KR20240056551A - 중추신경계 질병의 치료에 사용하기 위한 소르틸린 조절제로서의 2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산 유도체 - Google Patents

중추신경계 질병의 치료에 사용하기 위한 소르틸린 조절제로서의 2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산 유도체 Download PDF

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마누엘 야비에르 카세스-토마스
마드스 푸글상 기욀뷔
안데르스 뉘키에르
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Abstract

본 발명은 소르틸린에 결합하여 그의 활성을 조절하는 화합물에 관한 것이며, 여기서 화합물은 0.1보다 큰 혈액-뇌 Kpuu를 갖는다. 이 화합물은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있으며 중추신경계 질환 치료에 사용하기에 적합하다. 본 발명은 또한 소르틸린 활성의 조절제인 화학식 I의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 소르틸린 활성의 조절이 유익한 의학적 상태의 치료 또는 예방에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

중추신경계 질병의 치료에 사용하기 위한 소르틸린 조절제로서의 2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산 유도체
본 발명은 소르틸린(sortilin)에 결합하고 활성을 조절하는 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 소르틸린 활성의 조절이 유익한 의학적 상태를 치료 또는 예방하는데 있어서 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈액뇌장벽(blood brain barrier)을 통과할 수 있고 중추신경계(central nervous system) 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
소르틸린(sortilin)은 여러 리간드의 수용체 역할을 하는 Type I 막횡단 단백질이다(Petersen et al., 1997). 소르틸린은 신경계의 뉴런과 미세아교세포, 내이(inner ear) 및 대사 조절과 관련된 일부 말초 조직에서 풍부하게 발현된다(Tauris et al., 2020; Goettsch et al., 2017; Willnow et al., 2011; Kjolby et al., 2010). 신호 전달에 관여하는 수용체 역할을 하는 것 외에도, 소르틸린은 세포 표면 트랜스-골지(trans-Golgi) 네트워크와 엔도솜 경로(endosomal pathway) 사이에서 선택된 화물의 분류를 중재한다(Nykjaer & Willnow, 2012; Willnow, Petersen, & Nykjaer, 2008). 소르틸린은 소르틸린 또는 VS10p 도메인 수용체라는 수용체 계열을 정의하는 VPS10이라는 큰 세포 외 도메인을 보유하고 있다. 소르틸린의 VPS10P 도메인은 효모 VPS10P와 동종(homologous)이며 10개의 블레이드 베타 프로펠러 구조와 시스테인이 풍부한 10CC 모듈로 구성된다(Nykjaer & Willnow, 2012; Zheng, Brady, Meng, Mao, & Hu, 2011).
소르틸린은 프로-신경 성장 인자(pro-nerve growth factor, pro-NGF), 프로-BDNF, 프로-뉴로트로핀-3(pro-neurotrophin-3), 뉴로텐신 및 ApoB를 포함한 여러 리간드와 결합한다 (Chen et al., 2005; Kjolby et al., 2010; Mazella et al., 1998; Nykjaer et al., 2004; Quistgaard et al., 2009; Yano, Torkin, Martin, Chao, & Teng, 2009). 또한, 소르틸린은 리소좀 과정 확보, 항염증 반응 및 신경 영양 자극을 포함한 많은 세포 기능에 관여하는 분비 단백질인 프로그래눌린(PGRN)과 결합한다 (Galimberti, Fenoglio, & Scarpini, 2018). 소르틸린은 신속한 세포내이입 및 분해를 위해 PGRN을 표적으로 하며, 현재 소르틸린이 PGRN에 대한 가장 중요한 제거 수용체라는 것이 잘 확립되어 있다(Hu et al., 2010). 따라서, 소르틸린은 뇌뿐만 아니라 말초에서도 PGRN의 세포외 수준을 부정적으로 조절한다. 실제로 수용체가 부족하거나 차단되면 생쥐와 인간 모두에서 혈장 PGRN 수준이 증가한다 (Carrasquillo et al., 2010; Gass, Prudencio, Stetler, & Petrucelli, 2012; Hu et al., 2010; Lee et al., 2014; Miyakawa et al., 2020; Pottier et al., 2018).
전두측두엽치매(frontotemporal dementia)는 유전성이 매우 높은 치매이며 PGRN 유전자의 반수체부전증은 전체 사례의 최대 25%를 차지한다(Gijselinck, Van Broeckhoven, & Cruts, 2008). PGRN에 이형접합성 기능 상실 돌연변이가 있는 환자는 단백질의 세포외 수준이 50% 이상 감소하고 항상 PGRN을 질병의 원인 유전자로 만드는 FTD가 발생한다 (Baker et al., 2006; Carecchio et al., 2011; Cruts & Van Broeckhoven, 2008; Galimberti et al., 2010). 또한, PGRN 돌연변이 대립유전자는 알츠하이머병(AD) 환자에서 확인되었으며 (Brouwers et al., 2008; Sheng, Su, Xu, & Chen, 2014), 높은 수준의 세포외 PGRN은 ALS, 파킨슨병, 뇌졸중, 관절염 및 죽상경화증 모델에서 보호적이다 (Egashira et al., 2013; Laird et al., 2010; Martens et al., 2012; Tang et al., 2011; Tao, Ji, Wang, Liu, & Zhu, 2012; Van Kampen, Baranowski, & Kay, 2014).
그러나 소르틸린은 PGRN이 그 기능을 이끌어내는 데 필요하지 않다. 따라서 소르틸린 발현이 없는 뉴런은 PGRN 유발 뉴런 파생물에 동등하게 반응한다 (De Muynck et al., 2013; Gass, Lee, et al., 2012). 또한, PGRN은 소르틸린 결핍 세포의 신경 리소좀에 성공적으로 전달되어 대체 트래피킹 신호전달(trafficking pathway)이 존재함을 시사한다. 실제로 PGRN은 리소좀 단백질인 프로사포신(PSAP)에 결합할 수 있다. PSAP가 동족 수용체인 양이온 독립적인 만노스-6-인산 수용체 및 LRP1에 결합하면 PGRN을 리소좀으로 가져온다(Zhou et al., 2015). 마지막으로, 단일클론 항-소르틸린 항체를 사용한 2상 임상 시험에서 리소좀 무결성(lysosomal integrity)에 대한 마커는 정상이었다(NCT03987295).
기능성 PGRN 수용체는 아직 밝혀지지 않았다. 그러나 연구에 따르면 PGRN은 신경 세포 생존을 촉진하고 염증을 감소시키며 소교세포(microglia)에 의한 Aβ 세포내이입을 증가시키는 것으로 나타났다(Martens et al., 2012; Pickford et al., 2011; Yin et al., 2010).
PGRN이 소르틸린에 결합하려면 PGRN의 C 말단에 있는 3개의 아미노산(인간의 경우 QLL, 마우스의 경우 PLL)이 필요하며, PGRN의 마지막 24개 아미노산에서 유래된 펩타이드는 전장 단백질과 유사한 친화도로 결합한다 (Zheng et al., 2011). 이러한 결합 방식은 뉴로텐신 결합(Zheng et al., 2011), 즉 소르틸린의 NTIS1 결합 부위에서의 결합과 구조적으로 유사하다고 제안되었다. 오르후스 대학교와 공동으로 수행된 소르틸린 결합에 대한 뉴로텐신의 차단제를 식별하는 성공적인 소분자 스크린이 있었다 (Andersen et al., 2014; Schroder et al., 2014).
소르틸린은 전체 길이의 분류 능력이 있는 수용체로 존재하지만 다량체 신호 전달 수용체-리간드(multimeric signalling receptor-ligand)를 형성할 수도 있다. 소르틸린의 일부는 원형질막에서 유리되어 리간드(통증의 NT)를 제거하고 리간드의 활성을 제어할 수도 있다. 예를 들어, 소르틸린은 pro-BDNF의 BDNF로의 전환율을 제어하여 시냅스 가소성에 관여한다. 이는 다른 프로뉴로트로핀(proneurotrophins)에도 적용될 수 있다.
마지막으로, 수용체의 리간드인 스파딘(spadin)이라고도 불리는 소르틸린의 프로펩타이드는 다른 질병 중에서도 주요 우울증의 표적이 되는 막 수송체 TREK-1의 활성을 조절하는 것으로 입증되었다. 구조적으로, 소르틸린은 서열번호 1에 따른 아미노산 서열을 가지며 신호 펩타이드, 프로펩타이드, Vps10p 도메인, 10cc 도메인(10CCa + 10CCb), 막관통 도메인 및 세포질 내 꼬리(cytoplasmic tail)를 포함한다. 소르틸린의 내강 도메인(luminal domain)에는 6개의 잠재적인 N-연결 글리코실화 부위가 있는 반면, 세포질 꼬리는 다양한 어댑터 단백질의 모집(recruitment)을 가능하게 한다.
소르틸린은 수많은 리간드 및 막 수용체에 결합하여 결과적으로 세포 신호 전달 및 분류에 중요한 것으로 알려진 기능에 관여한다. 예를 들어, 소르틸린은 각각 신경 성장 인자(pro-NGF), 뇌 유래 신경 영양 인자(pro-BDNF) 및 신경영양 인자-3(proNT3)의 원형인 프로뉴로트로핀(proneurotrophins)에 의한 신호 전달에 관여한다. 단백질 p75NTR(p75 뉴로트로핀 수용체)과의 복합체에서, 소르틸린은 세포 및 동물 모델에서 퇴행 및 세포 사멸을 초래하는 프로뉴로트로핀 매개 세포사멸 효과에 대한 수용체를 형성하는 것으로 보고되었다 (Jansen 외, 2007; Tenk 외, 2005; Nykjaer 외, 2004).
이전 연구에서는 당뇨병 및 비만과 같은 질병과 관련된 세포 분류 및 신호 전달에서 소르틸린의 역할을 제안했다(Huang et al., 2013). 소르틸린은 GLUT4의 원형질막으로의 전이를 촉진하고 리소좀의 분해로부터 이를 구출한다(Pan et al., 2017). 소르틸린 수치는 이러한 질병과 관련된 염증 수치에 따라 조절되는 것으로 나타났다. 전염증성 사이토카인인 TNFα는 배양된 마우스와 인간 지방세포에서 뿐만 아니라 마우스에 주사했을 때 생체 내에서 소르틸린의 mRNA 수준과 단백질 수준을 모두 감소시킨다(Kaddai et al., 2009). 소르틸린은 또한 사이토카인 분비에 영향을 미칠 수 있다. 면역 세포에서 소르틸린을 표적으로 삼는 것이 염증을 약화시키고 죽상경화증 질환 진행을 감소시키기 위해 제안되었다(Mortensen et al., 2014). 추가로, US 2016/0331746에는 소르틸린의 활성 부위에 결합할 수 있는 소분자의 다양한 스캐폴드가 기술되어 있다. 소르틸린은 포도당 흡수 조절(Shi & Kandror. 2005) 및 지질 장애 질환의 발병(Gao et al., 2017)에 관여한다.
또한 혈장 소르틸린 수치는 관상동맥 심장 질환이나 당뇨병 환자를 식별하기 위한 잠재적인 바이오마커인 것으로 보고되었다(Oh et al., 2017; Moller et al., 2021). 혈장 내 소르틸린 수치가 증가하여 상기 질환을 앓고 있는 것으로 확인된 환자는 또한 혈당 수치가 향상되어 소르틸린이 이러한 질환을 치료하기 위한 치료 표적임을 암시한다. 가용성 소르틸린은 제2형 당뇨병 치료제로도 제안되었다(WO2021116290 A1, 2021).
TAR DNA-결합 단백질 43(TDP-43)은 다양한 신경퇴행성 질환과 관련이 있다. 예를 들어, TDP-43 봉입체는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 변성(FTLD) 및 알츠하이머병(AD)의 경우에서 발견되었다(Meneses et al., 2021).
TDP-43은 소르틸린을 포함한 여러 유전자 산물의 접합을 조절한다. 인간의 경우 스플라이싱에는 숨겨진 엑손 17b(엑손 17과 18 사이)가 포함되어 줄기에 정지코돈을 도입하여 잠재적으로 막에 결합되지 않은 단편을 생성한다(Prudencio et al., 2012). 더욱이, PGRN은 불용성 TDP-43의 수준을 감소시키고 축삭 변성을 늦출 수 있는 것으로 나타났다(Beel et al., 2018). 소르틸린 억제는 PGRN 수준을 증가시키므로 TDP 43과 관련된 신경퇴행성 질환의 치료에 유익하다.
소르틸린은 중추신경계(CNS)에 영향을 미치는 다양한 상태와 관련이 있다. 일부 연구에서는 우울증과 같은 정신 장애가 있는 환자에서 순환하는 소르틸린의 역할을 제안하며, 이는 신경영양 인자의 활성 변경과 관련될 수 있다(Buttenshon et al., 2015). 또한 소르틸린은 뇌 노화, 알츠하이머병 및 전두측두엽 치매에 영향을 미치는 것으로 보고되었다(Xu et al., 2019). 그러나 혈액뇌관문을 통과하여 CNS로 치료제를 전달하는 것은 큰 어려움을 안겨준다.
혈액뇌장벽은 순환 혈액의 용질이 뉴런이 있는 중추신경계의 세포외액으로 비선택적으로 교차하는 것을 방지하는 내피 세포의 매우 선택적인 반투과성 경계이다. 따라서 신경 질환의 치료는 혈액뇌관문을 통과하는 치료제의 제한된 침투로 인해 제한한다.
따라서 CNS 질환을 치료하기 위한 치료제는 혈액뇌관문을 통과할 수 있어야 한다. 이에 더해, 유리 약물 가설(free drug hypothesis)에서는 결합되지 않은 화합물만이 약리학적 효과와 상호작용하고 약리학적 효과를 유도할 수 있다고 명시하므로 뇌에 충분한 결합되지 않은 약물 농도가 있어야 한다.
테스트 화합물(Fub)의 결합되지 않은 부분을 결정하기 위해 샘플 상등액을 직렬 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용한 액체 크로마토그래피와 같은 방법으로 분석할 수 있다. 그런 다음 비결합 비율은 다음 공식에 따라 각 매트릭스에 대해 얻은 피크 면적 비율로부터 계산될 수 있다:
Fub = CPBS / Cplasma
여기서 CPBS와 Cplasma는 각각 PBS(수용자)와 혈장(공여자)의 분석물 농도이다.
회수 시료는 투석 없이 각 조건에서 준비할 수 있으며, 다음 공식을 사용하여 투석 실험의 회수율을 평가하는 데 사용할 수 있다:
% Recovery = 100×(VPBS×CPBS+Vplasma×Cplasma)/Vplasma×Crecovery
여기서 VPBS는 수용자(receiver) 측(PBS)의 부피이고 Vplasma는 투석 장치의 공여자(donor) 측(혈장)의 부피이다. Crecovery는 회수 샘플에서 측정된 분석물질 농도이다. 프로프라놀롤(propranolol)이나 플루옥세틴(fluoxetine)과 같은 화합물이 실험에 대조군으로 포함될 수 있다.
뇌의 비결합 분획(Fub, Brain)은 뇌 균질액 제조에 사용된 희석 인자를 고려하여 뇌 균질액(brain homogenate)(Fub, meas)의 측정값으로부터 계산할 수 있다:
여기서 D = 희석 인자(dilution factor).
뇌/혈장 비결합 분배 계수(Kpuu)는 혈장과 뇌의 유리 화합물 농도 사이의 비율로 결정될 수 있다:
여기서 Cu,brain = 뇌의 비결합 농도 (C x Fub, brain); 여기서
C = 정상상태에서의 농도; 그리고
Cub,plasma = 혈장 내 비결합 농도 (C x Fub).
CNS 질환의 치료를 위해서는 Kpuu가 0보다 높은 가능한 가장 높은 값을 갖는 것이 바람직하다. 약 1의 값은 자유 분획 화합물(free fraction compound)이 혈액 뇌 장벽에 자유롭게 침투함을 나타낸다; 1보다 큰 값은 혈액 뇌 장벽의 활성 유입 수송 메커니즘(active influx transport mechanism)이 관련되어 있음을 나타낸다; 1 미만은 유리 분획 화합물이 투과성이 낮거나 활성 유출 메커니즘(active efflux mechanism)에 의해 인식되어, 혈액 뇌 장벽을 통해 혈장 또는 CSF로 다시 통과하는 동안 CNS에서의 노출을 감소시키는 것을 나타낸다. Kpuu 값이 0이거나 0에 가까우면 침투성이 낮은 화합물 또는 어떤 경우에도 원하는 활성 종의 CNS에 의미 있는 노출에 도달할 가능성이 매우 낮은 매우 활성인 유출 메커니즘을 나타낸다.
위의 내용을 고려하여, 중추신경계 질환의 치료에 사용하기 위해 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있고 0.1보다 큰 Kpuu를 갖는 소르틸린 조절제에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 중추신경계 질환에는, 운동 뉴런 질환(Motor neuron disease), 전측두엽 변성(FTLD: Frontotemporal lobar degeneration), 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병(CJD)과 같은 프리온 질환, 급성 뇌 손상, 척수 손상 및 뇌졸중(stroke)으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애(neurodegenerative disorder); 양극성 장애(bipolar disorder), 주요 우울증(major depression), 외상후 스트레스 장애 및 불안 장애로부터 선택된 정신 장애(psychiatric disorder); 소음성 난청(noise-induced hearing loss), 이독성 난청(ototoxicity induced hearing loss), 노화성 난청(age-induced hearing loss), 특발성 난청(idiopathic hearing loss), 이명 및 돌발성 난청으로부터 선택된 난청(hearing loss); 뇌종양(예를 들어 교모세포종), 망막병증(retinopathies), 녹내장(glaucoma), 신경염증(neuroinflammation), 만성 통증(chronic pain) 및 잘못 접힌 타우(misfolded tau)가 특징인 질병이 포함된다.
또한, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 녹내장, 포도막염(uveitis), 심혈관 질환, 신장 질환, 건선(psoriasis), 유전성 눈 질환(hereditary eye conditions), 난청(hearing loss) 또는 잘못 접힌 타우를 특징으로 하는 질병과 같은 소르틸린의 조절이 유익한 의학적 상태의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 새로운 화합물에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 상기 신경퇴행성 장애는 운동 뉴런 질환(Motor neuron disease), 전측두엽 변성(FTLD: Frontotemporal lobar degeneration), 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병(CJD)과 같은 프리온 질환, 급성 뇌 손상, 척수 손상 및 뇌졸중(stroke)으로부터 선택될 수 있고; 정신 장애(psychiatric disorder)는 양극성 장애(bipolar disorder), 주요 우울증(major depression), 외상후 스트레스 장애 및 불안 장애로부터 선택될 수 있고; 염증성 장애는 염증성 질환 및 신경염증(neuroinflammation)으로부터 선택될 수 있고; 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종 및 결장직장암으로부터 선택될 수 있고; 심혈관 질환은 죽상경화증(atherosclerosis), 심근병증(cardiomyopathy), 심장 마비, 부정맥(arrhythmias), 심부전(heart failure) 및 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease)으로부터 선택될 수 있으며; 난청은 소음성 난청(noise-induced hearing loss), 이독성 난청(ototoxicity induced hearing loss), 노화성 난청(age-induced hearing loss), 특발성 난청(idiopathic hearing loss), 이명 및 돌발성 난청으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 소르틸린에 결합하여 그의 활성을 조절하는 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 0.1 이상의 혈액-뇌 Kpuu를 갖는다. 상기 소르틸린 조절제는 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있으며 중추 신경계(central nervous system) 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 중추신경계 질환은 운동 뉴런 질환(Motor neuron disease), 전측두엽 변성(FTLD: Frontotemporal lobar degeneration), 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병(CJD)과 같은 프리온 질환, 급성 뇌 손상, 척수 손상 및 뇌졸중(stroke)으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애(neurodegenerative disorder); 양극성 장애(bipolar disorder), 주요 우울증(major depression), 외상후 스트레스 장애 및 불안 장애로부터 선택된 정신 장애(psychiatric disorder); 소음성 난청(noise-induced hearing loss), 이독성 난청(ototoxicity induced hearing loss), 노화성 난청(age-induced hearing loss), 특발성 난청(idiopathic hearing loss), 이명 및 돌발성 난청으로부터 선택된 난청(hearing loss); 뇌종양(예를 들어 교모세포종), 망막병증(retinopathies), 녹내장(glaucoma), 신경염증(neuroinflammation), 만성 통증(chronic pain) 및 잘못 접힌 타우(misfolded tau)가 특징인 질병으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 소르틸린 활성의 조절이 유익한 의학적 상태의 치료 또는 예방에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 의학적 상태에는 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 녹내장, 포도막염(uveitis), 심혈관 질환, 신장 질환, 건선(psoriasis), 유전성 눈 질환(hereditary eye conditions), 난청(hearing loss) 또는 잘못 접힌 타우를 특징으로 하는 질병을 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 효과적인 소르틸린일 뿐만 아니라 혈액 뇌 장벽을 통과할 수도 있다는 것을 발견했다. 이는 이전에는 소르틸린 억제제에서 볼 수 없었던 특성이며 중추신경계 질환에 대한 보다 효과적인 치료법을 개발할 수 있는 기회를 제공한다.
따라서 제1측면에서, 본 발명은 소르틸린에 결합하여 활성을 조절하는 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 0.1 이상의 혈액-뇌(blood-to-brain) Kpuu를 갖는다.
따라서, 상기 화합물은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있고, 본 명세서에 기술된 바와 같이 중추 신경계 질환의 치료에 사용하기에 적합하다.
본 발명은 제1 측면에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
제1측면에 따른 화합물 또는 약학적 조성물은 중추신경계 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 질병은 운동 뉴런 질환, 전측두엽 변성(FTLD), 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병(CJD)과 같은 프리온 질환, 급성 뇌 손상, 척수 손상 및 뇌졸중으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애; 양극성 장애, 주요 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 불안 장애로부터 선택된 정신 장애; 소음성 난청, 이독성 난청, 노화성 난청, 특발성 난청, 이명 및 돌발성 난청으로부터 선택된 난청; 뇌종양(예를 들어 교모세포종), 망막병증, 녹내장, 신경염증, 만성 통증 및 잘못 접힌 타우가 특징인 질병으로부터 선택될 수 있다.
상기 화합물은 0.1 과 10 사이, 0.1과 5 사이, 0.1과 3 사이, 0.1과 2 사이, 0.1과 1 사이, 0.1과 0.8 사이, 0.1과 0.6 사이, 0.1과 0.5 사이, 0.1과 0.4 사이, 0.1과 0.3 사이, 또는 0.1과 0.2 사이의 Kpuu를 가질 수 있다.
제2측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체(tautomer), 광학 이성질체(optical isomer), N-산화물 및/또는 전구약물을 제공한다:
[화학식 I]
,
여기서 R1, R2 및 R3 은 각각 할로, H, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 할로-(C2-C4)알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
R4는 H, (C1-C3)알킬, 할로-(C1-C3)알킬, (C3-C8)아릴, 할로-(C3-C8)아릴, (C3-C8)헤테로아릴 및 할로-(C3-C8)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5는 (C3-C20)-아릴, (C3-C20)-헤테로아릴 및 3원 내지 12원-헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 할로, -OH, 시아노, 카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)히드록시알킬, 할로-(C1-C4)알킬, 아세틸, (C1-C4)알콕시, 할로-(C1-C4)알콕시, (C3-C8)아릴 및 (C3-C8)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는
R4 및 R5 는 6원 내지 20원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성(taken together)하고;
여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고, 할로, -OH, 시아노, 카르보닐, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C10)알킬, 아세틸, (C1-C4)알콕시 및 할로-(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
제2 측면에 따른 화학식 I의 화합물 및 제1 측면에 따른 소르틸린 조절제는 소르틸린에 결합하므로 소르틸린 억제가 유익한 조건에서 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 조건은 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 신장 질환, 건선, 유전성 눈 질환, 난청 또는 잘못 접힌 타우를 특징으로 하는 질병이 포함된다. 상기 신경퇴행성 장애는 운동 뉴런 질환, 전측두엽 변성(FTLD), 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병(CJD)과 같은 프리온 질환, 급성 뇌 손상, 척수 손상 및 뇌졸중으로부터 선택될 수 있고; 정신 장애는 양극성 장애, 주요 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 불안 장애로부터 선택될 수 있고; 염증성 장애는 염증성 질환 및 신경염증으로부터 선택될 수 있고; 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종 및 결장직장암으로부터 선택될 수 있고; 심혈관 질환은 죽상경화증, 심근병증, 심장 마비, 부정맥, 심부전 및 허혈성 심장 질환으로부터 선택될 수 있으며; 난청은 소음성 난청, 이독성 난청, 노화성 난청, 특발성 난청, 이명 및 돌발성 난청으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "소르틸린"은 서열번호 1 또는 서열번호 2에 따른 아미노산 서열을 갖는, 신호 펩타이드, 프로펩타이드, Vps10p 도메인, 10CC 도메인, 막횡단 도메인, 및 큰 세포질 꼬리(large cytoplasmic tail)포함하는 전장 소르틸린(미성숙 소르틸린으로도 지칭함)을 지칭할 수 있거나, 또는 서열번호 3에 따른 아미노산 서열을 갖는, Vps10p도메인, 10CC 도메인, 막횡단 도메인, 및 큰 세포질 꼬리를 포함하는 성숙한 소르틸린, 또는 이의 자연적으로 발생하는 단편, 동족체(homologue) 는 변이체를 지칭할 수도 있다. 용어 "소르틸린" 또는 "소르틸린 분자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 소르틸린은 프로-뉴로트로핀 분자와 상호작용하여 소르틸린/프로-뉴로트로핀 복합체를 형성할 수 는 것으로 이해된다. 이러한 소르틸린/프로-뉴로트로핀 복합체는 p75NTR 분자와 상호작용하여 소르틸린, 프로-뉴로트로핀 및 p75NTR을 포함하는 삼량체 복합체를 형성할 수 있거나 형성할 수 없을 수도 있다. 이러한 삼량체 복합체는 망막 및 신경절 세포에서 아폽토시스를 자극하고, 돌출된 축삭 돌기의 성장 원뿔 수축(growth cone retraction)을 제어하는 것과 같은 불리한 생물학적 반응들의 원인이 될 수 있는 것으로 이해된다 (Jansen et al., 2007; Nykjaer et al., 2004; Santos et al., 2012; Skeldal et al., 2012).
본원에서 사용되는 용어 "프로-뉴로트로핀(pro-neurotrophin)"은 성숙한 형태의 뉴로트로핀을 생성하기 위해 단백질분해 절단을 겪는 보다 큰 뉴로트로핀 전구체를 지칭한다. 뉴로트로핀은 뉴런의 생존, 발달, 및 기능을 유도하는 단백질군으로, 흔히 성장 인자로 지칭된다. 프로-뉴로트로핀은 생물학적으로 활성이며, 아폽토시스 유도와 같이 뉴로트로핀 대응물에 비해 뚜렷한 역할을 가지고 있다. 프로-뉴로트로핀의 예로는 proNGF, proBDNF, proNT3, 및 proNT4가 포함된다. 프로-뉴로트로핀은 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 조절할 수도 있다. 성숙한 뉴로트로핀은 시냅스 강도(synaptic strength)를 유도하는 반면, 이의 프로폼(proform)에서는 시냅스를 약화시킬 수 있다.본 발명의 화합물은 소르틸린 억제제, 결합제, 조절제 또는 길항제일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "소르틸린 길항제", "소르틸린 억제제", "소르틸린 결합제" 또는 "소르틸린 조절제"(상호 교환적으로 사용됨)는 프로그래눌린, 뉴로텐신 또는 다른 세포외 리간드, 또는 프로-뉴로트로핀(예를 들어, proNGF, proNT3, proBDNF)에 대한 소르틸린 단백질 결합을 방해하거나, 차단하거나, 그렇치 않으면 이의 효과를 약화시키고, 소르틸린, p75NTR 및 프로-뉴로트로핀 사이의 삼량체 복합체 형성을 방지하는 물질을 지칭한다. 용어 "소르틸린 길항제"는 또한 고친화성 삼량체 복합체의 형성을 방해하는 물질 또는 제제를 포함한다. 후자의 시나리오에서는, 소르틸린이 p75NTR에 결합할 수 있고(그러나 proNGF는 아님), p75NTR이 proNGF의 NGF 도메인과 동시에 결합할 수 있다는 점에서 삼량체 복합체가 형성될 수 있는 것으로 인식된다. 그러나, 생성된 삼량체 복합체는 이의 수용체에 대해 친화도가 더 낮을 수 있고, 결과적으로 상기 기재된 메커니즘을 통해 아폽토시스를 자극하는 능력이 상당히 감소될 수 있다. Skeldal 등(2012)은 세포내 도메인에 소르틸린이 없을 때 삼량체 복합체의 아폽토시스 기능이 소멸됨을 입증하였다. 용어 "소르틸린 길항제"는 또한 p75NTR과 소르틸린 단백질의 상호작용을 방해하거나, 차단하거나, 그렇지 않으면 이의 효과를 약화시키는 물질 또는 제제를 포함한다. 이러한 상호작용은 완전히 방지될 수 있으며, 이 경우 삼량체 복합체가 형성되는 것이 방지되고, 또는 부분적으로만 방지되며, 이 경우에는 삼량체 복합체가 형성될 수 있지만 생물학적 효능이 감소될 수 있다. Skeldal 등은, 소르틸린과 p75NTR 사이의 복합체 형성이 수용체의 세포외 도메인의 접촉점에 의존하고, 상호작용은 결정적으로 p75NTR의 세포외 막근접(juxtamembrane) 23-아미노산 서열에 의존한다는 것을 보여주었다. 따라서, 소르틸린 길항제는 분자 내의 이러한 23-아미노산 서열 또는 인접 서열들을 간섭할 수 있다. "소르틸린 길항제"는 리간드 세포 흡수 억제제로서 작용할 수 있으며, 여기서 리간드는 프로그래눌린, 뉴로텐신, BDNF 등일 수 있다.
R1, R2 및 R3은 각각 할로, (C1-C2) 알킬 및 할로-(C1-C2) 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 측면에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 F, CH3 및 CF3으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R1, R2 및 R3은 동일하다. 예를 들어, 본 발명의 예시적인 화합물에서, R1, R2 및 R3은 각각 F, CH3 또는 CF3일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, R4는 H, (C1-C2) 알킬, 할로-(C1-C2) 알킬, (C5-C8)아릴, 할로-(C5-C8)아릴, (C3-C8)헤테로아릴 및 할로-(C3-C8)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
헤테로아릴은 1개, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로원자는 N, S 또는 O로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 그룹에서, 헤테로원자는 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 바람직하게는, 모노사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 아릴 및 헤테로아릴 기는 5-8개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 6-12원, 바람직하게는 6-8원의 고리 크기를 포함할 수 있다.
일부 바람직한 실시 예에서, R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) H (ii) CH3 (iii) CF3
(iv) CHF2 및 (v) .
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, R5는 (C5-C12)-아릴, (C5-C12)-헤테로아릴 및 5원 내지 12원-헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 할로, -OH, 시아노, 카르보닐, (C1-C2)알킬, (C1-C2)히드록시알킬, 할로-(C1-C2)알킬, 아세틸, (C1-C2)알콕시, 할로-(C1-C2)알콕시, (C3-C8)아릴 및 (C3-C8)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시 치환기는 선형 또는 분지형일수 있다
상기 치환기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 하나 이상의 치환기는 탄소 원자, 헤테로원자 또는 이들의 조합에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 치환기가 없거나 1개 내지 5개의 치환기가 있을 수 있다.
헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 1개, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로원자는 N, S 또는 O로부터 선택될 수 있다.하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 기에서, 헤테로원자는 동일할 수 있거나 다를 수도 있다
헤테로사이클릭 고리는 지방족일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 고리는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 고리는 5 내지 10원, 보다 바람직하게는 5 내지 9원이다.
아릴 및 헤테로아릴 기는 또한 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 바람직하게는, 아릴 및 헤테로아릴 기는 5 내지 10원의 고리 크기를 갖는다.
바람직하게는, R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
대안적으로, R4 및 R5는 함께 8원 내지 20원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 트리사이클릭이다.
바람직하게는, R4 및 R5는 함께 다음 구조를 형성한다:
.
본 발명의 특정 화합물은 하기에 나열된 것들이다.
(S)-2-(((7-히드록시-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-8-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
rac-2-(((7-히드록시-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-8-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(S)-2-(벤질아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(S)-5,5-디메틸-2-(((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)아미노)헥사노익산;
(S)-2-(벤즈히드릴아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(S)-5,5-디메틸-2-(((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)아미노)헥사노익산;
(S)-5,5-디메틸-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산;
(S)-5,5-디메틸-2-(((S)-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산;
(S)-5,5-디메틸-2-(((S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산;
(S)-5,5-디메틸-2-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(3-메틸이소퀴놀린-8-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(이소퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}아미노)헥사노익산;
(2S)-2-{[(2-플루오로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)헥사노익산;
(2S)-2-{[(1S)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(S)-2-(((S)-2,2-디플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(S)-2-(((R)-2,2-디플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(S)-5,5-디메틸-2-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)헥사노익산;
(S)-5,5-디메틸-2-(((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)헥사노익산;
(S)-2-((3-(히드록시메틸)벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(S)-2-((2,3-디메톡시벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(S)-2-((3,5-디메톡시벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(S)-2-((2,5-디메톡시벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-플루오로-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-클로로-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-브로모-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(3,5-디클로로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-메톡시-4-메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(2-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-3-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-2-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-6-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴녹살린-6-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-[({1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메틸)아미노]헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-[({1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}메틸)아미노]헥사노익산;
(2S)-2-{[(2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-6-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-8-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1H-인돌-2-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1,3-벤조티아졸-5-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(1,3-벤조티아졸-6-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리미딘-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-({[2-(피리딘-4-일)페닐]메틸}아미노)헥사노익산;
(2S)-2-({[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리딘-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-({[2-(히드록시메틸)페닐]메틸}아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(1S)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디플루오로에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1,7-디메틸-1H-인돌-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1R)-1-(1-메틸-1H-인돌-4-일)에틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1S)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디플루오로에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-인돌-7-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(3,4-디메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1S)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(1S)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-클로로-4-메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-히드록시-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리미딘-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1S)-1-(1-메틸-1H-인돌-4-일)에틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-아세틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1-에틸-1H-인돌-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1-벤조푸란-5-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1R)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(3,4-디클로로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-[({1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메틸)아미노]헥사노익산;
(2S)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(이소퀴놀린-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1R)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(2,3-디메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1S)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(2H-인다졸-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(이소퀴놀린-5-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(4-클로로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(2-플루오로-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(3-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-메톡시-5-메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(3-시아노페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-2-{[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
(2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리딘-3-일)메틸]아미노}헥사노익산; 그리고
(2S)-2-{[(3-메톡시-2-메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산.
바람직한 화학식 I의 화합물에서, R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 페닐, 나프틸, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 9원 또는 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 이들 각각은 할로, -OH, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)히드록시알킬, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, 아세틸, 시아노, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다; 및
(ii) .
5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 5개의 고리 원자를 함유하며, 여기서 2개 이하의 고리 원자는 헤테로원자(바람직하게는 N)이고 나머지 고리 원자는 C이다.
9원 또는 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 서로 융합된 2개의 고리를 함유하여 두 개의 인접한 고리 원자를 공유한다. 바람직하게는, 9원 또는 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 5원 또는 6원 고리에 융합된 6원 고리를 함유한다.
9원 또는 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 9개 또는 10개의 고리 원자를 함유하며, 여기서 3개 이하의 고리 원자는 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨)이고 나머지 고리 원자는 C이다.
더욱 바람직하게는, R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴 및 벤조푸라닐,
이들 각각은 할로, -OH, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)히드록시알킬, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, 아세틸, 시아노, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다; 및
(ii) .
더욱 바람직하게는, R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 할로, -OH, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)히드록시알킬, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, 아세틸, 시아노, 이미다졸릴 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
(ii) 할로, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;
(iii) (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리미디닐 및 피라졸릴;
(iv) (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴 및 벤조푸라닐; 및
(v) .
더욱 바람직하게는, R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
대안적으로, R4와 R5가 함께 모여 다음 기를 형성한다:
화학식 I의 화합물에서, R1, R2 및 R3가 모두 CH3인 것이 매우 바람직하다.
바람직하게는, R4가 화학식 I의 화합물에서 페닐인 경우, R5는 페닐이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 다음 구조를 갖는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 신장 질환, 건선, 유전성 눈 질환, 난청 또는 잘못 접힌 타우를 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 이는 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있습니다.
바람직하게는 상기 신경퇴행성 장애는 운동 뉴런 질환, 전측두엽 변성(FTLD, 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병(CJD)과 같은 프리온 질환, 급성 뇌 손상, 척수 손상 및 뇌졸중으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 상기 운동 뉴런 질환은 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis , ALS), 원발성 측삭 경화증(Primary Lateral Sclerosis) 및 진행성 근육 위축증(Progressive Muscular Atrophy)으로부터 선택된다.
신경퇴행성 장애는 바람직하게는 잘못 접힌 TAR DNA 결합 단백질 43(tdp-43)을 특징으로 하는 신경퇴행성 장애이다. 즉, 신경퇴행성 질환은 절단된(truncated) tdp-43과 봉입체(inclusion bodies)를 특징으로 한다. 이러한 질병의 예로는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 전두측두엽 변성(Frontotemporal Lobar Degeneration), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia) 등이 있다.
바람직하게는 정신 장애는 양극성 장애, 주요 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 불안 장애로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 염증성 질환은 염증성 질환 및 신경염증 중에서 선택될 수 있다.
바람직하게는 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종 및 대장암(colorectal cancer)으로부터 선택된다.
바람직하게는, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심근병증, 심장마비, 부정맥, 심부전 및 허혈성 심장질환으로부터 선택된다.
바람직하게는 상기 난청은 소음으로 유발된 난청, 내이독성으로 유발된 난청, 노인성 난청, 특발성 난청, 이명, 및 돌발성 난청으로부터 선택된다.
따라서, 일 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 소르틸린 분자와 프로-뉴로트로핀 분자 간의 상호작용을 방해하거나, 또는 소르틸린 분자와 p75NTR 분자 간의 상호작용을 방해할 수 있다. 상기 소르틸린 분자는 성숙한 소르틸린일 수 있다.
본 발명의 제3측면에 따르면, 본 발명의 제1 또는 제2측면에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제4측면에서, 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면에 기재된 화합물, 또는 본 발명의 제2 측면에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제5측면에 따르면, 신경퇴행성 질환, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 유전성 눈 질환, 또는 난청의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면 또는 제2측면에 따른 화합물, 또는 본 발명의 제3측면에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 신경퇴행성 장애는 운동 뉴런 질환, 전두측두엽 변성(FTLD), 전두측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 척수 손상으로부터 선택된다.
바람직하게는, 정신 장애는 양극성 장애, 주요 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 불안 장애로부터 선택된다.
바람직하게는, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종 및 대장암으로부터 선택된다.
바람직하게는, 난청은 소음으로 유발된 난청, 내이독성으로 유발된 난청, 노인성 난청, 특발성 난청, 이명, 및 돌발성 난청으로부터 선택된다.
바람직하게는 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 심근병증, 심장 마비, 부정맥, 심부전 및 허혈성 심장 질환(즉, 관상동맥 질환)으로부터 선택된다.
본 발명의 제6측면에 따르면, 신경퇴행성 질환, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 유전성 눈 질환, 또는 난청의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 제1 측면 또는 제2측면에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제7측면에 따르면, 본 발명의 제1측면 또는는 제2측면에 따른 화합물 또는 본 발명의 제3측면에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 소르틸린 조절에 반응하는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 화합물의 동위원소 표지된 화합물 및/또는 동위원소 농축된 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 본원에서 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인,황, 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 32P, 35S, 18F, 36Cl이 포함된다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 적절한 경우, 이의 약리학적으로 허용되는 염(산 또는 염기 부가염)으로 사용될 수 있다. 아래 언급된 약리학적으로 허용되는 부가염은 해당 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기성 특성을 갖는 화합물은 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산과 같은 무기산; 및 포름산, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산, 벤조산, 아스코르브산 등과 같은 유기산이 포함된다. 산성 특성을 갖는 화합물은 산 형태를 적절한 염기로 처리하여 약학적으로 허용되는 염기 부가염으로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 및 예를 들어, 암모니아, 알킬아민, 벤자틴(benzathine), 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌 및 라이신과 같은 약학적으로 허용되는 아민과의 염이 있다. 본원에서 사용되는 용어 부가염(addition salt)은 또한 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
본 개시내용 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 또한 이의 모든 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, N-옥사이드, 및/또는 전구약물 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 화합물 화학식의 임의의 및 모든 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 히드록시, 아미노, 및 유사 기와 같은 특정 작용기는 화합물의 다양한 물리적 형태에서 물 및/또는 다양한 용매와 착물 및/또는 배위 화합물을 형성하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 화학식은 이러한 다양한 수화물 및/또는 용매화물을 포함하고 대표하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태들은 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환한 결과이다. 호변이성질체 형태들은 실험식 및 총 전하가 동일한 이성질체 양성자화 상태인 양성자성(prototropic) 호변이성질체들을 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예로는 케톤-엔올 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이 포함된다. 호변이성질체 형태들은 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 달리 명시하지 않는 한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체들을 의미한다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 예를 들어 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 법에 관한 방법들이 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체들, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체들이 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물의 경우, 본 발명은 D 형태, L 형태, 및 D,L 혼합물에 관한 것이며, 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 부분입체이성질체 형태에 관한 것이다. 비대칭 탄소 원자들을 함유하고, 일반적으로 라세미체로 발생하는 본 발명의 화합물들은 공지된 방식으로, 예를 들어 광학 활성 산을 사용하여 광학 활성 이성질체들로 분리될 수 있다. 그러나, 광학 활성 출발 물질을 처음부터 사용하는 것도 가능하며, 이후 상응하는 광학 활성 또는 부분입체이성질체 화합물이 최종 생성물로 얻어진다.
용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로, 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해 생체 내에서 빠르게 변형되어 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 일반적으로 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성, 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(참고: Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), page 498 to 549). 본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기, 예를 들어 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기를, 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 변형이 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방식으로 변형시켜 제조될 수 있다. 전구약물의 예로는 히드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 숙시네이트 유도체, 또는 아미노 작용기의 페닐카바메이트 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 명명된 질환 또는 상태의 예방, 또는 일단 확립된 질환의 개선 또는 제거를 포함할 수 있다. 용어 "예방(prevention)"은 명명된 질환 또는 상태의 예방(prophylaxis)을 지칭한다.
본원에 기술된 방법에는 대상체가 명시된 특정 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 방법이 포함된다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 것은 대상체 또는 의료 전문가의 판단에 따를 수 있으며, 이는 주관적(예를 들어, 의견)이거나 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법으로 측정가능함)일 수 있다.
다른 측면에서, 본원의 방법은 치료 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 것을 포함한다. 이러한 모니터링은 치료 요법의 마커 또는 지표로서 대상 조직, 체액, 표본, 세포, 단백질, 화학적 마커, 유전 물질 등의 주기적인 이미징 또는 샘플링을 포함할 수 있다. 다른 방법에서, 대상체는 이러한 치료 적합성의 관련 마커 또는 지표에 대한 평가에 의해 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 사전 스크리닝되거나 식별된다.
본 발명은 치료 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본원에 기술된 질환 또는 이의 증상을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 대상체에서 진단 마커(마커)(예를 들어, 본원의 화합물에 의해 조절된 본원에 기술된 임의의 표적 또는 세포 유형) 또는 진단 측정(예를 들어, 스크리닝, 검정)의 수준을 측정하는 단계를 포함하며, 이때 상기 대상체는 질환 또는 이의 증상을 치료하기에 충분한 본원의 화합물의 치료량을 투여받았다. 이 방법에서 결정된 마커 수준은 대상체의 질병 상태를 확립하기 위해 건강한 정상 대조군 또는 병에 걸린 다른 환자의 알려진 마커 수준과 비교될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 대상체에서 제2 마커 수준은 제1 수준의 측정보다 늦은 시점에 측정되며, 두 수준은 질병의 경과 또는 요법의 효능을 모니터링하기 위해 비교된다. 바람직한 특정 실시예에서, 대상체에서 마커의 치료 전 수준은 본 발명에 따른 치료를 시작하기 전에 측정되고; 이후 마커의 이러한 치료 전 수준을 치료가 시작된 후 대상체의 마커 수준과 비교하여 치료 효능을 측정할 수 있다.
대상체에서 마커 또는 마커 활성 수준은 적어도 1회 측정될 수 있다. 예를 들어, 동일한 환자, 다른 환자, 또는 정상 대상체로부터 이전에 또는 이후에 얻은 마커 수준의 또 다른 측정값과 마커 수준의 비교는 본 발명에 따른 요법이 원하는 효과를 갖는지의 여부를 결정하고, 이에 따라 투여량 수준을 적절하게 조정할 수 있도록 하는데 유용할 수 있다. 마커 수준의 측정은 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 임의의 적합한 샘플링/발현 검정 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 조직 또는 체액 샘플을 먼저 대상체로부터 채취한다. 적합한 샘플의 예로는 혈액, 소변, 조직, 입 또는 뺨 세포, 모근이 포함된 모발 샘플이 포함된다. 다른 적합한 샘플들은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 샘플에서 단백질 수준 및/또는 mRNA 수준(예를 들어, 마커 수준)을 측정하는 것은 효소 면역분석법, ELISA, 방사성 표지/검정 기술, 블롯팅(blotting)/화학발광 방법, 실시간 PCR 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
임상적 사용을 위해, 본원에 개시된 화합물은 다양한 투여 방식을 위한 약학적 조성물(또는 제형)로 제제화된다. 본 발명의 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제(즉, 이들 중 하나, 둘 또는 셋 모두)와 함께 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 본 명세서에 개시된 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 경구, 직장, 비강, 국소(안구, 협측 및 설하 포함), 설하, 경피, 경막내, 경점막 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다. 다른 제형은 편리하게 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제 및 지속 방출 캡슐, 및 리포좀으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적 제형은 일반적으로 활성 물질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 부형제의 예로는 물, 젤라틴, 아라비쿰 검(gumarabicum), 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 콜로이드성 이산화규소 등이 있다. 이러한 제형은 또한 다른 약리학적 활성제, 및 안정제, 습윤제, 유화제, 향미제, 버퍼 등과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물 의 양은 제제의 0.1 내지 95중량%, 바람직하게는 비경구용 제제에서 0.2 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 경구 투여용 제제에서 1 내지 50중량%이다. 상기 제형은 과립화, 압축, 마이크로캡슐화, 스프레이 코팅 등과 같은 공지된 방법에 의해 추가로 제조될 수 있다. 상기 제형은 통상적인 방법에 의해 정제, 캡슐, 과립, 산제, 시럽, 현탁액, 좌제 또는 주사제의 투여 형태로 제조될 수 있다. 액체 제형은 활성 물질을 물 또는 기타 적합한 비히클에 용해 또는 현탁시켜 제조될 수 있다. 정제 및 과립은 통상적인 방식으로 코팅될 수 있다. 연장된 기간 동안 치료적으로 유효한 혈장 농도를 유지하기 위해, 본원에 개시된 화합물을 서방성 제형에 혼입할 수 있다.
특정 화합물의 용량 수준 및 투여 빈도는 사용된 특정 화합물의 효능, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료할 상태의 중증도, 및 치료 중인 환자를 포함하는 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다. 1일 투여량은, 예를 들어, 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 범위일 수 있고, 단회 또는 다회, 예를 들어 각각 약 0.01 mg 내지 약 25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 투여량은 경구로 제공되지만 비경구 투여도 선택될 수 있다.
정의
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며, 설명에는 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함됨을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 O, N, 또는 S를 의미한다.
용어 "(C1-Cn)알킬"은 1개 내지 n개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3... 또는 n개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 알킬기를 의미한다. "(C1-Cn)알킬" 기가 사이클릭 부분을 포함하려면, 적어도 3개의 탄소 원자들로 형성되어야 한다. "(C1-Cn)알킬" 범위의 일부에 경우, 이의 모든 하위그룹들이 고려된다. 예를 들어, (C1-C6)알킬 범위에서, 모든 하위그룹들, 예컨대 (C1-C5)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬, (C1-C2)알킬, (C1)알킬, (C2-C6)알킬, (C2-C5)알킬, (C2-C4)알킬, (C2-C3)알킬, (C2)알킬, (C3-C6)알킬, (C3-C5)알킬, (C3-C4)알킬, (C3)알킬, (C4-C6)알킬, (C4-C5)알킬, (C4)알킬, (C5-C6)알킬, (C6)알킬이 고려된다. "C1-C6 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 펜틸 및 헥실 등이 포함된다.
용어 "할로-(C1-Cn)알킬"은 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 보다 바람직하게는 F 및 Cl, 가장 바람직하게는 F인 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 상기 기재된 바와 같은 C1-Cn 알킬을 의미한다.
용어가, 예를 들어 (C1-C6)알킬의 정의에서 "1 내지 6개의 탄소 원자"와 같이 범위를 나타내는 경우, 각 정수, 즉 1, 2, 3, 4, 5 및 6이 개시된 것으로 간주된다.
용어 "(C2-Cn)알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 또는 부분 사이클릭 알킬기를 의미한다. 알케닐기는 3 내지 6개의 탄소 원자들로 형성된 고리를 포함할 수 있다. "(C2-Cn)알케닐" 범위의 일부에 경우, 이의 모든 하위그룹들이 고려된다. 예를 들어, "(C2-C4)알케닐" 범위에는 (C2-C4)알케닐, (C2-C3)알케닐, (C2)알케닐이 포함된다. "(C2-C4)알케닐"의 예로는 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐 등이 포함된다.
용어 "(C1-C4)알콕시"는 (C1-C4)알킬기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 해당 화합물의 나머지 부분에 부착되는 -O-((C1-C4)알킬)을 의미한다. "(C1-C4)알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시가 포함된다.
용어 "할로(C1-C4)알콕시"는 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 보다 바람직하게는 F 및 Cl, 가장 바람직하게는 F인 할로겐 원자로 치환된 상기 기재된 바와 같은 (C1-C4)알콕시를 의미한다.
용어 "할로"는 할로겐 원자를 의미하고, 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 보다 바람직하게는 F 및 Cl, 가장 바람직하게는 F이다.
용어 "3원 내지 12 헤테로사이클릭 고리"는 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자인, 3 내지 12의 고리 원자들을 갖는 비-방향족 고리 시스템을 의미한다.
"유효량"은 치료 대상에 치료 효과를 부여하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커로 측정가능함)이거나 주관적(즉, 대상체가 효과의 조짐을 보이거나 효과를 느낌)일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "투여(administration)" 또는 "~을 투여하는(administering)"은 본원에 개시된 화합물에 대한 투여 경로를 의미한다. 예시적인 투여 경로는 경구, 안구내, 정맥내, 복강내, 동맥내, 및 근육내 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 다양한 요인들, 예를 들어, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 성분들, 잠재적 또는 실제 질병 부위, 및 질병의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
용어 "대상체(subject)" 및 "환자(patient)"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 질병 또는 질환에 걸릴 수 있거나 걸리기 쉽지만 질병 또는 질환이 있을 수도 있고 없을 수도 있는 인간 또는 다른 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말, 또는 영장류)을 지칭한다. 상기 대상체는 인간인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 명칭 또는 화학 구조로 개시될 수 있다. 화합물의 명칭 및 이와 관련된 화학 구조 사이에 불일치가 있는 경우, 화학 구조가 우선한다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 아래의 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 나머지 부분을 제한하지 않는다. 추가의 자세한 설명 없이도, 당업자라면 누구나 본 명세서의 설명에 기초하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있다고 생각된다. 본원에 인용된 모든 참고문헌 및 간행물은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당업계에 잘 알려져 있고 인지된 방법들에 의해 하기 일반 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 적절한 반응 조건은, 당업계에 잘 알려져 있으며, 용매 및 공시약의 적절한 대체도 당업자의 일반적인 일반 지식 내에 있다. 이와 마찬가지로, 합성 중간체는 필요하거나 원하는 대로 잘 알려진 다양한 기술에 의해 분리 및/또는 정제될 수 있으며, 흔히 후속 합성 단계에서 정제를 거의 하지 않거나 정제 없이 다양한 중간체를 직접 사용하는 것이 가능하다는 점은 당업자라면 누구나 이해할 수 있을 것이다. 또한, 당업자라면 누구나 경우에 따라서는 모이어티들이 도입되는 순서가 중요하지 않다는 점도 이해할 것이다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 필요한 단계의 특정 순서는, 당업자가 익히 인식하고 있는 바와 같이, 합성되는 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 모이어티들의 상대적인 반응성에 따라 달라진다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 치환기들은 상기 정의된 바와 같으며, 모든 시약들은 당업계에 잘 알려져 있고 인지되고 있다.
일반식 AA-1의 단일 거울상 이성질체로서 또는 라세미 혼합물로서 광학 활성인 적합한 출발 물질 및 보호된 아미노산은 시판되거나 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일반 합성 절차인 반응식 1에 도시된 바와 같이, 일반식 AA-1의 적절하게 치환된 아미노산의 카르복실산 작용기는, 유리산(PG = H)으로 사용되거나 적합한 유도체, 예를 들어 메틸 에스테르로 보호될 수 있다. AA-1에 존재하는 1차 아민에 치환기를 삽입하는 것은 다양한 방법, 및 예시를 위해, 적합하게 치환된 카르보닐 화합물 Int-1, 알데히드(R5 = H) 또는 케톤(R4 및 R5 ≠ H) 및 환원제, 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않지만 아세트산 및 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 혼합물 중의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드를 포함하는 환원성 아민화 단계에 의해 이루어질 수 있다. 일반적인 합성 절차 도식에 나타낸 바와 같이, AA-1에 존재하는 1차 아민에 치환기를 도입하는 대안적인 방법은 적합하게 보호된 AA-1과 Int-2 유형의 시약 사이의 알킬화 단계를 사용한다. 이후에, LG는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에서 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 AA-1의 유리 아민에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 브롬 원자와 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
일반적인 합성 절차
<반응식 1>
<반응식 2>
일반식(I)의 화합물은 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 그 중 일부가 아래에 기술되어 있다. 각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화, 결정화 등을 포함하는 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 포함한다. 이는 AA-1 유형의 광학 활성 출발 물질인 단일 거울상 이성질체로부터 도입될 수 있다. 기존 입체 중심의 완전성은 예를 들어 키랄 지지 고압 크로마토그래피와 같이 당업자에게 잘 알려진 분석 기술에 의해 확인될 수 있다. 대안적으로, 라세미 출발 물질이 사용되는 경우, 단일 이성질체 생성물은 제조용 키랄 지지체 고압 크로마토그래피와 같은 공지 기술에 의해 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체로서 얻어질 수 있음이 이해될 것이다.
당업자라면 누구나 화학식 (I)의 화합물의 모든 치환기들이 해당 화합물을 합성하는 데 사용되는 특정 반응 조건을 다 견뎌낼 수 있는 것은 아님을 이해할 것이다. 이러한 모이어티들은 합성 중에 적절한 시점에 도입될 수 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 바와 같이, 필요하거나 원하는 대로 보호된 후 탈보호될 수 있다. 당업자라면 누구나 보호기는 본 발명의 화합물 합성의 임의의 적절한 시점에 제거될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 사용되는 보호기를 도입하거나 제거하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있는데; 예를 들어, 문헌 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York (2006)을 참조한다.
실시예
약어
approx: 약; aq: 수성; br: 광폭; ca.: 약; CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸; d: 이중선; DCM: 디클로로메탄; DIC: N,N'-디이소프로필카르보디이미드; 디옥산: 1,4-디옥산; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMF: 디메틸포름아미드; eq.: 당량; Et3N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; Fmoc: 플루오레닐메톡시카르보닐; Boc: 3급-부톡시카르보닐; h: 시간; min: 분: HATU: 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸 이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V); HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; IPA: 이소프로판올; LC: 액체 크로마토그래피; m: 다중선; M: 몰, 분자 이온; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; MS: 질량 분석법; NMR: 핵자기공명; PDA: 광다이오드 어레이; q: 사중선; rt: 실온(약 20℃); RT: 체류 시간; s: 단일선, 고체; SPPS: 고체상 펩타이드 합성; t: 삼중선; TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBME: 3급-부틸 메틸 에테르; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피; UV: 자외선.
다른 약어들은 일반적으로 허용되는 의미로 사용하고자 한다.
일반 실험 조건
모든 출발 물질과 용매들은 시판 공급원으로부터 얻거나 문헌 인용에 따라 준비하였다. 반응 혼합물을 자성 교반하고, 달리 명시하지 않는 한, 반응은 실온 (약 20℃)에서 수행하였다.
컬럼 크로마토그래피는, 달리 명시하지 않는 한, 사전 포장된 실리카 (40 ㎛) 카트리지를 사용하여, CombiFlash Rf 시스템과 같은 자동화 플래시 크로마토그래피 시스템에서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance AV-I-400 또는 Bruker Avance AV-II-400 기기에서 400MHz로 기록하였다. 달리 명시하지 않는 한 화학적 이동 값은 테트라메틸실란에 대한 상대적인 ppm 값으로 표시된다. NMR 신호의 다중도(multiplicity)에 대해 다음 약어들 또는 이들의 조합이 사용된다: br = 광폭(broad), d = 이중선, m = 다중선, q = 사중선, quint = 오중선, s = 단일선, 및 t = 삼중선.
분석 방법
방법　1 - UPLC_AN_BASE,　장치: Waters　IClass; Bin. 펌프: UPIBSM, SM: SO가 있는 UPISMFTN; UPCMA, PDA: UPPDATC, 210-320 nm, SQD: ACQ-SQD2 ESI; ELSD:　기체 압력　40 psi, 드리프트 튜브온도: 50℃; 컬럼: Waters　XSelect　CSH C18, 50x2.1mm, 2.5μm, 온도: 25℃, 유량: 0.6 mL/min, 구배: t0 = 5% B, t2.0min = 98% B, t2.7min = 98% B,　사후시간: 0.3 min, 용리액 A: 물 중 10 mM 중탄산암모늄 (pH=9.5), 용리액 B: 아세토니트릴.　
방법 2 - PREP_ACID-AS4A,　장치: Agilent Technologies G6130B 사중극자; HPLC 장비 유형: Agilent Technologies 1290 분취용LC; 컬럼: Waters　XSelect　CSH (C18, 100x30mm, 10μ유량: 55 mL/min; 컬럼 온도: RT; 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산; 용리액 B: 100% 아세토니트릴 선형 구배: t=0 min 20% B, t=2 min 20% B, t=8.5 min 60% B, t=10 min 100% B, t=13 min 100% B; 검출: DAD (220-320 nm); 검출: MSD (ESI pos/neg) 질량 범위: 100 - 1000; MS 및 DAD를 기반으로 한 분획 수집.　
방법 3 - UPLC 산성 방법, 장치: Waters HClass; 바이너리 솔벤트 펌프, SM-FTN, CMA, PDA, QDa; 컬럼: Waters ACQUITY UPLC® CSH (C18, 1.7 ㎛, 2.1 x 30 mm at 40 ℃); 검출: 달리 명시되지 않는 한 210-400 nm에서 UV, 전기분무 이온화에 의한 MS; 용매: A: 물 중 0.1% 포름산, B: MeCN 구배:
방법 4 - UPLC 염기성 방법; 장치: Waters HClass; 바이너리 솔벤트 펌프, SM-FTN, CMA, PDA, QDa; 컬럼: Waters ACQUITY UPLC® BEH (C18, 1.7 ㎛, 2.1 x 30 mm at 40 ℃); 검출: 달리 명시되지 않는 한 210-400 nm에서의 UV, 전기분무 이온화에 의한 MS; 용매: A: 물 중 0.2% 암모니아, B: MeCN. 구배:
방법 5 - #acid3minb; 장치: Agilent 1260; Quaternery Pump, HiP Sampler, 컬럼 구획, DAD:, G6150 MSD; 컬럼: Waters Cortecs (C18, 30 x 2.1 mm, 2.7μm, at 40 ℃); 검출: 달리 명시하지 않는 한 260nm +/- 90nm에서의 UV, 전기분무 이온화에 의한 MS; 용매: A: 물 중 0.1% 포름산, B: MeCN. 구배:
방법 6 - #basic3minb; 장치: Agilent 1260; Quaternery Pump, HiP Sampler, 컬럼 구획, DAD:, G6150 MSD; 컬럼: Phenomenex Evo (C18, 30 x 2.1 mm, 2.6μm, at 40 ℃); 검출: 달리 명시하지 않는 한 260nm +/- 90nm에서의 UV, 전기분무 이온화에 의한 MS; 용매: A: 물 중 0.2% 암모니아, B: MeCN; 구배:
실시예 1
(S)-2-(((7-히드록시-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-8-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산(1)의 합성
(S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산 염산염(100 mg, 0.51 mmol) 및 포름알데히드(0.084 mL, 3.07 mmol, 6 당량)를 에탄올(2 mL)에 용해한 7-히드록시-4-메틸쿠마린(90 mg, 0.51 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 흰색 침전물을 여과하여 수집하고 필터를 에탄올(5mL)로 헹구고 (S)-2-(((7-히드록시-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-8-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산(45mg, 0.130mmol, 25 수율, 순도 96.96%)를 백색분말로 수득하였다. LCMS (Method 1, 0.817min; M+H = 348.2; calcd. 348.2).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.75 - 1.46 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 0.84 (s, 9H).
실시예 2
rac -2-(((7-히드록시-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-8-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산의 합성
2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산 염산염(100mg, 0.51mmol) 및 포름알데히드(0.084mL, 3.07mmol)를 에탄올(2mL)에 용해한 7-히드록시-4-메틸쿠마린(90mg, 0.51mmol, 1당량)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 침전물을 여과하여 수집하고, 필터를 에탄올(5mL)로 헹구고 2-(((7-히드록시-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-8-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산(20mg, 0.058mmol, 11.2% 수율)을 백색 분말로 수득하였다. LCMS (Method 1, 0.826min; M+H = 348.1; calcd. 348.1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.73 - 1.51 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 0.84 (s, 9H).
실시예 3
(S)-2-(벤질아미노)-5,5-디메틸헥사노익산 염산염의 합성
벤즈알데히드(64 μ당량)를 디클로로메탄(1 mL) 중 (S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산(100mg, 0.628mmol)과 아세트산나트륨(77mg, 0.942mmol, 1.5당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(79mg, 1.256mmol, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 물/메탄올(1:1, 2 mL) 중 1M HCl에 녹이고 염기성 역상 컬럼 크로마토그래피(12g Porapak RXn RP, 물 중 아세토니트릴 5%에서 100%(0.1M 탄산암모늄))로 정제했다. 분획을 함유한 생성물을 합쳤다. 증발하는 동안 흰색 침전물이 형성되었다. 이를 여과하고 고체를 2M 염산 2mL에 용해시키고 동결건조하여 (S)-2-(벤질아미노)-5,5-디메틸헥사노익산 염산염(50mg, 0.175mmol, 27% 수율, 94.82% 순도)을 수득하였다. LCMS (Method 1, 0.880 min; M+H = 250.0; calcd. 250.0).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.02 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 7.52 (dq, J = 4.8, 2.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 2H), 1.33 (td, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 1.12 (td, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H).
실시예6
(S)-5,5-디메틸-2-(((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)아미노)헥사노익산 염산염의 합성
디클로로메탄(1mL) 중 1-메틸-1H-인돌-4-카브알데히드(100mg, 0.63mmol, 1당량), (S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산(100mg, 0.63mmol) 및 아세트산(0.036 mL, 0.63 mmol, 1 당량)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(266 mg, 1.26 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 남은 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액(1M, 1mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성상을 수성 염산(2M)으로 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고 이를 여과하였다. 고체를 디옥산/물(1:1, 4 mL) 중 4M 염산에 용해시키고 동결건조하여 회백색 고체로 (S)-5,5-디메틸-2-(((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)아미노)헥사노익산 염산염(66mg, 0.195mmol, 31% 수율, 99% 순도)을 수득하였다. LCMS (Method 1, 1.002 min; M+H = 303.1; calcd. 303.2).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.57 (dq, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 2H), 0.81 (s, 9H).
실시예 34
(S)-2-((2-플루오로-3-메톡시벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산, HCl의 합성
MeOH(3mL) 중 (S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산(75mg, 1Eq, 0.47mmol), 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(73mg, 1eq, 0.47mmol) 및 Et3N (48 mg, 66 μL, 1 Eq, 0.47 mmol) 의 현탁액을 35℃에서 2시간 동안 가열한 후 얼음욕으로 냉각시키고 NaBH4(18mg, 1Eq, 0.47mmol)로 한번에 처리했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온한 후 농축 건조시켰다. 이어서 이를 물(5 mL)에 현탁시키고 아세트산(57 mg, 54 μL, 2 Eq, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 이를 여과하기 전에 물(5mL) 및 MeCN(2mL)으로 추가로 희석했다. 이어서, 여과된 고체를 80℃에서 20분 동안 1:1 아세톤:물(20mL)에 현탁시킨 후 실온으로 냉각시키고 여과하고 물(10mL) 및 이소헥산(10mL)으로 세척하였다. 이어서, 농축 이전에 고체를 물(5 mL) 및 MeCN(5 mL)에 용해시키고 수성 HCl(0.2 mL)을 첨가하여 용액을 얻었고 농축하여 무색 고체인 (S)-2-((2-플루오로-3-메톡시벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산, HCl(122mg, 0.36mmol, 76%, 98% 순도)을 수득하였다. UPLC (Method 3, 0.87 min; M+H = 298.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 14.03 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.33 (app. td, J = 13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.11 (app. td, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H). 19F NMR (471 MHz, DMSO) -137.89.
실시예 8
(S)-2-(벤즈히드릴아미노)-5,5-디메틸헥사노익산 염산염의 합성
브로모디페닐메탄(177mg, 0.715mmol)을 아세토니트릴(1 mL) 중 탄산칼륨(198mg, 1.431mmol)과 메틸(S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노에이트 염산염(75mg, 0.358mmol)의 현탁액에 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 플래쉬 크로마토그래피(12g 실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 0% 내지 50%)로 정제하여 메틸 (S)-2-(벤즈히드릴아미노)-5,5-디메틸헥사노에이트(61mg, 0.126mmol, 35.2% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴(1mL)/물(1mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(37.7mg, 0.898mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산성 분취용 HPLC(4g ReproSil-Pur C18, 물 중 아세토니트릴 2-50%(+0.1% 포름산))로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조했다. 백색 고체를 MeCN 4mL에 용해시키고 1mL의 염산(2M)을 첨가하고 베일을 다시 동결건조하여 (S)-2-(벤즈히드릴아미노)-5,5-디메틸헥사노익산 염산염(46mg, 0.127mmol, 35% 수율, 92.91% 순도)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (Method 1, 1.137 min; M+H = 326.2; calcd. 326.2).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 11.6, 7.5 Hz, 4H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 5.53 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.78 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.06 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.83 (s, 9H). Contains 7% (w/w) DMSO
실시예 9
(S)-5,5-디메틸-2-(((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)아미노)헥사노익산 염산염의 합성
2-메톡시벤즈알데히드(64.9mg, 0.477mmol)를 디클로로메탄(1 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노에이트 염산염(100 mg, 0.477 mmol) 및 아세트산 나트륨(77 mg, 0.939 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(80 mg, 1.273 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올(1mL) 및 물(1mL)에 용해시켰다. 수산화리튬(57.1mg, 2.384mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 DMSO에 용해시키고 분취용 HPLC로 정제했다(방법 2). 분획을 함유한 생성물을 합치고 동결건조시켰다. 백색 고체를 디옥산/물(1:1, 4 mL) 중 4M 염산에 용해시키고 동결건조하여 (S)-2-((2-메톡시벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산 염산염(66.2 mg, 0.210 mmol, 44% 수율, 100% 순도)을 수득하였다. LCMS (Method 1, 0.976 min; M+H = 280.2; calcd. 280.2).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.98 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.71 (m, 2H), 1.32 (td, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 1.12 (td, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H).
실시예 14
(S)-5,5-디메틸-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산 염산염의 합성
0 ℃에서 1,2-디메톡시에탄(1.15 mL)에 용해된 염화아연(157 mg, 1.152 mmol) 현탁액에 수소화붕소나트륨(86.9 mg, 2.297 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 18시간 동안 숙성시켰다. 메탄올(추가 건조)(1.7mL) 중 메틸(S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노에이트 염산염(139mg, 0.661mmol) 및 탄산칼륨(198mg, 1.433mmol)의 현탁액에 아세토페논(69.0mg, 0.574mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 아세토니트릴(무수)(17 mL)로 희석하였다. 상기 용액을 -40 ℃에서 Zn(BH4)2 혼합물에 첨가하였다. -40 ℃에서 4시간 후, 1 mL의 아세톤을 첨가하고 혼합물을 실온으로 데웠다. 1M HCl 5mL를 천천히 첨가했다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고 혼합물을 TBME(3x3mL)로 추출했다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고 분취용 HPLC로 정제하였다(방법 2). 분획을 함유한 생성물을 합치고 동결건조시켰다. 흰색 고체를 디옥산/물(1:1, 4 mL) 중 4M 염산에 용해시키고 동결건조시켜 (S)-5,5-디메틸-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산 염산염(12.1 mg, 0.040 mmol, 7% 수율, 91.90% 순도)을 수득하였다. LCMS (Method 1, 0.930 min; M+H = 264.3; calcd. 264.2).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 (br, 1H) 7.54 - 7.38 (m, 5H), 4.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (td, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 1.06 (td, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H).
실시예 15
(S)-5,5-디메틸-2-(((S)-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산 염산염의 합성
메탄올(추가 건조)(1mL) 중 메틸(S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노에이트 염산염(121mg, 0.575mmol) 및 탄산칼륨(225mg, 1.628mmol)의 현탁액에 아세토페논(60.1mg, 0.5mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 제거하고 잔류물을 건조 테트라히드로푸란(2 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 수소화붕소나트륨(151mg, 3.99mmol)에 첨가하였다. 물/THF(5mL)의 20%(v/v) 용액을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 1 mL의 HCl(1M)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 TBME(3x3mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성물을 산성 제조(방법 2)로 정제하였다. 분획을 함유한 생성물을 합치고 동결건조시켰다. 흰색 고체를 디옥산/물(1:1, 4 mL) 중 4M 염산에 용해시키고 동결건조하여 (S)-5,5-디메틸-2-(((S)-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산 염산염(17.4 mg, 0.058 mmol, 11% 수율, 89.33% 순도)을 수득하였다. LCMS (Method 1, 0.952 min; M+H = 264.3; calcd. 264.2).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.95 (br, 1H), 9.30 (br, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (td, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 1.03 (td, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H).
실시예 16
(S)-5,5-디메틸-2-(((S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산의 합성
0 ℃에서 1,2-디메톡시에탄(1.15 mL)에 용해된 염화아연(157 mg, 1.152 mmol) 현탁액에 수소화붕소나트륨(86.9 mg, 2.297 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 18시간 동안 숙성시켰다. 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-온(100mg, 0.574mmol)을 메탄올(추가 건조)(1.7mL) 중 메틸(S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노에이트 염산염(139mg, 0.661mmol) 및 탄산칼륨(198mg, 1.433mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 무수 아세토니트릴(17 mL)로 희석하였다. 용액을 -40 ℃에서 Zn(BH4)2 혼합물에 첨가하였다. -40 ℃에서 4시간 후, 1 mL의 아세톤을 첨가하고 혼합물을 실온으로 데웠다. 1M HCl 5mL를 천천히 첨가했다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고 혼합물을 TBME(3x3mL)로 추출했다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성물을 산성 제조(방법 2)로 정제하여 (S)-5,5-디메틸-2-(((S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산 (88.4 mg, 0.278 mmol, 48% 수율, 99.69% 순도)을 수득하였다. LCMS (Method 1, 1.087 min; M+H = 318.3; calcd. 318.2).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (dq, J = 7.4, 2.1 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.45 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H).
실시예 18
(S)-5,5-디메틸-2-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산의 합성
2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-온(87mg, 0.5mmol)을 메탄올(추가 건조)(1 mL) 중 메틸(S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노에이트 염산염(121mg, 0.575mmol) 및 탄산칼륨(225mg, 1.628mmol)의 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 제거하고 잔류물을 테트라히드로푸란(건조)(2 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 수소화붕소나트륨(151mg, 3.99mmol)에 첨가하였다. 물/THF(5mL)의 20%(v/v) 용액을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 1 mL의 HCl(1M)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 TBME(3x3mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 생성물을 산성 제조법(방법 2)으로 정제하여 (S)-5,5-디메틸-2-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산 (55 mg, 0.173 mmol, 30% 수율, 99.78% 순도)을 수득하였다. LCMS (Method 1, 1.054 min; M+H = 318.4; calcd. 318.2).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.52 (br, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 4.39 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 (tdd, J = 13.3, 8.1, 5.0 Hz, 2H), 1.22 (ddd, J = 13.2, 10.6, 6.2 Hz, 1H), 1.05 (ddd, J = 13.1, 10.5, 6.7 Hz, 1H), 0.80 (s, 9H).
실시예 59
(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)메탄올(59-a)의 제조
질소 대기 하에 0℃에서 디클로로메탄(5 mL)에 용해된 1,2-벤젠디메탄올(2.0 g, 14.48 mmol) 및 TBDMS-Cl(1.96 g, 13.03 mmol)의 용액에 트리에틸아민(8.07mL, 57.9mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5M 수성 염산(10mL)으로 추출하고 디클로로메탄(10mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카; 헵탄 중 에틸 아세테이트 0% 내지 30%)로 정제하여, (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)메탄올(1.71g, 6.77mmol, 46.8% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.13 (t, J = 1.0 Hz, 6H).
2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤즈알데히드(59-b)의 제조
디클로로메탄(10 mL) 중 (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)메탄올(1.70 g, 6.73 mmol)에 Dess-마르틴퍼요오디난(3.14 g, 7.41 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL)으로 세척하고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤즈알데히드(1.7 g, 6.79 mmol, 정량적 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (Method 6, 1.65 min; M+H = 251.2; calcd. 251.4).
(S)-2-((2-(히드록시메틸)벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산 염산염 화합물(59)의 합성
디클로로메탄(2 mL) 중의 5,5-디메틸-L-노르류신(100 mg, 0.628 mmol)에 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤즈알데히드(236 mg, 0.942 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(266mg, 1.256mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가열하여 증발시키고, 잔류물을 2M 염산(2mL)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하고 여과액을 산성 제조법(방법 2)으로 정제했다. 생성물 함유 분획을 합치고, 동결건조하고, 4mL의 1M 염산에 용해시키고 동결건조시켜, (S)-2-((2-(히드록시메틸)벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산 염산염(66.2 mg, 0.21 mmol, 33.5% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (Method 1, 0.87 min; M+H = 280.2; calcd. 280.3).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.02 - 4.00 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.34 (td, J = 12.9, 4.9 Hz, 1H), 1.13 (td, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H).
실시예 108
(R)-2-히드록시-5,5-디메틸헥사노익산(int 108-a)의 합성
1M 수성 황산(226mL, 226mmol, 3.0당량)을 물(220ml) 중 (R)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산(12g, 75mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 물(220ml) 중의 아질산나트륨(31.2g, 452mmol, 6.0당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다.
혼합물을 Et2O(4 x 200 mL)로 추출하고 합한 유기물을 염수(300mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (R)-2-히드록시-5,5-디메틸헥사노익산(8.98g, 56.1mmol, 74.4% 수율)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 0.90 (s, 9H).
메틸(R)-2-히드록시-5,5-디메틸헥사노에이트(int 108-b)의 합성
SOCl2(12 ml, 164 mmol, 2.93 당량)를 0℃에서 메탄올(120 ml) 중의 (R)-2-히드록시-5,5-디메틸헥사노익산(8.98 g, 56.1 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 추출하고 Et2O(2 x 400mL)로 추출했다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 (R)-2-히드록시-5,5-디메틸헥사노에이트(10.01g, 55.0mmol, 98% 수율)를 노란색 오일로 산출했다. 4.2%(w/w) MeOH를 함유한다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).
메틸 (R)-5,5-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사노에이트(int 108-c)의 합성
트리플루오로메탄술폰산 무수물(4.65mL, 27.5mmol, 1.10당량)을 디클로로메탄(100mL) 중의 메틸(R)-2-히드록시-5,5-디메틸헥사노에이트(4.36g, 25.02mmol, 1.0당량) 및 트리에틸아민(4.19ml, 30.0mmol, 1.2당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 250mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(250 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 (R)-5,5-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사노에이트(7.14 g, 23.31 mmol, 49% 보정 수율)를 암갈색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 0.90 (s, 9H).
(S)-2-(((S)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산 화합물(108) - 메탄술폰산의 합성
디클로로메탄 중의 메틸 (R)-5,5-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사노에이트(70mg, 0.229mmol)를 트리에틸아민(104ul, 0.743mmol)과 함께 디클로로메탄 중의 (S)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄-1-아민(41.4mg, 0.229mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 부드러운 공기 흐름으로 DCM을 제거하고 잔류물을 아세토니트릴(1.000ml) 및 물(1.000ml)에 녹였다. 수산화리튬(21.89 mg, 0.914 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 산성 제조용 HPLC(방법 2)에 적용하여 (S)-2-(((S)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산(33.5 mg, 0.104mmol, 45.3% 수율)을 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴(1.1ml)에 용해시키고 메탄술폰산(MeCN 중 0.1M)(1040
Figure pct00071
l, 0.104mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조하여 (S)-2-(((S)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산과 메탄술폰산 화합물(43.6mg, 45.5% 수율, 99.67% 순도)을 수득하였다. LCMS (Method 1, 0.884 min; M-H- MsOH = 322.2; calcd. 322.2). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.32 - 13.95 (br, 1H), 9.47 - 8.85 (br, 2H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (td, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 1.07 (td, J = 12.6, 4.6 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H).
실시예 131
4-브로모-1,7-디메틸-1H-인돌 중간체 131-a의 합성
DMF(3.0mL) 중 4-브로모-7-메틸-1H-인돌(606mg, 1Eq, 2.88mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 후 NaH(미네랄 오일 기준 60%wt)(0.12g, 60%Wt, 1.0Eq, 2.88mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 15분 동안 교반한 후 MeI(409 mg, 180
Figure pct00077
L, 1.0 Eq, 2.88 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 EtOAc(40 mL)와 포화 수성 NH4Cl(30mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기상을 1:1 염수:물(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척했다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 유기상을 진공에서 농축하여 방치하면 굳어지는 4-브로모-1,7-디메틸-1H-인돌(638mg, 2.8mmol, 97%, 98% 순도)을 수득하였다.
LCMS (Method #acid3minb, 2.14 min; M+H = n/a. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.70 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
1,7-디메틸-1H-인돌-4-카브알데히드 131-b의 제조
DMF(6.0mL) 중 4-브로모-1,7-디메틸-1H-인돌(400 mg, 1 Eq, 1.78 mmol), 트리에틸아민(545 mg, 750 μL, 3.01 Eq, 5.38 mmol), 트리에틸실란 (619 mg, 850 μL, 2.98 Eq, 5.32 mmol) 및 PdCl2(dppf)-DCM의 용액을 N2 흐름 하에서 5분 동안 탈기한 후 밀봉했다. 이를 N2(x3)로 퍼지한 후 CO(1.5bar)로 충전한 다음, 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)에 녹인 다음 포화 수성 NH4Cl(20 mL), 물:염수(2 x 1:1, 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척했다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카(~1g)로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(12 g 카트리지, 0-70% EtOAc/iHex) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 1,7-디메틸-1H-인돌-4-카브알데히드 (195 mg, 1.1 mmol, 62 %, 98% Purity)를 수득하였다.
LCMS (Method #acid3minb, 1.68 min; M+H = 174.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.10 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
(S)-2-(((1,7-디메틸-1H-인돌-4-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산, 메실산 131의 제조
MeOH(5.0mL) 중 (S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산(92 mg, 1.0 Eq, 0.58 mmol), 1,7-디메틸-1H-인돌-4-카브알데히드(100 mg, 1 Eq, 577 ㎛ol) 및 트리에틸아민(59mg, 81μl, 1.0Eq, 0.58mmol)의 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 교반하여 용액을 형성했다. 0℃로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨(22mg, 1.0Eq, 0.58mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 데웠다. 혼합물을 농축 건조시킨 후 물(5 mL)에 현탁시켰다. 여과하기 전에 아세트산(0.1mL)으로 처리했다. 그런 다음 물질을 물(10mL) 및 아세톤(2mL)에 현탁시킨 후 60℃에서 30분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하여 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 MeCN(2 mL)에 현탁시키고 MeCN(1 당량) 중 0.1 M MsOH로 처리하고 초음파 처리하여 간단히 용액을 얻었다. 이어서 이를 농축 건조시켜 무식 고체인 (S)-2-(((1,7-디메틸-1H-인돌-4-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산, 메실산 (52 mg, 0.12 mmol, 21%, 96% 순도) 을 수득하였다.
LCMS (Method #acid3minb, 1.49 min; M+Na = 339.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ9.12 (v. br. s, 2H), 7.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.32 (app. td, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.10 (app. td, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.84 (s, 9H).
실시예 136
(S)-5,5-디메틸-2-((피리미딘-4-일메틸)아미노)헥사노익산, HCl의 합성
MeOH(2mL) 중 (S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산(60mg, 1Eq, 0.38mmol), 피리미딘-4-카브알데히드(41mg, 1Eq, 0.38mmol) 및 Et3N (38 mg, 53 μL, 1 Eq, 0.38 mmol)의 현탁액을 히트건으로 간헐적으로 가열하여 용액을 얻었고 이를 실온에서 2시간 동안 교반한 후 얼음욕으로 냉각시키고 NaBH4(16 mg, 1.1 Eq, 0.41 mmol)로 한번에 처리했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온한 후 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물(5 mL)에 현탁시킨 다음, 아세트산(45 mg, 43
Figure pct00081
L, 2 Eq, 0.75 mmol)을 첨가했다. 이를 물(5 mL)로 추가로 희석한 후 용매를 감압 하에 제거했다. 조 잔류물을 셀라이트에 건조 로딩하고 RP Flash C18 (12 g 카트리지, 0-50% (MeCN 내 0.1% 포름산) / (물 내 0.1% 포름산)) 에서 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 갈색 고체(309 mg)로 얻었다. 조 생성물을 물(15 ml) 및 MeCN(10 mL)에 현탁시킨 후 conc. 수성 HCl을 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하여 용액을 얻었다. 이어서 이를 농축 건조시키고 MeCN(2 x 10 mL)과 공비혼합하여 회백색 고체인 (S)-5,5-디메틸-2-((피리미딘-4-일메틸)아미노)헥사노익산, HCl (100 mg, 0.33 mmol, 88%, 95% 순도) 을 수득하였다.
UPLC (Method 4, 0.48 min; M+H = 252.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ9.75 (brs, 2H), 9.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.39 (app.td, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 1.17 (app.td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H).
실시예 137
(S)-2-((3,4-디메틸벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산, 메실산의 합성
MeOH(3 mL) 중 (S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산(50mg, 1Eq, 0.31mmol), 3,4-디메틸벤즈알데히드(42mg, 1Eq, 0.31mmol) 및 Et3N(32 mg, 44 μL, 1 Eq, 0.31 mmol)의 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 가열한 후 0℃로 냉각하고 NaBH4(12mg, 1Eq, 0.31mmol)로 처리했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온한 후 농축 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 물(5 mL)에 현탁시키고 아세트산(42 mg, 40 μL, 2.2 Eq, 0.70 mmol)으로 처리한 후 여과하였다. 물질을 물(10mL) 및 아세톤(2mL)에 현탁시킨 후 60℃에서 30분 동안 가열한 다음 냉각하고 여과했다. 유리 염기를 MeCN(10 mL)에 현탁시키고 MeCN(1 eq) 중 0.1 M MsOH로 처리하여 용액을 얻고 진공에서 농축시켰다. MeCN(2 x 5 mL)을 첨가한 후 용매를 진공에서 제거하여 무색고체인 (S)-2-((3,4-디메틸벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산, 메실산 (69 mg, 0.18 mmol, 58%, 98% 순도)을 수득하였다.
LCMS (Method 5, 1.48 min; M+H = 278.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ14.02 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.32 (app. td, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 1.11 (app. td, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H).
실시예 138
(S)-5,5-디메틸-2-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)아미노)헥사노익산, 메실산의 합성
MeOH(3mL) 중 (S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산(100mg, 1Eq, 628μmol), 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카브알데히드 (101 mg, 1 Eq, 628 ㎛ol) 및 Et3N(64 mg, 88 μL, 1.0 Eq, 0.63 mmol)의 현탁액을 을 40℃에서 2시간 동안 가열한 후 얼음욕으로 냉각시키고 한 포션에서 NaBH4(24mg, 1.0 Eq, 0.63 mmol)를 처리했다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온한 후 농축 건조시켰다. 이어서 이를 물(5 mL)에 현탁시키고 아세트산(84 mg, 80 μL, 2.2 Eq, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 이를 MeCN(20 mL)으로 희석한 다음 셀라이트(~2 g)로 농축했다. 조 생성물을 RP Flash C18(12 g 카트리지, 5-30% (MeCN 중 0.1% 포름산) / (물 중 0.1% 포름산)) 크로마토그래피로 정제하여 MeCN(20 mL)에 현탁된 조 생성물을 수득하였고, 이를 MeCN(1 eq) 중 0.1 M MsOH로 처리하여 용액을 얻은 다음 농축하여 무색 고체인 (S)-5,5-디메틸-2-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)아미노)헥사노익산, 메실산(75 mg, 0.18 mmol, 28%, 95% 순도)을 수득하였다.
LCMS (Method 5, 0.97 min; M+H = 304.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.32 (app. td, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.10 (app. td, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H).
실시예 141 및 143
(2-(((S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)에틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산, HCl의 합성
THF (2 mL) 중 1-(피리미딘-5-일)에탄-1-온(28 mg, 1 Eq, 0.23 mmol) 및 tert-부틸(S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노에이트(50 mg, 1 Eq, 0.23 mmol)의 용액을 Et3N(23 mg, 32 μL, 1 Eq, 0.23 mmol) 및 AcOH(14 mg, 13 μL, 1 Eq, 0.23 mmol)로 처리한 후 50℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시킨 후 NaBH4(10 mg, 1.1 Eq, 0.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 RP Flash C18(12 g 카트리지, 25-40% (MeCN 중 0.1% 포름산) / (물 중 0.1% 포름산)) 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체인 tert-부틸 (2S)-5,5-디메틸-2-((1-(피리미딘-5-일)에틸)아미노)헥사노에이트(21 mg, 65 ㎛ol, 14 %) 및 tert-부틸 (2S)-5,5-디메틸-2-((1-(피리미딘-5-일)에틸)아미노)헥사노에이트(3 mg, 9 ㎛ol, 2 %)를 무색 검으로 분리되었다.
Tert-부틸(2S)-5,5-디메틸-2-((1-(피리미딘-5-일)에틸)아미노)헥사노에이트(21 mg, 7 Eq, 65
Figure pct00086
mol)를 디옥산(4mL) 중 4M HCl로 처리하고 40℃에서 16시간 동안 교반한 후 농축 건조하고 MeCN(2mL)으로 분쇄하여 (2S)-5,5-디메틸-2-((1-(피리미딘-5-일)에틸)아미노)헥사노익산, HCl (15 mg, 49 μmol, 75 %, 98% Purity)을 단일 부분입체이성체로 수득하였다.
LCMS (Method 5, 0.56 min; M+H = 266.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 14.03 (s, 1H), 10.14 - 9.71 (m, 2H), 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m,1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (app. td, J = 13.2, 4.7 Hz, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.83 (s, 9H).
다른 부분입체이성질체도 유사한 방식으로 제조되었으며 무색 고체인 단일 부분입체이성질체(3mg, 9
Figure pct00087
mol, 100%, 95% 순도)로 분리되었다.
LCMS (Method 5, 0.49 min; M+H = 266.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.04 (m, 2H), 0.85 (s, 9H).
실시예 142
(S)-2-((3-시아노벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산, HCl의 합성
바이알에 (S)-2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산(100mg, 1Eq, 628μmol), 3-포르밀벤조니트릴(82mg, 1.0Eq, 0.63mmol), 아세트산(38mg, 36μL, 1.0 Eq, 0.63mmol) 및 NMP(3mL)를 채웠다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(266 mg, 2 Eq, 1.26 mmol)를 혼합물에 한번에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 먼저 MeCN(30 mL)으로 용리한 후 SCX(~1 g)로 정제한 후 생성물을 NH3(MeOH 중 7 M)/MeCN(1:2, 100 mL)으로 용리했다. 암모니아 분획을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 RP Flash C18(12 g 카트리지, 25-40% (MeCN 중 0.1% 포름산) / (물 중 0.1% 포름산)) 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체를 얻었다. 이를 MeOH(1mL)에 용해시킨 후 디옥산(1mL) 중 4M HCl로 처리했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축 건조하여 무색 고체인 (S)-2-((3-시아노벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산, HCl(4 mg, 0.01 mmol, 70%, 98% 순도)을 수득하다.
LCMS (Method 5, 1.23 min; M+H = 275.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.91 (app. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (app. t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
실시예 20-59 및 144
본 발명에 따른 다음의 예시 화합물을 제조하였다:
실시예 20: (2S)-5,5-디메틸-2-({2-옥사-9-아자트리시클로[9.4.0.03,8]펜타데카-1(11),3(8),4,6,9, 12,14-헵타엔-10-일}아미노)헥사노익산
실시예 21: (2S)-2-{[(1S)-2,2-디플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 22: (2S)-2-{[(1R)-2,2-디플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 23: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}헥사노익산
실시예 24: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}헥사노익산
실시예 25: (2S)-2-({[3-(히드록시메틸)페닐]메틸}아미노)-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 26: (2S)-2-{[(2,3-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 27: (2S)-2-{[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 28: (2S)-2-{[(2,5-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 29: (2S)-2-{[(3-플루오로-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 30: (2S)-2-{[(3-클로로-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 31: (2S)-2-{[(3-브로모-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 32: (2S)-2-{[(3,5-디클로로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 33: (2S)-2-{[(3-메톡시-4-메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 34: (2S)-2-{[(2-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 35: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-3-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 36: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-2-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 37: (2S)-2-{[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 38: (2S)-2-{[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 39: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 40: (2S)-2-{[(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-6-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 41: (2S)-2-{[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 42: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴녹살린-6-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 43: (2S)-5,5-디메틸-2-[({1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메틸)아미노]헥사노익산
실시예 44: (2S)-5,5-디메틸-2-[({1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}메틸)아미노]헥사노익산
실시예 45: (2S)-2-{[(2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 46: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-6-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 47: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-8-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 48: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-5-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 49: (2S)-2-{[(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 50: (2S)-2-{[(1H-인돌-2-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 51: (2S)-2-{[(1,3-벤조티아졸-5-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 52: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 53: (2S)-2-{[(1,3-벤조티아졸-6-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 54: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 55: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리미딘-5-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 56: (2S)-5,5-디메틸-2-({[2-(피리딘-4-일)페닐]메틸}아미노)헥사노익산
실시예 57: (2S)-2-({[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}아미노)-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 58: (2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리딘-4-일)메틸]아미노}헥사노익산
실시예 59: (2S)-2-({[2-(히드록시메틸)페닐]메틸}아미노)-5,5-디메틸헥사노익산
실시예 144: (2S)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산
나머지 예시 화합물은 다른 실시예와 유사한 방식으로 제조되었다.
생물학적 데이터
뉴로텐신 섬광 근접 측정법 (Neurotensin scintillation proximity assay)
본 발명의 예시된 화합물을 뉴로텐신(NTS) 섬광 근접 분석(SPA)으로 테스트하였다. IC50 데이터를 아래 표 1에 나타내었다. 13개의 아미노산 뉴로펩타이드인 NTS는 소르틸린 리간드이다. IC50은 NTS와 소르틸린의 결합을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 양을 측정한 것이다. 당업자라면 누구나 IC50 값이 낮을수록 목적한 효과를 달성하는 데 필요한 화합물이 적고, 결과적으로, 바람직하지 않은 표적외 효과의 가능성이 감소하게 된다는 사실을 인지할 것이다.
화합물 친화도는 SPA 형식에서 h-소르틸린에 결합하는 [3H]-뉴로텐신의 변위를 측정하여 결정했다. 100 mM NaCl, 2.0 mM CaCl2, 0.1% BSA 및 0.1% Tween-20을 포함하는 50 mM HEPES pH 7.4 분석 완충액에서 40 ㎕의 총 부피. 5 nM [3H]-뉴로텐신 및 Ni 킬레이트 이미징 비드 (Perkin Elmer)를 첨가하기 전에 150 nM의 6his-소르틸린과 함께 실온에서 30분 동안 화합물을 사전 배양하고 6시간 후에 360초 노출로 ViewLux에서 플레이트를 판독하였다. 화합물의 용량-반응 평가는 8가지 농도의 약물 (30개 포함)로 수행하였다. IC50값은 CDD Vault 소프트웨어를 사용하여 시그모이드 농도-반응(가변 기울기)을 사용한 비선형 회귀에 의해 계산되었다. 보고된 모든 값은 최소 2회 측정의 평균이다.
아래 표 1의 데이터는 본원에 개시된 화합물이 소르틸린 억제제임을 보여준다.
예시적 실시예 IC 50 [3H]뉴로텐신 SPA 예시적 실시예 IC 50 [3H]뉴로텐신 SPA
실시예 1 75 nM 실시예 61 2830 nM
실시예 3 766 nM 실시예 62 >9980 nM
실시예 4 660 nM 실시예 63 200 nM
실시예 5 560 nM 실시예 64 460 nM
실시예 6 330 nM 실시예 67 3310 nM
실시예 7 950 nM 실시예 68 1200 nM
실시예 8 270 nM 실시예 69 1390 nM
실시예 9 630 nM 실시예 71 1130 nM
실시예 10 975 nM 실시예 72 1240 nM
실시예 11 1830 nM 실시예 74 950 nM
실시예 12 2840 nM 실시예 75 980 nM
실시예 13 1020 nM 실시예 76 790 nM
실시예 14 610 nM 실시예 77 600 nM
실시예 15 3480 nM 실시예 79 950 nM
실시예 16 1480 nM 실시예 80 790 nM
실시예 17 1610 nM 실시예 81 790 nM
실시예 18 725 nM 실시예 83 700 nM
실시예 19 565 nM 실시예 85 1050 nM
실시예 20 1490 nM 실시예 86 790 nM
실시예 21 270 nM 실시예 87 530 nM
실시예 22 260 nM 실시예 89 790 nM
실시예 23 390 nM 실시예 91 390 nM
실시예 25 1375 nM 실시예 93 1630 nM
실시예 28 2220 nM 실시예 95 690 nM
실시예 29 550 nM 실시예 100 380 nM
실시예 30 580 nM 실시예 101 280 nM
실시예 31 520 nM 실시예 102 540 nM
실시예 32 840 nM 실시예 103 160 nM
실시예 33 400 nM 실시예 106 590 nM
실시예 34 720 nM 실시예 107 930 nM
실시예 35 650 nM 실시예 108 370 nM
실시예 36 1600 nM 실시예 110 460 nM
실시예 37 710 nM 실시예 112 280 nM
실시예 38 1360 nM 실시예 113 320 nM
실시예 39 360 nM 실시예 114 220 nM
실시예 40 470 nM 실시예 115 420 nM
실시예 41 330 nM 실시예 116 600 nM
실시예 42 400 nM 실시예 117 430 nM
실시예 43 470 nM 실시예 125 550 nM
실시예 44 850 nM 실시예 129 390 nM
실시예 45 1060 nM 실시예 131 380 nM
실시예 46 920 nM 실시예 132 880 nM
실시예 47 1950 nM 실시예 133 820 nM
실시예 48 1060 nM 실시예 134 1320 nM
실시예 49 1990 nM 실시예 135 420 nM
실시예 50 610 nM 실시예 136 1600 nM
실시예 51 320 nM 실시예 137 740 nM
실시예 52 1560 nM 실시예 138 740 nM
실시예 53 590 nM 실시예 139 570 nM
실시예 54 870 nM 실시예 140 850 nM
실시예 55 410 nM 실시예 141 640 nM
실시예 56 1910 nM 실시예 142 1260 nM
실시예 57 1290 nM 실시예 143 890 nM
실시예 58 810 nM 실시예 144 430 nM
실시예 59 1280 nM
혈액-뇌-장벽 투과성
실시예 60 - 급속 평형 투석(rapid equilibrium dialysis)에 의한 마우스의 연구 화합물에 대한 혈장 단백질 결합(Plasma protein binding) 및 뇌 균질화물 결합(brain homogenate binding)
본 발명의 화합물이 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 실시예 5, 실시예 6 및 본 발명에 따르지 않고 다음 구조를 갖는 소르틸린 조절제인 비교예 1에 대해 Kpuu를 계산하였다:
실시예 5, 실시예 6 및 비교예 1의 화합물을 마우스에 투여한 후, 특정 시점에 혈장 및 뇌를 제거하여 화합물 농도를 분석하였다. 별도로, 혈장 단백질 또는 뇌 균질물에 결합된 화합물의 분획을 측정하여 유리 부분(free fraction)을 평가했다.
자유 약물 가설(free drug hypothesis)은 결합되지 않은 화합물만이 생물학적 막을 통해 침투하여 약리학적 효과와 상호작용하고 유도할 수 있다고 말한다. 따라서 화합물의 자유뇌 농도(free brain concentration)가 높은 것이 바람직하다. 그러나 유리 비결합 약물 부분(free unbound drug fraction)만이 제거 메커니즘의 적용을 받는다.
실제로 혈장과 뇌 조직의 비결합 부분(fraction)은 시험관 내 급속 평형 투석을 사용하여 평가되었다. 별도로, 약동학 연구를 생체내에서 수행하여, 이에 따라 관심 화합물의 투여량은 T=0 시간에 제공되었고 후속 시점(예를 들어 0.5, 1 및 4시간)에 혈장 및 별도로 뇌 샘플을 관심 화합물의 총 농도에 대해 분석했다. 그런 다음 이러한 총 농도를 비결합 분획으로 조정하여 혈장과 뇌의 비결합 농도를 제공할 수 있다. 그런 다음 비결합 분배 계수(Kpuu)를 관심 구획(여기서는 뇌/CNS 및 혈장)의 유리 화합물 농도 사이의 비율로 결정했다.
신속한 평형 투석 (Rapid equilibrium dialysis)
테스트 화합물을 CD1-마우스 혈장 및 뇌 균질액에서 삽입물(8K MWCO, Thermo science)을 포함하는 RED 장치에서 37℃에서 4시간 동안 5μM로 3회 배양했다. 150mM 인산염 완충 식염수(PBS, pH 7.4) 350μL를 수용기측 용액으로 사용했다. 4시간의 평형 시간 후에 샘플을 양쪽에서 수집하고 이들의 매트릭스는 공여자(donor) 측 샘플을 공백 PBS를 사용하여 희석하고 수용자(receiver) 측 샘플을 공백 혈장/인산염 완충 식염수를 사용하여 희석하여 유사하게 만들었다. 인큐베이션 후, 공여자측 매트릭스의 분취량을 동일한 부피의 블랭크 수용자측 매트릭스로 희석하고 수용자 측 매트릭스의 분취량을 동일한 부피의 블랭크 공여자 측 매트릭스로 희석했다. 모든 샘플은 내부 표준으로서 100 nM의 레파글리나이드를 함유하는 2배 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 13,200rpm에서 10분 동안 원심분리한 후 샘플 상등액을 LC-MS/MS로 분석하여 테스트 화합물(Fub)의 결합되지 않은 분획을 얻었다. 각 매트릭스에 대해 얻은 피크 면적 비율로부터 결합되지 않은 비율을 계산했다:
Fub = CPBS / Cplasma;
여기서 CPBS와 Cplasma는 각각 PBS(수용자)와 혈장(공여자)의 분석물 농도이다.
회수 샘플(Recovery samples)은 투석 없이 각 조건에서 준비하였으며, 다음 식을 이용하여 투석 실험의 회수 평가에 사용하였다:
% Recovery = 100×(VPBS×CPBS+Vplasma×Cplasma)/Vplasma×Crecovery
여기서 VPBS는 수용자 측(PBS)의 부피이고 Vplasma는 투석 장치의 기증자 측(혈장)의 부피이다. Crecovery는 회수 샘플에서 측정된 분석물 농도이다.
프로프라놀롤(1μM)과 플루옥세틴(5μM)이 대조 화합물로 실험에 포함되었다.
뇌 균질액(brain homogenate) 제조에 사용된 희석 인자를 고려하여 뇌 균질액의 측정된 값(Fub, meas)으로부터 뇌의 비결합 부분(Fub, brain)을 계산했다:
여기서 D = 희석 인자(여기서는 5).
분석방법
장치: Waters Acquity UPLC + Waters Xevo TQ-XS triple quadrupole MS; 컬럼: 프리컬럼 필터가 있는 Waters Acquity HSS T3(2.1x50mm, 1.8μm) 컬럼; 구배 용리; A = 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴
온도: 40 ℃; 주입 볼륨: 1.5 ㎕; 이온 소스: ESI+; 모세관 전압: 2400 V; 소스 온도: 150 ℃; 탈용매 온도: 650 ℃; 콘(Cone) 가스 흐름: 240 L/hr; 탈용매 가스 흐름: 1200 L/hr; 분무기 가스 흐름: 7 Bar; 충돌 가스 흐름: 0.15 mL/min; 소프트웨어: MassLynx 4.2
평형 투석 결과
아래 표는 마우스에 대해 혈장 및 뇌 균질액 중 화합물 실시예 5, 실시예 6 및 비교예 1의 결합되지 않은 분획을 보여준다.
실시예 21 - PO 투여 후 생쥐의 연구 화합물의 혈액뇌장벽 투과성
화합물은 T=0 시간에 적합한 비히클을 통해 동물에게 투여된다. 투여 후 1시간에 혈장과 별도로 뇌를 제거하고 준비하고 총 화합물 농도를 분석한다.
샘플 준비 - 뇌
4배 부피의 150 mM 인산염 완충 식염수(PBS)(예: 400 uL PBS + 100 mg 뇌)를 사용하여 Omni bead ruptor로 균질화하여 분석을 위해 마우스 뇌 샘플을 준비했다.
균질화 후, 30μL의 균질액 샘플을 60μL의 내부 표준 용액(1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(ACN) 내 레파글리나이드 및 페나세틴 100ng/ml)과 혼합하여 섞어주었다. 샘플을 20분 동안 원심분리(4000rpm, Thermo Scientific SL16)하고 상층액 50μl와 50% 아세토니트릴 100μl를 분석 플레이트에 옮겼다. 1 부피의 스파이킹 용액(spiking solution)과 9부피의 블랭크 균질액(blank homogenate)을 사용하여 뇌 균질액에서 0.1 ~ 10,000ng/ml의 농도를 얻기 위해 블랭크 뇌 균질액을 스파이킹하여 표준 샘플을 준비했다. 1부피의 스파이킹 용액과 9부피의 블랭크 뇌 균질액을 사용하여 3, 30, 300 및 3000ng/ml 농도의 품질 관리(QC) 샘플을 준비했다. 그런 다음 샘플과 유사하게 분석을 위해 표준 및 QC를 준비했다. 블랭크 뇌 매트릭스(Blank brain matrix)는 CD-1 마우스로부터 in-house에서 수집되었다.
시료 준비 - 혈장
시료는 혈장 시료 30μL와 내부 표준 용액(1% 포름산이 함유된 ACN 내 레파글리나이드 및 페나세틴 100ng/ml) 60μL를 혼합하여 준비하고 섞어주었다. 샘플을 20분동안 원심분리(4000rpm, Thermo Scientific SL16) 하고 상청액 50μl와 50% 아세토니트릴 100μl를 분석 플레이트에 옮겼다. 희석된 샘플 10μl를 분석 플레이트에 옮기고 50% 아세토니트릴 190
Figure pct00095
l로 추가로 희석했다. 1 부피의 스파이킹 용액(spiking solution)과 9부피의 블랭크 혈장(blank plasma)을 사용하여 혈장에서 0.1 ~ 10,000ng/ml의 농도를 얻기 위해 블랭크 혈장을 스파이킹하여 표준 샘플을 준비했다. 1부피의 스파이킹 용액과 9부피의 혈장을 사용하여 3, 30, 300 및 3000ng/ml 농도의 품질 관리(QC) 샘플을 준비했다. 그런 다음 샘플과 유사하게 분석을 위해 표준 및 QC를 준비했다. 블랭크 혈장(Blank plasma)은 CD-1 마우스로부터 in-house에서 수집되었다.
투여 후 15분 - 4시간 후에 수집된 실시예 5의 화합물의 샘플에 대해 예상치 못한 높은 농도로 인해 추가로 10배 희석을 수행했다(분석 시료 5μl + 침전된 블랭크 혈장 45μl).
분석방법
장치: Waters Acquity UPLC + Waters TQ-S triple quadrupole MS; 컬럼: 프리컬럼 필터가 있는 Waters Acquity HSS T3(2.1x50mm, 1.8μm) 컬럼; 구배 용리; A = 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴
온도: 40 ℃; 주입 볼륨: 뇌의 경우 1.5μl, 혈장의 경우 4μl; 이온 소스: ESI+; 모세관 전압: 3000 V; 소스 온도: 150 ℃; 탈용매 온도: 650 ℃; 콘(Cone) 가스 흐름: 220 L/hr; 탈용매 가스 흐름: 1200 L/hr; 분무기 가스 흐름: 7mL/분; 충돌 가스 흐름: 0.15 mL/min; 소프트웨어: MassLynx 4.2
결과
그 결과, 실시예 5 및 6은 Kpuu가 0.1보다 크고 혈액뇌장벽을 투과하는 것으로 나타났다. 비교예 1의 경우 Kpuu가 0.1 미만으로 혈액뇌장벽 투과를 나타내지 않았다.
비결합 분배 계수(unbound partition coefficient, Kpuu)는 혈장과 뇌의 유리 화합물 농도 사이의 비율로 결정되었다:
여기서 Cu,brain = 뇌의 비결합 농도(C x Fub, brain); 여기서
C = 정상 상태에서의 농도; 그리고
Cub,plasma = 혈장 내 비결합 농도(C x Fub).
중추신경계 질환의 치료를 위해서는 Kpuu가 0.1보다 큰 값을 갖는 것이 바람직하며, 이는 혈장 내 비결합 화합물의 일부가 혈액뇌장벽을 통과한다는 것을 의미한다.
실시예 146
Creoptix (GCI) 방법 -SEQ ID NO. 4 (Murine sortillin) 사용
GCI 분석은 단백질에 대한 작은 개체의 결합을 감지하기 위해 특별히 향상된 이해된 표면 플라스몬 공명 방법론을 기반으로 한다. 표면에 결합된 단백질은 Kd뿐만 아니라 Kon 및 Koff 속도를 생성하는 결합 동역학을 발생시키는 잠재적인 리간드를 포함하는 용액에 담겨 있다. 이 방법론은 추가 추적자를 사용할 필요가 없으며 알려진 리간드와의 경쟁 요소 유무에 관계없이 사용할 수 있다.
시약:
설명된 모든 버퍼는 0.2μm 필터(제품 번호: 10300461, Nalgene)를 사용하여 필터링하고 사용하기 전에 15분 동안 탈기했다. 실험 전반에 걸쳐 섭씨 25도의 유동 셀 온도(flow cell temperature)가 사용되었다.
칩 컨디셔닝 및 고정화 (Chip conditioning and immobilisation)
4PCH 칩은 pre-set conditioning wizard(WAVE control software)를 사용하여 0.2X 농도 런닝 버퍼(런닝 버퍼 구성: 1XHBS-N, pH 7.4, 3.4mM EDTA, 1% DMSO)를 사용하여 모든 플로우 셀에 걸쳐 컨디셔닝되었다. 주입: 0.1 M 붕산염, 1 M NaCl(pH 9)에 이어 0.2 X 실행 완충액을 3회 주입.완충액 교환이 수행되었으며 고정화 절차 동안 1x 실행 완충액(1XHBS-N, pH 7.4, 3.4mM EDTA, 1% DMSO)이 사용되었다.
EDC/NHS(1:1 비율로 혼합)의 초기 주입은 리간드의 아민 커플링을 위한 표면을 활성화하기 위해 모든 4-플로우 셀에 걸쳐 수행되었다.
재조합 소르틸린 분취량을 손으로 빠르게 해동하고 13,300rpm에서 10분간 원심분리했다. 그런 다음 10μg/ml 단백질 용액을 pH 5.0 아세테이트에서 만들고 인간, 인간(플로우 셀 2 및 3) 및 마우스 소르틸린에 대한 플로우 셀 2, 3 및 4에 각각 20분 동안 1회 주입한 후 60초의 해리 기간을 가졌다.
50mM 트리스의 최종 7분 부동태화 주입이 모든 플로우 셀에 걸쳐 사용되었다.
모든 컨디셔닝 및 고정화 사이클에는 10μl/min의 유속이 사용되었다.
급속 역학(Rapid Kinetics): 중간 결합제
화합물은 내장된 '중간 결합제' 를 사용하여 1
Figure pct00101
M에서 스크리닝되었다 설정: 100ul/분, 45초 기준선, 25초 결합, 300초 해리, 5번째 샘플마다 공백 및 DMSO 수정(실험 시작 및 종료 시와 20주기마다 1.5% DMSO). 실험 전반에 걸쳐 10Hz의 획득 속도(acquisition rate)가 사용되었다.
화합물은 1
Figure pct00102
M의 최종 분석 농도에서 스크리닝되었으며 최종 DMSO 농도는 1%였다. 이를 달성하기 위해 화합물을 10mM 스톡에서 100μM(100 x 최종 분석 농도)까지 DMSO에 희석한 다음 DMSO를 함유하지 않은 실행 완충액에 1:100으로 희석하여 화합물의 최종 분석 농도 1μM 및 최종 DMSO 농도 1%[DMSO]를 설정했다.
Bioshake 장비를 사용하여 60초 동안 1000rpm에서 플레이트 진탕을 통해 화합물과 DMSO를 혼합했다.
실험 전반에 걸쳐 100μl/min의 유속이 사용되었다.
데이터 평가:
데이터는 표준 1:1 kinetic BioModel을 사용하여 맞춰진 데이터와 함께 GCI WAVE_control 소프트웨어의 RAPID 운동 분석 도구(kinetic analysis tool)를 사용하여 평가되었다.
실시예 번호 형태 종 KD (M) 소르틸린
3 HCl salt Human 9.02E-07
5 Free acid Human 1.93E-06
5 HCl salt Mouse 1.02E-06
5 Ms salt Human 4.23E-07
5 MsOH salt Human 3.96E-07
9 HCl salt Human 8.45E-06
21 Free acid Human 2.84E-07
22 Free acid Human 5.96E-06
23 Free acid Human 4.02E-06
24 Free acid Human 2.30E-07
28 Free acid Human 1.02E-06
29 Free acid Human 5.71E-07
30 Free acid Human 4.50E-07
31 Free acid Human 4.32E-07
33 Free acid Human 2.42E-07
34 Free acid Human 4.92E-07
35 Free acid Human 8.95E-07
35 Free acid Mouse 1.05E-06
38 Free acid Human 7.47E-07
40 Free acid Human 1.01E-07
41 Free acid Human 5.96E-06
45 Free acid Human 2.85E-07
46 Free acid Human 6.96E-07
46 Free acid Mouse 7.87E-07
55 Free acid Human 1.98E-06
63 Free acid Human 5.67E-08
64 Free acid Human 1.02E-07
69 Free acid Human 2.76E-06
74 Free acid Human 3.39E-06
75 Free acid Human 4.43E-07
101 Free acid Human 2.77E-07
102 Free acid Human 4.07E-07
103 Free acid Human 8.32E-08
107 Free acid Human 4.43E-07
112 Free acid Human 1.83E-07
113 Free acid Human 6.25E-07
114 Free acid Human 1.32E-07
115 Free acid Human 3.51E-07
125 Ms salt Human 5.22E-07
129 Ms salt Human 5.12E-07
131 Free acid Human 9.76E-08
136 Free acid Human 2.64E-05
137 Free acid Human 2.08E-07
140 Free acid Human 4.56E-07
144 Free acid Human 3.10E-07
본 발명의 화합물의 경우, 1.00 E-4 미만의 Kd를 갖는 것이 유리하다. 생성된 Kd 데이터는 본 발명의 실시예가 소르틸린 단백질에 직접 결합하고 인간 및 인간이 아닌 질병 모델의 개발에 유리한 쥐 소르틸린 단백질 모두에서 일반적으로 유사한 방식으로 결합한다는 것을 증명한다.
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명세서 전반에 걸쳐 참조되고 설명의 일부를 구성하는 서열
SEQ ID NO: 1 (full length sortilin- isoform 1)
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCKAD LGALELWRTS DLGKSFKTIG
301 VKIYSFGLGG RFLFASVMAD KDTTRRIHVS TDQGDTWSMA QLPSVGQEQF
351 YSILAANDDM VFMHVDEPGD TGFGTIFTSD DRGIVYSKSL DRHLYTTTGG
401 ETDFTNVTSL RGVYITSVLS EDNSIQTMIT FDQGGRWTHL RKPENSECDA
451 TAKNKNECSL HIHASYSISQ KLNVPMAPLS EPNAVGIVIA HGSVGDAISV
501 MVPDVYISDD GGYSWTKMLE GPHYYTILDS GGIIVAIEHS SRPINVIKFS
551 TDEGQCWQTY TFTRDPIYFT GLASEPGARS MNISIWGFTE SFLTSQWVSY
601 TIDFKDILER NCEEKDYTIW LAHSTDPEDY EDGCILGYKE QFLRLRKSSM
651 CQNGRDYVVT KQPSICLCSL EDFLCDFGYY RPENDSKCVE QPELKGHDLE
701 FCLYGREEHL TTNGYRKIPG DKCQGGVNPV REVKDLKKKC TSNFLSPEKQ
751 NSKSNSVPII LAIVGLMLVT VVAGVLIVKK YVCGGRFLVH RYSVLQQHAE
801 ANGVDGVDAL DTASHTNKSG YHDDSDEDLL E
SEQ ID NO: 2 (full length sortilin- isoform 2)
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCTDL GALELWRTSD LGKSFKTIGV
301 KIYSFGLGGR FLFASVMADK DTTRRIHVST DQGDTWSMAQ LPSVGQEQFY
351 SILAANDDMV FMHVDEPGDT GFGTIFTSDD RGIVYSKSLD RHLYTTTGGE
401 TDFTNVTSLR GVYITSVLSE DNSIQTMITF DQGGRWTHLR KPENSECDAT
451 AKNKNECSLH IHASYSISQK LNVPMAPLSE PNAVGIVIAH GSVGDAISVM
501 VPDVYISDDG GYSWTKMLEG PHYYTILDSG GIIVAIEHSS RPINVIKFST
551 DEGQCWQTYT FTRDPIYFTG LASEPGARSM NISIWGFTES FLTSQWVSYT
601 IDFKDILERN CEEKDYTIWL AHSTDPEDYE DGCILGYKEQ FLRLRKSSVC
651 QNGRDYVVTK QPSICLCSLE DFLCDFGYYR PENDSKCVEQ PELKGHDLEF
701 CLYGREEHLT TNGYRKIPGD KCQGGVNPVR EVKDLKKKCT SNFLSPEKQN
751 SKSNSVPIIL AIVGLMLVTV VAGVLIVKKY VCGGRFLVHR YSVLQQHAEA
801 NGVDGVDALD TASHTNKSGY HDDSDEDLLE
SEQ ID NO: 3 (mature sortilin)
1 MTFGQSKLYR SEDYGKNFKD ITDLINNTFI RTEFGMAIGP ENSGKVVLTA
51 EVSGGSRGGR IFRSSDFAKN FVQTDLPFHP LTQMMYSPQN SDYLLALSTE
101 NGLWVSKNFG GKWEEIHKAV CLAKWGSDNT IFFTTYANGS CTDLGALELW
151 RTSDLGKSFK TIGVKIYSFG LGGRFLFASV MADKDTTRRI HVSTDQGDTW
201 SMAQLPSVGQ EQFYSILAAN DDMVFMHVDE PGDTGFGTIF TSDDRGIVYS
251 KSLDRHLYTT TGGETDFTNV TSLRGVYITS VLSEDNSIQT MITFDQGGRW
301 THLRKPENSE CDATAKNKNE CSLHIHASYS ISQKLNVPMA PLSEPNAVGI
361 VIAHGSVGDA ISVMVPDVYI SDDGGYSWTK MLEGPHYYTI LDSGGIIVAI
401 EHSSRPINVI KFSTDEGQCW QTYTFTRDPI YFTGLASEPG ARSMNISIWG
451 FTESFLTSQW VSYTIDFKDI LERNCEEKDY TIWLAHSTDP EDYEDGCILG
501 YKEQFLRLRK SSVCQNGRDY VVTKQPSICL CSLEDFLCDF GYYRPENDSK
551 CVEQPELKGH DLEFCLYGRE EHLTTNGYRK IPGDKCQGGV NPVREVKDLK
601 KKCTSNFLSP EKQNSKSNSV PIILAIVGLM LVTVVAGVLI VKKYVCGGRF
651 LVHRYSVLQQ HAEANGVDGV DALDTASHTN KSGYHDDSDE DLLE
SEQ ID NO: 4 (Murine Sortilin)
>sp|Q6PHU5|SORT_MOUSE Sortilin OS=Mus musculus OX=10090 GN=Sort1 PE=1 SV=1
MERPRGAADGLLRWPLGLLLLLQLLPPAAVGQDRLDAPPPPAPPLLRWAGPVGVSWGLRA
AAPGGPVPRAGRWRRGAPAEDQDCGRLPDFIAKLTNNTHQHVFDDLSGSVSLSWVGDSTG
VILVLTTFQVPLVIVSFGQSKLYRSEDYGKNFKDITNLINNTFIRTEFGMAIGPENSGKV
ILTAEVSGGSRGGRVFRSSDFAKNFVQTDLPFHPLTQMMYSPQNSDYLLALSTENGLWVS
KNFGEKWEEIHKAVCLAKWGPNNIIFFTTHVNGSCKADLGALELWRTSDLGKTFKTIGVK
IYSFGLGGRFLFASVMADKDTTRRIHVSTDQGDTWSMAQLPSVGQEQFYSILAANEDMVF
MHVDEPGDTGFGTIFTSDDRGIVYSKSLDRHLYTTTGGETDFTNVTSLRGVYITSTLSED
NSIQSMITFDQGGRWEHLRKPENSKCDATAKNKNECSLHIHASYSISQKLNVPMAPLSEP
NAVGIVIAHGSVGDAISVMVPDVYISDDGGYSWAKMLEGPHYYTILDSGGIIVAIEHSNR
PINVIKFSTDEGQCWQSYVFTQEPIYFTGLASEPGARSMNISIWGFTESFITRQWVSYTV
DFKDILERNCEEDDYTTWLAHSTDPGDYKDGCILGYKEQFLRLRKSSVCQNGRDYVVAKQ
PSVCPCSLEDFLCDFGYFRPENASECVEQPELKGHELEFCLYGKEEHLTTNGYRKIPGDK
CQGGMNPAREVKDLKKKCTSNFLNPTKQNSKSNSVPIILAIVGLMLVTVVAGVLIVKKYV
CGGRFLVHRYSVLQQHAEADGVEALDSTSHAKSGYHDDSDEDLLE

Claims (19)

  1. 소르틸린에 결합하여 그의 활성을 조절하는 화합물로서, 상기 화합물은 혈액-뇌 Kpuu가 0.1 이상인 화합물.
  2. 중추신경계 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물로, 바람직하게는 상기 중추신경계 질병은
    운동 뉴런 질환, 전측두엽 변성(FTLD), 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병(CJD)과 같은 프리온 질환, 급성 뇌 손상, 척수 손상 및 뇌졸중으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애;
    양극성 장애, 주요 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 불안 장애로부터 선택된 정신 장애;
    소음성 난청, 이독성 난청, 노화성 난청, 특발성 난청, 이명 및 돌발성 난청으로부터 선택된 난청;
    뇌종양, 망막병증, 녹내장, 신경염증, 만성 통증 및 잘못 접힌 타우가 특징인 질병으로부터 선택되는 화합물.
  3. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 광학 이성질체, N-옥사이드 및/또는 전구약물:
    [화학식 I]

    여기서 R1, R2 및 R3은 각각 할로, H, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 할로-(C2-C4)알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
    R4 는 H, (C1-C3)알킬, 할로-(C1-C3)알킬, (C3-C8)아릴, 할로-(C3-C8)아릴, (C3-C8)헤테로아릴 및 할로-(C3-C8)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (C3-C20)-아릴, (C3-C20)-헤테로아릴 및 3원 내지 12원-헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 할로, -OH, 시아노, 카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)히드록시알킬, 할로-(C1-C4)알킬, 아세틸, (C1-C4)알콕시, 할로-(C1-C4)알콕시, (C3-C8)아릴 및 (C3-C8)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는
    R4 및 R5 는 6원 내지 20원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성(taken together)하고;
    여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고, 할로, -OH, 시아노, 카르보닐, (C1-C4)알킬, 할로-(C1-C10)알킬, 아세틸, (C1-C4)알콕시 및 할로-(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다
  4. 제3항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로, (C1-C2)알킬 및 할로-(C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 F, CH3 및 CF3 중에서 선택되는 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 H, (C1-C2)알킬, 할로-(C1-C2)알킬, (C5-C8)아릴, 할로-(C5-C8)아릴, (C3-C8)헤테로아릴 및 할로-(C3-C8)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    (i) H (ii) CH3 (iii) CF3
    (iv) CHF2 및 (v) .
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 (C5-C12)-아릴, (C5-C12)-헤테로아릴 및 5원 내지 12원-헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 할로, -OH, 시아노, 카르보닐, (C1-C2)알킬, (C1-C2)히드록시알킬, 할로-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 할로-(C1-C2)알콕시, (C3-C8)아릴 및 (C3-C8)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R5가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:


    .
  10. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5는 함께 8원 내지 20원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    여기서 상기 헤티로사이클릭 고리는 트리사이클릭인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R4 및 R5가 함께 다음 구조를 형성하는 화합물:
    .
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기인 것인, 화합물:
    (S)-2-(((7-히드록시-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-8-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    rac-2-(((7-히드록시-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-8-일)메틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (S)-2-(벤질아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (S)-5,5-디메틸-2-(((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)아미노)헥사노익산;
    (S)-2-(벤즈히드릴아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (S)-5,5-디메틸-2-(((1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)아미노)헥사노익산;
    (S)-5,5-디메틸-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산;
    (S)-5,5-디메틸-2-(((S)-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산;
    (S)-5,5-디메틸-2-(((S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산;
    (S)-5,5-디메틸-2-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(3-메틸이소퀴놀린-8-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(이소퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-({[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}아미노)헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2-플루오로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1S)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (S)-2-(((S)-2,2-디플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (S)-2-(((R)-2,2-디플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (S)-5,5-디메틸-2-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)헥사노익산;
    (S)-5,5-디메틸-2-(((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)헥사노익산;
    (S)-2-((3-(히드록시메틸)벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (S)-2-((2,3-디메톡시벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (S)-2-((3,5-디메톡시벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (S)-2-((2,5-디메톡시벤질)아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-플루오로-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-클로로-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-브로모-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3,5-디클로로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-메톡시-4-메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-3-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-2-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-6-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴녹살린-6-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-[({1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메틸)아미노]헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-[({1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}메틸)아미노]헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-6-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-8-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(퀴놀린-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1H-인돌-2-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1,3-벤조티아졸-5-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1,3-벤조티아졸-6-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리미딘-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-({[2-(피리딘-4-일)페닐]메틸}아미노)헥사노익산;
    (2S)-2-({[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리딘-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-({[2-(히드록시메틸)페닐]메틸}아미노)-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1S)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디플루오로에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1,7-디메틸-1H-인돌-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1R)-1-(1-메틸-1H-인돌-4-일)에틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1S)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디플루오로에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-인돌-7-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3,4-디메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1S)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1S)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-클로로-4-메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-히드록시-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리미딘-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1S)-1-(1-메틸-1H-인돌-4-일)에틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-아세틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1-에틸-1H-인돌-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1-벤조푸란-5-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1R)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3,4-디클로로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-[({1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메틸)아미노]헥사노익산;
    (2S)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(이소퀴놀린-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1R)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2,3-디메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1S)-1-(피리미딘-5-일)에틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2H-인다졸-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(이소퀴놀린-5-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(4-클로로페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(2-플루오로-5-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(1R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(3-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-메톡시-5-메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(3-시아노페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-2-{[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산;
    (2S)-5,5-디메틸-2-{[(피리딘-3-일)메틸]아미노}헥사노익산; 및
    (2S)-2-{[(3-메톡시-2-메틸페닐)메틸]아미노}-5,5-디메틸헥사노익산.
  13. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    (i) 페닐, 나프틸, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 9원 또는 10원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴, 이들 각각은 할로, -OH, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)히드록시알킬, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, 아세틸, 시아노, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에서 2개 이하의 고리 원자는 헤테로원자이고, 9원 또는 10원 융합 이환식 헤테로아릴 기에서 3개 이하의 고리 원자는 헤테로원자이고; 및
    .
  14. 제13항에 있어서,
    R5가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    (i) 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴 및 벤조푸라닐, 이들 각각은 할로, -OH, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)히드록시알킬, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, 아세틸, 시아노, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 및
    .
  15. 제14항에 있어서,
    R5가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    (i) 할로, -OH, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)히드록시알킬, (C1-C2)할로알킬, (C1-C2)할로알콕시, 아세틸, 시아노, 이미다졸릴 및 피리딜로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
    (ii) 할로, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;
    (iii) (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리미디닐 및 피라졸릴;
    (iv) (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴 및 벤조푸라닐; 및
    .
  16. 제15항에 있어서,
    R5가 다음 그룹 중 하나인 화합물:







  17. 제1항 및 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  18. 치료에 사용하기 위한, 제1항 및 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항의 약학적 조성물.
  19. 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 염증성 장애, 암, 통증, 진성 당뇨병, 당뇨망막병증, 녹내장, 포도막염, 심혈관 질환, 신장 질환, 건선, 유전성 눈 질환, 난청 또는 잘못 접힌 타우를 특징으로 하는 질병;
    바람직하게는 상기 신경퇴행성 장애는 운동 뉴런 질환, 전측두엽 변성(FTLD), 전측두엽 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병(CJD)과 같은 프리온 질환, 급성 뇌 손상, 척수 손상 및 뇌졸중으로부터 선택되고,
    바람직하게는, 상기 운동 뉴런 질환은 근위축성 측삭 경화증(ALS), 원발성 측삭 경화증 및 진행성 근육 위축증으로부터 선택되고,
    상기 신경퇴행성 장애는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 전두측두엽 변성(Frontotemporal Lobar Degeneration), 전두측두엽 치매와 같은 바람직하게는 잘못 접힌 TAR DNA 결합 단백질 43을 특징으로 하는 신경퇴행성 장애이고;
    상기 정신 장애는 양극성 장애, 주요 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 불안 장애로부터 선택되고;
    상기 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암, 교모세포종 및 대장암으로부터 선택되고;
    심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 심근병증, 심장 마비, 부정맥, 심부전 및 허혈성 심장 질환으로부터 선택되고; 및
    난청은 소음으로 유발된 난청, 내이독성으로 유발된 난청, 노인성 난청, 특발성 난청, 이명, 및 돌발성 난청로부터 선택되는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 및 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항의 약학적 조성물.
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