EA028958B1 - 4-МЕТИЛ-2,3,5,9,9b-ПЕНТААЗАЦИКЛОПЕНТА[a]НАФТАЛИНЫ - Google Patents

4-МЕТИЛ-2,3,5,9,9b-ПЕНТААЗАЦИКЛОПЕНТА[a]НАФТАЛИНЫ Download PDF

Info

Publication number
EA028958B1
EA028958B1 EA201500182A EA201500182A EA028958B1 EA 028958 B1 EA028958 B1 EA 028958B1 EA 201500182 A EA201500182 A EA 201500182A EA 201500182 A EA201500182 A EA 201500182A EA 028958 B1 EA028958 B1 EA 028958B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
disorders
those
tautomers
Prior art date
Application number
EA201500182A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500182A1 (ru
Inventor
Риккардо Джованни
Барбара Бертани
Сэра Фраттини
Антонио Джустино Ди
Ханс-Йоахим Ланкау
Ханс Штанге
Кристиан Грунвальд
Норберт Хёфген
Барбара Ланген
Уте Эгерланд
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48906250&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028958(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201500182A1 publication Critical patent/EA201500182A1/ru
Publication of EA028958B1 publication Critical patent/EA028958B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны производные 4-метил-2,3,5,9,9b-пентаазациклопента[а]нафталина общей формулы (I)которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 2 и/или 10, применимыми для лечения заболеваний центральной нервной системы и других заболеваний. Кроме того, описаны способы приготовления фармацевтических композиций, а также способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Description

изобретение относится к производным 4-метил-2,3,5,9,9Ь-пентаазациклопента[а]нафталина общей формулы (I), которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 2 и/или 10, применимыми для лечения заболеваний центральной нервной системы и других заболеваний.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам приготовления фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Уровень техники
Нарушение познавательной способности играет роль во многих нарушениях центральной нервной системы, включая неврологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона и слабоумие, а также в психических нарушениях, таких как шизофрения, депрессия и биполярное расстройство. Поскольку население мира стареет, возрастает количество пациентов, страдающих слабоумием и БА. Поэтому большинство людей знают о нарушениях познавательной способности, связанных с этими неврологическими заболеваниями (Маззоиб апб Саи!Ыег, 2010).
Однако и при психических нарушениях нарушение познавательной способности отрицательно влияет на протекание и результат лечения заболевания. Наиболее наглядным примером является шизофрения. Шизофрения может обладать различными клиническими картинами (Ашепеап РзусЫа!пс Аззошаίΐοπ, 1994), ее симптомы можно разделить на три четкие группы, относящиеся к отдельным заболеваниям: позитивные симптомы (эпизодические психотические галлюцинации, бред и тревожное возбуждение), негативные симптомы (социальная самоизоляция, ангедония, упрощенная эмоциональная реакция) и нарушения познавательной способности (нарушения исполнительной функции, вербального обучения и памяти, вербальной беглости) (ТЬошрзоп апб МеН/ег, 1993).
В то время как позитивные симптомы существенно облегчаются с помощью антагониста допамина Ό2, на антипсихотические негативные симптомы второго класса и нарушения познавательной способности практически невозможно воздействовать с помощью существующих средств лечения. Поэтому в последние годы интенсифицированы исследования нарушений познавательной способности при шизофрении. Была создана всемирная рамочная инициатива, называющаяся МАТК6С8, по более подробному изучению нарушений познавательной способности и разработке новых средств лечения (Уоипд е1 а1., 2009).
Однако нарушение познавательной способности также наблюдается у пациентов, страдающих депрессией, биполярным расстройством (8асЬз е! а1., 2007; Рауи1ил е! а1., 2009), и у многих пациентов, страдающих нарушениями, которые обычно впервые диагностируют в младенчестве, детстве и юности, такие как синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (Дисабе е1 а1., 2005; Тигпег е1 а1., 2003).
Депрессия является тяжелым психическим нарушением, которое чрезвычайно повседневную жизнь. По данным ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) депрессией страдает примерно 10% населения мира, и частота возникновения заболевания составляет 2%. Женщины подвержены этому заболеванию в большей степени, чем мужчины, и люди более старшего возраста в большей степени, чем более молодые люди. Это нарушение чаще всего означает необходимость пожизненного лечения вследствие прогрессирования заболевания и постоянной полной потери трудоспособности.
Наиболее заметными симптомами этого заболевания являются ангедония, чувство безысходности, снижение самооценки, потеря аппетита и нарушения сна. Склонность к суициду также является обычным симптомом депрессии и примерно 10% страдающих депрессией пациентов совершают попытку суицида (Но1та е! а1., 2010). Депрессия часто проявляется в сочетании с тревожными нарушениями. Интересно отметить тот малоизвестный факт, что депрессия также обычно связана с различными нарушениями познавательной способности (СиаШеп е! а1., 2006; МапбеШ е! а1., 2006). В этой связи чаще всего сообщали о нарушениях внимания и исполнительных функций (Рае1еске-НаЬегтапп е! а1., 2005). Даже обсуждали вовлечение нарушений познавательной способности в развитие этого заболевания (Веск бергеззюп тобе1, Веск, 2008). Данные совсем недавних исследований указывают на то, что с учетом степени тяжести нарушений познавательной способности можно предсказать отсутствие ответа на лечение некоторыми антидепрессантами (Эипкт е! а1., 2000; Сог1уп е! а1., 2008).
В настоящее время существующие способы лечения нарушений познавательной способности с использованием антидепрессантов не являются удовлетворительными. Сообщают, что более ранние поколения антидепрессантов ухудшают память в моделях на животных для обучения и памяти, вероятно,
- 1 028958
вследствие содержания в них антихолинергического компонента (Китаг апб Ки1кагш, 1996). Показано, что в отличие от них 88ΚΙ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), в особенности флуоксетин, ухудшают независимую от гиппокампа, но не ухудшают зависимую от гиппокампа способность к обучению в различных моделях на грызунах (Уа11и/1 апб Сйап, 2007). По меньшей мере, с использованием существующих клинических способов лечения невозможно полностью обратить нарушения познавательной способности. Таким образом, у страдающих депрессией пациентов, которые успешно подвергаются лечению, познавательные способности можно улучшить, но не нормализовать (СнаЮсп е! а1., 2006). Поэтому антидепрессант, обладающий высокой эффективностью по отношению к нарушениям познавательной способности, мог бы улучшить исход заболевания.
Биполярное расстройство характеризуется сложной симптоматологией, включая выраженные симптомы расстройств настроения, а также маниакальные приступы и нарушения познавательной способности. В публикациях П1адпо8!ю апб 81аЙ8Лса1 Мапиа1, 4!й ебйюп, и 1п!ета!юпа1 С1а881Йса!юп о£ Меп!а1 Э18огбег рекомендовано разделение биполярных расстройств на подгруппы на основании того, какие из симптомов и приступов, депрессивные или маниакальные [психотические], являются преобладающими, и на основании частоты приступов (Оагташ, 2009). Фармакологические средства, обычно использующиеся для лечения биполярного расстройства, включают содержащие литий; противосудорожные средства, такие как вальпроат, карбамазепин и ламотригин; и в последние годы все чаще используют атипические нейролептические средства (АЙатига е! а1., 2011). Описано затруднение, характерное для существующих способов лечения, которым является развитие нечувствительности к лечению с использованием противосудорожных средств, и в 30% случаев заболевание является устойчивым к лечению (Ро8! апб ^е188. 20 1 0; Оайуаш, 2009).
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) является нарушением центральной нервной системы, которое главным образом определяется его клиническими симптомами. СДВГ человека обладает разнородной симптоматической картиной. Наиболее важными признаками являются дефицит внимания, импульсивность и гиперактивность, которая наблюдается главным образом у мальчиков. Заболевание начинается в раннем возрасте и наиболее выраженными симптомы проявляются в детстве. После наступления половой зрелости симптомы заболевания становятся более скрытыми и в основном проявляются в виде нарушения познавательной способности (1исайе е! а1. 2005; Тигпег е! а1. 2003). Хотя благодаря современным исследованиям улучшилось понимание патомеханизма заболевания, его точная этиология остается неясной.
Интересно отметить, что симптомы, обнаруживающиеся при СДВГ, проявляются не вследствие гиперактивности, а вследствие гипофункции так называемой управляющей петли полосатого тела (^νίπ8!ап1еу е! а1., 2006; РП/8ка, 2005). Управляющая петля отвечает за регулирование таких познавательных процессов, как планирование, рабочая память и внимание (Вепке е! а1., 2003; Еа8!оп е! а1., 2007). Нарушение функции префронтальной коры головного мозга или других путей внутри петли вызывает импульсивность и потерю способности фильтровать внешние возбудители. Последнее является причиной симптомов устойчивого внимания и гиперактивности (КоЬей8 апб \νί·ι11ί8, 2000; Соп/а1е8 е! а1., 2000). Дофаминергическая нейромедиаторная система играет главную роль в регулировании активности управляющей петли Цисайе е! а1., 2005). Это заключение также подтверждено существующими способами лечения СДВГ, которые направлены на активацию дофаминергической нейромедиаторной системы (Айсайе е! а1., 2005).
Фосфодиэстеразы (РИЕ) экспрессируются практически во всех клетках млекопитающих. К настоящему времени у млекопитающих идентифицировано 11 семейств фосфодиэстераз (Е88ауап, 2001). Хорошо известно, что РЭЕ играют критически важную роль в передаче сигналов в клетках. В частности, известно, что РЭЕ инактивируют циклические нуклеотиды цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и/или цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат) (Зобегйпд апб Веауо, 2000). Циклические нуклеотиды цАМФ и цГМФ синтезируются аденилат- и гуанилатциклазами, и они являются вторичными мессенджерами, которые регулируют ключевые функции клеток. Синтез цАМФ и цГМФ регулируется связанными с белком О рецепторами различных типов, включая рецепторы допамина Ό1 и Ό2 (Ми!8сй1ег, 2001).
Фосфодиэстеразы различных семейств обладают различной селективностью по отношению к субстрату. Так, представители некоторых семейств гидролизуют только цАМФ, а другие - только цГМФ. Некоторые фосфодиэстеразы, такие как фосфодиэстеразы 2 и 10, инактивируют и цАМФ, и цГМФ (Мепшй е! а1., 2006).
Кроме того, различные фосфодиэстеразы характеризуются различным распределением внутри организма и, кроме того, внутри конкретной ткани или органа. Например, распределение фосфодиэстераз в головном мозге является весьма специфическим (Мепшй е! а1., 2006).
Наконец, семейства фосфодиэстераз обладают различными регуляторными характеристиками и расположением внутри клетки; некоторые связаны с клеточными мембранами, а некоторые распределены в цитоплазме, кроме того, сообщали об их расположении в различных внутриклеточных компартментах (СопЛ апб Ли, 1999).
Эти различия в функциях и расположении ферментов РЭЕ различных семейств позволяют предположить, что отдельные фосфодиэстеразы селективно участвуют в регулировании множества различных
- 2 028958
физиологических процессов. В соответствии с этим селективные ингибиторы фосфодиэстеразы могут с высокой специфичностью регулировать разные физиологические и патофизиологические процессы.
ΡΌΕ2 и ΡΌΕ10 гидролизуют и цГМФ, и цАМФ (Мепшй е! а1., 2006; §ойет1т§ е! а1., 1999; Ко!ега е! а1., 1999).
Они обе в большом количестве экспрессируются в головном мозге, что указывает на их важную роль в функционировании ЦНС (центральная нервная система) (Во1дег е! а1., 1994; Мепшй е! а1., 2001).
ΡΌΕ2 мРНК главным образом размещена в обонятельной луковице, обонятельном бугорке, коре головного мозга, миндалевидной железе, полосатом теле и гиппокампе (Ьакюк е! а1., 2005; уап §1ауетеп е! а1., 2003). ΡΌΕ10 (ΡΌΕ10Α) экспрессируется в основном в прилежащем ядре и хвостатой скорлупе.
Областями умеренного экспрессирования являются таламус, гиппокамп, лобная кора и обонятельный бугорок (Мепшй е! а1., 2001).
Хотя, несомненно, существуют небольшие различия в характере функционирования и экспрессии ΡΌΕ2 и 10, экспрессия ΡΌΕ2 в гиппокампе, коре головного мозга и в полосатом теле и экспрессия ΡΌΕ10 в полосатом теле, гиппокампе и лобной коре указывают на их участие в нарушении механизма обучения и памяти. Это дополнительно подтверждается тем фактом, что повышение концентрации и цГМФ, и цАМФ играет роль в процессах, обуславливающих кратковременную и долговременную потенциации (ДВП) (В1ок1апй е! а1., 2006; Ρπο1<;·^Π5 е! а1., 2002). Считается, что ДВП является электрофизиологической основой долговременной памяти (Ваййе1еу, 2003). В публикации Вое88 е! а1. (2004) показано, что ингибиторы ΡΌΕ2 усиливают генерацию ДВП. Кроме того, сообщают, что селективный ингибитор ΡΌΕ2, ВАУ60-7550, улучшает способность к обучению и память у крыс и мышей в различных моделях на животных (Вое88 е! а1., 2004; Ки!!еп е! а1., 2006). Сходные уменьшающие нарушения познавательной способности воздействия описаны для ингибиторов ΡΌΕ10, таких как папаверин и МР-10. В публикации РойеГег е! а1. (2005) установлено, что папаверин обращает дефицит внимания при переключении между задачами у крыс, вызванный субхроническим введением фенциклидина, антагониста ΝΜΌΑ. В публикации Стаиет е! а1. (2009) показано положительное воздействие папаверина и МР-10 на нарушения познавательной способности в новой модели распознавания объектов и на опережающий импульс торможения акустического старт-рефлекса у крыс. Эти данные подтверждают уменьшающее нарушения познавательной способности воздействие ΡΌΕ2 и/или 10 и синергетическое воздействие ΡΌΕ2 и 10 на познавательную способность.
Кроме того, экспрессирование ΡΌΕ2 в прилежащем ядре (часть полосатого тела), обонятельной луковице, обонятельном бугорке и миндалине и экспрессирование ΡΌΕ10 в прилежащем ядре, обонятельном бугорке и таламусе подтверждает дополнительное участие ΡΌΕ2 и 10 в патофизиологии состояния тревоги и депрессии (Мойе11 е! а1., 1990). Это подтверждается исследованиями ш νί\Ό. Показано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ2, ВАУ60-7550 и ΝΏ-7001, являются эффективными в моделях на животных для состояния тревоги и обусловленного стрессом поведения (Макоой е! а1., 2008, 2009).
Кроме того, что ингибирование ΡΌΕ10 приводит к уменьшению нарушения познавательной способности и оказывает антидепрессивное воздействие, имеются данные о возможном дополнительном нейролептическом воздействии ингибиторов ΡΌΕ10. В полосатом теле ΡΌΕ10 главным образом расположена постсинаптически в промежуточных нейронах спинного мозга (Х1е е! а1., 2006). При таком расположении ΡΌΕ10 может обладать значительным влиянием на каскад передачи сигналов, вызванный дофаминергическим и глутаматергическим входом в полосатое тело, двумя нейромедиаторными системами, играющими главную роль в патомеханизме психоза. Рассматривая дофаминергический вход в промежуточные нейроны спинного мозга, следует отметить, что вследствие повышающей регуляции концентраций цАМФ и цГМФ ингибиторы ΡΌΕ10Α действуют в качестве агонистов Ό1 и антагонистов Ό2, поскольку активация связанного с белком С§ рецептора допамина Ό1 повышает концентрацию внутриклеточной цАМФ, тогда как активация связанного с белком С1 рецептора допамина Ό2 понижает концентрацию внутриклеточной цАМФ путем ингибирования активности аденилатциклазы (Ми!8сЫет е! а1., 2001). В соответствии с этим сообщают, что ингибиторы ΡΌΕ10 обладают активностью в нескольких моделях на животных для шизофрении (5>с1шйй1 е! а1., 2008; §шшак е! а1., 2006; Сгаиег е! а1., 2009).
Ингибиторы ΡΌΕ10 недавно описаны в публикации 1. Мей. СНет. 2011, 54, 7621-7638.
Предполагается, что в случае лекарственных средств, обладающих воздействием на центральную нервную систему (ЦНС), несвязанное лекарственное средство, находящееся в интерстициальном пространстве головного мозга, находится в непосредственном взаимодействии или в равновесии с центром воздействия (йе Ьанде апй ЭппНоГ, 2002).
Общепринято, что несвязанное или свободное лекарственное средство означает соединения, доступные для взаимодействия с мишенями лекарственного средства в организме, и это называется "гипотезой свободного лекарственного средства".
Поскольку спинномозговая жидкость (СМЖ) находится в непосредственном взаимодействии с тканью головного мозга, предполагается, что легко обеспечивается равновесие концентрации соединения в СМЖ с концентрацией в спинномозговой жидкости в головном мозге (Метеке е! а1., 2002; §йеп е! а1., 2004), таким образом, в клинических фармакологических исследованиях концентрацию в СМЖ используют в качестве обычной модельной меры концентрации несвязанного лекарственного средства (Вопа11 е!
- 3 028958
а1., 1982; СБегиЪш е! а1., 1989; Сагуег, 1989; КеБег апй ΌοΓοη, 1996; О81егтапп е! а1., 2004). Соответственно, для обеспечения высокой фармакологической активности соединений в ЦНС важно, чтобы соединения, обладающие воздействием на центральную нервную систему, обладали высокой концентрацией в СМЖ и высоким отношением концентрации в СМЖ к концентрации в плазме.
В публикации §ап§шпе!Б е! а1. (1995, Се11, Арг. 21, 81(2):299-307) и большом количестве последующих публикаций показано, что ингибирование канала БЕКС ксенобиотиками и являющаяся результатом этого замедленная реабилитация при болезнях сердца связана с повышенной опасностью конкретной полиморфной желудочковой тахиаритмии, трепетания-мерцания желудочков.
Низкая степень ингибирования канала БЕКС, такая как обеспечивающаяся соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, по существу, является крайне необходимой для терапевтических средств.
Известны несколько семейств ингибиторов ΡΌΕ2. В ΥΟ 2002/068423 раскрыты имидазотриазиноны, предназначенные для лечения, например, нарушения памяти, нарушений познавательной способности, слабоумия и болезни Альцгеймера. В ΥΟ 2005/041957 описаны оксиндолы, предназначенные для лечения слабоумия. В ΥΟ 2007/121319 описаны другие ингибиторы ΡΌΕ2, предназначенные для лечения состояния тревоги и депрессии, в ΥΟ 2013/034761, ΥΟ 2012/104293 и ΥΟ2013/000924 предназначенные для лечения неврологических и психических нарушений, в ΥΟ 2006/072615, ΥΟ 2006/072612, ΥΟ 2006/024640 и ΥΟ 2005/113517 предназначенные для лечения артрита, рака, отека и септического шока, в ΥΟ 2005/063723 предназначенные для лечения почечной и печеночной недостаточности, нарушения функции печени, синдрома усталых ног, ревматических нарушений, артрита, ринита, астмы и ожирения, в ΥΟ 2005/041957 предназначенные для лечения рака и тромбозных нарушений, в ΥΟ 2006/102728 предназначенные для лечения стенокардии и гипертензии, в ΥΟ 2008/043461 предназначенные для лечения сердечно-сосудистых нарушений, эректильной дисфункции, воспаления и почечной недостаточности, и в ΥΟ 2005/061497 предназначенные для лечения, например, слабоумия, нарушений памяти, рака и остеопороза.
И, наконец, в ΥΟ 2005/063723 описаны бензодиазепины, предназначенные для общего лечения заболеваний ЦНС, включая состояние тревоги, депрессию, СДВГ, нейродегенерацию, болезнь Альцгеймера и психоз.
Задача настоящего изобретения
Согласно изобретению было установлено, что соединения общей формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными ингибиторами фосфодиэстеразы 2 и/или 10.
Кроме способности ингибировать ферменты фосфодиэстеразу 2 и/или 10, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают другими полезными фармакокинетическими характеристиками. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают высокой концентрацией в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) и большим отношением концентрации в СМЖ к концентрации в плазме, что позволяет использовать более низкие эффективные дозы соединений для лечения заболевания и, следовательно, обеспечивает другие возможные преимущества, такие как сведение к минимуму побочных эффектов. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают хорошей метаболической стабильностью и слабой способностью образовывать биологически активные метаболиты и обеспечивают низкую степень ингибирования калиевого канала БЕКС.
В соответствии с этим одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 2 и/или 10.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 2 и/или 10, обладающих высокой концентрацией в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) и/или высоким отношением концентрации в СМЖ к концентрации в плазме.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 2 и/или 10, обладающих хорошей метаболической стабильностью.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 2 и/или 10, обеспечивающих низкую степень ингибирования канала БЕКС.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 2 и/или 10, обладающих слабой способностью образовывать биологически активные метаболиты.
Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I, его таутомеры, его стереоизомеры, их смеси, его сольваты, его гидраты и его физиологически приемлемые соли, необязательно вместе с одним или большим количеством инертных носителей и/или разбавителей.
Другим объектом настоящего изобретения является соединения формулы I, их таутомеры, их сте- 4 028958
реоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их физиологически приемлемые соли или фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их физиологически приемлемые соли, предназначенные для применения для предупреждения и/или лечения нарушений, связанных с гиперактивностью ΡΌΕ2 и/или 10, и/или гипофункцией цАМФ и/или цГМФ.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Другим объектом настоящего изобретения является соединения формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их физиологически приемлемые соли или фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их физиологически приемлемые соли, предназначенные для применения для предупреждения и/или лечения заболеваний или патологических состояний, на которые можно повлиять путем ингибирования гиперактивности ΡΌΕ2 и/или 10, и/или гипофункции цАМФ и/или цГМФ, таких как (1) нарушения, включающие в качестве симптома нарушение познавательной способности; (2) органические, включая симптоматические, психические нарушения, слабоумие; (3) задержка умственного развития; (4) аффективные расстройства настроения; (5) невротические, связанные со стрессом и соматоформные нарушения, включая тревожные нарушения; (6) поведенческие и эмоциональные нарушения, обычно начинающиеся в детстве и юности, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), включая аутистические расстройства; (7) нарушения психологического развития, нарушения развития способности к обучению; (8) шизофрения и другие психотические нарушения; (9) личностные и поведенческие нарушения у взрослых; (10) психические и поведенческие нарушения вследствие использования психоактивных веществ; (11) экстрапирамидные нарушения и нарушения движений; (12) эпизодические и приступообразные нарушения, эпилепсия; (13) системные атрофии, в первую очередь воздействующие на центральную нервную систему, атаксия; (14) поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (15) сексуальная дисфункция, включающая повышенное половое влечение; (16) симулятивные расстройства.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения, улучшения протекания и/или предупреждения нарушения познавательной способности, связанного с восприятием, сосредоточенностью, познавательной способностью, способностью к обучению или памятью.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения, улучшения протекания и/или предупреждения нарушения познавательной способности, связанного с возрастными нарушениями способности к обучению и памяти, возрастной амнезии, мультиинфарктного слабоумия, черепно-мозговой травмы, удара, слабоумия, возникшего после ударов (постинсультное слабоумие), посттравматического слабоумия, общих нарушений сосредоточенности, нарушений сосредоточенности у детей, страдающих нарушениями способности к обучению и памяти, болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви, слабоумия с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезни Паркинсона, прогрессирующего ядерного паралича, слабоумия с кортикобазальной дегенерацией, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Гентингтона, рассеянного склероза, дегенерации таламуса, слабоумия Крейтцфельда-Якоба, слабоумия, связанного с ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), шизофрении со слабоумием или психоза Корсакова.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения болезни Альцгеймера.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения нарушений, сопровождающихся болью, включая, но не ограничиваясь только ими, воспалительную, невропатическую и остеоартритную боль.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать применять для лечения нарушений сна, биполярного расстройства, метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета, гипергликемии, дислипидемии, нарушенной переносимости глюкозы или заболеваний яичек, головного мозга, тонкого кишечника, скелетных мышц, сердца, легких, вилочковой железы или селезенки.
Другие задачи настоящего изобретения станут понятны специалисту в данной области техники непосредственно из приведенных выше и ниже комментариев.
Подробное описание изобретения
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I
- 5 028958
в которой
А выбран из группы Аа, включающей
где указанные выше фенильные, пиридинильные, пиримидинильные, пиридазинильные и пиразинильные группы замещены с помощью К1 и К2;
К1 выбран из группы К1а, включающей Н, галоген, N0-, С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6циклоалкил и К -(СН2)П-О-, где п= 0, 1, 2, 3 или 4,
где указанные выше группы С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил и К8-(СН2)п-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-;
К2 выбран из группы К2а, включающей Н, НО-, галоген, С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)т-О-, где п = 0, 1, 2, 3 или 4, и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)0-О-, где т = 0, 1 или 2 и о = 0, 1 или 2,
где указанные выше группы С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)п-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)0-О необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-;
К3 выбран из группы К3а, включающей Н, галоген, Ν^, С1-С4-алкил- и С3-С6-циклоалкил-,
где указанные выше С1-С4-алкильные и С3-С6-циклоалкильные группы необязательно могут содержать от 1 до 9 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, Ν^, НО-, С1-С3алкил- и С1-С3-алкил-О-;
К4, К5 независимо друг от друга выбраны из группы К4а/К5а, включающей Н, галоген, Ν^, НО-, С1С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С8-циклоалкил-, С3-С8-циклоалкил-С1-С3-алкил-, С3-С8-циклоалкил-О-, гетероциклил-О-, гетероциклил, гетероарил, К7-СН2-О- и К7-(СН2)2-О-, где указанные выше группы С1С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С8-циклоалкил-, С3-С8-циклоалкил-С1-С3-алкил-, С3-С8-циклоалкил-О-, гетероциклил-О-, гетероциклил, гетероарил, К7-СН2-О- и К7-(СН2)2-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С2-алкил- и необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С2алкил-О-;
К6 выбран из группы К6а, включающей Н, Ν^, С1-С6-алкил-, С3-С8-циклоалкил-, С3-С8-циклоалкилС1-С3-алкил- и С3-С8-циклоалкил-О-,
где указанные выше С1-С6-алкильные группы необязательно могут быть замещены 1-3 атомами галогенов;
К7 выбран из группы К7а, включающей Н, карбоциклил, гетероциклил и гетероарил,
где указанные выше карбоциклильные, гетероциклильные и гетероарильные группы необязательно
могут содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов С1-С4-алкил-, необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов С1-С4-алкил-О- и галоген;
К8 выбран из группы К8а, включающей С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил и пиридил,
где указанные выше С3-С6-циклоалкильные, гетероциклильные, гетероциклил-С1-С3-алкильные, фенильные и пиридильные группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-7 атомами галогенов С1- 6 028958
С3-алкил-;
их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их соли.
Если не указано иное, группы, остатки и заместители, в частности К1, К2, К3, К4/5, К6, К7, К8 и А являются такими, как определено выше и ниже в настоящем изобретении. Если остатки, заместители или группы встречаются в соединении несколько раз, то они могут обладать одинаковыми или разными значениями. Некоторые предпочтительные значения групп и заместителей соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены ниже в настоящем изобретении.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы Аь, включающей
где указанные выше фенильные и пиридинильные группы замещены с помощью К1 и К2.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы Ас, включающей
где указанные выше фенильные и пиридинильные группы замещены с помощью К1 и К2.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы Аа, включающей
где указанная выше фенильная группа замещена с помощью К1 и К2.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы Ад, включающей
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К1 выбран из группы К1ь, включающей Н, галоген, С1-С6-алкил- и С3-С6-циклоалкил,
где указанные выше С1-С6-алкильные и С3-С6-циклоалкильные группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К1 выбран из группы К1с, включающей Н, Н3С-, Е3С-, Р2НС-, РН2С-, фтор, хлор и бром.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К1 выбран из группы К1с1, включающей Н3С-, фтор и хлор.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К1 выбран из группы К1а, включающей Н, фтор и хлор.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы К2а1, включающей НО-, С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)П-О-, где η = 0, 1, 2, 3 или 4, и К8-(СН2)т-О(СН)(СН3)-(СН2)о-О-, где т = 0, 1 или 2 и о = 0, 1 или 2,
где указанные выше группы С1-С6-алкил- и С1-С6-алкил-О- содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3алкил-О-, и
где указанные выше группы С1-С6-алкил- и С1-С6-алкил-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-, и
где указанные выше группы С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, гете- 7 028958
роциклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)п-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы К2Ь, включающей Н, НО-, С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)п-О-, где η = 0, 1, 2 или 3, и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О-, где т = 0 или 1 и о = 0 или 1,
где указанные выше группы С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, К8-(СН2)п-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О- необязательно могут содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы К2Ы, включающей НО-, С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)п-О-, где η = 0, 1, 2 или 3, и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)(СН2)о-О-, где т = 0 или 1 и о = 0 или 1,
где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3алкил-О-, и
где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- необязательно могут содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-, и
где указанные выше группы С3-С6-циклоалкил-, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, К8-(СН2)п-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О- необязательно могут содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы К2с, включающей Н, НО-, С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, К8-(СН2)П-О-, где η = 0, 1, 2 или 3, и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О-, где т = 0 или 1 и о = 0 или 1,
где указанные выше группы С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, К8(СН2)П-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы К2с1, включающей НО-, С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, К8(СН2)П-О-, где η = 0, 1, 2 или 3 и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О-, где т = 0 или 1 и о = 0 или 1, где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- содержат от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О-, и
где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- необязательно могут содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-, и
где указанные выше группы С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, К8(СН2)п-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О- необязательно могут содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы К24, включающей Н, НО-, С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей N или О, К8-(СН2)п-О-, где η = 0, 1 или 2, и К8(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О-, где т = 0 или 1 и о = 0 или 1,
где указанные выше группы С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей N или О, К8-(СН2)п-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы К241, включающей НО-, С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, насыщенный 5или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей N или О, К8-(СН2)п-О, где η = 0, 1 или 2, и К8-(СН2)т-О-(СН)(СН3)-(СН2)о-О-, где т = 0 или 1 и о = 0 или 1,
где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- содержат от 1 до 5, предпочтительно от
- 8 028958
1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О-, и
где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- необязательно могут содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-, и
где указанные выше группы С3-Сб-циклоалкил-, С3-Сб-циклоалкил-С1-С3-алкил-, насыщенный 5или б-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей N или О, К8-(СН2)п-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О-необязательно могут содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3
заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора СгС3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы К2е, включающей
- 9 028958
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы К3а1, включающей С3-С6-циклоалкил-,
где указанная выше С3-С6-циклоалкильная группа необязательно может содержать от 1 до 9 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НС-, НО-, С1-С3-алкил- и С1-С3-алкилО-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы К3Ь, включающей Н, С1-С3-алкил-, циклобутил- и циклопропил-, где указанные выше С1-С3-алкильные, циклобутильные и циклопропильные группы необязательно могут содержать от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С3-алкил-О-, НС- и НО-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы К3с, включающей Н, Н3С- и циклопропил-, где указанные выше группы Н3С- и циклопропил- необязательно могут быть замещены 1-3 атомами фтора.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы К34, включающей Н и Н3С-, где указанная выше группа Н3С- необязательно может быть замещена 1-3 атомами фтора.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы К3е, включающей
Н.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы К3Г, включающей
Н3С-, где указанная выше группа Н3С- необязательно может быть замещена 1-3 атомами фтора.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К3 выбран из группы К3д, включающей циклопропил-, где указанная выше циклопропильная группа необязательно может содержать от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С3-алкил-О-, НС- и НО-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К4, К5 независимо друг от друга выбраны из группы К4Ь/К5Ь, включающей Н, галоген, НО-, Н3С-, Р3С-, Н3С-О-, Р2НС-О-, РН2С-О-, Р3С-О-, С1С4-алкил-О-, К7-СН2-О- и К7-(СН2)2-О-, где указанные выше группы С1-С4алкил-О-, К7-СН2-О- и К7(СН2)2-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С2-алкил- и необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С2-алкил-О-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К4, К5 независимо друг от друга выбраны из группы К4с/К5с, включающей Н, фтор, хлор, бром, НО-, Н3С-, Р3С-, Н3С-О-, Р3С-О- и К7-СН2-О-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К4, К5 выбраны из группы К44/К54,
- 10 028958
включающей Н-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К6 выбран из группы К6Ь, включающей Н, СгС4-алкил- и циклопропил-, где указанная выше СгС4-алкильная группа необязательно может быть замещена 1-9 атомами фтора и/или хлора.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К6 выбран из группы К6с, включающей Н и С1-С2-алкил-, где указанная выше С1-С2-алкильная группа необязательно может быть замещена 1-5 атомами фтора и/или хлора.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К6 выбран из группы К6а, включающей Н, Н3С-, РН2С-, Р2НС- и Р3С-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К6 выбран из группы К6е, включающей Н3С-, РН2С-, Р2НС- и Р3С-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К6 выбран из группы К6Г, включающей
Н3С-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К7 выбран из группы К7Ь, включающей Н, фенил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил, где указанные выше фенильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы необязательно могут содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов С1-С3-алкил-О-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К7 выбран из группы К7с, включающей Н и фенил, где указанная выше фенильная группа необязательно может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов С1-С3-алкил-О-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К7 выбран из группы К7а, включающей Н-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К8 выбран из группы К8Ь, включающей С3-С6-циклоалкил, гетероциклил и гетероциклил-С1-С3-алкил-, где указанные выше С3-С6циклоалкильные, гетероциклильные и гетероциклил-С1-С3-алкильн^1е группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-7 атомами галогенов С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К8 выбран из группы К8с, включающей С3-С6-циклоалкил и гетероциклил, где указанные выше С3-С6-циклоалкильные и гетероциклильные группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-7 атомами галогенов С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К8 выбран из группы К8с1, включающей С3-С6-циклоалкил и насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N или О, где указанные выше С3-С6-циклоалкильные и гетероциклильные группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-7 атомами галогенов С1-С3-алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К8 выбран из группы К8а, включающей
Н
где указанные выше группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С3алкил-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К8 выбран из группы К8а1, включающей
где указанные выше группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С3алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К8 выбран из группы К8е, включающей
где указанные выше группы необязательно могут содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбран- 11 028958
ных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов С1-С3алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К8 выбран из группы К8е1, включающей
где указанные выше группы необязательно могут содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов С1-С3алкил-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К8 выбран из группы К8Г, включающей
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К8 выбран из группы К8П, включающей
Каждый К1х, К2х, К3х, К4х/ х, К6х, К7х, К8х и Ах обозначает охарактеризованный отдельный вариант осуществления соответствующего заместителя, описанного выше. Таким образом, для приведенных выше определений предпочтительные отдельные варианты осуществления первого объекта настоящего изобретения полностью характеризуются обозначением (К1х, К2х, К3х, К4х/5х, К6х, К7х, К8х и Ах), где для каждого индекса х приведено отдельное значение, которое находится в диапазоне от "а" до самой последней по порядку буквы, приведенной выше. Все отдельные варианты осуществления, описанные обозначением, приведенным в скобках, со всеми перестановками индексов х, относящиеся к приведенным выше обозначениям, входят в объем настоящего изобретения.
В приведенной ниже табл. 1 представлены типичные и расположенные в порядке возрастания предпочтения с переходом от первой строки к последней строке такие варианты осуществления Е-1 - Е-37 настоящего изобретения, которые считаются предпочтительными. Это означает, что вариант осуществления Е-37, представленный в последней строке табл. 1, является наиболее предпочтительным вариантом осуществления.
- 12 028958
Таблица 1
Предпочтительные отдельные варианты осуществления Е-1 - Е-37 настоящего изобретения
Ах кх к2х к3х к4х/к5х к6х к/х к8х
Е-1 АЬ (А' к2а КЗЬ к4Ь/к5Ь К6Ь к.7Ь к8а
Е-2 Ас к1Ь к2а Уж56 к6Ь к7Ь к8а
Е-3 Ас к1с к2Ь к4’/к,ь к.6Ь к7с
Е-4 Ас к1с к3с к4с/к5с К6Ь к7с ΐΑ
Е-5 Ас Е1с К2Ь Е3с к4сж5с К60 к7а ра
Е-6 Ас к1с к2с К.3с г<4с/к“ К6с к7с
Е-7 Ас к1с к3с к4с/к5с к7с
Е-8 а' к1с к2с* кза κ47κΜ к55 -
Е-9 Ае КЫ кза кЧкм к6с - к81
Е-10 Ае КЫ к2е кза к41|жи к61' - -
Е-11 А1 КЫ к2б Ε3ά к4а/к5а 1?' - к81
Е-12 А1 КЫ к2е κ3ά к4а/к5<1 к61 - -
Е-13 А1 КЫ к21 кза к4с1/к5<1 к6е - -
Е-14 А* КЫ к21 кза к4а/к5а - -
Е-15 Аа к1а к2а А" к4а/к5а к6а к7а -^5а
Е-16 АЬ к1с к2с А"' к.4Ь/к5Ь к6Ь к7Ь К8Ь
Е-17 А0 к1с к2и ^ет— к4сж’с К6Ь -
Е-18 Ае к1с к2а κ4ά/κ.5ά к6Ь - Έ83
Е-19 А8 к1с к2б к3а* Уж54 ЕбЬ - к81
Е-20 Аа к1с к2б к38 к.4<,жм “й55 - к8с1
Е-21 Ае к,с κ2ύ к3® κ4ά/κ5ύ - -рз
Е-22 А8 к1с к38 К 44/К5б - к81
Е-23 Аа к1а К-’1 к3а к.4аж” к6’ к.7а ра—
Е-24 АЬ К1Ь ута- к3а к.4с/к.5с к6Ь к7с -ръ
Е-25 Ас к1с к2Ь1 к3а κ4ά/κ.5ύ к6с - рат—
Е-26 Аа к1с к2с1 кзь κ4ά/κ5ά к55 - к801
Е-27 Αά к1с Т™- к3с κ4ά/κ5ά -ра - к8'1
Е-28 Αά к.1с1 к2с1 к3с κ4ά/κ5ά IV - к811
Е-29 Ае к1с к201 кзь κ47κ’4 к6с - к8с1
Е-30 Ае к1с к241 кзь к44жм ра - ри-
Е-31 Ае к1с1 к2е1 я3с к47км к6е - -
Е-32 А* к|с к2"1 кзь к4а/к5а ра к8е1
Е-33 А1 к,с1 к2е1 к3с κ4ά/κ5ά к6е - -
Е-34 Л к1с1 К Е3с К - -
Е-35 А8 к,с к.2с| кзь Κ46/Κ5ά к6с • к8е1
Е-36 А8 к1с К2<П к3с κ4ά/κ5ά к6е - К8Н
Е-37 А8 к1с1 к211 к.3с к47км к61 - -
В соответствии с этим, например, Е-15 включает соединения формулы I, в которой А выбран из группы Аа, включающей
где указанные выше фенильные, пиридинильные, пиримидинильные, пиридазинильные и пиразинильные группы замещены с помощью К1 и К1 и К2;
К1 выбран из группы К1а, включающей Н, галоген, N0-, С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6циклоалкил и К8-(СН2)П-О-, где η = 0, 1, 2, 3 или 4,
где указанные выше группы С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил и К8-(СН2)П-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-;
К2 выбран из группы К2а, включающей Н, НО-, галоген, С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)П-О-, где η = 0, 1, 2, 3 или 4, и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)0-О-, где т = 0, 1 или 2 и о = 0, 1 или 2,
где указанные выше группы С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, гетеро- 13 028958
циклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)П-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-;
К3 выбран из группы К3а1, включающей С3-С6-циклоалкил-,
где указанная выше С3-С6-циклоалкильная группа необязательно может содержать от 1 до 9 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, N0-, НО-, С1-С3-алкил- и С1-С3-алкилО-;
К4, К5 независимо друг от друга выбраны из группы к/К, включающей Н, галоген, Νϋ-, НО-, С1С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С8-циклоалкил-, С3-С8-циклоалкил-С1-С3-алкил-, С3-С8-циклоалкил-О-, гетероциклил-О-, гетероциклил, гетероарил, К7-СН2-О- и К7-(СН2)2-О-, где указанные выше группы С1С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С8-циклоалкил-, С3-С8-циклоалкил-С1-С3-алкил-, С3-С8-циклоалкил-О-, гетероциклил-О-, гетероциклил, гетероарил, К7-СН2-О- и К7-(СН2)2-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С2-алкил- и необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С2алкил-О-;
К6 выбран из группы К6а, включающей Н, Ν€-, С1-С6-алкил-, С3-С8-циклоалкил-, С3-С8-циклоалкилС1-С3-алкил- и С3-С8-циклоалкил-О-, где указанные выше С1-С6-алкильные группы необязательно могут быть замещены 1-3 атомами галогенов;
К7 выбран из группы К7а, включающей Н, карбоциклил, гетероциклил и гетероарил, где указанные выше карбоциклильные, гетероциклильные и гетероарильные группы необязательно могут содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, необязательно замещенный 13 атомами галогенов С1-С4-алкил-, необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов С1-С4-алкил-О- и галоген;
К8 выбран из группы К8а, включающей С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил и пиридил, где указанные выше С3-С6-циклоалкильные, гетероциклильные, гетероциклил-С1-С3алкильные, фенильные и пиридильные группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-7 атомами галогенов С1-С3-алкил-;
их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их соли.
В соответствии с этим, например, Е-23 включает соединения формулы I, в которой А выбран из группы Аа, включающей
где указанные выше фенильные, пиридинильные, пиримидинильные, пиридазинильные и пиразинильные группы замещены с помощью К1 и К1 и К2;
К1 выбран из группы К1а, включающей Н, галоген, Ν€-, С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6циклоалкил и К8-(СН2)П-О-, где η = 0, 1, 2, 3 или 4,
где указанные выше группы С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил и К8-(СН2)П-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-;
К2 выбран из группы К2а1, включающей НО-, С1-С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, С3С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)П-О-, где η = 0, 1, 2, 3 или 4, и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(ССН2)о-О-, где т = 0, 1 или 2 и о = 0, 1 или 2,
где указанные выше группы С1-С6-алкил- и С1-С6-алкил-О- содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3алкил-О-, и
где указанные выше группы С1-С6-алкил- и С1-С6-алкил-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-, и
где указанные выше группы С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил, гетероарил, К8-(СН2)П-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами
- 14 028958
фтора СгСз-алкил-;
К3 выбран из группы К3а, включающей Н, галоген, КС-, СгС4-алкил- и С3-С6-циклоалкил-, где указанные выше С1-С4-алкильные и С3-С6-циклоалкильные группы необязательно могут содержать от 1 до 9 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, КС-, НО-, С1-С3-алкил- и С1-С3алкил-О-;
К4, К5 независимо друг от друга выбраны из группы К4а/К5а, включающей Н, галоген, КС-, НО-, С1С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С8-циклоалкил-, С3-С8-циклоалкил-С1-С3-алкил-, С3-С8-циклоалкил-О-, гетероциклил-О-, гетероциклил, гетероарил, К7-СН2-О- и К7-(СН2)2-О-, где указанные выше группы С1С6-алкил-, С1-С6-алкил-О-, С3-С8-циклоалкил-, С3-С8-циклоалкил-С1-С3-алкил-, С3-С8-циклоалкил-О-, гетероциклил-О-, гетероциклил, гетероарил, К7-СН2-О- и К7-(СН2)2-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С2-алкил- и необязательно замещенный 1-5 атомами галогенов С1-С2алкил-О-;
К6 выбран из группы К6а, включающей Н, КС-, С1-С6-алкил-, С3-С8-циклоалкил-, С3-С8-циклоалкилС1-С3-алкил- и С3-С8-циклоалкил-О-, где указанные выше С1-С6-алкильные группы необязательно могут быть замещены 1-3 атомами галогенов;
К7 выбран из группы К7а, включающей Н, карбоциклил, гетероциклил и гетероарил, где указанные выше карбоциклильные, гетероциклильные и гетероарильные группы необязательно могут содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, необязательно замещенный 13 атомами галогенов С1-С4-алкил-, необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов С1-С4-алкил-О- и галоген;
К8 выбран из группы К8а, включающей С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С3-алкил-, фенил и пиридил,
где указанные выше С3-С6-циклоалкильные, гетероцикпипьные, гетероциклил-С1-С3-алкильн^1е, фенильные и пиридильные группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-7 атомами галогенов С1С3-алкил-;
их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их соли.
В соответствии с этим, например, Е-29 включает соединения формулы I, в которой А выбран из группы Ае, включающей
К1 выбран из группы К1с, включающей Н, Н3С-, Р3С-, Р2НС-, РН2С-, фтор, хлор и бром;
К2 выбран из группы К201, включающей НО-, С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, С3С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, насыщенный 5- или 6-ппенный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей К или О, К8-(СН2)П-О-, где η = 0, 1 или 2, и К8-(СН2)т(СН)(СН3)-(СН2)0-О-, где т = 0 или 1 и о = 0 или 1,
где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- содержат от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О-, и
где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- необязательно могут содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-, и
где указанные выше группы С3-С6-циклоалкил-, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, насыщенный 5или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей К или О, К8-(СН2)п-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)0-О-, необязательно могут содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-;
К3 выбран из группы К3Ь, включающей Н, С1-С3-алкил-, циклобутил- и циклопропил-, где указанные выше С|-С3-а_1кины1ые, циклобутильные и циклопропильные группы необязательно могут содержать от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С3-алкил-О-, КС- и НО-;
К4, К5 выбраны из группы К4а/К5а, включающей Н;
К6 выбран из группы К6с, включающей Н и С1-С2-алкил-,
где указанная выше С1-С2-алкильная группа необязательно может быть замещена 1-5 атомами фтора и/или хлора;
К8 выбран из группы К8с1, включающей С3-С6-циклоалкил и насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей К или О,
где указанные выше С3-С6-циклоалкильные и гетероциклильные группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необяза- 15 028958
тельно замещенный 1-7 атомами галогенов С^С3-алкил-;
их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их соли.
В соответствии с этим, например, Е-37 включает соединения формулы I, в которой А выбран из группы Ад, включающей
К1 выбран из группы К1с1, включающей Н3С-, фтор и хлор; К2 выбран из группы К21'1, включающей
К3 выбран из группы К3с, включающей Н, Н3С- и циклопропил-,
где указанные выше группы Н3С- и циклопропил- необязательно могут быть замещены 1-3 атомами фтора;
К4, К5 выбраны из группы К4а/К5а, включающей Н;
К6 независимо друг от друга выбраны из группы К6£, включающей Н3С-; их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их соли.
Другими предпочтительными соединениями являются следующие соединения, перечисленные в табл. 2.
Таблица 2
- 16 028958
- 17 028958
XXXIII К? р о 7 О 1 XXXIV αγ ΥΑΑΝ .А
XXXV αγ АА ΗΟΎνοΎΛ~Ν XXXVI /XX / ноЛ^о-оа Άα
XXXVII αχ н°<Х" XXXVIII αχ У:
XXXIX α αχ ХЬ ххх ЛоХ
хы αγ Χθίίι ХЫ1 ах 7хХ РЛ
хин αγ Ν ΝΧ> Η0\ΥΥα ХЫУ ηοΆΧ
ХЬУ ΥΖΥ ηο<Ό^ι ХЬУ1 0γΧ/ Р НО ^Λ=Ν Х^КЛС!
ХЬУП γγγ Ν 04 ρΡΧ°Ό^ι ХЬУШ ν^νΧ кУ
хых (ΥΥ Ν%4^Ν χΑ ρ ίΛα ь л, ,Νχ ,Λ У
и ^ν^νΑν У: Ы1 γχΝ У:
ыи ""Υ 0Ν У ЫУ αχ ρΟΧ" ρΥα
ЬУ XXX Υ=Ν ОН ЬУ1 г-Λν νΑν /=Ν η°υΧ
ЬУП Υ%"Ν ΥΝ У >ν' ”χΥ ЬУШ /А" ηοΥα
- 18 028958
- 19 028958
- 20 028958
- 21 028958
их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их сольваты, их гидраты и их соли.
- 22 028958
Ниже более подробно определены некоторые термины, использующиеся выше и ниже в настоящем изобретении для описания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые им должен придавать специалист в данной области техники в соответствии с раскрытием и контекстом. Однако, если не указано иное, то при использовании в описании приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например, С1-С6-алкил обозначает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, содержащих две или большее количество подгрупп, последняя названная подгруппа является местом присоединения радикала, например, заместитель "арил-С1С3-алкил-" означает арильную группу, которая присоединена к С1-С3-алкильной группе, последняя присоединена к ядру молекулы или к группе, к которой присоединен заместитель.
В контексте настоящего изобретения термин "ядро молекулы" определяется приведенной ниже структурой
Обычно положение присоединения определенного остатка к другой группе может меняться, т.е. если не указано иное, то любой содержащийся в остатке подходящий атом, связанный с атомами водорода, которые можно заменить, может являться положением присоединения группы, которую необходимо присоединить.
В случае, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описано с помощью химического названия и в виде формулы, то в случае любых различий определяющей является формула.
Знак звездочки можно использовать в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы или с заместителем, с которым оно связано, как это определено.
Если специально не указано иное, то в описании и прилагаемой формуле изобретения определенная химическая формула или название соединения включает его таутомеры и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, Ε/Ζ-изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров или смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также его соли, включая его фармацевтически приемлемые соли, и его сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей соединения.
Выражение "фармацевтически приемлемое" используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск.
При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемые соли" или "физиологически приемлемые соли" означают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение изменено путем образования его солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей или физиологически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как аминогруппы; соли щелочных металлов или органических соединений с кислотными остатками, такими как карбоксигруппы и т.п. Например, такие соли включают соли, образованные с аммиаком, Ь-аргинином, бетаином, бенетамином, бензатином, гидроксидом кальция, холином, 2-диметиламиноэтанолом, диэтаноламином (2,2'имино-бис-(этанол)), диэтиламином, 2-(диэтиламино)этанолом, 2-аминоэтанолом, этилендиамином, Νэтилглюкамином, гидрабамином, 1Н-имидазолом, лизином, гидроксидом магния, 4-(2гидроксиэтил)морфолином, пиперазином, гидроксидом калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином, гидроксидом натрия, триэтаноламином (2,2',2"-нитрило-трис-(этанол)), трометамином, гидроксидом цинка, уксусной кислотой, 2,2-дихлоруксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, Ь-аспарагиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, 2,5дигидроксибензойной кислотой, 4-ацетамидобензойной кислотой, (+)-камфорной кислотой, (+)-камфор10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, коричной кислотой, лимонной кислотой, цикламовой кислотой, декановой кислотой, додецилсульфоновой кислотой, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, этилендиаминтетрауксусной кислотой, муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, галактаровой кислотой, гентизиновой кислотой, Όглюкогептоновой кислотой, Ό-глюконовой кислотой, Ό-глюкуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, 2-оксоглутаровой кислотой, глицерофосфорной кислотой, глицином, гликолевой кислотой, гексановой кислотой, гиппуровой кислотой, бромисто-водородной кислотой, хлористоводородной кислотой, изомасляной кислотой, ΌΌ-молочной кислотой, лактобионовой кислотой, лаури- 23 028958
новой кислотой, лизином, малеиновой кислотой, (-)-Ь-яблочной кислотой, малоновой кислотой, ОЬминдальной кислотой, метансульфоновой кислотой, галактровой кислотой, нафталин-1,5-дисульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой, никотиновой кислотой, азотной кислотой, октановой кислотой, олеиновой кислотой, оротовой кислотой, щавелевой кислотой, пальмитиновой кислотой, памоевой кислотой (эмбоновая кислота), фосфорной кислотой, пропионовой кислотой, (-)-Ь-пироглутаминовой кислотой, салициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, себациновой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, дубильной кислотой, (+)-Ь-винной кислотой, тиоциановой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и ундециленовой кислотой. Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (см. также публикацию РЬагтасеиЬса1 8а118, Вегде, δ.Μ. е! а1., 1. РЬагт. δα., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или в их смеси.
Соли других кислот, отличающиеся от указанных выше, которые, например, применимы для очистки или выделения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, трифторацетаты), также являются частью настоящего изобретения.
Термин "замещенный" при использовании в настоящем изобретении означает, что любой один или большее количество атомов водорода у указанного атома, радикала или фрагмента заменены на указанную выбранную группу при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома и что замещение приводит к стабильному соединению.
Термин "частично ненасыщенный" при использовании в настоящем изобретении означает, что в указанной группе или фрагменте содержатся 1, 2 или большее количество, предпочтительно 1 или 2 двойные связи. При использовании в настоящем изобретении предпочтительно, если термин "частично ненасыщенный" не включает полностью ненасыщенные группы или фрагменты.
Термины такого типа, как "...необязательно замещенный 1-7 атомами фтора Ц-Сз-алкил-О-..." или "...необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-", в таком выражении, как "... группы необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С;-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-", означают, что указанная группа может содержать от 1 до 5 заместителей, где этими заместителями могут являться галоген, НО-, С1-С3-алкил-О-, который необязательно может быть фторирован 1-7 атомами фтора, и С1-С3-алкил-О-, который необязательно может быть фторирован 1-7 атомами фтора.
Термин "галоген" обычно означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин "С1-Сп-алкил", где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до η атомов С. Например, термин С1-С5-алкил включает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2СН(СН3)-, Н3С-СН(СН3)-СН2-, Н3С-С(СН3)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН2СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.
Термины "карбоциклил" и "карбоцикл" при использовании по отдельности или в комбинации с другим радикалом, если не указано иное, означают моно-, би- или трициклическую кольцевую структуру, содержащую от 3 до 14 атомов углерода. Если не указано иное, термины означают полностью насыщенные, частично насыщенные и ароматические кольцевые системы. Термины включают конденсированные, мостиковые и спироциклические системы.
Таким образом, термины включают приведенные ниже типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов, и в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности
- 24 028958
Δ □ ο ο ο ή о
ООО 000 О> О Со со СО СО СО со 00 сР сР СО сР о СО О Ρ Θ О ОО
Термин "С3-Сп-циклоалкил", где η является целым числом, равным от 4 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклический, насыщенный, обладающий неразветвленной цепью углеводородный радикал, содержащий от 3 до η атомов С. Например, термин С3-С7-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термины "гетероциклил" и "гетероцикл" при использовании по отдельности или в комбинации с другим радикалом означают насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, содержащие один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8(О)Г, где г = 0, 1 или 2, которые могут включать ароматические кольца, содержащие, если не указано иное, от 3 до 14 кольцевых атомов, где ни один из гетероатомов не является частью ароматического кольца. Термины включают конденсированные, мостиковые и спироциклические системы. Подразумевается, что термины включают все возможные изомерные формы.
Таким образом, термины включают приведенные ниже типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов, и в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности
- 25 028958
Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может являться ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает, но не ограничивается только ими, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.
Термин "гетероарил" означает моно- или полициклические кольцевые системы, содержащие один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8(О)Г, где г = 0, 1 или 2, содержащие от 5 до 14 кольцевых атомов, где по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца. Подразумевается, что термин "гетероарил" включает все возможные изомерные формы.
Таким образом, термин "гетероарил" включает приведенные ниже типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов, и в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности
- 26 028958
Многие из терминов, приведенных выше, можно использовать повторно в определении формулы или группы, и в каждом случае они обладают одним из значений, приведенных выше, независимо друг от друга.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам синтеза, в принципе, известным. Предпочтительно, если соединения получают по описанным ниже методикам, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые более подробно описаны ниже в настоящем изобретении.
Получение.
Приведенные ниже схемы в качестве примера в общем иллюстрируют способ получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Обозначенные аббревиатурами заместители могут быть такими, как определено выше, если в описаниях схем не приведено других определений.
- 27 028958
Схема 1. На первой стадии замещенные 1,2-пиридодиамины (А), имеющиеся в продаже или полученные по хорошо известным описанным методикам, вводят в реакцию с соответствующим сложным 1,2-кетоэфиром или кислотой в ЕЮН или МеОН, использующихся в качестве растворителей, при комнатной температуре и получают соответствующие промежуточные пиридо[2,3-Ъ]пиразиноны (В, С). При необходимости региоизомеры разделяют с помощью флэш-хроматографии и обрабатывают с помощью РОС13 при нагревании и получают 2-хлорпиридопиразины (Ό). Нуклеофильное замещение проводят с использованием гидразингидрата в соответствующих растворителях (например, ЕЮН) при комнатной температуре и получают соответствующие производные пиридо[2,3-Ъ]пиразин-3-илов (Р). Реакция с соответствующими ацилхлоридами или карбоновыми кислотами в присутствии реагента сочетания (например, ГАТУ или ТВТИ) и основания (например, ТЭА или ДИПЭА) дает соответствующие гидразиды (Е), которые ΐη §йи вводят в реакцию циклизации с триазольным ядром путем нагревания в соответствующем растворителе (например, циклогексаноле).
Альтернативно, на стадии 5 полученные заранее производные гидразидов вводят в реакцию с 2хлорпиридопиразинами (Ό) в соответствующих растворителях (таких как ДМФ) и получают промежуточные гидразиды (Е), которые затем превращают в соединения С так, как описано выше, или 2хлорпиридопиразины (Ό) непосредственно нагревают с соответствующими гидразидами в соответствующем растворителе, таком как циклогексанол, при высокой температуре.
Другие указанные в примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в соответствии со схемой 2.
Схема 2
Другие указанные в примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают алкилированием соответствующего производного фенола (получают так, как описано на схеме 1) алкилирующими реагентами (например, производными хлоридов, бромидов или тозилатов) в присутствии подходящего основания (например, 1ВиОК или С§2СО3) в растворителе, таком как ДМФ, при нагревании или путем раскрытия цикла соответствующих эпоксидных фрагментов в присутствии подходящего основания (например, С§2СО3) в растворителе, таком как ДМФ или ДМА, при обычном нагревании или с ис- 28 028958
пользованием микроволнового излучения.
Кх и Ку. Соединения примеров 13, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 32а, 33, 34, 35, 35а, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 106, 107, 108а, 108Ь, 108с, 108ά, 109а, 109Ь, 109с, 1090., 110Ь, 110ά, 111 получают по описанным выше методикам.
Схема 3
Другие указанные в примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают путем ароматического нуклеофильного замещения по реакции ароматических фторзамещенных производных (получают так, как описано на схеме 1) с первичными или вторичными спиртами в присутствии подходящего основания (например, 1ВиОК или С§2СО3) в растворителе, таком как ДМФ, и при нагревании.
Соединения примеров 58а, 58Ь, 58с получают по описанной выше методике.
Схема 4
Другие указанные в примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по хорошо известной реакции перекрестного сочетания (т.е. реакции Соногашира, см., например, Огдашс ГеИегз, 2007, νοί. 9, р. 4057-4060) с использованием в качестве исходных веществ соответствующих ароматических галогензамещенных производных (X = Вг, I). Затем полученные ненасыщенные содержащие тройную связь промежуточные продукты превращают в конечные соединения путем соответствующего восстановления с использованием катализатора Вилкинсона КЪС1(ТРР)3 в атмосфере водорода и в толуоле, использующемся в качестве растворителя.
Соединения примеров 66, 67, 68, 69 получают по описанной выше методике.
Альтернативно, такой же синтетический подход используют для проводимого заранее получения гидразидов, которые затем вводят в реакцию с промежуточным продуктом Ό так, как это описано на схеме 1.
Схема 5
Соединения примеров 64 и 65 получают по описанной выше методике.
- 29 028958
Схема 6
Другие указанные в примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают так, как описано на схеме 6. На первой стадии соответствующие ароматические галогензамещенные производные (X = I) обрабатывают изопропилмагнийбромидом в подходящем растворителе (таком как ТГФ) при низкой температуре, затем добавляют соответствующее производное кетона или альдегида.
Соединения примеров 70, 71, 72, 73, 74 получают по описанной выше методике.
Альтернативно, такой же синтетический подход используют для проводимого заранее получения гидразидов, которые затем вводят в реакцию с промежуточным продуктом Ώ так, как это описано на схеме 1.
Соединения примеров 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 96а, 96Ь, 96с, 97 получают по описанной выше методике.
Схема 8
Другие указанные в примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают так, как описано на схеме 8. На первой стадии соответствующий ароматический альдегид получают по реакции галогензамещенных производных (X = I) с η-ВиЫ в подходящем растворителе (таком как ТГФ) при низкой температуре, затем добавляют сухой ДМФ в ТГ Ф. На второй стадии при низкой температуре добавляют подходящий имеющийся в продаже реагент Гриньяра.
Βζ. Соединения примеров 59, 61, 62, 63 получают по описанной выше методике.
- 30 028958
Схема 9
Другие указанные в примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают так, как описано на схеме 9. На первой стадии соответствующий кетон получают по реакции галогензамещенных производных (X = I, Вг) с трибутил-(1-этоксивинил)оловом в присутствии Рй(РРБ3)4. Затем эпоксид, полученный по реакции с соответствующим триметилсульфонийилидом, вводят в реакцию раскрытия цикла с гидридом и последующую реакцию окисления с использованием подходящих реагентов, таких как диоксид марганца, в подходящих растворителях (ДХМ).
Соединения примеров 76, 77, 78, 79 получают по описанной выше методике.
Аналогичным образом, гомологические производные соединений примеров 80, 81 получают, проводя первую стадию так, как описано на схеме 9а.
Схема 9а
Схема 10
Другие указанные в примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают так, как описано на схеме 10. На первой стадии при реакции сочетания Судзуки с подходящими бороновыми кислотами или их эфирами (такими как, например, 2-изопропинилдиоксаборолан, схема 10) образуется соответствующая двойная связь. На второй стадии гидратация двойной связи (НС1/диоксан) обеспечива- 31 028958
ет введение гидроксигруппы.
Соединения примеров 103, 103Ь, 103с получают по описанной выше методике.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно с успехом получить по методикам, описанным в приведенных ниже примерах, которые для этой цели можно объединить с методиками, известными специалисту в данной области техники из литературы.
Как уже отмечено выше, соединения общей формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, в частности, как ингибиторы фосфодиэстеразы 2 и/или 10.
Биологические примеры
Воздействие т νίΐΐΌ.
Воздействие т νίΐΐΌ соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно продемонстрировать с помощью приведенных ниже биологических исследований.
а) Протокол исследования радиоактивной ΡΌΕ2.
Во всех экспериментах использовали методику исследования "РНо5рНоФе51ега5е [3Н]сАМР 8РА Еп/уте Аззау" (ΤКΚ^7090, ОЕ НеаББсаге Еигоре ОтЬН). Ферментативную активность ΡΌΕ2 и ингибирующую активность соединений определяли путем исследования превращения [3Н]цАМФ в [3Н]АМФ. [3Н]АМФ связывается с сцинтиллятором, пропитанным в гранулами из силиката иттрия, что приводит к усилению сцинтилляционных сигналов. Соединения, которые ингибируют соответствующие ферменты, снижают количество образовавшегося [3Н]АМФ и, соответственно, количество регистрируемых импульсов.
Лизат 8Б9, содержащий РОЕ2А, инкубировали с [3Н]цАМФ при комнатной температуре в течение 1 ч и реакцию останавливали путем добавления гранул для анализа с помощью СПА (сцинтилляционный проксимальный анализ) в 18 мМ растворе сульфата цинка. Связывание [3Н]АМФ с гранулами для анализа с помощью СПА определяли по меньшей мере через 3 ч после осаждения гранул, сигнал регистрировали с использованием ТорСоип! при времени записи, равном 3 мин/лунка.
Белок РОЕ2А экспрессировали в клетках 8Б9 путем инфицирования бакуловирусом. После инфицирования клетки инкубировали в течение ~3 дней и выработку белка подтверждали с помощью вестернблоттинга. Клетки собирали центрифугированием и таблетку клеток замораживали в жидком азоте, затем повторно суспендировали в ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор), содержащем 1% Тп1оп Х-100 и ингибиторы протеазы. После инкубирования на льду в течение 45 мин продукт распада клеток удаляли центрифугированием (13000 об/мин, 30 мин).
Условия проведения анализа являлись следующими:
полный объем при исследовании: 40 мкл
количество белка: 5 нг
концентрация белка: 500 пг/мкл
концентрация субстрата: 20 нМ; 1,08 мКи/л
время инкубирования: 60 мин
Буфер, использовавшийся в описанном выше исследовании, являлся следующим:
*Τπδ - трис(гидроксиметиламинометан)
** БСА - бычий сывороточный альбумин
*** ЭГТА - этиленгликольтетрауксусная кислота
Более подробное описание протокола.
В 384-луночный планшет (ОрбР1а1е, белый) пипеткой добавляли следующие компоненты (вручную или с использованием автоматических пипеток):
20 мкл раствора исследуемого соединения (исследуемое соединение разводили в буфере для анализа до концентрации вдвое большей необходимой), + 10 мкл содержащего РОЕ2А препарата (фермент разводили в буфере для анализа до концентрации белка, равной 0,5 нг/мкл),
+ 10 мкл [3Н]цАМФ (разводили в буфере для анализа до концентрации цАМФ, равной 80 нМ).
В каждом эксперименте исследовали контроли: положительный контроль, без добавления ингибитора, ДМСО (диметилсульфоксид) при концентрации, использующийся для разведений соединений, отрицательный контроль, без добавления Р0Е2 (лизат 8Б9 вместо лизата 8Р9/РПЕ2А).
- 32 028958
Определение выраженного в % ингибирования.
Активность положительного контроля (за вычетом значения для отрицательного контроля = фона) принимали равной 100% и активность в присутствии соединения выражали относительно этого значения, принятого за 100%.
Определение 1С50.
1С50 рассчитывали с помощью ОгарЬРадРпзш или другого подходящего программного обеспечения с заданием значения, равного 100, для положительного контроля и равного 0 для отрицательного контроля. Для расчета 1С50 обычно выбирали 11 разведений исследуемого соединения.
Ь) Протокол исследования радиоактивной РЭЕ 10.
Для определения ингибирующей активности соединений по отношению к ΡΌΕ10 в описанный выше протокол вносили следующие изменения:
количество белка: 3 нг
концентрация белка: 75 пг/мкл
Подробнее, протокол заключался в следующем.
В 384-луночный планшет (ΟρΙι'ΡΙαΙο, белый) пипеткой добавляли следующие компоненты (вручную или с использованием автоматических пипеток):
20 мкл раствора исследуемого соединения (исследуемое соединение разводили в буфере для анализа до концентрации вдвое большей необходимой) + 10 мкл содержащего ΡΌΕ10Α препарата (фермент разводили в буфере для анализа до концентрации белка, равной 0,3 нг/мкл), + 10 мкл индикатора цАМФ (разводили в буфере для анализа до концентрации цАМФ, равной 80 нМ, удельная радиоактивность ~4 мКи/л).
После добавления всех 3 компонентов планшеты недолго центрифугировали и инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию останавливали путем добавления 20 мкл содержащих иттрий гранул для анализа ΡΌΕ с помощью СПА, содержащих 18 мМ раствор сульфата цинка в воде. По меньшей мере через 3 ч после осаждения гранул сигнал регистрировали с использованием ТорСоип! при времени записи, равном 3 мин/лунка.
Белок ΡΌΕ10Α экспрессировали в клетках 8Р9 путем инфицирования бакуловирусом. После инфицирования клетки инкубировали в течение ~3 дней и выработку белка подтверждали с помощью вестернблоттинга. Клетки собирали центрифугированием и таблетку клеток замораживали в жидком азоте, затем повторно суспендировали в ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор), содержащем 1% ТпЮп Х-100 и ингибиторы протеазы. После инкубирования на льду в течение 45 мин продукт распада клеток удаляли центрифугированием (13000 об/мин, 30 мин).
В приведенной ниже таблице представлены результаты описанных выше экспериментов.
Таблица 3
Активность соединений примеров, приведенных в экспериментальном разделе, определенная с помощью описанных выше исследований (анализ радиоактивной цАМФА с помощью СПА)
Пример ΡϋΕ2,1С50 [мкМ] ΡϋΕΙΟ, 1С50 [мкМ] Пример ΡϋΕ2, 1С50 [мкМ] ΡϋΕΙΟ, 1С50 [мкМ]
1 0,016 0,421 25 0,055 3,26
2 0,004 0,040 26 0,116 1,38
3 0,155 0,411 27 0,004 0,97
4 0,138 0,441 28 0,009 >10
13 0,053 2,190 29 0,017 2,38
14 0,202 3,580 30 0,027 3,92
15 0,040 >10 31 0,007 1,90
16 0,058 1,876 32 0,003 1,76
17 0,098 5,72 33 0,004 2,50
18 0,071 3,01 34 0,009 1,89
19 0,146 3,01 35 0,009 1,30
20 0,028 2,76 36 0,219 0,85
21 0,070 2,82 37 0,171 3,08
22 0,115 >5 38 0,417 1,96
23 0,071 5,10 39 0,914 2,10
24 0,138 6,69 40 0,080 3,47
Другое, без использования радиоактивных веществ, исследование ίη νίίΓΟ проводили следующим образом.
с) Исследование фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) 2А и 10 с использованием флуоресцентного субстрата.
Принцип исследования.
В ходе реакции ΡΌΕ происходит расщепление цАМФ с образованием АМФ. Для определения активности фермента использовали систему ΙΜΑΡ (Мо1еси1аг 1)е\чсе) и для детектирования использовали поляризацию флуоресценции (ПФ). В качестве субстрата для реакции использовали содержащий флуо- 33 028958
ресцентную метку цАМФ и получали содержащий метку АМФ. Флуоресцентный АМФ специфически связывается с большими наночастицами на основе М(Ш), что приводит к снижению частоты вращения субстрата и, таким образом, увеличивает его поляризацию.
Подробное описание методики.
Ингибирование активности фермента РОЕ 2А или 10 исследовали с использованием содержащего флуоресцентную метку субстрата 1МАР-Рйозрйоб1ез!егазе-сАМР (Мо1еси1аг Сехтсез. Огбег Но. К7506), 1МАР ТК-РКЕТ (резонансный перенос энергии флуоресценции с разрешением по времени) 8сгеешпд Ехргезз (Мо1еси1аг Оехчсез, Огбег Но. К8160, компонент ТК-РКЕТ не использовали) и белка Р0Е2Л или РРЕ10, экспрессированного в клетках 8Р9 путем инфицирования бакуловирусом. После инфицирования клетки инкубировали в течение ~3 дней и выработку белка подтверждали с помощью вестерн-блоттинга. Клетки собирали центрифугированием и таблетку клеток замораживали в жидком азоте, затем повторно суспендировали в ЗФФ, содержащем 1% Тгбоп Х-100 и ингибиторы протеазы. После инкубирования на льду в течение 45 мин продукт распада клеток удаляли центрифугированием (13000 об/мин, 30 мин). Поскольку клетки 8Р9 не экспрессируют ферменты, гидролизующие цАМФ, в большом количестве, дополнительная очистка белка не требовалась.
Все реакции проводили в 384-луночных черных планшетах Ор!1р1а!ез, Регкт Е1тег и с использованием буфера для проведения реакции 1МАР, содержащего 0,1% Т\ееп 20 (компонент набора).
Соединения серийно разводили в ДМСО. Путем проведения промежуточной стадии разведения с помощью буфера для проведения реакции концентрацию ДМСО понижали до равной 1% ДМСО в растворе для проведения реакции. Исследование начинали с использованием 10 мкл фермента (~10 нг/лунка в зависимости от порции препарата), 5 мкл соединения, реакцию инициировали путем добавления 5 мкл содержащего метку цАМФ (конечная концентрация 30 нМ), смесь сразу перемешивали с использованием ЕррепбогЕ М1хМа!е (2000 об/мин) в течение 15 с и затем инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин в темноте. Реакцию останавливали путем добавления 60 мкл связывающего буфера для ПФ/цАМФ (компонент набора). После инкубирования в течение по меньшей мере еще 90 мин (при комнатной температуре, в темноте) исследуемые растворы считывали (возбуждение при 485 нм/испускание при 525 нм) с помощью считывающего устройства Еу1зюп МиШ1аЬе1 Кеабег (РегкшЕ1тег).
Каждый планшет для исследования содержал лунки с разбавителем (1% ДМСО) в качестве контрольных для исследования неингибированной реакции (=100% контроль) и лунки, не содержащие фермент, принятые за 0% контроли.
Анализ результатов проводили путем расчета выраженного в процентах ингибирования путем сопоставления данных, полученных в присутствии исследуемого соединения, с данными для контрольных образцов, содержащих разбавитель (принятый за 100% контроль, отсутствие ингибирования), и нижним контрольным значением (принятый за 0% контроль, без фермента).
Значения 1С50 рассчитывали с помощью Аззау Ехр1огег или другого подходящего программного обеспечения путем аппроксимации зависимостей, полученных по меньшей мере для 8 разных концентраций соединений. Концентрации соединений можно менять в необходимом диапазоне, но обычно они находятся в диапазоне от 10 мкМ до 0,1 пМ.
Таблица 3 а
Активность соединений примеров, приведенных в экспериментальном разделе, определенная с помощью описанных выше исследований (методика 1МАР с использованием флуоресценции)
Пример ΡϋΕ2, 1С50 [мкМ] ΡϋΕΙΟ, 1С50 [мкМ] Пример ΡϋΕ2, 1С50 [мкМ] ΡϋΕΙΟ, 1С50 [мкМ] Пример ΡϋΕ2, 1С50 [мкМ] ΡϋΕΙΟ, 1С50 [мкМ]
1 0,041 0,355 55 0,080 5,298 96 0,043 5,945
2 0,003 0,033 55а 0,033 2,435 96а 0,199 10,000
4 0,120 0,256 56 0,002 0,061 96Ь 0,087 10,000
5 0,003 0,005 56а 0,008 0,061 96с 0,591 7,460
6 0,003 0,010 56Ь 0,001 0,066 97 0,004 2,142
7 0,003 0,016 57 0,006 0,045 97а 0,004 5,945
8 0,002 0,008 57а 0,012 0,167 97Ь 0,004 0,891
9 0,001 0,015 57Ь 0,003 0,091 98 0,139 1,560
10 0,229 0,254 58 0,143 0,663 99 0,125 1,510
11 0,059 0,123 58а 0,054 0,713 100 0,017 3,856
12 0,009 0,044 58Ь 0,045 0,663 101 0,047 1,125
- 34 028958
12а 0,036 0,170 58с 0,037 0,241 102 0,103 2,265
13 0,095 6,363 59 0,008 0,936 103 0,003 1,007
15 0,112 1,118 60 0,019 0,285 ЮЗЬ 0,100 10,000
16 0,098 8,700 61 0,004 0,534 103с 0,622 7980
17 0,162 10,200 62 0,011 1,300 104 0,036 7,715
18 0,090 8,418 63 0,060 1,710 104а 0,040 3,229
20 0,077 8,162 64 0,045 3,870 104Ь 0,030 9,765
21 0,022 7,047 65 0,214 3,545 105 0,023 1,540
22 0,207 9,317 66 0,003 0,674 105а 0,104 3,630
23 0,216 9,193 67 0,175 3,905 105Ь 0,038 3,410
25 0,038 7,333 68 0,002 1,007 106 0,160 1,940
27 0,018 0,958 69 0,001 0,891 106а 0,429 1,410
28 0,020 0,299 70 0,163 8,620 106Ь 0,050 2,500
29 0,037 5,097 71 0,109 2,080 107 0,007 0,022
30 0,020 2,573 72 0,032 2,865 111 0,022 3,980
31 0,008 2,897 73 0,189 10,000 108а 0,011 0,548
32 0,026 6,703 74 0,131 2,340 108Ь 0,059 0,594
32а 0,006 7,390 75 0,012 2,403 108с 0,024 0,262
33 0,005 3,417 76 0,021 1,105 1080 0,046 0,630
34 0,017 2,143 77 0,004 1,400 109а 0,014 1,670
35 0,017 1,477 78 0,010 2,845 109Ь 0,009 1,090
35а 0,003 0,822 79 0,144 0,305 109с 0,009 1,360
40 0,077 8,707 80 0,010 5,405 1090 0,004 1,830
41 0,050 2,770 81 0,007 5,384 1 ЮЬ 0,388 >10
42 0,035 2,520 82 0,199 5,615 110ά 0,467 7,600
43 0,057 3,015 83 0,004 8,815 111а 0,065 1,830
43 а 0,109 4,510 84 0,006 0,565 111Ь 0,011 2,130
44 0,156 6,037 85 0,006 4,325 112 0,018 7,000
45 0,005 1,488 86 0,434 5,750 112а 0,025 2,600
46 0,050 1,035 87 0,074 2,594 112Ь 0,068 2,500
47 0,008 0,852 88 0,001 0,302 113 0,0002 3,190
48 0,008 1,520 89 0,018 0,187 114 0,022 10,000
49 0,033 3,760 90 0,103 0,485 114а 0,009 10,000
50 0,194 7,120 91 0,001 0,077 114Ь 0,011 10,000
51 0,009 2,150 92 0,002 0,553 115 0,039 10,000
52 0,011 1,195 93 0,086 6,107 115а 0,082 10,000
53 0,140 2,830 94 0,001 2,719 115Ь 0,045 10,000
54 0,058 0,798 95 0,005 1,369
Воздействие ΐπ νίνο.
Экспериментальные исследования на животных и анализ образцов (СМЖ). Исследуемые соединения вводили животным (крысам) различными путями при дозах, равных 10,0 или 5 мкмоль/кг (и при пероральном, и при внутривенном введении). После введения соединения животных умерщвляли в камере, содержащей СО2, и осторожно отбирали пробы СМЖ путем пункции мозжечково-мозговой цистерны. Сразу после отбора проб СМЖ отбирали образцы крови путем пункции сердца и головной мозг вырезали. Кровь собирали в покрытые с помощью ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) Мюг^ейез и путем центрифугирования получали плазму. Концентрацию исследуемых соединений в плазме, СМЖ или гомогенизате головного мозга определяли с помощью ВЭЖХ-МС-МС.
Таблица 4
Концентрация в плазме, головном мозге и СМЖ
Пример Время (*) (ч) Концентрация в плазме (нмоль/л) Концентрация в головном мозге (нмоль/л) с(в головном мозге)/ с(в плазме) Концентрация в СМЖ (нмоль/л) с(в СМЖ)/ с(в плазме)
44 0,5 2187 670 0,31 228 0,10
34 0,5 223 146 0,7 19 0,09
18 0,5 1225 351 0,3 163 0,13
20 0,5 338 272 0,82 37 0,11
45 2 801 183 0,20 25 0,03
64 2 783 254 0,5 37 0,06
76 2 463 218 0,5 18 0,04
75 2 ИЗО 383 0,34 31 0,03
70 2 2377 695 0,29 276 0,12
47 2 622 441 0,7 22 0,04
49 2 239 47 0,2 13 0,06
(*) Промежуток времени между введением и отбора образцов СМЖ
- 35 028958
Из приведенных выше экспериментальных результатов специалисту в данной области техники очевидно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются не только весьма активными ингибиторами фосфодиэстеразы 2 и/или 10, но также обладают высокой концентрацией в СМЖ и подходящим отношением концентрации в СМЖ к концентрации в плазме.
Метаболическая стабильность.
Метаболическую стабильность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, исследовали следующим образом.
Метаболическое разложение исследуемого соединения исследовали при 37°С с использованием микросом печени, полученных из различных видов. Раствор с конечным инкубируемым объемом, равным 100 мкл в каждый момент времени, содержал буфер Тпз, при комнатной температуре обладающий значением рН, равным 7,6 (0,1М), хлорид магния (5 мМ), микросомальный белок (1 мг/мл в случае человека и собаки, 0,5 мг/мл в случае других видов) и исследуемое соединение при конечной концентрации, равной 1 мкМ. После предварительного инкубирования при 37°С в течение непродолжительного периода времени реакции инициировали путем добавления β-никотинамидадениндинуклеотидфосфата в восстановленной форме (ΝΑΟΡΗ, 1 мМ) и останавливали путем переноса аликвоты в растворитель через разные промежутки времени. После центрифугирования (10000 д, 5 мин) в аликвоте надосадочной жидкости определяли количество исходного соединения с помощью ЬС10 МС/МС. Период полуразложения определяли по наклону зависимости концентрации от времени, построенной в полулогарифмическом масштабе.
Таблица 4
Стабильность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в микросомах печени человека
Пример Период полуразложения 1]/2 [мин] Пример Период полуразложения Ιΐ/2 [МИН] Пример Период полуразложения Ц/2 [мин]
1 130 54 130 76 130
5 43 55 130 77 90
6 66 55а 130 78 79
9 41 56 120 80 83
12 63 56а по 81 26
13 130 566 62 82 130
17 130 57 130 83 100
18 130 57а 130 84 39
20 130 576 93 85 130
21 130 58 130 87 130
30 130 58а 130 88 53
32 130 586 130 89 130
32а 36 58с 130 91 28
34 130 59 49 92 23
35 130 61 65 93 130
35а 130 62 130 94 38
42 130 63 130 96 ПО
43 130 64 130 97 51
44 130 66 57 99 130
45 130 67 130 100 12
46 130 68 39 101 22
47 130 69 53 102 130
48 130 70 130 104 130
49 130 71 130 104а 130
50 130 72 130 1046 130
51 130 73 130
52 130 75 130
Исследование канала 6ЕК.О (связанного с геном человека Е1бег-а-до-до-).
Ингибирование канала 6ЕК.О соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, исследовали следующим образом.
Клетки НЕК (клетки почек эмбриона человека) 293 стабильно трансфицировали посредством 6ЕК.О кДНК.
Клетки заливали омывающей жидкостью, содержащей, в мМ: ΝαΟΊ (137), КС1 (4,0), МдС12 (1,0), СаС12 (1,8), глюкозу (10), НЕРЕ5 (№2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота) (10), рН 7,4 устанавливали с помощью №ΟΗ. Пэтч-пипетки изготавливали из трубок из боросиликатного стекла с использованием горизонтально расположенного выталкивателя и наполняли раствором для пипетирования, содержащим, в мМ: К-аспартат (130), МдС12 (5,0), ЭГТА (5,0), К2 АТФ (4,0), НЕРЕ5 (10,0), рН 7,2
- 36 028958
устанавливали с помощью КОН. Сопротивление микроэлектродов находилось в диапазоне от 2 до 5 МОм.
Стимуляция и регистрация.
Мембранные токи измеряли с использованием усилителя фиксации потенциала ЕРС-10 и программного обеспечения Ра1сНМаз1ег. Опосредуемые с помощью НЕКО мембранные токи регистрировали при 35°С по методике фиксации потенциалов цельных клеток. На трансфицированные клетки НЕК 293 подавали постоянный потенциал, равный -60 мВ, и опосредуемые с помощью НЕКО дезактивирующие токи на хвосте импульса регистрировали с использованием импульсной последовательности с постоянной амплитудой (активация/дезактивация: 40 мВ в течение 2000 мс; восстановление: 120 мВ в течение 2 мс; линейное уменьшение до 40 мВ за 2 мс; дезактивирующий ток на хвосте импульса: 40 мВ в течение 50 мс), которую повторяли с интервалами в 15 с. В ходе каждого периода повторения импульсов регистрировали 4 импульса, умноженные на 0,2, для проведения процедуры вычитания тока утечки Р/п. Компенсацию Кз использовали до значений, при которых обеспечивалась надежная регистрация без помех.
Приготовление соединения и введение.
Исходное соединение при различных концентрациях последовательно вводили в каждый образец разных исследуемых клеток. До введения исследуемого соединения при первой концентрации обеспечивали регистрацию постоянного базового значения тока по меньшей мере для 6 разверток.
Исследуемое соединение растворяли в ДМСО и получали основной исходный раствор, который затем разбавляли с помощью ДМСО и получали исходные растворы, необходимые для получения низких концентраций. Все конечные разведения во внеклеточном буфере готовили из этих исходных растворов путем проведения стадии разведения 1:1000 непосредственно перед проведением экспериментов.
Анализ данных и определение 1С50.
Максимальные значения амплитуды тока измеряли через 3 мс после линейного уменьшения до +40 мВ. Для получения базового значения и значений для каждой концентрации усредняли максимальные значения тока, полученные для 3 последних разверток перед введением следующей концентрации. Остаточные токи (1/10) рассчитывали для каждой клетки, как часть реального усредненного максимального значения тока и усредненного базового значения тока.
Логистическую зависимость концентрация - ответ в приведенном ниже виде аппроксимировали с учетом значений остаточного тока с использованием генетического алгоритма
1/10 = 1 - 1/(1+(С/1С50)**р) где С - реальная концентрация соединения (в мкМ),
1С50 - концентрация, равная половине ингибирующей (в мкМ), р - наклон Хилла.
Таблица 4
Ингибирование канала НЕКО соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении
Пример НЕКО,1С5о [мкМ] Пример НЕКО,1С50 [мкМ]
13 >10 64 >10
18 >10 66 >10
20 >10 68 8,3
21 >10 75 >10
27 >10 76 >10
28 >10 80 >10
32 >10 82 >10
32а >10 83 >10
34 >10 84 6,3
35а >10 85 >10
45 >10 87 >10
47 >10 88 >10
48 >10 93 >10
49 >10
55 >10
Вследствие их способности ингибировать активность фосфодиэстеразы 2 и/или 10, их концентраций в СМЖ и их метаболической стабильности, и обеспечения низкой степени ингибирования канала НЕКО, соединения общей формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их таутомеры, стереоизомеры, их смеси, их гидраты, их сольваты и их физиологически приемлемые соли, являются подходящими для лечения и/или предупреждения всех таких заболеваний или патологических состояний, на которые можно повлиять путем ингибирования гиперактивности РЭЕ2 и/или 10, и/или гипофункции цАМФ и/или цГМФ. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их физиологически приемлемые соли, являются особенно подходящими для предупреждения или лечения заболеваний, в частности (1) нарушений, включающих в качестве симптома нарушение познавательной
- 37 028958
способности; (2) органических, включая симптоматические, психических нарушений, слабоумия; (3) задержки умственного развития; (4) [аффективных] расстройств настроения; (5) невротических, связанных со стрессом и соматоформных нарушений, включая тревожные нарушения; (6) поведенческих и эмоциональных нарушений, обычно начинающихся в детстве и юности, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и аутистических расстройств; (7) нарушений психологического развития, нарушений развития способности к обучению; (8) шизофрении и других психотических нарушений; (9) личностных и поведенческих нарушений у взрослых; (10) психических и поведенческих нарушений вследствие использования психоактивных веществ; (11) экстрапирамидных нарушений и нарушений движений; (12) эпизодических и приступообразных нарушений, эпилепсии; (13) системных атрофии, в первую очередь воздействующих на центральную нервную систему, атаксии; (14) поведенческих синдромов, связанных с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (15) сексуальной дисфункции, включающей повышенное половое влечение; (16) симулятивных расстройств.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения, улучшения протекания и/или предупреждения нарушения познавательной способности, связанного с восприятием, сосредоточенностью, познавательной способностью, способностью к обучению или памятью.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения, улучшения протекания и/или предупреждения нарушения познавательной способности, связанного с возрастными нарушениями способности к обучению и памяти, возрастной амнезии, мультиинфарктного слабоумия, черепно-мозговой травмы, удара, слабоумия, возникшего после ударов (постинсультное слабоумие), посттравматического слабоумия, общих нарушений сосредоточенности, нарушений сосредоточенности у детей, страдающих нарушениями способности к обучению и памяти, болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви, слабоумия с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезни Паркинсона, прогрессирующего ядерного паралича, слабоумия с кортикобазальной дегенерацией, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Гентингтона, рассеянного склероза, дегенерации таламуса, слабоумия Крейтцфельда-Якоба, слабоумия, связанного с ВИЧ, шизофрении со слабоумием или психоза Корсакова. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения болезни Альцгеймера.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения нарушений, сопровождающихся болью, включая, но не ограничиваясь только ими, воспалительную, невропатическую и остеоартритную боль.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать, применять для лечения нарушений сна, биполярного расстройства, метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета, гипергликемии, дислипидемии, нарушенной переносимости глюкозы или заболеваний яичек, головного мозга, тонкого кишечника, скелетных мышц, сердца, легких, вилочковой железы или селезенки.
Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения болезни Альцгеймера и для лечения шизофрении.
Более предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для симптоматического лечения болезни Альцгеймера и для лечения нарушений познавательной способности, связанных с шизофренией.
Особенно предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для симптоматического лечения продромальной болезни Альцгеймера и болезни Альцгеймера от слабой до умеренной и для лечения нарушений познавательной способности, связанных с шизофренией.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы лечения или предупреждения указанных выше заболеваний и патологических состояний, и этот способ включает введение человеку соединения общей формулы I, его таутомеров, его стереоизомеров, их смесей, его сольватов, его гидратов и его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве.
Диапазон доз соединений общей формулы I, вводимых в сутки, обычно составляет от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг при пероральном введении, в каждом случае при введении от 1 до 4 раз в сутки.
Каждая разовая доза обычно может содержать от 0,1 до 500 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг.
Разумеется, фактические фармацевтически эффективные количества или терапевтические дозы будут зависеть от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст и масса тела пациента, путь введения и тяжесть заболевания. В любом случае комбинацию следует вводить в дозах и путем, который позволяет доставить фармацевтически эффективное количество в соответствии с конкретным состоянием пациента.
Подходящие препараты для введения соединений формулы I, включая их физиологически приемлемые соли, известны специалистам с общей подготовкой в данной области техники, и они включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, пастилки, лепешки, растворы, сиропы, эликсиры, облатки, средства для инъекции, средства для ингаляции, порошки и т.п. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) должно находиться в диапазоне от 0,1 до 95 мас.%, предпочтительно
- 38 028958
от 5,0 до 90 мас.% от массы композиции в целом.
Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания одного или большего количества соединений формулы I с известными инертными наполнителями, например инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, вспомогательными веществами, поверхностно-активными веществами, связующими и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Для этой цели соединения формулы I, полученные в соответствии с настоящим изобретением, можно приготовить необязательно вместе с другими веществами, вместе с одним или большим количеством обычных инертных носителей и/или разбавителей, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, поливинилпирролидоном, смесью вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жировыми веществами, такими как твердый жир, или подходящими их смесями.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать совместно с другими активными веществами предпочтительно для лечения и/или предупреждения указанных выше заболеваний и патологических состояний. Другие активные вещества, которые пригодны для таких комбинаций, включают, например, ингибиторы ВАСЕ; ингибиторы агрегации амилоидов (например, ΕΕΝΏ005); нейропротективные вещества прямого или непрямого действия и/или модифицирующие заболевание вещества; антиоксиданты (например, витамин Е или гинколид); противовоспалительные вещества (например, ингибиторы Сох, НСПВС (нестероидные противовоспалительные средства), дополнительно или исключительно способные снижать содержание А-бета (амилоидные β-пептиды)); ингибиторы НМО-СоА редуктазы (статины); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, такрин, галантамин); антагонисты рецептора ΝΜΌΑ (например, мемантин); агонисты рецептора АМРА; позитивные модуляторы рецептора АМРА, АМРкины, ингибиторы рецептора повторного захвата моноаминов, вещества, влияющие на концентрацию или высвобождение нейротрансмиттеров; вещества, вызывающие секрецию гормона роста (например, ибутаморенмезилат и капроморелин); антагонисты или обратные агонисты рецептора СВ-1; антибиотики (например, миноциклин или рифампицин); ингибиторы ΡΌΕ2, ΡΌΕ4, ΡΌΕ5, ΡΌΕ9, ΡΌΕ10, обратные агонисты рецептора ОАБАА, антагонисты рецептора ОАБАА, агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора; агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора α-4-β-2; агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора α-7; антагонисты гистаминового рецептора Н3, агонисты или частичные агонисты рецептора 5-НТ4, антагонисты рецептора 5НТ6, антагонисты α-2-адренорецептора, антагонисты кальция, агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы мускаринового рецептора М1, антагонисты мускаринового рецептора М2, антагонисты мускаринового рецептора М4, позитивные модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5, ингибиторы переносчика 1 глицина, антидепрессанты, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и тразодон; анксиолитики, такие как лоразепам и оксазепам; антипсихотические средства, такие как ариприпазол, клозапин, галоперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипразидон, и другие вещества, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что повышается эффективность и/или безопасность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и/или уменьшаются нежелательные побочные эффекты. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в комбинации с методиками иммунотерапии (например, активная иммунизация с помощью А-β или ее части или пассивная иммунизация гуманизированными антителами к А-β, или нанотелами) для лечения указанных выше заболеваний и патологических состояний.
Дозировка компонентов указанной выше комбинаций предпочтительно составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.
Поэтому другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его физиологически приемлемой соли, объединенной по меньшей мере с одним из активных веществ, описанных выше, в качестве компонента комбинации, для приготовления фармацевтической композиции, которая является подходящей для лечения или предупреждения заболеваний или патологических состояний, на которые можно повлиять с помощью ингибиторов фосфодиэстеразы 2 и/или 10. Ими предпочтительно являются патологические состояния, связанные с гиперактивностью ΡΌΕ2 и/или 10, и/или гипофункцией цАМФ и/или цГМФ, предпочтительно одно из заболеваний или патологических состояний, перечисленных выше, наиболее предпочтительно продромальная болезнь Альцгеймера и болезнь Альцгеймера от слабой до умеренной, и нарушения познавательной способности, связанных с шизофренией.
Применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его физиологически приемлемой соли в комбинации с другим активным веществом можно проводить одновременно или поочередно через определенные промежутки времени, но предпочтительно через небольшие промежутки времени. Если их вводят одновременно, то эти два активных вещества вводят пациенту совместно; если их вводят поочередно через определенные промежутки времени, то эти два активных вещества вводят пациенту через промежутки времени, меньшие или равные 12 ч, но предпочтительно меньшие или равные 6 ч.
- 39 028958
В соответствии с этим другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или физиологически приемлемую соль такого соединения и по меньшей мере одно из активных веществ, описанных выше, в качестве компонентов комбинации, необязательно вместе с одним или большим количеством инертных носителей и/или разбавителей.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его физиологически приемлемая соль и объединяемое с ней дополнительное активное вещество могут оба содержаться в одном препарате, например, таблетке или капсуле, или по отдельности входить в два одинаковых или разных препарата, например, в виде так называемого набора компонентов.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его объем.
Химические методики.
Аббревиатуры.
АЦН - ацетонитрил,
ХИАД - химическая ионизация при атмосферном давлении,
Су - циклогексан,
ДХМ - дихлорметан,
ДИПЭА - диизопропилэтиламин,
ДМФ - диметилформамид,
ДМА - диметилацетамид,
ИЭР - ионизация электрораспылением (в МС),
ЕЮАс - этилацетат.
ЕЮН - этанол, ч - час(ы),
Г АТУ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Н,Н',№-тетраметилуронийгексафторфосфат,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ВЭЖХ-МС - высокоэффективная жидкостная хроматография, объединенная с масс-спектрометрией,
М - молярная концентрация (моль/л),
МеОН - метанол, мин - минута (минуты),
МС - масс-спектрометрия,
ΝΜΡ - 1-метил-2-пирролидинон,
КТ - комнатная температура,
К, - время удерживания (в ВЭЖХ),
ТВТи - О-(бензотриазол-1 -ил)-Н,Н,Н',№-тетраметилуронийтетрафторборат,
ТЭА - триэтиламин,
ТФК - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
СЭЖХ-МС - сверхэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия.
Методики.
Методики СЭЖХ-МС.
Методика 1.
Прибор: ЖХ/МС \Уа1ег5 Асдибу ИРЬС 8у§1ет ЭАЭ. 8ЦЭ, с одной квадрупольной линзой; колонка: Н88 С18 1,8 мкм, 2,1x50 мм, температура: 35°С; подвижная фаза: А = 90% Н2О + 10% СН3СН + 0,1% СР3СООН, В = 90% СН3СН + 10% Н2О; градиентный режим: 0,0 мин 0% В 1,20 мин 100% В 1,45 мин 100% В^ 1,55 мин 0% В 1,75 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: УФ, 254 нм; детектирование: ЗЦЭ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ЭР+/ЭР- (ЭР = электрораспыление); диапазон сканирования: 90-900 ат.ед. массы.
Методика 2.
Прибор: ЖХ/МС \Уа1ег5 Асдибу ИРЬС 8у§1ет ΌΑΏ, 8ЦЭ, с одной квадрупольной линзой; колонка: ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1x50 мм, температура: 35°С; подвижная фаза: А = 90% Н2О + 10% СН3СН + 5 ммолей НН4СООН, В = 90% СН3СН + 10% Н2О; градиентный режим: 0,0 мин 0% В 1,20 мин 100% В 1,45 мин 100% В 1,55 мин 0% В 1,75 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: УФ, 254 нм; детектирование: ЗЦЭ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ЭР+/ЭР-; диапазон сканирования: 90-900 ат. ед. массы.
Методика 3.
Прибор: ЖХ/МС \Уа1ег5 Асдибу ИРЬС 8у§1ет ЭАО, детектор ИДТС (испарительный детектор светорассеяния), ЗЦЭ, с одной квадрупольной линзой; колонка: Н88 С18 1,8 мкм, 2,1x50 мм, температура:
- 40 028958
35°С; подвижная фаза: А = 90% Н2О + 10% СН;С\ + 0,1% СР3СООН, В = 90% СН;С\ + 10% Н2О; градиентный режим: 0,0 мин 0% В 2,40 мин 100% В 2,70 мин 100% В 2,80 мин 0% В 3,00 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: УФ, 254 нм; детектирование: детектор ИДТС; детектирование: с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ЭР+/ЭР-; диапазон сканирования: 90-900
ат.ед. массы.
Методика 4.
Прибор: ЖХ/МС \Уа1ег5 АсдиДу ИРЬС 8у§1ет ОАО, детектор ИДТС, 8ЦЛ, с одной квадрупольной линзой; колонка: Н88 С18 1,8 мкм, 2,1x50 мм, температура: 35°С; подвижная фаза: А = 90% Н2О + 10% СН3СЫ + 5 ммолей ХН4СООН, В = 90% СН3СЫ + 10% Н2О; градиентный режим: 0,0 мин 0% В 2,40 мин 100% В 2,70 мин 100% В 2,80 мин 0% В 3,00 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: УФ, 254 нм; детектирование: детектор ИДТС; детектирование: §ЦЛ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ЭР+/ЭР-; диапазон сканирования: 90-900 ат.ед. массы.
Методики ВЭЖХ-МС.
Методика 5.
Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоИпшдап Нр1с 8шхеуог ОАО, квадрупольный М8Ц; колонка: 8упег§1 НуДгоКР80А, 4 мкм, 4,60x100 мм; элюент: А: 90% воды + 10% АЦН + 10 мМ формиата аммония; элюент: В = 90% АЦН + 10% Н2О + 10 мМ ХН4СООН; градиентный режим: А (100) в течение 1,5 мин, затем до В (100) за 10 мин и затем В (100) в течение 1,5 мин; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ХИАД.
Методика 6.
Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоИпшдап Нр1с 8шхеуог ОАО, ионная ловушка ЬСЦ Пее1; колонка: 81ттеОу §Ые1Д КР8, 5 мкм, 4,6х 150 мм; элюент: А: 90% воды + 10% АЦН + 0,1% НСООН; элюент: В = 90% АЦН + 10% Н2О + 0,1% НСООН; градиентный режим: 0,0 мин 5% В 1,5 мин 5% В 11,5 мин 95% В 13,0 мин 95% В 13,3 мин 5% В 15,0 мин 5% В; скорость потока: 1,0 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; детектирование: ионная ловушка Ипшдап Р1ее1; источник ионов: ЭР+; диапазон сканирования:
100-900 ат.ед. массы.
Методика 7.
Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоИпшдап НРЬС 8шхеуог ΌΛΌ, квадрупольный М8Ц; колонка: 8упег§1 НуДго-КР8, 4 мкм, 4,60x100 мм; элюент: А: 90% воды + 10% АЦН + 10 мМ формиата аммония; элюент: В = 90% АЦН + 10% Н2О + 10 мМ ХН4СООН; градиентный режим: 0,0 мин 30% В 1,50 мин 50% В 8,50 мин 100% В 13,50 мин 100% В 14,00 мин 30% В 15,00 мин 30% В; скорость потока: 0,85 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ЭР+.
Методика 8.
Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоИпшдап Нр1с 8шхеуог ПАП, квадрупольный М8Ц; колонка: 8упег§1 НуДгоКР100А, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент: А: 90% воды + 10% АЦН + 10 мМ формиата аммония; элюент: В = 90% АЦН + 10% Н2О + 10 мМ ХН4СООН; градиентный режим: А (100) в течение 1,5 мин, затем до В (100) за 10 мин и затем В (100) в течение 1,5 мин; скорость потока: 0,7 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ХИАД.
Методика 9.
Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоИпшдап Нр1с 8шхеуог ПАЛ, квадрупольный М8Ц; колонка: 8упег§1 НуДгоКР100А, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент: А: 90% воды + 10% АЦН + 5 мМ ХН4СООН; элюент: В =90% АЦН + 10% Н2О; градиентный режим: А (100), затем до В (100) за 4 мин и затем В (100) в течение 1,3 мин; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ХИАД.
Методика 13.
Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоИпшдап НРЬС 8шхеуог ЛАЛ, ионная ловушка ЬСЦ Р1ее1; колонка: Хке1ес1 С8Н, 2,5 мкм, 4,6x50 мм; элюент: А: 90% воды + 10% АЦН + 0,1% НСООН; элюент: В = 90% АЦН + 10% Н2О + 0,1% НСООН; градиентный режим: А (100), затем до В (100) за 4 мин и затем В (100) в течение 1,3 мин; затем до А (100) за 1,6 мин; скорость потока: 1,4 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ИЭР.
Методика 16.
Прибор: ЖХ/МС \Уа1ег5 АШапсе 2695 НРЬС ЗуМет ПАЛ, ЦиаДго Мюго, с тремя квадрупольными линзами; колонка: АДапИк ДС18, 5 мкм, 4,6x50 мм, температура: 35°С: Подвижная фаза: А = 90% Н2О + 10% СН;С\ + 0,05% СР3СООН; В = 90% СН;С\ + 10% Н2О; скорость потока: 1,3 мл/мин; УФдетектирование: 254 нм; источник ионов: ИЭР.
- 41 028958
Градиентный режим:
Время в минутах
0,00
0,70
4,5
5,80
6,00
% А % В
100 о 100 о О 100
О 100 100 о
Методика 17.
Прибор: ЖХ/МС ТйегшоРттдап НРЬС Зигуеуог ОАО, ионная ловушка 1.СС) Р1ее1; колонка: Х§е1ес1 С8Н, 2,5 мкм, 4,6x50 мм; элюент: А: 90% воды + 10% АЦН + 0,1% НСООН; элюент: В = 90% АЦН + 10% Н2О + 0,1% НСООН; скорость потока: 1,4 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов:
ИЭР.
Градиентный режим:
Время в минутах % А % В
0,00 100 0
1,00 100 0
8,50 0 100
10,0 0 100
10,2 100 0
11,0 100 0
Методики ГХ (газовая хроматография)-МС.
Методика 10 (3А.2).
Прибор: ГХ/МС Тйегшо δααιΐίΙΕ ТКАСЕ ОС РИТКА, Οδ() II Μδ, с одной квадрупольной линзой; колонка: АуПеп! ОВ-5М8, 25 мх0,25 ммх0,25 мкм; газ-носитель: гелий, постоянная скорость потока 1 мл/мин; программа печи: 50°С, до 100°С со скоростью 10°С/мин, до 200°С со скоростью 20°С/мин, до 320°С со скоростью 30°С/мин (выдерживание в течение 10 мин); детектирование: II Μδ, с одной
квадрупольной линзой; источник ионов: ЭУ (ионизация электронным ударом); диапазон сканирования: 50- 450 ат.ед. массы.
Методики препаративной ВЭЖХ.
Методика 11.
Прибор: система автоматической очистки ВЭЖХ/МС ^а!ег§; колонка: Зипйге С18, ООВ, 5,0 мкм, 19x100 мм; Μδ Ζς, с одной квадрупольной линзой; элюент: А: 90% воды + 0,05% ТФК; элюент: В = АЦН; градиентный режим: 0,0 мин 20% В 6,5 мин 60% В 7,0 мин 95% В 8,5 мин 20% В; скорость потока: 40 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ЭР+.
Методика 12.
Прибор: система автоматической очистки ВЭЖХ/МС ^а!ег§; колонка: Зипйге С18, ООВ, 5,0 мкм, 19x100 мм; Μδ Ζς, с одной квадрупольной линзой; элюент: А: 90% воды + 0,05% ТФК; элюент: В = АЦН; градиентный режим: 0,0 мин 50% В 6,5 мин 90% В 7,0 мин 95% В 8,5 мин 50% В; скорость потока: 40 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ЭР+.
Методика 14.
Прибор: система автоматической очистки ВЭЖХ/МС ^а!ег§; колонка: ХЪпйуе, С18, 5,0 мкм, 19x100 мм; Μδ Ζς, с одной квадрупольной линзой; элюент: А: 90% воды + 5 мМ ХНдСООН, элюент: В = АЦН; градиентный режим: 0,0 мин 40% В 6,5 мин 80% В 7,0 мин 95% В 8,0 мин 95% В 8,5 мин 40% В; скорость потока: 40 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ЭР+.
Методика 15.
Прибор: система автоматической очистки ВЭЖХ/МС ^а!ег§; колонка: ХЪпйуе, С18, 5,0 мкм, 19x100 мм; Μδ Ζς, с одной квадрупольной линзой; элюент: А: 90% воды + 5 мМ ХНдСООН, элюент: В = АЦН; градиентный режим: 0,0 мин 30% В 6,5 мин 80% В 6,50 мин 70% В 8,0 мин 95% В 8,5 мин 30% В; скорость потока: 40 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ЭР+.
Методики хиральной ВЭЖХ.
Прибор: ВЭЖХ ЛуПеп! 1100 (снабженный ДДМ (детектор с диодной матрицей); УФдетектирование: 230 нм); скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С.
Методика С1. Колонка: Оаюе1 СЫга1раск Аδ-Н; элюент: гексан:ЕЮН=70:30.
Методика С1а. Колонка: Оа1се1 СЫга1раск Аδ-Н; элюент: гексан:ЕЮН=80:20.
Методика С2. Колонка: Оаюе1 СЫга1раск .АО-ΙΙ; элюент: гексан:изопропанол=70:30.
Методика С2а. Колонка: Оа1се1 СЫга1раск АО-Н; элюент: гексан:изопропанол=75:25.
- 42 028958
Методика С2Ь. Колонка: Эа1се1 СЙ1га1раск ΑΌ-Η; элюент: гексан:изопропанол=80:20.
Методика С2с. Колонка: Эа1се1 СЙ1га1раск ΑΌ-Η; элюент: гексан:изопропанол=60:40.
Методика С3. Колонка: Эа1се1 СЙ1га1се1 ΘΙ-Η; элюент: гексан:Е!0Н=80:20.
Наиболее подходящими методиками очистки, использующимися для очистки соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются флэш-хроматография с нормальной фазой на силикагеле и хроматография с обращенной фазой или препаративная ВЭЖХ.
Общие замечания о представлении структур.
Соединения, содержащие стереогенный центр (центры). Структуры, представленные в экспериментальном разделе, отображают только одну, а необязательно все стереохимические варианты соединений.
В структурных формулах соединений, представленных в экспериментальном разделе, связь показана в пространстве только в том случае, если известна абсолютная стереохимическая конфигурация.
В структурных формулах соединений, представленных в экспериментальном разделе, для которых стереохимическая конфигурация неизвестна, связь показана в плоскости и добавлено примечание, в котором указано, является ли описанное соединение рацемической смесью, отдельным стереоизомером и, где это применимо, приведена его относительная стереохимическая конфигурация.
Ниже приведены два примера.
Пример 1. Представленная структурная формула имеет вид
Добавленное выражение "рацемическая смесь" указывает на две возможные стереохимические конфигурации и поэтому полученные соединения представляют собой смесь
А
Если разделить рацемические смеси соединений, обладающих представленными выше структурами, то структуры отдельных стереоизомеров имеют вид
Добавленное выражение "отдельный стереоизомер" указывает на то, что абсолютная конфигурация неизвестна.
Отдельный стереоизомер а соответствует изомеру, элюирующемуся первым при проведении хиральной ВЭЖХ, отдельный стереоизомер Ь соответствует изомеру, элюирующемуся вторым при проведении хиральной ВЭЖХ.
Пример 2. Представленная структурная формула имеет вид
Добавленное выражение "транс-рацемическая смесь" указывает на две возможные стереохимические конфигурации и поэтому полученные соединения представляют собой смесь
Такие же подходы используются и для "цис-рацемической смеси".
Если разделить рацемические смеси соединений, обладающих представленными выше структурами, то структуры отдельных стереоизомеров имеют вид
- 43 028958
Добавленное выражение "отдельный транс-стереоизомер" указывает на то, что относительная конфигурация известна (транс), и показанная в плоскости связь указывает на то, что абсолютная конфигурация неизвестна.
Такие же подходы используются и для "отдельного цис-стереоизомера".
Отдельный стереоизомер а соответствует изомеру, элюирующемуся первым при проведении хиральной ВЭЖХ, отдельный стереоизомер Ь соответствует изомеру, элюирующемуся вторым при проведении хиральной ВЭЖХ.
Промежуточные продукты.
Промежуточный продукт 1.
При перемешивании к раствору 2-оксопропановой кислоты (157 мл, 2,23 ммоль) в сухом МеОН (100 мл) при 0°С порциями добавляли пиридин-2,3-диамин (20 г, 18 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворитель выпаривали при пониженном давлении и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали с помощью МеОН, сушили и получали 14 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 6): К = 5 мин. МС: т/ζ = 162 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 2.
Смесь промежуточного продукта 1 (1 г) и оксихлорида фосфора (15 мл) нагревали при 90°С в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционную смесь осторожно выливали на лед, затем нейтрализовывали насыщенным раствором №2СО3 и разбавляли с помощью ДХМ. Фазы разделяли, органические вещества промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 0,95 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 8): К = 4,54 мин. МС: т/ζ = 180 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 3.
К смеси имеющейся в продаже 2-хлор-5-гидроксибензойной кислоты (4 г, 23,18 ммоль) и сухого ЕЮН (90 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл, 17,62 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ. Добавляли насыщенный раствор №НСО3, фазы разделяли, органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали 5 г соответствующего этилового эфира 2-хлор-5-гидроксибензойной кислоты. ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,0 мин. МС: т/ζ = 201,6 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 4.
Промежуточный продукт 3 (5 г, 23,62 ммоль) растворяли в ЕЮН (100 мл) и добавляли гидразингидрат (13,0 мл, 262,12 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч, растворитель выпаривали и неочищенное вещество обрабатывали с помощью 20 мл воды. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и сушили над Р2О5 при 60°С в течение 3 ч и получали 3,0 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,53 мин. МС: т/ζ = 180 (М+Н)+.
- 44 028958
Промежуточный продукт 5.
Промежуточный продукт 5 получали, как это описано для промежуточного продукта 3, с использованием в качестве исходного вещества имеющейся в продаже 2-фтор-5-гидроксибензойной кислоты (1 г, 6,41 ммоль); получали 1,17 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 2): К1 = 0,94 мин. МС: т/ζ = 185,16 (М+Н)+.
Приведенные ниже промежуточные сложные эфиры получали аналогично получению промежуточного продукта 3 с использованием в качестве исходных веществ имеющихся в продаже бензойных кислот.
Исходная бензойная кислота Промежуточный сложный эфир МС т/ζ К.{ (мин) Методика
ΗΟγΟ °γ°
-Д" 5а УУ 180 [М]+ 9,73 10
Ύ с, Ί °γ°
,д 5Ь ,Д 203 [М+Н]+ 1,2 2
Ύ„,
Д 5с .Л” 263 [М]+ 9,90 10
но^.0 °γ°
Л” 5<3 310 [М]+ 10,47 10
но^о °γ°
Л' 5е Л' 294 [М]+ 9,52 10
ΗΟγ° Ί °,9о
.Д 5Г 242 [М]+ 9,42 10
ΗΟγΟ
дУ 5ё У 246 [М]+ 8,84 10
вД^
ΗΟγ° °γ°
Л 5Ь д 290 [М]+ 10,15 10
- 45 028958
Промежуточный продукт 5ΐ
Стадия 1.
Стадию 1 проводили по методике, аналогичной описанной в публикации Ы, Уиап/Неп е! а1. Огдашс Бейегз, 2007, уо1. 9, # 20 р. 4057-4060, с использованием в качестве исходного вещества промежуточного сложного эфира 5 с.
Стадия 2.
Промежуточный продукт, полученный на стадии 1 (0,5 г), растворяли в толуоле (10 мл). Добавляли катализатор Вилкинсона Κ1ι(Ί(ΓΡΡ)3 (0,1 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворитель удаляли в вакууме и получали искомый продукт (0,4 г). ГХ-МС (методика 10) К! = 11,55 мин. МС: т/ζ = 256 [М]+.
Промежуточный продукт 5|
В атмосфере азота исходный промежуточный сложный эфир 5е (5,0 г, 15,3 ммоль) растворяли в ТГФ (40 мл), реакционную смесь охлаждали до -50°С и перемешивали в течение 10 мин. По каплям добавляли изопропилмагнийхлорид (11 мл 2М раствора в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор циклобутанона (2,15 г, 30,6 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли дихлорметан и реакционную смесь промывали насыщенным раствором ΝΠΙ1СО3. Органическую фазу концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 90:10 до 80:20 Су/БЮАс) и получали искомый продукт (3,0 г). ГХ-МС (методика 10): К! = 10,91 мин. МС: т/ζ = 210 (М-28)+.
Приведенные ниже промежуточные сложные эфиры получали аналогично получению промежуточного продукта 5] с использованием в качестве исходных веществ соответствующих исходных промежуточных сложных эфиров и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
- 46 028958
Исходный промежуточный сложный эфир Исходный кетон Структура промежуточного сложного эфира МС т/ζ ЬЦ (мин) Методика
54 V 5к XX 255 [М+Н]+ 4,23 16
54 и 51 х° о \__/ ° он 284 [М]+ 12,58 10
54 Л 5ш ΧχΧ сг 243 [М+Н]+ 1,04 2
5е и 5п Л'0 о > Л> 268 [М]+ 11,97 10
5Ь и 5 па о \_/ ° 264 [М]+ 12,18 10
54 5Ч 0 \х н 253 [М+Н]+ 2,84 13
5е 5г сх 0 н Р 237 [МП]+ 2,68 13
54 а 5§ О Н°1 О 284 [М]+ 12,42 10
Промежуточный продукт 5о
К раствору промежуточного сложного эфира 5т (0,37 г, 1,52 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляли пиридиний-пара-толуолсульфонат (0,06 мг, 0,23 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,2 мл, 2,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали водой и органическую фазу концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 80:20 Су/ЕЮАс) и получали искомый продукт (0,4 г). ГХ-МС (методика 10): К = 12,52 мин. МС: т/ζ = 326 (М)+.
Промежуточный продукт 5р
- 47 028958
Стадия 1.
Стадию 1 проводили по методике, аналогичной описанной в публикации: Снопа, Нипд А. е! а1. Апаехуапсйе СНепне, 1п1егпа1юпа1 ЕбШоп, 2011, νοί, 50, р. 463-466, с использованием в качестве исходного вещества имеющейся в продаже (3-бром-4-хлорфенил)уксусной кислоты.
Стадия 2.
В атмосфере азота раствор промежуточного продукта, полученного на стадии 1 (0,24 г), в ТГФ (10 мл), перемешивали при -60°С, по каплям добавляли метилмагнийбромид и реакционную смесь перемешивали при температуре, равной от -78°С до КТ, в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь дважды экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт в виде бесцветного масла.
Стадия 3.
Стадию 3 проводили аналогично стадии 2 с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта, полученного на стадии 2.
Стадия 4.
Стадию 4 проводили аналогично получению промежуточного продукта 5о с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта, полученного на стадии 3.
Стадия 5.
К раствору промежуточного продукта, полученного на стадии 4 (15 г), в МеОН (150 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11)] (3,088 г) и триэтиламин (22 г, 21,4 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере СО при 80°С в течение 36 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии и получали искомый продукт.
Промежуточный продукт 6
Промежуточный продукт 6 (4,4 г) получали, как это описано для промежуточного продукта 4, с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 5 (5,84 г, 0,03 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика 2): К* = 0,42 мин. МС: т/ζ = 171,2 (М+Н)+.
Приведенные ниже промежуточные гидразиды получали аналогично получению промежуточного продукта 4 с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных сложных эфиров и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
- 48 028958
Исходный промежуточный сложный эфир Структура промежуточного гидразида МС т/ζ Κ.( (мин) Методика
5а 6а о ι£ 167 [Μ+Η]+ 0,47 17
5Ь 6Ь νη2 ΗΝχ^Ο ,Л“ 188 [Μ]+ 9,47 10
5с 6с νη2 ΗΝγΟ .Λ" 249 [Μ+Η]+ 1,98 13
5ά 6ά νη2 ΗΝγ° Λ 296 [Μ]+ 11,78 10
5е бе νη2 ΗΝγΟ Λ 281 [Μ+Η]+ 1,83 9
5Г 6£ νη2 ΗΝγΟ .Λ 229 [Μ+Η]+ 1,80 9
6ё ΗΝ^Ο .Λ 233 [Μ+Η]+ 1,55 9
5Ь 6Н νη2 ΗΝγ° ,υ 277 [Μ+Η]+ 1,94 9
5ΐ 6ΐ ΝΗ, 1 2 ΗΝχ^Ο ΓΎα но II 1 256 [Μ+Η]+ 0,68 2
5] 6] 225 [Μ+Η]+ 0,56 2
5к 6к "'Μ? 241 [Μ+Η]+ 0,59 2
51 61 ^0 0 у__7 Η2Ν-Ν/%/: \ 0Η н СГ 271 [Μ+Η]+ 0,57 2
5т 6т 0 Η СГ 228 [Μ]+ 11,79 10
5п 6п θ'0 ο ν__7 Η2Ν-Ν /%/ΐη он η Ρ 255 [Μ+Η]+ 0,43 2
5 па бпа Λ-0 0 \_/ Η2Ν-Ν/%/\θΗ Η 251 [Μ+Η]+ 0,57 2
- 49 028958
5о 6о о: УС1 313 [М+Н]+ 0,85 2
О νη2 γΝΗ
5р 6р ср о У 327 [М+Н]+ 0,90 2
6ц О η2ν^νΚ н сУ О О. он 257 [М+Н]+ 0,49 13
5г 6г О η2ν^ν>^ н У О О. он 241[М+Н]+ 0,44 2
5з 6з о н Е сг ноУ о 271 [М+Н]+ 0,58 2
Промежуточный продукт 7
Имеющийся в продаже 2-амино-6-метил-3-нитропиридин (12 г, 78,36 ммоль) растворяли в сухой смеси ТГФ/МеОН (1:1, 60 мл) и гидрировали в присутствии Рб/С (10%, 1,2 г) при давлении водорода, равном 5 бар, в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали, растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали 7 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 2): К! = 0,77 мин. МС: т/ζ = 154 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 7а
Стадия 1.
2-Амино-6-хлор-3-нитропиридин (20 г, 115 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (12,8 г, 150 ммоль), трициклогексилфосфин (3,2 г, 11,5 ммоль), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (5,08 г, 23 ммоль), ацетат палладия (1,3 г, 5,7 ммоль) и трикалийфосфат (73 г, 346 ммоль) суспендировали в толуоле (40 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу отделяли, концентрировали в вакууме и сушили над сульфатом натрия. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (элюент: от 90:10 до 45:55 Су/Е!0Ас) и получали искомый продукт (10,6 г). ГХ-МС (методика 10): К! = 10,54 мин. МС: т/ζ = 179 (М)+.
Стадия 2.
К раствору промежуточного продукта, полученного на стадии 1 (6 г, 19 ммоль), в абсолютном Е!0Н (120 мл) добавляли цинк (13,7 г, 209 ммоль) и хлорид аммония (30,8 г, 573 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: 90:10 дихлорметан/МеОН) и получали искомый продукт (2,4 г). ВЭЖХМС (методика 9): К! = 1,42 мин. МС: т/ζ = 150 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 7Ь
Стадия 1.
Стадию 1 проводили по методике, аналогичной описанной на стадии 1 получения промежуточного продукта 7а, с использованием в качестве исходного вещества имеющегося в продаже 2-изопропинил4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана.
Стадия 2.
Промежуточный продукт, полученный на стадии 1 (5 г, 26,5 ммоль), растворяли в 20 мл метанола,
- 50 028958
добавляли Ρά/С (0,25 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (4 бар) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворитель удаляли в вакууме и получали искомый продукт (3 г). ГХ-МС (методика 10): = 8,91 мин. МС: т/ζ = 151
(М)+.
Промежуточный продукт 7 с
Промежуточный продукт 7с (3,99 г) получали аналогично получению промежуточного продукта 7 с использованием в качестве исходного вещества имеющегося в продаже 2-амино-3-нитро-5-пиколина (5,0 г, 32,65 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
Промежуточный продукт 7ά
Промежуточный продукт 7ά (4 г) получали аналогично получению промежуточного продукта 7Ъ с использованием в качестве исходного вещества имеющегося в продаже 2-амино-5-хлор-3нитропиридина и очищали по наиболее подходящей методике очистки (5 г, 26,5 ммоль). ВЭЖХ-МС (методика 2): 1<ι = 0,6 мин. МС: т/ζ = 152 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 8
При перемешивании к раствору 2-оксопропановой кислоты (40,8 мл, 587 ммоль) в сухом МеΟН (130 мл) при 0°С по каплям добавляли 6-метилпиридин-2,3-диамин (промежуточный продукт 7, 6,8 г, 55,2 ммоль), растворенный в сухом МеΟН (40 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученную суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали с помощью МеΟН, сушили и получали 1,35 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): 1^ = 1,31 мин. МС: т/ζ = 176 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 8 а
Стадия 1.
Промежуточный продукт 7а (2,4 г, 15,2 ммоль) растворяли в абсолютном ЕЮН и перемешивали при 0°С. По каплям добавляли диметилацетилендикарбоксилат (2,4 г, 16,8 ммоль) и реакционной смеси давали реагировать при комнатной температуре в течение 18 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью ЕЮН, этиловым эфиром и сушили в вакууме и получали искомый продукт (3 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): = 3,16 мин. МС: т/ζ = 260 (М+Н)+.
Стадия 2.
Промежуточный продукт, полученный на стадии 1 (3 г 0,01 моль), растворяли в водном растворе гидроксида натрия (1,36 г, 0,03 моль в 50 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Значение рН доводили до равного 2-3 и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 80:20 до 20:80 Су/ЕЮАс) и получали искомый продукт (2,0 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): = 2,46 мин. МС: т/ζ = 202 (М+Н)+.
Приведенные ниже промежуточные амиды получали аналогично получению промежуточного амида 8а с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных диаминов и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
- 51 028958
Исходный промежуточный диамин Структура промежуточного амида МСш/ζ Κί (мин) Методика
7Ь 8Ь 1 н 204 [Μ+Η]+ 2,48 13
7с 8с ЖХ н 176 [Μ+Η]+ 1,88 13
7ά 8ά Η 204 [Μ+Η]+ 0,78 2
6-(1Метилциклопропил)пиридин-2,3диамин (имеющийся в продаже) 8е УЖ 216 [Μ+Η]+ 4,96 17
6Трифторметилпиридин-2,3диамин (имеющийся в продаже) 8Г Η 229 [Μ]+ 9,42 10
Промежуточный продукт 9
Смесь промежуточного амида 8 (1,35 г, 7,71 ммоль) и оксихлорида фосфора (16 мл) нагревали при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении, реакционную смесь осторожно выливали на лед и нейтрализовывали насыщенным раствором Ка2СО3. Добавляли ДХМ, фазы разделяли, органические вещества промывали насыщенным раствором КаС1, сушили над сульфатом натрия и выпаривали и получали 1,39 г искомого соединения.
ВЭЖХ-МС (методика 8): К = 0,84 мин. МС: т/ζ = 194,6 (М+Н)+.
Приведенные ниже промежуточные хлориды получали аналогично получению промежуточного хлорида 9 с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных амидов. Температура нагревания приведена в таблице.
Исходный промежуточный амид Структура промежуточного хлорида Температура нагревания МС т/ζ (мин) Методика
8а 9а ХХ"Х χ—< Ν N С1 55°С 220 [М+Н]+ 1,01 2
8Ь 9Ь .ΧΧΧ Ν Ν С1 80°С 222 [М+Н]+ 3,18 13
8с 9с ΊΓΧΝΧ 90°С 194 [М+Н]+ 2,52 13
8ά 9а Χχχ Ν Ν С1 55°С 222 [М+Н]+ 3,19 13
8е 9е ΓνΥ 80°С 234 [М+Н]+ 1,15 2
- 52 028958
Промежуточный продукт 9£
Промежуточный продукт 8£ (1,35 г, 5,9 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,28 г, 3 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,74 г, 6,48 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 4 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали лимонной кислотой (10% водный раствор), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт (1,5 г).
ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 3,09 мин. МС: т/ζ = 308 (М+Н)+.
Приведенные ниже промежуточные продукты получали по хорошо известным опубликованным методикам с использованием имеющихся в продаже исходных веществ.
Промежуточный продукт Структура Публикация
10 З-Гидрокси-Зметилбутиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты о Вюогдатс & МесНста1 СЬеппзПу ЬеИегз (2007), 17(22), 6164-6168
11 З-Гидроксибутиловый эфир толуолосульфоновой кислоты Вюогдатс & МесНста! СйеппзПу, 18(4), 1665-1675; 2010
12 3,3,3-Трифторпропиловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты Т^° 'о υδ 2009-564132
13 Т етрагидропиран-4иловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты \УО 2011-20767
14 4,4Дифторциклогексиловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты \УО 2008-119663
15 Т етрагидрофуран-3 иловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты 9/О 2010- 023594
16 (8)-(Тетрагидрофуран-3ил)овый эфир толуол-4сульфоновой кислоты \νθ 2011-061590
17 (К-)-(Тетрагидрофуран-Зил)овый эфир толуол-4сульфоновой кислоты О Ж) 2010-102512
18 Тетрагидрофуран-3 илметиловый эфир толуол4-сульфоновой кислоты Ж) 2011-084402
- 53 028958
19 трет-Бутил-(К.)-2-хлор-1 метилэтокси)дифенилсилан Те1гаЬе4гоп ЬеИегз (1982), 23(25), 2543-6.
20 трет-Бутил-(8)-2-хлор-1 метилэтокси)дифенилсилан Те1гаЬес1гоп Берега (1982), 23(25), 2543-6.
21 2-((8)-2-Хлор-1метилэтокси)тетрагидропиран а ТеРаНедгоп ЬеРега (1982), 23(25), 2543-6.
26 3 -Метилоксетан-3 илметиловый эфир толуол4-сульфоновой кислоты °Шл ° /=\ ЗупШеРс СоттишсаРопа (2011), 41(17), 2539-2543
27 1 -(Тетрагидропиран-4ил)этиловый эфир толуол4-сульфоновой кислоты °си °/=\ О '-' 1оигпа1 оГ Ог§апоте1а1Нс СЬеппаРу (1978), 150(2), 179-85
28 1,4-Диоксаспиро[4.5] дец8-иловый эфир толуолосульфоновой кислоты \УО 2010-006086
29 3Г идроксициклопентиловы й эфир толуол-4сульфоновой кислоты но υδ 2007-0049537
Промежуточный продукт 29а
Публикация: .1оигпа1 о£ Огдашс СНет1з1гу И88К (ЕпдНзН ТгапзЫтоп), 1989, νοί. 25, #6.1 р. 10191025).
Промежуточный эпоксид 29а (4 г) получали по методике, аналогичной описанной в ШО 2010/47956 А1, с использованием в качестве исходного вещества метиленциклобутана (5 г, 73 ммоль). ГХ-МС (методика 10) К = 2,70 мин. [М]+ = 83.
Промежуточный продукт 29Ь
Промежуточный эпоксид 29Ь (1 г) получали по методике, аналогичной описанной в ШО 2013/55577 А1, с использованием в качестве исходного вещества 3,6-дигидро-2Н-пирана (2 г, 23,78 ммоль). ГХ-МС (методика 10) К = 8,10 мин. [М]+ = 99.
Промежуточный продукт 29с
К раствору соединения примера 1 (0,2 г, 0,67 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,63 г, 1,92 ммоль) и промежуточный продукт 28 (0,41 г, 1,28 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором №С1. Фазы разделяли, органические вещества сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 Су/ЕЮЛс) и получали 0,21 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 2): К =1,12 мин. МС: т/ζ = 452 (М+Н)+.
- 54 028958
Промежуточный продукт 30
К раствору промежуточного продукта 29с (0,21 г, 0,46 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли 4М раствор НС1 (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток обрабатывали с помощью ДХМ, промывали насыщенным раствором №11СО)3. Фазы разделяли, органические вещества сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 90:10 до 50:50 Су/БЮАс) и получали 0,18 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 2): К! =1,09 мин. МС: т/ζ = 410 (М+Н)+.
Приведенные ниже промежуточные продукты получали аналогично получению соединения примера 1 с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных хлоридов и гидразидов
Промежуточный хлорид Гидразид Структура промежуточного продукта МС т/ζ Κ.χ (мин) Методика
9 6с 30а /XX ν % 4=ν ХХ 388 [Μ+Η]+ 3,58 13
2 6ά ЗОЬ ах Ν Ν /=Ν 422 [Μ+Η]+ 1,07 2
2 6Ь 30с αχ Ά"' 402 [Μ+Η]+ 3,00 9
2 бе зоа σχ X/ 406 [Μ+Η]+ 3,02 9
9а бе ЗОе 45$ Ά 446 [Μ+Η]+ 3,78 13
2 6Г ЗОГ αχ Ά" 354 [Μ+Η]+ 3,35 13
9а 6£ зоё ι ι ΚΙί 'χ ώ 394 [Μ+Η]+ 3,69 13
9а ба ЗОЬ χσχ 462 [Μ+Η]+ 3,81 13
9а бе 30Ϊ χ/χ Ά 398 [Μ+Η]+ 3,72 13
- 55 028958
9 66 30] ХХ/Х 436 [Μ+Η]+ 3,64 13
9Ь 66 ЗОк лхх 464 [Μ+Η]+ 3,99 13
9Ь 6Г 301 χχχ ~χχ 396 [Μ+Η]+ 3,85 13
9е бе 30т -хх- 460 [Μ+Η]+ 1,29 2
96 6Г ЗОп Λχχ Ν Ν )=Ν 397 [Μ+Η]+ 1,27 2
9а 6Ь ЗОо χχχ. 354 [Μ+Η]+ 3,53 13
9Г 66 ЗОг -χΧΧ Ρ )=Ν 490 [Μ+Η]+ 1,25 2
9Г 6§ ЗОз Ρ Ρ θ\ Ν—-/ χχΧ Ρ 427 [Μ+Η]+ 1,15 2
Промежуточный продукт 30р
Промежуточный продукт 30р (0,26 г) получали аналогично получению соединения примера 1 с использованием в качестве исходного вещества промежуточного хлорида 9б (0,25 г, 1,01 ммоль) и промежуточного гидразида 4 (0,19 г, 1,01 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика 2): К! = 1,01 мин. МС: т/ζ = 354 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 31
К раствору соединения примера 1 (0,4 г, 1,3 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл) добавляли карбонат цезия (0,85 г, 2,62 ммоль) и метилбромацетат (0,152 мл, 1,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворитель выпаривали и остаток обрабатывали с помощью Е!ОАс. Добавля- 56 028958
ли насыщенный раствор ΝΗ4Ο, фазы разделяли и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 50:50 до 0:100 Су/ЕЮЛс) и получали 0,29 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): = 3,06 мин. МС: т/ζ = 384 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 32
Промежуточный продукт 32 (0,5 г) получали аналогично получению соединения примера 1 с использованием в качестве исходных веществ промежуточного продукта 9£ (0,9 г, 2,52 ммоль) и промежуточного гидразида 6 (0,47 г, 2,77 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХМС (методика 13) = 3,11 мин. МС: т/ζ = 380 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 2 (0,60 г, 3,34 ммоль) и промежуточный продукт 4 (0,62 г, 3,34 ммоль) суспендировали в циклогексаноле (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученный раствор охлаждали и растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: 95:5 ДХМ/ЕЮН) и получали 0,95 г искомого соединения.
ВЭЖХ-МС (методика 9): = 2,17 мин.
МС: т/ζ = 312 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения примеров получали аналогично получению соединения примера 1 с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных хлоридов и промежуточных гидразидов и очищали по наиболее подходящей методике очистки
Исходный промежуточный хлорид Исходный промежуточный гидразид Пример Структура МС т/ζ [М+Н]+ N (мин) Методика
9 4 2 ДУ рХ 326 0,93 2
9 З-Гидроксибензагидразид (имеющийся в продаже) 3 Ά"- 292 2,62 13
2 6 4 αχ н”гз7 296 0,79 13
9а 6 5 ЖХ V Ν р Н0ЧР 336 2,97 13
9а 6а 6 ЖХ ν р Ж 226 2,93 13
- 57 028958
9Ь 6а 7 χΧΧ "оС" 334 3,16 13
9Ь 6 8 338 3,14 13
9а 4 9 “ОХ 352 2,59 9
2 6а 10 ох 292 2,03 13
9с 4 11 326 2,96 13
Пример 12
Соединение примера 12 (0,04 г) получали аналогично получению соединения примера 1 с использованием в качестве исходных веществ промежуточного продукта 9Г (0,3 г, 0,68 ммоль) и промежуточного гидразида 4 (0,27, 0,68 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика 13) К, = 3,11 мин. МС: т/ζ = 380 (М+Н)+.
Пример 12а
Соединение примера 12а (0,15 г) получали аналогично получению соединения примера 12 с использованием в качестве исходного вещества промежуточного гидразида 6а (0,23 г, 1,45 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика) К, =3,00 мин. МС: т/ζ = 360 (М+Н)+.
Пример 13
К раствору соединения примера 1 (0,1 г, 0,24 ммоль) в сухом АЦН (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,2 г) и имеющийся в продаже 3-хлор-1-пропанол (0,04 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором НаС1. Фазы разделяли, органические вещества сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 94:6 ДХМ/ЕЮН) и получали 0,02 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 8) К, = 5,23 мин. МС: т/ζ = 370 (М+Н)+.
- 58 028958
Пример 14
К раствору соединения примера 1 (0,05 г, 0,16 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли промежуточный продукт 10 (0,05 г, 0,018 ммоль) и карбонат цезия (0,08 г, 0,24 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в ДХМ, промывали насыщенным раствором №С1. Фазы разделяли, органические вещества сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 70:30 до 20:80 Су/БЮАс) и получали 0,025 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): Кх = 2,57 мин. МС: т/ζ = 398 (М+Н)+.
Пример 15
К раствору соединения примера 1 (0,08 г, 0,16 ммоль) в сухом АЦН (3 мл) добавляли имеющиеся в продаже 2-бромэтанол (0,65 г, 0,52 ммоль) и карбонат цезия (0,5 г, 1,54 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 48 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в ДХМ, промывали 1н. раствором №ОН и затем насыщенным раствором №С1. Фазы разделяли, органические вещества сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 97:3 ДХМЖЮН) и получали 0,04 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 6): Кх = 8,75 мин. МС: т/ζ = 356 (М+Н)+.
Пример 16
К раствору соединения примера 1 (0,05 г, 0,16 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли имеющиеся в продаже 1-бром-2-пропанол (0,09 г, 0,64 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,1 г, 0,96 ммоль) и смесь нагревали при 130°С в течение 8 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в ДХМ, промывали 1н. раствором №-1О11 и затем насыщенным раствором №С1. Фазы разделяли, органические вещества сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 97:3 ДХМЖЮН) и получали 0,05 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): Кх = 2,23 мин. МС: т/ζ = 370 (М+Н)+.
Пример 17
К раствору соединения примера 1 (0,085 г, 0,27 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли имеющиеся в продаже (К)-1-хлор-2-пропанол (0,052 г, 0,55 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,093 г, 0,82 ммоль) и смесь нагревали при 130°С в течение 48 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в ДХМ, промывали 1н. раствором №ОН и затем насыщенным раствором №С1. Фазы разделяли, органические вещества сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 97:3 ДХМ/БЮН) и получали 0,0085 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): Кх = 2,22 мин. МС: т/ζ = 370 (М+Н)+.
- 59 028958
Пример 18
Соединение примера 18 получали, как это описано для получения соединения примера 17, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,085 г, 0,27 ммоль) и имеющегося в продаже (8)-1-хлор-2-пропанола. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 90:10 ДХМ/МеОН) и получали 0,045 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): К, =2,19 мин. МС: т/ζ = 370 (М+Н)+.
Пример 19
К раствору соединения примера 1 (0,115 г, 0,37 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,36 г, 1,11 ммоль) и промежуточный продукт 11 (0,09 г, 0,37 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в ДХМ, промывали насыщенным раствором КаС1. Фазы разделяли, органические вещества сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 80:20 ДХМ/ЕЮН) и получали 0,025 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): К, =2,4 мин. МС: т/ζ = 384 (М+Н)+.
Пример 20
Соединение примера 20 получали, как это описано для получения соединения примера 19, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,08 г, 0,26 ммоль) и промежуточного продукта 13 (0,2 г, 0,78 ммоль). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 Су/ЕЮАс) и получали 0,032 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): К, = 2,65 мин. МС: т/ζ = 396 (М+Н)+.
Пример 21
Соединение примера 21 получали, как это описано для получения соединения примера 20, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,065 г, 0,21 ммоль) и промежуточного продукта 14 (0,12 г, 0,42 ммоль). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 Су/ЕЮАс) и получали 0,035 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): К, = 3,32 мин. МС: т/ζ = 430 (М+Н)+.
Пример 22
Соединение примера 22 получали, как это описано для получения соединения примера 20, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,1 г, 0,32 ммоль) и промежуточного
- 60 028958
продукта 15 (0,093 г, 0,38 ммоль). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 Су/ЕЮАе) и получали 0,032 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К =3,03 мин. МС: т/ζ = 382 (М+Н)+.
Пример 23
Соединение примера 23 получали, как это описано для получения соединения примера 20, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,1 г, 0,32 ммоль) и промежуточного продукта 17 (0,093 г, 0,38 ммоль). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 Су/ЕЮАе) и получали 0,02 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика13): К, = 3,07 мин. МС: т/ζ = 382 (М+Н)+.
Пример 24
Соединение примера 24 получали, как это описано для получения соединения примера 20, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,1 г, 0,32 ммоль) и промежуточного продукта 16 (0,093 г, 0,38 ммоль). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 Су/ЕЮАе) и получали 0,03 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К =3,05 мин. МС: т/ζ = 382 (М+Н)+.
Пример 25
Соединение примера 25 получали, как это описано для получения соединения примера 20, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,1 г, 0,32 ммоль) и промежуточного продукта 18 (0,097 г, 0,38 ммоль). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 Су/ЕЮАе) и получали 0,03 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 3,18 мин. МС: т/ζ = 396 (М+Н)+.
Пример 26
Соединение примера 26 получали, как это описано для получения соединения примера 20, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4 (0,08 г, 0,27 ммоль) и имеющегося в продаже 3-хлор-1-пропанола (0,052 г, 0,54 ммоль). Неочищенное вещество очищали с помощью флэшхроматографии (элюент: от 100:0 до 97:3 ДХМ/ЕЮН) и получали 0,052 г искомого соединения. ВЭЖХМС (методика 13): К = 2,71 мин. МС: т/ζ = 354 (М+Н)+.
- 61 028958
Пример 27
Соединение примера 27 получали, как это описано для получения соединения примера 20, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 2 (0,133 г, содержание 80%, 0,32 ммоль) и имеющегося в продаже 3-хлор-1-пропанола (0,046 г, 0,49 ммоль). Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 11). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и выпаривали для уменьшения объема, разбавляли с помощью ДХМ и обрабатывали насыщенным раствором карбоната натрия. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали 0,039 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): К! = 2,46 мин. МС: т/ζ = 384 (М+Н)+.
Пример 28
Соединение примера 28 получали, как это описано для получения соединения примера 20, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 2 (0,133 г, содержание 80%, 0,32 ммоль) и имеющегося в продаже 2-бромэтанола (0,061 г, 0,49 ммоль). Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 12). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и выпаривали для уменьшения объема, разбавляли с помощью ДХМ и обрабатывали насыщенным раствором карбоната натрия. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали 0,025 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): К! = 2,35 мин. МС: т/ζ = 370 (М+Н)+.
Пример 29
К раствору соединения примера 2 (0,07 г, 0,20 ммоль) и имеющегося в продаже простого 2бромметилового эфира (0,057 г, 0,41 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,199 г, 0,61 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и обрабатывали водой. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 80:20 до 40:60 гексан/ЕЮАс) и получали 0,023 г искомого соединения.
ВЭЖХ-МС (методика 9): К! = 2,82 мин. МС: т/ζ = 384 (М+Н)+.
Пример 30
К раствору соединения примера 2 (0,07 г, 0,20 ммоль) и промежуточного продукта 14 (0,12 г, 0,41 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,2 г, 0,61 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и обрабатывали водой. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и неочищенное вещество очищали с по- 62 028958
мощью флэш-хроматографии (элюент: от 80:20 до 40:60 гексан/ЕЮАс) и затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 14). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и выпаривали для уменьшения объема, разбавляли с помощью ДХМ. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали 0,047 г искомого соединения. ВЭЖХМС (методика 9): К! = 3,56 мин. МС: т/ζ = 444 (М+Н)+.
Пример 31
Соединение примера 31 получали, как это описано для получения соединения примера 30, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 2 (0,07 г, 0,20 ммоль) и имеющегося в продаже 1-бром-3-метоксипропана (0,063 г, 0,41 ммоль). После нагревания в сухом ДМФ (3 мл) при 100°С в течение 3 ч растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и обрабатывали водой. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 88:12 до 0:100 Су/ЕЮАс) и получали 0,043 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 3,55 мин. МС: т/ζ = 398 (М+Н)+.
Пример 32
Соединение примера 32 получали, как это описано для получения соединения примера 31, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 2 (0,09 г, 0,26 ммоль) и промежуточного продукта 13 (0,20 г, 0,78 ммоль). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и промывали 1н. раствором ХаОН. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 88:12 до 0:100 Су/ЕЮАс) и получали 0,037 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): К! = 2,95 мин. МС: т/ζ = 410(М+Н)+.
Пример 32а
Соединение примера 32а (0,06 г) получали аналогично получению соединения примера 32 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 9 (0,08 г, 0,23 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика 16): К, = 4,51 мин. МС: т/ζ = 436 (М+Н)+.
Пример 33
Соединение примера 33 получали, как это описано для получения соединения примера 31, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 2 (0,07 г, 0,20 ммоль) и имеющегося в продаже 1-бром-3-трифторметоксипропана (0,084 г, 0,41 ммоль). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и промывали водой. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 88:12 до 0:100 Су/ЕЮАс) и затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 14).
- 63 028958
Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и выпаривали для уменьшения объема, разбавляли с помощью ДХМ. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали 0,047 г искомого соединения.
Хроматография (элюент: от 88:12 до 0:100 Су/ЕЮАс) давала 0,037 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 1,06 мин. МС: т/ζ = 452 (М+Н)+.
Пример 34
К раствору соединения примера 2 (0,082 г, 0,25 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли третбутоксид калия (0,084 г, 0,65 ммоль) и промежуточный продукт 20 (0,176 г, 0,50 ммоль). Полученный раствор нагревали при 120°С в течение 5 ч. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и обрабатывали 1н. раствором \а(О I. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 20:80 до 0:100 АЦН/Н2О) и получали 0,033 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): К = 2,98 мин. МС: т/ζ = 384 (М+Н)+.
Пример 35
К раствору соединения примера 2 (0,095 г, 0,29 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли третбутоксид калия (0,074 г, 0,22 ммоль) и промежуточный продукт 19 (0,204 г, 0,58 ммоль). Полученный раствор нагревали при 120°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и обрабатывали 1н. раствором (ЫаОН. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 80:20 до 0:100 Су/ЕЮАс) и получали 0,023 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 2,98 мин. МС: т/ζ = 384 (М+Н)+.
Пример 35а
К суспензии промежуточного продукта 9а (0,08 г, 0,23 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл) добавляли !ВиОК (0,076 г, 0,68 ммоль) и промежуточный продукт 21 (0,09 г, 0,45 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 5 ч. Затем добавляли сухой ДМФ и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и обрабатывали 1н. раствором \а(О I. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 80:20 до 0:100 Су/ЕЮАс) и получали 0,055 г содержащего защитную группу промежуточного 1-{2-хлор-5-[(8)-2-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}-8циклопропил-4-метил-2,3,5,9,9Ь-пентаазациклопента[а]нафталина. Затем соединение (0,055 г, 0,11 ммоль) растворяли в сухом МеОН (1 мл) и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,012 г, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой (элюент: АЦН/Н2О, от 10:100 до 100:0) и затем с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ/ЕЮН 90:10) и получали 0,03 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 9): К = 2,69 мин. МС: т/ζ = 384(М+Н)+.
- 64 028958
Пример 36
К раствору соединения примера 3 (0,07 г, 0,24 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,23 г, 0,71 ммоль) и имеющийся в продаже 3-хлор-1-пропанол (0,024 г, 0,26 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и промывали 1н. раствором NаОН. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 11). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и выпаривали для уменьшения объема, разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщенным раствором карбоната натрия. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали 0,02 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): = 2,71
мин. МС: т/ζ = 350 (М+Н)+.
Пример 37
Соединение примера 37 получали, как это описано для получения соединения примера 32, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,07 г, 0,22 ммоль) и промежуточного продукта 26 (0,22 г, 067 ммоль). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 Су/ЕЮЛс) и получали 0,046 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К, =3,15 мин. МС: т/ζ = 396 (М+Н)+.
Пример 38
Соединение примера 38 получали, как это описано для получения соединения примера 32, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,07 г, 0,22 ммоль) и промежуточного продукта 27 (0,127 г, 044 ммоль). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 Су/ЕЮЛс) и получали 0,045 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К, = 3,45 мин. МС: т/ζ = 424 (М+Н)+.
Пример 39
К раствору промежуточного продукта 30 (0,18 г, 0,44 ммоль) в абсолютном ЕЮН (10 мл) добавляли борогидрид натрия (0,008 г, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток обрабатывали с помощью ДХМ и промывали насыщенным раствором карбоната натрия. Фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали 0,047 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 2,96 мин. МС: т/ζ = 410 (М+Н)+.
- 65 028958
Пример 40
Соединение примера 40 получали, как это описано для получения соединения примера 14, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,075 г, 0,24 ммоль) и промежуточного продукта 31 (0,12 г, 0,48 ммоль). Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 95:5 ДХМ/ЕЮН) и получали 0,046 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика
Соединение примера 41 (0,05 г) получали, как это описано для получения соединения примера 22, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 2 (0,1 г, 0,3 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика 13): К =3,21 мин. МС: т/ζ = 396 (М+Н)+.
Пример 42
Соединение примера 42 (0,06 г) получали, как это описано для получения соединения примера 23, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 2 (0,09 г, 0,28 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. (ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 3,21 мин. МС: т/ζ = 396 (М+Н)+.
Пример 43
Соединение примера 43 (0,03 г) получали, как это описано для получения соединения примера 24, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 2 (0,09 г, 0,28 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 3,21 мин. МС: т/ζ = 396 (М+Н)+.
Пример 43а
К раствору этилмагнийбромида (0,7 мл 3М раствора в диэтиловом эфире) в сухом ДХМ (2 мл) при -75°С добавляли изопропоксид титана(ТУ) (0,2 мл, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин,
- 66 028958
затем по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 31 (0,28 г, 0,73 ммоль) в сухом ДХМ (8 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, добавляли хлористо-водородную кислоту (1н. раствор) и фазы разделяли. Органические вещества сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюент: Ас0Е1/ЕЮН 90:10), затем с помощью хроматографии с обращенной фазой и получали 0,006 г искомого соединения. ВЭЖХ-МС (методика 13): К! = 2,93 мин. МС: т/ζ = 382 (М+Н)+.
Пример 44
Соединение примера 1 (0,07 мг, 0,2 ммоль) растворяли в ДМФ (3 мл), добавляли изобутиленоксид (0,03 мг, 0,43 ммоль) и карбонат цезия (208 мг, 0,64 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли, добавляли дихлорметан и органическую фазу промывали 1М водным раствором №011, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой и получали искомое соединение (29 мг). ВЭЖХ-МС (методика 13): К! = 2,93 мин. МС: т/ζ = 386 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения примеров получали аналогично получению соединения примера 44 с использованием в качестве исходных веществ соответствующих исходных соединений примеров и подходящих эпоксидов и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
Исходное соединение примера или исходный промежуточный продукт Исходный эпоксид Пример № Структура МС т/ζ [М+Н]+ К. (мин) Методика
9 X 45 УЖ -Р"-<У 424 2,88 9
2 >3 46 ххх -рЖ' 398 3,01 9
- 67 028958
5 >3 47 но И- ЧЛ, 408 3,19 13
6 уз 48 но ν Ν хузХ 404 3,19 13
1 29а 49 -У, УУ С1 396 3,04 13
10 29а 50 »У XXЦУ 376 2,88 13
7 >3 51 ЖХ ' )=ы 406 3,32 13
8 УЗ 52 ЖХ уХХ 410 3,32 13
4 29а 53 /У ХУ у-У Р 380 2,89 13
ЗОр уз 54 нА_„ С1 426 3,56 13
1 ϋ 55 трансрацемическая смесь он еу„ Л \ Ή УулхХ С1 398 2,74 13
9 56 трансрацемическая смесь ЖХ °\^ЖоН 438 3,10 13
6 57 трансрацемическая смесь ж» х>Ж 418 2,94 13
Приведенные ниже соединения примеров получали в виде отдельных стереоизомеров путем разделения соответствующей рацемической смеси с помощью хиральной ВЭЖХ.
- 68 028958
Исходная рацемическая смесь Пример № Структура МС т/ζ [Μ+Η]+ К.( (мин) [методика ЖХ-МС] К, (мин) [методика хиральной ВЭЖХ]
55 трансрацемическая смесь 55а отдельный трансстереоизомер а он ГЛ-н Τ Ν “Ау-А С1 398 2,63 [13] 8,23 [С1]
56 трансрацемическая смесь 56а отдельный трансстереоизомер а АХХ θχ/^ΌΗ 438 3,03 [13] 12,13 [С2]
56 транс* рацемическая смесь 56Ь отдельный трансстереоизомер Ь νϋυ θχ/^-ΟΗ 438 3,03 [13] 16,56 [С2]
57 трансрацемическая смесь 57а отдельный трансстереоизомер а 418 2,18 [13] 17,66 [С2]
57 трансрацемическая смесь 57Ь отдельный трансстереоизомер Ь Ν=/ χ\ чъ-ч 418 2,81 [13] 19,81 [С2]
Пример 58 (отдельный транс-стереоизомер а)
Соединение примера 58 (0,01 г) получали аналогично получению соединения примера 44 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 1 (0,2 г, 0,61 ммоль) и промежуточного эпоксида 29 (0,07 г, 0,73 ммоль); соединение получали после разделения с помощью хиральной ВЭЖХ. ВЭЖХ-МС (методика 13): К! = 2,63 мин. МС: т/ζ = 412 (М+Н)+.
Хиральная ВЭЖХ (методика С2): К = 16,84 мин.
Пример 58а (цис-рацемическая смесь)
К раствору промежуточного продукта 30ο (0,13 г, 0,37 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли третбутоксид калия (0,083 г, 0,73 ммоль) и имеющийся в продаже 1,4-ангидроэритритол (0,06 мл, 0,73 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривали, добавляли ДХМ и воду. Органические вещества отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида аммония, выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: Су/ЕЮАс 90:10 до 0:100) и получали искомое соединение (0,055 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 2,94 мин. МС: т/ζ = 438 (М+Н)+.
Пример 58Ъ (отдельный цис-стереоизомер а)
- 69 028958
Соединение примера 58Ъ получали путем разделения соединения примера 58 с помощью хиральной ВЭЖХ. ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 2,95 мин. МС: т/ζ = 438 (М+Н)+.
Хиральная ВЭЖХ (методика С1): К, = 7,65 мин.
Пример 58с (отдельный цис-стереоизомер Ъ)
Последующее элюирование из хиральной колонки при проведении очистки соединения примера 58 давало соединение примера 58с ВЭЖХ-МС (методика 13): К, = 2,95 мин. МС: т/ζ = 438 (М+Н)+. Хиральная ВЭЖХ (методика С1): К, = 9,54 мин.
Примеры 59 и 60
Содинение примера 59 Содинение примера 60
Стадия 1.
Промежуточное ядро 30а (1,4 г, 3,5 ммоль) суспендировали в ТГФ (40 мл) и перемешивали в атмосфере азота при -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (3 мл 2,5М раствора в гексане) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч. По каплям добавляли раствор Ν,Νдиметилформамида (1,43 мл, 17,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 80:20 Су/ЕЮАс) и получали искомое соединение (0,3 г).
Стадия 2.
Промежуточный продукт, полученный на стадии 1 (0,07 г, 0,21 ммоль), суспендировали в ТГФ (2 мл) и перемешивали при 0°С. Добавляли 2М раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (0,1 мл) и реакционной смеси в течение 2 ч давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: 50:50 Су/ЕЮАс) и получали соединение примера 60 (0,02 г). ВЭЖХ-МС (методика 9): К = 2,85 мин. МС: т/ζ = 382 (М+Н)+.
Последующее элюирование из колонки (элюент: от 50:50 до 0:100 Су/ЕЮАс) давало соединение примера 60 (0,03 г) ВЭЖХ-МС (методика 9): К, = 2,28 мин. МС: т/ζ = 340 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения примеров получали аналогично получению соединения примера 59 с использованием в качестве исходных веществ промежуточного ядра 30а и соответствующих имеющихся в продаже реагентов Гриньяра и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
- 70 028958
Пример 64
Соединение примера 64 (0,03 г) получали аналогично получению соединения примера 1 с использованием в качестве исходных веществ промежуточного продукта 2 (0,1 г, 0,55 ммоль) и промежуточного гидразида 6ΐ (0,15 г, 0,55 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика 9): = 2,52 мин. МС: т/ζ = 382 (М+Н)+.
Пример 65
Соединение примера 65 (0,03 мг) получали аналогично получению промежуточного продукта 5ΐ с использованием в качестве исходного вещества промежуточного ядра 30ά (0,1 г, 0,25 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика 9): К = 2,45 мин. МС: т/ζ = 366 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения примеров получали аналогично получению соединения примера 65 с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных ядер и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
- 71 028958
Пример 70
Соединение примера 70 (0,03 г) получали аналогично получению промежуточного продукта 5] с использованием в качестве исходных веществ промежуточного ядра 30Ь (0,16 г, 0,38 ммоль) и ацетона (0,07 мг, 1,13 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика 13):
= 2,67 мин. МС: т/ζ = 354 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения примеров получали аналогично получению соединения примера 70 с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных ядер и имеющихся в продаже кетонов и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
Исходный промежуточный продукт Кетон Пример № Структура МС т/ζ (М+Н)+ К( (мин) Методика
,Ν. /
30] О А 71 АД / КГ он 'Дм )—N 368 2,95 13
/С У—С1
А 'Уу
30т Л 72 МЛА он Ζ— 392 3,32 13
/V Др
Дт
О N Дм Л=м
30с Л 73 346 2,77 13
V Α,οηΑ
7--
д I
N ЧДм
ЗОЬ Л 74 ОН )—N 382 2,61 13
\_!
- 72 028958
Пример 75
Стадия 1.
В атмосфере Ν2 к раствору промежуточного ядра 30д (1,0 г, 2,54 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляли трибутил-(1-этоксивинил)олово (1,3 мл, 3,04 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)РД (580 мг, 0,51 ммоль). Раствор перемешивали при 105°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт растворяли в ТГФ. Добавляли 2н. водный раствор НС1 (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После разбавления этилацетатом фазы разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 90:10 до 75:25 Су/ЕЮАс) и получали искомое соединение (0,8 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): = 3,09
мин. МС: т/ζ = 358(М+н)+.
Стадия 2.
К раствору промежуточного продукта, полученного на стадии 1 (0,8 г, 2,2 ммоль), в ДХМ (20 мл) добавляли раствор 50% №ОН/Н2О (0,8 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли метилсульфат триметилсульфония (0,4 г, 2,8 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: 85:15 Су/ЕЮАс) и получали искомое соединение (0,5 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): = 3,33 мин. МС: т/ζ = 372(М+Н)+.
Стадия 3.
При перемешивании при 0°С к раствору алюмогидрида лития (0,15 мл 2М раствора в ТГФ) в 15 мл ТГФ медленно добавляли промежуточный продукт, полученный на стадии 2 (0,4 г, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и ей давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду (2 мл) и №О11 (1 мл 2М водного раствора) и реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали искомый продукт (0,28 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): К, = 3,0 мин. МС: т/ζ = 376(М+Н)+.
Стадия 4.
Промежуточный продукт, полученный на стадии 3 (0,17 г, 0,38 ммоль), растворяли в ДХМ (10 мл), добавляли диоксид марганца (0,38 г, 3,38 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворитель выпаривали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: 90:10 ДХМ/МеОН) и получали искомое соединение (0,14 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): = 3,04 мин. МС: т/ζ = 374 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения примеров получали аналогично получению соединения примера 75 с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных продуктов и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
- 73 028958
Пример 80
Соединение примера 80 (0,02 г) получали путем проведения стадии 2, стадии 3 и стадии 4 аналогично описанным для получения соединения примера 75 с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта, полученного на стадии 1, и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
Стадию 1 проводили следующим образом.
Промежуточное ядро 30ι (1,35 г, 3,39 ммоль) три-н-бутилметоксиолово (1,51 мл, 5,08 ммоль), изопропинилацетат (5,6 мл, 51 ммоль), три-о-толилфосфин (0,07 г, 0,25 ммоль) и ацетат палладия (0,03 г) в атмосфере азота суспендировали в толуоле (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем при 110°С в течение 20 мин. Добавляли воду (10 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната (3 мл), толуол удаляли в вакууме и добавляли ДХМ. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 30:70 до 0:100 циклогексан/АсОЕ!) и получали искомое соединение (0,5 г).
Стадию 2, стадию 3 и стадию 4 проводили аналогично описанным для получения соединения примера 75. ВЭЖХ-МС (методика 16): К! = 3,13 мин. МС: т/ζ = 392 (М+Н)+.
Приведенное ниже соединение примера получали аналогично получению соединения примера 80 с использованием в качестве исходного вещества соответствующего промежуточного ядра и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
Промежуточный продукт Пример № Структура МС т/ζ (М+Н)+ Κι (мин) Методика
зоё 81 \ ОН Ν^/ Л ' // 7 К 388 5,75 17
- 74 028958
Пример 82
Соединение примера 82 (0,09 г) получали аналогично получению соединения примера 1 с использованием в качестве исходных веществ промежуточного хлорида 2 (0,1 г, 0,61 ммоль) и промежуточного гидразида 6р (0,2 г, 0,61 ммоль). (ВЭЖХ-МС (методика 13): К1 2,80 =мин. МС: т/ζ = 368 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения примеров получали аналогично получению соединения примера 82 с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных хлоридов и промежуточных гидразидов и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
Исходный промежуточный хлорид Исходный промежуточный гидразид При-мер № Структура МС т/ζ (М+Н)+ к, (мин) Методика
9а 6р 83 ДХХ ν Υ?; нодДд 408 3,24 13
9а 6] 84 ДД ДгДД 390 3,18 13
9а 6о 85 ДД , )—N ДДДс| 394 3,22 13
2 6] 86 γ=Ν ДДДД 350 2,76 13
2 6к 87 <кД 366 2,93 13
9а 6к 88 ДД <ъД 406 3,33 13
9 6к 89 ЛД 380 3,05 13
9 6} 90 о:. 364 2,91 13
- 75 028958
9Ъ 6к 91 хгхСо0 408 3,45 13
9Ь 6] 92 Λ=Ν <ХОС 392 3,34 13
2 61 93 θ/--\/0Н Ν '—О7 С1 396 2,96 13
9а 61 94 <у°У 436 3,08 13
9а 6п 95 р-у но И ν(νΝ Р 420 2,9 13
9Г 61 96 °/~ΛΧ/λ=Ν У Х’”'С| 464 3,04 13
9Г 6п 96а / Ч^гА» 448 2,98 13
9Г бпа 96Ъ Ρχ^χΝ/ νΑν 444 2,94 13
9Г 6г 96с °ϋ4Α 434 2,91 13
9а 6Ч 97 \7^ν<41 7 ОН /^Ν <ΑΑ 422 2,90 13
2 6δ 112 σχ Ν Ν χ ν /--\ОнА С| 396 2,67 13
9а 6з 113 Г/ Ν /—\ζ°Η/~~Χ^~~Ν οι 436 3,10 13
- 76 028958
Приведенные ниже соединения примеров получали в виде отдельных стереоизомеров путем разделения соответствующей рацемической смеси с помощью хиральной ВЭЖХ.
Исходная рацемическая смесь Пример № Структура МС ητ/ζ [Μ+Η]+ К, (мин) [методика ЖХ-МС] К (мин) [методика хиральной ВЭЖХ]
раа
97 рацемическая смесь 97а отдельный стерео- V ΑΑΑ ОН 422 2.,89 [13] 15,75 [С2а]
изомер Ь /_ /
О
ΓΥ А
97 97Ь ά%α ОН
рацемическая смесь отдельный стерео- \7 422 2,89 [13] 13,32 [С2а]
изомер а /__/
о с|
ίΐΊ Ί
112 112а \ ИН Дч Ν Ν
рацемическая отдельный λ °Η/-ν^~Ν 396 2,85 [13] 14,5 [С2а]
смесь стерео-
изомер а у / ''Λ
о—
112 112Ь Λ ΟΗΖ^Ν
рацемическая отдельный 396 2,85 [13] 15,6 [С2а]
смесь стерео-
изомер Ь
О-—.
ΓΥ V
114 рацемическая 114а отдельный ρ λ ОН 464 3,21 [13] 13,8 [С2]
смесь стерео-
изомер а
О—- / А_А"С1
Α^Α
Р II Д ]
114 114Ь рА Αν^ΑΑ
рацемическая отдельный λ 0Η/~-/^=Ν 464 3,21 [13] 16,76 [С2]
смесь стерео-
изомер Ь
О—~ / А^А~с1
ΑΥ V
115 115а Р Р^ 11 λ 1 Ν ^Ν
рацемическая смесь отдельный стерео- Р \ / Ν 450 3,05 [13] 28,0 [С2Ь]
изомер а Α—Α~~\
°\/ оААс| |
ΑΥ Υ
Р II Ί Ί
115 115Ь р-У \_. / >—Ν
рацемическая смесь отдельный стерео- Р 450 3,05 [13] 31,2 [С2Ь]
изомер Ь
οΑΑα
- 77 028958
Пример 98 (отдельный стереоизомер а)
Соединение примера 98 (0,026 г) получали аналогично получению соединения примера 1 с использованием в качестве исходных веществ промежуточного хлорида 2 (0,3 г, 1,45 ммоль) и промежуточного гидразида 6ς (0,4 г, 1,56 ммоль) с проведением очистки с помощью полупрепаративной хиральной хроматографии. ВЭЖХ-МС (методика 13): К! = 2,56 мин. МСт/ζ = 382(М+Н)+. Хиральная ВЭЖХ (методика С1а): К! = 9,55 мин.
Пример 99 (отдельный стереоизомер Ь)
Соединение примера 99 (0,028 г) получали путем последующего элюирования из колонки при проведении очистки соединения примера 98 с помощью полупрепаративной хиральной хроматографии. ВЭЖХ-МС (методика 13): К! = 2,52 мин. МС: т/ζ = 382 (М+Н)+. Хиральная ВЭЖХ (методика С1а): К! = 11,03 мин.
Пример 100
Стадия 1.
Промежуточное ядро 30д (0,5 г, 1,27 ммоль), 1-метокси-2-метил-1-(триметилсилилокси)пропен (1,9 г, 11,4 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,14 г, 0,25 ммоль) и фторид цинка (0,19 г, 1,9 ммоль) суспендировали в ДМФ (25 мл) и перемешивали в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляли три-трет-бутилфосфин (0,06 мл, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (элюент: от 100:0 до 50:50 циклогексан/ΑсОΕ!) и получали искомое соединение (0,4 г).
Стадия 2.
Промежуточный продукт, полученный на стадии 1 (0,4 г, 0,07 ммоль), растворяли в ТГФ (6 мл) и перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 5 мин. Добавляли алюмогидрид лития (0,5 мл 2М раствора в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем ей давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли, неочищенный продукт растворяли в ДХМ и реакционную смесь промывали водой (4 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната (2 мл) и рассолом (2 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и добавляли диоксид марганца (0,15 г, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, фильтровали через слой целита и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 95:5 ДХМ/МеОН) и получали искомое соединение (0,1 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): К! = 3,29 мин. МС: т/ζ = 388 (М+Н)+.
- 78 028958
Пример 101
Соединение примера 101 (0,05 г) получали аналогично получению соединения примера 100 с использованием в качестве исходного вещества промежуточного ядра 30Ϊ (0,36 г, 0,9 ммоль) и очищали по наиболее подходящей методике очистки. ВЭЖХ-МС (методика): К = 3,3 мин. МС: т/ζ = 392 (М+Н)+.
Пример 102
Стадия 1.
Стадию 1 проводили аналогично получению соединения примера 1 с использованием в качестве исходных веществ промежуточного хлорида 9 (0,3 г, 1,39 ммоль) и промежуточного гидразида 6о (0,47 г, 1,39 ммоль).
Стадия 2.
Промежуточный продукт, полученный на стадии 1 (0,09 г, 0,26 ммоль), и хлористо-водородную кислоту (10 мл 37% водного раствора) растворяли в 10 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната, ТГФ удаляли в вакууме и реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали.
Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 90:10 ДХМ/МеОН) и получали искомое соединение (0,03 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 2,95 мин. МС: т/ζ = 360 (М+Н)+.
Пример 103
Стадия 1.
В атмосфере азота промежуточное ядро 30д (0,3 г, 0,61 ммоль), карбонат калия (0,34 г, 2,4 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (0,05 г) суспендировали в толуоле (150 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли пинаколиновый эфир 3,6-дигидро2Н-пиран-4-бороновой кислоты (0,17 г, 0,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Добавляли воду (30 мл) и реакционную смесь экстрагировали с помощью ЛсОЕТ Органическую фазу отделяли и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (элюент: от 100:0 до 90:10 ДХМ/МеОН) и получали искомое соединение (0,02 г).
Стадия 2.
Стадию 2 проводили аналогично проведению стадии 2 получения соединения примера 102. После очистки с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 90:10 ДХМ/МеОН) получали 0,02 г искомого продукта. ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 2,88 мин. МС: т/ζ = 416 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения примеров получали аналогично получению соединения примера 103 с использованием в качестве исходных веществ соответствующего промежуточного ядра и боронового эфира 2-изопропинил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
- 79 028958
Исходный промежуточный продукт Пример № Структура МС ηι/ζ (М+Н)+ (мин) Методика
Р сох
ЗОг юзь Р \_/ )—N 422 3,25 13
Η07Υ С1
Р 1 охх
ЗОз 103с Р Χ=Ν 406 3,17 13
РЮуГ хх
Пример 104 (цис-рацемическая смесь)
Промежуточный продукт, полученный на стадии 1 получения соединения примера 103 (50 мг, 0,13 ммоль), растворяли в ДХМ (5 мл). Добавляли тетраоксид осмия (0,1 мл, 0,01 ммоль) и 4-метилморфолин4-оксид (0,07 г, 0,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли и полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 100:0 до 80,20 ДХМ/МеОН) и получали искомое соединение (0,03 г). ВЭЖХ-МС (методика 13): К, = 2,73 мин. МС: т/ζ = 432 (М+Н)+.
Пример 104а (отдельный цис-стереоизомер а)
Соединение примера 104а получали путем очистки соединения примера 104 с помощью хиральной ВЭЖХ. ВЭЖХ-МС (методика 13): К( = 2,65 мин. МС: т/ζ = 432 (М+Н)+. Хиральная ВЭЖХ (методика С2Ь): К! = 18,70 мин.
Пример 104Ь (отдельный цис-стереоизомер Ь)
Последующее элюирование из хиральной колонки давало соединение примера 104Ь. ВЭЖХ-МС (методика 13): К! = 2,65 мин. МС: т/ζ = 432 (М+Н)+. Хиральная ВЭЖХ (методика С2Ь): К! = 21,04 мин.
Пример 105 (цис-рацемическая смесь)
- 80 028958
Соединение примера 105 (0,03 г) получали аналогично получению соединения примера 104 с использованием в качестве исходного вещества 8-циклопропил-1-[5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2фторфенил]-4-метил-2,3,5,9,9Ь-пентаазациклопента[а]нафталина (0,05 г, 0,12 ммоль), который получали в качестве побочного продукта при получении соединения примера 95, и выделяли путем такой же очистки с помощью флэш-хроматографии. ВЭЖХ-МС (методика 13): К = 2,68 мин. МС: т/ζ = 436 (М+Н)+.
Приведенные ниже соединения примеров получали в виде отдельных стереоизомеров путем разделения соответствующей рацемической смеси с помощью хиральной ВЭЖХ.
Исходная рацемическая смесь Пример № Структура МС т/ζ [М+Н]+ К{ (мин) [методика ЖХ-МС] К, (мин) [методика хиральной ВЭЖХ]
105 цис-рацемическая смесь 105а отдельный цис-стереоизомер а яхх А Я" он 436 2,69 [13] 15,05 [С2Ь]
97 цис-рацемическая смесь 105Ь отдельный цис-стереоизомер Ь яХХ А Я' <Я0Я он 436 2,68 [13] 18,47 [С2Ь]
Приведенные ниже соединения примеров получали аналогично получению соединения примера 44
с использованием в качестве исходных веществ соответствующих исходных соединений примеров и соответствующих эпоксидов и очищали по наиболее подходящей методике очистки.
Исходное соединение примера или исходный промежуточный продукт Исходный эпоксид Пример № Структура МС т/ζ (М+Н)+ к, (мин) Методика
Промежуточный продукт 32 С/ 106 трансрацемическая смесь гЛ О„ р 450 2,97 13
5 107 трансрацемическая смесь он . СУ / °\__ Ν—У Р 422 3,88 16
12 0° 111 трансрацемическая смесь С1 466 3,09 13
Приведенные ниже соединения примеров получали в виде отдельных стереоизомеров путем разделения соответствующей рацемической смеси с помощью хиральной ВЭЖХ.
Исходная рацемическая смесь Пример № Структура МС т/ζ [М+Н]+ К, (мин) [методика ЖХ-МС] К, (мин) [методика хиральной ВЭЖХ]
106 трансрацемическая смесь 106а отдельный трансстереоизомер а г Е 450 2,95 [13] 7,77 [С2с]
106 трансрацемическая смесь 106Ь отдельный трансстереоизомер Ь Р 450 2,98 [13] 11,58 [С2с]
- 81 028958
111 трансрацемическая смесь 111а отдельный трансстереоизомер а 466 3,10 [13] 13,65 [С2]
111 трансрацемическая смесь 111Ь отдельный трансстереоизомер Ь г] он ΛΑ Ν Хо л V X С1 466 3,10 [13] 16,14 [С2]
Приведенные ниже соединения примеров получали в виде отдельных стереоизомеров путем разделения соответствующих транс-рацемических смесей региоизомеров с помощью хиральной ВЭЖХ. Транс-рацемические смеси региоизомеров получали аналогично получению соединения примера 44 с использованием в качестве исходных веществ промежуточного эпоксида 29 и соответствующих исходных соединений примеров или исходных промежуточных продуктов.
Исходное соединение примера или исходный промежуточный продукт Пример № Структура МС т/ζ [М+Н]+ К., (мин) [методика ЖХ-МС] К, (мин) [методика хиральной ВЭЖХ]
5 108а отдельный трансстереоизомер Ъ .'А.Р 436 2,91 [13] 31,54 [СЗ]
5 108с отдельный трансстереоизомер Ь XX XX Р 436 2,91 [13] 44,59 [С2с]
5 1086 отдельный трансстереоизомер а 4' Р 436 2,92 [13] 27,61 [СЗ]
5 108ά отдельный трансстереоизомер а Р 436 2,91 [13] 22,06 [С2с]
9 109а отдельный трансстереоизомер а С1 452 3,03 [13] 23,62 [С2]
9 109с отдельны й трансстереоизомер а О-О/луХ С1 452 3,03 [13] 40,91 [С2]
9 1096 отдельны й трансстереоизомер 6 " и С1 452 3,03 [13] 89,29 [С2]
9 1090 отдельный трансстереоизомер 6 X С1 452 3,03 [13] 25,61 [С2]
- 82 028958
Промежуточный продукт 32 иоь отдельный трансстереоизомер Ь уЛ-У У 0-У Р 464 3,00 [13] 21,99 [С2]
Промежуточный продукт 32 110ά отдельный трансстереоизомер Ь у/У> У 0лУ Р 464 3,02 [13] 62,95 [С2]

Claims (17)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
в которой
А выбран из группы, включающей
К5
I
где указанная выше фенильная группа замещена с помощью К1 и К2;
К1 выбран из группы, включающей Н, Н3С-, Р3С-, Р2НС-, РН2С-, фтор, хлор и бром;
К2 выбран из группы, включающей НО-, С1-С4-алкил-, С1-С4-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил, С3-С6циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, К8-(СН2)п-О-, где η = 0, 1, 2 или 3, и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)(СН2)о-О-, где т = 0 или 1 и о = 0 или 1,
где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3алкил-О-, и
где указанные выше группы С1-С4-алкил- и С1-С4-алкил-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-, и
где указанные выше группы С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил-, гетероциклил, К8(СН2)п-О- и К8-(СН2)т-(СН)(СН3)-(СН2)о-О- необязательно могут содержать от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, НО-, необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-О- и необязательно замещенный 1-7 атомами фтора С1-С3-алкил-;
К3 выбран из группы, включающей Н, С1-С3-алкил-, циклобутил и циклопропил, где указанные выше С1-С3-алкильные, циклобутильные и циклопропильные группы необязательно могут содержать от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, ХС-, НО- и С1-С3-алкил-О-;
К4 выбран из группы, включающей Н, фтор, хлор, бром, НО-, Н3С-, Р3С-, Н3С-О- и Р3С-О-;
К5 означает Н;
К6 выбран из группы, включающей Н и С1-С2-алкил-, где указанные выше С1-С2-алкильные группы необязательно могут быть замещены 1-5 атомами фтора и/или хлора;
К8 выбран из группы, включающей
где указанные выше группы необязательно могут содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей НО-, фтор и необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов С1- 83 028958
С3-алкил-; где
термин гетероциклил означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, содержащие один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О или δ(0)Γ, где г = 0, 1 или 2, которые могут включать ароматические кольца, содержащие, если не указано иное, от 3 до 14 кольцевых атомов, где ни один из гетероатомов не является частью ароматического кольца;
его таутомеры, его стереоизомеры, их смеси, его сольваты и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение, выбранное из группы, включающей
- 84 028958
- 85 028958
- 86 028958
- 87 028958
- 88 028958
- 89 028958
Ό он /V те <темте те он νΥ/ν /=Ν Л _ / ~~Ν ~С1 те а те Ιί" ΎΥ к те 1 1/ теу тек те 4 N •ν те % \__ / =Ν он /—N те/ /те ν V А/ — <те Γ// V теге -Ν \ Λ~~Ν ч ОН Ν Л те _Гон те те л _ Ν— те N—/ тег V те те/ч » «те У--/' л. гте "Ν \ /~~Ν _КОН Ν^Ζ те _Гон Ν \ Ν- Υ ,Ν N—/ у» У Ν' те УГ С1 /те тете л Л —N \ он тете | .он ν~α те х ;те Ν- Υ ,Ν течЧ Уте У \те ν N Р
- 90 028958
- 91 028958
- 92 028958
- 93 028958
его таутомеры, его стереоизомеры, его сольваты и его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
- 94 028958
его таутомеры, его стереоизомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые
соли.
4. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
его таутомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
его таутомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
его таутомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
его таутомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
его таутомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
его таутомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
- 95 028958
его таутомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
его таутомеры, его стереоизомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые
соли.
12. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
его таутомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение по любому одному или большему количеству пп.1, 2 формулы
его таутомеры, его сольваты, его гидраты и его фармацевтически приемлемые соли.
14. Применение соединения по любому одному или большему количеству пп.1-13 или его фармацевтически приемлемых таутомеров, его стереоизомера, их смеси, его сольвата или его соли в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 2 и/или 10.
15. Фармацевтическая композиция с ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 2 и/или 10, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому одному или большему количеству пп.1-13 или его фармацевтически приемлемые таутомеры, его стереоизомер, их смеси, его сольват или его соль вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
16. Применение по п.14 для предупреждения или лечения (1) нарушений, включающих в качестве симптома когнитивный дефицит; (2) органических, включая симптоматические, психических нарушений, слабоумия; (3) задержки умственного развития; (4) [аффективных] расстройств настроения; (5) невротических, связанных со стрессом и соматоформных нарушений, включая тревожные нарушения; (6) поведенческих и эмоциональных нарушений, начинающихся в детстве и юности, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и аутистических расстройств; (7) нарушений психологического развития, нарушений развития способности к обучению; (8) шизофрении и других психотических нарушений; (9) личностных и поведенческих нарушений у взрослых; (10) психических и поведенческих нарушений вследствие использования психоактивных веществ; (11) экстрапирамидных нарушений и нарушений движений; (12) эпизодических и приступообразных нарушений, эпилепсии; (13) системных атрофий, воздействующих на центральную нервную систему, атаксии; (14) поведенческих синдромов, связанных с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (15) сексуальной дисфункции, включающей повышенное половое влечение; (16) симулятивных расстройств; (17) лечения, улучшения протекания и/или предупреждения нарушения познавательной способности, связанного с восприятием, сосредоточенностью, познавательной способностью, способностью к обучению или памятью; (18) лечения, улучшения протекания и/или предупреждения нарушения познавательной способности, связанного с возрастными нарушениями способности к обучению и памяти; (19) возрастной амнезии; (20) мультиинфарктного слабоумия; (21) черепно-мозговой травмы; (22) удара; (23) слабоумия, возникшего после ударов (постинсультное слабоумие); (24) посттравматического слабоумия; (25) общих нарушений сосредото- 96 028958
ченности; (26) нарушений сосредоточенности у детей, страдающих нарушениями способности к обучению и памяти; (27) болезни Альцгеймера; (28) слабоумия с тельцами Леви; (29) слабоумия с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика; (30) болезни Паркинсона; (31) прогрессирующего ядерного паралича; (32) слабоумия с кортикобазальной дегенерацией; (33) бокового амиотрофического склероза (БАС); (34) болезни Гентингтона; (35) рассеянного склероза; (36) дегенерации таламуса; (37) слабоумия Крейтцфельда-Якоба; (38) слабоумия, связанного с ВИЧ (вирус иммунодефицита человека); (38) шизофрении со слабоумием или психоза Корсакова; (39) нарушений сна; (40) биполярного расстройства; (41) метаболического синдрома; (42) ожирения; (43) сахарного диабета; (44) гипергликемии; (45) дислипидемии; (46) нарушенной переносимости глюкозы; (47) заболеваний яичек, головного мозга, тонкого кишечника, скелетных мышц, сердца, легких, вилочковой железы или селезенки и (48) нарушений, сопровождающихся болью.
17. Применение по п.16 для симптоматического лечения болезни Альцгеймера, для симптоматического лечения болезни Альцгеймера на продромальной стадии и/или болезни Альцгеймера от слабой до умеренной выраженности и/или для лечения нарушений познавательной способности, связанных с шизофренией.
EA201500182A 2012-07-31 2013-07-29 4-МЕТИЛ-2,3,5,9,9b-ПЕНТААЗАЦИКЛОПЕНТА[a]НАФТАЛИНЫ EA028958B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12178713 2012-07-31
PCT/EP2013/065894 WO2014019979A1 (en) 2012-07-31 2013-07-29 4-methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500182A1 EA201500182A1 (ru) 2015-07-30
EA028958B1 true EA028958B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=48906250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500182A EA028958B1 (ru) 2012-07-31 2013-07-29 4-МЕТИЛ-2,3,5,9,9b-ПЕНТААЗАЦИКЛОПЕНТА[a]НАФТАЛИНЫ

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20140045856A1 (ru)
EP (1) EP2882749B1 (ru)
JP (1) JP6356671B2 (ru)
KR (1) KR20150037950A (ru)
CN (1) CN104428302B (ru)
AP (1) AP2015008202A0 (ru)
AR (1) AR091939A1 (ru)
AU (1) AU2013298621B2 (ru)
BR (1) BR112015002118A2 (ru)
CA (1) CA2880447A1 (ru)
CL (1) CL2015000096A1 (ru)
CO (1) CO7310531A2 (ru)
EA (1) EA028958B1 (ru)
EC (1) ECSP15006871A (ru)
GE (1) GEP201706707B (ru)
HK (1) HK1208440A1 (ru)
IL (1) IL236494A0 (ru)
MA (1) MA37798B1 (ru)
MX (1) MX2015000965A (ru)
NZ (1) NZ703797A (ru)
PE (1) PE20150706A1 (ru)
PH (1) PH12015500211B1 (ru)
SG (1) SG11201500772VA (ru)
TN (1) TN2015000022A1 (ru)
TW (1) TW201418255A (ru)
UA (1) UA115561C2 (ru)
UY (1) UY34955A (ru)
WO (1) WO2014019979A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9540379B2 (en) 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2013034761A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Pyridine compounds and uses thereof
US20140045856A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP3285581B1 (en) 2015-03-26 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP3291817B1 (en) 2015-05-05 2019-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl-pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
CN107614501B (zh) * 2015-05-20 2020-01-14 广东众生睿创生物科技有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
WO2016191935A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016192083A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016209749A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000276A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
EP3156405A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
WO2017176652A2 (en) * 2016-04-04 2017-10-12 Sinopia Biosciences, Inc. Treating extrapyramidal syndrome using trapidil
AR112457A1 (es) * 2017-08-02 2019-10-30 Lilly Co Eli Derivados de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6(5h)-ona
JP2021504466A (ja) 2017-11-23 2021-02-15 オスロ ウニヴェルシティ ホスピタル ホーエフ 頻脈の治療
CN115960101A (zh) * 2022-12-30 2023-04-14 海南大学 7-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并吡啶酰胺类化合物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007137819A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Elbion Gmbh 4-AMINO-PYRIDO[3,2-e]PYRAZINES, THEIR USE AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10, AND PROCESSES FOR PREPARING THEM
WO2007137820A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Elbion Gmbh PYRIDO[3,2-e]PYRAZINES, THEIR USE AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10, AND PROCESSES FOR PREPARING THEM
WO2010054253A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
US20120178748A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2013034761A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Pyridine compounds and uses thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000319278A (ja) * 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319277A (ja) * 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
CA2520251A1 (en) 2003-03-27 2004-10-07 Pfizer Products Inc. Substituted 4-amino[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalines
WO2005041957A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
MXPA06006777A (es) 2003-12-16 2006-08-23 Pfizer Prod Inc Pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminas como inhibidores de fosfodiesterasas 2.
EP1548011A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Neuro3D Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
FR2865331A1 (fr) 2004-01-21 2005-07-22 France Telecom Procede de connexion d'un reseau domestique a un serveur cops distant et dispositif associe
FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2006-08-04 Greenpharma Sa Sa Nouvelles methodes et medicaments
CA2578368C (en) 2004-09-02 2013-07-02 Altana Pharma Ag Triazolophthalazines
JP5240899B2 (ja) 2005-01-05 2013-07-17 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリアゾロフタラジン
US7671050B2 (en) 2005-01-05 2010-03-02 Nycomed Gmbh Triazolophthalazines
BRPI0502411A (pt) 2005-03-31 2006-11-28 Univ Minas Gerais processo de desenvolvimento de substáncias como inibidores potentes e seletivos de isoformas de fosfodiesterases dos tipos 1 a 5 (pde1,pde2,pde3, pde4, pde5) na base de diocleìna, fluranol ou análogos e suas composições farmacêuticas para o estudo e tratamento de doenças cardiovasculares e produtos associados
MX2008009475A (es) 2006-01-23 2008-10-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidores triciclicos de 5-lipoxigenasa.
WO2007121319A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 University Of California Compostions and methods for determining and predicting treatment responses for depression and anxiety
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
DE102006048693A1 (de) 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Inhibition der PDE2A
US8299080B2 (en) * 2006-12-13 2012-10-30 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazo[1,5-A] quinoxalines as a PDE9 inhibitor
US20090143361A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Pyrido[3,2-E]Pyrazines, Process For Preparing The Same, And Their Use As Inhibitors Of Phosphodiesterase 10
TWI501965B (zh) 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
TW201024297A (en) 2008-09-10 2010-07-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
JP2012505231A (ja) 2008-10-08 2012-03-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アゾロピロロンメラニン凝集ホルモン受容体−１アンタゴニスト
EP2406250B1 (en) * 2009-03-11 2015-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
EP2266985A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Tricyclic Pyrimidine Derivatives as Wnt antagonists
US9540379B2 (en) 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
EP2723744B1 (en) 2011-06-27 2016-03-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
WO2013034758A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Substituted triazolopyrazines and uses thereof
AR088082A1 (es) 2011-10-13 2014-05-07 Lilly Co Eli Moduladores selectivos del receptor androgeno
US9669035B2 (en) 2012-06-26 2017-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders
US20140045856A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007137819A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Elbion Gmbh 4-AMINO-PYRIDO[3,2-e]PYRAZINES, THEIR USE AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10, AND PROCESSES FOR PREPARING THEM
WO2007137820A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Elbion Gmbh PYRIDO[3,2-e]PYRAZINES, THEIR USE AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10, AND PROCESSES FOR PREPARING THEM
WO2010054253A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
US20120178748A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2013034761A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Pyridine compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CO7310531A2 (es) 2015-06-30
PE20150706A1 (es) 2015-06-03
US20140045857A1 (en) 2014-02-13
NZ703797A (en) 2017-09-29
GEP201706707B (en) 2017-07-25
PH12015500211A1 (en) 2015-03-16
EP2882749A1 (en) 2015-06-17
CN104428302A (zh) 2015-03-18
CL2015000096A1 (es) 2015-06-19
EP2882749B1 (en) 2018-04-04
PH12015500211B1 (en) 2015-03-16
UY34955A (es) 2014-01-31
HK1208440A1 (en) 2016-03-04
UA115561C2 (uk) 2017-11-27
US9085584B2 (en) 2015-07-21
US20140045856A1 (en) 2014-02-13
EA201500182A1 (ru) 2015-07-30
JP6356671B2 (ja) 2018-07-11
AU2013298621B2 (en) 2017-12-21
TN2015000022A1 (en) 2016-06-29
KR20150037950A (ko) 2015-04-08
AP2015008202A0 (en) 2015-01-31
CN104428302B (zh) 2017-03-22
WO2014019979A1 (en) 2014-02-06
IL236494A0 (en) 2015-02-26
ECSP15006871A (es) 2015-12-31
MA37798B1 (fr) 2018-11-30
MX2015000965A (es) 2015-04-10
TW201418255A (zh) 2014-05-16
SG11201500772VA (en) 2015-02-27
AR091939A1 (es) 2015-03-11
AU2013298621A1 (en) 2015-02-05
BR112015002118A2 (pt) 2017-07-04
CA2880447A1 (en) 2014-02-06
JP2015523406A (ja) 2015-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028958B1 (ru) 4-МЕТИЛ-2,3,5,9,9b-ПЕНТААЗАЦИКЛОПЕНТА[a]НАФТАЛИНЫ
RU2694895C2 (ru) Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения
EP3091012B1 (en) Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
TWI543974B (zh) 苯基－３－氮雜－雙環［３．１．０］己－３－基－甲酮及其作為藥物之用途
EA028750B1 (ru) Селективные ингибиторы pi3k дельта
US11479552B2 (en) Substituted piperidine compounds and their use
EP2513086B1 (en) Novel antagonists for ccr2 and uses thereof
JP2009507900A (ja) 高血圧の処置のためのレニン阻害剤としての５−アミノ−４−ヒドロキシ−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−８−メチル−ノナミド誘導体および関連化合物
WO2012171863A1 (en) New selective ccr2 antagonists
US20030139417A1 (en) Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
US20230159522A1 (en) Bcl-2 inhibitor
JP6587637B2 (ja) カルボキサミド誘導体
EP2731941A1 (en) Novel and selective ccr2 antagonists
KR102667331B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
EP2576542A1 (en) Ccr2 receptor antagonists
KR20240007137A (ko) 소르틸린 활성 조절제
EP2576538A1 (en) New ccr2 antagonists
US20150183802A1 (en) Tricyclic sulfonamide derivatives
JP2015520220A (ja) シクロアルキルエーテル化合物およびｂａｃｅ阻害物質としてのその使用
KR20240056551A (ko) 중추신경계 질병의 치료에 사용하기 위한 소르틸린 조절제로서의 2-아미노-5,5-디메틸헥사노익산 유도체
US20240239804A1 (en) Furoindazole derivatives as antagonists or inhibitors of gpr84
US8314092B2 (en) Substituted [(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity H1 inverse agonists/5-HT2A antagonists
RU2803084C1 (ru) Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2
RU2782469C2 (ru) Апоптоз-индуцирующие агенты
RU2777979C2 (ru) Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU