在实施例64-68，73和74中所述的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表3a的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R⁵-Y-同时选自：

表3a

EX R² R⁵-Y- [M+H]⁺

64 (4-甲基-苯基)- (2-羟基-环己基-氨基甲酰基)- 524.2

65 (4-甲基-苯基)- 氨基甲酰基- 426.2

66 (4-甲基-苯基)- (二甲基-氨基甲酰基)- 454.2

67 (4-甲基-苯基)- (甲基-氨基甲酰基)- 440.2

68 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-哌嗪-1-羰基)- 509.2

根据在反应历程D和I中列出的在本发明的一些实施方案中制备的表3b的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R⁵-Y-同时选自：

表3b

EX R² R¹ Ar R⁵-Y- [M+H]⁺

74 (4-甲基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- (1H-四唑-5-基)- 451.2

129 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- (1H-四唑-5-基)- 505.3

[(S)对映异构体]

130 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- (1H-四唑-5-基)- 505.1

[外消旋]

131 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- (1H-四唑-5-基)- 505.3

[(R)对映异构体]

132 苯并[1，3]间二氧杂 (2，5-二氯-苯基)- (3-氯-苯基)- (1H-四唑-5-基)- 539.0

环戊烯-5-基-

135 3，4-二氯-苯基- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- (2H-[1，2，4]三唑-3- 550.1

基-硫烷基-甲基)-

136 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- (3-甲基-苯基)- (2H-[1，2，4]三唑-3- 496.2

亚磺酰基甲基)-

137 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- (3-甲基-苯基)- (2H-[1，2，4]三唑-3- 512.2

磺酰基甲基)-

138 3，4-二氯-苯基- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- (2H-[1，2，4]三唑-3- 582.3

磺酰基甲基)-

[(S)对映异构体]

335 (4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- (3-甲基-苯基)- (2H-[1，2，4]三唑-3-

基-S-甲基)-

根据在反应历程E和F中列出的并按照在方法4和6中所述的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表4的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R¹同时选自：

表4

EX R² R¹ [M+H]⁺

53 (4-苯氧基-苯基)- (4-叔丁基-苯基)- 531.2

54 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲磺酰基-苯基)- 529.1

55 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (2-氯-苯基)- 461.0

57 (3-氯-苯基)- (2，4-二氯-苯基)- 485.1

58 (4-苄氧基-苯基)- (4-三氟甲氧基-苯基)- 573.5

59 (4-二甲基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 440.3

60 (3-甲氧基-4-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 441.3

61 (3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 511.4

62 (4-溴-3-甲基-苯基)- (4-苯氧基-苯基)- 567.4

266 萘-2-基- (2，4-二氯-苯基)- 501.0

267 萘-2-基- (2-氯-苯基)- 467.1

268 萘-2-基- (4-甲磺酰基-苯基)- 511.1

269 萘-2-基- (4-叔丁基-苯基)- 489.2

270 萘-2-基- (4-三氟甲氧基-苯基)- 517.5

271 萘-2-基- (4-甲基-苯基)- 447.3

272 萘-2-基- (4-苯氧基-苯基)- 525.4

273 (3，4-二氯-苯基)- (2，4-二氯-苯基)- 519.0

274 (3，4-二氯-苯基)- (2-氯-苯基)- 485.0

275 (3，4-二氯-苯基)- (4-叔丁基-苯基)- 507.1

276 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (2，4-二氯-苯基)- 495.0

277 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (4-甲磺酰基-苯基)- 505.1

278 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (4-叔丁基-苯基)- 483.2

279 (3-氯-苯基)- (2-氯-苯基)- 451.0

280 (3-氯-苯基)- (4-甲磺酰基-苯基)- 495.1

281 (3-氯-苯基)- (4-叔丁基-苯基)- 473.2

282 (4-苯氧基-苯基)- (2，4-二氯-苯基)- 543.1

283 (4-苯氧基-苯基)- (2-氯-苯基)- 509.1

284 (4-苯氧基-苯基)- (4-甲磺酰基-苯基)- 553.1

285 (4-苄氧基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 503.4

286 (4-苄氧基-苯基)- (4-苯氧基-苯基)- 581.5

287 (4-二甲基氨基-苯基)- (4-三氟甲氧基-苯基)- 510.1

288 (4-二甲基氨基-苯基)- (4-苯氧基-苯基)- 518.4

289 (4-溴-3-甲基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 489.3

290 (3-甲氧基-4-甲基-苯基)- (4-三氟甲氧基-苯基)- 511.1

291 (3-甲氧基-4-甲基-苯基)- (4-苯氧基-苯基)- 519.4

292 (3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)- (4-三氟甲氧基-苯基)- 581.4

293 (3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)- (4-苯氧基-苯基)- 589.5

294 (4-氯-3-甲基-苯基)- (4-异丙基-苯基)- 473.2

根据在反应历程E和F中列出的并按照在方法4和6中描述的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表5a的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R¹同时选自：

表5a

EX R² R¹ [M+H]⁺

52 萘-2-基- 吡啶-2-基- 434.2

56 吡啶-3-基- (2，4-二氯-苯基)- 452.0

295 (3，4-二氯-苯基)- 吡啶-2-基- 452.1

296 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- 吡啶-2-基- 428.1

297 (3-氯-苯基)- 吡啶-2-基- 418.1

298 (4-苯氧基-苯基)- 吡啶-2-基- 476.2

299 吡啶-3-基- (4-叔丁基-苯基)- 440.2

根据在反应历程L中列出的并且按照在实施例105中所述的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表5b的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R¹同时选自：

表5b

EX R² R¹ [M+H]⁺

78 (4-二甲基氨基-苯基)- 吡啶-2-基- 427.2

80 萘-2-基- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-

81 (2-氯-吡啶-3-基)- (2，4-二氯-苯基)- 486/488

89 萘-2-基- 吡啶-4-基甲基- 448.3

92 萘-2-基- 吡啶-2-基-[(S)对映异构体] 434.1

93 萘-2-基- 吡啶-2-基-[(R)对映异构体] 434.1

105 萘-2-基- (1-氧基-吡啶-2-基)- 450.1

337 (3，4-二氯-苯基)- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-

根据在反应历程E、F和L中列出的并且按照在方法4和6中所述的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表6的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R¹同时选自：

表6

EX R² R¹ [M+H]⁺

47 萘-2-基- H- 357.2

49 (3，4-二氯-苯基)- 甲基 388.9

51 萘-2-基- 环己基- 439.2

300 (3，4-二氯-苯基)- 环己基- 457.0

301 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- 环己基- 433.3

302 (3-氯-苯基)- H- 341.1

303 (3-氯-苯基)- 甲基 355.0

304 (3-氯-苯基)- 环己基- 423.2

305 (4-苯氧基-苯基)- H- 399.1

306 (4-苯氧基-苯基)- 环己基- 481.1

307 (4-二甲基氨基-苯基)- 环己基- 432.4

308 (4-溴-3-甲基-苯基)- 环己基- 481.4

309 (3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)- 环己基- 503.5

338 (3，4-二氯-苯基)- H-

根据在反应历程E和F中列出的并且按照在方法4和6中所述的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表7的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R¹同时选自：

表7

EX R² R¹ [M+H]⁺

63 (7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)- (4-苯氧基-苯基)- 545.4

310 (7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)- (4-三氟甲氧基-苯基)- 537.3

311 (7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)- (4-甲基-苯基)- 467.4

312 (7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)- 环己基- 459.4

根据在反应历程E和F中列出的且按照在方法4和6中所述的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表8a的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R¹同时选自：

表8a

EX R² R¹ [M+H]⁺

48 (3，4-二氯-苯基)- 甲基 388.9

50 萘-2-基- 环己基- 439.2

313 (4-溴-3-甲基-苯基)- 环己基- 481.4

314 (3，4-二氯-苯基)- 环己基- 457.0

315 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- 环己基- 433.2

316 (3-氯-苯基)- 甲基 355.0

317 (3-氯-苯基)- 环己基- 423.1

318 (4-苯氧基-苯基)- 环己基- 481.1

根据在反应历程L中列出的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表8b的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R¹同时选自：

表8b

EX R² R¹ [M+H]⁺

79 萘-1-基吡啶-2-基 434.2

82 苯并[1(3]间二氧杂环戊烯-5-基- 环己基甲基- 447.2

83 萘-2-基- 苄基-

84 (4-二甲基氨基-苯基)- 苄基-

88 萘-2-基- 吡啶-4-基甲基- 448.3

90 (3-二甲基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 440.3

339 (4-二甲基氨基-苯基)- (4-甲磺酰基-苯基)-

340 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- 苄基-

341 (3-二甲基氨基-苯基)- (2，5-二甲基-苯基)-

342 (3-二甲基氨基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)-

根据在反应历程L中列出的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表9的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R¹同时选自：

表9

EX R² R¹ [M+H]⁺

86 (4-二甲基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 440.2

87 (1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)- (4-甲基-苯基)- 452.3

91 (3-二甲基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 440.4

94 (4-烯丙基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 452.6

95 (2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 500.1

96 (4-二乙基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 468.3

97 (4-异丁基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 468.3

98 (4-吗啉-4-基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 482.2

99 [2-氯-4-(乙基-甲基-氨基)-苯基]- (4-甲基-苯基)- 488.1

100 [4-(乙基-甲基-氨基)-苯基]- (4-甲基-苯基)- 454.3

101 [4-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]- (4-甲基-苯基)- 468.3

102 (4-乙酰氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 454.3

103 [4-(甲酰基甲基-氨基)-苯基]- (4-甲基-苯基)- 454.3

104 [4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]- (4-甲基-苯基)- 480.3

107 (4-氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 412.2

344 (4-二甲基氨基-苯基)- 环己基甲基-

345 (4-二甲基氨基-苯基)- 吡啶-4-基甲基-

346 (4-二甲基氨基-苯基)- 苄基-

347 (3-二甲基氨基-苯基)- (2，5-二甲基-苯基)-

348 (3-二甲基氨基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)-

349 (4-哌啶-1-基-苯基)- (4-甲基-苯基)-

350 [4-(甲基-丙基-氨基)-苯基]- (4-甲基-苯基)-

351 (4-异丙基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)-

352 (4-吡咯烷-1-基-苯基)- (4-甲基-苯基)-

353 (4-丙基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)-

354 [2-氯-4-(甲基-丙基-氨基)-苯基]- (4-甲基-苯基)-

355 (4-氮杂环丁烷-1-基-苯基)- (4-甲基-苯基)-

356 [4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]- (4-甲基-苯基)-

根据在反应历程H中列出的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表10的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²，R¹和Ar同时选自：

表10

[M+H]⁺

EX R² R¹ Ar ^*[M-H]^-

75 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 479.0

[(E)立体异构体]

108 (3，4-二氯-苯基)- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- ^*511/513

[(Z)立体异构体]

109 (3，4-二氯-苯基)- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 513

[(E)立体异构体]

110 (3，4-二氯-苯基)- 吡啶-2-基- (3-氯-苯基)- ^*468

[(Z)立体异构体]

111 (3，4-二氯-苯基)- (2，5-二氯-苯基)- (3-氯-苯基)- ^*535/537

[(Z)立体异构体]

112 萘-2-基- (2，5-二氯-苯基)- (3-氯-苯基)- 519/521

[(Z)立体异构体]

113 萘-2-基- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 495.1

[(Z)立体异构体]

114 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯基- 465.1

[(Z)立体异构体]

115 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 499.0

[(Z)立体异构体]

116 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-氯-苯基)- 499.0

[(Z)立体异构体]

117 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 495.0

[(Z)立体异构体]

118 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- 533.0

[(Z)立体异构体]

119 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-甲基-苯基)- 479.1

[(Z)立体异构体]

120 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)- 479.1

[(Z)立体异构体]

121 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 489.1

[(Z)立体异构体]

122 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (2，5-二氯-苯基)- (3-氯-苯基)- 513.0

[(Z)立体异构体]

123 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (2，5-二氯-苯基)- (3-氯-苯基)- 513

[(E)立体异构体]

124 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)- 532.9

[(E)立体异构体]

125 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)- 489.1

[(E)立体异构体]

357 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- 苯基-

[(E)立体异构体]

358 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-氯-苯基)-

[(E)立体异构体]

359 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-氯-苯基)-

[(E)立体异构体]

360 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)-

[(E)立体异构体]

361 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3，4-二氯-苯基)-

[(E)立体异构体]

362 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (3-甲基-苯基)-

[(E)立体异构体]

363 (3，4-二氯-苯基)- (4-甲氧基-苯基)- (4-甲基-苯基)-

[(E)立体异构体]

364 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (4-乙氧基-苯基)- (3-氯-苯基)-

[(E)立体异构体]

根据在反应历程A，B，C，D和J中列出的和按照在实施例76，139，133，134，140，141，336和343中所述的合成方法，在本发明的一些实施方案中制备下列优选的化合物：

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间甲苯基-丙酸(实施例76)；

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-2-间甲苯基-丙酸(实施例139)；

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸(实施例133)；

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-8-基-丙酸(实施例134)；

4-(1，5-二-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间甲苯基-丁酸(实施例140)；

5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间甲苯基-戊酸(实施例141)；

5-{2-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-间甲苯基-乙基}-1H-四唑(实施例336)；和

3-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸(实施例343)。

根据在反应历程A、E和F中列出的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表11的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R²和R¹同时选自：

表11

EX R² R¹

365 萘-2-基- 吡啶-3-基-

366 萘-2-基- 吡啶-4-基-

367 萘-2-基- (6-甲基-吡啶-2-基)-

368 萘-2-基- (3-甲氧基-吡啶-2-基)-

369 萘-2-基- (5-甲氧基-吡啶-2-基)-

370 萘-2-基- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-

371 萘-2-基- (4-乙氧基-吡啶-2-基)-

372 萘-2-基- (4-二甲基氨基-苯基)-

373 萘-2-基- (5-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-

374 (3，5-双-二甲基氨基-苯基)- (4-甲基-苯基)-

375 (3-二甲基氨基-4-甲氧基-苯基)- (4-甲基-苯基)-

根据在反应历程A，B，C，D，H和J中列出的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表12的优选化合物是由以下通式给出的：

其中R⁵-Y-选自：

表12

EX R⁵-Y-

376 (5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-甲基-

377 (3H-[1，2，3]三唑-4-基硫烷基)-甲基-

378 (2H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-甲基-

根据在反应历程H中列出的合成方法在本发明的一些实施方案中制备的表13的优选化合物是由以下通式给出的：

其中此类(Z)立体异构化合物的R²和R¹同时选自：

表13

EX R² R¹

379 (4-二甲基氨基-苯基)- (4-二甲基氨基-苯基)-

380 (4-二甲基氨基-苯基)- 萘-2-基-

381 (4-二甲基氨基-苯基)- (4-氯-苯基)-

382 (4-二甲基氨基-苯基)- 苯基-

383 (4-二甲基氨基-苯基)- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-

384 萘-2-基- (4-二甲基氨基-苯基)-

385 萘-2-基- 萘-2-基-

386 萘-2-基- (4-氯-苯基)-

387 萘-2-基- 苯基-

388 萘-2-基- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-

389 (4-氯-苯基)- (4-二甲基氨基-苯基)-

390 (4-氯-苯基)- 萘-2-基-

391 (4-氯-苯基)- (4-氯-苯基)-

392 (4-氯-苯基)- 苯基-

393 (4-氯-苯基)- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-

394 苯基- (4-二甲基氨基-苯基)-

395 苯基- 萘-2-基-

396 苯基- (4-氯-苯基)-

397 苯基- 苯基-

398 苯基- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-

399 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (4-二甲基氨基-苯基)-

400 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- 萘-2-基-

401 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- (4-氯-苯基)-

402 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- 苯基-

403 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-

根据反应历程A和按照方法2中所述，在本发明的一些实施方案中制备下面优选化合物：

2-苯并呋喃-3-基-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸；和

2-苯并呋喃-3-基-3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

如上所述的化合物可以根据本领域中技术人员已知的和/或在下面的反应历程和实施例中描述的方法来制备。为了获得各种化合物，可以使用在整个反应历程中携带最终所需取代基的起始原料，有或没有保护(视情况而定)。起始原料可以从商购来源获得或由本领域中技术人员已知的方法来合成。另外地，还需要代替最终所需取代基而使用合适基团，该合适基团在整个反应历程中都被携带并且视情况而定被所需取代基替代。在该反应历程中，用虚线描述吡唑，表示不饱和键的常见位置取决于R¹取代基的位置。含有手性中心的任何产物可通过使用手性固定相由HPLC分离成它的对映异构体。

反应历程A

参见反应历程A，公开下面的说明和增补。A1优选作为烯醇盐被离析出来。除该锂盐之外，该钠和钾盐也可以使用。A2是作为位置异构体(regioisomer)的混合物而形成，其中1，5-或1，3-异构体占多数。A2位置异构体可以被分离出来并各个地推进。还原成A4可以用包括DIBAL-H和LiAIH4在内的许多还原剂来进行。醇A4到溴化物、碘化物或甲磺酸盐A7的转化可以用包括PBr₃、CBr₄/PPh₃、I₂/咪唑或MsCl/TEA的各种试剂来进行。该烯醇化物烷基化成为A8能够以R⁴作为氢或烷基来进行。当R⁴是在A8中的氢时，作为烷基或卤素的R⁴可以在A9中通过烯醇化物烷基化或亲电子氟化来获得。各种起始原料A10可以购买到或某些此类起始原料可以通过使用由Wang，Z.等人(Synth.Commun.1999，29(13)，2321)，或Saito，T.等人(J.Am.Chem.Soc.1998，120(45)，11633-11644)描述的化学过程，通过芳基醛类的同系化来合成。

反应历程B

参见反应历程B，公开下面的说明和增补。还原成B1可以用包括DIBAL-H和LiAlH₄在内的许多还原剂来进行。羟基的置换而形成溴化物B2的过程能够通过使用包括PBr₃或CBr₄/PPh₃在内的各种试剂来进行。腈B3水解成酯B4的过程可以用包括HCl、TsOH或H₂SO₄在内的各种酸来进行。酯B4水解成酸B5的过程能够在碱性条件下一般使用LiOH来进行。与酯A8还原成B1一样，酯B4可以还原成B1的n+1类似物，这将根据在反应历程B中的教导，生产出B5的n＝2类似物。因此，根据反应历程B，生产出n＝1和n＝2酸B5。

反应历程C

参见反应历程C，公开下面的说明和增补。B1氧化成C1的过程能够通过使用诸如Dess-Martin或Swern氧化的程序来进行。氢化形成C3的过程能够用各种的催化氢化条件如拉内镍，Pd/C，CoCl₂/NaBH₄，RhCl(PPh₃)₃来进行。酯C3的水解一般在碱性条件下用LiOH来进行，但其它碱可以使用。

反应历程D

参见反应历程D，公开下面的说明和增补。正如所示，该酸A9、B5、J4或C4中的任何一种可以用作起始原料。酰胺D2的形成能够通过使用各种的酰胺键形成条件来进行(参见：Klausner，Y.S.，Bodzansky，M.Synthesis 1974，8，549-559)。用TFAA的脱水，随后该氰基与NaN₃的环化，得到所需的四唑D4。另外通过溴化物A7加成到腈D7的阴离子上能够合成D5。化合物D5通过使用NaN₃能被转化成四唑D4。另外地，特定的酰胺D2能够使用TMSN₃在Mitsunobu条件下转化成受保护的四唑D6，用DBU脱保护而得到D4。

反应历程E

参见反应历程E，公开下面的说明和增补。在起始原料E1的制造中，乙酸芳基酯如A10与合适的末端烯烃属烷基卤进行缩合，然后进行Wacker氧化反应，得到酯E7。酯的水解将得到甲基酮E1。酸E1偶联到Kenner安全捕获树脂上的过程能够用包括CDI、PyBOP和HOBt在内的各种肽偶联试剂来完成。与E5缩合得到E3，它然后用合适的肼加以环化，得到所需的吡唑E4，为位置异构体的混合物。该树脂用TMSCH₂N₂活化，随后用氢氧化物劈裂，得到位置异构体的混合物形式的酸A9，它能够由HPLC分离。另外地，该活化磺酰胺树脂能够用胺亲核试剂劈裂，得到酰胺A11。反应历程E按照与Shen，D.-M.等人(Org.Lett.2000，2(18)，2789-2792)公开的方法相类似的方法来进行。

反应历程F

参见反应历程F，公开下面的说明和增补。类型A9和A11的化合物能够按照与反应历程E类似的方式来合成，这一途径列于反应历程F。在这种情况下，在连接于树脂上之前，磺酰胺连接剂偶联于E1上，促进树脂负载的定量化。酸F2然后被偶联于大孔隙的氨基甲基聚苯乙烯载体上得到F3，后者类似于E2。反应历程F按照与反应历程E类似的方式从F3进行到A9或A11。大孔隙树脂的使用提供了更高产率的产品和反应的更容易操作，与在反应历程E中使用的树脂相比。

反应历程G

参见反应历程G，公开下面的说明和增补。通过使用连接于Ar-乙酸衍生物G1上的合适的手性助剂，由吡咯A7实现的烯醇化物烷基化可获得在G2中关于新立构中心的所需立体化学。另外，其它手性助剂如Evans的缬氨酸和苯基丙氨酸派生的唑烷酮也可以使用。另外地，所述手性助剂的相反对映异构体能够用于合成G3的相反绝对立体化学。正如所述，当R⁴是H和使用所述手性助剂时G3是(S)构型。对于除H以外的R⁴和对于其它手性助剂，绝对构型G3可以是所示的一种或相反的构型，这取决于所使用的条件。

反应历程H

参见反应历程H，公开下面的说明和增补。醇A4的氧化能够通过使用Dess-Martin或Swern氧化条件来进行，得到醛H1。H1能够与Ar-乙酸酯通过使用标准醛醇缩合条件来缩合，得到烯烃-酯，为E-和Z-异构体的混合物，它们在水解之后获得酸H2(E)和H2(Z)。该E-和Z-异构体可以由色谱分析法分离。另外地该酸H2(E)能够通过使用芳基乙酸和Ac₂O，直接经由Perkin缩合反应获得。在这种情况下，仅仅形成酸H2(E)。此外，离析的E-或Z-异构体的光异构化导致E-和Z-异构体的混合物的产生。另外，烯烃用TsNHNH₂或其它还原剂的还原得到饱和类似物H3。

反应历程I

参见反应历程I，公开下面的说明和增补。烷基溴B2能够被几种硫醇连接的杂环置换，得到化合物如I2或I3。另外，该硫能够用氧化剂如mCPBA有选择地被氧化成亚磺酰基化合物，得到I4和I5。另外这些化合物能够用此类试剂如H₂O₂氧化，进一步氧化成磺酰基连接的杂环。为了获得其中n＝2的12-17的类似物，n+1溴化物B2可以用作起始原料。该n+1溴化物B2可以按照在反应历程B之后的段落中所述方法获得。

反应历程J

参见反应历程J，公开下面的说明和增补。琥珀酸酐能够与甲基酮的烯醇化物反应，得到J1类型的烯醇化物。肼的加成得到吡唑J2，为1，3-和1，5位置异构体的混合物，这些异构体能够容易地由标准色谱法分离。酯化能够用各种烷基来进行而形成酯J3，优选的烷基是叔丁基。芳基溴化物与J3的烯醇化物通过使用Moradi，M.A.和Buchwald，S.L.(J.Am.Chem.Soc.2001，123(33)，7996-8002)描述的条件进行偶联则得到J4的酯，后者能够水解成J4。

反应历程K

参见反应历程K，公开下面的说明和增补。溴马来酸酐能够与芳基硼酸通过使用Suzuki偶合条件进行偶联，得到K2型的化合物。甲基酮的烯醇化物的加成得到K2型的烯醇化物，它然后用肼处理得到1，3-和1，5-取代吡唑H2的混合物，仅仅显示了(Z)烯烃几何结构。这些吡唑位置异构体能够由色谱法容易地分离。吡唑H2可以通过肽偶联转化成酰胺K4。吡唑H2可以酯化生产链烯烃等同化合物A8，它们(如在反应历程B中公开)能用于生产n＝1和n＝2类似物。

反应历程L

参见反应历程L，公开下面的说明和增补。芳基乙酸酯能够用L1型的炔丙基溴进行烷基化，形成L2型的炔烃。如果该烷基是比如在反应历程G中描述的手性助剂，则这一转化能够在进行之后生产出L2型的对映异构体纯化合物。炔烃L2与酰氯的弗里德尔-克拉夫特(Friedel-Crafts)型偶联得到炔基酮L3。肼的加成，随后该酯的水解可以得到L4型的吡唑，为1，3-和1，5-位置异构体的混合物。另外，如果该酯L5在任何芳族环上含有卤素(其化学在反应历程中对于R²已具体地标明)，则化合物能够通过使用Klapars，A.等人(J.Am.Chem.Soc.2001，123(31)，7727-7729)和Wolfe，JP.等人(J.Org.Chem.2000，65(4)，1158-1174)描述的铜或钯偶合条件与胺或酰胺偶联，在水解之后获得氮取代的化合物L4。另外如果在L4中的任何芳族环是吡啶，则它们能够通过使用mCPBA被氧化成N-氧化物。化合物L4和L5的外消旋混合物能够任选地通过手性色谱法被分离成它们的各个纯对映异构体。

反应历程M

参见反应历程M，公开下面的说明和增补。位置异构体形式的A2型的吡唑酯能够与苯乙酸酯的烯醇化物进行缩合反应，形成酮酯M1。M1被还原成醇，随后β-羟基酯在碱存在下的消去，可以得到H2的酯，后者然后水解形成酸H2，为(E)和(Z)异构体的混合物。这些异构体能够由色谱法分离。另外地该酮M1能够作为酮缩醇加以保护，然后该酯被水解形成M4。然后，酰胺偶联和四唑形成通过使用在反应历程D中列出的程序来进行，得到M6。如前面所述，脱保护，还原和消去得到M7型的烯烃属四唑。

除了由前述的反应历程所提供的教导，还公开了有关由立体有择的和/或区域有择的方法制造通式(I)化合物的下面说明和增补。

可以理解，在它们应用于这些工艺步骤的化学上有意义的组合时，由前面的反应历程提供的教导在意义上不与由下列反应历程所提供的教导互相排斥。

此外，反应历程标记在这里仅仅为了反应历程标示的方便而提供，但是在意义上不暗示对于反应历程本身的任何限制。另外，在这里提供的反应历程标记在意义上不暗示对于依据本领域中的公知常识和/或依据本公开物内容、在这里提供的一个或几个反应历程中的教导所进行的任何在化学上有意义的结合之任何限制和/或排除。

术语如“立体有择”，“立体选择性”，和它们的词形变化形式指不相等量的立体异构产物的产生。正如通常所使用，对映异构体过量(常常缩写为“ee”)在这里指|F₍₊₎-F_(-)|，其中F₍₊₎表示对映异构体(+)的摩尔分数(或质量分数)，F_(-)表示对映异构体(-)的摩尔分数(或质量分数)，并且F₍₊₎+F_(-)＝1。当以百分数给出时，对映异构体过量是100·|F₍₊₎-F_(-)|。术语如“对映异构体纯”，“旋光纯”，和它们的词形变化形式指满足ee＞99％的产物。

术语如“外消旋”，“外消旋物”，和它们的词形变化形式在这里使用时指其中对映异构体以等摩尔量(ee＝0)存在的混合物，并且该混合物不显示出光学活性。

术语如“区域选择性”，“区域有择”和它们的词形变化形式指相对于其它可能的方向，键形成或断开的优先方向的存在。区域选择性程度是采用以超过具有一些其它键接图案的其它产物的量所形成的具有某些键接图案的所需产物的百分数(也称作位置异构体过量)来给出的。

在这里说明的方法的实施方案包括，当在化学上有意义时，一个或多个步骤如水解，卤化，保护，和脱保护。这些步骤能够根据在这里提供的教导和本领域中的公知常识来实施。

本发明的实施方案由具有较少数量的合成步骤的方法提供了具有所需键接图案和/或具有所需手征性的化合物。较少数量的步骤使得本发明的实施方案特别适合于需要获得大量的所需化合物的合成方法。按比例放大的方法是此类实施方案的例子。

根据本发明的实施方案，无需依赖于柱色谱法，就可以合成具有所需手征性的化合物。此外，无需依赖于涉及到昂贵手性辅助化合物的工艺步骤，在本发明的实施方案中可以合成具有所需手征性的化合物。

反应历程P

参见反应历程P，公开下面的说明和增补。立体选择性是通过炔酮，如从手性炔加成产物P3和酰卤P4的偶联获得的P5，被引入的。产物P3是通过手性酯如P1与炔酰卤如P2的立体有择的加成反应来获得的。在P2和P4中的取代基Hal是合适的离去基团。

用手性酯和炔酰卤的加成反应是在本发明范围中发展的。在本发明范围中发现，由这一反应，能够以关于在反应历程P中用星号显示的立体异构中心而言的高对映异构体过量来生产出化合物P3。在本发明的实施方案中，这一对映异构体过量是至少80％。至于非对映体过量(de)，本发明的实施方案以高的非对映体过量得到P3。本发明的的实施方案以至少约80％的de生产P3。就任何一对的非对映异构体的立体异构中心的手征性而论，非对映体过量与以上对映异构体过量的定义类似地定义。

将手性酯添加到冷却的介质中。通过将有机碱与酰卤在有机溶剂中混合来获得介质。酰氯是此类酰卤的例子，叔胺是此类碱的例子，和低极性溶剂是此类溶剂的例子。三烷基胺是优选的叔胺，以及二甲基乙基胺是更优选的实例。其它胺如三乙基胺，二乙基甲基胺，和它们的混合物可用于本发明的实施方案中，优选那些分子体积与二甲基乙基胺的分子体积相当的叔胺。用于该对比的分子体积的估计能够依据原子和分子参数的标准表的查询来进行，其中包括半径、键长、体积和分子性能，这些导致分子体积的间接估计。

甲苯是优选的有机溶剂。其它溶剂如己烷和它们的混合物可用于本发明的实施方案中。优选的溶剂是不比甲苯有大得多的极性的那些溶剂，因此溶剂介质优选具有不大于约6，和更优选不大于约3的介电常数。介电常数不大于约6的有机溶剂在这里称作“低极性有机溶剂”。冷却的介质优选是在约-70℃到约-85℃范围内的温度下。

化合物P2更优选是酰卤，在这种情况下，取代基HAL是卤素基团，更优选Cl或Br，和最优选Cl。取代基Ar如以上所定义。取代基D_ER是由酯P1的选择决定的。在本发明的一些实施方案中，酯P1是乳酸乙酯，在这种情况下-D_ER是，其中“O-”表示连接成员。通常，-D_ER是-O-D_ER’，其中D_ER’是经由O成员连接形成化合物P3的手性酯的结构部分。

化合物P2是可商购的或它能够通过酰卤形成反应来制备。在其中HAL是Cl和Ar是间甲苯基的本发明的实施方案中，化合物P2是在合适的酰氯形成条件下从2-间甲苯基-戊-4-炔酸和草酰氯获得的。

用于炔属化合物(随后从它形成炔酰卤)的形成中的酸是可商购的或它能够由烷基化反应获得。在一些实施方案中，2-间甲苯基-戊-4-炔酸是通过在合适的烷基化条件下用炔丙基溴将间甲苯基乙酸烷基化来获得的。

为了简便起见该烷基化和酰卤形成步骤没有在反应历程P中显示，但它们能够按照在这里提供的教导来实施。烷基化和和酰卤形成反应的起始试剂容易商购获得或能够根据现有技术中公知常识之内的方法来制备。

在在这里提供的反应历程中紧挨着C中心的星号(^*)表示单个立构中心。化合物P3的立构中心的手征性是由手性酯P1中的手征性决定的。在一些实施方案中，P1被选择是(S)-(-)-乳酸乙酯，这样在反应历程P中由星号表示的各立构中心在这种情况下是S-中心。因此，在反应历程P中中心

的局部立体特异性环境是在该实施方案中的S-中心

。这一选择是举例性的，和另一个选择是可能的。例如，立构中心能够是R，在这种情况下适宜选择具有R手征性的手性酯。所需的手征性也能够通过使用羟基酯如一α-羟基羧酸酯

来引入。当使用该α-羟基羧酸酯时，D_ER是

和D_ER’是因此该α-羟基羧酸酯是D_ER’-OH。R^v和R^v’是使得化合物P7能够水解成P8的基团。R^v和R^v’独立地优选自线性和支化C_1-4烷基。

在一些实施方案中，化合物P3是手性2-芳基戊炔酸衍生物。该P3的例子是2-间-甲苯基-戊-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙基酯。

手性炔酮P5是通过将适宜取代的酰卤P4与加成产物P3偶联而获得的。在化合物P4中的HAL是相对于P2来定义的。这一偶联是在本发明的一些实施方案中由Sonogashira反应来进行的。

Sonogashira反应条件包括，在0℃到100℃的温度下，含钯的催化剂，如钯/碳，Pd(PPh₃)₂Cl₂，Pd₂(dba)₃，Pd₂(dba)₃·CHCl₃，Pd(P^tBu₃)₂，Pd₂(dba)₃·CHCl₃/Pd(P^tBu₃)₂，Pd(OAc)₂，Pd(PhCN)₂Cl₂，和PdCl₂，和碱，如N-甲基吗啉(NMM)，三乙基胺，1，4-二甲基哌嗪，二异丙基乙基胺，和它们的混合物在溶剂如THF，DME，二烷，DCE，DCM，甲苯，乙腈，和它们的混合物中的存在。优选的碱不比NMM强很多，它们与Cu(I)物质在介质中的存在相一致。

铜化合物用作在这一反应中的催化剂，如Cu(I)化合物。该Cu(I)催化剂优选按照铜盐如CuI或CuBrMe₂S的亚化学计量用量被引入到反应介质中。膦配位体如PPh₃或P(^tBu)₃的使用是本发明的一些实施方案的方法的一部分。

与在本发明的实施方案的范围中的其它工艺步骤中一样，高极性溶剂的使用可提高在这些反应中的速率和减少副产物形成。该高极性溶剂是在一些实施方案中作为第一溶剂与助溶剂的混合物提供的，该助溶剂提高混合物的介电常数，相对于第一溶剂的介电常数而言。例如，本领域中的普通技术人员将根据本公开物可以认识到，水作为此类助溶剂的使用可以在这些反应中提高速率和减少副产物形成。

在优选的实施方案中，该钯源是Pd₂(dba)₃·CHCl₃/Pd(P^tBu₃)₂，Pd(PPh₃)Cl₂，或钯/碳，该碱是NMM，溶剂是THF，甲苯，含有甲苯的THF，或1，2-二甲氧基乙烷(DME)和水的混合物，和温度是在室温和80℃之间。在特别优选的实施方案中，该钯源是Pd(PPh₃)₂Cl₂，该碱是NMM，溶剂是THF与甲苯，使用催化量的CuI或CuBrMe₂S，和反应温度是室温到回流温度，最优选室温。

R²和HAL如以上所定义。在一些实施方案中，化合物P5是6-(3，4-二氯-苯基)-6-氧代-2-间甲苯基-己-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙基酯。

相对于在P7中的吡唑框架的区域选择性是通过牵涉到化合物P5和适宜取代肼P6的缩合反应来实现的。在一些实施方案中P6是呈现游离碱形式之外形式的适宜取代肼，所述形式在这里指非游离碱形式，其中肼是与酸共存，因此形成组合(当这两种组分在同一种介质中存在时由这两种组分所形成)。此类实施方案的一个例子是适宜取代的肼的盐酸盐。在其它实施方案中，P6是游离碱形式的适宜取代的肼。在反应历程P中所示的方法的实施方案中，P6优选是非游离碱形式的适宜取代的肼。在P6中的取代基R¹与以上定义的相同，并且它根据在产品P8中所需的取代类型来选择。

化合物P7是其中n＝1和R³是H的吡唑衍生物。这一吡唑衍生物以及P8的其它实例，和这里所指的其它吡唑衍生物如在下面反应历程中的Q3，Q8，R5.1，R5-R8，和S8，能够具有根据以上给出的n和R³的定义来决定的n和R³的其它指定意义，并且它们能够根据在这里给出的教导，如在反应历程A的范围中提供的教导，来制备的。

适用于在这里所述的缩合中涉及的肼的该术语“取代”是根据化合物P6的一般形式来理解，其中R¹在这里定义，并且它能够尤其是H。因此，在这一范围中的“取代肼”包括“取代”(其中R¹是除H之外的取代基)和“未取代的”(其中R¹是H)肼，这可由P6与在这里给出的R¹的定义一起来举例说明。

为了生产在化合物P7中优选的键接图案而对于炔酮和适宜取代肼的区域选择性缩合反应是在本发明的背景中开发的。已经发现，在本发明的化合物的周围化学环境中具有在P7中所示的吡唑框架中的氮取代型式的化合物能够以高的区域选择性(在本发明的实施方案中它可以达到至少约80％)或以1∶4的摩尔比率由这一反应生产，其中过量的异构体是具有在反应历程P中所示那样被取代的吡唑框架的异构体。

在本发明的实施方案中无机碱和适宜取代的肼被添加到炔酮P5的溶液中，随后用酸性溶液淬灭而获得具有酸性pH的介质。

酸性溶液的例子是含水的酸性溶液，使得它们的酸性适合于将介质pH调节至足够低的pH值。淬灭到酸性pH的过程是在一些实施方案中用HCl(水溶液)进行的，直到介质pH处于约2-约3范围内。在本发明的实施方案中该肼优选作为盐酸盐被引入，和在本发明的范围中使用的适宜取代肼的一个例子是4-甲氧基苯基肼·HCl。

在反应历程P中的化合物P7显示了吡唑框架(

)，在吡唑框架中有一个环中氮原子被取代的。这一取代在P7中由取代基R¹来举例说明。可以理解，其它位置异构体也可在P7形成的同一步骤中生产；和其它位置异构体具有在吡唑框架(在反应历程P中被显示未被取代的)的环中氮原子上的取代基R¹，而在同一框架中的被取代的那一个环中氮原子则在该其它位置异构体中是未被取代的。

在P5的溶液中的溶剂优选是有机溶剂，如苯，DCM，DCE，THF，DMF，乙腈，六甲基磷酰胺(HMPA)，己烷，戊烷，醇，和它们的混合物。在本发明的范围中发现，在吡唑框架中的氮取代型式的区域选择性能够通过选择该溶剂的质子或非质子特性来控制。在反应历程P中所示的吡唑框架中的氮取代型式的区域选择性(1-(R¹)-1H-吡唑取代)是在本发明的实施方案中用非质子溶剂(不容易释放出质子的溶剂，即，不具有酸性氢的溶剂；这些非质子溶剂不具有连接于高度负电性原子如N和O上的氢原子)来实现的，如THF，TMF和它们的组合，优选THF。其它示例性非质子溶剂包括醚，甲苯，和二氯甲烷。另一种氮取代型式，2-(R¹)-2H-吡唑取代，优选是用质子溶剂(更容易释放质子的溶剂，即，具有相对酸性氢的溶剂；这些质子溶剂具有连接于高度负电性原子如N和O上的氢原子)获得的，如羧酸，水，醇和醇混合物，它们的混合物，和优选甲醇，乙醇，和两者的混合物。

可用于该缩合中的无机碱的例子是碱金属氢氧化物，如KOH，NaOH，和它们的混合物，和碱金属碳酸盐，如Na₂CO₃，K₂CO₃，Cs₂CO₃，和它们的混合物。在这一反应介质中可用作这里所述的碱的其它碱也能够使用。碳酸盐是优选的，如Cs₂CO₃。

本发明的实施方案实现了至少1∶4的相对于在吡唑框架中氮取代而言的区域选择性，其中更丰富的异构体符合由化合物P7显示出的氮取代型式，而缩合是在这里所述的适宜条件下进行的。在一些实施方案中，P5是6-(3，4-二氯-苯基)-6-氧代-2-间甲苯基-己-4-炔酸1-乙氧基羰基-乙基酯，和P6是4-甲氧基苯基肼·HCl，在这种情况下P7例如是3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯。也形成了少量的异构体3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯(P7’)(氮取代型式“2-(...)-2H-吡唑”，在反应历程P中未显示的图案)，和这两种产物的摩尔比率是按P7’和P7的相对量而言的1∶4，或分别是20％和80％。

取代基D_ER由合适方法的除去导致形成了最终产物。反应历程P说明了P7的实例，其中D_ER使得P7是酯，如乳酸酯。在该实施方案中，取代基D_ER优选通过水解被除去。D_ER的除去得到产物P8。乙酸和盐酸在本发明的一些实施方案中用于酯水解中。

在一些实施方案中，化合物P7是3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸1-乙氧基羰基-乙基酯，在这种情况下P8是(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸。P8的这一实施方案是用至少约80％的S-对映异构体过量ee(S)获得的，它对应于至少约1∶9的对映异构体摩尔比率R/S。

根据本发明获得的产物的对映异构体过量能够通过结晶来增加，不管该产物是按照在反应历程P中的合成方法或通过外消旋物的拆分获得的。80％的对映异构体过量对于化合物P8的一些应用是可接受的。最终以对映异构体纯形式获得的P8的实例进一步通过结晶提纯。

酸的实例包括酸形式中的任何一种，如酸本身和它们的衍生物如盐，不论任何此类盐是离析的还是在溶液中。例如，P8的实例因此包括P8盐。

在本发明的范围中发展了化合物P8的对映异构体提纯(在反应历程P中没有作为附加步骤显示)。在本发明的范围中发现，化合物P8在合适条件下结晶。P8的盐达到这一效果。此类盐优选是无机盐，如碱金属盐。其它盐是胺盐。

例如无机碱(优选氢氧化物)的水溶液被添加到P8在有机溶剂如THF中的溶液中。此类氢氧化物的例子是钠和钾氢氧化物，但其它碱也可以使用。在一些的混合物组分的稀少(rarefied)环境中的蒸发一直进行到少量水保留在介质中为止。将含有少量水的该残留物溶于合适的溶剂中和随后从合适结晶介质中结晶出来。

在本发明的范围中发现，合适结晶介质是由具有至少一种溶剂组分“第一组分”和至少另一种组分“第二组分”的介质提供的。第一组分要求残留物可溶于其中，而第二组分要求残留物在其中不如在第一组分中那样可溶。例如该残留物能够不溶于第二组分中；在其它实施方案中该残留物低度可溶于该第二组分中。THF是第一组分的优选实例，和CH₃CN是第二组分的优选实例。

在优选的结晶过程中，将具有少量水的残留物溶于第一组分中，和然后添加第二组分(从该介质中分离出P8盐)。该术语“结晶”在这里一般用于该过程中，但可以理解，在一些实施方案中该盐分离成晶体产物，在其它实施方案中它分离成半结晶产物，和在其它实施方案中它分离成无定形的产物。

除作为第一-第二组分介质的优选的THF-CH₃CN介质之外，其它举例性第一-第二组分介质包括甲醇-CH₃CN，CH₂Cl₂-甲苯，CH₂Cl₂-己烷，和CH₂Cl₂-(甲苯-己烷)介质，其中“(甲苯-己烷)”指甲苯和己烷的混合物。THF，甲醇和CH₂Cl₂是第一组分的例子，以及CH₃CN，甲苯，己烷，和(甲苯-己烷)是第二组分的例子。

在优选实施方案中，在介质中保留的水的这个量与相对于P8盐量而言的水的等摩尔量相差不超过约20％。例如，在一些实施方案中这一水量不超过与P8盐量等摩尔的水量的约1.2倍。在其它实施方案中，这一水量不低于与P8盐量等摩尔的水量的约0.8倍。在这些实施方案中，在介质中保留的水的量是在与P8盐量等摩尔的水量的约20％之内。在更优选的实施方案中，在介质中保留的水的量与相对于P8盐量而言的水的等摩尔量相差不超过约10％，在再更优选的实施方案中，在介质中保留的水的量与相对于P8盐量而言的水的等摩尔量相差不超过约5％，和在最优选实施方案中在介质中保留的水的量是相对于P8盐量而言的约等摩尔量。

在本发明的范围中的结晶不仅对映异构体能够富集，而且所需位置异构体也能够富集。具有所需对映异构体过量和/或所需的位置异构体富集程度的产物是通过在这里描述的结晶获得的。

在本发明的角度中发现无机和有机盐是由这一结晶方法获得的。无机盐的例子是钠和钾盐。有机盐的例子是胺盐，如甲葡胺，氨基丁三醇，三丁基胺，和乙二胺盐。

在本发明的范围中术语“化合物(I)”指化合物(I)的各种形式之中的任何一种，如无溶剂的化合物，它的溶剂化物，包括它的水合物，在溶液中的化合物，以及它的任何晶体、半结晶(半结晶指晶体和无定形物质的混合物)或无定形的形式，和它们的混合物。例如，该术语“P8的盐”包括此类盐的各种形式中的任何一种，不论是无水的，还是溶剂化物的形式，如水合物的形式。相同的例证同样适用于Q8、R8和S8。此外，在这里描述的结晶也适用于根据本发明获得的最终产品，如在反应历程Q，R和S中涉及的最终产品。

由根据本发明的结晶所实现的对映异构体过量能够容易地达到和超过90％，以及对映异构体纯度。由根据本发明的结晶实现的位置异构体富集可以将具有约80％(至少80％的位置异构体过量)的一种位置异构体的产品转化成具有至少90％(至少90％的位置异构体过量)的同一种位置异构体的产品，和本发明的实施方案实现了位置异构体富集，使得结晶产品具有至少99％(至少99％的位置异构体过量)的在这些位置异构体当中的一种。

当P8具体为(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸时，结晶净化导致对映异构体纯盐如(S)3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间甲苯基-丙酸钠盐的分离，本发明的实施方案达到ee(S)≥99.9％。

在反应历程P中用图解法说明的方法的实施方案包括6-步骤合成法(这些步骤在一些实施方案中指烷基化，酰卤形成，立体有择的加成，区域选择性的缩合，和水解)，其中在特定的立体异构中心上的所选择手征性是在合成早期阶段中通过手性酯如P1和酰卤如P2之间的立体有择的加成来产生的。因此产生了手性炔酮P3。此类实施方案还包括立体选择性缩合和重结晶对映异构体富集成光学纯的最终产物。在本发明的一些实施方案中的立体选择性加成是通过使用便宜的手性试剂如(S)-(-)-乳酸乙酯来实施的。

与本发明的实施方案相反，依赖于其它途径的方法如需要柱色谱分离的方法，包括至少八个步骤。也与本发明的实施方案相反，其它方法依赖于昂贵的手性助剂。

一些实施方案包括制造式(I)的化合物，它的对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物学上可接受的盐，酯和酰胺的方法，该方法包括：手性酯和炔酸酰卤的加成反应形成手性炔属加成产物。

一些实施方案包括制造式(I)的化合物，它的对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物学上可接受的盐，酯，和酰胺的方法，该方法包括在取代肼和炔酮的溶剂中的缩合反应形成吡唑衍生物，该吡唑衍生物具有吡唑框架，其中在吡唑框架中两个的环中氮原子当中的一个氮原子是在两种位置异构体当中的一种异构体中根据至少65％产率(yield)的区域选择性图案所取代，其中该区域选择性图案是通过将该溶剂选择作为质子溶剂和非质子溶剂中的一种来确定的。在一些实施方案中，该缩合是立体选择性缩合。

一些实施方案包括制造式(I)的化合物，它的对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物学上可接受的盐，酯和酰胺的方法，该方法包括：从介质中结晶出通式(I-A)的吡唑酸衍生物的盐

而形成结晶产品，其中在结晶之前该介质含有一定量的吡唑酸衍生物的盐，该介质含有水量，和其中该水量是在与该盐的量等摩尔的水量的约20％之内。

一些实施方案包括由一种方法获得的产物，它的对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物学上可接受的盐，酯和酰胺，该方法包括：从从介质中结晶出通式(I-A)的吡唑酸衍生物的盐

其中该介质含有一定量的吡唑酸衍生物的盐，该介质含有水量，和其中该水量是在与该盐的量等摩尔的水量的约20％之内。

反应历程Q

参见反应历程Q，公开下面的说明和增补。通过按照在反应历程Q中所述，将适合取代的酰卤P4与Q1偶联获得了炔酮Q2。这一偶联是在本发明的一些实施方案中由在反应历程P中所述的Sonogashira反应来进行的。

“Est”是酯基，如C(O)(Rox)，其中Rox优选是C_1-4烷氧基，其中“C_1-4”在这里表示该烷氧基如乙氧基的直链或支链。化合物Q1是可商购的或它能够通过在反应历程P中所述的烷基化反应来制备。

与适宜取代的肼P6之间的缩合是按照在反应历程P中标明的方式进行，获得外消旋产物Q3。如在反应历程P的范围中所指明，在本发明的化合物的周围化学环境中具有在Q3中所示的吡唑框架中的氮取代型式的化合物能够以高的区域选择性(在本发明的实施方案中它可以达到至少约80％)和以1∶4的摩尔比率由这一反应生产，其中过量的异构体是具有在反应历程Q中所示那样被取代的吡唑框架的异构体。手性产品Q8是从Q3获得的，优选通过酶催拆分Q4。

化合物Q3的酶催拆分是在本发明的范围中发展的。在本发明的范围中已经发现，化合物Q3能够用酶来进行酶催拆分以达到至少90％的对映异构体过量，该酶适合于水解一种对映异构体(例如对映异构体(S))而让另一种对映异构体(例如对映异构体(R))保持酯化状态。这一酶催拆分的实施方案采用包括脂肪酶的酶。脂肪酶的例子包括Mucormiehei，lyo；Rhizomucor miehei和Candida cyclindracea，其中Mucormiehei，lyo是优选的脂肪酶。在本发明的实施方案中使用的商品脂肪酶产品已知为Altus催化剂#8。该酶用于缓冲剂介质中，后者与化合物Q3在合适溶剂如异丙醇/甲苯中的溶液混合。酶催拆分淬灭和拆分产品的分离得到产品Q8。

当在对映异构体的混合物中的一种对映异构体需要富集时，例如当S-对映异构体是Q8的所需立体特异性形式时，另一个对映异构体富集级分例如R-对映异构体富集级分，优选是外消旋的和作为产品Q3(它进行酶催拆分Q4)被引入该过程中。外消旋作用例如通过将碱如KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，也称为六甲基二硅氮化钾)添加到需要外消旋的该酯(在本发明的一些实施方案中R-对映异构体富集酯)的溶液中来实现的。

优选的碱包括其pKa大于约23，和更优选大于约25的碱。本领域中的普通技术人员将依据本公开物可以认识到，其pKa根据在这里提供的方向进行选择的碱的使用将引起质子从立体异构中心上的除去和在同一中心上的再质子化将导致该酯的外消旋作用。

外消旋作用淬灭和产品的分离得到外消旋物，后者能够通过再循环过程被引入到该酶催拆分中。这一再循环过程包括外消旋作用和酶催拆分的至少一个周期。这一再循环步骤(在反应历程Q中没有显示)的实施可导致所需对映异构体的定量性的、改进的回收。

如在反应历程P中相对于P8所示，产品Q8能够进一步通过结晶来提纯。本发明的实施方案导致了具有ee(S)≥99.9％的Q8的盐形式的生产。在本发明的一些实施方案中，Q1是2-间-甲苯基-戊-4-炔酸乙基酯，Q2是6-(3，4-二氯-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸乙酯，Q3是3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙基酯，和Q8是(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸，或它的盐，如(S)3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1 H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠。

在反应历程Q中用图解法说明的方法的实施方案包括由区域选择性缩合反应，从炔酮Q2合成吡唑框架的3-步骤汇集合成。酶催拆分Q4的附加步骤包括通过具有在其中引入的吡唑框架的外消旋酯的酶催化水解所进行的动力学拆分。在本发明的实施方案中在酶催拆分Q4之后的光学纯度是至少92％(ee＞92％)。根据本发明的4-步骤合成的实施方案与依赖于至少八个合成步骤的其它合成途径形成对照。

一些实施方案包括制造式(I)的化合物，它的对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物学上可接受的盐，酯和酰胺的方法，该方法包括：用脂肪酶来酶催拆分以下通式(Q3’)的酯化吡唑衍生物

其中该Ar连接的碳构成立体异构中心，Est是选自R⁵的定义中的取代基，但要求Est是羧酸酯基。

反应历程R

参见反应历程R，公开下面的说明和增补。在本发明的一些实施方案中，特定的立体异构体是通过与取代肼缩合的产物的立体选择性烯醇化物烷基化来获得的。区域选择性缩合是在一些实施方案中在取代肼和β-二酮如R4(以它的烯醇形式显示β-二酮)之间进行的。在这里提及能够以一种以上的互变异构形式存在的任何化合物的一种互变异构体包括提及未明确地谈及到的任何其它互变异构形式。例如，提及烯醇形式(如反应历程R中所示)的结构R4也指它的酮式的相同结构。

酰胺R2是从酰卤P4和胺R1获得的。取代基R’和R”是独立地选择的，优选为C_1-4烷基，和最优选R’是CH₃和R”是CH₃。

酰胺R2与炔醚R3反应形成炔酮R4.1，它与胺R2’反应形成β-烯氨基酮R4.2，后者在酸性条件下就地水解成β-二酮R4，在反应历程R中以它的烯醇式显示。区域选择性缩合反应生产出R5.1，后者能够在反应历程R中的Depr中脱保护，形成吡唑醇R5。

酰胺R2优选通过控制温度淬灭来制备，除了R2之外它产生胺R2’。炔酮R4.1优选通过将R2炔丙基化和随后用酸性物质在大约0℃下淬灭该反应混合物。选择该酸性物质，要求它优选包括能够调节该介质pH到适度酸性值，例如调节到约5的含水层pH的化学上相容的酸。

在本发明的其它实施方案中，淬灭是用氯化铵的饱和水溶液进行的。在这些实施方案中，R2转换成胺，如β-氨基酮R4.3：

(R4.3)。

该胺以及β-烯氨基酮R4.2也在高的区域选择性的方法中参与到在这里描述的与适宜取代肼P6之间的缩合反应中而形成R5.1。

在R3中的取代基P’优选是由紧挨着杂原子的C所连接的杂环，更优选具有仅仅一个杂原子的杂环，最优选该杂原子是O和P’是四氢吡喃基(THP)。随后在脱保护步骤中被除去的任何其它合适保护基团能够用作P’。形成醚OP’的基团P’是优选的基团。

β-烯氨基酮R4.2是在胺R2’加成到炔酮R4.1上的过程中就地形成的。在R4.2中的烯氨基在含水酸性条件下就地水解形成β-二酮R4，在反应历程R中以它的烯醇式显示。反应层(有机层)的分析揭示R4比R4.1占优势。在本发明的实施方案中在混合物中R4.1的量与R4的量的摩尔比率相应地是大约5∶95。在该混合物中的物质不需要为了进一步加工而分离。以除外游离碱形式的形式的适宜取代肼P6和无机碱被添加到该混合物中形成吡唑衍生物R5.1。非游离碱形式的P6的例子是适宜取代肼的盐酸盐。与对于该缩合所指明的一样，碳酸盐是优选的无机碱。在本发明的范围中发现，这一吡唑衍生物形成可以在一些实施方案中实现至少90％和在一些实施方案中实现至少95％的高的区域选择性，其中R5.1(一种位置异构体，具有氮取代型式1-(R1)-1H-吡唑)是优先地形成的，相对于有R¹作为在反应历程R中显示未取代的的吡唑框架的环中氮原子上的取代基的吡唑衍生物(另一种位置异构体，具有氮取代型式2-(R1)-2H-吡唑)。在本发明的实施方案中表示R5.1的量与另一种位置异构体(在反应历程R中未显示)的量的比率的摩尔比率是大约98∶2。与肼P6之间的缩合反应认为是用R4以及用R4.2，和进一步用R4.3(当该物质存在时)进行的。

适宜取代肼P6在本发明的一些实施方案中是以游离碱形式使用。当适宜取代肼P6是游离碱形式时，优先形成了在吡唑框架中具有与2-(R¹)-2H-吡唑取代(在反应历程R中未显示)对应的氮取代型式的异构体。优选没有将无机碱与游离碱形式的肼一起用于该实施方案中。

吡唑衍生物R5.1发生脱保护，产生吡唑醇R5。当P’是THP时，该脱保护优选通过在醇介质如甲醇中使用对甲苯磺酸(tosic acid)来进行。

吡唑醇R5能够被分离或它能够保留在溶液中和转化成R6，其中取代基X’是用G1进行立体选择性烷基化以形成R⁷的合适取代基，如在反应历程G中所述。X’优选是卤素，更优选Br或I，和最优选I，在这种情况下R5被卤化成R6。

在其中吡唑醇R5被分离的实施方案中，该分离优选通过从低极性介质如庚烷中沉淀来进行。R5的卤化能够通过在卤化步骤中用合适试剂将羟基转化成离去基团来实现，如通过醇的甲磺酰化和随后与碘化物或溴化物反应。

卤代吡唑衍生物R6能够按照在反应历程R中所示被分离。该分离在一些实施方案中是不需要的，其中R6保持在有机介质中以进行立体选择性烷基化。卤代吡唑衍生物R6是与衍生物G1反应形成手性R7的烷基化剂。该手性化合物R7不需要将它分离以便进一步加工，并且在本发明的实施方案中它进行氧化水解和酸化，得到吡唑酸R8。

G1是在本发明的实施方案中从酸，如

，和手性四氢茚并-唑在有机碱如三乙胺和活化剂存在下获得的。优选的活化剂是新戊酰氯。这一反应的优选有机溶剂是低极性溶剂，如甲苯。

正如在反应历程R中由括号内的符号所指明，与根据反应历程G将G2转化成G3的方法类似地将R7转化成R8。产物R8能够进一步如上所述被提纯。也正如在反应历程R中由括号内的符号所指明，R6是在一些实施方案中由卤化方法从R5获得的，和A7是由卤化方法从A4或A6获得的，如在反应历程A中所示。

如在这里所述，能够制备R8盐(在反应历程R中未显示)。在本发明的实施方案中制备R8的无机和有机盐，如碱金属盐和胺盐。也正如在这里所述，在本发明的范围中发现，这些盐能够通过结晶分离，和该结晶的实施方案是结晶物质，和其它实施方案包括晶体和无定形物质的混合物，后一实施方案被称为是半结晶的。

一些实施方案包括制造通式(I)的化合物，它的对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物学上可接受的盐，酯和酰胺的方法，该方法包括：取代肼和至少一种的β-二酮，β-烯氨基酮，和β-氨基酮的缩合反应形成吡唑衍生物，该吡唑衍生物具有吡唑框架，其中在该吡唑框架中的环中氮原子中的一个是取代的。在一些实施方案中，该缩合是区域选择性缩合。

反应历程S

参见反应历程S，公开下面的说明和增补。炔酯Q1加成到酰胺R2上的产物与适宜取代的肼P6进行区域选择性缩合，形成外消旋Q3。

Q1能够通过相应酯Ar-CH₂-Est的炔丙基化获得。在一些实施方案中，Q1与R2的反应用氯化铵的饱和水溶液淬灭，然后有机层用P6处理从而区域选择性地形成外消旋Q3。

反应历程S显示了形成物质的另一个策略，该物质将与适宜取代的肼在高的区域选择性过程中进行缩合。在本发明的实施方案中，在反应历程S中的Q3中所示的吡唑框架之中的氮取代是按照在Q3中所示的异构体的量相对于在环中氮原子(它在Q3中显示为未被取代的)上具有取代基R¹的异构体而言的约98∶2的摩尔比率。

取代基Est如以上所定义。根据反应历程R和S的与适宜取代的肼P6之间的区域选择性缩合是在与在反应历程P和Q中所述的那些类似的条件下进行的。化合物S8是通过描述在反应历程Q中的酶催拆分Q4来获得的。

一些实施方案包括制造通式(I)的化合物，它的对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物学上可接受的盐，酯和酰胺的方法，该方法包括：炔酯加成到酰胺上形成加成产物，和加成产物与取代的肼缩合而形成通式Q3’的吡唑酯衍生物。

其中在Q3’中的基团Est是选自R⁵的定义中的取代基，但要求Est是羧酸酯基。在一些实施方案中，该缩合是区域选择性缩合。

在反应历程P-S中显示的结构中赋值R³＝H和n＝1是用作例证说明并且无意将它们作为在反应历程P-S中所示的过程的限制。如上所指出，可以理解，在这里提供的教导能够一起用于将在反应历程P-S中所说明的方法应用于在这里定义的对于R³和n的赋值的一般范围。根据这一描述，P7是P7’的一个实例和P8是P8’的实例，其中P7’和P8’也是在本发明的范围内，并且它们由下面的结构表示：

此外，Q3是Q3’的一个实例，Q8是Q8’的一个实例(具有与P8’相同的结构表示法)，和S8是S8’的实例(具有与P8’相同的结构表示法)，其中Q3’，Q8’和S8’也是在本发明的范围内，并且它们由下面的结构表示(Q8’和S8’的结构没有给出，因为它们具有与P8’相同的结构表示法)：

另外，R5是R5’的实例，R6是R6’的实例，和R8是R8’的实例，其中R5’、R6’和R8’也是在本发明范围内，和它们由下面的结构表示：

本发明包括制造通式(I’)，(II)或(III)的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋物和药物学上可接受的盐的方法，该方法包括：提供α-羟基酯化合物，后者具有

(a)α-碳成员，它通过一个居间(intervening)亚甲基被不具有键接于该亚甲基上的脱水可除去的氢的基团进行烷基化，

(b)酯结构部分，它的羧基直接连接于该α-碳成员上，和

(c)连接于该α-碳成员上的取代基，其中取代基的体积大于酯结构部分的体积，和用脱水剂处理该α-羟基酯化合物。

此类α-羟基酯化合物的例子是在下面的反应历程中所示的化合物S5，S13，T6和604，其中该α-碳成员是有羟基连接于其上的碳成员。该烷基化基团的例子是在化合物S3中的G，和在S13、T6和604中的吡唑结构部分。该烷基化基团与居间亚甲基的一起的例子是在化合物S3中的结构部分G-CH₂-和在S13、T6和604中的(取代)吡唑-CH₂-。

该酯结构部分的例子分别是在S5中的基团

，在S13中的，和在T6和604中的基团-COOCH₃，在它们全部中该羧基直接连接于该α-羟基酯化合物的α-碳成员上。基团Y和R^6”是-C_1-3烷基。该取代基的例子是在S5中的Ar”，以及在S13中和在T6中的Ar’。Ar’的特殊例子由在604中的3-氯苯基表示。

本发明还包括制造通式(II)的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋和药物学上可接受的盐的方法，该方法包括：提供通式S5的α-羟基酯化合物；和用脱水剂处理通式S5的化合物。

反应历程S-1

参见反应历程S-1，公开下面的说明和增补。在反应历程S-1中所示的保护，烷基化，和脱保护步骤是产生α-羟基酯，如α-羟基酯S5的说明性的例子。顺式烯烃产物S6的形成是通过羟基酯S5的选择性脱水来完成的。在本发明的一些实施方案中，这些羟基酯通过扁桃酸类似物的烷基化来获得。该扁桃酸类似物是指形式S1(未保护)，S2(被基团P和P’保护)，或其中仅仅一个OH基团被保护(未显示)的部分地保护的形式之中的任何一种。可以理解，这些形式中任何一种的选择，不论是否明确地指定为S1或S2，都属于依据在这里提供的教导的这一合成方法中的公知常识。视情况而定，在这些中间体中作为取代基存在的任何敏感官能团可以正交保护。合适保护基团反应历程对于本领域中技术人员是显而易见的。扁桃酸类似物可以从市场上买到或它们可以使用已知的程序来制备。该扁桃酸类似物可以是外消旋或对映异构纯形式。在扁桃酸衍生物S1中的羟基和羧酸官能团适宜用P和P’加以保护，例如单独地或在一个步骤中进行，其中P和P’连在一起形成一个环，如以[1，3]-二氧戊环-4-酮的形式。

保护的扁桃酸衍生物S2的烷基化包括用碱如n-BuLi，LDA，LiHMDS或NaH的处理，随后与合适的烷基化剂S3进行反应，其中X”是在烷基化反应中的离去基团。该离去基团的性质能够依据在这一合成方法中的技术常识和在这里提供的教导来确定。此类离去基团的例子是由以下基团提供：碘根，溴根，氯根，甲苯磺酸根，等等。G和Y与以上对于通式(II)的化合物定义相同。

在S4中的保护基团如二氧戊环酮保护基团然后被除去而形成羟基酯S5。优选该碱是甲醇钠，这展现为甲基酯。反应可以使用碱性醇解条件来进行。醇解是用醇如C_1-3烷基OH，和它们的混合物，和优选甲醇来进行的。另外地，该水解可以使用酸性条件，如回流含催化硫酸的甲醇，来进行。皂化的附加实施方案是本领域中技术人员已知的。

为了将双键引入在S5中以产生产物S6的选择性消去的发展是在本发明的范围内。羟基酯S5用脱水剂如三氟甲磺酸酐(Tf₂O)，氟磺酸酐，和甲烷磺酰氯，在添加或没有添加碱的情况下，的处理将实施脱水。优选，使用三氟甲磺酸酐。在本发明的一些实施方案中，Tf₂O优选是在吡啶的存在下使用的。优选的溶剂包括二氯甲烷。可以设想，本发明的其它实施方案包括非极性溶剂如甲苯，戊烷，苯，它们的混合物，和它们与二氯甲烷之间的混合物的使用。优选的温度范围是在0℃和约35℃之间。

在本发明的一些实施方案中，Z烯烃异构体的选择性(在烯烃的同一侧上的取代基G和羧基)是至少约95％，在一些实施方案中该选择性是高于95％，和在其它实施方案中该选择性是至少约99％。在本发明的一些实施方案中，如在以下反应历程S-1A，S-2，T，和T-1中所示对于Z烯烃的选择性是至少约95％，在一些实施方案中该选择性是高于95％，和在其它实施方案中该选择性是至少约99％。

其中Y是-C_1-3烷基的所得通式(II)的α，β-不饱和酯任选地和随后地加以水解而形成酸S6(其中Y是H)，通过使用为本领域中技术人员所已知的条件。优选的条件包括在回流温度下LiOH在二烷中的含水溶液。在一些实施方案中，该E异构体形成到不显著地大于约10％的程度。本领域中任何普通技术人员将会认识到，这一异构体能够例如通过结晶来容易地分离。

在本发明的范围中发现，当在通式(I’)中Ar’大于R^5’时，或当在通式(II)中Ar”大于G时，脱水是立体选择性的和生产了Z立体异构体。这一结果与能够容易地生产E立体异构体(具有在S6中描绘的键接结构，但在烯烃的同一侧上具有结构部分G和Ar”)的普通方法不同。尤其，用于构造如在通式(H)的化合物中所示的双键的普通合成方法不是立体异构选择性的或一般有利于E-立体化学。类似地，同样对于通式(I’)优先地生产Z立体异构体。

本发明实现了通式(I’)，(II)和(III)的化合物的合成，其中包括大规模的合成。与本发明不同，普通的方法依赖于E异构体的合成，它随后以光化学法异构化成为Z异构体。然而大规模的合成需要制造Z异构体的更有效的合成方法。

一些普通方法据报道是立体选择性的，如Horner-Wadsworth-Emmons反应和它的Still-Gennari和Ando变化形式。然而，当此类方法应用于根据本发明的化合物的合成时，将得到E和Z异构体的混合物。

虽然本发明没有受到关于立体选择性脱水的机理的特定解释或理论所限制，但是可以想到，按照严格的E2(反式消去作用)方式的脱水应该得到所需的Z-双键几何结构。本发明的实施方案的优点包括容易商购和便宜的起始原料和试剂的使用。在本发明的实施方案中的附加优点包括在合成步骤中的高产率。此外，其它优点包括以高纯度分离或由结晶提纯的中间体的产生，因此避免了对于色层分离提纯的需要。

根据本公开物可以理解，在这里提供的教导一般能够由本领域中的普通技术人员实现，关于如何估计原子、它的分子和结构部分的体积的方法可作为权威文献的一部分获得。参见，例如，Chem3D Pro软件包，提供了计算包括表面积和分子体积在内的性能的要点( http://www.hallogram.com/science/chem3dpro/)；编辑的参考资料和相关的学生散发材料可从 http://bmbiris.bmb.uga.edu/wampler/8200/size/获得。

本发明还包括制造通式(III)的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，和药物学上可接受的盐的方法，该方法包括：提供通式S23的α-羟基酯化合物；和用脱水剂处理通式S23的化合物。

反应历程S-1A

参见反应历程S-1A，通式(III)的化合物也可通过使用本发明的方法来制备。在反应历程S-1A中所示的烷基化和脱保护步骤是产生α-羟基酯，如α-羟基酯S23的附加说明性例子。对于通式S23的化合物的参考暗示了对于在反应历程S-1A中所示的结构(这里在其中明确地显示的羟基是加以保护的)和诸如在反应历程S-1A中所示的一种结构之类的结构(这里该羟基没有保护)当中的任何一种的参考。在该结构S23的任何一种的选择中涉及到的保护/脱保护能够用这一合成技术中的公知常识并根据在这里提供的教导来进行。扁桃酸类似物(如依据在反应历程S-1的范围中给出的有关这些结构的陈述的结构S1和S2之中的任何一种结构)用通式S21的烷基化剂的烷基化，其中Z与对于通式(III)的定义相同或可以与OP”连在一起形成环状缩醛，产生通式S22的化合物，和P”优选是酸不稳定的保护基团。对于烷基化，保护基团P的脱保护，和脱水步骤的优选条件与对于反应历程S-1所述的相同。Y’是-C_1-4烷基。在S23中的Y’通过脱保护步骤被引入，或当脱保护步骤得到S23的相应酸时，在后续步骤中形成S23的酯。在反应历程S-1、S-1A和S-2中基团P，P’和P”的实例的例子包括羟基和在这里给出的酸保护基团。在脱水步骤之后，所得到的中间体可以就地或在后处理过程中用酸如1N HCl(如果需要)处理以释放出醛或游离醇，并促进与酯-CO₂Y的环化以产生通式S24/(III)的丁烯羟酸内酯。该教导的举例性但非限制性的例子，是由反应历程S-1A，和由实施例619和622所提供的。

本发明还包括制造通式(I’)的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，和药物学上可接受的盐的方法，该方法包括：提供通式S13的α-羟基酯化合物；和用脱水剂处理通式S13的化合物。

反应历程S-2

参见反应历程S-2，公开下面的说明和增补。在反应历程S-2中所示的保护，炔衍生物形成，偶联，缩合和脱保护步骤是产生α-羟基酯，如α-羟基酯S13的附加说明性例子。可以理解，在整个说明书中给出的对于至少一个保护基团的明确引用的结构是指有全部这些保护基团存在，有一些这些保护基团存在，以及没有保护基团存在的此类结构中的任何一种。例如，对于结构S8的参考是指下列中的任何一种：在反应历程S-2中明确地显示的结构，有基团P存在和没有基团P’存在(未保护的OH)的此类结构，有基团P’存在和基团P不存在(未保护的OH)的此类结构，以及既没有P又没有P’存在(两个OH基团都是未保护的)的此类结构。因此，虽然结构S7和S8在反应历程S-2中明确地给出，但是对于S7(或对于S8)的参考被理解为指无论S7或S8那一个形式在特定的范围中是相关的。对于此类基团的保护/脱保护以及对于特定的反应步骤给出的无论那一种形式的选择都是依据在这里提供的教导在这一合成技术中的公知常识之内的事情。在反应历程S-1中描述的化学过程也可用于形成通式(I’)的化合物，其中以上所示的附加反应用来形成想望的吡唑环。可以理解，本领域中的普通技术人员将能够实现在这里所含的教导以便增补反应历程S-1、S-2和T，来制备通式(I’)或(I)的化合物。此类教导的说明性例子(虽然非限制性的)是在以上公开的反应历程的范围中所提供的教导。

保护的扁桃酸衍生物S8的烷基化是通过使用在反应历程S-1中所示的方法来获得的。S8的烷基化包括用碱如正丁基锂、LDA、LiHMDS或NaH的处理，随后与其中X’是溴、氯、碘、甲苯磺酸根或类似物(或TMS-保护的炔丙基溴，如反应历程L中所示)的合适炔丙基衍生物S9进行反应，形成产物S10。在S13中的R^6’通过脱保护步骤被引入，或当脱保护步骤得到S13的相应酸时，在后续步骤中形成S13的酯。

保护的羟基酯S11是通过适宜取代的活化的酸衍生物S15与加成产物S10偶联来获得的。在化合物S15中的H_AL是卤素基团，更优选Cl或Br，和最优选Cl。另外地，HAL可以经过选择以形成适宜活化的酰胺，如Weinreb酰胺，其中HAL是-N(OMe)Me。这一偶联是在本发明的一些实施方案中由Sonogashira反应来进行的。在其它实施方案中，该炔基阴离子可以通过用合适的碱如正丁基锂或NaH处理来形成，然后所得阴离子与例如其中HAL是-N(OMe)Me的S15的相应魏因雷布(Weinreb)酰胺进行反应，形成S11。烷基化和和酰卤形成反应的起始试剂容易商购获得或能够根据现有技术中公知常识之内的方法来制备。

Sonogashira反应条件和催化剂在这里描述在例如反应历程P的范围中。

关于在S12中的吡唑框架的区域选择性是通过牵涉到化合物S11和适宜取代的肼S16的缩合反应来实现的，式中R^1’如这里所定义。参见，例如，在反应历程P的范围中区域选择性控制的描述。在一些实施方案中S16是呈现游离碱形式之外形式的适宜取代肼，所述形式在这里指非游离碱形式，其中肼是与酸共存，因此形成组合(当这两种组分在同一种介质中存在时这两种组分所形成)。此类实施方案的一个例子是适宜取代的肼的盐酸盐。在其它实施方案中，S16是游离碱形式的适宜取代的肼。在反应历程S-2中所示的方法的实施方案中，S16优选1是非游离碱形式的适宜取代的肼。在S16中的取代基R^1’与以上定义的相同，并且它根据在产品S12中所需的取代类型来选择。另外地，如果使用肼(其中R^1’是氢)，则在吡唑形成之后的后续烷基化步骤允许使用本领域中技术人员已知的方法获得N-1或N-2烷基化吡唑。S13的脱水和任选的水解是按照在反应历程S-1，S-1A和S2的范围所述方法来进行的，并且该取代基符号与化合物(I’)定义相同。

该结构标记“S14/(I’)”表明，S14表示为显示了在由通式(I’)给出的结构的类型之内的一种结构，并且对于标记“SS14/(I’)”也是类似的。

在特殊的实施方案，本发明还包括制造通式(I’)的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，和药物可接受的盐的方法，该方法包括：提供通式T6的α-羟基酯化合物；和用脱水剂处理通式T6的化合物。

反应历程T

包括α-羟基酯的立体有择脱水的反应序列的更具体实施方案示于反应历程T中，其中取代基和反应条件与以上对于反应历程S-2定义相同。在导致T6的形成的反应历程T中所示的步骤是产生α-羟基酯如α-羟基酯T6的附加的说明性例子。如上所指出，酸T7，或相应的α，β-不饱和酯，能够使用在这里教导的程序被加工成通式(I’)或通式(I)的化合物。在这一反应历程中的取代基符号与在以上反应历程(其中也使用相同的符号)中定义相同。该结构标记“T7/(I’)”表明，T7表示为显示了在由通式(I’)给出的结构类型之内的一种结构。

在更特殊的实施方案中，本发明还包括制造通式606的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，和药物学上可接受的盐的方法，该方法包括：提供通式604的α-羟基酯化合物；和用脱水剂处理通式604的化合物。

反应历程T-1

根据反应历程T-1，化合物606可以使用在先前的反应历程中和在实施例600-606中描述的本发明方法来制备。

本发明的其它实施方案包括制造如上所述的通式(II)的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋物和药物学上可接受的盐的方法，该方法进一步至少包括下列特征中的任何一个：

脱水剂是三氟甲磺酸酐，氟磺酸酐，甲磺酰氯，它们的化学上相容的混合物之中的一种；

该脱水剂是在吡啶存在下的三氟甲磺酸酐；

进一步包括在用脱水剂处理之后的水解；

进一步包括通过将通式S2的扁桃酸类似物烷基化来获得α-羟基酯化合物S5；在更特定的实施方案中进一步包括在烷基化之前保护扁桃酸类似物而形成保护的烷基化产物，和将该受保护的烷基化产物脱保护形成通式S5的化合物；在甚至更特定的实施方案中该烷基化包括用正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaH和它们的化学上相容的混合物之中的一种处理通式S2的扁桃酸类似物，和然后与烷基化剂S3进行反应；

其中该取代基团是由在这里给出的通式(II)的化合物的取代基团的定义中的任何一个来定义。

本发明的其它实施方案包括制造如上所述的通式(III)的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋物和药物学上可接受的盐的方法，该方法进一步至少包括下列特征中的任何一个：

脱水剂是三氟甲磺酸酐，氟磺酸酐，甲烷磺酰氯，和它们的化学上相容的混合物之中的一种；

该脱水剂是在吡啶存在下的三氟甲磺酸酐；

进一步包括通过将通式S2的扁桃酸类似物烷基化获得通式S23的α-羟基酯化合物；在更特定的实施方案中进一步包括在烷基化之前保护该扁桃酸类似物以形成保护的烷基化产物，和将该保护的烷基化产物脱保护形成通式S23的化合物；在甚至更特定的实施方案中该烷基化包括用正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaH和它们的化学上相容的混合物之中的一种处理通式S2的扁桃酸类似物，然后与通式S21的烷基化剂反应；

其中取代基团是由在这里给出的通式(III)的化合物的取代基团的定义之中的任何一个所定义的。

本发明的其它实施方案包括制造如上所述的通式(I’)的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋物和药物学上可接受的盐的方法，该方法进一步至少包括下列特征中的任何一个：

该脱水剂是三氟甲磺酸酐，氟磺酸酐，甲磺酰氯，和它们的化学上相容的混合物中的一种；

该脱水剂是在吡啶存在下的三氟甲磺酸酐；

进一步包括在用脱水剂处理之后的水解；

进一步包括通过用炔属卤化物S9将通式S7的扁桃酸类似物烷基化形成炔属加成化合物S10来获得通式S8的α-羟基酯化合物；在更特定的实施方案中，进一步包括让该加成化合物与通式S15的化合物偶联形成通式S11的加成化合物；在更特定的实施方案中，进一步包括将该通式S11的化合物与适宜取代的肼S16缩合而形成吡唑衍生物；

在甚至更特定的实施方案中，进一步包括将吡唑衍生物脱水形成通式S14的化合物的酯；和

在甚至更特定的实施方案中，进一步包括将通式S14的化合物的酯水解而获得通式S14的化合物；

其中该取代基团是由在这里给出的通式(I’)的化合物的取代基团的定义中的任何一个来定义。

进一步包括通过用炔属卤化物S9将通式T2的扁桃酸类似物烷基化形成炔属加成化合物T3来获得通式T6的α-羟基酯化合物；在更特定的实施方案中，进一步包括让加成化合物T3与通式S15的化合物偶联形成通式T4的加成化合物；在甚至更特定的实施方案中，进一步包括将通式T4的化合物与适宜取代的肼S16缩合形成通式T5的吡唑衍生物；进一步包括将通式T5的吡唑衍生物脱保护；

在甚至更特定的实施方案中，进一步包括将通式T6的吡唑衍生物脱水形成通式T7的化合物的酯；和

在甚至更特定的实施方案中，进一步包括将通式T7的化合物的酯水解而获得通式T7的化合物；

本发明的其它实施方案包括制造如上所述的通式606的化合物，它的酯，对映异构体，非对映异构体，外消旋物和药物学上可接受的盐的方法，该方法进一步至少包括下列特征中的任何一个：

进一步包括通过用炔丙基溴将通式600的扁桃酸类似物烷基化形成通式601的炔属加成化合物来获得通式606的α-羟基酯化合物；在更特定的实施方案中，进一步包括让该加成化合物601与通式602A的化合物偶联形成通式602的加成化合物；在更特定的实施方案中，进一步包括将该通式602的化合物与肼603A缩合而形成通式603的吡唑衍生物；进一步包括将通式603的吡唑衍生物脱保护；

在甚至更特定的实施方案中，进一步包括将通式604的吡唑衍生物脱水形成通式605的化合物的酯；和在甚至更特定的实施方案中，进一步包括将通式605的化合物的酯水解而获得通式606的化合物。

本领域中技术人员将认识到，根据反应历程S-2、T和T-1中的任何一个所获得的通式(I’)的化合物是通式(I)的化合物的子集，其中n是0和R⁵是-COOH或-COOC_1-3烷基。另外，通式(I’)的化合物能够通过将通式(I’)的化合物中的α，β-不饱和键饱和来进一步转化而获得通式(I)的相应化合物。例如，该饱和能够通过氢化来实现。在其它说明性实施方案中，该饱和能够用还原剂来实现，如反应历程H中所示。另外地，通式(I’)的化合物或它们的饱和对应物可以根据在反应历程B，C，D，I，K(肽偶联步骤)，L，P(酯形成和选择性水解)，或Q(酶催拆分)中所示的方法被同系化或另外转化，而获得通式(I)的化合物。

更合适的在这里公开的反应历程或它们的任何组合的选择能够依据在这里提供的教导以及所需最终产物(I)，(I’)，(II)，或(III)的形式来进行。例如，反应历程P的实施方案对于在立体异构中心上有Ar和H取代基的化合物，如在实施例4中的标题化合物，是优选的。作为附加例证，反应历程Q的实施方案更适合于在立体异构中心上有Ar和除H以外的另一个取代基的化合物，如在实施例76中的标题化合物。反应历程S-1、S-2和T的实施方案是更优选的，当最终产物是通式(II)或(I’)的α，β-不饱和化合物时。

根据本发明的方法包括其中区域选择性和/或立体选择性的限制因素被去掉的那些实施方案。例如，以上谈及的采用手性炔酮以形成手性吡唑衍生物的在反应介质中牵涉到无机碱、取代的肼和炔酮的区域选择性反应也能够在一些实施方案中用不具有手征性的炔酮来进行，以形成不具有手征性的吡唑衍生物。例如，在实施例75中的标题化合物说明了化合物(I)的实例，其中有关单个立体异构中心的手征性是不相关的，因为它不具有单个立体异构中心。此外，当最终的手性化合物是所需要的且不考虑区域选择性时，则在这里教导的立体选择性合成步骤能够与也在这里教导的非-或低-区域选择性合成步骤相结合。

在本发明的化合物的制备方法中的任何一种中，需要和/或希望保护在所涉及的任何分子上的敏感或反应活性的基团。另外，本发明的化合物可通过使用保护基团来改性；此类化合物，前体，或前体药物也是在本发明的范围内。这可通过普通的保护基团来实现，如描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些。保护基团可以通过使用现有技术中已知的方法在适当的后续阶段中被除去。

羟基保护基团

羟基的保护包括甲基醚，取代甲基醚，取代乙醚，取代苄基醚，和甲硅烷基醚。

取代甲基醚。取代甲基醚的例子包括甲氧基甲基，甲基硫基甲基，叔丁基硫基甲基，(苯基二甲基甲硅烷基)-甲氧基甲基，苄基氧基甲基，对-甲氧苯甲基-氧基甲基，(4-甲氧基-苯氧基)甲基，愈创木酚甲基，叔丁氧基甲基，4-戊烯基氧基甲基，甲硅烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯-乙氧基甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基，四氢吡喃基，3-溴四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，1-甲氧基环己基，4-甲氧基四氢吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，1，4-二烷-2-基，四氢呋喃基，四氢硫代吡喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。

取代乙基醚。取代乙基醚的例子包括1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，1-甲基-1-苄基氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苯基氢硒基)乙基，叔丁基，烯丙基，对-氯苯基，对-甲氧基苯基，2，4-二硝基苯基，和苄基。

取代苄基醚。取代苄基醚的例子包括对-甲氧苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，对-卤苄基，2，6-二氯苄基，对-氰基苄基，对-苯基苄基，2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化，二苯甲基，p，p’-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯甲基，α-萘基二苯基甲基，对-甲氧基苯基-二苯甲基，二(对-甲氧基苯基)苯基甲基，三(对-甲氧基苯基)甲基，4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基，4，4’，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基，4，4’，4”-三(乙酰基丙酰氧基苯基)-甲基，4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)双(4’，4”-二甲氧基-苯基)甲基，1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧代)蒽基，1，3-苯并二硫戊环-2-基，和苯并异噻唑基S，S-二氧化。

甲硅烷基醚。甲硅烷基醚的例子包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。

酯。除醚之外，羟基可以作为酯加以保护。酯的例子包括甲酸酯，苯甲酰基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，对-氯苯氧基乙酸酯，p-P-苯基乙酸酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸(乙酰丙酸酯)，4，4-(亚乙基-二硫代)戊酸，新戊酸酯，adamantoate，巴豆酸酯，4-甲氧基巴豆酸酯，苯甲酸酯，对-苯基苯甲酸酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)。

碳酸酯。碳酸酯的例子包括甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯磺酰基)乙基，2-(三苯基磷基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对-硝基苯基，苄基，对-甲氧苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，S-苄基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，和甲基二硫代碳酸酯。

辅助的劈裂(Assisted Cleavage)。辅助劈裂的例子包括2-碘苯甲酸根，4-叠氮基丁酸根，4-硝基-4-甲基戊酸根，邻-(二溴-甲基)苯甲酸根，2-甲酰基苯磺酸根，2-(甲基硫基甲氧基)乙基碳酸根，4-(甲基硫基甲氧基)丁酸根，和2-(甲基硫基甲氧基-甲基)苯甲酸根。

混杂的酯。混杂的酯的例子包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯氧基乙酸酯，2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯，氯化联苯基-乙酸酯，异丁酸酯，单琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(tigloate)，邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯，p-P-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N’，N’-四甲基二氨基磷酸酯，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。

磺酸酯。磺酸酯的例子包括硫酸酯，甲基磺酸酯-(甲磺酸酯)，苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯。

1，2-和1，3-二醇的保护

环状缩醛和酮缩醇。环状缩醛和酮缩醇的例子包括亚甲基，乙叉基，1-叔丁基乙叉基，1-苯基乙叉基，(4-甲氧基-苯基)乙叉基，2，2，2-三氯乙叉基，丙酮化合物(异丙叉基)，环戊叉基，环己叉基，环庚叉基，苄叉基，对-甲氧基苄叉基，2，4-二甲氧基苄叉基，3，4-二甲氧基苄叉基，和2-硝基苄叉基。

环状原酸酯(ortho ester)。环状邻酯的例子包括甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基-乙叉基，1-乙氧基乙叉基，1，2-二甲氧基乙叉基，α-甲氧基-苄叉基，1-(N，N-二甲基氨基)乙叉基衍生物，α-(N，N-二甲基氨基)苄叉基衍生物，和2-氧杂环戊叉基。

甲硅烷基衍生物。甲硅烷基衍生物的例子包括二-叔丁基亚甲硅烷基基团，和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷叉基)衍生物。

氨基保护基团

氨基的保护包括氨基甲酸酯，酰胺，和特殊-NH保护基。

氨基甲酸酯。氨基甲酸酯的例子包括氨基甲酸甲基和乙基酯，氨基甲酸取代乙酯，辅助劈裂的氨基甲酸酯，光分解劈裂的氨基甲酸酯，尿素型衍生物，和混杂的氨基甲酸酯。氨基甲酸甲基和乙基酯的例子包括甲基和乙基，9-芴基甲基，9-(2-磺基)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基-甲基，2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]-甲基，和4-甲氧基苯甲酰甲基。

取代乙基。氨基甲酸取代乙基酯的例子包括2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-苯基乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卤乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2’-和4’-吡啶基)乙基，2-(N，N-二环己基-羧酰胺基)乙基，叔丁基，1-金刚烷基，乙烯基，烯丙基，1-异丙基烯丙基，肉桂基，4-硝基肉桂基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苄基，对-甲氧基-苄基，对-硝基苄基，对-溴苄基，对-氯苄基，2，4-二氯苄基，4-甲基亚磺酰基苄基，9-蒽基甲基和二苯甲基。

辅助的劈裂。辅助劈裂的例子包括2-甲基硫基乙基，2-甲基磺酰基乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基苯硫基，2，4-二甲基苯硫基，2-磷基乙基，2-三苯基磷基异丙基，1，1-二甲基-2-氰基乙基，间-氯-对-酰氧基苄基，对-(二羟基硼烷基)苄基，5-苯并异唑基甲基，和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。

光分解的劈裂。光分解劈裂的例子包括间-硝基苯基，3，5-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，和苯基(邻-硝基苯基)甲基。

尿素型衍生物。尿素型衍生物的例子包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物，N’-对-甲苯磺酰基氨基羰基，和N’-苯基氨基硫代羰基。

混杂的氨基甲酸酯。混杂的氨基甲酸酯的例子包括叔戊基，S-苄基硫代氨基甲酸酯，对-氰基苄基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对-癸基氧基苄基，二异丙基甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，邻-(N，N-二甲基羧酰胺基)苄基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃基甲基，2-碘乙基，异冰片基，异丁基，异烟酰基，对-(对’-甲氧基-苯基偶氮基)苄基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙基甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基，1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯基偶氮基)苄基，2，4，6-三-叔丁基苯基，4-(三甲基铵)苄基，和2，4，6-三甲基苄基。

酰胺。酰胺的例子包括N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯基乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-吡啶甲酰基，N-3-吡啶基羧酰胺，N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物，N-苯甲酰基，N-对-苯基苯甲酰基。

辅助的劈裂。N-邻-硝基苯基乙酰基，N-邻-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基，N-3-(对-羟苯基)-丙酰基，N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)-丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基，N-3-甲基-3-硝基丁酰基，N-邻-硝基肉桂酰基，N-乙酰蛋氨酸衍生物，N-邻-硝基苯甲酰基，N-邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰基，和4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮。

环状酰亚胺衍生物。N-邻苯二甲酰亚胺，N-二硫杂琥珀酰基，N-z2，3-二苯基马来酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂-环戊烷加合物，5-取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮，5-取代1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮，和1-取代3，5-二硝基-4-吡啶酮基。

特殊-NH保护基

特殊NH保护基的例子包括：

N-烷基和N-芳基胺类。N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，N-苄基，N-4-甲氧苄基，N-二(4-甲氧基苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，N-三苯甲基，N-(4-甲氧基苯基)二苯甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，和N-2-吡啶甲基胺N’-氧化物。

亚胺衍生物。N-1，1-二甲基硫代亚甲基，N-苄叉基，N-对-甲氧基苄叉基，N-二苯基亚甲基，N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亚甲基，和N-(N’，N’-二甲基氨基亚甲基)。

羰基的保护

无环的缩醛和酮缩醇。无环的缩醛和酮缩醇的例子包括二甲基，双(2，2，2-三氯乙基)，二苄基，双(2-硝基苄基)和双乙酰基。

环状缩醛和酮缩醇。环状缩醛和酮缩醇的例子包括1，3-二烷，5-亚甲基-1，3-二烷，5，5-二溴-1，3-二烷，5-(2-吡啶基)-1，3-二烷，1，3-二氧戊环，4-溴甲基-1，3-二氧戊环，4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环，4-苯基-1，3-二氧戊环，4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环，4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环，O，O’-亚苯基二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧杂(benzodioxepin)。

无环的二硫代缩醛和酮缩醇。无环的二硫代缩醛和酮缩醇的例子包括S，S’-二甲基，S，S’-二乙基，S，S’-二丙基，S，S’-二丁基，S，S’-二戊基，S，S’-二苯基，S，S’-二苄基和S，S’-双乙酰基。

环状二硫代缩醛和酮缩醇。环状二硫代缩醛和酮缩醇的例子包括1，3-二噻烷，1，3-二硫戊环和1，5-二氢-3H-2，4-苯并-dithiepin。

无环的单硫代缩醛和酮缩醇。无环的单硫代缩醛和酮缩醇的例子包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基，O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。

环状单硫代缩醛和酮缩醇。环状单硫代缩醛和酮缩醇的例子包括1，3-氧硫杂戊环。

混杂的衍生物

O-取代氰醇。O-取代氰醇的例子包括O-乙酰基，O-三甲基甲硅烷基，O-1-乙氧基乙基和O-四氢吡喃基。

取代腙。取代腙的例子包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。

肟衍生物。肟衍生物的例子包括O-甲基，O-苄基和O-苯基硫基甲基。

亚胺

取代亚甲基衍生物，环状衍生物。取代亚甲基和环状衍生物的例子包括唑烷，1-甲基-2-(1’-羟烷基)咪唑，N，N’-二甲基咪唑烷，2，3-二氢-1，3-苯并噻唑，二乙胺加合物，和甲基铝双(2，6-二-丁基-4-甲基苯酚盐)(MAD)配合物。

二羰基化合物的单保护

α-和β-二酮的选择性保护。α-和β-二酮的选择性保护的例子包括烯胺，烯醇乙酸酯，烯醇醚，甲基，乙基，异丁基，哌啶基，吗啉基，4-甲基-1，3-二氧戊环基，吡咯烷基，苄基，S-丁基，和三甲基甲硅烷基。

环状酮缩醇，单硫代和二硫代酮缩醇。环状酮缩醇，单硫代和二硫代酮缩醇的例子包括双亚甲基二氧基衍生物和四甲基双亚甲基二氧基衍生物。

羧基的保护

酯

取代甲基酯。取代甲基酯的例子包括9-芴基甲基，甲氧基甲基，甲基硫基甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，苄基-氧基甲基，苯甲酰甲基，对-溴苯甲酰甲基，α-甲基苯甲酰甲基，对-甲氧基苯甲酰甲基，羧酰胺基甲基，和N-邻苯二甲酰亚胺基甲基。

2-取代乙基酯。2-取代乙基酯的例子包括2，2，2-三氯乙基，2-卤乙基，ω-氯烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-甲基硫基乙基，1，3-二噻烷基-2-甲基，2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，2-(2’-吡啶基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，叔丁基，环戊基，环己基，烯丙基，3-丁烯-1-基，4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基，肉桂基，α-甲基肉桂基，苯基，对-(甲基巯基)苯基和苄基。

取代苄基酯。取代苄基酯的例子包括三苯甲基，二苯甲基，双(邻-硝基苯基)甲基，9-蒽基甲基，2-(9，10-二氧代)蒽基甲基，5-二苯并环庚基，1-芘基甲基，2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基，2，4，6-三甲基苄基，对-溴苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，2，6-二甲氧基苄基，4-(甲基亚磺酰基)苄基，4-磺基苄基，胡椒基，4-吡啶甲基和p-P-苄基。

甲硅烷基酯。甲硅烷基酯的例子包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，异-丙基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基和二-叔丁基甲基甲硅烷基。

活化酯。活化酯的例子包括硫醇。

混杂的衍生物。混杂的衍生物的例子包括唑，2-烷基-1，3-唑啉，4-烷基-5-氧代-1，3-唑烷，5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环，原酸酯，苯基和五氨基钴(III)配合物。

甲锡烷基酯。甲锡烷基酯的例子包括三乙基甲锡烷基和三-正丁基甲锡烷基。

酰胺和酰肼

酰胺。酰胺的例子包括N，N-二甲基，吡咯烷基，哌啶基，5，6-二氢菲啶基，邻-硝基酰苯胺，N-7-硝基吲哚基，N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基，和p-P-苯磺酰胺。

酰肼。酰肼的例子包括N-苯基和N，N’-二异丙基。

本发明的化合物可以用于药物组合物中以治疗患有牵涉到CCK-1受体的作用的病症的患者(人和其它哺乳动物)。作为CCK-1受体调节剂，这些化合物可以分成属于纯或部分激动剂的化合物和属于拮抗药的化合物。当化合物是CCK-1受体拮抗剂，它可用于治疗疼痛，药瘾，忧虑，惊恐发作，精神分裂症，胰腺病症，分泌病症，运动性病症，功能性肠疾病，胆石绞痛，厌食和癌症。当化合物是CCK-1受体激动药时，它可用于治疗肥胖病，严重失眠症和胆结石。

该优选的给药途径是口服，然而化合物可以由静脉内灌注或局部给药来施用。口服剂量是约0.05-100mg/kg/每日，分成1-4个单独剂量。本发明的一些化合物能够以约0.05-约50mg/kg/每日范围内剂量口服，而其它化合物可以是以0.05-约20mg/kg/每日的剂量给药。灌注剂量能够是约1.0-1.0×10⁴μg/kg/min的抑制剂，与药物载体掺混，在几分钟到几天之间的时间中。为了局部施用，本发明的化合物I可与药物载体混合，按照约0.1％-约10％的药物相对于媒介物的浓度。

该药物组合物能够通过使用普通的药物赋形剂和混配技术来制备。口服剂量形式可以是酏剂，糖浆剂，胶囊剂，药片等等。其中典型的固体载体是惰性物质如乳糖，淀粉，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸氢钙，甘露糖醇等等；和典型的液体口服赋形剂包括乙醇，甘油，水等等。全部赋形剂可以根据需要通过使用为在制备剂型的技术领域中的那些技术人员所已知的普通方法来与崩解剂，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘结剂等混合。胃肠外的剂型可以通过使用水或另外的无菌载体来制备。

为了提供更简洁的描述，在这里给出的一些的数量表达式没有用术语“约”限制。当然，不论该术语“约”是否明确地使用，在这里给出的每一个量是指实际给定值，并且也指以本领域中的公知常识为基础合理地推断的此类给定值的近似值，其中包括由于该给定值的实验和/或测量条件所导致的近似值。每当产率是以百分数给出时，该产率指实体的质量，为此该产率是相对于在特殊化学计量条件下获得的相同实体的最高量而言给出的。

实施例

NMR谱是在Bruker DPX400型(400MHz)或DPX500(500MHz)谱仪上获得的。以下¹H NMR数据的格式是：四甲基硅烷参比的低磁场化学位移(ppm)(峰裂数，耦合常数J(赫兹)，积分)。

质谱是按照所指明的正或负模式，通过使用电喷射离子化(ESI)在Agilent系列1100 MSD上获得的。对于分子式的“计算质量”是化合物的单种同位素质量。

报导的HPLC保留时间(R_t)是用下面方法获得的(分钟)：

反相HPLC的规程(方法A)：

仪器：Agilent HPLC 1100；

柱：Zorbax Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm；

流速：0.75mL/min；λ＝220&254nm；

梯度(乙腈/水)：

1)0.0min 1％乙腈

2)8.0min 99％乙腈

3)12.0min 99％乙腈

反相HPLC的规程(方法B)：

仪器：Agilent HPLC 1100；

柱：Xterra^TM，RP18，3.5μm，4.6×50mm；

流速：1.5mL/min；λ＝220&254nm；

梯度(乙腈/水)：

1)0.0min 85％乙腈

2)3.5min 1.0％乙腈

3)5min 1.0％乙腈

手性HPLC的规程(方法C)：

仪器：Agilent HPLC 1100；

手性柱：Chiralpak AD，4.6×250mm；

柱制造商：Chiral Technologies Inc.；

流动相：85∶15乙醇/己烷，含0.1％TFA；

流速：0.75mL/min；λ＝220&254nm

半制备手性HPLC的规程(方法D)：

仪器：Agilent HPLC 1100；

手性柱：Chiralpak AD，20×250mm；

柱制造商：Chiral Technologies Inc.；

流动相：85∶15乙醇/己烷，含0.1％TFA；

流速：7mL/min；λ＝220&254nm

反相HPLC(方法E)：

柱：Zorbax Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm；

流速：0.75mL/min；λ＝220&254nm；

梯度(乙腈/水)：

1)8.0min 1％-99％乙腈

2)10.0min 99％乙腈

手性HPLC(方法F)：

柱：Chiralcel AD 0.46×25cm；

流动相：85∶15乙醇/己烷，含0.07％TFA；

流速：1mL/min；λ＝220&254nm

反相HPLC(方法G)：

柱：XTerra Prep MSC18，5μm，19×50mm；

流动相：乙腈/水，含0.1％TFA；

流速：25mL/min；λ＝220&254nm；

梯度：

1)0.0min 15％乙腈

2)13.0min 99％乙腈

3)15.0min 99％乙腈

反相HPLC的规程(方法H)：

由Agilent HPLC 1100制造；

柱：Chromolith SpeedROD，4.6×50mm；

流动相：乙腈/水，含0.1％TFA；

流速：5mL/min；λ＝220&254nm；

梯度(乙腈/水)：

1)0.0min 85％乙腈

2)2.0min 1.0％乙腈

3)2.5min 1.0％乙腈

反相HPLC的规程(方法I)：

由Agilent HPLC 1100制造；

柱：Xterra^TM，RP18，3.5μm，4.6×50mm；

流动相：乙腈/水，含10mM NH₄OH；

流速：1mL/min；λ＝220&254nm；

梯度(乙腈/水)：

1)0.0min 1％乙腈

2)7.0min 99％乙腈

3)10.0min 99％乙腈

HPLC方法J；(手性)

Chiralcel AD，46cm×25cm柱

流速：1mL/min；λ＝220nm&254nm

溶剂：60/40 EtOH/己烷

梯度条件：等度的

实施例1

(S)3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸钠盐。

A.锂4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯。在干燥1L圆底烧瓶中，在四氢呋喃(THF)中的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(265ml，0.265mol)通过使用旋转蒸发器在25-30℃下在减压下浓缩成固体。添加无水二乙醚(200mL)，LHMDS在二乙醚这的这一搅拌悬浮液在N₂下被冷却至-78℃。将在二乙醚(200ml)中的3，4-二氯乙酰苯(50.0g，0.265mol)经过15min慢慢地添加到反应混合物中。混合物搅拌60min，然后将在二乙醚(75mL)中的草酸二乙酯(36.0mL，0.265mol)经过20min添加进去。在90min后，混合物升至室温和搅拌一夜。浅黄色固体被过滤出来，用二乙醚洗涤和真空干燥获得78.4 g的锂4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯，为白色固体。这一物质无需进一步提纯就用于下一步中。

B.5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯。锂4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-2-氧代-丁-3-烯酸乙基酯(90.7g，0.307mol)和4-甲氧基苯基肼盐酸盐(54.0g，0.309mol)在EtOH(600ml)中的搅拌悬浮液被加热至55℃保持5小时，然后在室温下搅拌一夜。HPLC分析显示5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯和5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙基酯的4∶1混合物。沉淀的固体被过滤和用EtOH洗涤。固体用1∶1 CH₃CN/甲醇再结晶，回收9.0g的次要产物5-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙基酯。重复结晶若干次以回收71.0g的主要产品5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯。粗滤液由柱色谱法(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯(EtOAc))提纯，回收另外17.6g的5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯，达到74％的总合并产率。HPLC：R_t＝10.57(方法E)。MS(ES+)：对于C₁₉H₁₆Cl₂N₂O₃的计算质量，391.25；m/z实测值392.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.04(s，1H)，6.97(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.95-6.88(m，2H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.42(q，J＝7.1Hz，3H).

C.[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-3-基]-甲醇。向5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(55.7g，0.140mol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中于-78℃和N₂气氛下经过45min慢慢地添加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(350mL，0.35mol)的1.0M溶液。溶液搅拌20min，然后经过90分钟升至室温。混合物然后冷却到0℃，然后添加酒石酸钠钾(300mL)和EtOAc(400mL)的饱和溶液。该淤浆混合物被搅拌一夜，据此两层变透明。该有机层用EtOAc(2×75mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。粗产物在真空下干燥，回收46.8g(96％)的标题化合物。这一物质无需进一步提纯就用于下一步中。HPLC：R_t＝9.16(方法E)。MS(ES+)：对于C₁₇H₁₄Cl₂N₂O₂的计算质量，349.21；m/z实测值，371.1[M+Na]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.97(dd，J＝8.36，2.1Hz，1H)，6.91-6.79(m，2H)，6.43(s，1H)，4.69(s，2H)，3.74(s，3H).

D.甲磺酸5-(3，4-二氯苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基甲基酯。向[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(7.2g，0.021mol)在THF(125mL)和三乙胺(TEA)(4.6mL，0.033mol)中的搅拌溶液中添加甲烷磺酰氯(2.5mL，0.031mol)。反应混合物在45℃下搅拌4小时。反应混合物被冷却到室温，用H₂O(75mL)淬灭，然后用EtOAc(3×50mL)洗涤。有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤和浓缩成油。这一粗吡唑甲磺酸酯无需进一步提纯就可用于下一步中。HPLC：R_t＝10.03(方法E)。MS(ES+)：对于C₁₈H₁₈Cl₂N₂O₄S的计算质量，427.30；m/z实测值，428.1[M+H]⁺。

E.5-(3，4-二氯-苯基)-3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑。甲磺酸5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基甲基酯(8.80g，0.0206mol)和NaI(4.64g，0.0309mol)在丙酮(175mL)中的搅拌溶液被回流90min。将稠厚的反应淤浆冷却至室温，用H₂O(200mL)淬灭，然后用EtOAc(3×75mL)萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩成深色油。粗油由柱色谱法(硅胶，85∶15己烷/EtOAc)提纯，在两个步骤之后获得9.15g(97％)的标题化合物。HPLC：R_t＝11.03(方法E)。MS(ES+)：对于C₁₇H₁₃Cl₂IN₂O的计算质量，459.10；m/z实测值，460.9[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(dd，J＝6.3，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，2H)，6.55(s，1H)，4.47(s，2H)，3.83(s，3H).

F.(3aS，8aR)-3-(2-间-甲苯基-乙酰基)-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d] 唑-2-酮。在0℃下向间-甲苯基乙酸(8.57g，0.0571mol)，2-氯-1-甲基吡啶碘化物(19.0g，0.0744mol)和(3aS-cis)-(-)-3，3a，8，8a-四氢-2H-茚并[1，2-d]-唑-2-酮(10.0g，0.0571mol)在CH₂Cl₂(130mL)中的搅拌溶液中添加TEA(18.0mL，0.129mol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.39g，0.0114mol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用己烷(130mL)处理。所得淤浆通过硅胶垫片，用3∶2 EtOAc/己烷洗脱。该滤液被浓缩成油，然后在热的己烷中再结晶回收13g(74％)的标题化合物，为白色固体。HPLC：R_t＝9.85(方法E)。MS(ES+)：对于C₁₉H₁₇NO₃的计算质量，307.36；m/z实测值，330.2[M+Na]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.37(m，7H)，5.95(d，J＝6.8Hz，1H)，5.27-5.31(m，1H)，4.26(dd，J＝15.9，39.1Hz，2H)，3.40(d，J＝3.5Hz，2H)，2.34(s，3H).

G.(2S，3aS，8aR)-3-{3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑- 3-基]-2-间-甲苯基-丙酰基)-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]唑-2-酮。向(3aS，8aR)-3-(2-间-甲苯基-乙酰基)-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]唑-2-酮(步骤F的产品，12g，0.039mol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中在-78℃下添加1.0M浓度的钠1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(NaHMDS)(41mL，0.041mol)在THF中的溶液。混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后用在THF(100mL)中的5-(3，4-二氯-苯基)-3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑(步骤E的产品，18.4g，0.0405mol)处理。反应混合物升至室温过夜，然后用H₂O(100mL)淬灭，和浓缩到半体积。水层用EtOAc(3×75mL)洗涤。萃取的有机层用饱和NaCl洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤和浓缩成油。粗油通过急骤柱色谱法提纯(硅胶，7∶3己烷/EtOAc)，，获得20.7g的标题化合物(83％)，为白色泡沫体。HPLC：R_t＝11.38(方法E)。MS(ES+)：对于C₃₆H₂₉Cl₂N₃O₄，的计算质量，638.55；m/z实测值，660.3[M+Na]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.35(m，8H)，6.93-6.99(m，3H)，6.74-6.82(m，3H)，6.20(s，1H)，5.89(d，J＝6.8Hz，1H)，5.58(q，J ＝6.1，4.5Hz，1H)，5.11-5.15(m，1H)，3.8(s，3H)，3.72(dd，J＝10.6，4.1Hz，1H)，3.33(br，s，2H)，3.07(dd，J＝9.8，4.8Hz，1H)，2.37(s，3H).

H.(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间- 甲苯基-丙酸。在0℃下向(2S，3aS，8aR)-3-{3-[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰基}-3，3a，8，8a-四氢-茚并[1，2-d]唑-2-酮(20.7g，0.0323mol)在THF(230mL)和H₂O(45mL)中的搅拌溶液中添加30％H₂O₂(15.0mL，0.147mol)，随后将在H₂O(15mL)中的LiOH水合物(2.75g，0.0655mol)添加进去。反应混合物升至室温，并搅拌90min。混合物被冷却到0℃，然后用1.5 N Na₂SO₃(20mL)淬灭维持pH9-10。混合物被浓缩到1/4体积，然后用H₂O(200mL)处理和使用3N HCl酸化至pH1-2。水层用EtOAc(3×100mL)洗涤。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩到1/4体积。经过一夜形成的固体晶体被过滤出来，然后用冷的1∶1己烷/EtOAc洗涤。手性助剂是以66％产率(3.72g)回收的。该滤液用急骤色层分离法(7∶3己烷/EtOAc，含0.3％甲醇)提纯，获得12.7g(81.5％)的(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸，为橙色油。HPLC：R_t＝10.44(方法E)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₃计算的质量，481.37；m/z实测值，503.2[M+Na]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.12-7.31(m，9H)，6.90(dd，J＝6.3，2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.07-4.15(m，1H)，3.82(s，3H)，3.53(dd，J＝9.3，5.3Hz，1H)，3.10(dd，J＝9.1，5.8Hz，1H)，2.35(s，3H).

I.(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间- 甲苯基-丙酸钠盐。在0℃下向(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(12.7g，0.0264mol)在THF(125mL)中的搅拌溶液添加NaOH水溶液(1.05g，0.0264mol在H₂O中，10mL)。混合物在0℃下搅拌30min，然后使用旋转蒸发器在减压下被浓缩成油(25-30℃)。该油稀释在THF(150mL)中，在冰浴中冷却，当形成沉淀物时添加CH₃CN(50mL)。该悬浮液被搅拌2小时，过滤，然后用CH₃CN洗涤而获得10.9g(67％)的标题化合物，为白色固体。HPLC：R_t＝7.10(方法F)。HRMS：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₃计算的[M+H]⁺精确质量，481.1086；m/z实测值，481.1079。M.P.295.5-297.5℃。对于C₂₅H₁₈Cl₂N₂NaO₃的分析计算：C，61.49；H，3.72；N，5.74。实测值：C，61.98；H，4.14；N，5.43。旋光度[α]²⁰ ₅₈₉+58.8°(c＝0.1，EtOH)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)；6.90-6.93(m，2H)，6.77(t，J＝7.3Hz，1H)，6.61(d，J＝9.1Hz，2H)，6.53(d，J＝7.3Hz，1H)，6.38(t，J＝8.6Hz，4H)，6.12(d，J＝8.1Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.55-3.63(m，1H)，3.22(s，3H)，3.06-3.18(m，2H)，1.81(s，3H).¹³C NMR(100MHz.DMSO-d6)：175.3，157.9，152.5，143.6，139.2，135.7，132.1，130.7，130.5，130.1，130.0，129.2，128.0，127.7，126.9，126.1，125.4，124.5，113.7，107.0，54.9，54.5，32.6，20.6ppm.

方法1

3-溴甲基-1，5-二芳基-1H-吡唑(吡唑溴化物)的合成：

如：

3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑。在0℃下将三溴化磷(9.31g，34.5mmol)在CH₂Cl₂(186mL)中的溶液滴加到[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-甲醇(7.80g，26.5mmol；与描述在实施例1的步骤C中的程序类似地制备)在50mL CH₂Cl₂中的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌另外18小时，然后在冰浴中冷却的同时，混合物通过添加40％NaOH被中和。分出有机层并在Na₂SO₄上干燥，然后在减压下除去溶剂。残留物通过硅胶色谱分析法(CH₂Cl₂)提纯，得到8.09g(86％)的3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑。HPLC：R_t＝10.38(方法)。MS(ES+)：对于C₁₈H₁₇BrN₂O计算的质量，356.05；m/z实测值，357.5[M+H]⁺。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.42(s，4H)，7.39-7.34(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.69(s，2H)，4.73(s，2H)，3.97(s，1H)，2.49(s，3H).

方法2

3-(1，5-二芳基-1H-吡唑-3-基)-2-芳基-丙酸(A9)的一般合成方法：

反应历程A。在八个10mL试管的每一个中，在0℃下和在N₂氛围中将在矿物油中的60％NaH(18mg，0.45mmol)悬浮于5mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。然后，向各试管中添加独特的苯基乙酸酯(A10)，和反应混合物搅拌1小时。然后在N₂氛围中将相等部分的第一种该混合物载入48-孔Robbins模块的第一排的六个孔中，然后将相等部分的下一种混合物载入第二排的六个孔中，等等，直到全部八种反应混合物已经分配，和全部四十八个孔已经填载为止。然后，将在0.5mL DMF中的0.15mmol的六种不同吡唑溴化物当中的一种(A7，与描述在方法1中的程序类似地制备)载入该模块的六个正交行的第一行的八个孔当中的每一个孔中，和将在0.5mL DMF中的0.15mmol的第二吡唑溴化物载入该模块的第二行的八个孔当中的每一个孔中，等等，得到四十八种独特反应混合物的矩阵。在该模块在室温下振荡18小时之后，将0.3mL的2M LiOH水溶液添加到各孔中，然后该模块在室温下振荡另外18小时。溶液被排流到Beckman微量滴定收集板的48孔中，溶剂在减压下除去。将各残留物溶于1.5mL的DMF中并在Gilson 215 prep-HPLC体系上提纯(方法G，回收12-34mg的产物，16-44％产率，分离为TFA盐)。

实施例2

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.46(方法A)，R_t＝4.81，7.95(方法C)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₃计算的质量，480.10；m/z实测值，481.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.31-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.14-7.08(m，3H)，6.89(dd，J＝5.3，2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.82(s，3H)，3.52(dd，J＝14.4，9.1，Hz，1H)，3.12(dd，J＝10.1，5.3Hz，1H)，2.01(s，3H).

实施例3

(R)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法2制备该外消旋物(实施例2)，由半制备性HPLC(方法D)分离出标题化合物。HPLC：R_t＝10.44(方法A)，R_t＝4.81(方法C)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₃计算的质量，480.10；m/z实测值，481.1[M+H]⁺。旋光度[α]²⁰ ₅₈₉-91.0(c＝0.1，EtOH)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.31(t，J＝2.2 1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.16-7.09(m，3H)，6.89(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，6.22(s，1H)，4.10(dd，J＝9.2，6.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.51(dd，J＝15.0，9.7Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.2，5.2Hz，1H)，2.34(s，3H).

实施例4

(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法2制备该外消旋物(实施例2)，由半制备性HPLC(方法D)分离出标题化合物。HPLC：R_t＝10.44(方法A)，R_t＝7.95(方法C)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₃计算的质量，480.10；m/z实测值，481.1[M+H]⁺。

实施例5

2-(4-甲氧基-苯基)-3-[-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：Rt＝9.51(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₆N₂O₄计算的质量，442.21；m/z实测值，443.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07-7.04(m，4H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.01(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.50(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，3H).

实施例6

2-(3-甲氧基-苯基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.58(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₆N₂O₄计算的质量，442.19；m/z实测值，443.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.27-7.22(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.08-7.02(m，3H)，6.99-6.92(m，2H)，6.84-6.79(m，2H)，6.18(s，1H)，4.01(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.50(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，3H).

实施例7

2-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.99(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₅ClN₂O₃计算的质量，446.16；m/z实测值447.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.38-7.36(m，2H)，7.27-7.25(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，7.08-7.02(m，4H)，6.84-6.78(m，2H)，6.18(s，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.08(s，3H)，3.51(dd，J＝14.9，9.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，3H).

实施例8

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-对-甲苯基-丙酸。由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.89(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₆N₂O₃计算的质量，426.19；m/z实测值427.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.28-7.25(m，2H)，7.18-7.12(m，4H)，7.08-7.02(m，4H)，6.83-6.79(m，2H)，6.19(s，1H)，4.13-4.05(m，1H)，3.80(s，3H)，3.50(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，6H).

实施例9

2-(4-氯-苯基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.00(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₃ClN₂O₃计算的质量，446.14；m/z实测值447.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.37(br，s，4H)，7.14-7.11(m，2H)，7.09-7.01(m，4H)，6.83-6.80(m，2H)，6.16(s，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.80(s，3H)，3.50(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.32(s，3H).

实施例10

3-[5-(2-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.87(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₉H₂₃ClN₂O₃计算的质量，482.14；m/z实测值483.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 7.8Hz，2H)，7.62-7.59(m，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，6.75-6.71(m，2H)，6.08(s，1H)，4.98(dd，J＝8.6，6.6Hz，1H)，3.77(dd，J＝19.2，4.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.34(dd，J＝14.6，6.57Hz，1H).

实施例11

2-(3-氯-苯基)-3-[5-(2-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.78(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₅H₂₀Cl₂N₂O₃计算的质量，466.09；m/z实测值467.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.37-7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，4H)，7.19-7.07(m，2H)，7.14(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，6.77-6.73(m，2H)，6.16(s，1H)，4.14(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.53(dd，J＝14.7，8.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝15.2，8.0Hz，1H).

实施例12

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-苯基-丙酸。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.37-7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，4H)，7.19-7.07(m，2H)，7.14(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，6.77-6.73(m，2H)，6.16(s，1H)，4.14(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.53(dd，J ＝ 14.7，8.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝15.2，8.0Hz，1H).

实施例13

3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.03(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₄N₂O₆计算的质量，472.16；m/z实测值473.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.10-7.01(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(t，J＝2.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.0Hz，1.7Hz，1H)，6.39(d，J＝1.2Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.75(s，2H)，3.91(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.59(s，3H)，3.31(dd，J＝14.6，9.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.6，6.5Hz，1H).

实施例14

2-苯并呋喃-3-基-3-[1，5-双-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.28(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₈H₂₄N₂O₅计算的质量，468.17；m/z实测值469.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.12-7.09(m，3H)，6.96-6.93(m，2H)，6.86-6.82(m，2H)，6.77-6.75(m，1H)，6.64-6.58(m，4H)，5.88(s，1H)，4.29(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.62(s，3H)，3.50(dd，J＝14.4，9.3Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.9，6.2Hz，1H).

实施例15

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-萘-2-基-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.79(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₉H₂₄N₂O₃计算的质量，448.18；m/z实测值，449.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.86-7.79(m，4H)，7.55-7.51(m，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.14-7.16(m，4H)，6.86-6.77(m，2H)，6.26(s，1H)，4.33(dd，J＝8.8，6.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.60(dd，J＝15.0，8.8Hz，1H)，3.29(dd，J＝14.6，6.0Hz，1H).

实施例16

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-硝基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.47(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₁H₂₅N₃O₆计算的质量，535.17；m/z实测值536.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.23(t，J＝1.5Hz，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.17-7.13(m，3H)，7.10-7.06(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.90-6.84(m，4H)，6.23(e，1H)，4.32(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.61(dd，J＝15.2，8.6Hz，1H)，3.24(dd，J＝15.2，6.3Hz，1H).

实施例17

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-3[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝2.91(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₂N₂O₇计算的质量，486.14；m/z实测值487.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.18-7.14(m，2H)，6.89(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86-6.83(m，2H)，6.81(d，J＝1.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝19.2，7.8Hz，2H)，6.65(dd，J＝7.83，1.7Hz，1H)，6.59(d，J＝1.7Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.95(s，4H)，4.06(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.48(dd，J＝15.2，8.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.9，7.0Hz，1H).

实施例18

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2，3-二氟-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.62(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₅H₁₈Cl₂F₂N₂O₃计算的质量，502.07；m/z实测值503.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16-7.05(m，5H)，6.91-6.84(m，3H)，6.25(s，1H)，4.46(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.57(dd，J＝15.1，8.3Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.6，7.0Hz，1H).

实施例19

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.50(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₆H₁₉Cl₂F₃N₂O₃计算的质量，534.07；m/z实测值535.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.71-7.66(m，2H)，7.57(t，J＝8.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.89(dd，J＝8.34，2.2Hz，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.20(s，1H)，4.56(dd，J＝9.3，5.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.55(dd，J＝15.6，8.5Hz，1H)，3.13(dd，J＝15.16，6.0Hz，1H).

实施例20

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-乙氧基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝5.34(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₄计算的质量，510.11；m/z实测值511.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.32(s，1H)，7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.95-6.82(m，5H)，6.24(s，1H)，4.08(dd，J＝9.3，5.5Hz，1H)，4.07(q，J＝13.8，7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.52(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，3.14(dd，J ＝ 15.4，5.8Hz，1H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H).

实施例21

3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.78(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₆H₁₈Cl₂F₄N₂O₃计算的质量，536.07；m/z实测值537.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.62(t，J＝6.0Hz，1H)，7.55(t，J＝6.8Hz，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0，2H)，6.96(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.54(t，J＝7.8Hz，1H)，3.58(dd，J＝15.2，7.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝15.2，7.5Hz，1H)，2.35(s，3H).

实施例22

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.60(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₂H₂₅F₃N₂O₅计算的质量，574.17；m/z实测值575.2 [M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.21-7.12(m，5H)，7.11-7.07(m，2H)，7.03-6.99(m，1H)，6.89-6.81(m，4H)，6.18(s，1H)，4.18(dd，J＝9.6，5.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.52(dd，J＝14.9，9.4Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.2，5.6Hz，1H).

实施例23

3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.28(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₁F₃N₂O₆计算的质量，526.14；m/z实测值527.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.38-7.29(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.15-7.11(m，3H)，6.86-6.82(m，2H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.34，1.5Hz，1H)，6.54(d，J＝1.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.94(s，2H)，4.13(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.52(dd，J＝14.9，8.6Hz，1H)，3.16(dd，J＝15.2，6.8Hz，1H).

实施例24

3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(3-碘-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.89(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₅H₁₉Cl₂IN₂O₂计算的质量，575.99；m/z实测值577.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.73(t，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.07(m，4H)，6.98(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.11(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.49(dd，J＝15.4，8.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝15.4，6.3Hz，1H)，2.35(s，3H).

实施例25

3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.84(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₂计算的质量，478.12；m/z实测值479.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J ＝7.8Hz，2H)，7.06-7.03(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，6.97(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(br，s，1H)，6.22(s，1H)，4.05(dd，J＝6.0，5.6Hz，1H)，3.51(dd，J＝15.2，9.3Hz，1H)，3.09(dd，J＝15.2，5.8Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.31(s，6H).

实施例26

3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(3-三氟甲基硫基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.91(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₆H₁₉Cl₂F₃N₂O₂S计算的质量，550.05；m/z实测值551.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.67-7.65(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.95(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.19(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，3.53(dd，J＝15.4，8.3Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.9，6.3Hz，1H)，2.37(s，3H).

实施例27

3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.47(方法A)。MS(ES+)：对于C₃₀H₂₄N₂O₅计算的质量，492.17；m/z实测值493.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.6(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.1，1.26Hz，1H)，6.46(d，J＝1.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.93(s，2H)，4.95(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.73-3.65(m，1H)，3.25(dd，J＝14.6，6.3Hz，1H).

实施例28

(R)-3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸。

该外消旋物(实施例27)由方法2制备，和标题化合物由半制备性的手性HPLC(方法D)离析。HPLC：R_t＝3.82(方法C)。MS(ES+)：对于C₃₀H₂₄N₂O₅计算的质量，492.17；m/z实测值493.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.83-7.79(m，4H)，7.52(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.84-6.80(m，2H)，6.70-6.68(m，1H)，6.62(dd，J＝7.8，2.0Hz，2H)，6.56(d，J＝1.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.94(s，2H)，4.33(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.63(dd，J＝14.9，9.0Hz，1H)，3.24(dd，J＝15.7，5.1Hz，1H).

实施例29

(S)-3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸。

该外消旋物(实施例27)由方法2制备，和标题化合物由半制备性的手性HPLC(方法D)离析。HPLC：R_t＝6.83(方法C)。MS(ES+)：对于C₃₀H₂₄N₂O₅计算的质量，492.17；m/z实测值493.2[M+H]⁺。

实施例30

3-[1，5-双-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.15(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₆N₂O₅计算的质量，458.18；m/z实测值459.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.26-7.22(m，2H)，7.16-7.13(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，6.97(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(t，J＝2.3Hz，1H)，6.83-6.77(m，5H)，6.16(s，1H)，4.12(dd，J＝9.9，5.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.52(dd，J＝14.2，9.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.2，6.1Hz，1H).

实施例31

(R)-3-[1，5-双-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸。

该外消旋物(实施例30)由方法2制备，和标题化合物由半制备性的手性HPLC(方法D)离析。HPLC：R_t＝4.84(方法C)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₆N₂O₅计算的质量，458.18；m/z实测值459.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.28-7.24(m，2H)，7.19-4.15(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝2.0Hz，1H)，6.87-6.78(m，5H)，6.16(s，1H)，4.12(dd，J＝9.9，6.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.52(dd，J＝15.1，9.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.3，5.5Hz，1H).

实施例32

(S)-3-[1，5-双-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸。

该外消旋物(实施例30)由方法2制备，和标题化合物由半制备性的手性HPLC(方法D)离析。HPLC：R_t＝7.37(方法C)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₆N₂O₅计算的质量，458.18；m/z实测值459.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.28-7.24(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝2.0Hz，1H)，6.87-6.78(m，5H)，6.20(s，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.55(dd，J＝15.1，9.5Hz，1H)，3.16(dd，J＝15.3，5.5Hz，1H).

实施例33

2-联苯-4-基-3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝7.21(方法A)。MS(ES+)：对于C₃₁H₂₅N₂O₃计算的质量，508.16；m/z实测值509.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.24-7.01(m，7H)，6.98-6.80(m，4H)，6.75-6.64(m，2H)，6.58-6.44(m，2H)，5.79(s，1H)，3.71(m，1H)，3.47(s，3H)，3.22-3.08(m，3H)，2.85-2.64(m，3H).

实施例34

3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-对-甲苯基-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.11(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₃ClN₂O₃计算的质量，446.14；m/z实测值447.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.37(br s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18-7.11(m，6H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.40(s，1H)，3.98(dd，J＝6.3，9.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.34(dd，J＝9.1，15.1Hz，1H)，2.92(dd，J＝6.2，15.0Hz，1H)，2.27(s，3H).

实施例35

3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.11(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₃ClN₂O₃计算的质量，446.14；m/z实测值447.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.29(br s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.15(m，3H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.40(s，1H)，3.98(dd，J＝6.0，9.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.92(dd，J＝6.0，14.9Hz，1H)，2.30(s，3H).

实施例36

3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.79(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₃ClN₂O₄计算的质量，462.13；m/z实测值463.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.29(br s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz 2H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96-6.92(m，4H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.01(dd，J＝6.1，9.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.93(dd，J＝6.1，14.9Hz，1H).

实施例37

2-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.19(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₅H₂₀Cl₂N₂O₃计算的质量，466.09；m/z实测值467.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.45(m，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39-7.34(m，3H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝.9.0Hz，2H)，4.1，(dd，J＝6.8，8.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.38(dd，J＝8.4，14.8Hz，1H)，3.01(dd，J＝6.8，14.8Hz，1H).

实施例38

3-[1-(4-氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-萘-1-基-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.66(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₉H₂₃ClN₂O₂计算的质量，466.14；m/z实测值467.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.52(br s，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.52(m，4H)，7.44(d，J＝8.9Hz，2H)，7.17-7.15(m，4H)，7.02(d，J＝8.1Hz，2H)，6.40(s，1H)，4.87(dd，J＝6.3，8.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝8.6，14.9Hz，1H)，3.09(dd，J＝6.2，14.9Hz，1H)，2.28(s，3H).

实施例39

2-(3-氯-苯基)-3-[1-(3-氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.56(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₅H₂₀Cl₂N₂O₂计算的质量，450.09；m/z实测值451.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.59(brs，1H)，7.44-7.31(m，7H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝7.2HZ，1H)，6.38(s，1H)，4.10(dd，J＝6.8，8.6HZ，1H)，3.00(dd，J＝6.7，14.9Hz，1H)，2.30(s，3H).

实施例40

3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.30(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₆N₂O₂计算的质量，410.20；m/z实测值411.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.39(br s，1H)，7.24-7.17(m，5H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，7.09-7.02(m，5H)，6.32(s，1H)，3.98(dd，J＝6.0，9.3Hz，1H)，2.92(dd，J＝6.0，14.8Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H).

实施例41

2-苯基-3-[5-对-甲苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.41(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₁F₃N₂O₂计算的质量，450.16；m/z实测值451.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.40(br s，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41-7.39(m，4H)，735(t，J＝7.7Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.19(d，7.9Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，6.40(s，1H)，4.06(dd，J＝6.3，9.1Hz，1H)，3.40(dd，J＝9.0，15Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.3，15Hz，1H)，2.31(s，3H).

实施例42

3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.61(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₃计算的质量，480.10；m/z实测值481.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.40(br s，1H)，7.62(d J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.85(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.03(dd，J＝6.1，9.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.36(dd，J＝9.3，15.1Hz，1H)，2.95(dd，J＝6.1，15.0Hz，1H)，2.31(s，3H).

实施例43

3-(1-苄基-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(2-氯-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝9.95(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₃ClN₂O₂计算的质量，430.14；m/z实测值431.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.60(br s，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.23-7.15(m，7H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，6.12(s，1H)， 5.24(s，2H)，4.46(t，J＝7.8Hz，1H)，3.31(dd，J＝7.1，14.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝8.2，14.6Hz，1H)，2.29(s，3H).

实施例44

3-(1-苄基-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.19(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₃F₃N₂O₂计算的质量，464.17；m/z实测值465.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.60(br s，1H)，7.65-7.63(m，4H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.13(m，7H)，6.79(m，2H)，6.19(s，1H)，5.23(s，2H)，4.17(t，J＝7.9Hz，1H)，3.32(dd，J＝7.5，14.7Hz，1H)，3.03(dd，J＝8.2，14.7Hz，1H)，2.30(s，3H).

实施例45

3-(1-苄基-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-萘-2-基-丙酸。

由方法2制备标题化合物：HPLC：R_t＝10.13(方法A)。MS(ES+)：对于C₃₀H₂₆N₂O₂计算的质量，446.20；m/z实测值447.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.42(br s，1H)，7.90-7.85(m，4H)，7.53-7.49(m，3H)，7.20-7.14(m，7H)，7.09(t，J＝7.6Hz，2H)，6.78(d，J＝7.3Hz，2H)，6.20(s，1H)，5.23(s，2H)，4.18(t，J＝7.8Hz，1H)，3.40(dd，J＝7.8，14.8Hz，1H)，3.09(dd，J＝7.8，14.7Hz，1H)，2.29(s，3H).

实施例46

2-(2，3-二氯-苯基)-3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

A.1.2二氯-3-(2-甲亚磺酰基-2-甲基硫烷基-乙烯基)-苯。向甲基甲基硫基甲基亚砜(4.97g，40.0mmol)和2，3-二氯苯甲醛(5.00g，28.6mmol)在10mL的THF中的搅拌溶液中添加4mL的三硝基甲苯-B(在甲醇中40％)。所形成的混合物回流4小时。溶剂是在减压下除去，残留物由硅胶色谱分析法(5∶95 EtOAc/己烷)提纯而获得5.4g(67.5％)的1，2-二氯-3-(2-甲亚磺酰基-2-甲基硫烷基-乙烯基)-苯。HPLC：R_t＝8.99(方法A)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.86(s，1H)，7.73(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.0，0.6Hz，1H)，7.38-7.23(m，1H)，2.83(s，3H)，2.24(s，3H).

B.(2，3-二氯-苯基)-乙酸乙基酯。1，2-二氯-3-(2-甲亚磺酰基-2-甲基硫烷基-乙烯基)-苯(5.40g，19.3mmol)在30mL的甲醇中的搅拌溶液在0℃下用HCl气体鼓泡10min，然后升至室温和搅拌0.5小时。溶剂是在减压下除去，和残留物由硅胶色谱分析法提纯(5∶95 EtOAc/己烷)，获得3.08g(73.4％)的(2，3-二氯-苯基)-乙酸乙酯。HPLC：R_t＝9.88(方法A)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.40(dd，J＝7.2，2.7Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，4.18(dd，J＝14.2，7.0Hz，2H)，3.79(s，2H)，1.26(t，J＝6.8，Hz，2H).

C.2-(2，3-二氯-苯基)-3-[1-(3，4-二氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3- 基]-丙酸。标题化合物由方法2(反应历程A)从步骤B的产物和方法1的合适吡唑溴化物制备：HPLC：R_t＝3.89(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₅H₁₈Cl₄N₂O₂计算的质量，518.01；m/z实测值519.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05-7.02(m，2H)，6.96(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.76(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，3.52(dd，J＝15.4，8.1Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.9，7.3Hz，1H)，2.35(s，3H).

方法3

4-氧代-2-芳基-戊酸的合成，如：

4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸。

A.2-间-甲苯基-戊-4-烯酸乙酯。在0℃下和在N₂氛围中向3-甲基苯基乙酸乙酯(50.0g，0.281mol)在DMF(500mL)中的搅拌溶液中少量多次添加60％NaH(12.3g，0.308mol)。混合物升至室温，然后搅拌1.5小时。在第二个容器中，在N₂氛围中将烯丙基溴(72.7mL，0.843mol)在DMF(300mL)中的搅拌溶液冷却到-42℃(乙腈/CO₂)，然后由套管将烯醇化物混合物慢慢地添加到这一溶液中。在添加完成之后，混合物升至室温，并搅拌2小时。混合物然后用H₂O(100mL)稀释，和大部分的DMF在减压下除去。混合物然后进一步用H₂O(400mL)和EtOAc(500mL)稀释，然后将层分离。水相用EtOAc(3×150mL)萃取和合并的有机萃取物在Na₂SO₄上干燥和进行过滤，然后溶剂在减压下除去。在硅胶上提纯(在己烷中0-10％EtOAc)，得到57.4g(93％)的所需酯，为浅黄色油。TLC(硅石(Silica)，10％EtOAc/己烷)：R_f＝0.7。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，2H)，5.79-5.66(m，1H)，5.11-5.04(m，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.20-4.02(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.53-2.44(m，1H)，2.34(s，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).

B.4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸乙酯。将O₂的缓慢气流鼓泡通入到2-间-甲苯基-戊-4-烯酸乙酯(57.0g，0.261mol)，CuCl(25.7g，0.261mol)和PdCl₂(9.26g，0.052mol)在8∶1 DMF/H₂O(130mL)中的搅拌悬浮液中达14小时。混合物用CH₂Cl₂(500mL)和9∶1饱和NH₄Cl/NH₄OH(500mL)稀释。混合物搅拌1小时，然后经由硅藻土垫片过滤。将层分离，有机相用9∶1饱和NH₄Cl/NH₄OH(200mL)洗涤。合并的水相用CH₂Cl₂(3×150mL)萃取。该有机相然后在Na₂SO₄上干燥和过滤，然后溶剂在减压下除去。在硅胶上提纯(在己烷中0-20％EtOAc)，得到34.4g(56％)的所需酮，为浅黄色油。TLC(硅石，10％EtOAc/己烷)：Rf＝0.3。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.03(m，3H)，4.20-4.00(m，3H)，3.37(dd，J＝10.4，17.9Hz，1H)，2.69(dd，J＝4.3，17.9Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H).

C.4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸。向4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸乙酯(34.0g，145mmol)在3∶1∶1 THF/甲醇/H₂O(300mL)中的搅拌溶液中添加LiOH-H₂O(30.5g，0.726mol)，然后混合物在室温下搅拌一夜。混合物然后被加热到65℃保持2小时，冷却到室温，然后用H₂O(250mL)和20％二乙醚/己烷稀释。分离两层，水层用浓HCl在0℃下调节到pH1。水相然后用EtOAc(3×200mL)萃取，在Na₂SO₄上干燥和然后过滤，溶剂在减压下除去，获得28.4g(95％)的粗酸，为浅黄色固体。TLC(硅石，10％EtOAc/己烷)：Rf＝0.3。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.05(m，3H)，4.08(dd，J＝4.0，10.2Hz，1H)，3.35(dd，J＝10.2，18.2Hz，1H)，2.70(dd.J＝4.0，18.2Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.17(s，3H).

方法4

3-(1，5-二取代的-1H-吡唑-3-基)-2-芳基-丙酸和3-(2，5-二取代的-4H-吡唑-5-基)-2-芳基-丙酸的合成，如：

反应历程E。向10.0g的4-氨磺酰基苯甲酰基AM树脂(NovaBiochem，1.21mmol/g)在1∶1 THF/CH₂Cl₂(70mL)中的淤浆中添加DMAP(0.201g，1.65mmol)，由方法3制得的4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸(E1)(17.7g，86.0mmol)，N，N-二异丙基乙胺(7.51mL，43.0mmol)，和二异丙基碳二亚胺(6.72mL，43.0mmol)。混合物摇振一夜，该滤液在减压下排流。树脂然后用1∶1 THF/CH₂Cl₂，甲醇，DMF，甲醇和THF洗涤(3×5mL)，然后在真空下干燥一夜，得到偶联树脂E2(理论荷载：0.98mmol/g)。该树脂然后与合适的酯E5(3.60mmol，18当量)一起被载入48-位Bohdan微型模块(miniblock)(～200mg/孔)中，并添加惰性气氛歧管(N₂)。然后在各孔中添加在THF中的1.0M NaHMDS(3.63mmol，18当量)，然后模块被加热至50℃保持一夜。该模块被冷却，溶剂在减压下除去，各孔用冷4∶1乙酸/H₂O，THF，DMF和甲醇洗涤(3×5mL)。在树脂在减压下干燥之后，将合适的肼E6(2.40mmol，12当量)载入模块的孔中，随后填载甲醇(3.0mL)，在模块的48个孔当中的每一个孔中填载独特的树脂，然后反应混合物被加热至65℃和摇振一夜。该模块被冷却，溶剂在减压下除去，各孔用THF、MeOH和THF洗涤(3×5mL)。在树脂在减压下干燥之后，将THF(1.0mL)添加到各孔中，随后将在己烷中的1.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(TMSCHN₂)(1.0mmol，10当量)添加进去，然后该模块摇振1小时。该滤液在减压下排流，重复TMSCHN₂处理。树脂然后用3∶1∶1 THF/甲醇/H₂O(2.5mL/孔)稀释，将LiOH·H₂O(1.0mmol，10当量)添加到各孔中，和该模块被加热至50℃保持一夜。该模块被冷却，反应混合物排流到48-孔Beckman板中。树脂然后用甲醇，DMF和THF(3.0mL各自)洗涤，各洗涤液被排流到48-孔板，然后溶剂在减压下除去。将沉积化合物溶于DMF(1.5mL总体积/孔)中，相同化合物被合并，并在Gilson 215prep-HPLC系统上提纯(方法G)，得到所需的酸(A9)(0.5-7.0mg，作为TFA盐离析)，以及在一些情况下，吡唑的另一种位置异构体(regioisomer)。该1，5-二取代的和2，5-二取代的吡唑位置异构体被离析和表征，以及该异构体结构由COSY和NOESY谱的测定来证实。对于2，5-二取代的吡唑位置异构体，在N-芳基质子和烷基侧链之间观察到改进。

实施例47

3-(5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝2.91(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₃H₂₀N₂O₂计算的质量，356.15；m/z实测值，357.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.08(s，1H)，7.87-7.70(m，4H)，7.49-7.41(m，2H)，7.36-7.23(m，4H)，7.19(d，J＝7.1Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.95(d，J＝11.9Hz，1H)，3.66(t，J＝12.6Hz，1H)，3.05(d，J＝13.6Hz，1H)，2.42(s，3H).

实施例48

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.30(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₀H₁₈Cl₂N₂O₂计算的质量，388.07；m/z实测值388.9[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.10(m，4H)，6.30(s，1H)，3.92(dd，J＝8.9，6.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.45(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝15.4，6.1Hz，1H)，2.35(s，3H).

实施例49

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.18(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₀H₁₈Cl₂N₂O₂计算的质量，388.07；m/z实测值，388.9[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24-7.14(m，4H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.03(dd，J＝9.7，5.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.46(dd，J＝14.9，9.7Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.9，5.5Hz，1H)，2.34(s，3H).

实施例50

3-(2-环己基-5-萘-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.71(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₉H₃₀N₂O₂计算的质量，438.23；m/z实测值，439.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.20(s，1H)，7.88-7.78(m，4H)，7.51-7.44(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，7.18-7.11(m，3H)，6.48(s，1H)，4.08(app tt，J＝11.9，3.5Hz，1H)，3.97(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝15.4，8.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝15.4，6.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.15-1.99(m，2H)，1.97-1.80(m，3H)，1.75-1.58(m，2H)，1.45-1.16(m，3H).

实施例51

3-(1-环己基-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.56(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₉H₃₀N₂O₂计算的质量，438.23；m/z实测值，439.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.95-7.85(m，3H)，7.79(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.38(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.24-7.12(m，3H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.18(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)，4.14(app tt，J＝11.6，3.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝15.3，9.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝15.3，4.8Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.14-1.77(m，6H)，1.67-1.58(m，1H)，1.31-1.11(m，3H).

实施例52

3-(5-萘-2-基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.21(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₈H₂₃N₃O₂计算的质量，433.18；m/z实测值，434.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.34(d，J＝4.3Hz，1H)，7.83-7.62(m，5H)，7.52-7.45(m，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.14(m，5H)，7.13-7.03(m，1H)，6.34(s，1H)，4.17(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝14.9，9.6Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.9，5.5Hz，1H)，2.35(s，3H).

实施例53

3-[1-(4-叔丁基-苯基)-5-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.87(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₅H₃₄N₂O₃计算的质量，530.26；m/z实测值，531.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.40-7.05(m，13H)，7.02(d，J＝7.9Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.10(dd，J＝9.5，5.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.9，9.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.9，5.6Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.29(s，9H).

实施例54

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.24(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₄S计算的质量，528.07；m/z实测值529.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.17(m，3H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.12(dd，J＝9.5，5.8Hz，1H)，3.54(dd，J＝15.2，9.5Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.2，5.8Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.34(s，3H).

实施例55

3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.12(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₁ClN₂O₄计算的质量，460.12；m/z实测值，461.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.44-7.14(m，7H)，7.09(d，J＝7.1Hz，1H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61-6.55(m，2H)，6.18(s，1H)，5.92(s，2H)，4.09(dd，J＝8.9，6.3Hz，1H)，3.52(dd，J＝14.9，8.9Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.9，6.3Hz，1H)，2.33(s，3H).

实施例56

3-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝2.50(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₄H₁₉Cl₂N₃O₂计算的质量，451.09；m/z实测值，452.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.60(s，1H)，8.58(s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.24-7.15(m，3H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.09(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝14.9，9.3Hz，1H)，3.15(dd，J＝14.9，6.0Hz，1H)，2.34(s，3H).

实施例57

3-[5-(3-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法4制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.53(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₅H₁₉Cl₃N₂O₂计算的质量，484.05；m/z实测值，485.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.42(s，1H)，7.32-7.13(m，8H)，7.10(d，J＝7.1Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.10(dd，J＝9.1，6.3Hz，1H)，3.52(dd，J＝14.9，9.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.9，6.3Hz，1H)，2.34(s，3H).

方法5

4-(4-氧代-2-芳基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸的合成，如：

4-(4-氧代-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸。

A.4-氨磺酰-苯甲酸甲基酯。在室温下向4-氨磺酰基-苯甲酸(25.0g，0.124mol)在4∶1 CH₂Cl₂/甲醇中的搅拌悬浮液中添加在己烷(175mL)中的1.0M TMSCHN₂，然后反应混合物搅拌2小时。混合物用1N NaOH(100mL)和CH₂Cl₂(150mL)稀释，然后将层分离。有机层在Na₂SO₄上干燥，然后过滤，溶剂在减压下除去，获得所需的酯(25.2g，95％)，它无需进一步提纯就可使用。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(s，2H)，3.90(s，3H).

B.4-(4-氧代-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯。在室温和N₂氛围下向4-氨磺酰-苯甲酸甲酯(6.01g，27.8mmol)，4-氧代-2-间-甲苯基-戊酸(6.35g，30.7mmol)，N，N-二异丙基乙胺(12.2mL，69.5mmol)，和在CH₂Cl₂中的DMAP(5mol％)(275mL)的搅拌溶液添加溴-三吡咯烷基-磷六氟磷酸盐(PyBroP)(18.1g，38.9mmol)，然后反应混合物搅拌一夜。混合物用1M HCl(100mL)和CH₂Cl₂(150mL)稀释，然后将层分离。该有机相用1M HCl(1×100mL)，1N NaOH(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。该有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤，溶剂在减压下除去。在硅胶上提纯(在己烷中0-15％EtOAc)，得到12.0g(99％)的所需酯，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(m，2H)，3.97(s，3H)，3.93(dd.J＝4.3和9.5Hz，1H)，3.29(dd.J＝9.5和18.1Hz，1H)，2.60(dd.J＝4.3和18.1Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.07(s，3H).

C.4-(4-氧代-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸。向4-(4-氧代-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯(12.0g，27.7mmol)在3∶1∶1THF/甲醇/H₂O(110mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H₂O(5.84g，139mmol)，混合物在室温下搅拌一夜。混合物然后被加热到65℃保持2小时，冷却到室温，然后用H₂O(100mL)和20％二乙醚/己烷稀释。将层分离，水层用浓HCl在0℃下调节到pH1。水相然后用EtOAc(3×200mL)萃取，在Na₂SO₄上干燥和然后过滤，溶剂在减压下除去，获得10.6g(96％)的粗酸，为白色固体。TLC(硅石，5％MeOH-CH₂Cl₂)：Rf＝0.2。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，3.89(dd.J＝3.9，10.6Hz，1H)，3.14(dd.J＝10.6，18.3Hz，1H)，2.70(dd，J＝3.9，18.3Hz，1H)，2.19(s，3H)，2.00(s，3H).

方法6

反应历程F。向5.0g的4-氨基甲基大孔隙聚苯乙烯树脂(ArgoPore-NH₂-HL，1.22mmol/g)在THF(30mL)的淤浆中添加HOBt(1.66g，12.2mmol)，由方法5制备的4-(4-氧代-2-间-甲苯基-戊酰基氨磺酰基)-苯甲酸(E1)(4.81g，12.2mmol)，和二异丙基碳二亚胺(1.91mL，12.2mmol)。混合物摇振一夜，该滤液在减压下排流。树脂然后用THF、CH₂Cl₂、MeOH、DMF和THF洗涤(3×5mL)，然后在真空下干燥一夜，得到偶联树脂F3(～0.75mmol/g，基于硫的元素分析)。该树脂然后与合适的酯F6(2.20mmol，12.0当量)一起被载入48-位Bohdan miniblock(～230mg/孔)中，并添加惰性气氛歧管(N₂)。然后在各孔中添加在THF中的1.0M NaHMDS(1.80mmol，12当量)，然后模块被加热至50℃保持一夜。该模块被冷却，溶剂在减压下除去，各孔用5％TFA/THF，H₂O，THF，DMF和MeOH洗涤(3×5mL)。在树脂F4在减压下干燥之后，合适的肼F7(1.80mmol，10当量)被添加到孔中，随后添加甲醇(3.0mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol，对于芳基肼)或H₂SO₄(2滴，对于烷基肼)，在48-孔微型模块的各孔中产生独特的产物，然后反应混合物被加热至65℃保持一夜。该模块被冷却，溶剂在减压下除去，各孔用5％TFA/THF，THF，MeOH，DMF和THF洗涤(3×5mL)。在树脂F5在减压下干燥之后，将THF(1.0mL)添加到各孔中，随后将在己烷中的1.0M TMSCHN₂(1.0mL，14.0当量)添加进去，然后该模块摇振1小时。该滤液在减压下排流，重复TMSCHN₂程序。树脂然后用2∶1 2N NaOH/THF(2.5mL/孔)稀释，和该模块被加热至50℃保持一夜。该模块被冷却，反应混合物排流到48-孔Beckman板中。树脂然后用甲醇，DMF和THF(3.0mL各自)洗涤，各洗涤液被排流到48-孔板，然后溶剂在减压下除去。将沉积化合物溶于DMF(1.5mL总体积/孔)中，相同化合物被合并，并在Gilson 215prep-HPLC系统上提纯(方法G)，得到所需的酸(A9)(3.0-11.0mg，作为TFA盐离析)，以及在一些情况下，吡唑的另一种位置异构体。该1，5-二取代的和2，5-二取代的吡唑位置异构体被离析和表征，以及该异构体结构由COSY和NOESY谱的测定来证实。对于2，5-二取代的吡唑位置异构体，在N-芳基质子和烷基侧链之间观察到改进。

实施例58

3-[5-(4-苄氧基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法6制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.58(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₃H₂₇F₃N₂O₄计算的质量，572.19；m/z实测值573.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.48-7.02(m，15H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.18(s，1H)，5.05(s，2H)，4.11(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.53(dd，J＝14.9，9.6Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.9，5.6Hz，1H)，2.34(s，3H).

实施例59

3-[5-(4-二甲基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法6制备标题化合物：HPLC：R_t＝2.65(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₈H₂₉N₃O₂计算的质量，439.23；m/z实测值，440.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.24-7.03(m，12H)，6.24(s，1H)，4.15(dd，J＝9.9，5.6Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.9，9.9Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.14(dd，J＝14.9，5.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.36(s，6H).

实施例60

3-[5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法6制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.30(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₈H₂₈N₂O₃计算的质量，440.21；m/z实测值，441.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.24-7.08(m，8H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.21(s，1H)，4.14(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.54(dd，J＝15.0，9.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝15.0，5.3Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，2.18(s，3H).

实施例61

3-[5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法6制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.33(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₂H₃₄N₂O₄计算的质量，510.25；m/z实测值，511.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.25-7.05(m，9H)，6.82-6.79(m，1H)，6.50(d，J＝2.0Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.39(app tt，J＝4.8，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.8，5.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.55(dd，J＝15.0，9.8Hz，1H)，3.14(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，1.76-1.68(m，2H)，1.67-1.59(m，4H)，1.55-1.45(m，2H).

实施例62

3-[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法6制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.69(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₂H₂₇BrN₂O₃计算的质量，566.12；m/z实测值，567.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.47-6.91(m，15H)，6.80(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.13(dd，J＝9.7，5.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.9，9.7Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.9，5.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H).

实施例63

3-[5-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

由方法6制备标题化合物：HPLC：R_t＝3.53(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₄H₂₈N₂O₅计算的质量，544.20；m/z实测值，545.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.43-7.35(m，3H)，7.31-7.01(m，12H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.23(s，1H)，4.14(dd，J＝9.2，5.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.54(dd，J＝14.9，9.2Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.9，5.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H).

实施例64

N-(2-羟基-环己基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺。

向3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]2-间-甲苯基-丙酸(方法2的产物)(100mg，0.23mmol)，EDC(65mg，0.35mmol)，和HOBT(46mg，0.34mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加反-2-氨基环己醇盐酸盐(52mg，0.34mmol)和DIEA(0.20mL，1.2mmol)。反应混合物搅拌24小时，用EtOAc稀释，和用1.0N NaOH(2×25mL)，水(1×25mL)，5％甲酸(2×25mL)，水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤。该有机层被干燥(Na₂SO₄)和溶剂在减压下除去。反相HPLC获得40mg(33％)的N-(2-羟基-环己基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺，作为非对映异构体的混合物。HPLC：R_t＝3.17(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₃H₃₇N₃O₃计算的质量，523.28；m/z实测值524.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.92-7.85(m，1H)，7.26-7.10(m，6H)，7.05-7.01(m，3H)，6.94-6.91(m，2H)，6.32(s，0.5H)，6.29(s，0.5H)，4.42(d，J＝4.7Hz，0.5H)，4.34(d，J＝5.4Hz，0.5H)，3.90(ddd，J＝5.4，9.4，20.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.24(m，0.5H)，3.17(m，0.5H)，2.85(m，1H)，2.30(s，1.5H)，2.28(s，1.5H)，2.27(s，3H)，1.75(m，1H)，1.55(m，2H)，1.13(m，4H)，0.97(m，1H).

实施例65

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺。3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(方法2的产物)(0.10g，0.23mmol)和CDI(85mg，0.52mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌30min。溶液然后冷却到0℃，和碳酸铵(99mg，1.0mmol)分几个部分添加。反应混合物升至室温，并搅拌另外18小时。反应混合物然后用水(25mL)稀释和用EtOAc萃取(3×25mL)。有机层被合并，用水(3×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤并用Na₂SO₄干燥，然后在减压下除去溶剂，得到70mg(71％)的标题化合物。HPLC：R_t＝9.38(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₇N₃O₂计算的质量，425.21；m/z实测值426.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.50(s，1H)，7.22(s，1H)，7.20(d，J＝5.1Hz，2H)，7.14-7.10(m，3H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.27(s，1H)， 3.89(dd，J＝5.5，9.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.34(m，1H)，2.82(dd，J＝5.5，14.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H).

实施例66

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-2-间-甲苯基-丙酰胺。

与实施例64类似地制备标题化合物，其中N，N-二甲胺盐酸盐代替反-2-氨基环己醇盐酸盐。HPLC：R_t＝10.13(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₉H₃₁N₃O₂计算的质量，453.24；m/z实测值454.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.22-7.08(m，7H)，7.06-7.03(m，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.25(s，1H)，4.39(dd，J＝5.6，9.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.35(dd，J＝8.8，14.8Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.81(s，3H)，2.80(dd，J＝5.6，14.8Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H).

实施例67

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-2-间-甲苯基-丙酰胺。

与实施例64类似地制备标题化合物，其中N-甲胺盐酸盐代替反-2-氨基环己醇盐酸盐。HPLC：R_t＝9.62(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₈H₂₉N₃O₂计算的质量，439.23；m/z实测值440.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.99(q，J＝4.7Hz，1H)，7.20-7.18(m，3H)，7.14-7.09(m，4H)，7.04-7.01(m，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.22(s，1H)，3.85(dd，J＝5.8，9.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.35(dd，J＝9.4，14.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，2.54(s，1.5H)，2.53(s，1.5H)，2.329(s，3H)，2.27(s，3H).

实施例68

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-间-甲苯基-丙烷-1-酮。

与实施例64类似地制备标题化合物，其中N-甲基哌嗪代替反-2-氨基环己醇盐酸盐。HPLC：R_t＝8.37(方法A)。MS(ES+)：对于C₃₂H₃₆N₄O₂计算的质量，508.28；m/z实测值509.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.24-7.17(m，3H)，7.14-7.11(m，4H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.53(dd，J＝5.8，8.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.39(dd，J＝8.9，15.0Hz，1H)，3.05(br s，4H)，2.90(br s，4H)，2.87(dd，J＝5.6，15.0Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H).

实施例69

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯。

A.[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯。在0℃下向氢化钠(326mg，8.10mmol)在DMF(13mL)中的悬浮液中添加(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(1.0g，5.3mmol)在DMSO(3mL)中的溶液。混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物冷却降回到0℃，然后净添加SEMCl(1.35mL，8.41mmol)。反应混合物在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物然后分配在水(200mL)和二乙醚(200mL)之间，然后进一步用乙醚(2×200mL)萃取水层，合并的有机层用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂之后，粗物质用急骤色层分离法(EtOAc/己烷)提纯，得到1.1g(70％)的[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1，1H)，7.26(m，1H)，7.22(m，2H)，5.51(s，2H)，3.83(s，2H)，3.76(s，3H)，3.53(t，J＝7.9Hz，2H)，0.94(t，J＝7.9Hz，2H)，0.0(s，9H).

B.3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯。标题化合物是经由方法2从[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(步骤A，0.17g，0.56mmol)，3-溴乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑(方法1吡唑溴化物，0.10g，0.28mmol)，氢化钠(22mg，0.56mmol)和DMF(4.0mL)合成的，得到140mg(84％)的3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯。

HPLC：R_t＝3.91(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₅H₄₁N₃O₄Si计算的质量，595.29；m/z实测值596.27[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.19(m，5H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.44(s，1H)，5.64(s，2H)，4.47(t，J＝7.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.71(s，3H)，3.62-3.52(m，3H)，3.25(dd，J＝6.6，14.9Hz，1H)，2.40(s，3H)，0.87(t，J＝8.0Hz，2H)，0.0(s，9H).

实施例70

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。

标题化合物由方法2从3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(实施例69，0.19g，0.32mmol)，氢氧化锂(40mg，0.96mmol)，THF(1.25mL)，水(0.43mL)和甲醇(0.43mL)合成，得到167mg(89％)的3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。HPLG：R_t＝3.66(方法B)。MS(ES+)：对于C₃₄H₃₉N₃O₄Si计算的质量，581.27；m/z实测值582.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.19-7.04(m，6H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.52(s，2H)，4.21(m，1H)，3.76(s，3H)，3.41(m，2H)，3.07(dd，J＝6.3，14.3Hz，1 H)，2.27(s，3H)，0.75(t，J＝8.0Hz，2H)，0.00(s，9H).

实施例71

2-(1H-吲哚-3-基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(实施例70，0.17g，0.29mmol)和1.0M TBAF(2.88mL)在THF中的溶液被加热至60℃保持24小时。反应混合物被冷却到室温，用EtOAc(100mL)稀释，然后用水(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。该有机层用Na₂SO₄干燥，和溶剂在减压下除去。粗残留物由反相HPLC提纯，得到111mg(85％)的2-(1H-吲哚-3-基)-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。HPLC：R_t＝3.0(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₈H₂₅N₃O₃计算的质量，451.19；m/z实测值452.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：10.97(s，1H)，7.64(d，J＝6.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13-7.07(m，5H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.36(s，1H)，4.22(dd，J＝6.1，9.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.45(dd，J＝9.0，14.7Hz，1H)，3.06(dd，J＝6.2，14.7Hz，1H)，2.27(s，3H).

实施例72

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸。

A.(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯。向氢化钠(104mg，7.61mmol)在DMF(11mL)中的悬浮液添加1H-吲哚-3-基-乙酸甲酯(0.50g，2.6mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液。混合物搅拌1小时，随后添加甲基碘(1.1g，7.8mmol)。反应混合物搅拌另外18小时，淬灭，用饱和氯化铵(200mL)稀释，然后用乙醚萃取(3×100mL)。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，和溶剂在减压下除去。粗残留物由急骤色层分离法(EtOAc/己烷)提纯，在提纯之后得到100mg(19％)的(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯。HPLC：R_t＝8.91(方法A)。MS(ES+)：对于C₁₂H₁₃NO₂计算的质量，203.09；m/z实测值204.09[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.13(t，7.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，3.77(s，2H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H).

B.3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基)-丙酸。标题化合物由方法2从(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(0.10g，0.49mmol)，3-溴乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑(89mg，0.25mmol)，氢化钠(19mg，0.49mmol)和DMF(4.0mL)制备，得到3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯，它没有离析。该酯通过添加2.5mL(4.9mmol)LiOH溶液就地转化成酸，得到57mg(49％)的3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸。HPLC：R_t＝3.23(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₉H₂₇N₃O₃计算的质量，465.21；m/z实测值466.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-多d₆)：12.15(br s，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.17-7.10(m，5H)，7.05-7.03(m，3H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，6.38(s，1H)，4.22(dd，J＝9.1， 5.9Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.44(dd，J＝14.7，9.2Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.9，14.7Hz，1H)，2.27(s，3H).

实施例73

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙腈。

向3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺(实施例65，0.31g，0.73mmol)在吡啶(0.115mL，1.46mmol)和二烷(2.0mL)中的溶液中于0℃添加TFAA(0.11mL，0.80mmol)。溶液在0℃下搅拌30min，升至室温，然后搅拌另外3小时。溶剂在减压下除去，和残留物再溶于EtOAc(100mL)中。这一溶液用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤并用Na₂SO₄干燥，然后溶剂在减压下除去得到295mg(＞99％)的3-[1-(4-甲氧基-苯基)-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙腈。HPLC：R_t＝3.53(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₅N₃O计算的质量，407.20；m/z实测值408.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.33-7.26(m，3H)，7.18-7.12(m，5H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，6.48(s，1H)，4.58(dd，J＝5.9，9.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.27(dd，J＝9.6，14.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H).

实施例74

5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑。

3-[1-(4-甲氧基-苯基)-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙腈(实施例73，0.10g，0.24mmol)，叠氮化钠(32mg，0.50mmol)和氯化铵(26mg，0.50mmol)在DMF(3.0mL)中进行混合，然后在100℃下加热4天。反应混合物被冷却，用水(25mL)稀释和用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1×25mL)和用Na₂SO₄干燥，溶剂在减压下除去得到21mg(20％)的5-{2-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑。HPLC：R_t＝3.16(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₆N₆O计算的质量，450.22；m/z实测值451.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.25-7.17(m，3H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.23(s，1H)，4.85(dd，J＝6.7，9.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.60(dd，J＝9.3，14.8Hz，1H)，3.34(dd，J＝6.4， 14.4Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H).

实施例75

(E)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸。

A.5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛。在室温下和在N₂氛围中向[5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例1步骤C，1.0g，2.9mmol)在CH₂Cl₂(13mL)中的搅拌溶液中添加Dess-Martin高碘烷(periodinane)(2.1g，4.9mmol)。在3小时后，添加已溶于饱和NaHCO₃(25mL)和EtOAc(25mL)中的Na₂S₂O₃(5.0g，20mmol)，混合物搅拌到各层变透明为止。将层分离，水相用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物在Na₂SO₄干燥和过滤，溶剂在减压下除去获得0.95g(96％)的粗醛，它无需进一步提纯就可使用。HPLC：R_t＝10.3(方法A)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.98(s，1H)，7.32(s，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19-7.16(m，2H)，6.95(s，1H)，6.91(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，6.88-6.84(m，2H)，3.78(s，3H).

B.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸乙酯。在室温下向含有已悬浮在EtOH(5mL)中的氢化钠(0.20mg，在矿物油中60％，4.8mmol)的搅拌溶液中添加间-甲苯基乙酸乙基酯(0.87g，4.9mmol)。在30min后，将在2mL DMF中的5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(步骤A，0.562g，1.63mmol)添加进去。反应混合物在70℃下搅拌18小时。溶剂在减压下除去，残留物由硅胶色谱分析法用7∶93 MeOH/CH₂Cl₂提纯，获得220mg(27.2％)的3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸乙酯。HPLC：R_t＝11.76(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₈H₂₄Cl₂N₂O₃计算的质量，506.12；m/z实测值507.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.83-7.80(m，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.37-7.35(m，1H)，7.33-7.29(m，4H)，7.19(d，J＝4.5Hz，2H)，6.92-6.88(m，2H)，4.19(dd，J＝13.9，7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.51(s，3H)，1.21(t，J＝6.8，Hz，3H).

C.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸。向含有3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸乙酯(步骤B，50mg，0.10mmol)的搅拌溶液中添加2mL LiOH(2M)。在50℃下4小时后，溶剂在减压下除去和残留物由硅胶色谱分析法用5∶95甲醇/CH₂Cl₂提纯，获得34mg(72.3％)的标题化合物。HPLC：R_t＝10.65(方法A)。MS(ES+)：对于C₂₆H₂₀Cl₂N₂O₃计算的质量，478.09；m/z实测值479.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.15-7.11(m，3H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88-6.86(m，2H)，6.77(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，3.82(s，3H)，2.39(s，3H).

实施例76

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸。

A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基- 2-间-甲苯基-丙酸乙酯。在0℃下向3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(方法2，在水解之前烷基化步骤的产物)(50mg，0.10mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中添加NaHMDS的1.0M溶液(0.15mL，0.15mmol)。溶液在0℃下搅拌2小时，然后净添加碘代甲烷(41mg，0.29mmol)。在搅拌1小时之后，反应用饱和氯化铵(50mL)淬灭，反应混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1×50mL)和用Na₂SO₄干燥，然后溶剂在减压下除去。粗物质由急骤色层分离法(EtOAc/己烷)提纯，得到31mg(60％)的3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸乙酯。HPLC：R_t＝3.79(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₉H₂₈Cl₂N₂O₃计算的质量，522.15；m/z实测值523.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，77.17-7.14(m，4H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，6.22(s，1H)，4.10(m，2H)，3.77(s，3H)，3.40(d，J＝13.9Hz，1H)，3.17(d，J＝13.9 Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.49(s，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).

B.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基- 2-间-甲苯基-丙酸。标题化合物由方法2从3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(0.11g，0.21mmol)，氢氧化锂(88mg，2.1mmol)，THF(2.3mL)，MeOH(0.87mL)和水(0.87mL)制备，得到93mg(90％)的3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-2-间-甲苯基-丙酸。HPLC：R_t＝3.42(方法B)。MS(ES+)：对于C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₃计算的质量，494.12；m/z实测值，495.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：12.50(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.20(s，1H)，3.78(s，3H)，3.37(d，J＝14.0Hz，1H)，3.14(d，J＝14.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.46(s，3H).

实施例77

3-[5-(4-溴-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

A.2-间-甲苯基-5-三甲基硅烷基-戊-4-炔酸乙酯。向间-甲苯乙酸乙酯(2.0g，11mmol)在THF(37mL)中的-78℃溶液中滴加二异丙胺锂在THF(5.6mL，11mmol)中的2.0M溶液。混合物在-78℃下搅拌1小时，然后被添加到炔丙基溴(5.6ml，11mmol，1当量)在THF(30ml)中的-78℃溶液中。让反应混合物升至室温，然后搅拌12小时。添加二乙醚(40ml)和饱和NH₄Cl水溶液(50ml)，所得水层用Et₂O反萃取(2×50ml)。合并的有机层用1N HCl(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)。溶剂在减压下蒸发掉，残留物由色谱分析法提纯(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，获得所需的硅烷基-戊炔酸酯(2.90g，90％产率)。TLC(硅胶，1∶9 EtOAc/己烷)：Rf＝0.54。MS(ESI)：对于C₁₇H₂₄O₂Si计算的质量，288.15；m/z实测值，289.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.17-6.96(m，4H)，4-13-3.99(m，2H)，3.65-3.62(m，1H)，2.82(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.54(d，J＝16.8，7.0Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.13(t，J＝10.0Hz，3H)，0.00(s，9H).

B.6-(4-溴-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸乙酯。向2-间-甲苯基-5-三甲基硅烷基-戊-4-炔酸乙酯(9.5g，33mmol)和4-溴苯甲酰氯(9.4g，43mmol，1.3当量)在CH₂Cl₂(550ml)中的0℃溶液中添加氯化铝(9.5g，50mmol，1.5当量)(分几个部分)。混合物在0℃下搅拌2小时，然后反应用饱和的酒石酸钠钾水溶液淬灭(200ml)。所得混合物在室温下搅拌2小时。将层分离，水层用CH₂Cl₂(3×150ml)反萃取。合并的有机层用1N NaOH(70ml)洗涤，然后用盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO₄)。溶剂在减压下蒸发掉，残留物由色谱分析法提纯(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，获得所需的苯甲酰基-戊炔酸酯(9.2g，70％)。TLC(硅胶，1∶9 EtOAc/己烷)：Rf＝0.28。MS(ESI)：对于C₂₁H₁₉BrO₃计算的质量，398.05；m/z实测值，399/400[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29-7.14(m，3H)，4.23-4.12(m，2H)，3.88(t，J＝7.8Hz，1H)，3.09(dAB syst.，J＝17.3，7.8Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.24(t，J＝9.2Hz，3H).

C.3-[5-(4-溴-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯。向6-(4-溴-苯基)-6-氧代-2-间-甲苯基-己-4-炔酸乙酯(7.5g，19mmol)在THF(40ml)中的溶液中添加肼(4.5g，28mmol，1.5当量)和Cs₂CO₃(9.0g，28mmol，1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时。所得混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后添加饱和的碳酸铯水溶液(50mL)。所得水层用乙酸乙酯反萃取(2×30mL)。合并的有机层用饱和的NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。溶剂在减压下蒸发掉，残留物由色谱分析法提纯(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，获得所需的化合物(5.5g，58％)。TLC(硅胶，3∶7 EtOAc/己烷)：Rf＝0.35。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₇BrN₂O₂计算的质量，502.13；m/z实测值，503/505[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.39(d，J＝10.7Hz，2H)，7.25-7.01(m，10H)，6.17(s，1H)，4.19-4.03(m，3H)，3.52(dd，J＝14.7，9.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.7，6.0，1H)，2.35(s，6H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H).

D.3-[5-(4-溴-苯基)-1-时-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。向3-[5-(4-溴-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(100mg，0.2mmol)的溶液中添加在2∶1 THF/H₂O(1mL)中的LiOH(14mg，0.6mmol，3当量)。在45℃下3小时后，混合物用制备性的反相HPLC(乙腈/水)提纯，获得标题化合物(66mg，79％).HPLC：R_t＝4.25(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₃BrN₂O₂计算的质量，474.09；m/z实测值，475/477[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，7.19-7.05(m，7H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.23(s，1H)，4.10(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.53(dd，J＝14.8，9.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.8，5.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H).

根据在实施例77和反应历程L中列出的合成方法制备实施例78-93的化合物。

实施例78

3-[5-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝3.90(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₆N₄O₂计算的质量，426.21；m/z实测值，427.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：8.38(d，J＝6.3Hz，1H)，7.76(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24-7.18(m，4H)，7.11-7.07(m，3H)，6.22(s，1H)，4.14(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝15.0，9.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.0，5.5Hz，1H)，3.08，(s，6H)，2.34(s，3H).

实施例79

3-(5-萘-1-基-2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。HPLC：R_t＝3.36(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₃N₃O₂计算的质量，433.18；m/z实测值，434.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：8.44(d，J＝4.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89-7.82(m，4H)，7.50-7.46(m，2H)，7.28-7.18(m，4H)，7.09(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.34(dd，J＝9.0，5.7Hz，1H)，3.94(dd，J＝14.8，9.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝14.8，5.7Hz，1H)，2.34(s，3H).

实施例80

3-[5-萘-2-基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝3.41(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₂F₃N₃O₂计算的质量，501.17；m/z实测值，520/522[M+H₃O]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：8.45(s，1H)，7.89-7.74(m，6H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.28-7.19(m，3H)，7.12-7.11(m，1H)，6.33(s，1H)，4.16(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，3.60(dd，J＝15.0，9.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝15.0，5.7Hz，1H)，2.35(s，3H).

实施例81

3-[5-(2-氯-吡啶-3-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

MS(ESI)：对于C₂₄H₁₈Cl₃N₃O₂计算的质量，485.05；m/z实测值，486/488[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.59-7.53(m，2H)，7.25-7.19(m，2H)，7.13(s，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.95(dd，J＝7.0，4.6Hz，1H)，3.62(dd，J＝17.0，4.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝17.0，7.0Hz，1H)，2.34(s，1H).

实施例82

3-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-环己基甲基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。

MS(ESI)：对于C₂₇H₃₀N₂O₄计算的质量，446.22；m/z实测值，447.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.30-7.25(m，2H)，7.21-7.20(m，2H)，7.16-7.15(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.96-3.86(m，3H)，3.43(dd，J＝16.0，9.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝16.0，5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.72-1.53(m，5H)，1.21-1.12(m，3H)，0.98-0.92(m，2H).

实施例83

3-(2-苄基-5-萘-2-基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。MS(ESI)：对于C₃₀H₂₆N₂O₂计算的质量，446.20；m/z实测值，447.8[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：8.17(s，1H)，7.84-7.78(m，4H)，7.46-7.44(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.06(m，3H)，7.01-6.99(m，2H)，6.47(s，1H)，5.36(AB syst.，Jab＝16Hz，2H)，3.74(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)，3.39(dd，J＝15.0，8.7Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.0，6.3Hz，1H)，2.29(s，3H).

实施例84

3-[2-苄基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

MS(ESI)：对于C₂₈H₂₉N₃O₂计算的质量，439.23；m/z实测值，440.7[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31-7.25(m，5H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.06(m，3H)，7.01-7.00(m，2H)，6.37(s，1H)，5.33(ABsyst.，Jab＝16.0Hz，2H)，3.73(dd，J＝9.2，5.7Hz，1H)，3.38(dd，J＝15.7，9.2Hz，1H)，3.13(s，6H)，2.88(dd，J＝15.4，5.7Hz，1H)，2.31(s，3H).

实施例85

3-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝4.30(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₂BrClN₂O₂计算的质量，508.06；m/z实测值，509/511[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17-7.15(m，2H)，7.11-7.06(m，3H)，7.03-6.98(m，3H)，6.20(s，1H)，4.08(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.55(dd，J＝14.8，9.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.8，6.3Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H).

实施例86

HPLC：R_t＝1.26(方法H)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₉N₃O₂计算的质量，439.23；m/z实测值，440.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30(s，3H)，7.24-7.20(m，3H)，7.13-7.07(m，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，6.67(d，J＝8.3Hz，2H)，6.13(s，1H)，4.01(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)，3.50(dd，J＝14.9，9.3Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.9，6.1Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H).

实施例87

3-[5-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝3.71(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₉N₃O₂计算的质量，451.23；m/z实测值，452.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.26-7.10(m，8H)，6.94-6.89(m，2H)，6.56(d，J＝8.2Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.13(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.8，9.6Hz，1H)，3.48(t，J＝8.2Hz，2H)，3.13(dd，J＝14.8，5.5Hz，1H)，2.96(t，J＝8.2Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.34(s，3H).

实施例88

3-(5-萘-2-基-2-吡啶-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。

MS(ESI)：对于C₂₉H₂₅N₃O₂计算的质量，447.19；m/z实测值，448.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.56-8.55(m，2H)，8.17(s，1H)，7.86-7.78(m，4H)，7.48-7.44(m，2H)，7.32-7.31(m，2H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.04(m，3H)，6.70(s，1H)，5.52(AB syst.，Jab＝17.9Hz，2H)，3.97(dd，J＝9.8，4.8Hz，1H)，3.31(dd，J＝15.0，9.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.0，4.8Hz，1H)，2.27(s，3H).

实施例89

3-(5-萘-2-基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.65-8.64(m，2H)，7.89-7.86(m，2H)，7.80-7.70(m，1H)，7.70(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.30-7.19(m，6H)，7.13-7.11(m，2H)，6.36(s，1H)，5.51(s，1H)，4.13(dd，J＝10.1，5.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝14.6，10.1Hz，1H)，3.38(s，1H)，3.10(dd，J＝14.6，5.0Hz，1H)，2.33(s，3H).

实施例90

3-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_f＝3.16(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₉N₃O₂计算的质量，439.23；m/z实测值，440.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.64(t，J＝1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.24(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，7.07-7.05(m，1H)，7.01-7.00(m，2H)，3.83(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝15.5，9.0Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.99(dd，J＝15.5，6.3Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H).

实施例91

3-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝3.48(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₉N₃O₂计算的质量，439.23；m/z实测值，440.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.36-7.33(m，2H)，7.23-7.19(m，3H)，7.15-7.09(m，7H)，6.36(s，1H)，4.10(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.7，9.9Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.9，5.4Hz，1H)，2.97(s，6H)，2.34(s，6H).

实施例92

(S)-3-(5-萘-2-基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝5.95(方法J)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₃N₃O₂计算的质量，433.18；m/z实测值，434.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.81-7.74(m，5H)，5.52-7.50(m，2H)，7.26-7.09(m，7H)，6.39(s，1H)，4.18(dd，J＝10.2，4.9Hz，1H)，3.62(dd，J＝14.8，10.2Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.8，4.9Hz，1H)，2.34(s，3H).

实施例93

(R)-3-(5-萘-2-基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝3.95(方法J)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₃N₃O₂计算的质量，433.18；m/z实测值，434.1[M+H]⁺。

实施例94

(胺化作用)

3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

A.3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯。向Pd₂(二亚苄基丙酮)₃(4mg，0.004mmol，1mol％)，2-(二-叔丁基膦基)联苯(6mg，0.02mmol，5mol％)和K₃PO₄(130mg，0.61mmol，1.5当量)的混合物中添加3-[5-(4-溴-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(实施例77，步骤C；200mg，0.4mmol)在甲苯(0.6mL)中的溶液，随后添加烯丙基胺(0.030mL，0.48mmol，1.2当量)。所得混合物在110℃下搅拌12小时，然后冷却到室温。添加乙酸乙酯(2mL)和水(3mL)，所得水层用EtOAc(3×2mL)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤(3mL)，和干燥(MgSO₄)。溶剂在减压下蒸发掉，残留物由色谱分析法提纯(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，获得所需的化合物(90g，47％)。HPLC：R_t＝3.19(方法B)。MS(ESI)：对于C₃₁H₃₃N₃O₂计算的质量，479.26；m/z实测值，480.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.29(s，1H)，7.27-7.04(m，7H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.49(d，J＝8.5Hz，2H)，6.07(s，1H)，5.96-5.89(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，5.18-5.16(m，1H)，4.20-4.14(m，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.76-3.75(m，2H)，3.52-3.45(m，1H)，3.08(dd，J＝14.5，6.0Hz，1H)，2.34(s，6H)，1.19(t，J＝7.1Hz，1H).

B.3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。向3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(90mg，0.2mmol)的溶液中添加在2∶1 THF/H₂O(1mL)中的LiOH(14mg，0.58mmol，3当量)。在45℃下3小时后，混合物用制备性的反相HPLC(乙腈/水)提纯，获得所需化合物(70mg，77％)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₉N₃O₂计算的质量，451.23；m/z实测值，452.6[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.21-7.03(m，8H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，6.26(s，1H)，5.88-5.83(m，1H)，5.29-5.24(m，2H)，4.06(dd，J＝10.4，5.1Hz，1H)，3.79(d，J＝6.3Hz，2H)，3.54(dd，J＝15.0，10.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝15.0 5.1Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H).

根据在实施例94和反应历程L中列出的合成方法制备实施例95-101的化合物。

实施例95

3-[5-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝4.35(方法A)。MS(ESI)：对于C₃₀H₃₀ClN₃O₂计算的质量，499.20；m/z实测值，500.10[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.23-7.15(m，3H)，7.10-7.05(m 5H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1)，6.49(d，J＝2.5Hz，1H)，6.32(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.12(d，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝14.8，9.0Hz，1H)，3.26-3.24(m，4H)，3.18(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.07-1.99(m，4H).

实施例96

3-[5-(4-二乙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。HPLC：R_t＝3.21(方法A)。MS(ESI)：对于C₃₀H₃₃N₃O₂计算的质量，467.26；m/z实测值，468.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.26-7.16(m，8H)，7.09-7.08(m，4H)，6.22(s，1H)，4.08(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝14.8，9.3Hz，1H)，3.44(q，J＝7.1Hz，4H)，3.11(dd，J＝14.8 6.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz).

实施例97

3-[5-(4-异丁基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝4.02(方法A)。MS(ESI)：对于C₃₀H₃₃N₃O₂计算的质量，467.26；m/z实测值，468.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.20-6.99(m，8H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.07(dd，J＝9.9，5.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝14.8，9.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.8，5.5Hz，1H)，2.96(d，J＝7.1Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.95-1.92(m，1H)，0.96(d J＝6.5Hz，6H).

实施例98

3-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝3.86(方法A)。MS(ESI)：对于C₃₀H₃₁N₃O₃计算的质量，481.24；m/z实测值，482.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.21-7.09(m，8H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.21(s，1H)，4.08(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.89-3.87(m，4H)，3.54(dd，J＝14.8，9.3Hz，1H)，3.23-3.22(m，4H)，3.13(dd，J＝14.8，5.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H).

实施例99

3-{5-[2-氯-4-(乙基-甲基-氨基)-苯基]-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸，

HPLC：R_t＝4.13(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₉H₃₀ClN₃O₂计算的质量，487.20；m/z实测值，488.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.24-7.15(m，3H)，7.10-7.07(m，5H)，6.96(d.J＝8.7Hz，1H)， 6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.12(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.56(dd，J＝14.8，9.3Hz，1H)，3.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.18(dd，14.8，6.0Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例100

3-{5-[4-(乙基-甲基-氨基)-苯基]-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝3.29(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₉H₃₁N₃O₂计算的质量，453.24；m/z实测值，454.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.26-7.08(m，12H)，6.23(s，1H)，4.09-4.05(m，1H)，3.52(dd，J＝14.9，9.3Hz，1H)，3.44(q，J＝7.1Hz，2H)，3.11(dd，J＝14.9，6.1Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例101

3-{5-[4-(异丙基-甲基-氨基)-苯基]-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝4.06(方法A)。MS(ESI)：对于C₃₀H₃₃N₃O₂计算的质量，467.26；m/z实测值，468.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26-7.06(m，10H)，6.26(s，1H)，4.09(dd，J＝9.6，5.9Hz，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.53(dd，J＝14.9，9.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.9，5.9Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，6H).

实施例102

(胺化作用)

3-[5-(4-乙酰氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。向3-[5-(4-溴-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(实施例77，步骤C；100mg，0.2mmol)在二烷(0.6mL)中的溶液中添加CuI(3mg，0.02mmol，10mol％)，(1R，2R)-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.003mL，0.02mmol，10mol％)，K₂CO₃(55mg，0.40mmol，2.0当量)和N-甲基甲酰胺(15mg，0.26mmol，1.3当量)。混合物在110℃下搅拌14小时，冷却至45℃，然后添加LiOH(28mg，1.2mmol，3当量)在2∶1 THF/H₂O(1mL)中的溶液。在45℃下3小时后，反应混合物用制备性的反相HPLC(乙腈/水)提纯，获得标题化合物(50mg，50％)。HPLC：R_t＝3.62(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₇N₃O₃计算的质量，453.21；m/z实测值，454.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.43-7.39(m，3H)，7.25-7.17(m，3H)，7.10-7.06(m，6H)，6.24(s，1H)，4.09(dd，J＝10.0，5.2Hz，1H)，3.53(dd，J＝15.0，10.0Hz，1H)，3.13-3.09(dd，J＝15.0，5.2Hz，1H)，2.34(s，6H)，2.16(S，3H).

根据在实施例102和反应历程L中列出的合成方法制备实施例103和104的化合物。

实施例103

3-{5-[4-(甲酰基-甲基-氨基)-苯基]-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝3.64(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₇N₃O₃计算的质量，453.21；m/z实测值，454.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：8.50(s，1H)，7.25-7.08(m，8H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.24(s，1H)，4.11(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，3.55(dd，J＝15.0，9.6Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.14(dd，J＝15.0，5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.24(s，3H).

实施例104

3-{5-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基}-2-间-甲苯基-丙酸。

HPLC：R_t＝3.75(方法A)。MS(ESI)：对于C₃₀H₂₉N₃O₃计算的质量，479.22；m/z实测值，480.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.09(m，8H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.10(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，3.83(t，J＝7.0Hz，2H)，3.54(dd，J＝15.0，9.3Hz，1H)，3.13(dd，J＝15.0，5.7Hz，1H)，2.62(t，J＝8.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)，2.16(qulntet，J＝8.0，7.0Hz，2H).

实施例105

3-[5-萘-2-基-1-(1-氧基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。

向3-(5-萘-2-基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸(实施例52；10mg，0.02mmol)在THF(0.6mL)中的溶液中添加间-氯过苯甲酸(7mg，0.03mmol，1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用CH₂Cl₂(2mL)稀释。添加1N NaOH(1mL)的溶液，所得水层用CH₂Cl₂(2×2mL)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2mL)，干燥(MgSO₄)，和在减压下浓缩。残留物由制备性反相HPLC(乙腈/水)提纯，获得标题化合物(6mg，60％)。HPLC：R_t＝1.17(方法H)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₃N₃O₃计算的质量，449.17；m/z实测值，450.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：8.25(s，1H)，7.78-7.69(m，5H)，7.48-7.39(m，4H)，7.35-7.30(m，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.10(d，J＝6.3Hz，1H)，4.14(dd，J＝10.0，5.7Hz，1H)，3.59(dd，J＝15.0，10.0，1H)，3.12(dd，J＝15.0，5.7Hz，1H)，2.34(s，3H).

实施例106

3-(5-喹啉-6-基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸。向3-[5-(4-烯丙基氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(实施例94，步骤A；70mg，0.15mmol)在乙醇(1mL)中的溶液添加10％Pd/C(26mg)和甲磺酸(0.01mL，0.15mmol，1当量)。混合物在65℃下搅拌2小时。通过让反应混合物经由硅藻土CELITE垫片过滤来除去催化剂，该垫片用EtOH(1.5mL)漂洗。合并的滤液在减压下浓缩。将粗残留物溶于1∶1 THF/H₂O(1.5mL)中，添加LiOH(10mg，0.45mmol，3当量)。在45℃下3小时后，混合物用制备性反相HPLC(乙腈/水)提纯，获得标题化合物(26mg，35％)，还有3-[5-(4-氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(20mg，35％)。

HPLC：R_t＝3.18(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₅N₃O₂计算的质量，447.19；m/z实测值，448.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.12(s，4H)，6.42(s，1H)，4.17(dd，J＝9.8，5.3Hz，1H)，3.58(dd，J＝14.9，9.8Hz，1H)，3.17(dd，J＝14.9，5.3Hz，1H)，2.36(s，3H).

实施例107

3-[5-(4-氨基-苯基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸。根据在实施例106中列出的合成方法制备。HPLC：R_t＝3.16(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₅N₃O₂计算的质量，411.19；m/z实测值，412.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30(s，2H)，7.24-7.21(m，2H)，7.13-7.07(m，4H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，6.67(d，J＝6.8Hz，2H)，6.13(s，1H)，4.01(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.6，9.3Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.6，6.0Hz，1H)，2.34(s，6H).

实施例108

(链烯烃的制备)

(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸。

A.5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛。向Dess-Martin高碘烷(2.0g，4.6mmol，2.0当量)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(由实施例1的方法，步骤A-C制得；0.84g，2.3mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌一夜。然后反应用1M NaOH(10mL)淬灭，所得混合物被搅拌直至分层。该水层用CH₂Cl₂(3×10mL)反萃取。合并的有机层用1M NaOH(20mL)洗涤，然后用H₂O(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩而得到纯醛，为暗褐色油(0.59g，1.6mmol，70％)。TLC(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)：R_f＝0.62。MS(ESI)：对于C₁₈H₁₄Cl₂N₂O₂计算的质量，360.04；m/z实测值，361[M+H]⁺。

¹H NMR(400mHz，CDCl₃)：10.05(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.0(s，1H)，7.0-6.97(m，1H)，6.93-6.91(m，2H)，4.06(q，J＝7.0Hz)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).

B.2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑- 3-基]-丙烯酸，E和Z立体异构体。向5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.33g，0.91mmol)和3-氯苯基乙酸(0.23g，1.4mmol)的混合物中添加乙酸酐(0.8mL)和TEA(0.8mL)。混合物在室温下搅拌一夜。TEA在减压下除去，所得混合物在硅胶(MPLC，0-5％MeOH/CH₂Cl₂)上提纯，仅仅得到该E丙烯酸，为棕色泡沫物(0.21g，46％)。该泡沫物然后被溶于CHCl₃(10mL)中，溶液置于石英管中并经受UV光一夜。除去溶剂，得到E和Z立体异构体的1∶1混合物。该立体异构体由制备性反相HPLC(乙腈/水)分离，获得纯Z(0.033g，0.064mmol，15％)和E丙烯酸(0.043g，0.084mmol，20％)。Z立体异构体：TLC(硅胶，9∶1 CH₂Cl₂/MeOH)：R_f＝0.26.HPLC：R_t＝7.35(方法I)。MS(ESI)：对于C₂₆H₁₉Cl₃N₂O₃计算的质量，512.05；m/z实测值，511/513[M-H]^-。

¹H NMR(400mHz，CDCl₃)：7.49-7.47(m，1H)，7.39-7.31(m，5H)，7.19-7.16(m，2H)，7.05(s，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.90-6.86(m，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz)6.72(s，1H)，)：1.44(t，J＝7.0Hz，3H).

实施例109

(E)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸

HPLC：R_t＝8.58。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₅N₃O₂计算的质量，512.0；m/z实测值，513[M+H]⁺。

¹H NMR(400mHz，CDCl₃)：8.09(s，1H)，7.30(m，3H)，7.24(m，2H)，7.14(m，3H)，6.86(m，2H)，6.79(m，1H)，5.53(s，1H)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).

实施例110

(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸。

这一化合物是按照在实施例108中对于4-乙氧苯基类似物所述方法，通过在步骤A中用[5-(3，4-二氯-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基]-甲醇(由实施例1的方法制备，步骤A-C)代替[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇来制备。TLC(硅胶，9∶1CH₂Cl₂/MeOH)：R_f＝0.19。HPLC：R_t＝5.63(方法I)。MS(ESI)：对于C₂₃H₁₄Cl₃N₃O₂计算的质量，469.02；m/z实测值，468/469[M-H]^-。

¹H NMR(400mHz，CDCl₃)：8.26-8.25(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.37-7.22(m，6H)，7.02(s，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.74(s，1H).

实施例111

(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸。

这一化合物是按照在实施例108中对于4-乙氧苯基类似物所述方法，通过在步骤A中用[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇代替[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇来制备。TLC(硅胶，9∶1 CH₂Cl₂/MeOH)：R_f＝0.23。HPLC：R_t＝7.95(方法I)。MS(ESI)：对于C₂₄H₁₃Cl₅N₂O₂计算的质量，535.94；m/z实测值，535/537[M-H]^-。

¹H NMR(400mHz，CDCl₃)：7.51-7.49(m，2H)，7.45-7.32(m，7H)，7.07(s，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.82(s，1H).

实施例112

(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[1-(2，5-二氯-苯基)-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸。

HPLC：R_t＝5.28(方法I)。MS(ESI)：对于C₂₈H₁₇Cl₃N₂O₂计算的质量，518.04；m/z实测值，519/521[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.83-7.72(m，4H)，7.54-7.51(m，4H)，7.42-7.38(m，4H)，7.35-7.33(m，2H)，7.11(s，1H)，6.87(s，1H).

实施例113

(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-乙氧基-苯基)-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸。

HPLC：R_t＝5.23(方法I)。MS(ESI)：对于C₃₀H₂₃ClN₂O₃计算的质量，494.14；m/z实测值，495.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.84-7.83(m，2H)，7.80-7.77(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.49-7.48(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.33-7.32(m，2H)，7.26-7.24(m，3H)，7.08(s，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，1H).

实施例114

(Z)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-苯基-丙烯酸。

HPLC：R_t＝10.60(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₅H₁₈Cl₂N₂O₃计算的质量，464.07；m/z实测值，465.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.50-7.48(m，2H)，7.39-7.35(m，5H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(s，1H)，3.85(s，3H).

实施例115

(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸。

HPLC：R_t＝10.50(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₅H₁₇Cl₃N₂O₃计算的质量，498.03；m/z实测值，499.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.47(br s，1H)，7.41(s，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.35(s，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.00(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(s，1H)，3.85(s，3H).

实施例116

(Z)-2-(4-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.43-7.40(m，4H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(s，1H)，3.85(s，3H).

实施例117

(Z)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸。

HPLC：R_t.60(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₀Cl₂N₂O₄计算的质量，494.08；m/z实测值，495.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.96(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(s，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H).

实施例118

(Z)-2-(3，4-二氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸。

HPLC：R_t＝6.20(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₅H₁₆Cl₄N₂O₃计算的质量，531.99；m/z实测值，533.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.32(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.71(s，1H)，3.86(s，3H).

实施例119

(Z)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-对-甲苯基-丙烯酸。

HPLC：R_t＝6.94(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₀Cl₂N₂O₃计算的质量，478.09；m/z实测值，479.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.40-7.38(m，4H)，7.22-7.19(m，4H)，7.03(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.69(s，1H)，3.85(s，3H)，2.38(s，3H).

实施例120

(Z)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烯酸。

HPLC：R_t＝6.79(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₀Cl₂N₂O₃计算的质量，478.09；m/z实测值，479.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.40(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.28(m，3H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18-7.15(m，1H)，7.04(s，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(s，1H)，3.85(s，3H)，2.39(s，3H).

实施例121

(Z)-3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸。

HPLC：R_t＝6.38(方法I)。MS(ESI)：对于C₂₇H₂₁ClN₂O₅计算的质量，488.11；m/z实测值，489.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.48(br s，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.31-7.30(m，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.67(d，1.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.00(s，2H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，1.44(t，6.9Hz，3H).

实施例122

(Z)-3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸。

A.5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3- 甲醛。向Dess-Martin高碘烷(2.3g，5.5mmol，2.0当量)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇(由实施例1的方法，步骤A-C制得；1.0g，2.8mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌一夜。然后反应用1M NaOH(10mL)淬灭，所得混合物被搅拌直到分层为止。该水层用CH₂Cl₂(3×10mL)反萃取。合并的有机层用1M NaOH(20mL)洗涤，然后用H₂O(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩而得到纯醛(1.04g，2.8mmol，99％)。HPLC：R_t＝5.35(方法B)。MS(ESI)：对于C₁₇H₁₀Cl₂N₂O₃计算的质量，360.01；m/z实测值，361[M+H]⁺。

¹H NMR(400mHz，CDCl₃)：10.05(s，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.25-4.21(m，2H)，7.7-7.26(m，1H)，6.96(s，1H)，6.74-6.72(m，1H)，6.68-6.65(m，2H)，5.97(s，2H).

B.3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑- 3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸，E和Z立体异构体。向5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.20g，0.55mmol)和3-氯苯基乙酸(0.19g，0.82mmol)的混合物中添加乙酸酐(1.0mL)和TEA(1.0mL)。混合物在室温下搅拌一夜。TEA在减压下除去，所得混合物在硅胶(MPLC，0-5％MeOH/CH₂Cl₂)上提纯，仅仅得到该E丙烯酸，为棕色泡沫物(0.14g，49％)。该泡沫物然后被溶于CHCl₃(10mL)中，溶液置于石英管中并经受紫外/可见光一夜。除去溶剂，得到E和Z立体异构体的1∶1混合物。该立体异构体由制备性反相HPLC(乙腈/水)分离，获得纯Z(0.02g，0.04mmol，15％)和E丙烯酸(0.03g，0.04mmol，20％)。Z立体异构体：HPLC：R_t＝5.86(方法I)。MS(ESI)：对于C₂₅H₁₅Cl₃N₂O₄计算的质量，512.01；m/z实测值，513.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.48(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.43(s，2H)，7.38-7.36(m，1H)，7.32-7.31(m，2H)，7.06(s，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，2H)，5.99(s，2H).

实施例123

(E)-3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸。

HPLC：R_t＝4.82(方法I)。MS(ESI)：对于C₂₅H₁₅Cl₃N₃O₂计算的质量，512.0；m/z实测值，513[M+H]⁺。

¹H NMR(500mHz，CDCl₃)：8.05(s，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.26-7.24(m，4H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45-6.43(m，2H)，5.93(s，2H)，5.49(s，1H).

实施例124

(E)-2-(3.4-二氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸。

HPLC：R_t＝6.22(方法I)。MS(ESI)：对于C₂₅H₁₆Cl₄N₂O₃计算的质量，531.99；m/z实测值，532.9[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：8.09(s，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，5.68(s，1H)，3.83(s，3H).

实施例125

(E)-3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸。

HPLC：R_t＝6.28(方法I)。MS(ESI)：对于C₂₇H₂₁ClN₂O₅计算的质量，488.11；m/z实测值，489.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：8.09(s，1H)，7.40-7.38(m，3H)，7.26-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.45(d，J＝1.6Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.46(s，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H).

实施例126

(还原)

2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

向2-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙烯酸(实施例108，步骤B；0.043g，0.084mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加甲苯磺酰基肼(0.22g，1.2mmol)。向该浅黄色溶液中添加NaOAc(0.098g，1.2mmol)在H₂O(1mL)中的混合物。所得混合物被加热至100℃保持一夜，然后冷却到室温，用H₂O(10mL)稀释，和用CH₂Cl₂萃取(3×10mL)。合并的有机层被干燥(MgSO₄)，然后浓缩得到黄色油。该油通过制备性反相HPLC(乙腈/水)提纯，获得纯链烷烃，为无色油(10mg，23％)。TLC(硅胶，9∶1 CH₂Cl₂/MeOH)：R_f＝0.43。HPLC：R_t＝10.7(方法A)。

MS(ESI)：对于C₂₆H₂₁Cl₃N₂O₃计算的质量，514.06；m/z实测值，513[M-H]^-。

¹H NMR(400mHz，CDCl₃)：7.32-7.23(m，6H)，7.14-7.10(m，2H)，6.92-6.89(m，1H)，6.88-6.85(m，2H)，6.23(s，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，4.04-4.00(m，1H)，3.50(dd，J＝6.7，14.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝8.7，14.7Hz，1H)，(1.42(t，J＝7.0Hz，3H).

根据在实施例126和反应历程H中列出的合成方法制备实施例127和128的化合物。

实施例127

2-(3-氯-苯基)-3-[1-(2，5-二氯-苯基)-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

HPLC：R_t＝4.77(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₈H₁₉Cl₃N₂O₂计算的质量，520.05；m/z实测值，521/523[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.79-7.77(m，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.61-7.60(m，1H)，7.48-7.46(m，3H)，7.38-7.37(m，1H)，7.31-7.26(m，4H)，7.20(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.16(dd， J＝8.3，7.0Hz，1H)，3.54(dd，J＝14.8，8.3Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.8，7.0Hz，1H).

实施例128

2-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-乙氧基-苯基)-5-萘-2-基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。

HPLC：R_t＝5.07(方法A)。MS(ESI)：对于C₃₀H₂₅ClN₂O₃计算的质量，497.0；m/z 497.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500mHz，CDCl₃)：7.80-7.78(m，1H)，7.74-7.70(m，3H)，7.50-7.48(m，2H)，7.39(s，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.18-7.14(m，3H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.36(s，1H)，4.16(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，4.00(q，J＝6.8Hz，2H)，3.58(dd，J＝15.0，9.3Hz，1H)，3.19(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H).

根据在反应历程D中给出的合成方法制备实施例129-132的化合物。

实施例129

(四唑的制备)

5-{(S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑。

A.(S)-N-(2-氰基-乙基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H- 吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺。在三颈圆底烧瓶中在氮气氛围中添加(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸(实施例1；5.0g，9.9mmol，1.0当量)，EDC(4.7g，24.7mmol，2.5当量)和HOBT(3.3g，24.7mmol，2.5当量)。添加N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，随后添加3-氨基丙腈(1.9g，24.7mmol，2.5当量)和二异丙基乙胺(6.8mL，39.6mmol，4.0当量)。反应混合物搅拌一夜，然后用乙酸乙酯稀释(200mL)，用1N HCl(100mL)，H₂O(100mL)，10％碳酸氢钠(100mL)，H₂O(100mL)，然后盐水(100mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。溶剂然后在减压下除去，得到所需的酰胺(5.35g，99％)，它无需提纯就可用于下一步。HPLC：R_t＝7.89(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₆Cl₂N₄O₂计算的质量，532.14；m/z实测值，533.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.31-7.30(m，2H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19(br s，1H)，7.16-7.14(m，3H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，6.20(s，1H)，6.09(t，J＝6.0Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.56-3.50(m，2H)，3.35-3.31(m，1H)，3.08(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，2.53-2.46(m，2H)，2.35(s，3H).

B.3-(5-{(S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3- 基]-1-间-甲苯基-乙基}-四唑-1-基)-丙腈。在三颈圆底烧瓶中在氮气氛围中添加(S)-N-(2-氰基-乙基)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酰胺(4.0g，7.5mmol，1.0当量)和三苯膦(4.91g，18.8mmol，2.5当量)。添加乙腈，混合物在室温下搅拌，直到全部固体溶解为止。溶液然后冷却到0℃，经由注射器慢慢地添加偶氮二羧酸二异丙基酯(3.79mL，18.8mmol，2.5当量)。在所得混合物已经搅拌5min之后，用注射器经过20min添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.0mL，22.5mmol，3当量)。反应混合物升至室温和搅拌30min，然后在50℃下搅拌14小时。混合物冷却到室温，然后冷却到0℃，将亚硝酸钠(685mg)在水(3.3mL)中的溶液添加进去。在20min之后，将硝酸铈铵(5.5g)在水(15.5mL)中的溶液添加进去，所得混合物搅拌30min。混合物然后被加到水(200mL)中，所得溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗残留物由急骤色层分离法(25％乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯，得到所需的受保护的四唑(2.1g，50％)。HPLC：R_t＝8.18(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₅Cl₂N₇O计算的质量，557.15；m/z实测值，558.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.25(m，3H)，7.17-7.15(m，3H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89-6.86(m，3H)，6.24(s，1H)，4.75(dd，J＝10.2，5.3Hz，1H)，4.45-4.43(m，2H)，3.92(dd，J＝15.2，10.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.42(dd，J＝15.2，5.3Hz，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.53-2.49(m，1H)，2.34(s，3H).

C.5-{(S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1- 间-甲苯基-乙基}-1H-四唑。向3-(5-{(S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-四唑-1-基)-丙腈(1.5g，2.7mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加DBU(2.9mL，18.9mmol，7.0当量)，混合物在室温下搅拌48小时。添加二氯甲烷(200mL)，所得混合物用1N HCl(2×100mL)洗涤，然后用水(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗残留物用急骤色层分离法提纯(50％二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.3克，95％)。HPLC：R_t＝5.31(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₆O计算的质量，504.12；m/z实测值，505.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.24(m，3H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95-6.94(m，3H)，6.88(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.85(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.58(dd，J＝14.8，8.5Hz，1H)，3.42(dd，J＝15.4，3.6Hz，1H)，2.31(s，3H).

实施例130

(四唑的制备)

5-{2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑。

A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙腈。在0℃下向双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(14.0mL，在THF中1.0M溶液，1.0当量)在四氢呋喃(56.0mL)中的溶液中添加3-甲基苄基氰(1.84g，14.0mmol，1.0当量)。这一混合物在0℃下搅拌30min，然后被添加到3-溴甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑(按照方法1制备；5.78g，14.0mmol，1.0当量)在四氢呋喃(56.0mL)中的溶液中，然后搅拌2小时。反应用饱和的氯化铵水溶液(10.0mL)淬灭，所得混合物用水稀释(200mL)，和用乙醚萃取(2×100mL)。合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)和在减压下浓缩。粗物质用急骤色层分离法(25％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到标题中间体(2.76g，43％)。HPLC：R_t＝13.44(方法G)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₁Cl₂N₃O计算的质量，461.11；m/z实测值，462.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7，33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.16(m，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.42(s，1H)，4.22(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.30-3.21(m，2H)，2.38(s，3H).

B.5-{2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间- 甲苯基-乙基)-1H-四唑。向48mL压力容器(Chemglass)中添加N，N-二甲基甲酰胺(25.0mL)，3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙腈(2.76g，5.97mmol，1.0当量)，氯化铵(1.58g，29.8mmol，5.0当量)和叠氮化钠(1.94g，29.8mmol，5.0当量)。螺旋帽容器被密封，然后在已加热至90℃的油浴中放置48小时。反应混合物冷却到室温，用甲酸调节pH，用水稀释(100mL)，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的萃取物用水(3×50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗物质用急骤色层分离法(5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到标题化合物(1.9g，63％)。HPLC：R_t＝3.09(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₆O计算的质量，504.12；m/z实测值，505.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.09-7.07(m，3H)，7.01(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.46(s，1H)，4.86(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.62(dd，J＝14.8，9.3Hz，1H)，3.35(dd，J＝14.8，6.6Hz，1H)，2.28(s，3H).

实施例131

5-{(R)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-间-甲苯基-乙基}-1H-四唑。

这一化合物通过两种对映异构体(方法C)从在实施例130中制备的外消旋混合物中的手性-HPLC分离来获得。HPLC：R_t＝5.31(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₆O计算的质量，504.12；m/z实测值，505.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(m，3H)，6.88(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.85(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.58(dd，J＝14.8，8.5Hz，1H)，3.42(dd，J＝15.4，3.6Hz，1H)，2.31(s，3H).

实施例132

5-[2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-四唑。

这一化合物是利用在实施例130中描述的程序，在步骤中用5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-溴甲基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑(按照方法1制备)代替3-溴甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑来制备的。HPLC：R_t＝5.21(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₅H₁₇Cl₃N₆O₂计算的质量，538.05；m/z实测值，539.0[M+H]⁺。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：7.46-7.41(m，2H)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.14-7.04(m，2H)，6.70(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，6.17(br s，1H)，5.96(s，2H)，5.02(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，3.60(dd，J＝15.1，8.8Hz，1H)，3.48(dd，J＝15.1，4.4Hz，1H).

根据在反应历程J中列出的合成方法制备实施例133和134的化合物。

实施例133

(酯-芳基化)

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸。

A.6-(3，4-二氯-苯基)-6-羟基-4-氧代-己-5-烯酸双锂盐。在氮气氛围中向三颈烧瓶中添加二乙醚(120mL)和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(10.0g，59.9mmol，2.0当量)。该淤浆冷却到-78℃，然后将1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮(11.3g，59.9mmol，2.0当量)在二乙醚(120mL)中的溶液滴加进去。混合物在-78℃下搅拌30min，然后将琥珀酸酐(3.0g，29.9mmol，1.0当量)在二乙醚(60mL)中的溶液滴加进去。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升至室温和搅拌16小时。所得沉淀物被滤出，用二乙醚(2×60mL)洗涤，干燥，得到黄色粉末(9.48g，99％)，它无需提纯或表征就可用于下一步。

B.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸。在氮气氛围中向圆底烧瓶中添加6-(3，4-二氯-苯基)-6-羟基-4-氧代-己-5-烯酸双锂盐(9.48g，31.3mmol，1.0当量)，2，4-二氯-苯基肼盐酸盐(6.66g，31.3mmol，1.0当量)和EtOH(250mL)。混合物在室温下搅拌24小时。溶剂被除去，粗残留物被分配在5％HCl和二乙醚(各200mL)之间。将层分离，水层用乙醚萃取(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。由急骤色层分离法(25％乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯，获得该标题中间体(4.5g，33％)。HPLC：R_t＝3.04(方法A)。MS(ESI)：对于C₁₈H₁₂Cl₄N₂O₂计算的质量，427.97；m/z实测值，429/431[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.20(br s，1H)，7.82(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.73(s，3H)，2.88(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H).

C.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸叔丁基酯。在氮气氛围中向装有空气冷凝器的三颈圆底烧瓶中添加3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸(1.0g，2.3mmol，1.0当量)和甲苯(23mL)。混合物被加热至80℃，然后滴加N，N-二甲基-二-叔丁基乙缩醛(2.36g，11.6mmol，5.0当量)(纯净)。反应混合物在80℃下加热1小时，然后添加另外的N，N-二甲基-二-叔丁基乙缩醛(2.36g，11.6mmol，5.0当量)。这一混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却到室温并分配在水(100mL)和醚(100mL)之间。有机层用1M氢氧化钠(50mL)洗涤，用水(50mL)，然后用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗物质然后由急骤色层分离法(20％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得所需的酯(1.1g，＞99％)。HPLC：R_t＝3.59(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₂H₂₀Cl₄N₂O₂计算的质量，484.03；m/z实测值，485.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，2.87(t，J＝7.4Hz，2H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，1.38(s，9H).

D.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸叔丁基酯。在氮气氛围中和在-10℃下向乙酸钯(II)(3mg，5mol％)，2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(10mg，5mol％)和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.55mL，0.55mmol，1.1当量，在四氢呋喃中1.0M溶液)在甲苯(0.5mL)中的混合物中添加3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酸叔丁基酯(243mg，0.50mmol，1.0当量)在甲苯(1.0mL)中的溶液。这一混合物在-10℃搅拌10min，然后将在甲苯(0.5mL)中的(3-溴-苯基)-二甲基-胺(42mg，0.21mmol，0.45当量)添加进去。所得溶液升至室温，然后加热至80℃保持3小时。反应混合物冷却到室温，反应用饱和的氯化铵水溶液(1.0mL)淬灭。添加水(10.0mL)，所得混合物用乙醚萃取(2×10mL)。合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗物质用反相HPLC提纯，获得所需的乙酸芳基酯(20mg，16％)。MS(ESI)：对于C₃₀H₂₉Cl₄N₃O₂计算的质量，603.10；m/z实测值，604.1[M+H]⁺。

E.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸。将3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-二甲基氨基-苯基)-丙酸叔丁基酯(20mg，0.03mmol)溶于1∶1三氟乙酸/二氯甲烷(1.0mL)中，然后搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，然后将粗残留物溶于1∶1乙腈/水(2.0mL)中。溶液被冻干，获得标题化合物(18mg，＞99％)。HPLC：R_t＝2.60(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₁Cl₄N₃O₂计算的质量，547.04；m/z实测值，548/550[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：7.81(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60-7.58(m，3H)，7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.78(m，3H)，6.64(s，1H)，3.96(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，3.36(dd，J＝15.1，9.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.1，6.6Hz，1H)，2.91(s，6H).

实施例134

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-8-基-丙酸。

按照在实施例133中所述，在步骤D中用8-溴-喹啉代替(3-溴-苯基)-二甲基-胺来制备标题化合物。HPLC：R_t＝2.99(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₇H₁₇Cl₄N₃O₂计算的质量，555.01；m/z实测值，556.1[M+H]⁺。

根据在反应历程I中给出的合成方法制备实施例135-138的化合物。

实施例135

5-{3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙基硫烷基}-1H-[1，2，4]-三唑。

A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烷-1-醇。在充有氮气的三颈圆底烧瓶中加入3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(参见方法2，在水解之前的产物；798mg，1.57mmol，1.0当量)和四氢呋喃(6.0mL)。混合物被冷却到-78℃，然后滴加氢化二异丁基铝(4.7mL，在四氢呋喃中1.0M溶液)。反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后升至室温和搅拌1小时。混合物然后被慢慢地倾倒在罗谢尔盐的饱和水溶液(50mL)中。添加二乙醚(50mL)，所得混合物搅拌3小时。有机层被干燥(Na₂SO₄)和在减压下浓缩，获得732mg的所需醇，它无需提纯就可用于下一步。

B.3-(3-溴-2-间-甲苯基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)- 1H-吡唑。向三颈圆底烧瓶中添加三溴化磷(599mg，2.77mmol，1.5当量)和二氯甲烷(10mL)。混合物被冷却到0℃，然后将3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烷-1-醇(690mg，1.48mmol，1.0当量)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液添加进去。让反应混合物升至室温，然后搅拌16小时。所得混合物直接装载在硅胶柱上并由色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到所需的溴化物(480mg，61％)。HPLC：R_t＝3.80(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₃BrCl₂N₂O计算的质量，528.04；m/z实测值，529.0[M+H]⁺。

C.5-{3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间- 甲苯基-丙基硫烷基}-1H-[1，2，4]-三唑。在0℃下向氢化钠(4.0mg，在油中60％分散体)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的悬浮液添加2H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(10.0mg，0.1mmol，1.1当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液。混合物在0℃下搅拌30min，然后将3-(3-溴-2-间-甲苯基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑(48mg，0.09mmol，1.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液添加进去。反应混合物升至室温，然后搅拌2小时。反应用饱和氯化铵水溶液(1.0mL)淬灭，所得混合物用水稀释(10.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机层用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗残留物由反相HPLC提纯，得到标题化合物(39mg，80％)。HPLC：R_t＝3.26(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₅Cl₂N₅OS计算的质量，549.12；m/z实测值，550.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：8.32(br s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07-7.04(m，5H)，6.95(dd，J＝8.4，21.HZ，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.70(s，3H)，3.48(dd，J＝12.9，6.3 Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.7，8.2Hz，1H)，3.26(m，1H)，3.07(dd，J＝14.9，6.4Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.9，8.2Hz，1H)，2.21(s，3H).

实施例136

5-[3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙烷-1-亚磺酰基]-1H-[1，2，4]三唑。

向5-[3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙基硫烷基]-1H-[1，2，4]三唑(177mg，0.37mmol，1.0当量)[通过在实施例135的步骤A中用3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(参见方法2，水解之前的产物)代替3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯所制备的]在二氯甲烷(2.0mL)中的冷(0℃，冰浴)溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(90mg，0.41mmol，1.1当量)。反应混合物在0℃下搅拌15min，在40℃下搅拌1小时，然后冷却到室温和搅拌16小时。溶剂在减压下蒸发，粗物质由反相HPLC提纯，得到所需的亚磺酰基三唑(165mg，90％)。HPLC：R_t＝2.88(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₉N₅OS计算的质量，495.21；m/z实测值，496.2[M+H]⁺。

¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)：8.79(s，1H)，7.00-7.23(m，12H)，6.30(s，0.5H)，6.14(s，0.5H)，3.81(dd，J＝12.5，3.7Hz，0.5H)3.72(dd，J＝12.9，7.0Hz，0.5H)，3.37-3.60(m，1.5H)，3.28-3.25(m，0.5H)，2.97-3.15(m，2.0H)，2.31-2.27(m，9H).

实施例137

5-[3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙烷-1-磺酰基]-1H-[1，2，4]三唑。

在烧瓶中添加5-[3-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-2-间-甲苯基-丙烷-1-亚磺酰基]-1H-[1，2，4]三唑(实施例136；25mg，0.05mmol)，过氧化氢(0.15mL，30％水溶液)和乙酸(0.1mL)。混合物在50℃下加热24小时，然后冷却。将甲醇(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)添加到所得沉淀物中。这一溶液然后由反相层析法直接提纯，得到标题化合物(24mg，95％)。HPLC：R_t＝2.97(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₉N₅O₂S计算的质量，511.20；m/z实测值，512.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：14.87(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，3H)，7.01-6.99(m，3H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.91(d，J＝6.6Hz，2H)，3.52-3.49(m，1H)，3.08(dd，J＝14.7，7.6Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.5，7.4Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H).

实施例138

5-{(S)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烷-1-磺酰基}-1H-[1，2，4]三唑。

按照在实施例137中所述方法，通过在步骤A中用3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯[通过在方法2中制得的酯的手性分离获得]S对映异构体代替外消旋3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯来制备标题化合物。HPLC：R_t＝2.94(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₅Cl₂N₅O₃S计算的质量，581.11；m/z实测值，582.3[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：14.87(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.96-7.04(m，6H)，6.36(s，1H)，3.92(d，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.53-3.50(m，1H)，3.09(dd，J＝14.5，7.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.5，7.7Hz，1H)，2.23(s，3H).

实施例139

3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-氟-2-间-甲苯基-丙酸。

A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-2- 间-甲苯基-丙酸乙酯。在0℃下和在氮气氛围中向含有双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.47mL，在四氢呋喃中1.0M溶液)，和四氢呋喃(1.5mL)的圆底烧瓶中添加在四氢呋喃(1.5mL)中的3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙酸乙酯(方法2，在水解之前的产物；200mg，0.39mmol，1.0当量)。混合物在0℃下搅拌1小时，然后将磺内酰胺-F(109mg，0.51mmol，1.5当量)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液添加进去，所得溶液在0℃下搅拌2小时。反应用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，所得混合物用水稀释(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并的萃取物用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗残留物由反相HPLC提纯，得到所需的α-氟代酯(164mg，80％)。HPLC：R_t＝3.66(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₅Cl₂FN₂O₃计算的质量，526.12；m/z实测值，527.2[M+H]⁺。

B.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-氟-2- 间-甲苯基-丙酸。

按照在方法2(反应历程A)给出的方法，由在步骤A中所述的酯的水解来制备标题化合物。HPLC：R_t＝3.34。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₁Cl₂FN₂O₃计算的质量，498.09；m/z实测值，499.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.48(s，1H)，3.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.42(dd，J＝17.0，15.4Hz，1H)，2.35(s，3H).

实施例140

4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁酸。

A.4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁腈。在螺旋盖小瓶中添加3-(3-溴-2-间-甲苯基-丙基)-1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑(由实施例67的方法制得；300mg，0.65mmol，1.0当量)，氰化钠(160mg，3.3mmol，5.0当量)和N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。密封的混合物然后在100℃下加热48小时。反应混合物被冷却到室温，用水稀释(10mL)，和用乙醚萃取(3×10mL)。合并的萃取物用水(4×10mL)，然后用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗残留物由急骤色层分离法提纯(25％乙酸乙酯/己烷)，得到所需的腈(171mg，65％)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₇N₃计算的质量，405.22；m/z实测值，406.2[M+H]⁺。

B.4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁酸甲酯。在烧瓶中添加4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁腈(100mg，0.24mmol)，浓硫酸(1.5mL)和甲醇(1.5mL)。混合物被加热回流24小时。反应混合物冷却到室温，倾倒在冰(20g)中和用饱和碳酸氢钠溶液中和。所得溶液用乙醚萃取(3×10mL)，合并的有机萃取物用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗残留物由反相HPLC提纯，得到所需的酯(86mg，82％)。HPLC：R_t＝3.43(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₉H₃₀N₂O₂计算的质量，438.23；m/z实测值，439.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.01-7.13(m，11H)，6.15(s，1H)，3.56(s，3H)，3.54-3.52(m，1H)，3.11-3.08(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，6H).

C.4-(1，5-二-对-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-3-间-甲苯基-丁酸。按照方法2(反应历程A)，由在步骤B中所述的酯的水解来合成标题化合物。HPLC：R_t＝3.14(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₈N₂O₂计算的质量，424.22；m/z实测值，425.8[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：12.00(br s，1H)，6.98-7.19(m，12H)，6.23(s，1H)，3.39-3.37(m，1H)，3.00-2.87(m，2H)，2.71(dd，J＝15.5，5.6Hz，1H)，2.56(dd，J＝15.6，9.4Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，6H).

实施例141

5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊酸。

A.3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙醛。向含有3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙烷-1-醇(由实施例67的方法制得；50mg，0.11mmol，1.0当量)和二氯甲烷(2.0mL)的烧瓶中一次添加Dess-Martin试剂(89mg，0.21mmol，2.0当量)。反应混合物在室温下搅拌30min，然后倾倒在含有硫代硫酸钠五水合物(5.0当量，相对于Dess-Martin试剂)的饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)之中。所得混合物然后用二氯甲烷(3.0mL)稀释和剧烈搅拌2小时。所得有机层用水(5.0mL)，然后用盐水(5.0mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩，获得所需的醛，它无需提纯就可用于下一个步骤中。R_t＝3.57(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₂的计算质量，464.11；m/z实测值，465.0[M+H]⁺。

B.5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊-2-烯酸甲基酯。在0℃下向氢化钠(30mg，在油中60％分散体)在四氢呋喃(1.5mL)中的悬浮液添加纯净二乙基膦酰基乙酸甲酯(0.13mL，0.69mmol，1.0当量)。混合物在0℃下搅拌30min，然后将3-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-间-甲苯基-丙醛(320mg，0.69mmol，1.0当量)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液添加进去。让反应混合物升至室温，并搅拌1小时。反应用2mL的水淬灭，所得混合物用饱和的氯化铵水溶液(10mL)稀释，然后用乙醚萃取(3×20mL)。合并的萃取物用水(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和在减压下浓缩。粗物质由急骤色层分离法(25％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到甲基酯(150mg，45％)。HPLC：R_t＝3.70(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₆Cl₂N₂O₃的计算质量，520.13；m/z实测值，521.2[M+H]⁺。

C.5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊酸甲基酯。向含有乙酸乙酯(1.0mL)，乙醇(1.0mL)和催化量的阮内镍的烧瓶中添加5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊-2-烯酸甲基酯(92mg，0.17mmol)。反应混合物在H₂(～1大气压)下搅拌2小时，然后经由硅藻土(CELITE)垫片进行过滤。滤液在减压下浓缩，粗残留物由反相HPLC提纯，得到所需的酯(81mg，91％)。HPLC：R_t＝3.68(方法B)。MS(ESI)：对于C₂₉H₂₈Cl₂N₃O₃的计算质量，522.15；m/z实测值，523.3[M+H]⁺。

D.5-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-间-甲苯基-戊酸。标题化合物是由方法2(反应历程A)通过步骤C的酯的水解制得。HPLC：R_t＝10.60(方法A)。MS(ESI)：对于C₂₈H₂₆Cl₂N₂O₃的计算质量，508.13；m/z实测值，509.0[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：11.97(br s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07-7.02(m，4H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.42(s，1H)，3.77(s，3H)，2.92-2.89(m，3H)，2.29(s，3H)，2.00-1.99(m，3H)，1.80-1.77(m，1H).

600系列实施例的一般的实验细节：

NMR谱是在Bruker DPX300型(300MHz)，DPX400(400MHz)，或DPX500(500MHz)谱仪上获得的。化学位移是以四甲基硅烷参比的ppm低磁场报道。以下¹H NMR数据的格式是：化学位移(峰裂数，耦合常数J(赫兹)，积分)。

质谱是通过在Agilent系列1100 MSP上使用电喷射离子化(ESI)以所指明的正或负模式来获得的。对于分子式的“计算质量”是化合物的单种同位素质量。

薄层色谱法(TLC)通过使用硅胶60 F₂₅₄预涂板(施胶，2.5×7.5cm；厚度，250μm)来进行的。反应产物是通过在UV灯(254nm)下观察这些板来检测的。

熔点是在电热装置上或在Thomas-Hoover毛细管法熔点装置上测定的，并且是未校正的。

反向相HPLC(方法V)：

柱：Zorbax Eclipse XDB-C8，5mm，4.6×150mm；

流速：0.75 mL/min；λ＝220&254nm；

梯度(乙腈/水)：

1)0至8.0min 1％-99％乙腈

2)8.0至10.5min 99％乙腈

3)在10.5min之后 1％乙腈

实施例600

5-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。向装有磁力搅拌棒的500mL一颈圆底烧瓶中添加(R)-3-氯扁桃酸(24g，0.128mol)，2，2-二甲氧基丙烷(16.1g，0.154mol)，和250mL的无水苯。该烧瓶然后装上Dean-Stark冷凝器并在加热罩上被加热到回流。继续加热约18小时，当从反应混合物中取出的小的等分试样的TLC和HPLC分析表明反应完成时。加热源被移走和在冷却到室温之后，反应混合物在减压下浓缩得到蜡状固体(29.5g，100％)。¹H NMR和HPLC表明产物具有足够的纯度，无需任何进一步提纯就可用于下一步骤。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.47(m，1H)，7.35(m，3H)，5.36(s，1H)，1.73(s，3H)，1.68(s，3H).

实施例601

5-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-5-丙-2-炔基-[1，3]二氧戊环-4-酮。在装有氮气导入管和磁力搅拌棒的1L三颈圆底烧瓶中加入5-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(22.5g，0.1mol)。通过套管添加无水THF(300mL)，所得溶液在干冰-丙酮浴中被冷却至-78℃。通过套管向该溶液中添加LiHMDS(在THF中的1M溶液，110mL，0.11mol)。在搅拌约1小时后，使用注射器滴加炔丙基溴(80％w/甲苯，11.8mL，16.25g，0.11mol)。反应混合物在这一温度下搅拌约1小时，冷却浴然后被移走，让反应升至室温过夜。在添加饱和NH₄Cl水溶液(100mL)和EtOAc(200mL)淬灭后，混合物被转移到分液漏斗和将层分离。有机层用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，然后在减压下浓缩。所获得的淡棕色油由垫片-过滤法通过硅胶栓塞(10％EtOAc/己烷)进行过滤，获得标题化合物，为浅黄色油(23.8g，90％)。HPLC(方法V)：R_t＝10.45min。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.66(m，1H)，7.56(m，1H)，7.32(m，2H)，2.93(dd，J＝13.6，2.0Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.6，2.0Hz，1H)，2.11(t，J＝2.0Hz，1H)，1.78(s，3H)，1.46(s，3H).

实施例602

5-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-氧代-丁-2-炔基)-5-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。

在装有磁力搅拌棒的500mL三颈圆底烧瓶中在N₂氛围下加入Pd(PPh₃)Cl₂(0.38g，0.54mmol)，CuI(0.21g，1.1mmol)，和THF(150mL)。溶液用N₂气流脱气5min。在N₂氛围中，顺序添加N-甲基吗啉(7.26mL，66mmol)，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-碳酰氯(10.1g，55.0mmol)以及5-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-5-丙-2-炔基-[1，3]二氧戊环-4-酮(16.0g，60.5mmol)在甲苯(150mL)中的溶液。在添加之后，反应混合物用N₂气流脱气5min。反应混合物然后在室温下在N₂下被搅拌16小时。所形成的白色沉淀被滤出和用甲苯(100mL)洗涤。合并的滤液用水(2×200mL)，盐水(200mL)洗涤，在MgSO₄上干燥，然后在减压下浓缩。粗产物是作为棕色固体获得的，它无需进一步提纯就可用于下一个反应。HPLC(方法V)：R_t＝10.36min。MS(ES+)：对于C₂₂H₁₇ClO₆计算的精确质量，412.07；m/z实测值，413.4[M+H]⁺。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：7.74-7.70(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.07(s，2H)，3.19(d，J＝17.4Hz，1H)，3.10(d，J＝17.4Hz，1H)，1.77(s，3H)，1.48(s，3H).

实施例603

5-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-5-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。

在装有回流冷凝器和磁力搅拌棒的500mL一颈圆底烧瓶中加入5-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-氧代-丁-2-炔基)-5-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(从实施例602中获得)和EtOH(300mL)。向该悬浮液中添加作为固体物的2，5-二氯苯基肼(10g，56.5mmol)。所得悬浮液被加热形成均匀溶液，然后在回流温度下在空气气氛中搅拌5小时。溶液被冷却到室温和溶剂在减压下浓缩。所得粗产物由硅胶急骤柱色谱法(EtOAc/己烷)提纯，获得标题化合物，为白色固体(24.2g，42.3mmol，2个步骤达到77％)。该产物也可通过从热的甲醇中重结晶来提纯。HPLC(方法V)：R_t＝11.14min。MS(ES+)：对于C₂₈H₂₁Cl₃N₂O₅计算的精确质量，570.05；m/z实测值，571.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.72(s，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.38-7.30(m，5H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66-6.60(m，2H)，6.36(s，1H)，5.95(s，2H)，3.44(d，J＝14.6Hz，1H)，3.26(d，J＝14.6Hz，1H)，1.42(s，6H).

实施例604

3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-2-羟基丙酸甲基酯。在1L的单颈圆底烧瓶中将5-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-5-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(20.17g，0.0353mol)溶解在无水甲醇(500mL)中。在该搅拌溶液中将甲醇钠(2.10g，0.0388mol)一次添加进去。溶液在室温下搅拌一夜。在完成之后，将水(500mL)添加到该烧瓶中。反应混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。全部有机层被合并，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤和在真空下浓缩。粗醇由硅胶急骤柱色谱法(25％EtOAc/己烷)提纯，获得标题化合物(16.38g，85％)，为浅黄色油。HPLC(方法V)：纯度99％；R_t＝10.85min。MS(ES+)：对于C₂₆H₁₉Cl₃N₂O₅计算的精确质量，544.O₄；m/z实测值，545.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.72(m，1H)，7.59(dt，J＝6.9，1.7Hz，1H)，7.32(m，5H)，6.69(m，1H)，6.61(m，2H)，6.32(s，1H)，5.95(s，2H)，4.72(s，1H)，3.73(s，3H)，3.70(d，J＝14.7Hz，1H)，3.62(d，J＝14.7Hz，1H).

实施例605

(Z)-3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸甲基酯。

在500mL一颈圆底烧瓶中将3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-2-羟基丙酸甲基酯(16.38g，0.030mol)溶解在无水CH₂Cl₂(160mL)中。溶液使用冰浴被冷却到0℃。在0℃下，在搅拌下滴加三氟甲磺酸酐(16.92g，0.060mol)。所得溶液搅拌10min。然后滴加无水吡啶(11.82g，0.15mol)。在滴加过程中混合物的温度升高了8-10度。反应烧瓶在0℃下保持另外1小时。然后让反应升至室温，然后搅拌48小时。反应由水(250mL)的添加来淬灭。将层分离，水层用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取。全部有机层被合并，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤，然后在减压下浓缩得到油。由硅胶色谱分析法(10-25％EtOAc/己烷)提纯得到具有30∶1 Z与E选择性(由1H NMR测定)的标题化合物(14.0g，88％)，为浅桔黄色/褐色泡沫体。HPLC(方法V)：纯度，99％；R_t＝11.30min.MS(ES+)：对于C₂₆H₁₇Cl₃N₂O₄，计算的精确质量，526.03；m/z实测值，527.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.49(d，J＝0.7Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.04(s，1H)，6.72(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，6.66(m，2H)，6.59(s，1H)，5.96(s，2H)，3.91(s，3H).

实施例606.实施例122的另一种制备方法。

在500mL单颈圆底烧瓶中将(Z)-3-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-(2，5-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-苯基)-丙烯酸甲基酯(14.0g，0.0265mol)溶解在1，4-二烷(140mL)中。在该搅拌溶液中添加去离子水(140mL)，随后添加LiOH(3.17g，0.132mol)。该烧瓶然后被浸没在已经预热到75-77℃的温度的油浴中。在12小时后，加热浴被移走，烧瓶冷却至0℃和该pH用6N HCl调节到pH～4。酸化了的溶液用EtOAc(3×100mL)萃取.全部有机层被合并，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到粗的酸，为浅黄色油状固体。将粗产物溶于无水CH₂Cl₂(100mL)中，然后在搅拌下缓慢添加在己烷(100mL)中的10％EtOAc。沉淀立即开始。取出搅拌棒，烧瓶在室温下静置几个小时。收集固体，在真空烘箱中干燥(外壳真空，60℃，3天)，得到标题化合物(11.1g，82％产率)，为灰白色晶体粉末。该产物也可通过从热的EtOH中重结晶来提纯。Mp 174℃。HPLC(方法V)：纯度，99％；R_t＝10.49min。MS(ES+)：对于C₂₅H₁₅Cl₃N₂O₄计算的精确质量，512.01；m/z实测值，513.1[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.48(m，1H)，7.45(m，1H)，7.43(m，2H)，7.36(m，1H)，7.32(m，2H)，6.75(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，6.68(m，3H)，5.99(s，2H).

实施例608

(Z)-2，3-二苯基-丙烯酸甲酯。

在25mL一颈圆底烧瓶中将2-羟基-2，3-二苯基-丙酸甲酯(0.523g，2.04mmol)溶解在无水CH₂Cl₂(5mL)中。溶液使用冰浴被冷却到0℃。在0℃下，在搅拌下滴加三氟甲磺酸酐(0.633g，2.24mmol)。所得溶液搅拌10min。然后滴加无水吡啶(0.403g，5.10mmol)。反应烧瓶在0℃下保持另外1小时。然后让反应混合物升至室温，并搅拌48小时。反应由水(20mL)的添加来淬灭。将层分离，水层用CH₂Cl₂(2×15mL)萃取。全部有机层被合并，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤，然后在减压下浓缩得到油。由硅胶色谱分析法(10-25％EtOAc/己烷)提纯得到具有44∶1 Z与E选择性(由1H NMR测定)的标题化合物(0.427g，88％)，为浅黄色油。HPLC(方法V)：纯度，99％；R_t＝10.42min。MS(ES+)：对于C₁₆H₁₄O₂计算的精确质量，238.28；m/z实测值，239.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.47-7.45(m，2H)，7.40-7.29(m，8H)，7.04(br s，1H)，3.79(d，J＝2.6Hz，3H).

实施例609-619按照与实施例608所述类似的方式来制备。

实施例609

(Z)-3-苯基-2-三氟甲基-丙烯酸甲酯。标题化合物是从2-苄基-3，3，3-三氟甲基-2-羟基丙酸甲基酯制备的。HPLC(方法V)：纯度，98％；R_t＝10.17min。MS(ES+)：对于C₁₁H₉F₃O₂计算的精确质量，230.06；m/z未观察，没有离子化。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.41-7.38(m，1H)，7.35-7.33(m，3H)，7.19-7.18(m，2H)，3.80(s，3H).

实施例610

(Z)-3-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-丙烯酸甲基酯。标题化合物是从2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-丙酸甲基酯制备的。HPLC(方法V)：纯度，99％；R_t＝9.84min。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：7.47-7.45(m，1H)，7.38-7.15(m，6H)，6.94-6.86(m，2H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H).

实施例611

(Z)-2，3-二苯基-丙烯酸异丙基酯。

标题化合物是从2-羟基-2，3-二苯基-丙酸异丙基酯制备的。HPLC(方法V)：纯度，94％；R_t＝10.95min。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：7.47-7.46(m，1H)，7.41-7.28(m，6H)，7.04(br s，1H)，5.14(quint，J＝6.3Hz，1H)，1.19(d，J＝6.3Hz，6H).

实施例612

(Z)-2-(3-氯苯基)-戊-2-烯-4-炔酸甲基酯。标题化合物是从2-羟基-2-(3-氯苯基)-戊-4-炔酸甲基酯制备的，具有8∶1 Z/E的选择性。HPLC(方法R)：纯度，99％；R_t＝9.61min。MS(ES+)：对于C₁₂H₉ClO₂计算的精确质量，220.03；m/z实测值，221.2[M+H]⁺。

¹H NMR：(500MHz，CDCl₃)：7.38-7.24(m，4H)，6.17(d，J＝2.6Hz，1H)，3.88(s，3H)：3.48(d，J＝2.6Hz，1H).

实施例613

(Z)-2-(3-氯-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲基酯。

标题化合物是从2-(3-氯-苯基)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲基酯制备的。

实施例614

(E)-2-甲基-3-苯基-丙烯酸甲基酯。

标题化合物是从2-羟基-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯制备的。该产物是作为标题化合物和2-苄基-丙烯酸甲酯的混合物获得的。

实施例615

(E)-3-苯基-丙烯酸甲酯。

标题化合物是从2-羟基-3-苯基-丙酸甲基酯制备的。

实施例616

(Z)-2-苯基-丁-2-烯酸甲酯。

标题化合物是从2-羟基-2-苯基-丁酸甲基酯制备的。

实施例617

(Z)-4-甲基-2-苯基-戊-2-烯酸甲酯。

标题化合物是从2-羟基-4-甲基-2-苯基-戊酸甲酯制备的。

实施例618

(Z)-3-联苯-4-基-2-苯基-丙烯酸甲酯。

标题化合物是从3-联苯-4-基-2-羟基-2-苯基-丙酸甲酯制备的。

实施例619

5-甲氧基-3-苯基-5H-呋喃-2-酮。

标题化合物是从3-[1，3]二氧戊环-2-基-2-羟基-2-苯基-丙酸甲酯制备的。

实施例620-622可以通过使用与在实施例608中所述的类似的程序来制备。

实施例620

(Z)-2-苯基-2，4-戊二烯酸甲酯。

标题化合物可以从2-羟基-2-苯基-戊-4-烯酸甲酯制备。

实施例621

(Z)-2-苯基-丁-2-烯-二酸甲酯。

标题化合物可以从2-羟基-2-苯基丁二酸甲酯制备。

实施例622

5-甲基-3-苯基-5H-呋喃-2-酮。

标题化合物可以从2-羟基-2-苯基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-戊酸甲酯制备。本领域中技术人员将认识到，任何所需的用酸如1N HCl的处理可以在该程序的后处理阶段中进行。

检定法

细胞培养

已经稳定转染了CCK-1受体的CHO-K1细胞在补充了L-谷氨酰胺(2mM)，青霉素(50单元/mL)和链霉素(50μg/mL)的DMEM中生长。细胞在连续G418选择(2mM)下培养并使用橡胶细胞刮棒进行收集。在从原始贮料再接种之前，CHO-K1细胞被亚培养最大10倍。

膜制备

从稳定转染的CHO-K1细胞制备膜。冷冻细胞团粒(pellet)(-40℃)在14mL的缓冲液A(10mM HEPES，130mM NaCl，4.7mM KCl，5mMMgCl，1mM EGTA和15.4mg/100mL杆菌肽，pH7.2)中融化，该缓冲液A是Harper，E.A.等人(Br.J.Pharmacol.1996，118，1717-1726)改进的。融化的团粒通过使用Polytron PT-10(7 X 1s)均化。均化物在1500rpm(600 X g)下离心处理5min，然后所得团粒被废弃。上层清液再次离心处理以收集该受体-膜团粒(25min 15,000rpm；39,800 X g)，它被再悬浮在缓冲液A中。

培养条件

全部分析是在96-孔板(GF/B微孔过滤板)中使用缓冲液A来进行，具有0.3μM PD-134，308，用于稀释。包含CCK-2受体配位体以便消除这一受体亚型对于该结合的贡献。为了最佳的细胞数量测定实验，20pM[125I]-BH-CCK-8S(50μL60pM溶液)用一定范围的细胞浓度(2.5×10⁵到12.5×10⁵细胞/孔)以150μL的总体积进行培养。在15μL的缓冲液A存在下测定[125I]-BH-CCK-8S的总结合。[125I]-BH-CCK-8S的非特异性结合是在15μL的100μM 2-萘磺酰基L-天冬氨酰(2-苯乙基)酰胺(2-NAP：参见Hull，R.A.等人Br.J.Pharmacol.1993，108，734-740)，CCK-1受体选择性拮抗剂(它在结构上与该放射性配体[125I]-BH-CCK-8S无关)，存在下测定的。该分析制剂在21±3℃下培养1小时，然后通过在减压下快速过滤该制剂来终止分析。承载的滤纸使用未稀释的PBS(100μL)洗涤三次，然后将残留物转移到5mL闪烁管中。结合放射性通过使用γ计数管(计数时间＝1min)来测定的。从这些实验中，在40mL缓冲液中有1个团粒的细胞浓度(2.5×10⁶细胞/mL)被选择用于其它分析(下面)。为了确认该放射性配体浓度和该分析的培养时间，还进行饱和和动力学结合研究(参见M.F.Morton，ThePharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in theHuman Gastrointestinal Tract.，PhD Thesis，University of London，2000)。新型化合物的亲合性通过用15μL的竞争性配位体(0.1pM-1mM)在21±3℃下培养膜制剂达60min来估计。该分析然后根据以上列出的程序来终止。

数据分析

pKi值通过使用Cheng和Prusoff的方程式来测定(Biochem.Pharmacol.(1973)22，pp3099-3108)：

K_{1} = \frac{{IC}_{50}}{1 + \frac{[L]}{K_{D}}}

为了绕过低亲合性的化合物的与计算机辅助的数据分析有关的问题，在目前研究中获得的数据根据Morton(2000)描述的方法来进行加权。简言之，100％和0％特异性结合通过使用总结合以及在高浓度的参比拮抗剂2-NAP存在下获得的结合来独立地定义。

表

实施例	pKi	实施例	pKi	实施例	pKi
实施例	pKi	实施例	pKi	实施例	pKi	1	8.0	198	8.1	56	7.3
2	8.0	208	5.5	80	7.9	1	8.0	198	8.1	56	7.3
2	8.0	208	5.5	80	7.9	3	6.6	210	7.9	92	8.2
4	8.0	211	7.9	93	6.6	3	6.6	210	7.9	92	8.2
4	8.0	211	7.9	93	6.6	7	8.1	221	7.8	105	6.5
18	7.4	246	7.4	47	6.7	7	8.1	221	7.8	105	6.5
18	7.4	246	7.4	47	6.7	19	7.5	77	7.8	51	8.3
21	6.8	106	7.2	303	5.9	19	7.5	77	7.8	51	8.3
21	6.8	106	7.2	303	5.9	24	7.7	322	7.4	305	5.7
26	7.1	328	7.7	308	7.2	24	7.7	322	7.4	305	5.7
26	7.1	328	7.7	308	7.2	27	8.2	334	7.0	311	7.7
28	5.9	71	7.6	48	7.1	27	8.2	334	7.0	311	7.7
28	5.9	71	7.6	48	7.1	29	7.4	72	7.3	50	7.0
31	6.0	261	7.9	79	6.9	29	7.4	72	7.3	50	7.0
31	6.0	261	7.9	79	6.9	32	7.2	262	7.9	82	5.9
37	7.7	64	7.3	83	7.2	32	7.2	262	7.9	82	5.9
37	7.7	64	7.3	83	7.2	40	8.1	65	5.7	88	7.4
42	8.2	66	7.7	90	6.1	40	8.1	65	5.7	88	7.4
42	8.2	66	7.7	90	6.1	43	7.0	68	6.6	86	8.4
46	7.7	74	8.2	87	7.6	43	7.0	68	6.6	86	8.4
46	7.7	74	8.2	87	7.6	145	7.8	129	7.8	91	7.9

148	7.8	131	6.9	101	7.8
148	7.8	131	6.9	101	7.8	151	6.7	132	8.0	104	7.4
152	7.9	136	8.2	349	7.1	151	6.7	132	8.0	104	7.4
152	7.9	136	8.2	349	7.1	153	7.8	137	8.0	352	7.5
155	8.0	138	7.5	75	7.1	153	7.8	137	8.0	352	7.5
155	8.0	138	7.5	75	7.1	157	7.9	335	7.5	110	7.9
167	7.9	54	7.4	111	8.4	157	7.9	335	7.5	110	7.9
167	7.9	54	7.4	111	8.4	168	8.1	58	6.3	112	8.4
170	8.1	59	8.5	115	8.2	168	8.1	58	6.3	112	8.4
170	8.1	59	8.5	115	8.2	177	7.9	60	8.3	118	8.3
181	7.8	271	7.8	120	8.0	177	7.9	60	8.3	118	8.3
181	7.8	271	7.8	120	8.0	182	7.9	275	7.7	121	8.1
189	7.4	276	8.2	122	8.8	182	7.9	275	7.7	121	8.1
189	7.4	276	8.2	122	8.8	190	8.0	287	7.7	123	6.6
195	8.0	52	8.0	124	7.4	190	8.0	287	7.7	123	6.6
195	8.0	52	8.0	124	7.4					363	6.1

已经具体详细地叙述了本发明并且举例说明了将本发明付诸实施的，但是对于本领域中的那些技术人员显而易见是，在不脱离本发明的精神或范围的前提下所牵涉的基本原则可以有无数的变化，应用，改进和延伸。需要理解的是，前面所述是仅仅举例而已，并且本发明不限于在这里描述和显示的各个部分的特定形式或安排。

Claims

1.制备通式(I’)化合物、

它们的酯、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或药物学上可接受的盐的方法，

其中，

R^1’是1-或2-位取代基，该取代基选自-H，

a)苯基，任选被R^p’单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^p’选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y’和R^z’独立地选自-H，-C_1-6烷基，和C_1-6链烯基，或R^y’和R^z’可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y’)R^z’，-(N-R^t’)COR^t’，-(N-R^t’)SO₂C_1-6烷基(其中R^t’是-H或-C^1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t’与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m’)-C_1-6烷基(其中m’选自0，1和2)，-SO₂N(R^y’)R^z’，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

c)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分上以形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^p’单-，二-，或三-取代；

d)萘基，任选被R^p’单-，二-，或三-取代；

h)-C_1-8烷基；和

i)-C_1-4烷基，其被选自a)到g)中的任何一个的取代基单取代；

R^2’选自：

R^q’选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y’和R^z’独立地选自-H，-C_1-6烷基，和C_1-6链烯基，或R^y’和R^z’可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y’)R^z’，-(N-R^t’)COR^t’，-(N-R^t’)SO₂C_1-6烷基(其中R^t’是H或C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t’与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m’)-C_1-6烷基(其中m’选自0，1和2)，-SO₂N(R^y’)R^z’，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

iv)萘基，任选被R^q’单-，二-，或三-取代；

v)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有-个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-6烷基)替代，有至多一个另外碳原子任选被N替代，任选地被R^q’单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并或吡啶并稠合：环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并或吡啶并稠合结构部分任选被R^q’单-，二-，或三-取代；和

R^3’选自-H，卤素，和-C_1-6烷基；

n’是0；

Ar’选自：

R^r’选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y’)R^z’(其中R^y’和R^z’独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_1-6链烯基，或R^y’和R^z’可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y’)R^z’，-(N-R^t’)COR^t’，-(N-R^t’)SO₂C_1-6烷基(其中R^t’是-H或-C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t’与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)^m’)-C_1-6烷基(其中m’选自0，1和2)，-SO₂N(R^y’)R^z’，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

B)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^r’单-，二-，或三-取代；

C)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^r’单-，二-，或三-取代；

D)萘基，任选被R^r’单-，二-，或三-取代；

H)-C_1-8烷基，其中连接的碳原子不携带氢取代基，任选被选自a)-g)中任何一个的取代基单取代，和任选被R^r’单-，二-，或三-取代；

R^5’是-COOR^6’，其中R^6’选自-H和-C_1-4烷基；

该方法包括：提供α-羟基酯化合物，后者具有

(a)α-碳成员，它通过一个居间亚甲基被不具有键接于该亚甲基上的脱水可除去的氢的基团进行烷基化，

(b)酯结构部分，它具有羧基直接连接于该α-碳成员上，和

(c)连接于该α-碳成员上的取代基，其中取代基的体积大于所述酯结构部分的体积，和用脱水剂处理该α-羟基酯化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中R^1’，任选被R^p’取代，选自氢，a)苯基，5-，6-，7-，8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基，4-，5-，6-，7-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，4-，5-，6-，7-二氢吲哚基，4-，5-，6-，7-异二氢氮茚基，1，2，3，4-四氢-喹啉-4，5，6或7-基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-4，5，6或7-基，

d)萘基，

i)被a)-g)的优选取代基中的任何一个单取代的-C_1-2烷基。

3.根据权利要求1的方法，其中R^1’，任选被R^p’取代，选自-H，甲基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基，吡啶基，吡啶基甲基和吡啶基-N-氧化物。

4.根据权利要求1的方法，其中R^1’选自苯基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，4-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，4-叔丁基-苯基，苄基，环己基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，4-三氟甲基-2-吡啶基，2-吡啶基-N-氧化物，4-甲磺酰基-苯基，4-苯氧基-苯基，4-异丙基-苯基，4-乙氧基-苯基，4-羟基-苯基，4-吡啶基-甲基，苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，和环己基甲基。

5.根据权利要求1的方法，其中R^p’选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-CN，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NH(CO)H，-NHCOCH₃，-NCH₃(CO)H，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SOCH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基。

6.根据权利要求1的方法，其中R^p’选自甲基，甲氧基，乙氧基，氯，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，叔丁基，甲磺酰基，苯氧基，异丙基，和羟基。

7.根据权利要求1的方法，其中R^2’，任选被R^q’取代，选自：

iv)萘基，

8.根据权利要求1的方法，其中R^2’，任选被R^q’取代，选自苯基，萘基，吡啶基，苯硫基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，二氢吲哚基，异喹啉基，和喹啉基。

9.根据权利要求1的方法，其中R^2’选自4-甲基-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，3，4-二氯-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，4-甲氧基-苯基，苯基，4-苯氧基-苯基，萘-2-基，吡啶-3-基，2-氯-吡啶-3-基，吡啶-4-基甲基，4-苄氧基-苯基，4-二甲基氨基-苯基，4-溴-3-甲基-苯基，3-甲氧基-4-甲基-苯基，3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基，4-溴-2-氯-苯基，4-溴-苯基，3-二甲基氨基-苯基，4-吗啉-1-基-苯基，4-吡咯烷-1-基-苯基，4-(N-丙基氨基)-苯基，4-(N-异丁基氨基)-苯基，4-二乙基氨基-苯基，4-(N-烯丙基氨基)-苯基，4-(N-异丙基氨基)-苯基，4-(N-甲基-N-丙基氨基)-苯基，4-(N-甲基-N-异丙基氨基)-苯基，4-(N-甲基-N-乙基氨基)-苯基，4-氨基-苯基，4-(N-甲基-N-丙基氨基)-2-氯-苯基，4-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-氯-苯基，4-(吡咯烷-1-基)-2-氯-苯基，4-氮杂环丁烷基-苯基，4-(吡咯烷-2-酮-1-基)-苯基，4-溴-3-甲基-苯基，4-氯-3-甲基-苯基，1-甲基-5-二氢吲哚基，5-二氢吲哚基，5-异喹啉基，6-喹啉基，苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基，和7-甲氧基-苯并呋喃-2-基。

10.根据权利要求1的方法，其中R^q’选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-CN，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NH(CO)H，-NHCOCH₃，-NCH₃(CO)H，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SO(CH₃)，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基。

11.根据权利要求1的方法，其中R^q’选自甲基，溴，氯，甲氧基，环戊基氧基，苯氧基，苄氧基，吡咯烷基，N-甲基-N-乙基氨基和二甲基氨基。

12.根据权利要求1的方法，其中有0，1，或2个R^q’取代基。

13.根据权利要求1的方法，其中R^3’选自-H，-F，-Cl，-Br，和-CH₃。

14.根据权利要求1的方法，其中R^3’是-H。

15.根据权利要求1的方法，其中Ar’，任选被R^r’取代，选自：

D)萘基，

H)叔丁基，叔己基，-CF₃，-CF₂C_1-4烷基，和

I)乙烯基，乙炔基，肉桂基。

16.根据权利要求1的方法，其中Ar’，任选被R^r’取代，选自苯基，萘基，苯并呋喃-3-基，4，5，6或7-苯并噻吩基，4，5，6或7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，8-喹啉基，2-吲哚基，3-吲哚基，吡啶基，环丙基，环戊基，环己基，-CF₃，和叔丁基。

17.根据权利要求1的方法，Ar’选自苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，2-氟-3-三氟甲基-苯基，2-氟-苯基，2，3-二氟-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，3-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-氯-4-氟-苯基，苯并呋喃-3-基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，3-乙氧基-苯基，萘-1-基，萘-2-基，苯并[b]噻吩-4-基，3-硝基-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基，3-吲哚基，1-甲基-吲哚-3-基，4-联苯基，3，5-二甲基-苯基，3-异丙氧基-苯基，3-二甲基氨基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，2-甲基-3-三氟甲基-苯基，叔丁基，和-CF₃。

18.根据权利要求1的方法，其中有0，1，或2个R^r’取代基。

19.根据权利要求1的方法，其中R^r’选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，-丙基，-叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-CN，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NH(CO)H，-NHCOCH₃，-NCH₃(CO)H，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-Br，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯啉-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基。

20.根据权利要求1的方法，其中R^r’选自甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二甲基氨基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，苯基，和三氟甲基硫烷基。

21.根据权利要求1的方法，其中R^5’是-COOR^6’，其中-COOR^6’是-COOH或可水解基团。

22.根据权利要求1的方法，其中R^5’选自-COOCH₃，-COOCH₂CH₃和-COOCH(CH₃)₂。

23.制备通式(II)的化合物、它们的酯、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、和药物学上可接受的盐的方法，

G选自

b)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^p”单-，二-，或三-取代；

c)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^p”单-，二-，或三-取代；

d)萘基，任选被R^p”单-，二-，或三-取代；

Ar”选自：

A)苯基，任选被R^r”单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-进行二取代；

B)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C_1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被R^r”单-，二-，或三-取代；

C)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被R^r”单-，二-，或三-取代；

D)萘基，任选被R^r”单-，二-，或三-取代；

Y是-H或-C_1-4烷基；

该方法包括：提供α-羟基酯化合物，后者具有

(b)酯结构部分，它的羧基直接连接于该α-碳成员上，和

24.根据权利要求23的方法，其中G，任选被R^p”取代，选自

d)萘基，

h)甲基，异丙基，叔丁基，叔己基，-CF₃，-CF₂C_1-4烷基，

i)乙烯基，乙炔基，肉桂基，和

j)-COO甲基，-COO苯基，-COO苄基，-COO环己基，-COO异戊基。

25.根据权利要求23的方法，其中G，任选被R^p”取代，选自苯基，环己基，吡啶基，和吡唑基。

26.根据权利要求23的方法，G选自苯基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，4-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，4-叔丁基-苯基，4-三氟甲基-2-吡啶基，4-甲磺酰基-苯基，4-苯氧基-苯基，4-异丙基-苯基，4-乙氧基-苯基，4-羟基-苯基，苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，3-吡唑基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，环己基，吗啉基，叔丁基，-CF₃，甲基，异丙基，乙烯基，肉桂基，-COO甲基，-COO苯基，和-COO环己基。

27.根据权利要求23的方法，其中R^p”选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NHCOCH₃，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基。

28.根据权利要求23的方法，其中R^p”选自甲基，甲氧基，乙氧基，氯，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，叔丁基，甲磺酰基，苯氧基，异丙基，和羟基。

29.根据权利要求23的方法，其中Ar”，任选被R^r”取代，选自：

D)萘基，

H)叔丁基，叔己基，-CF₃，-CF₂C_1-4烷基，和

I)乙烯基，乙炔基，肉桂基。

30.根据权利要求23的方法，其中Ar”，任选被R^r”取代，选自苯基，萘基，苯并呋喃-3-基，4，5，6或7-苯并噻吩基，4，5，6或7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，8-喹啉基，2-吲哚基，3-吲哚基，吡啶基，环丙基，环戊基，环己基，-CF₃，和叔丁基。

31.根据权利要求23的方法，其中Ar”选自苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，2-氟-3-三氟甲基-苯基，2-氟-苯基，2，3-二氟-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，3-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-氯-4-氟-苯基，苯并呋喃-3-基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，3-乙氧基-苯基，萘-1-基，萘-2-基，苯并[b]噻吩-4-基，3-硝基-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基，3-吲哚基，1-甲基-吲哚-3-基，4-联苯基，3，5-二甲基-苯基，3-异丙氧基-苯基，3-二甲基氨基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，2-甲基-3-三氟甲基-苯基，叔丁基，和-CF₃。

32.根据权利要求23的方法，其中有0，1或2个R^r”取代基。

33.根据权利要求23的方法，其中R^r”选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NHCOCH₃，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基。

34.根据权利要求23的方法，其中R^r”选自甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二甲基氨基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，苯基，和三氟甲基硫烷基。

35.根据权利要求23的方法，其中Y是-H，甲基，乙基，异丙基，或丙基。

36.制备通式(III)的化合物、它们的酯、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、和药物学上可接受的盐的方法，

其中

Ar”选自：

A)苯基，任选被R^r”单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC_1-4亚烷基O-，-(CH₂)_2-3NH-，-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-，-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-，或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^r”选自-OH，-C_1-6烷基，-OC_1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C_3-6环烷基，-OC_3-6环烷基，-CN，-NO₂，-N(R^y”)R^z”(其中R^y”和R^z”独立地选自-H，-C_1-6烷基，和-C_1-6链烯基，或R^y”和R^z”可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C^1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(R^y”)R^z”，-(N-R^t”)COR^t”，-(N-R^t”)SO₂C_1-6烷基(其中R^t”是-H或-C_1-6烷基或在同一个取代基上的两个R^t”与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C_1-6烷基，-(S＝(O)_m”)-C_1-6烷基(其中m”选自0或2)，-SO₂N(R^y”)R^z”，-SCF₃，卤素，-CF₃，-OCF₃，-COOH，和-COOC_1-6烷基；

D)萘基，任选被R^r”单-，二-，或三-取代；

Z是-C_1-8烷基或-OC_1-8烷基；

该方法包括：提供α-羟基酯化合物，后者具有

(b)酯结构部分，它的羧基直接连接于该α-碳成员上，和

37.根据权利要求36的方法，其中Ar”，任选被R^r”取代，选自：

D)萘基，

H)叔丁基，叔己基，-CF₃，-CF₂C_1-4烷基，和

I)乙烯基，乙炔基，肉桂基。

38.根据权利要求36的方法，其中Ar”，任选被R^r”取代，选自苯基，萘基，苯并呋喃-3-基，4，5，6或7-苯并噻吩基，4，5，6或7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，8-喹啉基，2-吲哚基，3-吲哚基，吡啶基，环丙基，环戊基，环己基，-CF₃，和叔丁基。

39.根据权利要求36的方法，其中Ar”选自苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，5-二甲基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-三氟甲基-苯基，2-氟-3-三氟甲基-苯基，2-氟-苯基，2，3-二氟-苯基，2-氯-苯基，3-氯-苯基，4-氯-苯基，2，3-二氯-苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-氯-4-氟-苯基，苯并呋喃-3-基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二-甲氧基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，3-乙氧基-苯基，萘-1-基，萘-2-基，苯并[b]噻吩-4-基，3-硝基-苯基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基，3-吲哚基，1-甲基-吲哚-3-基，4-联苯基，3，5-二甲基-苯基，3-异丙氧基-苯基，3-二甲基氨基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，2-甲基-3-三氟甲基-苯基，叔丁基，和-CF₃。

40.根据权利要求36的方法，其中有0，1，或2个R^r”取代基。

41.根据权利要求36的方法，其中R^r”选自-OH，-CH₃，-CH₂CH₃，异丙基，叔丁基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-O环戊基，-O环己基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-NO₂，-C(O)NH₂，-C(O)N(CH₃)₂，-C(O)NH(CH₃)，-NHCOCH₃，-NCH₃COCH₃，-NHSO₂CH₃，-NCH₃SO₂CH₃，-C(O)CH₃，-SO₂CH₃，-SO₂NH₂，-SO₂NHCH₃，-SO₂N(CH₃)₂，-SCF₃，-F，-Cl，-CF₃，-OCF₃，-COOH，-COOCH₃，-COOCH₂CH₃，-NH₂，-NHCH₃，-NHCH₂CH₃，-NH(CH₂CH₂CH₃)，-NH(CH(CH₃)CH₂CH₃)，-NH(烯丙基)，-NH(CH₂(CH₃)₂)，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-NCH₃(CH₂CH₂CH₃)，-NCH₃(CH₂CH₃)，-NCH₃(CH(CH₃)₂)，吡咯烷-2-酮-1-基，氮杂环丁烷基，哌啶-1-基，2-或3-吡咯啉-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，和高哌啶-1-基。

42.根据权利要求36的方法，其中R^r”选自甲基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二甲基氨基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，苯基，和三氟甲基硫烷基。

43.根据权利要求36的方法，其中Z选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，和己氧基。

44.根据权利要求36的方法，其中Z是甲基或甲氧基。

45.根据权利要求23的方法，其中α-羟基酯化合物是通式S5的化合物

其中G，Ar”和Y与权利要求23中定义一样。

46.根据权利要求45的方法，其中所述脱水剂是三氟甲磺酸酐，氟磺酸酐，甲磺酰氯，和它们的化学上相容的混合物中的一种。

47.根据权利要求45的方法，其中所述脱水剂是在吡啶存在下的三氟甲磺酸酐。

48.根据权利要求45的方法，进一步包括在用所述脱水剂处理之后的水解。

49.根据权利要求45的方法，进一步包括通过将通式S1的扁桃酸类似物烷基化来获得通式S5的所述α-羟基酯化合物

50.根据权利要求49的方法，进一步包括在烷基化之前将该扁桃酸类似物保护以形成保护的烷基化产物，然后将该保护的烷基化产物脱保护而形成通式S5的化合物。

51.根据权利要求49的方法，其中烷基化包括用正丁基锂，LDA，LiHMDS，NaH和它们在化学上相容的混合物之中的一种处理通式S2的扁桃酸类似物。

52.根据权利要求36的方法，其中所述α-羟基酯化合物是通式S23的化合物

其中Z，Ar”与在权利要求36中定义相同，和Y’是-C_1-4烷基。

53.根据权利要求52的方法，其中所述脱水剂是三氟甲磺酸酐，氟磺酸酐，甲磺酰氯，和它们的化学上相容的混合物中的一种。

54.根据权利要求52的方法，其中所述脱水剂是在吡啶存在下的三氟甲磺酸酐。

55.根据权利要求52的方法，进一步包括通过将通式S1的扁桃酸类似物烷基化来获得通式S23的α-羟基酯化合物

56.根据权利要求55的方法，进一步包括在烷基化之前将该扁桃酸类似物保护以形成保护的烷基化产物，然后将该保护的烷基化产物脱保护而形成通式S23的化合物。

57.根据权利要求56的方法，其中烷基化包括用正丁基锂，LDA，LiHMDS，NaH和它们的化学上相容的混合物之中的一种处理所述扁桃酸类似物。

58.根据权利要求1的方法，其中所述α-羟基酯化合物是通式S13的化合物

其中R^1’，R^2’，Ar’，和R^6’与在权利要求1中定义相同。

59.根据权利要求58的方法，其中所述脱水剂是三氟甲磺酸酐，氟磺酸酐，甲磺酰氯，和它们的化学上相容的混合物中的一种。

60.根据权利要求58的方法，其中所述脱水剂是在吡啶存在下的三氟甲磺酸酐。

61.根据权利要求58的方法，进一步包括在用所述脱水剂处理之后的水解。

62.根据权利要求58的方法，进一步包括通过将通式S7的扁桃酸类似物烷基化，

形成通式S10的炔属加成化合物，来获得该α-羟基酯化合物。

63.根据权利要求62的方法，进一步包括形成通式S11的加成化合物

64.根据权利要求63的方法，进一步包括让通式S11的所述化合物与适宜取代的肼R^1’-NHNH₂缩合，形成吡唑衍生物。

65.根据权利要求64的方法，进一步包括将所述吡唑衍生物脱水形成通式S14的酯

66.根据权利要求65的方法，进一步包括将通式S14的化合物的酯水解，获得通式S14的所述化合物。

67.根据权利要求58的方法，其中α-羟基酯化合物是通式T6的化合物

其中R^1’，R^2’，和Ar’与在权利要求58中定义相同。

68.根据权利要求67的方法，其中所述脱水剂是三氟甲磺酸酐，氟磺酸酐，甲磺酰氯，和它们的化学上相容的混合物中的一种。

69.根据权利要求67的方法，其中所述脱水剂是在吡啶存在下的三氟甲磺酸酐。

70.根据权利要求67的方法，进一步包括通过将通式T2的扁桃酸类似物烷基化，

形成炔属加成化合物T3，来获得该α-羟基酯化合物，

71.根据权利要求70的方法，进一步包括与该加成化合物T3的偶联步骤以形成通式T4的加成化合物

72.根据权利要求71的方法，进一步包括让通式T4的化合物与肼R¹-NHNH₂缩合，形成通式T5的吡唑衍生物

73.根据权利要求72的方法，进一步包括将通式T5的吡唑衍生物脱保护，以形成通式T6的化合物

74.根据权利要求73的方法，进一步包括通式T6的所述吡唑衍生物脱水，形成通式T7的化合物的酯

75.根据权利要求74的方法，进一步包括将通式T7的所述化合物的酯水解，形成酸形式的通式T7的化合物

76.根据权利要求58的方法，其中所述通式S13的化合物是通式604的化合物

77.根据权利要求76的方法，其中脱水剂是三氟甲磺酸酐，氟磺酸酐，甲磺酰氯，和它们的化学上相容的混合物中的一种。

78.根据权利要求76的方法，其中脱水剂是在吡啶存在下的三氟甲磺酸酐。

79.根据权利要求76的方法，进一步包括通过用炔丙基溴将通式600的扁桃酸类似物烷基化，

形成通式601的炔属加成化合物，来获得通式604所述的α-羟基酯化合物，

80.根据权利要求77的方法，进一步包括在偶联反应中从所述加成化合物601形成通式602的化合物，

81.根据权利要求80的方法，进一步包括让通式602的所述化合物与肼缩合，形成通式603的吡唑衍生物

82.根据权利要求81的方法，进一步包括将通式603的所述吡唑衍生物脱保护，以形成通式604的化合物

83.根据权利要求82的方法，进一步包括将通式604的所述吡唑衍生物脱水，以形成通式605的化合物

84.根据权利要求83的方法，进一步包括将通式605的所述化合物的酯水解，获得通式606的所述化合物