UA115561C2

UA115561C2 - 4-МЕТИЛ-2,3,5,9,9b-ПЕНТААЗАЦИКЛОПЕНТА[a]НАФТАЛІНИ

Info

Publication number: UA115561C2
Application number: UAA201501673A
Authority: UA
Inventors: Ріккардо Джованніні; Барбара Бертані; Сара Фраттіні; Антоніо Джустіно ді; Ханс-Йоахім Ланкау; Ханс Штанге; Крістіан Грунвальд; Норберт Хьофген; Барбара Ланген; Уте Егерланд
Original assignee: Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Priority date: 2012-07-31
Filing date: 2013-07-29
Publication date: 2017-11-27
Also published as: CO7310531A2; PE20150706A1; US20140045857A1; NZ703797A; GEP201706707B; PH12015500211A1; EP2882749A1; CN104428302A; CL2015000096A1; EP2882749B1; PH12015500211B1; UY34955A; HK1208440A1; US9085584B2; US20140045856A1; EA201500182A1; JP6356671B2; AU2013298621B2; TN2015000022A1; KR20150037950A

Abstract

У заявці вказані похідні 4-метил-2,3,5,9,9b-пентаазациклопента[а]нафталіну загальної формули (І), які є інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10, застосовними для лікування захворювань центральної нервової системи та інших захворювань. Крім того, у заявці вказані способи приготування фармацевтичних композицій, а також способи одержання сполук, запропонованих в даному винаході.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

Даний винахід належить до похідних 4-метил-2,3,5,9,9р0-пентаазациклопента(а|нафталіну загальної формули (І), які є інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10, застосовними для лікування захворювань центральної нервової системи та інших захворювань.

Крім того, даний винахід належить до способів приготування фармацевтичних композицій, а також до способів одержання сполук, запропонованих в даному винаході. в? в м. АВ? ех хх

З - Т в МОМ 1

М й !

А

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Порушення пізнавальної спроможності відіграє роль у багатьох порушеннях центральної нервової системи, включаючи неврологічні порушення, такі як хвороба Альцгеймера (БА), хвороба Паркінсона і недоумство, а також в психічних порушеннях, таких як шизофренія, депресія і біполярний розлад. Оскільки населення світу старіє, зростає кількість пацієнтів, які страждають недоумством і БА. Тому більшість людей знають про порушення пізнавальної здатності, пов'язані з цими неврологічними захворюваннями (Маззоца апа Сашііег, 2010).

Однак і при психічних порушеннях порушення пізнавальної здатності негативно впливає на протікання і результат лікування захворювання. Найбільш наочним прикладом є шизофренія.

Шизофренія може мати різні клінічні картини (Атегісап РзусПіайгіс Ав5осіайоп, 1994), її симптоми можна розділити на три чіткі групи, які стосуються окремих захворювань: позитивні симптоми (епізодичні психотичні галюцинації, марення і тривожне збудження), негативні симптоми (соціальна самоізоляція, ангедонія, спрощена емоційна реакція) і порушення пізнавальної здатності (порушення виконавчої функції, вербального навчання і пам'яті, вербальної швидкості) (Тпотрзоп апа Мей»етг, 1993).

У той час як позитивні симптоми істотно полегшують за допомогою антагоніста допаміну 02, на антипсихотичні негативні симптоми другого класу та порушення пізнавальної здатності практично неможливо впливати за допомогою наявних засобів лікування. Тому в останні роки інтенсифіковані дослідження порушень пізнавальної здатності при шизофренії. Була створена всесвітня рамкова ініціатива, яка називається МАТКІС5, щодо більш докладного вивчення порушень пізнавальної здатності і розробці нових засобів лікування (Уоипа еї аї., 2009).

Однак порушення пізнавальної здатності також спостерігається у пацієнтів, які страждають на депресію, біполярний розлад (Заспз5 еї аї., 2007; Рамшигі еї аї., 2009), і у багатьох пацієнтів, які страждають порушеннями, які зазвичай вперше діагностують в немовлят, у дитинстві та юності, такі як синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДВГ) (дисайе еї аї., 2005; Тигпег еї аї., 2003).

Депресія є важким психічним порушенням, яке надзвичайно повсякденне життя. За даними

ВООЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я) депресією страждає приблизно 1095 населення світу і частота виникнення захворювання становить 295. Жінки схильні до цього захворювання більшою мірою, ніж чоловіки, і люди більш старшого віку, більшою мірою, ніж більш молоді люди. Це порушення найчастіше означає необхідність довічного лікування внаслідок прогресування захворювання і постійної повної втрати працездатності.

Найбільш помітними симптомами цього захворювання є ангедонія, почуття безвиході, зниження самооцінки, втрата апетиту та порушення сну. Схильність до суїциду також є звичайним симптомом депресії і приблизно 1095 які страждають на депресію пацієнтів здійснюють спробу суїциду (Ноїта еї аї., 2010). Депресія часто проявляється в поєднанні з тривожними порушеннями. Цікаво відзначити той маловідомий факт, що депресія також зазвичай пов'язана з різними порушеннями пізнавальної здатності (пцаїегі еї а!І., 2006; Мапавеїії ега!ї., 2006). У цьому зв'язку найчастіше повідомляли про порушення уваги і виконавчих функцій (РавієсКе-Нарегтапп еї аїЇ.,, 2005). Навіть обговорювали залучення порушень пізнавальної здатності в розвиток цього захворювання (Веск аергез5зіоп тодеї!, ВескК, 2008). Дані зовсім недавніх досліджень вказують на те, що з урахуванням ступеня тяжкості порушень пізнавальної здатності можна передбачити відсутність відповіді на лікування деякими антидепресантами (ЮОшпкіп єї а!., 2000; Сопуп єї а!., 2008).

В даний час ті способи лікування порушень пізнавальної здатності, що існують, з використанням антидепресантів, не є задовільними. Повідомляють, що більш ранні покоління антидепресантів покращують пам'ять в моделях на тваринах для навчання і пам'яті, ймовірно, внаслідок вмісту в них антихолінергічного компоненту (Киптаг апа КиїКагпі, 1996)., Показано, що на відміну від них, ЗОКІ (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), особливо флуоксетин, погіршують незалежну від гіпокампу, але не погіршують залежну від гіпокампу здатність до навчання в різних моделях на гризунах (МайПи?7і апа Спап, 2007). Щонайменше з використанням існуючих клінічних способів лікування неможливо повністю повернути порушення пізнавальної здатності. Таким чином, у страждаючих на депресію пацієнтів, які успішно піддаються лікуванню, пізнавальні здатності можна поліпшити, але не нормалізувати (СцаШегі еї аї.,, 2006). Тому антидепресант, що має високу ефективність щодо відношення до порушень пізнавальної здатності, міг би поліпшити результат захворювання.

Біполярний розлад характеризується складною симптоматологією, включаючи виражені симптоми розладів настрою, а також маніакальні напади і порушення пізнавальної здатності. У публікаціях Юіадповіїс апа еаййсісаиІ Мапиаї, 4 еайіоп, і Іпегпайопа! Сіаб5зійсайоп ої Мепіаї різогаеєг рекомендовано поділ біполярних розладів на підгрупи на підставі того, які з симптомів і нападів, депресивні або маніакальні (психотичнії, є переважаючими, і на підставі частоти нападів (Саїмапі, 2009). Фармакологічні засоби, зазвичай використовуються для лікування біполярного розладу, включають з вмістом літію; протисудомні засоби, такі як вальпроат, карбамазепін і ламотригін; і в останні роки все частіше використовують атипові нейролептичні засоби (АКатига еї аї., 2011). Описано утруднення, характерне для наявних способів лікування, яким є розвиток нечутливості до лікування з використанням протисудомних засобів, і в 3095 випадків захворювання є стійким до лікування (Розі апа Ууеї55, 2010; Саїмапі, 2009).

Синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) є порушенням центральної нервової системи, яке головним чином визначається його клінічними симптомами. СДУГ людини має різнорідну симптоматичну картину. Найбільш важливими ознаками є дефіцит уваги, імпульсивність і гіперактивність, яка спостерігається головним чином у хлопчиків. Захворювання починається в ранньому віці і найбільш виражені симптоми проявляються в дитинстві. Після настання статевої зрілості симптоми захворювання стають більш прихованими і в основному проявляються у вигляді порушення пізнавальної здатності (дисаїйе еї аї. 2005; Тигпег еї аІ. 2003).

Хоча завдяки сучасним дослідженням покращилося розуміння патомеханізму захворювання, його точна етіологія залишається неясною.

Цікаво відзначити, що симптоми, що виявляються при СДУГ, проявляються не внаслідок гіперактивності, а внаслідок гіпофункції так званої керуючої петлі смугастого тіла (Уміп«Тапіву еї а!.,, 2006; РІїг5Ка, 2005). Керуюча петля відповідає за регулювання таких пізнавальних процесів, як планування, робоча пам'ять і увага (Вепке еї аї., 2003; Еазіюп еї аі., 2007). Порушення функції префронтальної кори головного мозку або інших шляхів всередині петлі викликає імпульсивність і втрату здатності фільтрувати зовнішні збудники. Останнє є причиною симптомів стійкої уваги і гіперактивності (Корегі5 апа Умаїїї5, 2000; Соплаїе5 еї аї., 2000).

Дофамінергічна нейромедіаторна система відіграє головну роль у регулюванні активності керуючої петлі (Чисайе еї аїЇ.,, 2005). Цей висновок також підтверджено існуючими способами лікування СДУГ, які спрямовані на активацію дофамінергічної нейромедіаторної системи (Чисаїйе ве а!., 2005).

Фосфодіестерази (РОЕ) експресуються практично у всіх клітинах ссавців. До теперішнього часу у ссавців ідентифіковано 11 родин фосфодіестераз (Ехзауап, 2001). Добре відомо, що РОЕ грають критично важливу роль у передачі сигналів в клітинах. Зокрема, відомо, що РОЕ інактивують циклічні нуклеотиди ЦАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) і/або цГМФ (циклічний гуанозинмонофосфат) (5одепіпд апа Веамо, 2000). Циклічні нуклеотиди цАМФ і цГмМФ синтезуються аденілат- і гуанілатциклазами, і вони є вторинними мессенджерами, які регулюють ключові функції клітин. Синтез ЦАМФ і ЦГМФ регулюється пов'язаними з білком С рецепторами різних типів, включаючи рецептори допаміну 01 і 02 (Миї5спіег, 2001).

Фосфодіестерази різних сімейств мають різну селективність щодо відношення до субстрату.

Так, представники деяких родин гідролізують тільки цАМФ, а інші - тільки цЦГМФ. Деякі фосфодіестерази, такі як фосфодіестерази 2 і 10, інактивують і цАМФ, і ЦГМФ (Меппіїї еї аї., 2006).

Крім того, різні фосфодіестерази характеризуються різним розподілом всередині організму і, крім того, всередині конкретної тканини або органу. Наприклад, розподіл фосфодіестераз в (610) головному мозку є досить специфічним (Меппіїї єї аї., 2006).

Нарешті, сімейства фосфодіестераз мають різні регуляторні характеристики розташування усередині клітини; деякі пов'язані з клітинними мембранами, а деякі розподілені в цитоплазмі, крім того, повідомляли про їх розташування в різних внутрішньоклітинних компартментах (Сопії апа іп, 1999).

Ці відмінності у функціях і розташуванні ферментів РОЕ різних сімейств дозволяють припустити, що окремі фосфодіестерази селективно беруть участь у регулюванні безлічі різних фізіологічних процесів. Відповідно до цього, селективні інгібітори фосфодіестерази можуть з високою специфічністю регулювати різні фізіологічні та патофізіологічні процеси.

РОЕ?2 ї РОЕТ0О гідролізують і цГМФ, і цАМФ (Меппіїї еї аї., 2006; Зодегіїпод еї а!., 1999; Коїега еї аї., 1999).

Вони обидві у великій кількості експресуються в головному мозку, що вказує на їх важливу роль у функціонуванні ЦНС (центральна нервова система) (Воїдег еї аї., 1994; Меппйї еї аї., 2001).

РОЕ2 мРНК головним чином розміщена в нюховій цибулині, нюховому горбку, корі головного мозку, мигдалеподібній залозі, смугастому тілі і гіпокампі (І акКкісв єї а!., 2005; мап біамегеп 6ї аї., 2003). РОЕТО (РОЕТОА) експресується в основному в прилеглому ядрі і хвостатій шкаралупі.

Областями помірного експресування є таламус, гіпокамп, лобова кора і нюховий горбок (Меппійї еїа!., 2001).

Хоча, безсумнівно, існують великі відмінності в характері функціонування та експресії РОЕ2 і 10, експресія РОЕЗ2 в гіпокампі, корі головного мозку і в смугастому тілі, і експресія РОЕ1О в смугастому тілі, гіпокампі і лобовій корі, вказують на їх участь у порушенні механізму навчання та пам'яті. Це додатково підтверджується тим фактом, що підвищення концентрації і цГМФ, і

ЦАМФ грає роль в процесах, які обумовлюють короткочасну і довготривалу потенціації (ДВП) (ВіІоКіапа еї аї., 2006; Ргіскаєгі5 еї аїЇ.,, 2002). Вважається, що ДВП є електрофізіологічною основою довгострокової пам'яті (Вадаеїеу, 2003). У публікації Воез5 еї аї. (2004) показано, що інгібітори РОЕ2 підсилюють генерацію ДВП. Крім того, повідомляють, що селективний інгібітор

РОЕ2, ВАУб0-7550, покращує здатність до навчання і пам'ять у щурів і мишей в різних моделях на тваринах (Вое55 еї аї., 2004; Кицеп еї а!., 2006). Подібні зменшуючі порушення пізнавальної здатності впливу описані для інгібіторів РОЕ10, таких як папаверин і МР-10. У публікації Кодетег еї а. (2005) встановлено, що папаверин звертає дефіцит уваги при перемиканні між завданнями у щурів, викликаний субхронічним введенням фенциклідину, антагоніста ММОА. У публікації

Сгацег еї аї. (2009) показано позитивний вплив папаверину і МР-10 на порушення пізнавальної здатності в новій моделі розпізнавання об'єктів і на випереджаючий імпульс гальмування акустичного старт-рефлексу у щурів. Ці дані підтверджують зменшуюче порушення пізнавальної здатності вплив РОЕ2 і/або 10 і синергетичний вплив РОЕ?2 і 10 на пізнавальну здатність.

Крім того, експресування РОЕ2 в прилеглому ядрі (частина смугастого тіла), нюховій цибулині, нюховому горбку і мигдалині, і експресування РОЕ10О в прилеглому ядрі, нюховому горбку і таламусі підтверджує додаткову участь РОЕ2 і 10 в патофізіології стану тривоги і депресії (МодеїЇ еї аіІ.,, 1990). Це підтверджується дослідженнями іп мімо. Показано, що селективні інгібітори РОЕ2, ВАУбО-7550 і МО-7001, є ефективними в моделях на тваринах для стану тривоги і обумовленого стресом поведінки (Мазоооа еї а)ї., 2008, 2009).

Крім того, що гальмування РОЕ 10 призводить до зменшення порушення пізнавальної здатності й надає антидепресивну дію, є дані про можливий додатковий нейролептичний вплив інгібіторів РОЕ10. У смугастому тілі РОЕТО головним чином розташована постсинаптично в проміжних нейронах спинного мозку (Хіє еї аіІ., 2006). При такому розташуванні РОЕ1О може мати значний вплив на каскад передачі сигналів, викликаний дофамінергічним (і глютаматергічним входом в смугасте тіло, двома нейромедіаторними системами, що грають головну роль в патомеханізмі психозу. Розглядаючи дофамінергічний вхід в проміжні нейрони спинного мозку, слід зазначити, що внаслідок підвищувальної регуляції концентрацій цАМФ і

ЦГМФ інгібітори РОЕЛОА діють в якості агоністів Ю1 ї антагоністів Ю2, оскільки активація пов'язаного з білююм 5 рецептора допаміну 01 підвищує концентрацію внутрішньоклітинної

ЦАМФ, тоді як активація пов'язаного з білюом бі рецептора дофаміну 02 знижує концентрацію внутрішньоклітинної ЦАМФ шляхом інгібування активності аденілатциклази (МиїбспіІег еї аї., 2001). Відповідно до цього, повідомляють, що інгібітори РОЕ10О мають активність в декількох моделях на тваринах для шизофренії (Зсптісаї еї аї., 2008; 5іисіак еї аІ., 2006; Сгацег еї аї., 2009).

Інгібітори РОЕ10 недавно описані в публікації У. Мед. Спет, 2011, 54, 7621-7638.

Передбачається, що у разі лікарських засобів, що мають вплив на центральну нервову систему (ЦНС), незв'язаний лікарський засіб, що перебуває в інтерстиціальному просторі (610) головного мозку, знаходиться в безпосередній взаємодії або в рівновазі з центром впливу (де

Іапде апа Бапгої, 2002).

Є загальноприйнятним, що незв'язаний або вільний лікарський засіб означає сполуки, доступні для взаємодії з мішенями лікарського засобу в організмі, і це називається "гіпотезою вільного лікарського засобу".

Оскільки спинномозкова рідина (СМР) знаходиться в безпосередній взаємодії з тканиною головного мозку, передбачається, що легко забезпечується рівновага концентрації сполуки в

СМР з концентрацією в спинномозковій рідині в головному мозку (Меїпеке еї аї., 2002; Зпеп еї аі.,, 2004), таким чином, в клінічних фармакологічних дослідженнях концентрацію в СМР використовують в якості звичайної модельної заходи концентрації незв'язаного лікарського засобу (Вопаїї єї аї., 1982; СПегибіп еї аї., 1989; Сагуєг, 1989; Неїїег апа богоп, 1996; Овівттапп еї аіІ., 2004). Відповідно, для забезпечення високої фармакологічної активності сполук у ЦНС важливо, щоб сполуки, які мають вплив на центральну нервову систему, володіли високою концентрацією в СМР і високим відношенням концентрації в СМР до концентрації в плазмі.

В публікації Запдиіпейі еї аї. (1995, СеїЇ, Арг. 21, 81(2):299-307) і великій кількості останніх публікацій показано, що гальмування каналу ПЕКС ксенобіотиками та реабілітація, яка є результатом цього уповільнена при хворобах серця пов'язана з підвищеною небезпекою конкретної поліморфної шлуночкової тахіаритмії, тріпотіння-мерехтіння шлуночків.

Низька ступінь інгібування каналу ПЕКС, така як забезпечується сполуками, пропонованими в даному винаході, по суті є вкрай необхідною для терапевтичних засобів.

Відомі кілька сімейств інгібіторів РОЕ2. У УМО 2002/068423 розкриті імідазотріазінони, призначені для лікування, наприклад, порушення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, недоумства і хвороби Альцгеймера. В УМО 2005/041957 описані оксіндоли, призначені для лікування слабоумства. В УМО 2007/121319 описані інші інгібітори РОЕ2, призначені для лікування стану тривоги і депресії, в МО 2013/034761, УМО 2012/104293 ї ММО2013/000924 - призначені для лікування неврологічних і психічних порушень, в МО 2006/072615, УМО 2006/072612, УМО 2006/024640 і УМО 2005/113517 - призначені для лікування артриту, раку, набряку та септичного шоку, в М/О 2005/063723 - призначені для лікування ниркової та печінкової недостатності, порушення функції печінки, синдрому втомлених ніг, ревматичних порушень, артриту, риніту, астми та ожиріння, в МО 2005/041957 - призначені для лікування раку та тромбозних порушень, в УМО 2006/102728 - призначені для лікування стенокардії та гіпертензії в УМО 2008/043461 - призначені для лікування серцево-судинних порушень, еректильної дисфункції, запалення і ниркової недостатності, і в М/О 2005/061497 - призначені для лікування, наприклад, недоумства, порушень пам'яті, раку і остеопорозу.

І, нарешті, в МО 2005/063723 описані бензодіазепіни, призначені для загального лікування захворювань ЦНС, включаючи стан тривоги, депресію, СДУГ, нейродегенерацію, хворобу

Альцгеймера і психоз.

ЗАДАЧА ДАНОГО ВИНАХОДУ

Згідно винаходу було встановлено, що сполуки загальної формули І, запропоновані в даному винаході, є ефективними інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10.

Крім здатності пригнічувати ферменти фосфодіестеразу 2 і/або 10, сполуки, запропоновані в даному винаході, мають інші корисні фармакокінетичні характеристики. Наприклад, сполуки, запропоновані в даному винаході, мають високу концентрацію в спинномозковій рідині (СМР) і великим відношенням концентрації в СМР до концентрації в плазмі, що дозволяє використовувати більш низькі ефективні дози сполук для лікування захворювання і, отже, забезпечує інші можливі переваги, такі як зведення до мінімуму побічних ефектів. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, мають гарну метаболічну стабільність і слабку здатність утворювати біологічно активні метаболіти, і забезпечують низьку ступінь інгібування калієвого каналу ПЕКО.

Відповідно до цього, одним об'єктом винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати та їх солі в якості інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10.

Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі як інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10, мають високу концентрацію в спинномозковій рідині (СМР) і/або високим відношенням концентрації в СМР до концентрації в плазмі.

Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх сгідрати і їх фізіологічно прийнятні солі в якості інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10, що мають хорошу метаболічну стабільність.

Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх (610) суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі в якості інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10, що забезпечують низьку ступінь інгібування каналу ПЕКО.

Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх сгідрати і їх фізіологічно прийнятні солі в якості інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10, що мають слабку здатність утворювати біологічно активні метаболіти.

Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку формули І, її таутомери, її стереоіїзомери, їх суміші, її сольвати, її гідрати та її фізіологічно прийнятні солі, необов'язково разом з одним або більшою кількістю інертних носіїв і/або розріджувачів.

Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі або фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі, призначені для застосування для попередження і/або лікування порушень, пов'язаних з гіперактивністю РОЕ2 і/або 10, і/або гіпофункцією цАМФ і/або цГМФ.

Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук, пропонованих в цьому винаході.

Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі або фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі, призначені для застосування для попередження і/ або лікування захворювань або патологічних станів, на які можна вплинути шляхом інгібування гіперактивності

РОЕЗ2 і/або 10, і/або гіпофункції цАМФ і/або цГМФ, таких як (1) порушення, що включають в якості симптому порушення пізнавальної здатності; (2) органічні, включаючи симптоматичні, психічні порушення, слабоумство; (3) затримка розумового розвитку; (4) афективні розлади настрою; (5) невротичні, пов'язані зі стресом і соматоформні порушення, включаючи тривожні порушення; (6) поведінкові та емоційні порушення, зазвичай починаються в дитинстві і юності, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), включаючи аутистичні розлади; (7) порушення психологічного розвитку, порушення розвитку здатності до навчання; (8) шизофренія та інші психотичні порушення; (9) особистісні та поведінкові розлади у дорослих; (10) психічні та поведінкові порушення внаслідок використання психоактивних речовин; (11) екстрапірамідні порушення та порушення рухів; (12) епізодичні і приступообразні порушення, епілепсія; (13) системні атрофії в першу чергу впливають на центральну нервову систему, атаксія; (14) поведінкові синдроми, пов'язані з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами; (15) сексуальна дисфункція, що включає підвищений статевий потяг; (16) мимовільні порушення.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування, поліпшення протікання і/або попередження порушення пізнавальної здатності, пов'язаного зі сприйняттям, зосередженістю, пізнавальною здатністю, здатністю до навчання або пам'яттю.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування, поліпшення протікання і/або попередження порушення пізнавальної здатності, пов'язаного з віковими порушеннями здатності до навчання і пам'яті, вікової амнезії, мультиіїнфарктного недоумства, черепно-мозкової травми, удару, слабоумства, що виник після ударів (постінсультне слабоумство), посттравматичного недоумства, загальних порушень зосередженості, порушень зосередженості у дітей, страждаючих порушеннями здатності до навчання і пам'яті, хвороби Альцгеймера, слабоумства з тільцями Леві, слабоумства з дегенерацією лобових часток, включаючи синдром Піка, хвороби Паркінсона, прогресуючого ядерного паралічу, слабоумства з кортікобазальною дегенерацією, бічного аміотрофічного склерозу (БАС), хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, дегенерації таламуса, слабоумства

Крейтцфельдта-Якоба, слабоумства, пов'язаного з ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), шизофренії з недоумством або психозу Корсакова.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування хвороби Альцгеймера.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування порушень, що супроводжуються болем, включаючи, але не обмежуючись лише ними, запальну, невропатичний і остеоартрітний біль.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати застосовувати для лікування порушень сну, біполярного розладу, метаболічного синдрому, ожиріння, цукрового діабету, гіперглікемії, дисліпідемії порушеної переносимості глюкози або захворювань нирок, головного мозку, тонкого кишечника, скелетних м'язів, серця, легенів, вилочкової залози або селезінки. (610) Інші завдання даного винаходу стануть зрозумілі спеціалісту в даній області техніки безпосередньо з наведених вище і нижче коментарів.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Першим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули вд? 4 6 в М. АВ

Ух хх

З - в МОм і

М

2 в 1

А в якій

А вибраний з групи Аг, яка включає

М ж М й ж ж де май М | дл що им КМ і

Ж М Ж ж ж і ХУ хо Мах

М М М де вказані вище фенільні, піридінільні, піримідинільні, піридазинільні і піразинільні групи заміщені за допомогою ЕК! і Кг;

В' вибраний із групи К'2, яка включає

Н, галоген, МС-, С1-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл і КЗ-(СНг)-О-,деп -0,1,2, 3 або 4, де зазначені вище групи Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-алкіл-О-, Сз-Све-циклоалкіл і. КЗ-(СНг)н-О- не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:1-Сз-алкіл-;

В2 вибраний із групи К-22, яка включає

Н, НО-, галоген, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл- 01-Сз-алкіл-, феніл, гетероарил, КЗ-(СНе)п-О-, де п - 0, 1, 2, З або 4, і КЗ-(СНг)т-(СНу(СНз)-(СНе)о-

О- дет -:0,1абог2іо 0,1 або2, де зазначені вище групи Сі-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Свє-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, феніл, гетероарил, КУ- (СНг)н-О- і КЗ-(СНг)т-(СН)(СНз)-(СНг)о-О не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С1-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С1-Сз-алкіл-;

ВЗ вибраний із групи КЗа, яка включає

Н, галоген, МС-, С1-Са-алкіл- і Сз-Св-циклоалкіл-, де зазначені вище Сі-С--алкільні і Сз-С6-циклоалкільні групи необов'язково можуть містити від 1 до 9 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, МСО-, НО-, С1-Сз-алкіл- і

С-Сз-алкіл-О-;

ВУ, АВ» незалежно один від одного вибрані з групи Ка/В»а, яка включає

Н, галоген, МС-, НО-, Сі-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз- алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-О-, гетероцикліл-О-, гетероцикліл, гетероарил, К"-СНг-О- і К-(СНг)»-О-, де зазначені вище групи С1-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-Сч-

Сз-алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-О-, гетероцикліл-О-, гетероцикліл, гетероарил, К/"-СНе-О- і К"-(СНг)»-

О- не обов'язково можуть містити від ї до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів С:і-Сг-алкіл- і необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів Сі-С2-алкіл-О-;

ВУ вибраний із групи КЗа, яка включає

Н, МС-, С1-Св-алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл- і Сз-Св-циклоалкіл-О-, де зазначені вище Сі-Св-алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені 1-3 атомами галогенів;

В' вибраний із групи Ка, яка включає

Н, карбоцикліл, гетероцикліл і гетероарил, де зазначені вище карбоциклільні, гетероциклільні і гетероарильні групи не обов'язково можуть містити від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогенів Сі-С4-алкіл-, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогенів С1-С4-алкіл-О- і галоген;

В? вибраний із групи КЗа, яка включає

Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, феніл і піридил, де зазначені вище Сз-Свє-циклоалкільні, гетероциклільні, гетероцикліл-С1-Сз-алкільні, фенільні і піридильні групи не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-7 атомами галогенів С1-

Сз-алкіл-; їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі.

Якщо не вказано інше, групи, залишки та замісники, зокрема, В", В2, ВЗ, Ве», Є, В", ВВА є такими, як визначено нижче і нижче в цьому винаході. Якщо залишки, заступники або групи зустрічаються в сполуці кілька разів, то вони можуть мати однакові або різні значення. Деякі кращі значення груп та замісників сполук, запропонованих в даному винаході, наведені нижче в даному винаході.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу

А вибраний із групи АР, яка включає ж ж М Ж ж щ М

М -- но де вказані вище фенільні і піридінільні групи заміщені за допомогою К! і КУ.

А вибраний із групи Аг, яка включає

Ж Ж Ж шо с М

М що де вказані вище фенільні і піридінільні групи заміщені за допомогою К" і Кг.

А вибраний із групи А-Я, яка включає 2 2

АВ х В х ді ж і щ хе ' Мох '

М в в в!

А вибраний із групи Аг, яка включає 2

А ж ді ж й

Мо в' і н,

А вибраний із групи А", яка включає ж де зазначена вище фенільна група заміщена за допомогою К" і К-.

А вибраний із групи А?9, яка включає вУ і Й в'

В" вибраний із групи В», яка включає

Н, галоген, Сі-Св-алкіл- і Сз-Св-циклоалкіл, де вказані вище С1-Св-алкільні і Сз-Свє-циклоалкільні групи необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-.

В" вибраний із групи К'г, яка включає

Н, НзС-, Езб-, Б2НО-, ЕН2гС-, фтор, хлор і бром.

В' вибраний із групи К'-!, яка включає

Нзо-, фтор і хлор.

В" вибраний із групи ВЗ, яка включає

Н, фтор і хлор.

В? вибраний із групи К22!, яка включає

НО-, Сі-Св-алкіл-, С:і-Св-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Све-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, феніл, гетероарил, КЗ-(СНг)-О-,деп -0,1,2, Забо 4, і

ВЗ-(СНг)т(СНуСНз)-(СНг)о-О-, дет -0,Табог2іо -0, 1 або 2, де зазначені вище групи Сі-Св-алкіл- і Сі-Св-алкіл-О- містять від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-

Сз-алкіл-О-, і де зазначені вище групи Сі-Св-алкіл- і Сі-Св-алкіл-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С.:-Сз-алкіл-, зо і де зазначені вище групи Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, феніл, гетероарил, Р8-(СНг)н-О- і КЗ(СНг)т-«(СН)(СНз)-(СНг)о-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:1-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:1-Сз-алкіл-.

Вгвибраний із групи Е25, яка включає

Н, НО-, Сі-Са-алкіл-, С1-С-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз- алкіл-, феніл, гетероарил, КЗ-(СНг)п-О-, де п :- 0, 1, 2 або 3, і КЗ-(СНг)т-(СН)у(СНз)-(СНг)о-О-, де т

Еббабоїїіо-0або1, де зазначені вище групи Сі-Са-алкіл-, С1-Са-алкіл-О-, Сз-Свє-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, Н8З-А(СНг)н-О- і. К8(СНг)т-(СНуСНз)-(СНг)о-О- необов'язково можуть містити від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:-Сз-алкіл-.

В? вибраний із групи 2", яка включає

НО-, бі-С4-алкіл-, С1-Са-алкіл-О-, Сз-Свє-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, феніл, гетероарил, К8-(СНг)п-О-, деп - 0, 1, 2 або З, і вя(СНаг)т-(СН)(СНз)-(СНг)о-О-,дет « бабої іо - 0 або 1, де зазначені вище групи Сі-Са-алкіл- і Сі-Са-алкіл-О- містять від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-

Сз-алкіл-О-, і де зазначені вище групи Сі-С4-алкіл- і Сі-С4-алкіл-О- необов'язково можуть містити від 1 до

З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С.:-Сз-алкіл-, і де зазначені вище групи Сз-Св-циклоалкіл-, Сз-Сє-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, Н8З-А(СНг)н-О- і. К8(СНг)т-(СНуСНз)-(СНг)о-О- необов'язково можуть містити від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С.:-Сз-алкіл-.

В? вибраний із групи Вес, яка включає

Н, НО-, Сі-Са-алкіл-, С1-С4-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл, К8-(СНг)п-О-,деп -0, 1, 2 або 3, і К8-(СНг)т-(СН)(СНз)-(СНг)о-О-, дет «Оабоїїіо - 0 або 1, де зазначені вище групи С1і-Са-алкіл-, Сі-Са-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл, К8- (СНаг)-О- її К8-(«СНг)т- (СНУ СН»з)-(СНг)о-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С1-Сз-алкіл-.

В? вибраний із групи К2-!, яка включає

НО-, бі-С4-алкіл-, С1-Са-алкіл-О-, Сз-Свє-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, гетероцикліл, КЗ-(СНг)п-О-, де п - 0, 1, 2 або 3, ї К(СНг)т-(СНу(СНз)-(СНг)о-О-, де т «О або і о

Е 0 або 1, де зазначені вище групи С:і-Са-алкіл- і Сі-С4-алкіл-О- містять від 1 до 5, краще від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-О-, і де зазначені вище групи Сі-С4-алкіл- і Сі-С4-алкіл-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-, і де зазначені вище групи Сз-Се-циклоалкіл, Сз-Све-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, гетероцикліл, К8- 0 (СНг)п-О- і К8-(СНг)т-((СНуСНз)-(СНг)о-О- не обов'язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С-

Сз-алкіл-.

Вг вибраний із групи К29, яка включає

Н, НО-, Сі-Са4-алкіл-, С1-Са-алкіл-О-, насичений б-ч-ленний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає М або О, К8-(СНг)п-О-, деп -0, 1 або 2, і

ВЗ (СНг)т(СН)у(СНз)-(СНг)о-О-, дет « бабої іо - 0 або 1, де зазначені вище групи Сі-С4-алкіл-, С1-С4-алкіл-О-, насичений б-ч-ленний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає М або О, К8-(СНг)н-О- і К8- (СНг)т-«СНуСНз)-(СНг)о-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С1-Сз- алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:-Сз-алкіл-.

Вг вибраний із групи 241, яка включає

НО-, С1-Са-алкіл-, С1-Са-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сз-алкіл-, насичений 5- або б-членний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає М або О, К8-(СНг)-О-, де п - 0, 1 або 2, і КЗ-(СНг)т-(СНуСНз)-(СНг)о-О-, де т - 0 або і о-0або1, де зазначені вище групи С:і-Са-алкіл- і Сі-С4-алкіл-О- містять від 1 до 5, краще від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-О-, і де зазначені вище групи Сі-С4-алкіл- і Сі-С4-алкіл-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-, і де зазначені вище групи Сз-Св-циклоалкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, насичений 5- або б-членний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає 60 М або 0, КУ(СНег)-О- і К-(СНег)т- (СН) (СНз)-(СНег)о-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5,

краще від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С.:-Сз-алкіл-.

В: вибраний із групи Кг, яка включає уч ду нн о а о по п п о І у и но (в) Ге); (в) (в) (в) (в) (в) оо ; ш сЕ5 оно СЕ вс НО НО но / о, 9, ! се, ра ра (6) ра ж ІФ) -- ж У ж - (6) в) " о | (Ф) о о І ж

З ке ма у

ЕВ он но / ж ж / ж / / /й ж х , , /,/ у; но но о о но а о вс 9 - 3- Й СЕ по но но с Х- і

З ко; он СЕ.

В2 вибраний із групи К-г-", яка включає

// но / / З / І но с но-4- ; ух е но но їх он но

НО но Ес оноОсе» оно он ж /й ,/ / ,/ / / / | , Кк он х. уд но но З но о, 9,

Се. р ра ГФ) ри х ух ж (ІФ) (в) (в) -, о | о о7 о ї т, с о о ргеголола он

ЕЕ ЕВ он но й « НО й ІшФ) й но х но й ( / но о но о о о ж Б. о (в) / / . о он (в) он / я , он / о ІФ) (6) о о

В2 вибраний із групи ВЕ, яка включає /й уд й / Ж /й /й /й / / /й / ж ж

НН о о і о о о о ДФ 0 о 0 ; ш СЕ ОН ОО вб оно НО но / оо,

Мо Ссв, от от до р ух р. о

З С 5 Ф 55 Є й й ЕЕ й но й о он / й

У У.

ЕС о;

В: вибраний із групи КГ, яка включає ж Ж р //7 ж ж

За То о о он щ роя ( су" су ре но но но о о о о о о7 , о Оу , й

Й хх о (в) но ОН

ВЗвибраний із групи КЗ, яка включає

Сз-Св-циклоалкіл-, де зазначена вище Сз-Свє-циклоалкільна група необов'язково може містити від 1 до 9 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, МС-, НО-, С1-Сз-алкіл- і С1-Сз- алкіл-О-.

ВЗвибраний із групи ЕЕ», яка включає

Н, С1-Сз-алкіл-, циклобутил- і циклопропіл-, де зазначені вище Сі1-Сз-алкільні, циклобутильні і циклопропільні групи не обов'язково можуть містити від 1 до 7 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, С1-Сз- алкіл-О-, МО- і НО-.

ВЗ вибраний із групи КЗ, яка включає

Н, Нзо- і циклопропіл-, де зазначені вище групи Нзб- і циклопропіл- необов'язково можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору.

ВЗвибраний із групи КЗЗ, яка включає

Ні Нзо-, де зазначена вище група НзС- необов'язково може бути заміщена 1-3 атомами фтору.

ВЗвибраний із групи Кг, яка включає Н.

ВЗвибраний із групи ЕЗї, яка включає Нзс-, де зазначена вище група НзС- необов'язково може бути заміщена 1-3 атомами фтору.

ВЗ вибраний із групи КЗ9, яка включає циклопропіля-, де зазначена вище циклопропільна група необов'язково може містити від 1 до 7 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, С1-Сз-алкіл-О-, МО- і НО-.

ВУ, В? незалежно один від одного вибрані з групи Е"2/А??, яка включає

Н, галоген, НО-, НзС-, Езб-, Нзб-О-, 2НО-О-, ЕНгО-О-, Езб-О-, С1-Са-алкіл-О-, В'-СН»-О- і В7- (СНег)2-О-, де зазначені вище групи С1-С4-алкіл-О-, В'"-СНе-О- і К/-(СНг)2-О- не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів Сі-С2-алкіл- і необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів

Сі-Сг-алкіл-О-.

ВУ, А» незалежно один від одного вибрані з групи Кс/В»с, яка включає

Н, фтор, хлор, бром, НО-, НзС-, Езб-, Нзб-0О-, Езб-О- і К/-СНе-О-.

ВУ, В: вибрані із групи 29/85, яка включає

Н-.

Ве вибраний із групи ЕЄ», яка включає

Н, Сі-Са-алкіл- і циклопропіл-, де зазначена вище С1-С4--алкільна група необов'язково може бути заміщена 1-9 атомами фтору і/або хлору.

ВУ вибраний із групи Кг, яка включає

Н ї Сі-Сг-алкіл-, де зазначена вище С1-Сго-алкільна група необов'язково може бути заміщена 1-5 атомами фтору і/або хлору.

Ве вибраний із групи КЗЗ, яка включає

Н, НзС-, ЕН2С-, Р2НО- і Езб-.

ВУ вибраний із групи Кег, яка включає

Нзо-, ЕН2С-, Е2НО- і ЕзС-.

В? вибраний із групи РЕЯ, яка включає

Нзо-.

В' вибраний із групи Е"», яка включає

Н, феніл, гетероарил, циклоалкіл і гетероцикліл, де вказані вище фенільні, гетероарильні, циклоалкільні і гетероциклільні групи не обов'язково можуть містити від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов'язково заміщений 1-3 атомами галогенів С1-Сз-алкіл-О-.

В' вибраний із групи Кг, яка включає

Н ї феніл, де зазначена вище фенільна група необов'язково може містити від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов'язково заміщений 1-3 атомами галогенів Сі1-Сз-алкіл-О-.

В' вибраний із групи КЗ, яка включає

Н-.

В? вибраний із групи КЗ», яка включає

Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл і гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, де зазначені вище Сз-Св-циклоалкільні, гетероциклільні і гетероцикліл-Сі-Сз-алкільні групи не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає

НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-7 атомами галогенів С-і-Сз-алкіл-.

В? вибраний із групи Кг, яка включає

Сз-Св-циклоалкіл і гетероцикліл, де зазначені вище Сз-Свє-циклоалкільні і гетероциклільні групи не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-7 атомами галогенів С1-Сз-алкіл-.

ВЗ вибраний із групи КУс!, яка включає

Сз-Св-циклоалкіл і насичений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикл, який містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних з групи, яка включає М або 0, де зазначені вище Сз-Свє-циклоалкільні і гетероциклільні групи не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-7 атомами галогенів С1-Сз-алкіл-.

ВВ вибраний із групи К84, яка включає

М лтОПОСОО0 (в) (в) їй де зазначені вище групи не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів С1-

Сз-алкіл-.

ВЗ вибраний із групи РЕ82!, яка включає

М

(о, дптО ую 5 о) М о);

Н де зазначені вище групи не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів С1-

Сз-алкіл-.

ВЗ вибраний із групи КЗе, яка включає

Ж

/ Ї . Фо, (в) М,

Ж

Ж де зазначені вище групи не обов'язково можуть містити від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-3 атомами галогенів С1-

Сз-алкіл-.

ВЗ вибраний із групи КЗ", яка включає

Ж п й

ФО, й (в,

Ж ж Ж де зазначені вище групи не обов'язково можуть містити від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-3 атомами галогенів С1-

Сз-алкіл-.

ВВ вибраний із групи ЕЗї, яка включає ж ж Ж ж ж

Ф () | о ;/ / о о о

ЕЕ но он

ВВ вибраний із групи ВЕУ", яка включає

Ж ж ж Ж ж

Ж Ж Ж Ж

М ОН

Й й Й мя (в) (в) (в) о 9) о

ІФ) й он

Кожен ВХ, Нх, Зх, дехх дех ДУ, ДЯ ії Ах означає охарактеризований окремий варіант здійснення відповідного замісника, зазначеного вище. Таким чином, для наведених вище визначень кращі окремі варіанти здійснення першого об'єкта даного винаходу повністю характеризуються позначенням (Б'Х, ВХ, Ух, дехох ех, ІД, ІВВх ії АХ), де для кожного індексу х приведено окреме значення, яке знаходиться в діапазоні від "а" до самої останньої по порядку букви, наведеної вище. Всі окремі варіанти здійснення, описані позначенням, наведеним у дужках, з усіма перестановками індексів х, що відносяться до наведених вище позначень, входять в обсяг даного винаходу.

У наведеній нижче таблиці 1 представлені типові і розташовані в порядку зростання переваги з переходом від першого рядка до останнього рядка такі варіанти здійснення Е-1 - Е- 37 цього винаходу, які вважаються кращими. Це означає, що варіант здійснення Е-37, представлений в останньому рядку таблиці 1, є найкращим варіантом здійснення.

Таблиця 1:

Кращі окремі варіанти здійснення Е-1 - Е-37 даного винаходу 111 ЛАЄ ЇЇ в" ве | ве | век | ве | в" | в

ЕЛ | АЄ | вт | ва | ве | вв» | ве | вт? | ве

Б 2 | А | Вт | ве | ве | вт» | ве | вт? | ве

ЕЗ | АС | Ве | вт | ве | вт» | ве | ве | ве

ЕЕ 4 | А | Ве | вт | ве | вве | вь | Ве | ве 65 | А | Ве | вт | ве | вве | вь | вт | ве 8 | А | Ве | ве | ве | вве | ве | - | ве 85 | А | Ве | ве | ве | вве | ве | - | в

ЕЛО | А | ВУ | ве | ве | вве | в | - -

ЕЛ! | А ЇЇ ве | ве | ве | вве | ве | - | в

ЕЛ2 | А | ве | ве | ве | вве | в | - -

БЛЗ | А | ве | в | ве | вве | ве | - | -

ЕЛЛА | А | ве | в | ве | вве | в | - -

БЛ5 | де | в | ва | ва | взяв | ве | Ве | ва

ОО ЕЛ6Є | А | Ве | ве | ви | втув» | ве | в? | ве

ЕЛУ | А | Ве | ве | ви | веде | ве | - | ве

ЕЛ8 | А | Ве | ве | ви | вве | ве | - | ве

ЕЛУ | А | Ве | ве | ви | вве | ве | - | я

Б 20 | А | Ве | ве | во» | вве | вь | - | ве

Б 21 | А | Ве | ве | во» | вве | ве | - | ве

Б 22 | А | Ве | ве | во | вве | ве | - | яв

Б 23 | де | в' | ве | ва | взяв | ве | ве | ва о Е24 | А | Вт | ве | ве | вве | вь | ве | ве

Б 25 | А | ве | ве | ва | вве | ве | - | ве

Б 26 | А | Ве | ве | ве | вве | ве | - | ве

Б 27 | А | Ве | ви | ве | вве | ве | - | ве

Б 28 | А | ве | ве | ве | веде | ве | - | ви 29 | А | Ве | ви | ве | вквю | ве | - | ве

ЕЗ0О | А | Ве | ви | ве | вклю | ви | - | ве

ЕЗ1 | А | ве | ве | ве | вклю | ве | - | -

Е32 | А | ве | ви | ве | вклю | ве | | ве

ЕЗЗ3 | А | ве | ве | ве | вклю | ве | - | -

Е34 | А | ве | ви | ве | вве | в | - -

ЕЗ5 | А | Ве | ве | ве | вве | ве | | ве

ЕЗ6 | А | Ве | ви | ве | вклю | ве | - | ви

І ЕЗ7 | А | ве | ви | ве | вевю» | в | - | -

Відповідно до цього, наприклад, Е15 включає сполуки формули І, в якій

А вибраний із групи Аг, яка включає чашаенна с Сх хх , М х , ,

С со со

І чі -- | МАХ

М М М де зазначені вище фенільні, піридінільні, піримідинільні, піридазинільні і піразинільні групи заміщені за допомогою Кі В і Кг;

В' вибраний із групи К'2, яка включає

Н, галоген, МС-, С1-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-С6-циклоалкіл і КЗ-(СНг)н-О-, деп -0, 1,2, 3 або 4, де зазначені вище групи С.:-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Све-циклоалкіл і. КЗ-(СНег)п-О- не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:1-Сз-алкіл-;

В: вибраний із групи К72, яка включає

Н, НО-, галоген, С1-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-

С1-Сз-алкіл-, феніл, гетероарил, К8-(СНг)п-О-, де п - 0, 1, 2, З або 4, і ЕЗ4(СНг)т-(СНуСНз)-(СНг)о-

О- дет -:0,1абог2іо 0,1 або2, де зазначені вище групи Сі-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Свє-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, феніл, гетероарил, К8- (СНег)н-О- і КЗ-(СНг)т-(СНуСН»з)-(СНг)о-О не обов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:1-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-;

ВЗ вибраний із групи КЗа!, яка включає

Сз-Св-циклоалкіл-, де зазначена вище Сз-Свє-циклоалкільна група необов'язково може містити від 1 до 9 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, МС-, НО-, С1-Сз-алкіл- і С1-Сз- алкіл-О-;

ВУ, В? незалежно один від одного вибрані з групи 2/2, яка включає

Сз-алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-О-, гетероцикліл-О-, гетероцикліл, гетероарил, К"-СН2-О- і К-(СНг)»-

О- не обов'язково можуть містити від Її до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів С:і-Сг-алкіл- і необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів Сі-С2-алкіл-О-;

ВУ вибраний із групи КЗ, яка включає

Н, МС-, С1-Св-алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-, Сз-Св-цдциклоалкіл-С1-Сз-алкіл- і Сз-Св-циклоалкіл-О-, де зазначені вище Сі-Св-алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені 1-3 атомами галогенів;

В' вибраний із групи Ка, яка включає

ВЗ вибраний із групи КЗа, яка включає

Відповідно до цього, наприклад, Е-23 включає сполуки формули Ї, в якій

І чі -- | МАХ

В' вибраний із групи К'2, яка включає

Н, галоген, МС-, С1-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-С6-циклоалкіл і КЗ-(СНг)н-О-, деп -0, 1,2, 3 або 4, де зазначені вище групи Сі-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Све-циклоалкіл і К8-(СНг)п-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:1-Сз-алкіл-;

В: вибраний із групи К22!, яка включає

НО-, Сбі-Св-алкіл-, Сі-Св-алкіл-О-, Сз-Свє-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, феніл, гетероарил, КЗ-(СНг)н-О-,деп -0,1,2, Забодї, і

ВЗ (СНг)т(СН)у(СНз)-(СНг)о-О-, дет 0,1 абог2іо -0, 1 або 2, де зазначені вище групи Сі-Св-алкіл- і Сі-Св-алкіл-О- містять від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-

Сз-алкіл-О-, і де зазначені вище групи Сі-Св-алкіл- і Сі-Св-алкіл-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:-Сз-алкіл-, і де зазначені вище групи Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, феніл, гетероарил, Р8-(СНг)н-О- і КЗ(СНг)т-«(СН)(СНз)-(СНг)о-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:1-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С1-Сз-алкіл-;

ВЗ вибраний із групи К-За, яка включає

Сі-Сз-алкіл-О-;

Н, галоген, МС-, НО-, Сі-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз- алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-О-, гетероцикліл-О-, гетероцикліл, гетероарил, В/-СНе-О- і К"-(СНг)»-О-, де зазначені вище групи С1-Св-алкіл-, С1-Св-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-Сч-

О- необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів С1-Сг-алкіл- і необов'язково заміщений 1-5 атомами галогенів Сі-С»-алкіл-О-;

Вбвибраний із групи Кб, яка включає

В' вибраний із групи Ка, яка включає

В? вибраний із групи КЗа, яка включає

Сз-Св-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С1-Сз-алкіл-, феніл і піридил,

де зазначені вище Сз-Свє-циклоалкільні, гетероциклільні, гетероцикліл-С1-Сз-алкільні, фенільні і піридильні групи необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-7 атомами галогенів С1-

Відповідно до цього, наприклад, Е-29 включає сполуки формули Ї, в якій

А вибраний із групи Аг, яка включає 2 ж 2 ж

ОО

Мох в' в.

В" вибраний із групи Кг, яка включає

Н, НзС-, Езб-, Б2НО-, ЕН2гС-, фтор, хлор і бром:

В2 вибраний із групи Б22!, яка включає

НО-, С1-Са-алкіл-, С1-Са-алкіл-О-, Сз-Св-циклоалкіл, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сз-алкіл-, насичений 5- або б-членний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає М або О, К8-(СНг)-О-, де п - 0, 1 або 2, і КЗ-(СНг)т-(СНуСНз)-(СНг)о-О-, де т - 0 або і о-0або1, де зазначені вище групи С:і-Са-алкіл- і Сі-С4-алкіл-О- містять від 1 до 5, краще від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:-Сз-алкіл-О-, і де зазначені вище групи Сі-С4-алкіл- і Сі-С4-алкіл-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-, і де зазначені вище групи Сз-Св-циклоалкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл-, насичений 5- або б-членний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає

М або О, К8З-(СНг)п-О- і К8З-(СНг)т- (СН) (СнНз)-(СНег)о-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до З замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С.:-Сз-алкіл-;

ВЗ вибраний із групи ЕЗ», яка включає

Н, С1-Сз-алкіл-, циклобутил- і циклопропіл-, де зазначені вище Сі-Сз-алкільні, циклобутильні і циклопропільні групи необов'язково можуть містити від 1 до 7 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, С1-Сз- алкіл-О-, МО- і НО-;

ВУ, В: вибрані із групи 29/85, яка включає

Н;

ВУ вибраний із групи Кос, яка включає

Н ї Сі-Сг-алкіл-, де зазначена вище С1-Сго-алкільна група необов'язково може бути заміщена 1-5 атомами фтору і/або хлору;

ВЗ вибраний із групи Кс, яка включає

Сз-Св-циклоалкіл і насичений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних з групи, яка включає М або 0, де зазначені вище Сз-С6-циклоалкільні і гетероциклільні групи необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор і необов'язково заміщений 1-7 атомами галогенів Сі-Сз-алкіл-; їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі.

Відповідно до цього, наприклад, Е-37 включає сполуки формули Ї, в якій

А вибраний із групи Аве, яка включає ву і Й в'

В' вибраний із групи К'-!, яка включає

Нзо-, фтор і хлор;

В2 вибраний із групи В2", яка включає

Ж Ж я р ж Ж їх їх в) ів) о о он ОН Й не олошой "г

Н (в; но о о Ге) о 6) 07 , он ж к

Су 5 ФЛ щ о но ОН

ВЗ вибраний із групи КЗ, яка включає

Н, Нзо- і циклопропіл-, де зазначені вище групи Нзб- і циклопропіл- необов'язково можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору;

ВУ, Взвибрані із групи 29/85, яка включає

Н;

В? незалежно один від одного вибрані з групи Еї, яка включає

Нзо-; їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі.

Іншими кращими сполуками є такі сполуки, перераховані в таблиці 2:

Таблиця 2. т | Структура | Структура

М М Шо М М М -М М ьо НО ин юнтО

Е СІ

М м М М м М сі ІМ он сі но Жоо

СІ СІ

М М т М М м

У -- МІ -кі ». а

ІФ 0); (9) о ода

СЯ р до

МОМ МТМ

МІ -і М -

Ге) 6) » и й Ох з

Таблиця 2. ме | Структура Ме | Структура

М М М М М МУ їх -ї х -і во НО. ит ло с сі

М М Мт Ми М в хІ -К ХІЇ - кора о) но7-о сі с ко со

МТМ М іх

ХП і ХІМ - но що) сі реве р ск см ва

ХУ й -К ХМ -і

ФІ сі но й сі

Е

МУ М М М М вт

ХМІ -кі ХМ о с-м о А

С СІ ЧІ що ех М

СО сх

І Ма Мо | - -кі М М

ХІХ ой хх -К

Ї М Й

М он

Ми м БУ М м м

ХХІ - ХХІЇ в

СЕ, о НО. ит О

СІ с є

ЕЕ

/4 М, со пох Фе

ХХІ о х і ХХМ Я;

Таблиця 2. ме | Структура Ме | Структура

М Х М і» о с сі

М М

М М Зм М М тм

ХХМІЇ о -і ХХМІЇ -

Ос, пд; сі сі ЕЕ ч- ма х М їх С | с

МОм Е МОм

ХХІХ -к ХХХ Е - о ) х

К сі Й о

ЕЕ с

М

М М м м м

ХХХІ о м ХХХІ! -

У СІ гу о щ сі чх М о М 7

ХХХІ зі ХХХІМ ем

ІФ) но сфе

М МУ 4 Х

ХХХ і ХХХ дм усу, «Му сі сі хо М хи

С во

ХХХІ шві ХХХМ -й г 2

Е

З М Ма

ССС реве

Е М М тм М М М

ХХХІХ -к хі оно 0- о

СІ СІ

ММ Б Мк ТМ хи о ХИЇ о М (в) ра М с а се

Таблиця 2. ме | Структура Ме | Структура

Мк М м хи - ХМ у, но сі 6/0 с М ах М реве ія

МОм МОУ хім У ХІМ 5

Е но

СІ Р сі авта Ми хм

ХІМ на ХІМ - в./0 г С сі

М м М м хих Е -кі І у;

Е ЕЕ ях йо де

М М

М М тм М М М й -- ШІ - дк З дке ч-х М | хх М що З М м

М

І кі м Е - ж: Е р хи Е Х

М М й

М хх ех ус х

М М вт | - -їі МОм

Гм о ой ІМ -К но

Її й

ОН т ве Ге г

ММ М Ми М

І МІ -К СМ -К но но

Таблиця 2. ме | Структура Ме | Структура т ве Ге ве

М М Мо М М М их -й їх -к но Но

Е сі

ММ М М м вт

ІХІ с ЇХ - но но

СІ

М у - Х М МОм

І ХІІ Мом І; І ХІМ ГО -кі но ек с

М хх М вх хх во о св ах

І ХМ Що І ХМІ с-м

М

(в) но о о с Х- сі

М тех хх хх м

М М | - й М МОм

І ХМІ! М І ХУ - (в (в)

Ф у С З с но (в

М

І ХІХ о Я ІЇХХ - гри ОН о

СІ

; шк 5 М М р ЛИ З

МОм м що Ме ве

І ХХІ ЕМ І ХХІ -и он о 2о(у7 -- с Е

Таблиця 2. ме | Структура Ме | Структура хх М

УК до - М

М М но де ФА,

ХХ но -л ІХХМ о и - о М ва.

М

СІ ще со

М що) о Ме х Ми

ЇХХМ М І ХХМІ - дб -Е-

Ф ве З

Ми но ме

ІЇ ХХМІЇ -М І ХХ 9 и он в й -- Е М

Е

/

М

І ХХІХ Ж. Мне ФАХ І ХХХ гу тод

М о |!

ЗмиЙ хх М м СІ

СІ

Ух М жк ри м Мт т М щі ххх і ХХХІ щу тоди (9) х р сі он Сук о он он й М ж ве о Х М М вт

І ХХХ! о М І ХХХІМ но -К

Гу ї

М сі

СІ

М М Мт М М МУ

Ії ХХХУ ко І ХХУМІ о -М но СІ СІ

Таблиця 2. ме | Структура Ме | Структура ов в, авта сне

І ХХХМІЇ -К І ХХХМІЇ но М но 4 М

М сі сі р

МОСТА М Му

ІЇ ХХХІХ ДМ хо - он он

Е Е

Со о в

М М У М М УТ хсі -й ХО -К он он

М

А, се

ХО М ХСІМ пул он й г с" с! сі реве во

МОм М Мк БУ / хсМ он нак ХОМ он -К

СІ Е

М М вує М М М

ХОМІ! о и ХОМ! он -к 9 сі

Ак жк м оно М х оно М х

ХСІхХ моди с 7

ЗИМ 4 М.

Мч

Е

Таблиця 2.

Ме 17111111 Стукура.д//////// | Мб | 0 Струтурда./ и. и.

М М оно у оно Ох

СІ и СІ 7

ЗИМ хо сі жк /4 но М що м них

СІ! он "М х СІМ М

М 4 |! хх Х М

М

Е

М

С он М х М

СУ М СМІ -

ЗИМ но с хо ве хх ве

СМ -К СУПІ -К но (9) он Е

Мк вує авт вує сІіх --- сх Щ но сі он й в Бе

МОМ МТ

СХІ - СХІЇ Що он сі он з

М М вт М М МУ

СХ! Щ СХІМ Щ

ОН СІ он (9)

Таблиця 2. ме | Структура Ме | Структура

Ж М

Чй "5

М МОХ й

М вх

СсХУ -К см! ши, он м 9) он Й 7

Ух М . (в; жк

МТ Ме х

СХМІ он - СХМП 7 о но 4 |! рії

СІ "

Е

М ох - у зи

Ми М" й

Е М вх сХІх - сХх шу, о он ен " (в) сі СІ

М х

С В ро М

СХХІ ШИ; и щі -К СХХІ но 7 о М

СІ

/й ЇХ хх М. но М х | М М

СХХІЇ 07 СХХІМ - хї он М

М

Е ха ме хх М в з -

Ми М МОм

СХХУ оно СХХМІ М (о) 9 З он ху М хх М вл | - Е ( | у

МОм МУЗ

СХХМІ Е Щ СХХМІ Е но но

Е но

СІ

Таблиця 2.

Струтува | Струтува

ССС ц он /

Мк дм що

СХХІХ - схХХ вуз тоди бу гр

Е Е он он ХХ ОН жк ц 0-0 що

СХХХІ оо 07 СХХХІ о о и

Ж й Е он // щі у М ОН Е жк с, М х М х

СХХХІ! М ї СХХХІМ о о 07 х га гр.

Е СІ

М у он 7

ЧО Ок

М МОм о М Х

СХХХУ шк -і СХХХМІ о М ух АХ но М

Е

7 74 о и М щу М он у о фон" у

СХХХМІЇ М ї СХХХМІЇ! М ї

ЗМ ЗИМ

СІ СІ

Е тех М й е || Е хх

Е - о М

Е М М Мт М Х

СХХХІХ -к СХ 7 он М но ї

ХХ рії о сі й сі їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі.

Нижче більш докладно визначені деякі терміни, що використовуються вище і нижче в цьому винаході для опису сполук, запропонованих в цьому винаході.

Термінам, спеціально не визначеним у даному винаході, слід надавати значення, які їм повинен надавати фахівець у даній галузі відповідно до розкриття і контексту. Однак, якщо не вказано інше, то при використанні в описі наведені нижче терміни мають зазначені значення і використовуються зазначені нижче позначення.

У групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад, Сі-Св-алкіл означає алкільну групу або радикал, що містить від 1 до б атомів вуглецю. Зазвичай в групах, що містять дві або більшу кількість підгруп, остання названа підгрупа є місцем приєднання радикала, наприклад, замісник "арил-С.1-

Сз-алкіл-" означає арильну групу, яка приєднана до С1-Сз-алкільної групи, остання приєднана до ядра молекули або до групи, до якої приєднаний замісник.

У контексті даного винаходу термін "ядро молекули" визначається наведеною нижче структурою:

СА

М ММ

М /

М

Зазвичай становище приєднання певного залишку до іншої групи може змінюватися, тобто якщо не вказано інше, то будь-який відповідний атом, що міститься в залишку, пов'язаний з атомами водню, які можна замінити, може являтися становищем приєднання групи, яку необхідно приєднати.

У випадку, якщо сполука, запропонована в даному винаході описана за допомогою хімічної назви та у вигляді формули, то у випадку будь-яких відмінностей визначальною є формула.

Знак зірочки можна використовувати в субформулах для позначення зв'язку, який з'єднано з ядром молекули або із замісником, з яким воно пов'язане, як це визначено.

Якщо спеціально не вказано інше, то в описі і прикладеній формулі винаходу певна хімічна формула або назва сполуки включає її таутомери і всі стереоізомери, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, Е/2-ізомери і т.п.) і рацемати, а також суміші окремих енантіомерів в різних співвідношеннях, суміші діастереоізомерів, або суміші будь-яких описаних вище форм, в яких існують такі ізомери і енантіомери, а також її солі, включаючи його фармацевтично прийнятні солі, та її сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солей сполуки.

Вираз "фармацевтично прийнятна" використовується в даному винаході для вказівки таких сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які у відповідності 3 основними положеннями медицини є придатними для використання при зіткненні з тканинами людей і тварин без прояву надмірної токсичності, подразнюючої дії, алергічної реакції або інших ускладнень або ускладнень при розумному співвідношенні користь/ризик.

При використанні в даному винаході "фармацевтично прийнятні солі" або "фізіологічно прийнятні солі" означають похідні розкритих сполук, в яких вихідну сполуку змінено шляхом утворення її солей з кислотою або основою. Приклади фармацевтично прийнятних солей або фізіологічно прийнятних солей включають, але не обмежуються тільки ними, солі неорганічних або органічних кислот з основними залишками, такими як аміногрупи; солі лужних металів або органічних сполук з кислотними залишками, такими як карбоксигрупи і т. п. Наприклад, такі солі включають солі, утворені з аміаком, І-аргініном, бетаїном, бенетаміном, бензатином, гідроксидом кальцію, холіном, 2-диметиламіноетанолом, діетаноламіном (2,2'-іміно-біс- (етанол)), дієтиламіном, 2-(діетиламіно)детанолом, 2-аміноетанолом, етилендіаміном, М- етилглюкаміном, гідрабаміном, М1Н-імідазолом, лізином, гідроксидом магнію, /-4-(2- гідроксиетилуморфоліном, піперазином, гідроксидом калію, 1-(2-гідроксиетил)піролідином, гідроксидом натрію, триетаноламіном (2,2,2"-нітрило-трис-(етанол)), трометаміном, гідроксидом цинку, оцтовою кислотою, 2,2-дихлороцтовою кислотою, адіпіновою кислотою, альгіновою кислотою, аскорбіновою кислотою, І -аспарагіновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, бензойною кислотою, 2,5-дигідроксибензойною кислотою, 4-ацетамідобензойною кислотою, ()- камфорною кислотою, (ж)-камфор-10-сульфоновою кислотою, вугільною кислотою, коричною кислотою, лимонною кислотою, цикламовою кислотою, метановою кислотою, додецилсульфоновою кислотою, етан-1,2-дисульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, 2-гідроксиетансульфоновою кислотою, етилендіамінтетраоцтовою кислотою, мурашиною кислотою, фумаровою кислотою, глутаровою, гентизиновою кислотою, Ю- глюкогептоновою кислотою, Ю-глюконовою кислотою, Ю-глюкуроновою кислотою, глутаміновою кислотою, глутаровою кислотою, 2-оксоглутаровою кислотою, гліцерофосфорною кислотою, гліцином, гліколевою кислотою, гексановою кислотою, гіпуровою кислотою, бромістоводневою кислотою, хлористоводневою кислотою, ізомасляною кислотою, ОІ-молочною кислотою, лактобіоновою кислотою, лауриновою кислотою, лізином, малеіновою кислотою, (-)-Ї -дблочною кислотою, малоновою кислотою, ОіІ-мигдальною кислотою, метансульфоновою кислотою, галактровою кислотою, нафталін-1,5-дисульфоновою кислотою, нафталін-2-сульфоновою кислотою, 1-гідрокси-2-нафтойною кислотою, нікотиновою кислотою, азотною кислотою, октановою кислотою, олеіновою кислотою, оротовою кислотою, щавелевою кислотою, пальмітиновою кислотою, памоевою кислотою (ембонова кислота), фосфорною кислотою,

пікриновою кислотою, (-)-І-піроглутаміновою кислотою, саліциловою кислотою, /4- аміносаліциловою кислотою, себациновою кислотою, стеариновою кислотою, бурштиновою кислотою, сірчаною кислотою, дубильною кислотою, (-)-Ї-винною кислотою, тіоциановою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і ундециленовою кислотою. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магнію, калій, натрій, цинк і т. п. (див. також публікацію Рпаптасеціїса! зай, Вегде, 5.М. еї аї., 5.

Ріапт. 5сі., (1977), 66, 1-19).

Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за звичайними хімічними методиками. Зазвичай такі солі можна одержати за реакцією цих сполук у формі вільної кислоти або основи з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, такому як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або в їх суміші.

Солі інших кислот, які відрізняються від зазначених вище, які наприклад, застосовують для очищення або виділення сполук, запропонованих в даному винаході (наприклад, трифторацетат), також є частиною даного винаходу.

Термін "заміщений" при використанні в даному винаході означає, що будь-який один або більшу кількість атомів водню у вказаного атома, радикала або фрагмента замінені на зазначену вибрану групу за умови, що не перевищується нормальна валентність зазначеного атома і що заміщення призводить до стабільної сполуки.

Термін "частково ненасичений" при використанні в даному винаході означає, що у зазначеній групі або фрагменті містяться 1, 2 або більша кількість, краще 1 або 2 подвійні зв'язки. При використанні в даному винаході краще, якщо термін "частково не насичений" не включає повністю ненасичені групи або фрагменти.

Терміни такого типу, як "... необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сі-Сз-алкіл-О-." або "...необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С1-Сз-алкіл-", в такому вираженні, як "... групи необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:1-Сз-алкіл-О- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С1-Сз-алкіл-", означають, що зазначена група може містити від 1 до 5 замісників, де цими замісниками можуть бути галоген, НО-, С1-Сз-алкіл-О-, який не обов'язково може бути фторованим 1-7 атомами фтору, і С1-Сз-алкіл-0О-, який необов'язково может бути фторованим 1-7 атомами фтору.

Термін "галоген" зазвичай означає фтор, хлор, бром і йод.

Термін "Сі-Сп-алкіл", де п є цілим числом, рівним від 2 до п, окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає ациклічний, насичений, що має розгалужений або лінійний ланцюг, вуглеводневий радикал, що містить від 1 до п атомів С. Наприклад, термін Сі-Св-алкіл включає радикали Нзб-, Нзб-СНе-, Нзаб-СНе-СНе-, Наб-СН(СНз)-, Нзаб-СнНо-СНо-СНе-, Нзб-СН-СН(СНЗ)-,

Наб-СН(СНз)-СНе-, Нзб-б(СНз)»-, | Наб-СНо-СНо-СНо-СНео-, | Наб-СНо-СНо-СН(СНз)-, | Нзаб-СНе-

СНн(СНз)-СНе-, | Наб-СН(СНз)-СНо-СНе-, | Нзаб-СНо-б(СНз)2г-, Нзаб-С(СНз)2-СНе-, | Наб-СН(СНз)-

СН(Снз)- ії Ннаіс-СНе-СН(СНСН)-.

Терміни "карбоцикліл" і "карбоцикл" при використанні окремо або в комбінації з іншим радикалом, якщо не вказано інше, означають моно-, бі- або трициклічну кільцеву структуру, що містить від З до 14 атомів вуглецю. Якщо не вказано інше, терміни означають повністю насичені, частково насичені і ароматичні кільцеві системи. Терміни включають конденсовані, місткові і спіроциклічні системи.

Таким чином, терміни включають наведені нижче типові структури, які не зображені у вигляді радикалів, і в будь-якій формі можуть бути приєднані за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому за умови, що зберігаються відповідні валентності:

Зо

Термін "Сз-Си-циклоалкіл", де п є цілим числом, рівним від 4 до п, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає циклічний, насичений, що має нерозгалужений ланцюг, вуглеводневий радикал, що містить від З до п атомів С. Наприклад, термін Сз-С7-циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.

Терміни "гетероцикліл" і "-етероцикл" при використанні окремо або в комбінації з іншим радикалом означають насичені чи ненасичені моно- або поліциклічні кільцеві системи, що містять один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, яка включає М, О або 5(О);, де ге 0, 1 або 2, які можуть включати ароматичні кільця, що містять, якщо не вказано інше, від З до 14 кільцевих атомів, де жоден з гетероатомів не є частиною ароматичного кільця. Терміни включають конденсовані, місткові і спіроциклічні системи. Мається на увазі, що терміни включають всі можливі ізомерні форми.

Таким чином, терміни включають наведені нижче типові структури, які не зображені у вигляді радикалів, і в будь-якій формі можуть бути приєднані за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому за умови, що зберігаються відповідні валентності: (в) о Н її Н Н о т-3 1-й в Її о М и? 5 в. вв й мн

Пса дтюючюичтєоц (в)

Н Нн Нн Хі 00030035 с шоломом й о оо пі гі

Н |у Ох 270 Н Н Н Н

ОвОоОобОосося 5 5 (в) йо ооо (в) (в)

Н По ох ою 29 ОО о 5 5 охо З охо о З (в) (в)

Н ТІ о, ро) ІІ о, ро) о, ро)

ЗО

М М М М М С (в) а С С З

Н Н Н Н Н о о фо од вн с боовоооов ово осесавовово со оса з5а5обовооо ьбббоввОов з оо вас со со со со со со са со сср со Сосо- со сососо со,со

Н Н Н Щі Н

М М М М

Р у; й у; у; у; о

Зх ); 5 у; о М го) З Х В о

Н їх до о Н о г) о 8 їв М

Со 2055 09 о С и Мшку З уж М 1 о ГФ) о ГФ) Н

Н Н Н

СО СО СО СОС о (Ж 5 5 ух (9) З її до осо (в) о 5 ви М М сю бос 5 ото охо

Н о о в; М М

ОО СО СО со (в (в) (в)

У

С.

Н

НМ

(9) цк т "лав

МН ни НМ

НМ НМ й

М не у; ц | М

М

Термін "арил" при використанні в даному винаході окремо або в комбінації з іншим 5 радикалом, означає карбоциклічну ароматичну моноциклічну групу, що містить шість атомів вуглецю, яка може бути додатково сконденсована з другою 5- або б--ленною карбоциклічною групою, яка може бути ароматичною, насиченою або ненасиченою. Арил включає, але не обмежується тільки ними, феніл, інданіл, інденіл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил і дигідронафтил.

Термін "гетероарил" означає моно- або поліциклічні кільцеві системи, що містять один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з групи, яка включає М, О або 5(О);, де г - 0, 1 або 2, які містять від 5 до 14 кільцевих атомів, де щонайменше один з гетероатомів є частиною ароматичного кільця. Мається на увазі, що термін "гетероарил" включає всі можливі ізомерні форми.

Таким чином, термін "гетероарил" включає наведені нижче типові структури, які не зображені у вигляді радикалів, і в будь-якій формі можуть бути приєднані за допомогою ковалентного зв'язку до будь-якого атому за умови, що зберігаються відповідні валентності:

н о г: І Ом М В.

Ще У - Бк в. чо «ж

З 90000 МУ о. оду ре й 0 ше С В : : я ЧИ; ; й ли ше яд ши ія

Я о 5. и Му 8. «2 жк «7 к; аа: ШЕ ; ж шк й (7 42 'ч, КИ їх ГУ Мем

М її і осоповБОос і Мо я Мосс ! КОМ ем що Ж й М ві ії ще

І "и аа , 5 м ЕК евро

ІЗ фо осн М з соя дк со со со 5 СУ де у 5 : в м та ит» зей, дл ой Я годен

Со бо сс Со Со с М ве ШЕ а ВШ ВК - ес до с кі : кс ку ж . Кв са: шк й а: ще я п ви ПИ ший денний

С» о Со со со сОосОо се с со тан, Я кесаВ, т с- "Х 7 м Й Ще

Со 0 05) "З ЧЕ Ка нат НН НЕ

Багато з термінів, наведених вище, можна використовувати повторно у визначенні формули або групи і в кожному випадку вони мають одне зі значень, наведених вище, незалежно один від одного.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна одержати за методиками синтезу, в принципі, відомими. Краще, якщо сполуки одержують за описаними нижче методиками, запропонованими в даному винаході, які більш докладно описані нижче в даному винаході.

Одержання

Наведені нижче схеми в якості прикладу в загальному ілюструють спосіб одержання сполук, запропонованих в даному винаході. Окреслені абревіатурами замісники можуть бути такими, як визначено нижче, якщо в описах схем не наведено інших визначень:

Схема |: : | В. т

В вд ши в. А ло щу потснккннвккніненоб ов ; - . же ДК ста ви св, хм ше ж ше ШЕ: т ШОН або МеОН, Не к ря; щі

КТ стадія 1 в Росі, стадія 5 го вим зер стадія З нАсОНННИ, в с І ра о важн,веюН, КІ ве «хтадій 5 чо "(С пксо г що : НАСОС або НАННЮТ я ; '

Ок МН пбіео р окееоокнітні сно інет М б й Е є Т стадія 4 І

КА ми, б. циклогансанол стадія й Вова а зи ре

КА ше

ДТ

Схема 1: На першій стадії заміщені 1,2-піридодіаміни (А), наявні в продажі або отримані за добре відомими описаними методиками, вводять в реакцію з відповідним складним 1,2- кетоефіром або кислотою в ЕН або Меон, що використовуються в якості розчинників, при кімнатній температурі і одержали відповідні проміжні піридо(2,3-б|Іпіразінони (В, С). При необхідності регіозомери поділяють за допомогою флеш-хроматографії і обробляють за допомогою РОСіІз при нагріванні і одержують 2-хлор піридопіразини (0). Нуклеофільне заміщення проводять з використанням гідразингідрату у відповідних розчинниках (наприклад,

ЕН) при кімнатній температурі і одержують відповідні похідні піридо|2,3-б|піразин-З-ілів (Р).

Реакція з відповідними ацетилхлоридом або карбоновими кислотами в присутності реагенту сполучення (наприклад, ГАТУ або ТВТИ) та основи (наприклад, ТЕА або ДІПЕА) дає відповідні гідразиди (Е), які іп 5йи вводять в реакцію циклізації з триазольним ядром шляхом нагрівання у відповідному розчиннику (наприклад, циклогексанолі).

Альтернативно, на стадії 5 одержані заздалегідь похідні гідразидів вводять в реакцію з 2- хлорпіридопіразинами (0) у відповідних розчинниках (таких як ДМФ) і одержують проміжні гідразиди (Е), які потім перетворюють на сполуки (з так, як описано вище, або 2- хлорпіридопіразини (0) безпосередньо нагрівають з відповідними гідразидами у відповідному розчиннику, такому як циклогексанол, при високій температурі.

Інші зазначені в прикладах сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують відповідно до схеми 2:

Схема: в 95 йо

На о М НВ ; ; Ка. се НВ в С зовано фолтеєнту а і й Є ревгснтй ду м я й шк

МЕ я ан ШИ. ув ! бесОу МО МА оте аю ДМФ ошщи ну в ше я їй ві : о ; ,

Інші зазначені в прикладах сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують алкілуванням відповідного похідного фенолу (одержують так, як описано на схемі 1) алкілуючими реагентами (наприклад, похідними хлоридів, бромідів або тозилатів) в присутності придатної основи (наприклад, ІЇВиОК або С52СОз) в розчиннику, такому як ДМФ, при нагріванні або шляхом розкриття циклу відповідних епоксидних фрагментів в присутності придатної основи (наприклад, С520Оз) в розчиннику, такому як ДМФ або ДМА, при звичайному нагріванні або з використанням мікрохвильового випромінювання.

Ех і Ку: Сполуки прикладів 13, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, Зга, 33, 34, 35, зба, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 106, 107, 10ва, 10860, 108с, 1084, 109а, 1090, 109с, 1094, 11056, 1104, 111 одержують за описаним вище методиками.

Схема 3:

Нв ве ю ; ; г На ат ка оша ша ня вини он м о Їх і Ой ві М осв ДМ ше, К. ше | І - ша

У дені петрівання їх - о

Інші зазначені в прикладах сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують шляхом ароматичного нуклеофільного заміщення за реакцією ароматичних фторзамісних похідних (одержують так, як показано на схемі 1) з первинними і вторинними спиртами в присутності придатної основи (наприклад, ВОК або С52С0О3) в розчиннику, такому як ДМФ, і при нагріванні.

Сполуки прикладів 58а, 586, 58с одержують за описаною вище методикою.

Схема й; вк во цк вк ко до ВВ Ве. они Мине т ж щ во ін ФІ С не мех ! з ств вз7 а КИ; йа" ши ЗМ ти вн рон -- шия Нідкіююна нари ше «В ану ання В

Що я е тою 19

Інші зазначені в прикладах сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують за добре відомою реакцією перехресного поєднання (тобто реакцією Соногашира, див. наприклад,

Огдапіс І енегв, 2007, мо!. 9, р. 4057 - 4060) з використанням в якості вихідних речовин відповідних ароматичних галоген заміщених похідних (Х - Вг, І). Потім одержані ненасичені, які містять потрійний зв'язок, проміжні продукти перетворюють на кінцеві сполуки шляхом відповідного відновлення з використанням каталізатора Вілкінсона КПСІ(ТРР)з в атмосфері водню і в толуолі, що використовується в якості розчинника.

Сполуки прикладів 66, 67, 68, 69 одержують за описаною вище методикою.

Альтернативно, такий же синтетичний підхід використовують для проведеного заздалегідь одержання гідразидів, які потім вводять в реакцію з проміжним продуктом О так, як це описано на схемі 1.

Схема 5 сивий реакція в й НІ кан | - совоавим дао Оекіювк т г ЯК аннітнннкіт в: ИН зд аа рай Й СЯ х ноя АЖ

У, ; кО и лану вом » ! як си Зо Вер Ми «о ар чих З мн її ви й о В ди ех реп пжлттачнта ківі - й

Н 3 ОД давно НО. . Х сві

М КО щі

Сполуки прикладів 64 і 65 одержують за описаною вище методикою.

Схема 8: в ве Ве обои МооНВ кри пнивеві

Ж й т а. ізопрожя МОВ: хм а ше Ме: мете же ря, їх жетон або аньдегід мкс йо си тгФ У й ді хи щі

Інші зазначені в прикладах сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують так, як описано на схемі 6. На першій стадії відповідні ароматичні галогензаміщені похідні (Х - І) обробляють ізопропілмагнійбромідом у відповідному розчиннику (такому як ТГФ) при низькій температурі, потім додають відповідне похідне кетону або альдегіду.

Сполуки прикладів 70, 71, 72, 73, 74 одержують за описаною вище методикою.

Схема 7 -к пек пи ЗЕ пе фавопрювіп Нв ТИ Хм що т у ду -- де

Н

Кн з м оц Й Й

Ї я цикпагавювноп, 1 ! т я у ее

Сея Й є

Сполуки прикладів 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 9ба, 960, 96с, 97 одержують за описаною вище методикою.

Скема Є: , це ще: ' не Ї і В и Мои й як Її т. хів рови чу не

Е Й но зи з : їх

Х ХХ я тні те ши см знтьу Бема ЯМ ук, ; І З инюшяннннію. ек на я

Ук й , ж з су -Я й -НЕ я Кк

Інші зазначені в прикладах сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують так, як описано на схемі 8. На першій стадії відповідний ароматичний альдегід одержують за реакцією галогензаміщених похідних (Х - І) з п-Ви! ії у відповідному розчиннику (такому як ТГФ) при низькій температурі, потім додають сухий ДМФ в ТГФ. На другій стадії при низькій температурі додають відповідний наявний у продажу реагент Грін'яра.

Е7: Сполуки прикладів 59, 61, 62, 63 одержують за описаною вище методикою.

Схема 9 не що

КЕ ГУ ЧИ ще шо «В

Зб ки й бриф й ке "гу Кк прут етожвнннійни НУМО преветктоюьсоню вия СМ ви я яр | НИ т ї- кВОнкода. Ше жо РУ й ев а х. «ви

Х ди й ман, ще са ще 1 вич пен . Я МОХ зе --7 Я пани

КК дя з

Інші зазначені в прикладах сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують так, як описано на схемі 9. На першій стадії відповідний кетон одержують за реакцією галогензаміщених похідних (Х - І, Вг) з трибутил-(1-етоксивініл)уоловом у присутності РІ(РР:з)4.

Потім епоксид, одержаний за реакцією з відповідним триметилсульфонійілідом, вводять в реакцію розкриття циклу з гідридом і подальшу реакцію окислення з використанням відповідних реагентів, таких як діоксид марганцю, в підходящих розчинниках (ДХМ).

Сполуки прикладів 76, 77, 78, 79 одержують за описаною вище методикою.

Аналогічним чином, гомологічні похідні сполук прикладів 80, 81 одержують, проводячи першу стадію так, як описано на схемі 9а.

Схема ба п. не н о. ве ; В мк ях, ВВ

В що еВ й ше судах ж Я

Я пойрсовнітв яз че бу вівця, ООН НК дачу ра зопрвтвковіниях Я Я Кн а во ; М ппннонананвивнн дн пннлнях - ддндніндміенікокву з й йо шо же небупільвуанокново Кл -Е х кі в; ж ск ря що Я т о шк, ве во пи ОО з ще вит | 7 -ое

Ну зах. ув о нн ря сюема 10 це І ій Меси ВВ в ве що. дит «оче отко ОС вові

Ж ГА КИ нердеюан і, ж шк од 5 | ща ДИВ Щи

ДЕ стю ве че вав), К- Що пек й ди ще Кия я н п

Інші зазначені в прикладах сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують так, як описано на схемі 10. На першій стадії при реакції поєднання Судзукі з підходящими бороновими кислотами або їх ефірами (такими як, наприклад, 2-ізопропінілдіоксаборолан, схема 10) утворюється відповідний подвійний зв'язок. На другій стадії гідратація подвійного зв'язку (НСі/діоксан) забезпечує введення гідроксигрупи.

Сполуки прикладів 10360, 10360, 103с одержують за описаною вище методикою.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна з успіхом одержати за методиками, описаними в наведених нижче прикладах, які для цієї мети можна об'єднати з методиками, відомими спеціалісту в даній області техніки з літератури.

Як вже зазначено вище, сполуки загальної формули І, запропоновані в даному винаході, і їх фізіологічно прийнятні солі мають цінні фармакологічні характеристики, зокрема, як інгібітори фосфодіестерази 2 і/або 10.

Біологічні приклади

Вплив іп міїго:

Вплив іп міго сполук, запропонованих в даному винаході, можна продемонструвати за допомогою наведених нижче біологічних досліджень. а) Протокол дослідження радіоактивної РОЕ2:

У всіх експериментах використовували методику дослідження "Рпозрподієзієегазе |("-НІСАМР

ЗРА Епгуте Аззау" (ТККО7090, СЕ Неайпсаге Еигоре СОТЬН). Ферментативну активність РОЕ2 і інгібуючу активність сполук визначали шляхом дослідження перетворення І"НІЦАМФ в

ГНІАМФ. ІНІАМФ зв'язується з сцинтилятором, просоченим в гранулах з силікату ітрію, що призводить до посилення сцинтиляційних сигналів. Сполуки, які інгібують відповідні ферменти, знижують кількість утворився НІАМФ і, відповідно, кількість реєстрованих імпульсів.

Лізат 5Е9, що містить РОЕЗ2А, інкубували з ІЗНІ цАМФ при кімнатній температурі протягом 1 год і реакцію зупиняли шляхом додавання гранул для аналізу за допомогою СПА (сцинтиляційний проксимальний аналіз) в 18 мМ розчині сульфату цинку. Зв'язування (-НІАМФ з гранулами для аналізу за допомогою СПА визначали щонайменше через З години після осадження гранул, сигнал реєстрували з використанням ТорСоишпі при часу запису, рівному З хв/лунка.

Білок РОЕ2А експресували в клітинах 59 шляхом інфікування бакуловірусів. Після інфікування клітини інкубували протягом - З днів і вироблення білка підтверджували за допомогою вестерн-блотингу. Клітини збирали центрифугуванням і таблетку клітин заморожували в рідкому азоті, потім повторно суспендували в З3Ф (забуферений фосфатом фізіологічний розчин), що містить 195 Тгтйоп Х-100 та інгібітори протеази. Після інкубування на льоду протягом 45 хв продукт розпаду клітин видаляли центрифугуванням (13000 об/хв, 30 хв).

Умови проведення аналізу були наступними:

Буфер, що використовувався в описаному вище дослідженні, був наступним: " Ттів - тріс(гідроксиметиламінометан) я БСА - бичачий сироватковий альбумін -х ЕПТА - етиленглікольтетраоцтова кислота

Більш докладний опис протоколу:

У 384-лунковий планшет (ОріїРіаїе, білий) піпеткою додали наступні компоненти (вручну або з використанням автоматичних піпеток): 20 мкл розчину досліджуваної сполуки (досліджувана сполука розводили в буфері для аналізу до концентрації вдвічі більшої необхідної), - 10 мкл що містить РОЕ2А препарату (фермент розводили в буфері для аналізу до концентрації білка, що дорівнює 0,5 нг/мкл), я 10 мкл РНІЦАМФ (розводили в буфері для аналізу до концентрації ЦАМФ, що дорівнює 80

НМ).

У кожному експерименті досліджували контролі: позитивний контроль: без додавання інгібітору, ДМСО (диметилсульфоксид) при концентрації, що використовується для розведень сполук, негативний контроль: без додавання РОЕ?2 (лізат 5Е9 замість лізату ЗЕЗ/РОЕ2А).

Визначення вираженого в 95 інгібування:

Активність позитивного контролю (за вирахуванням значення для негативного контролю - фону) брали такою,що дорівнює 10095 і активність у присутності сполуки висловлювали щодо цього значення, прийнятого за 10095.

Визначення ІСво:

ІСво розраховували за допомогою СгарпРай Ргізт або іншого відповідного програмного забезпечення із завданням значення, що дорівнює 100, для позитивного контролю і що дорівнює 0 для негативного контролю. Для розрахунку ІСсо зазвичай вибирали 11 розведень досліджуваної сполуки.

Юр) Протокол дослідження радіоактивної РОЕ10О:

Для визначення інгібуючої активності сполук по відношенню до РОЕ1О в описаний вище протокол вносили такі зміни:

Детальніше, протокол полягав у наступному:

У 384-лунковий планшет (ОріїРіаїе, білий) піпеткою додали наступні компоненти (вручну або з використанням автоматичних піпеток): 20 мкл розчину досліджуваної сполуки (досліджувану сполуку розводили в буфері для аналізу до концентрації вдвічі більшої необхідної), я 10 мкл що містить РОЕТОА препарату (фермент розводили в буфері для аналізу до концентрації білка, що дорівнює 0,3 нг/мкл), - 10 мкл індикатору ЦАМФ (розводили в буфері для аналізу до концентрації цАМФ,

щодорівнює 80 Нт, питома радіоактивність «4 мКи/л).

Після додавання всіх З компонентів планшети недовго центрифугували і інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хв. Реакцію зупиняли шляхом додавання 20 мкл містять ітрій гранул для аналізу РОЕ за допомогою СПА, що містять 18 м розчин сульфату цинку у воді.

Щонайменше через З години після осадження гранул сигнал реєстрували з використанням

ТорсСоишпі при часу запису, що дорівнює З хв/лунка.

Білок РОЕТОА експресували в клітинах 59 шляхом інфікування бакуловірусів. Після інфікування клітини інкубували протягом - З днів і вироблення білка підтверджували за допомогою вестерн-блотингу. Клітини збирали центрифугуванням і таблетку клітин заморожували в рідкому азоті, потім повторно суспендували в ЗФФ (забуферений фосфатом фізіологічний розчин), що містить 195 Тгйоп Х-100 та інгібітори протеази. Після інкубування на льоду протягом 45 хв продукт розпаду клітин видаляли центрифугуванням (13000 об/хв, 30 хв).

У наведеній нижче таблиці представлені результати описаних вище експериментів.

Таблиця 3:

Активність сполук прикладів, наведених в експериментальному розділі, визначена за допомогою описаних вище досліджень (аналіз радіоактивної ЦАМФА за допомогою СПА).

РОЕ2г, ІСво РОЕТ0, ІСво РОЕ2г, ІСво РОЕТ0, ІСво 24 | 0138 | 669 | 40 | бої я4ш

Інше, без використання радіоактивних речовин, дослідження іп міго проводили наступним чином: с) Дослідження фосфодіестерази (РОЕ) 2А і 10 з використанням флуоресцентного субстрату

Принцип дослідження:

В ході реакції РОЕ відбувається розщеплення ЦАМФ з утворенням АМФ. Для визначення активності ферменту використовували систему ІМАР (МоїІесшаг Оемісе) і для детектування використовували поляризацію флуоресценції (ПФ). В якості субстрату для реакції використовували такий, що містить флуоресцентну мітку ЦАМФ, і одержували що містить мітку

АМФ. Флуоресцентний АМФ специфічно зв'язується з великими наночастинками на основі М (І), що призводить до зниження частоти обертання субстрату і, таким чином, збільшує його поляризацію.

Детальний опис методики:

Інгібування активності ферменту РОЕ 2А або 10 досліджували з використанням, що містить флуоресцентну мітку субстрату ІМАР-Рпозрподіезієгазе-сСАМР (Моїесшціаг ЮОемісев5, Огаєг Мо. 87506), ІМАР ТА-ЕНЕТ (резонансний перенос енергії флуоресценції з роздільною здатністю за часом) зЗсгеепіпд Ехрге55 (МоїІесшаг ЮОемісе5, Огдег Мо. К8160, компонент ТК-ЕКЕТ не використали) і білула РОЕ2А або РОЕ10, експресуватися в клітинах 5Е9 шляхом інфікування бакуловірусів. Після інфікування клітини інкубували протягом - 3 днів і вироблення білка підтверджували за допомогою вестерн-блотингу. Клітини збирали центрифугуванням і таблетку клітин заморожували в рідкому азоті, потім повторно суспендували в ЗФФ, що містить 195 Топ

Х-100 та інгібітори протеази. Після інкубування на льоду протягом 45 хв продукт розпаду клітин видаляли центрифугуванням (13000 об/хв, 30 хв). Оскільки клітини 59 не експресують ферменти, що гідролізують ЦГМФ, у великій кількості, додаткове очищення білка не було потрібне.

Всі реакції проводили в 384-лункових чорних планшетах Оріїріагез5, РегКкіп ЕїІтег, ії з використанням, буфера для проведення реакції ІМАР, що містить 0,195 Тмееп20 (компонент набору).

Сполуки серійно розводили в ДМСО. Шляхом проведення проміжної стадії розведення за допомогою буфера для проведення реакції концентрацію ДМСО знижували до що дорівнює 1905

ДМСО в розчині для проведення реакції. Дослідження починали з використанням, 10 мкл ферменту («10 нг/лунка, в залежно від порції препарату), 5 мкл сполуки, реакцію ініціювали шляхом додавання 5 мкл що містить мітку ЦАМФ, (кінцева концентрація 30 Нт), суміш одразу перемішували з використанням, Еррепаогі МіхМагїе (2000 об/хв) протягом 15 с і потім інкубували при кімнатній температурі в протягом 90 хв у темряві. Реакцію зупиняли шляхом додавання 60 мкл зв'язуючого буфера для ПФ/ЦАМФ, (компонент набору). Після інкубування протягом щонайменше ще 90 хв (при кімнатній температурі, в темряві) досліджувані розчини зчитували (збудження при 485 нм/випускання при 525 нм) за допомогою зчитувального пристрою Емівіоп

Миабеї! Неадег (РеКіпЕІтег).

Кожен планшет для дослідження містив лунки з розріджувачів (1956 ДМСО) в якості контрольних для дослідження неінгібованої реакції (- 10095 контроль) і лунки, що не містять фермент, прийняті за 095 контролі.

Аналіз результатів проводили шляхом розрахунку вираженого у відсотках інгібування шляхом зіставлення даних, одержаних в присутності досліджуваної сполуки, з даними для контрольних зразків, що містять розчинник (прийнятий за 10095 контроль, відсутність інгібування), і нижнім контрольним значенням (прийнятий за 095 контроль, без ферменту).

Значення ІСво розраховували за допомогою Абзау Ехріогег або іншого відповідного програмного забезпечення шляхом апроксимації залежностей, одержаних щонайменше для 8 різних концентрацій сполук. Концентрації сполук можна змінювати в необхідному діапазоні, але зазвичай вони знаходяться в діапазоні від 10 мкМ до 0,1 пМ.

Таблиця За:

Активність сполук прикладів, наведених в експериментальному розділі, визначена за допомогою описаних вище досліджень (методика ІМАР з використанням, флуоресценції).

При. | Ме | РОБ, | При. ри | РОБ, При | ре? | рРОБІО, клад МКМ ІСво (мкМІ | клад МКМ ІСво |(мкМ| | клад МКМ ІСво (мкМІ 1 | 0041 | 09355 | 55 / 0080 | 5298 | 96 / 0043 | 5945 2 | 0003 | 0033 | 5ба / 0033 | 2435 | Оба | 0199 | 10,000 4 | ого | 0256 | 56 / 0002 | 061 | обо | 0087 | 10,000 6 | 0003 | ото | 5бо./ 0001 | 0066 | 97 / 0004 | 242 8 | 0002 | 0008 | 57а / 0012 | 067 | 975 | 0004 | 0891 9 | бот | 0015 | 575 0003 | бої | 98 / 0139 | 1,560 ло | 0229 | 0254 | 58 | 0143 | 0663 | 99 / 0125 | 1510 15 | 02 | лів | 60 0019 | 0бевб | ло3Б/ ло | 0,000 22 | 0207 | 9317 | 66 | 0003 | 0,674 | ї05а / 0104 | 3,630 25 | 0038 | 75333 | 68 | 0002 | 7007 | 106 | обо | 1,940

Таблиця За:

При. | Ме | РОБ, | При. ри | РОБ, При | ре? | рРОБІО, клад МКМ ІСво (мкМІ | клад МКМ ІСво |(мкМ| | клад МКМ ІСво (мкМІ 27 | 0018 | 0958 | 69 / 0001 | 0891 | ба 0429 | АЮ 40 | 0077 | 8707 | 80 | 0010 | 5405 | 094 0004 | 1,830 45 | 0005 | 1488 | 86 | 0434 | 5750 | її2га | 0025 | 2600 48 | 0008 | ї52о | 89 / 0018 | 087 | 114 | 0022 | 10000 49 | 0033 | 3760 | 90 / лоз | 0485 | її4а / 0009 | 10000 (54 | 0058 | 0798 | 95 | 0005 | 193696

Вплив іп мімо:

Експериментальні дослідження на тваринах і аналіз зразків (СМР):

Досліджувані сполуки вводили тваринам (щурам) різними шляхами при дозах, що дорівнюють 10,0 або 5 мкмоль/кг (і при пероральному, і при внутрішньовенному введенні). Після введення сполуки тварин умертвляли в камері, що містить СО», і обережно відбирали проби

СМР шляхом пункції мозжечково-мозкової цистерни. Відразу після відбору проб СМР відбирали зразки крові шляхом пункції серця і вирізали головний мозок. Кров збирали в покриті за допомогою ЕДТА (етилендіамінтетраоцтової кислоти) Місгомене і шляхом центрифугування одержували плазму. Концентрацію досліджуваних сполук в плазмі, СМР або гомогенізат головного мозку визначали за допомогою ВЕРХ-МО-МОС.

Таблиця 4:

Концентрація в плазмі, головному мозку і СМР

При- | Час Концентра-/ /Концентра- с(в головному мозку)/ Концентра- с(в СМР)/ клад | (7) (г) ція в плазмі | ція в головному с(в плазмі) ція в СМР с(в плазмі) (нмоль/л) | мозку (нмоль/л) (нмоль/л) 2187 341051 223146 | 07. | 79 | 009 641 2 | 788 254 | 05 | 37 | 006 1130 2377 49 | 2 | 239 | 47 | 02 | пз | о (Проміжок часу між введенням і відбору зразків СМР

З наведених вище експериментальних результатів спеціалісту в даній області техніки очевидно, що сполуки, запропоновані в даному винаході, є не тільки досить активними інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10, але також мають високу концентрацію в СМР і відповідне ставлення концентрації в СМР до концентрації в плазмі.

Метаболічна стабільність

Метаболічну стабільність сполук, запропонованих в даному винаході, досліджували наступним чином:

Метаболічну розкладання досліджуваної сполуки досліджували при 37"С з використанням, мікросом печінки, одержаних з різних видів. Розчин з кінцевим обсягом, що інкубується, що дорівнює 100 мкл в кожен момент часу, містив буфер Ттгі5, при кімнатній температурі у якого значення рН, дорівнює 7,6 (0,1 М), хлорид магнію (5 мМ), мікросомальний білок (1 мг/мл у випадку людини і собаки, 0,5 мг/мл у випадку інших видів) і досліджувану сполуку при кінцевій концентрації що дорівнює 1 мкМ. Після попереднього інкубування при 37"С протягом нетривалого періоду часу реакції ініціювали шляхом додавання бета- никотінамідаденіндинуклеотидфосфату у відновленій формі (МАОРН, 1 мм) і зупиняли шляхом перенесення аліквоти в розчинник через різні проміжки часу. Після центрифугування (10000 г, 5 хв) в аліквоті надосадової рідини визначали кількість вихідної сполуки за допомогою ІС10

МС/МС. Період напіврозпаду визначали за нахилом залежності концентрації від часу, побудованої в напівлогарифмічному масштабі.

Таблиця 4:

Стабільність сполук, запропонованих в даному винаході, в мікросомах печінки людини.

Період Період Період

Приклад напіврозпаду 1/2 (хві Приклад напіврозпаду 1/2 (хві Приклад напіврозпаду 1/2 (хві 5 | .ЮБх43 юЮюЮДщ | 855 | щ 130 | 7 | 90 ( 6 | юЮююмхмлвб15ба | 7130 | 78 17777717177791 ши п не з п ПО: ПО ЕТ Я ПО: ТЛО ПО: Х ХО

Таблиця 4:

Періо Періо Періо 32 | .-.юрюЮю7130. 1586 |7777171113077777 17189 | 71111301 42 | 7130 17163 | -/,цлоо 1196 | 2 щ- мо 44 | 71301766 | 57 ..юЮюЮюЮЙЮ0Й7399 | щ- 1307 46 | -.юрю7130 171768 | 77773977 11 |1111122сСщС 47 | 771307 17769 | .-ЮюДи5377771111ло2 | 71301 51 | 1111171307771773 | 77130 17111111 52 | 771301 75 | 130 | її

Дослідження каналу ПЕКС (пов'язаного з геном людини ЕШПег-а-до-до-)

Інгібування каналу ПЕКО сполуками, запропонованими в даному винаході, досліджували наступним чином:

Клітини НЕК (клітини нирок ембріона людини) 293 стабільно трансфікованих допомогою

ПЕВНО КДНК.

Клітини заливали омиваючою рідиною, що містить (в мМ): Масі (137), КСІ (4,0), Мосі"» (1,0),

Сасі» (1,68), глюкозу (10), НЕРЕЗ (М-2-гідроксиетилпіперазин-М-2-етансульфонова кислота) (10), рН 7,4 встановлювали за допомогою МаоОН. Петч-піпетки виготовляли з трубок з боросилікатного скла з використанням, горизонтально розташованого виштовхувача і наповнювали розчином для піпетування, що містить (в мМ): К-аспартат (130), МосСіг (5,0), ЕГТА (5,0), К2АТФ (4,0), НЕРЕЗз (10,0), рН 7,2 встановлювані за допомогою КОН. Опір мікроелектродів знаходився в діапазоні від 2 до 5 МОм.

Стимуляція та реєстрація:

Мембранні струми виміряли з використанням підсилювача фіксації потенціалу ЕРС-10 і програмного забезпечення РаїспМабвхіег Опосередковувані за допомогою ПЕКО мембранні струми реєстрували при 35"С за методикою фіксації потенціалів цілісних клітин. На трансфіковані клітини НЕК293 подавали постійний потенціал.що дорівнює -60 мВ, і опосередковувані за допомогою ПЕКОС дезактивуючі струми на хвості імпульсу реєстрували з використанням імпульсної послідовності з постійною амплітудою (активація/дезактивація: 40 мВ протягом 2000 мс; відновлення: 120 мВ протягом 2 мс; лінійне зменшення до 40 мВ за 2 мс; дезактивуючий ток на хвості імпульсу: 40 мВ протягом 50 мс), яку повторювали з інтервалами в 15 с. У ході кожного періоду повторення імпульсів реєстрували 4 імпульсу, множення на 0,2, для проведення процедури віднімання струму витоку Р/п. Компенсацію К5 використовували до значень, при яких забезпечувалася надійна реєстрація без перешкод.

Приготування сполуки і введення:

Початкову сполуку при різних концентраціях послідовно вводили в кожен зразок різних досліджуваних клітин. До введення досліджуваної сполуки при першій концентрації забезпечували реєстрацію постійного базового значення струму щонайменше для 6 розгорток.

Досліджувану сполуку розчиняли в ДМСО і одержували основний вихідний розчин, який потім розбавляли за допомогою ДМСО і одержували вихідні розчини, необхідні для отримання низьких концентрацій. Всі кінцеві розведення у позаклітинному буфері готували з цих вихідних розчинів шляхом проведення стадії розведення 1: 1000 безпосередньо перед проведенням експериментів.

Аналіз даних і визначення ІСво:

Максимальні значення амплітуди струму вимірювали через З місяці після лінійного зменшення до 40 мВ. Для одержання базового значення і значень для кожної концентрації усереднювали максимальні значення струму, одержані для З останніх розгорток перед введенням наступної концентрації. Залишкові струми (ІЛо) розраховували для кожної клітини, як частину реального усередненого максимального значення струму і усередненого базового значення струму.

Логістичну залежність концентрація - відповідь у наведеному нижче вигляді апроксимували з урахуванням значень залишкового струму з використанням генетичного алгоритму:

Мо - 1 - -Х1(С/ІСвоу"р)

С: реальна концентрація сполуки (в мкМ)

ІСво: концентрація дорівнює половині інгібуючої (в мкМ) р: нахил Хілла

Таблиця 4:

Інгібування каналу ПЕКО сполуками, запропонованими в даному винаході. ши Е и о ТЯ ПО з Я ПО С ПО нн ша: я ПО: З ПО с ЯК ПО нин: и Я ПО: ТЯ ПО С ПО

Внаслідок їх здатності пригнічувати активність фосфодіестерази 2 і/ або 10, їх концентрацій у спинномозковій рідині та їх метаболічної стабільності, і забезпечення низького ступеня інгібування каналу ПЕКС, сполуки загальної формули І, запропоновані в даному винаході, включаючи їх таутомери, стереоізомери, їх суміші, їх гідрати, і сольвати і їх фізіологічно прийнятні солі, є придатними для лікування і/або попередження всіх таких захворювань або патологічних станів, на які можна вплинути шляхом інгібування гіпер активності РОЕЗ і/ або 10, і/або гіпофункції АМФ, і/або цГМФ. Тому сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх фізіологічно прийнятні солі, є особливо придатними для попередження або лікування захворювань, зокрема, (1) порушень, що включають в якості симптому порушення пізнавальної здатності; (2) органічних, включаючи симптоматичні, психічних порушень, слабоумства; (3) затримки розумового розвитку; (4) (афективних) розладів настрою; (5) невротичних, пов'язаних зі стресом і соматоформних порушень, включаючи тривожні порушення; (6) поведінкових і емоційних порушень, що зазвичай починаються в дитинстві і юності, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) і аутистичних розладів; (7) порушень психологічного розвитку, порушень розвитку здатності до навчання; (8) шизофренії та інших психотичних порушень; (9) особистісних і поведінкових порушень у дорослих; (10) психічних і поведінкових порушень внаслідок використання психоактивних речовин; (11) екстрапірамідних порушень і порушень рухів; (12) епізодичних і нападоподібних порушень, епілепсії; (13) системних атрофій, в першу чергу таких, які впливають на центральну нервову систему, атаксії; (14) поведінкових синдромів, пов'язаних з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами; (15) сексуальної дисфункції, яка включає підвищений статевий потяг; (16) самовільних порушень.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування, поліпшення протікання і/або попередження порушення пізнавальної здатності, пов'язаного з віковими порушеннями здатності до навчання і пам'яті, вікової амнезії, мультиінфарктного слабоумства, черепно-мозкової травми, удару, слабоумства, що виникло після ударів (постінсультне слабоумство), посттравматичного слабоумства, загальних порушень зосередженості, порушень зосередженості у дітей, страждаючих порушеннями здатності до навчання і пам'яті, хвороби Альцгеймера, слабоумства з тільцями Леві, слабоумства з дегенерацією лобових часток, включаючи синдром Піка, хвороби Паркінсона, прогресуючого ядерного паралічу, слабоумства з кортікобазальною дегенерацією, бічного аміотрофічного склерозу (БАС), хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, дегенерації таламуса, слабоумства

Крейтцфельдта-Якоба, слабоумства, пов'язаного з ВІЛ, шизофренії зі слабоумством або психозу Корсакова. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування хвороби Альцгеймера.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування порушень, що супроводжуються болем, включаючи, але не обмежуючись лише ними, запальний, невропатичний і остеоартритний біль.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати і застосовувати для лікування порушень сну, біполярного розладу, метаболічного синдрому, ожиріння, цукрового діабету, гіперглікемії, дисліпідемії, порушеної переносимості глюкози або захворювань яєчок, головного мозку, тонкого кишечника, скелетних м'язів, серця, легенів, вилочкової залози або селезінки.

Краще, якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовують для лікування хвороби Альцгеймера і для лікування шизофренії.

Більш краще, якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосувати для симптоматичного лікування хвороби Альцгеймера і для лікування порушень пізнавальної здатності, пов'язаних із шизофренією.

Особливо краще, якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосувати для симптоматичного лікування продромальної хвороби Альцгеймера і хвороби Альцгеймера від слабкої до помірної і для лікування порушень пізнавальної здатності, пов'язаних із шизофренією.

Іншим об'єктом даного винаходу є способи лікування або попередження вказаних вище захворювань і патологічних станів, і цей спосіб включає введення людині сполуки загальної формули І, її таутомерів, її стереоизомеров, їх сумішей, її сольватов, її гідратів та її фізіологічно прийнятних солей в ефективній кількості.

Діапазон доз сполук загальної формули І, що вводяться на добу, зазвичай становить від 0,1 до 1000 мг, краще від 1 до 500 мг при пероральному введенні, в кожному випадку при введенні від 1 до 4 разів на добу.

Кожна разова доза зазвичай може містити від 0,1 до 500 мг, краще від 1 до 100 мг.

Зрозуміло, фактичні фармацевтично ефективні кількості або терапевтичні дози будуть залежати від факторів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, таких як вік і маса тіла пацієнта, шлях введення і тяжкість захворювання. У кожному разі комбінацію слід вводити в дозах і шляхом, який дозволяє доставити фармацевтично ефективну кількість відповідно до конкретного стану пацієнта.

Відповідні препарати для введення сполук формули І, включаючи їх фізіологічно прийнятні солі, відомі фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки і вони включають, наприклад, таблетки, пігулки, капсули, супозиторії, пастилки, коржі, розчини, сиропи, еліксири, облатки, засоби для ін'єкції, засоби для інгаляції, порошки і т. п. Вміст фармацевтично активної сполуки (сполук) має перебувати в діапазоні від 0,1 до 95 мас.9о, краще від 5,0 до 90 мас.95 від маси композиції в цілому. 10) Відповідні таблетки можна виготовити, наприклад, шляхом змішування однієї або більшої кількості сполук формули І з відомими інертними наповнювачами, наприклад, інертними розчинниками, носіями, розпушувачами, допоміжними речовинами, поверхнево-активними речовинами, зв'язуючими і/або змащуючими речовинами. Таблетки також можуть містити кілька шарів.

Для цієї мети сполуки формули І!/, одержані відповідно до цього винаходу, можна приготувати необов'язково разом з іншими речовинами, разом з одним або більшою кількістю звичайних інертних носіїв і/або розріджувачів, наприклад, з кукурудзяним крохмалем, лактозою, глюкозою, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, полівінілпіролідоном, суміші вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцделюлозою або жировими речовинами, такими як твердий жир, або їх підходящими сумішами.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна використовувати спільно з іншими активними речовинами, краще для лікування і/або попередження вказаних вище захворювань і патологічних станів. Інші активні речовини, які придатні для таких комбінацій, включають, наприклад, інгібітори ВАСЕ; інгібітори агрегації амілоїдів (наприклад, АМО-005); нейропротективні речовини прямої або непрямої дії і/або речовини, що модифікують захворювання; антиоксиданти (наприклад, вітамін Е або гінкголіди); протизапальні речовини (наприклад, інгібітори Сох, НСПВС (нестероїдні протизапальні засоби), додатково або виключно

Здатні знижувати вміст А-бета (амілоїдні бета-пептиди)); інгібітори НМО-СоА редуктази (статини); інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, донепезил, ривастигмін, такрин, галантамін); антагоністи рецептора ММОА (наприклад, мемантін); агоністи рецептора АМРА; позитивні модулятори рецептора АМРА, АМРкКіни, інгібітори рецептора повторного захоплення моноамінів, речовини, впливають на концентрацію або вивільнення нейротрансмітерів; речовини, що викликають секрецію гормону росту (наприклад, ібутаморенмезілат і капроморелін); антагоністи або зворотні агоністи рецептора СВ-1; антибіотики (наприклад, міноціклін або рифампіцин); інгібітори РОЕ2, РОЕ4, РОЕ5, РОЕ9, РОЕТ10, зворотні агоністи рецептора САВАА, антагоністи рецептора САВАА, агоністи або часткові агоністи, або позитивні модулятори нікотинового рецептора; агоністи або часткові агоністи, або позитивні модулятори нікотинового рецептора альфа-4-бета-2; агоністи або часткові агоністи, або позитивні модулятори нікотинового рецептора альфа-7; антагоністи гістамінових рецепторів НЗ, агоністи або часткові агоністи рецептора 5-НТ4, антагоністи рецептора 5-НТб, антагоністи альфа-2- адренорецептора, антагоністи кальцію, агоністи або часткові агоністи, або позитивні модулятори мускаринового рецептора Мі, антагоністи мускаринового рецептора М2, антагоністи мускаринового рецептора М4, позитивні модулятори метаботропних глутаматного рецептора 5, інгібітори переносника 1 гліцину, антидепресанти, такі як циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін і тразодон; анксіолитики, такі як лоразепам і оксазепам; антипсихотичні засоби, такі як арипіпразол, клозапін, галоперидол, оланзапін, кветіапін, рисперидон і зипразидон, та інші речовини, які модулюють рецептори або ферменти таким чином, що підвищується ефективність і/або безпека сполук, запропонованих в даному винаході, і/ або зменшуються небажані побічні ефекти. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна використовувати в комбінації з методиками імунотерапії (наприклад, активна імунізація за допомогою А-бета або її частини або пасивна імунізація гуманізованими антитілами до А-бета, або нанотілами) для лікування зазначених вище захворювань і патологічних станів.

Дозування компонентів зазначеної вище комбінації краще складає від 1/5 від традиційно рекомендованої мінімальної дози до 1/1 від традиційно рекомендованої дози.

Тому іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки, запропонованої в даному винаході, або її фізіологічно прийнятної солі, об'єднаної щонайменше з однією з активних речовин, описаних вище, в якості компонента комбінації, для приготування фармацевтичної композиції, яка є придатною для лікування або попередження захворювань або патологічних станів, на які можна вплинути за допомогою інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10. Ними краще є патологічні стани, пов'язані з гіперактивністю РОЕ2 і/або 10, і/або гіпофункцією цАМФ, і/або

ЦАМФ, краще одне з захворювань і патологічних станів, перерахованих вище, найбільш краще продромальна хвороба Альцгеймера і хвороба Альцгеймера від слабкої до помірної, і порушення пізнавальної здатності, пов'язаних із шизофренією.

Застосування сполуки, запропонованої в даному винаході, або її фізіологічно прийнятний солі в комбінації з іншим активною речовиною можна проводити одночасно або по черзі через певні проміжки часу, але краще через невеликі проміжки часу. Якщо їх вводять одночасно, то ці дві активних речовини вводять пацієнтові спільно; якщо їх вводять по черзі через певні (610) проміжки часу, то ці дві активних речовини вводять пацієнтові через проміжки часу, які менші або дорівнюють 12 год, але краще які менші або дорівнюють 6 год.

Відповідно до цього, іншим об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку, запропоновану в даному винаході, або фізіологічно прийнятну сіль такої сполуки і щонайменше одну з активних речовин, описаних вище, в якості компонентів комбінації, необов'язково разом з одним або більшою кількістю інертних носіїв і/або розріджувачів.

Сполука, запропонована в даному винаході, та її фізіологічно прийнятна сіль і додаткова активна речовина, що об'єднується з нею, можуть обидва міститися в одному препараті, наприклад, таблетці або капсулі, або окремо входити в два однакових або різних препарати, наприклад, у вигляді так званого набору компонентів.

Приклади

Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу, але не обмежують його обсяг.

Хімічні методики

Абревіатури:

АЦН ацетонітрил

ХІАТ хімічна іонізація при атмосферному тиску

Су циклогексан дхмМ дихлорметан

ДІПЕА діізопропілетиламін. дМФ диметилформамід

ДМА диметилацетамід

ІЕР іонізація електророзпиленням (в МС)

ЕОАс етилацетат

ЕЮН етанол

Г годинаси)

ГАТУ О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфат

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія

ВЕРХ-МС високоефективна рідинна хроматографія, об'єднана з мас-спектрометрією

М молярна концентрація (моль/л) меон метанол хв ххвилина (хвилини)

Мо мас-спектрометрія

ММ 1-метил-2-піролідинон

КТ кімнатна температура

Ві час утримування (у ВЕРХ) твти О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійтетрафторборат

ТЕА триєтиламін.

Фк трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран

ТШХ тонкошарова хроматографія

НЕРХ-МС надефективна рідинна хроматографія-мас спектрометрія

Методики:

Методики НЕРХ-МС:

Методика 1

Прилад: РХ/МС Умаїег5 Асдийу ОРІ С Зузіет БА, 5ОЮ, з однією квадрупольною лінзою; колонка: НО С18 1,8 мкм, 2,1х50 мм, температура: 35"С; рухома фаза: А - 9095 Н2О -- 1095

СНіСМ я 0195 СЕЗСООН, В - 9095 СНзСМ «1095 НгО; градієнтний режим: 0,0 хв 095 В -» 1,20 хв 10095 В - 1,45 хв 10095 В -з» 1,55 хв 095 В -» 1,75 хв 095 В; швидкість потоку: 0,70 мл/хв; детектування: УФ, 254 нм; детектування: 500, з однією квадрупольною лінзою; джерело іонів:

ЕР/ЕР- (ЕР - електророзпилення); діапазон сканування: 90-900 ат. од. маси.

Методика 2

Прилад: РХ/МС Умаїег5 Асдийу ОРІ С Зузіет БА, 5ОЮ, з однією квадрупольною лінзою; колонка: ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1х50 мм, температура: 35"С; рухома фаза: А - 9095 Н2О -- 1095

СНІСМ ї- 5 ммолей МНАСООН, В - 9095 СНзСМ -- 1095 НгО; градієнтний режим: 0,0 хв 095 В -» 1,20 хв 10095 В -» 1,45 хв 10095 В -» 1,55 хв 095 В -» 1,75 хв 095 В; швидкість потоку: 0,70 мл/хв;

детектування: УФ, 254 нм; детектування: 500, з однією квадрупольною лінзою; джерело іонів:

ЕРЕР-; діапазон сканування: 90-900 ат. од. маси.

Методика З

Прилад: РХ/МС Муаїеге Асдийу ОРІ С Бу«хет ОАО, детектор ВДТС (випарний детектор світлорозсіювання), БОЮ, з однією квадрупольною лінзою; колонка: Н5З5 С18 1,8 мкм, 2,1х50 мм, температура: 35"С; рухома фаза: А - 9095 Н2гО 4 1095 СНзСМ - 0,195 СЕЗСООН, В - 9095

СНЗІСМ 4 1095 НгО; градієнтний режим: 0,0 хв 095 В -» 2,40 хв 10095 В -» 2,70 хв 10095 В -» 2,80 хв 095 В -» 3,00 хв 095 В; швидкість потоку: 0,70 мл/хв; детектування: УФ, 254 нм; детектування: детектор ІДТС; детектування: ОО, з однією квадрупольною лінзою; джерело іонів: ЕРА/ЕР-; діапазон сканування: 90-900 ат. од. маси.

Методика 4

Прилад: РХ/МС Умаїег5 Асдийу ОРІС бБузіет ЮА, детектор ІДТС, БОЮ, з однією квадрупольною лінзою; колонка: НЗ5 С18 1,8 мкм, 2,1х50 мм, температура: 35"С; рухома фаза:

А - 9095 Н2гО - 1095 СНЗСМ ж 5 ммолей МНАСООН, В - 9095 СНзСМ «я 1095 НО; градієнтний режим: 0,0 хв 095 В -» 2,40 хв 10095 В -» 2,70 хв 10095 В -» 2,80 хв 095 В -» 3,00 хв 095 В; швидкість потоку: 0,70 мл/хв; детектування: УФ, 254 нм; детектування: детектор ІДТС; детектування: 5ОЮ, з однією квадрупольною лінзою; джерело іонів: ЕРя/ЕР-; діапазон сканування: 90-900 ат. од. маси.

Методики ВЕРХ-МС:

Методика 5

Прилад: РХ/МС ТпегпторРіппідап Нріс Зигмеуог ОАОЮ, квадрупольний М5О); колонка: бЗупегаї

Нуадго-А РВОА, 4 мкм, 4,60х100 мм; елюент: А: 9095 води ї- 1095 АЦН «ж 10 мМ форміату амонію; елюент: В - 9095 АЦН «ж 1095 НгО -- 10 мМ МНАСООН; градієнтний режим: А (100) протягом 1,5 хв, потім до В (100) за 10 хв і потім В (100) протягом 1,5 хв; швидкість потоку: 1,2 мл/хв; УФ- детектування: 254 нм; джерело іонів: ХІАД.

Методика 6

Прилад: РХ/МС ТпептоРіппідап Нріс Зигмеуог ЮАЮО, іонна пастка СО Ріееї; колонка:

Біттеїйгу Зпісій БРВ, 5 мкм, 4,6х150 мм; елюент: А: 9095 води ж 1095 АЦН ж 0,195 НСООН; елюент: В - 9095 АЦН «ж 1095 НгО -- 0,195 НСООН; градієнтний режим: 0,0 хв 595 В -» 1,5 хв 595 В -11,5 хв 9595 В -» 13,0 хв 9595 В -» 13,3 хв 595 В -» 15,0 хв 595 В; швидкість потоку: 1,0 мл/хв;

УФ-детектування: 254 нм; детектування: іонна пастка Ріппідап РіІееб джерело іонів: ЕР; діапазон сканування: 100-900 ат. од. маси.

Методика 7

Прилад: РХ/МС ТпепторРіппідап НРІ С Зигмеуог ОВАЮ, квадрупольний М5О); колонка: Зупегаї

Нуадго-А РВ, 4 мкм, 4,60х100 мм; елюент: А: 9095 води ж- 1095 АЦН ж 10 мМ форміату амонію; елюент: В 9095 АЦН -- 1095 НгО --.10 мМ МНАСООН; градієнтний режим: 0,0 хв 30905 В -» 1,50 хв

БО В -» 8,50 хв 10095 В -» 13,50 хв 10095 В -» 14,00 хв 3095 В -» 15,00 хв 3095 В; швидкість потоку: 0,85 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: ЕР'к.

Методика 8

Прилад: РХ/МС ТпегпторРіппідап Нріс Зигмеуог ОАОЮ, квадрупольний М5О); колонка: Зупегаї

Нудгто-АРІООА, 2,5 мкм, Зх50 мм; елюент: А: 9095 води ж 1095 АЦН ж 10 мМ форміату амонію; елюент: В - 9095 АЦН «ж 1095 НгО -- 10 мМ МНАСООН; градієнтний режим: А (100) протягом 1,5 хв, потім до В (100) за 10 хв і потім В (100) протягом 1,5 хв; швидкість потоку: 0,7 мл/хв; УФ- детектування: 254 нм; джерело іонів: ХІАД.

Методика 9

Нуаго-АРІООА, 2,5 мкм, Зх50 мм; елюент: А: 9095 води ж 1095 АЦН ж 5 мМ МНАСООН; елюент: В -9090 АЦН ж 1095 НгО; градієнтний режим: А (100), потім до В (100) за 4 хв і потім В (100) протягом 1,3 хв; швидкість потоку: 1,2 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: ХІАД.

Методика 13

Прилад: РХ/МС ТПпептоРіппідап НРІС БЗигмеуог ЮАЮО, іонна пастка СО РіІєеї колонка:

Хвзеїесі С5Н, 2,5 мкм, 4,6х50 мм; елюент: А: 9095 води ї- 1095 АЦН «ж 0,195 НСООН; елюент: В -90956 АЦН ж 1095 Н2О - 0,195 НСООН; градієнтний режим: А (100), потім до В (100) за 4 хв і потім В (100) протягом 1,3 хв; потім до А (100) за 1,6 хв; швидкість потоку: 1,4 мл/хв; УФ- детектування: 254 нм; джерело іонів: ІЕР.

Методика 16

Прилад: РХ/МС Умуаїег5 АйШапсе 2695 НРІС Зузхіет БА, Оцайго Місго, з трьома квадрупольними лінзами; колонка: АЦапії5 а8С18, 5 мкм, 4,6х50 мм, температура: 35"С: Рухома фаза: А - 9095 Н2О - 1095 СНЗСМ я 0,0595 СЕзЗСООН; В - 9095 СНзСМ - 1095 НгО; швидкість потоку: 1,3 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: ІЕР.

Градієнтний режим:

Час в хвилинах Зо А Зо В 0,00 100 (0) 0,70 100 (0) 4,5 (0) 100 5,680 (0) 100 6,00 100 (0)

Методика 17

Хвзеїесі С5Н, 2,5 мкм, 4,6х50 мм; елюент: А: 9095 води ї- 1095 АЦН «ж 0,195 НСООН; елюент: В -9095 АЦН я 1095 Н2О - 0,195 НСООН; швидкість потоку: 1,4 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: ІЕР.

Градієнтний режим:

Час в хвилинах Зо А чо В 0,00 100 (0) 1,00 100 (0) 8,50 (0) 100 10,0 (0) 100 102 100 (0) 11,0 100 (0)

Методики ГХ (газова хроматографія)-МС:

Методика 10 (ЗА.2)

Прилад: ГХ/МС Тпепто 5сієепійс ТКАСЕ С ШО ТЕА, 050 ІЇ М5, з однією квадрупольною лінзою; колонка: Адіїепі ОВ-5М5, 25 мх0,25 ммх0О,25 мкм; газ-носій: гелій, постійна швидкість потоку 1 мл/хв; програма печі: 50"С, до 1007С зі швидкістю 10"С/хв, до 2007 зі швидкістю 20"С/хв, до 320"С зі швидкістю З0"С/хв (витримування протягом 10 хв); детектування: ОБО) ЇЇ

М5, з однією квадрупольною лінзою; джерело іонів: ЕУ (іонізація електронним ударом); діапазон сканування: 50- 450 ат. од. маси.

Методики препаративної ВЕРХ:

Методика 11:

Прилад: система автоматичного очищення ВЕРХ/МС Умаїеге; колонка: З!ипіїге С18, ООВ, 5,0 мкм, 19х100 мм; М5 24, з однією квадрупольною лінзою; елюент: А: 9095 води ж 0,0595 ТФК; елюент: В - АЦН; градієнтний режим: 0,0 хв 2095 В -» 6,5 хв 60905 В -» 7,0 хв 9595 В -» 8,5 хв 2090

В; швидкість потоку: 40 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: ЕР'к.

Методика 12:

Прилад: система автоматичного очищення ВЕРХ/МС Умаїеге; колонка: З!ипіїге С18, ООВ, 5,0 мкм, 19х100 мм; М5 24, з однією квадрупольною лінзою; елюент: А: 9095 води ж 0,0595 ТФК; елюент: В - АЦН; градієнтний режим: 0,0 хв 5095 В -» 6,5 хв 90905 В -» 7,0 хв 9595 В -» 8,5 хв 50905

Методика 14:

Прилад: система автоматичного очищення ВЕРХ/МС Умаїеге5; колонка: Хргідде, С18, 5,0 мкм, 19х100 мм; М5 24, з однією квадрупольною лінзою; елюент: А: 9095 води ї- 5 мМ МНАСООН,

елюент: В - АЦН; градієнтний режим: 0,0 хв 4095 В -» 6,5 хв 80905 В -» 7,0 хв 9595 В -» 8,0 хв 9590

В - 8,5 хв 4095 В; швидкість потоку: 40 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів: ЕР'к.

Методика 15

Прилад: система автоматичного очищення ВЕРХ/МС Умаїег5; колонка: Хбгідде, С18, 5,0 мкм, 19х100 мм; М5 74, з однією квадрупольною лінзою; елюент: А: 9095 води - 5 мМ МНАСООН, елюент: В - АЦН; градієнтний режим: 0,0 хв 3095 В -» 6,5 хв 8095 В -» 6,50 хв 7095 В -» 8,0 хв 9595 В -» 8,5 хв 3095 В; швидкість потоку: 40 мл/хв; УФ-детектування: 254 нм; джерело іонів:

ЕР.

Методики хіральної ВЕРХ:

Прилад: ВЕРХ Адпйєпі 1100 (оснащений ДДМ (детектор з діодною матрицею); УФ- детектування: 230 нм); швидкість потоку: 15 мл/хв; температура колонки: 2576.

Методика С1

Колонка: Оаїсеї! СпігаІраск А5-Н; елюент: гексан:'ЕЮ Н-70:30.

Методика С1а

Колонка: Оаїсеї! СпігаІраск А5-Н; елюент: гексан:ЕЮ Н-80:20.

Методика С2

Колонка: Оаїсе! СпігаІраск А0-Н; елюент: гексан:ізопропанол--70:30.

Методика Сга

Колонка: Оаїсеї! СпігаІраск АС-Н; елюент: гексан:ізопропанол--75:25.

Методика С2р

Колонка: Оаїсеї! СпігаІраск АС-Н; елюент: гексан:ізопропанол--80:20.

Методика С2с

Колонка: Оаїсе! СпігаІраск А0Б-Н; елюент: гексан'ізопропанол--60:40.

Методика СЗ3

Колонка: Оаїсеї! СпігаІсе! 0О-Н; елюент: гексан:ЕТН-80:20.

Найбільш підходящими методиками очищення, що використовуються для очищення сполук, запропонованих в даному винаході, є флеш-хроматографія з нормальною фазою на силікагелі і хроматографія з оберненою фазою або препаративна ВЕРХ.

Загальні зауваження про представлення структур

Сполуки, що містять стереогенний центр (центри): Структури, представлені в експериментальному розділі, відображають лише одну, а необов'язково все стереохімічні варіанти сполук.

У структурних формулах сполук, представлених в експериментальному розділі, зв'язок показано в просторі тільки в тому випадку, якщо відома абсолютна стереохімічна конфігурація.

У структурних формулах сполук, представлених в експериментальному розділі, для яких стереохімічна конфігурація невідома, зв'язок показано в площині і додано примітку, в якій зазначено, чи є описана сполука рацемічною сумішшю, окремим стереоізомером і, де це доречно, наведена її відносна стереохімічна конфігурація.

Нижче наведено два приклади.

Приклад 1: Представлена структурна формула має вигляд:

Су (в) рацемічна суміш

Доданий вираз "рацемічна суміш" вказує на дві можливі стереохімічні конфігурації і тому одержані сполуки являють собою суміш:

С А ай і) і і)

Якщо розділити рацемічні суміші сполук, що мають представлені вище структури, то структури окремих стереоізомерів мають вигляд: (в) (в) окремий стереоізомер а окремий стереоізомер Б

Доданий вираз "окремий стереоізомер" вказує на те, що абсолютна конфігурація невідома.

Окремий стереоіїзомер а відповідає ізомеру, що елююється першим при проведенні хіральної ВЕРХ, окремий стереоїзомер р відповідає ізомеру, що елююється другим при проведенні хіральної ВЕРХ.

Приклад 2: Представлена структурна формула має вигляд:

А

Су і о) транс- рацемічна суміш

Доданий вираз "транс-рацемічна суміш" вказує на дві можливі стереохімічні конфігурації і тому одержані сполуки являють собою суміш:

А А ото о) ще;

Такі ж підходи використовуються і для "цис-рацемічної суміші".

Якщо розділити рацемічні суміші сполук, що мають представлені вище структури, то структури окремих стереоізомерів мають вигляд:

А А

(в) (в) окремий транс-стереоізомер а окремий транс-стереоізомер р

Доданий вираз "окремий транс-стереоізомер" вказує на те, що відносна конфігурація відома (транс), і показаний у площині зв'язок вказує на те, що абсолютна конфігурація невідома.

Такі ж підходи використовуються і для "окремого цис-стереоізомеру".

Окремий стереоїзомер а відповідає ізомеру, що елююється першим при проведенні хіральної ВЕРХ, окремий стереоїзомер р відповідає ізомеру, що елююється другим при проведенні хіральної ВЕРХ.

Проміжні продукти

Проміжний продукт 1:

М ех хх

Ми М

Мо

При перемішуванні до розчину 2-оксопропанової кислоти (157 мл, 2,23 ммоль) у сухому

Меон (100 мл) при 0"С порціями додавали піридин-2,3-діамін (20 г, 18 ммолей). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розчинник випарювали при зниженому тиску і суспензію фільтрували. Тверду речовину промивали за допомогою Меон, сушили і одержували 14 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 6): Кі - 5 хв.

МС: т/2 - 162 (МН).

Проміжний продукт 2:

М ех х ї- -

МОМ с

Суміш проміжного продукту 1 (1 г) і оксихлориду фосфору (15 мл) нагрівали при 907С протягом 2,5 год. Після охолодження реакційну суміш обережно виливали на лід, потім нейтралізували насиченим розчином МагСбОз і розбавляли за допомогою ДХМ. Фази поділяли, органічні речовини промивали насиченим розчином Масі, сушили над сульфатом натрію і випарювали і одержували 0,95 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 8): Кі - 4,54 хв.

МС: т/2 - 180 (МАН).

Проміжний продукт 3: о) о)

СІ

Но

До суміші наявної в продажу 2-хлор-5-гідроксибензойної кислоти (4 г, 23,18 ммоля) і сухого

ЕН (90 мл) додавали концентровану сірчану кислоту (1 мл, 17,02 ммоля). Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі, потім розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли в ДХМ. Додавали насичений розчин

Мансо», фази поділяли, органічні речовини сушили над сульфатом натрію, відфільтрували і випарювали і одержували 5 г відповідного етилового ефіру 2-хлор-5-гідроксибензойної кислоти.

ВЕРХ-МС (методика 2): Кі - 1,0 хв.

МС: т/2 - 201,6 (МААН)».

Проміжний продукт 4: ще

НМ Ф)

СІ

Но

Проміжний продукт З (5 г, 23,62 ммоля) розчиняли в ЕН (100 мл) і додавали гідразингідрат (13,0 мл, 262,12 ммоля). Суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 год, розчинник випарювали і неочищену речовину обробляли за допомогою 20 мл води. Утворену білу тверду речовину відфільтровували і промивали водою і сушили над РгО5 при 60"С протягом З год і одержували 3,0 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 2): Кі - 0,53 хв.

МС: т/2 - 180 (МН).

Проміжний продукт 5: о о)

Е

Но

Проміжний продукт 5 одержували, як це описано для проміжного продукту 3, з використанням в якості вихідної речовини наявної в продажу 2-фтор-5-гідроксибензойної кислоти (1 г, 6,41 ммоля); одержували 1,17 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 2): Кі - 0,94 хв.

МС: т/2 - 185,16 (МАН).

Наведені нижче проміжні складні ефіри одержували аналогічно одержанню проміжного продукту З з використанням в якості вихідних речовин наявних у продажі бензойних кислот.

Проміжний складний ефір

НО. ро й

ІФ) ІФ) ва ів0ІМЕ | 973 10 но (в) Н.О

ІФ) но. ро З (в) (Фо) щ БЬ с гозІмаень | 12 2

Е

Е но. ро й

ІФ) (в) щі Бс 263 МІ" 10

СІ

Вг

Вг но. ро й

ІФ) (6) щі во с ЗОМ 1047 10

І

НО. 7,0 7 (в) (в)

Е Бе Е 294|М | 952 10

НО. 0 й (в) (Ф)

Бі 242|ІМК 942 10

Вг В пою і 0. о й 59 Е 24бІМ | 88 10

Вг

НО. 7/0 й (в) (в)

БИ 290|МЕ 1015 10

Проміжний предукт 5і жд ро о. що стае , че но і х

Стадія 1:

Стадію 1 проводили за методикою, аналогічною описаній в публікації: Гі, М0ап2Неп еї аї.

Огодапіс І ецегв, 2007, мої. 9, 2 20 р. 4057 - 4060, з використанням в якості вихідної речовини проміжного складного ефіру 5с.

Стадія 2:

Проміжний продукт, одержаний на стадії 1 (0,5 г), розчиняли в толуолі (10 мл). Додавали каталізатор Вілкінсона КАИСІ(ТРР)»з (0,1 г) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при 60"С протягом 18 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту і розчинник видаляли у вакуумі і одержували шуканий продукт (0,4 г).

ГХ-МС (методика 10) Кі - 11,55 хв.

МС: т/2 - 256 МІ".

Проміжний продукт 5) (в) йо он

Е

В атмосфері азоту вихідний проміжний складний ефір 5е (5,0 г, 15,3 ммоля) розчиняли в

ТГФ (40 мл), реакційну суміш охолоджували до -50"С і перемішували протягом 10 хв. По краплях додавали ізопропілмагнійхлорид (11 мл 2М розчину в ТГФ) і реакційну суміш перемішували при -507С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до -78"7С і по краплях додавали розчин циклобутанону (2,15 г, 30,6 ммоля) в ТГФ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 1 год, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали дихлорметан і реакційну суміш промивали насиченим розчином МансСоОз. Органічну фазу концентрували у вакуумі та одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 90:10 до 80:20 Су/гОАс) і одержували шуканий продукт (3,0 г).

ГХ-МС (методика 10): ЕК - 10,91 хв.

МС: т/2 - 210 (М-28)7.

Наведені нижче проміжні складні ефіри одержували аналогічно одержанню проміжного продукту 5) з використанням в якості вихідних речовин відповідних вихідних проміжних складних ефірів та очищали за найбільш придатною методикою очищення. зо

Вихідний Вихідний Структура проміжного в Ме проміжний д руктура промо МС т/х ТОЇ то-

М . кетон складного ефіру (хв) складний ефір дика в) йо 255

Ба БК рух іменро| 523 16 (0) о о ІФ)

Ба БІ ОН 284 МІ: | 12,58 10 (в)

Й 7 с 9) он 243

Ба А бт рак ІМеНр 1,04 2

СІ

Вихідний й - й Ме проміжний | бен | 00000 Мото) то складний ефір д РУ дика о о (о;

Бе Бп о ОН 268 МІ" | 11,97 10 в)

М о о ІФ)

Би Бпа ОН 264 МІ: | 12,18 10 (в)

Й 7 о) о о з 253

Ба ух Ба чо Он (манро) 284 13 (0) о с) о Її 237 |М-

Бе у БІ ри ОН тро | 268 13

Е о но о

Ба 55 284 МІ: | 12,42 10 в) ре ІМ) (в) (9)

Проміжний продукт 50 о, 9) (о)

СІ

До розчину проміжного складного ефіру 5т (0,37 г, 1,52 ммоля) в дихлорметані (9 мл) додавали піридиній-пара-толуолсульфонат (0,06 мг, 0,23 ммоля) і 3,4-дигідро-2Н-піран (0,2 мл, 2,29 ммоля) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год.

Реакційну суміш промивали водою і органічну фазу концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 80:20 Су/КОАс) і одержували шуканий продукт (0,4 г).

ГХ-МС (методика 10): Кі - 12,52 хв.

МС: т/2 - 326 (М).

Проміжний продукт 50 ! Тй їх ве обу нн ут в ру ща | шк ма НИ ЖА я і бтадня ак г я с Ого,

СЯ, Ж а Стедя 5 С, ее зов

Стадія 1:

Стадію 1 проводили за методикою, аналогічною описаній в публікації: Ошопод, Нипа А.; вї аї.

Апдемапаїеє СНетіє, Іпіегпайопа! Едйіоп, 2011, мої, 50, р. 463 - 466, з використанням в якості вихідної речовини наявної у продажу (3-бром-4-хлорфеніл)оцтової кислоти.

Стадія 2:

В атмосфері азоту розчин проміжного продукту, одержаного на стадії 1 (0,24 г), в ТГФ (10 мл), перемішували при -607"С, по краплях додавали метилмагнійбромід і реакційну суміш перемішували при температурі, що дорівнює від -78"С до КТ, протягом 2 год. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином хлориду амонію і суміш двічі екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі і одержували неочищений продукт у вигляді безбарвного масла.

Стадія 3:

Стадію З проводили аналогічно стадії 2 з використанням в якості вихідної речовини проміжного продукту, одержаного на стадії 2.

Стадія 4:

Стадію 4 проводили аналогічно одержанню проміжного продукту 50 з використанням в якості вихідної речовини проміжного продукту, одержаного на стадії 3.

Стадія 5:

До розчину проміжного продукту, одержаного на стадії 4 (15 г), в МеонН (150 мл) додавали (|1,1-бісбідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпалладій(ІІ)| (3,088 г) і триетиламін (22 г, 21,4 мл) і реакційну суміш перемішували в атмосфері СО при 80"С протягом 36 годин.

Розчинник видаляли у вакуумі та одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії і одержували шуканий продукт.

Проміжний продукт 6: їн

НМ о

Су ну о

Проміжний продукт 6 (4,4 г) одержували, як це описано для проміжного продукту 4, з використанням в якості вихідної речовини проміжного продукту 5 (5,84 г, 0,03 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 2): Кі - 0,42 хв.

МС: т/2 - 171,2 (МАН)».

Наведені нижче проміжні гідразиди одержували аналогічно одержанню проміжного продукту 4 з використанням в якості вихідних речовин відповідних проміжних складних ефірів та очищали за найбільш придатною методикою очищення. проміжний складний ефір проміжного гідразиду

МН.

НМ. зо ба І , 167 |ІМАНІ" 0,47 17 ну (в) ць ї

ЕЕ

Е ць

НМ. о

Бс бс с 249 МАНІ: 1,98 13

Вг проміжний складний ефір проміжного гідразиду

МН,

НМ. ро

Ба сі 296ІМЕ 11,78 10

І не нм (в)

Бе Е 281|МаНІ 1,83

І їн

НИ (6)

Бі бі , 229|МаНІ | 1,80

Вг їн

НИ (6) 5О Е 233|МаНІ | 1,55

Вг (й нм (в)

БА вп ! , 277ІМаНр 1,94

І

Тїн; нм (в)

Бі му 256|МаНІ 0,68 2 но в) ! | НМ.

Бі бі м Ян 225ІМаНІ | 0,56 2

Е

6)

НМ.

БК бк м Я 2413|МаНІ 0,59 2

СІ о 6)

Бі нм он 271|МаНЕ 0,57 2

Н

СІ

(6)

БТ бт | НМ он 228Ц|МІ | 11,79 10

Н

СІ

(в) 6)

БП би ноу он 25БІМАНІ | 0,43 2

Н

Е проміжний складний ефір проміжного гідразиду о (в)

Бпа бпа на ОН 251 ІМАНІ 0,57 2

Н в)

МН.

БО дк "1 813|МаАНІГ 0,85 2 «о

Ще

Ох МН

СІ

Бр що 327 МАНІ: 2 г (в) о (в)

Ба Нм ОН 257 МАНІ: 0,49 13

Н с і) о

БІ бі тин ОН 2А1ІМАНІ" 0,44 2

Н

Е

ГФ) но (Ф) 55 б5 нач. 271 МАНІ: 0,58 2

М

(9)

Проміжний продукт 7: хх МН, -

М МН,

Наявний у продажу 2-аміно-6-метил-З-нітропіридин (12 г, 78,36 ммоля) розчиняли в сухій суміші ТГФ/МеОнН (1:11, 60 мл) і гідрували у присутності Ра/С (10905, 1, 2 г) при тиску водню, що дорівнює 5 бар, протягом 5 год. Каталізатор відфільтровували, розчинник випарювали при зниженому тиску і одержували 7 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 2): Кі - 0,77 хв.

МС: т/2 - 154(МАН)Х.

Проміжний продукт та по МО стадія мае: МО, Стадія? хи в, вич "мн, У м' нн, і М нн,

Стадія 1: 2-Аміно-б-хлор-3-нітропіридин (20 г, 115 ммолей), циклопропілборонову кислоту (12,8 г, 150 ммолей), трициклогексилфосфін (3,2 г, 11,5 ммоля), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (5,08 г, 23 ммоля), ацетат паладію (1,3 г, 5,7 ммоля) і трикалійфосфат (73 г, 346 ммолей) суспендували в толуолі (40 мл) і воді (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 18 год, розбавляли етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу відокремлювали, концентрували у вакуумі і сушили над сульфатом натрію. Одержаний бо неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 90:10 до 45:55

Су/КкОАс) і одержували шуканий продукт (10,6 г).

ГХ-МС (методика 10): Кі - 10,54 хв.

МС: т/2 - 179 (М).

Стадія 2:

До розчину проміжного продукту, одержаного на стадії 1 (6 г, 19 ммолей), в абсолютному

ЕЮН (120 мл) додавали цинк (13,7 г, 209 ммолей) і хлорид амонію (30,8 г, 573 ммоля) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, розчинник видаляли у вакуумі та одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: 90:10 дихлорметан/мМеон) і одержували шуканий продукт (2,4 г).

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі - 1,42 хв.

МС: т/2 - 150 (МЕН)».

Проміжний продукт 7В хо - МО стадія сх МО, Седіяї ех. Мн, ві ни І и сит свв, ит, мо мн,

Стадія 1:

Стадію 1 проводили за методикою, аналогічною описаній на стадії 1 одержання проміжного продукту 7а, з використанням в якості вихідної речовини наявного в продажу 2-ізопропініл- 4,4,5,5-тетраметил-|/1,3,2|діоксаборолану.

Стадія 2:

Проміжний продукт, одержаний на стадії 1 (5 г, 26,5 моль), розчиняли в 20 мл метанолу, додавали Ра/сС (0,25 г) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (4 бар) при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту і розчинник видаляли у вакуумі і одержували шуканий продукт (3 г).

ГХ-МС (методика 10): ЕК: - 8,91 хв.

МС: т/2 - 151 (М).

Проміжний продукт 7с:

Ак Мн, -

М'сМн,

Проміжний продукт 7с (3,99 г) одержували аналогічно одержанню проміжного продукту 7 з використанням в якості вихідної речовини наявного в продажу 2-аміно-3-нітро-5-піколіну (5,0 г, 32,65 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

Проміжний продукт 7а

Кк МН, -

М МН,

Проміжний продукт 7а (4 г) одержували аналогічно одержанню проміжного продукту 70 з використанням в якості вихідної речовини наявного в продажу 2-аміно-5-хлор-3-нітропіридину і очищали за найбільш придатною методикою очищення (5 г, 26,5 ммоля).

ВЕРХ-МС (методика 2): Ке - 0,6 хв.

МС: т/2 - 152 (МеН)».

Проміжний продукт 8:

М

-х -

Ми М

Мо

При перемішуванні до розчину 2-оксопропанової кислоти (40,8 мл, 587 ммолей) у сухому

Меон (130 мл) при 0"С по краплях додавали б-метилпіридин-2,3-діамін (проміжній продукт 7,

6,8 г, 55,2 ммоля), розчинений у сухому Меон (40 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розчинник випарювали при зниженому тиску і одержану суспензію фільтрували. Тверду речовину промивали за допомогою Меон, сушили і одержували 1,35 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі - 1,31 хв.

МС: т/2 - 176 (МН).

Проміжний продукт Ба кое пило МН, стадіві не нашій ! ре

А а ; мн ШИ Її й : т - а за ій Оу і

Стадія 1:

Проміжний продукт 7а (2,4 г, 15,2 ммоля) розчиняли в абсолютному ЕН і перемішували при 0"С. По краплях додавали диметилацетилендикарбоксілат (2,4 г, 16,8 ммоля) і реакційної суміші давали реагувати при кімнатній температурі протягом 18 год. Утворену тверду речовину відфільтровували, промили за допомогою ЕТОН, етиловим ефіром і сушили у вакуумі і одержували шуканий продукт (3 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі - 3,16 хв.

МС: т/2 - 260 (МН).

Стадія 2:

Проміжний продукт, одержаний на стадії 1 (З г 0,01 моля), розчиняли у водному розчині гідроксиду натрію (1,36 г, 0,03 моля в 50 мл) і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Значення рН доводили до рівного 2-3 і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, концентрували у вакуумі. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 80:20 до 20:80 Су/кОАс) і одержували шуканий продукт (2,0 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі - 2,46 хв.

МС: т/2 - 202 (МаеН)».

Наведені нижче проміжні аміди одержували аналогічно одержанню проміжного аміду ва з використанням в якості вихідних речовин відповідних проміжних діамінів і очищали за найбільш придатною методикою очищення. . М й о, й . Мо В

Вихідний проміжний діамін Структура проміжного аміду Методика т/2 (хв)

Що ве 204 о) м ї о ІМаНр 2,48 13

М й 7с Вс не зе 6 |т88| з

МТМО (Ман нН 74 Из 204078 2 ще (маенр о?

М' см То

Н жали 6-(1-Метилцикло-пропіл)-піридин- | р 216 4 96 17 2,3-діамін (наявний у продажу) М М о ІМААНІ" й

Н

5 М б-Трифторметил-піридин-2,3- Е 223 діамін (наявний у продажу) Ві Е Ми ї (в) ІМЕ 92 10

Е

Проміжний продукт 9:

М

-х Ух - -

М М (ФІ

Суміш проміжного аміду 8 (1,35 г, 7,71 моль) і оксихлориду фосфору (16 мл) нагрівали при 90"С протягом З год. Після охолодження розчинник випарювали при зниженому тиску, реакційну суміш обережно виливали на лід і нейтралізували насиченим розчином МагСОз. Додавали ДХМ, фази поділяли, органічні речовини промивали насиченим розчином Масі, сушили над сульфатом натрію і випарювали і одержували 1,39 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 8): Кі - 0,84 хв.

МС: т/2 - 194,6 (Ма-Н)».

Наведені нижче проміжні хлориди одержували аналогічно одержанню проміжного хлориду 9 з використанням в якості вихідних речовин відповідних проміжних амідів. Температура нагрівання наведена в таблиці. жу тая проміжний амід хлориду нагрівання т/2

В р 220 5576 1,01 2

М ої ІМАНІ"

Що ре 222

ММ о во ІМеНЕ 3,18 13 уз 194 вс де | 902с 2,52 13

А а ІМАНГ

М М СІ ха ББс 222 | з3л9 13 м імен о й

М М СІ

234 во 115 2

МИ ої ІМАНІ"

Проміжний продукт 9 й | Ме

Е щх - о

Е -в-0 о

Проміжний продукт 8 (1,35 г, 5,9 ммоля) і М,М-діїззопропілетиламін (2,28 г, З ммоля) розчиняли в ДМФ (10 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0"С і по краплях додавали метансульфонілхлорид (0,74 г, 6,48 ммоля). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і її перемішували протягом 4 год. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали лимонною кислотою (10956 водний розчин), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі і одержували шуканий продукт (1,5 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі - 3,09 хв.

МС: т/2 - 308 (МН).

Наведені нижче проміжні продукти одержували за добре відомими опублікованими методиками з використанням наявних у продажі вихідних речовин.

Проміжний код.

Віоогдапіс 8

З-Гідрокси-3-метилбутиловий о Меаісіпа! ефір толуол-4-сульфонової » 307 Спетівігу І ейетв но ом кислоти (в) (2007), 17(22), 6164-6168

Віоогдапіс 8 і 3-Гідроксибутиловий ефір у 40)7 Меаісіпа! толуол-4-сульфонової кислоти но ої, Спетівігу, 18(4), 1665-1675; 2010 3,3,3- ТГрифторпропіловий ефір Е УФ Й 12 толуол-4-сульфонової кислоти ша з 2009-564132

Е о

Тетрагідропіран-4-іловий ефір Я-о- ( у Й 13 толуол-4-сульфонової кислоти Щі МО 2011-20767 1. о 4,4-Дифторциклогексиловий ефір ОО й -)- І 14 толуол-4-сульфонової кислоти Р й Бя МО 2008-119663

Тетрагидрофуран-3-іловий ефір ау УМО 2010- толуол-4-сульфонової кислоти їх 023594 (в) оо (5)-«Тетрагідрофуран-З-іл)овий 16 ефір толуол-4-сульфонової в) МО 2011-061590 кислоти че ц о що (А)-(«Тетрагідрофуран-з-іл)овий 17 ефір толуол-4-сульфонової о МО 2010-102512 кислоти ща в) по

Тетрагідрофуран-3-ілметиловий 0-8: 18 ефір толуол-4-сульфонової МО 2011-084402 кислоти ів; 19 трет-Бутил-(Н)-2-хлор-1- со і ейот5 1989) - і і. , метилетокси)-дифенілсилан Ж 23(25), 2543-6. с

20 трет-Бутил-(5)-г-хлор-1- Фо і ейо 19 в2) метилетокси)-дифенілсилан Же 23(25), 2543-6. ра 24 2-((5)-2-Хлор-1-метилетокси)- Фі і ейот5 1989) тетрагідропіран (в, о 25(25), 2543-68. 3-Метилоксетан-3-ілметиловий зак о солоне де 26 ефір толузл-жоульфонової 0-27 (2011), 41(17), о) 2539-2543 1-«"Тетрагідропіран-4-іл)уетиловий | З Ге! Чошта) ої ! 27 ефір толуол-4-сульфонової І Огдапотегаїїс

КИСЛОТИ 0-8 Спетівігу (1978), (в) 150(2), 179-85 о 1,4-Діоксаспіро(|4.5|дец-8-иловий С о 28 ефір толуол-4-сульфонової () о-2 МО 2010-006086 кислоти 8 но

З-Гідроксициклопентиловий ефір ГУ (9) Й 29 толуол-4-сульфонової кислоти ша ЦЗ 2007-0049537 6)

Проміжний продукт 29а шо

Публікація: Уоигпаї ої Огдапіс Спетівігу ОБЗК (Епоїїзп Тгапвіайоп), 1989, моІЇ. 25, Ж 6.1 р. 1019-1025).

Проміжний епоксид 29а4 г) одержували за методикою, аналогічною описаній в

УММО2010/47956 А1, з використанням в якості вихідної речовини метиленциклобутану (5 г, 73

ММмОл).

ГХ-МС (методика 10) Кі - 2,70 хв.

ІМ - 83.

Проміжний продукт 29р

СУ

(в,

Проміжний епоксид 290 (1 г) одержували за методикою, аналогічною описаній в

МО2013/55577 А1, з використанням в якості вихідної речовини 3,6-дигідро-2Н-пірану (2 г, 23,78

ММмОля).

ГХ-МС (методика 10) Кі - 8,10 хв.

ІМ - 99.

Проміжний продукт 29с:

С і

М х о, у

М ух ї

М

СІ

До розчину сполуки прикладу 1 (0,2 г, 0,67 ммоль) у сухому ДМФ (3 мл), додавали карбонат цезію (0,63 г, 1,92 ммоля) і проміжній продукт 28 (0,41 г, 1, 28 ммоля). Суміш нагрівали при 807"С протягом 1 год, потім розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли в ДХМ та промивали насиченим розчином Масі. Фази поділяли, органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарили. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 50:50 Су/кОАс) і одержували 0,21 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 2): Кі -1,12 хв.

МС: т/2 - 452 (МН).

Проміжний продукт 30: жк

У У о 7 ух ї

М

(о)

До розчину проміжного продукту 29с0,21 г, 0,46 ммоля) в ацетоні (10 мл) додавали АМ розчин НОСІ (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок обробляли за допомогою ДХМ , промивали насиченим розчином Мансоз. Фази поділяли, органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарили. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 90:10 до 50:50

Су/КкОАс) і одержували 0,18 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 2): Кі -1,09 хв.

МС: т/2 - 410 (МАН).

Наведені нижче проміжні продукти одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 1 з використанням в якості вихідних речовин відповідних проміжних хлоридів і гідразидів:

Проміжний Гідразид Структура проміжного МС т/ В: Методика хлорид продукту (хв) 5 М

Ми М"

М 388

М, бс Зба М ІМеНЕ 3,58 13

Вг (9)

СС

- іх 2 ЗоЬ ул 22 1,07 2

М ІМ-АНІ" "

СІ

Проміжний Гідразид Структура проміжного МС т/» В Методика хлорид продукту (хв)

Ух М

ММЗ

М 402 / 2 би З0с у Мен 3,00

І

СС

-

МОм 406 2 зоба пд) ІМеНЕ 3,02

Е вве -

МОм 446

Збе зі Мене 3,78 13

І

Е хх М

М м

М 354 2 бі Зої - Мені 3,35 13

Вг

Зами

УАД,

МОм 394 бі 309 Щ ІМеНЕ 3,69 13

Вг

Бове пд

МОм 462

ЗО - ІМеНр 3,81 13

І сі хх М ще МО ! М 398

Зої м ІМеНр 3,72 13 в

І Е ря

МОм 436

ЗОЇ -і Імені 3,64 13

І сі

Проміжний Гідразид Структура проміжного МС т/» В Методика хлорид продукту (хв) й М ще М" зок і мене 3,99 13 сі й

М М М ві зо - мМеньо 3853

Вг еЕз М

ММЗ

М 460

ЗОт -М іменро | 729 ?

І

Е шов р 397 бі Зоп МОм 127 2 -М ІМАНІ"

Ве

М

М МО

М 354 1/

З0о пу Мене 3,53 13

Е

СІ сх М

Е ( 2 о зо у 130 1,25 2 і Е М (Мені

СІ

Е

Е Ох

М

Е М Х о 305 | Ве 07 Мене 115 2

ГСух ЛА

М

Е

Проміжний продукт ЗОр

-

МОСК і

М но

СІ

Проміжний продукт ЗОр (0,26 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 1 з використанням в якості вихідної речовини проміжного хлориду 9а (0,25 г, 1,01 ммоля) і проміжного гідразиду 4 (0,19 г, 1,01 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 2): Кі -1,01 хв.

МС: т/2 - 354 (МаеН)».

Проміжний продукт 31 во -

М МОм 7

М

Ч о

ХХ / сі то

До розчину сполуки прикладу 1 (0,4 г, 1,3 ммоля) у сухому ДМФ (4 мл) додавали карбонат цезію (0,85 г, 2,62 ммоля) і метилбромацетат (0,152 мл, 1,56 ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розчинник випарювали і залишок обробляли за допомогою

ЕОАс. Додавали насичений розчин МНАСІ, фази поділяли і випарювали. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 50:50 до 0:100 Су/ЕЮдАСс) і одержували 0,29 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,06 хв.

МС: т/2 - 384 (МН).

Проміжний продукт 32 хх Ме

Б Д.

М М М

Е /

Р М но

Е

Проміжний продукт 32 (0,5 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 1 з використанням в якості вихідних речовин проміжного продукту 91 (0,9 г, 2,52 ммоля) і проміжного гідразиду 6 (0,47 г, 2,77 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 13) Кі -3,11 хв.

МС: т/2 - 380 (МАН).

Типові варіанти здійснення:

Приклад 1:

СС

-

МОм щі

М но

СІ

Проміжний продукт 2 (0,60 г, 3,34 ммоля) і проміжній продукт 4 (0,62 г, 3,34 моль)

суспендували в циклогексанолі (5 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год.

Одержаний розчин охолоджували і розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: 95:5 ДХМ/ЕЮН) і одержували 0,95 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,17 хв.

МС: т/2 - 312 (МЕН).

Наведені нижче сполуки прикладів одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 1 з використанням в якості вихідних речовин відповідних проміжних хлоридів і проміжних гідразидів і очищали за найбільш придатною методикою очищення:

Вихідний Вихідний МС т/» Ві проміжний проміжний Приклад Структура МАН | (хв) Методика хлорид гідразид ее а: М 4 2 се 326 0,93 2 но

СІ

5 М

З-Гідрокси- | ру ч

Я М М бензагідразид З - 292. | 2,62 13 (наявний у м продажу) Но

С

М М м 2 А се 296 0,79 13 но

Е

Го ве

Ми м м 5 с 336 2,97 13 но

Е

М м М с: 226 2,93 13 но

Ге ве мим БУ 7 - 334 3,16 13 но

Вихідний Вихідний МС т/» Ві проміжний проміжний Приклад Структура Методика . ЇМАНЕІ | (хв) хлорид гідразид (7 ве

ММ ЗМ

-і 338 3,14 13 но

Е

Го ве

М м М 4 - 352 2,59 но

СІ

С

Ми м М 2 10 с 292 2,03 13 но

М М М

17 9дс 4 11 М 326 2.96 13 но

СІ

Приклад 12 хх Мо

Е

Ми МО

Е ій й М но

СІ

Сполуку прикладу 12 (0,04 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 1 з використанням в якості вихідних речовин проміжного продукту 91 (0,3 г, 0,68 ммоля) і проміжного гідразиду 4 (0,27, 0,68 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 13) Кі -3,11 хв.

МС: т/2 - 380 (МН).

Приклад 12а

Ух М

Е

"т М"

Е с. М й М щФ)

Сполуку прикладу 12а (0,15 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 12 з використанням в якості вихідної речовини проміжного гідразиду ба (0,23 г, 1,45 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика) Ех -3,00 хв.

МС: т/2 - 360 (МН).

Приклад 13:

СС

- 1

М в)

СІ

До розчину сполуки прикладу 1 (0,1 г, 0,24 ммоль) у сухому АЦН (3 мл) додавали карбонат цезію (0,2 г) і наявний у продажу З-хлор-1-пропанол (0,04 мл). Суміш нагрівали при 807С протягом 1 год, потім розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли в ДХМ та промивали насиченим розчином Масі. Фази поділяли, органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарили. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 94:6 ДХМ/ЕЮН) і одержували 0,02 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 8) Кі -5,23 хв.

МС: т/2 - 370 (МН).

Приклад 14:

СС

- ма М М Му 1

М

(в)

СІ

До розчину сполуки прикладу 1 (0,05 г, 0,16 ммоль) у сухому ДМФ (З мл) додавали проміжній продукт 10 (0,05 г, 0,018 ммоля) і карбонат цезію (0,08 г, 0,24 ммоля) і суміш нагрівали при 1007С протягом 2 годин. Розчинник випарювали, залишок розчиняли в ДХМ, промивали насиченим розчином Масі. Фази поділяли, органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарили. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 70:30 до 20:80

Су/КкОАс) і одержували 0,025 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,57 хв.

МС: т/2 - 398 (МН).

Приклад 15:

С л- но М М М

То -к (в);

СІ

До розчину сполуки прикладу 1 (0,08 г, 0,16 ммоль) у сухому АЦН (З мл) додавали наявні в продажі 2-брометанол (0,65 г, 0,52 ммоля) і карбонат цезію (0,5 г, 1,54 ммоля) і суміш нагрівали при 80"С протягом 48 годин. Розчинник випарювали, залишок розчиняли в ДХМ, промивали 1 н. розчином Маон і потім насиченим розчином Масі. Фази поділяли, органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарили. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 97:3 ДХМ/ЕЮН) і одержували 0,04 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 6): Кі -8,75 хв.

МС: т/2 - 356 (МН).

Приклад 16:

ССС

- щі) М М» М 1 - й о)

СІ

До розчину сполуки прикладу 1 (0,05 г, 0,16 ммоль) у сухому ДМФ (З мл) додавали наявні в продажі 1-бром-2-пропанол (0,09 г, 0,64 ммоля) і трет-бутоксид калію (0,1 г, 0,96 ммоля) і суміш нагрівали при 1307"С протягом 8 годин. Розчинник випарювали, залишок розчиняли в ДХМ, промивали 1 н. розчином Маон і потім насиченим розчином Масі. Фази поділяли, органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарили. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії (елюент: від 100:0 до 97:3 ДХМ/ЕОН) і одержували 0,05 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,23 хв.

МС: т/2 - 370 (МН).

Приклад 17: в - щі) М М ву 7 ря М в)

СІ

До розчину сполуки прикладу 1 (0,085 г, 0,27 моль) в сухому ДМФ (З мл) додавали наявні в продажі (К) -1-хлор-2-пропанол (0,052 г, 0,55 ммоля) і трет-бутоксид калію (0,093 г, 0,82 ммоля) і суміш нагрівали при 1307С протягом 48 годин. Розчинник випарювали, залишок розчиняли в

ДХМ, промивали 1 н. розчином МаонН і потім насиченим розчином Масі. Фази поділяли, органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарили. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 97:33 ДХМ/ЕЮН) і одержували 0,0085 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,22 хв.

МС: т/2 - 370 (МАН).

Приклад 18:

М во -

НО М МОХ М у -1

Ко М в)

СІ

Сполуку прикладу 18 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 17, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,085 г, 0,27 ммоля) і наявного в продажу (5)-1-хлор-2-пропанолу. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 90:10 ДХМ/МеОнН) і одержували 0,045 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,19 хв.

МС: т/2 - 370 (МН).

Приклад 19:

СС

- -1

М є)

СІ

До розчину сполуки прикладу 1 (0,115 г, 0,37 моль) в сухому ДМФ (З мл) додавали карбонат цезію (0,36 г, 1,11 ммоля) і проміжній продукт 11 (0,09 г, 0,37 ммоля) і суміш нагрівали при 1007С протягом 4 годин. Розчинник випарювали, залишок розчиняли в ДХМ, промивали насиченим розчином Масі. Фази поділяли, органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарили.

Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 80:20 ДХМ/ЕОН) і одержували 0,025 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,4 хв.

МС: т/2 - 384 (МН).

Приклад 20: хх Ме о -

М М" М 7

М

(6)

СІ

Сполуку прикладу 20 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 19, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,08 г, 0,26 ммоля) і проміжного продукту 13 (0,2 г, 0,78 ммоля). Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 50:50 Су/гЕОАс) і одержували 0,032 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,65 хв.

МС: т/2 - 396 (МН).

Приклад 21:

М

-

МОм і

М

(в);

СІ

Сполуку прикладу 21 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 20, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,065 г, 0,21 ммоля) і проміжного продукту 14 (0,12 г, 0,42 ммоля). Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 50:50 Су/гОАс) і одержували 0,035 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -3,32 хв.

МС: т/2 - 430 (МН).

Приклад 22:

М во о -

МОМ

1

М

)

СІ

Сполуку прикладу 22 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 20, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,1 г, 0,32 ммоля) і проміжного продукту 15 (0,093 г, 0,38 ммоля). Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 50:50 Су/ЕОАс) і одержували 0,032 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,03 хв.

МС: т/2 - 382 (МН).

Приклад 23:

С

- о МОм 1

М в)

СІ

Сполуку прикладу 23 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 20, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,1 г, 0,32 ммоля) і проміжного продукту 17 (0,093 г, 0,38 ммоля). Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 50:50 Су/гОАс) і одержували 0,02 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,07 хв.

МС: т/2 - 382 (МАН)».

Приклад 24:

М во - (о, М М М

НИ; й М (6)

СІ

Сполуку прикладу 24 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 20, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,1 г, 0,32 ммоля) і проміжного продукту 16 (0,093 г, 0,38 ммоля). Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 50:50 Су/гОАс) і одержували 0,03 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,05 хв.

МС: т/2 - 382 (МаеН)».

Приклад 25:

Ух М ре

М М М

7

М

(в) о й

Сполуку прикладу 25 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 20, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,1 г, 0,32 ммоля) і проміжного продукту 18 (0,097 г, 0,38 ммоля). Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 50:50 Су/гОАс) і одержували 0,03 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,18 хв.

МС: т/2 - 396 (МН).

Приклад 26:

СС

- вх но МИ -ш М о

Е

Сполуку прикладу 26 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 20, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 4 (0,08 г, 0,27 ммоля) і наявного в продажу З-хлор-1-пропанолу (0,052 г, 0, 54 ммоля). Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 97:3 ДХМ/ЕЮН) і одержували 0,052 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,71 хв.

МС: т/2 - 354 (МН).

Приклад 27: ее - но МОм -що - М (6)

СІ

Сполуку прикладу 27 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 20, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 2 (0,133 г, вміст 8095, 0,32 ммоля) і наявного в продажу З-хлор-1-пропанолу (0,046 г, 0,49 ммоля). Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (методика 11). Фракції, що містять чисту сполуку, об'єднували і випарювали для зменшення обсягу, розбавляли за допомогою ДХМ і обробляли насиченим розчином карбонату натрію. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і випарювали при зниженому тиску і одержували 0,039 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,46 хв.

МС: т/2 - 384 (МаеН)».

Приклад 28:

М

Ух М -

М МОХ М і

М

(в) утн-ї СІ но

Сполуку прикладу 28 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 20, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 2 (0,133 г, вміст 8095, 0,32 ммоля) і наявного в продажу 2-брометанолу (0,061 г, 0,49 ммоля). Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (методика 12). Фракції, що містять чисту сполуку, об'єднували і випарювали для зменшення обсягу, розбавляли за допомогою ДХМ і обробляли насиченим розчином карбонату натрію. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і випарювали при зниженому тиску і одержували 0,025 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,35 хв.

МС: т/2 - 370 (МН).

Приклад 29: ев -

МОм

З -кі о

СІ

До розчину сполуки прикладу 2 (0,07 г, 0,20 ммоля) і наявного у продажу простого 2- бромметилового ефіру (0,057 г, 0,41 ммоль) у сухому ДМФ (3 мл) додавали карбонат цезію (0,199 г, 0, 61 ммоля) і суміш нагрівали при 1007С протягом 1 год. Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли в ДХМ і обробляли водою. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 80:20 до 40:60 гексан/Е(ОАс) і одержували 0,023 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,82 хв.

МС: т/2 - 384 (МАН)».

Приклад 30: в -

М Мем щі

М

Е СІ

Е

До розчину сполуки прикладу 2 (0,07 г, 0,20 ммоля) і проміжного продукту 14 (0,12 г, 0,41 ммоль) у сухому ДМФ (З мл) додавали карбонат цезію (0,2 г, 0,61 ммоля) і суміш нагрівали при 90"С протягом 2 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли в ДХМ і обробляли водою. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 80:20 до 40:60 гексан/БОАс) і потім додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (методика 14). Фракції, що містять чистусполуку, об'єднували і випарювали для зменшення обсягу, розбавляли за допомогою

ДХМ. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і випарювали при зниженому тиску і одержували 0,047 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -3,56 хв.

МС: т/2 - 444 (МЕН).

Приклад 31:

М

ЇХ Т

- м ше щі

Х М

(в)

Мо

СІ

Сполуку прикладу 31 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 30, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 2 (0,07 г, 0,20 ммоля) і наявного в продажу 1-бром-3-метоксипропану (0,063 г, 0, 41 ммоля). Після нагрівання в сухому ДМФ (З мл) при 1007С протягом З год розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли в

ДХМ і обробили водою. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 88:12 до 0:100 Су/ЕЮдАСс) і одержували 0,043 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,55 хв.

МС: т/2 - 398 (МН).

Приклад 32:

М ща

М

М' М

М іш /

М в) о сі

Сполуку прикладу 32 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 31, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 2 (0,09 г, 0,26 ммоля) і проміжного продукту 13 (0,20 г, 0,78 ммоля). Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли в ДХМ і промивали 1 н. розчином Маон. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 88:12 до 0:100 Су/кКОАс) і одержували 0,037 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,95 хв.

МС: т/2 - 410 (МАН)».

Приклад 32а

М го

М й й М о /

М

(6) о сі

Сполуку прикладу З32а (0,06 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 32 з використанням в якості вихідної речовини сполуки прикладу 9 (0,08 г, 0,23 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 16): Кі -4,51 хв.

МС: т/2 - 436 (МН).

Приклад 33: в 4 іх

М М М

Е - 2 ко М вав е;

Е (9

Сполуку прикладу 33 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 31, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 2 (0,07 г, 0,20 ммоля) і наявного в продажу 1-бром-З-трифторметоксипропану (0,084 г, 0, 41 ммоля). Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли в ДХМ і промивали водою. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 88:12 до 0:100 Су/ЕОАс) і потім додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (методика 14). Фракції, що містять чисту сполуку, об'єднували і випарювали для зменшення обсягу, розбавляли за допомогою ДХМ. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і випарювали при зниженому тиску і одержували 0,047 г шуканої сполуки.

Хроматографія (елюент: від 88:12 до 0:100 Су/Е(ОАс) давала 0,037 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -1,06 хв.

МС: т/2 - 452 (МН).

Приклад 34:

жк

М

Мк М (в) й і он хх М

М

СІ

До розчину сполуки прикладу 2 (0,082 г, 0,25 моль) в сухому ДМФ (3 мл) додавали трет- бутоксид калію (0,084 г, 0,65 ммоля) і проміжній продукт 20 (0,176 г, 0,50 ммоля). Одержаний розчин нагрівали при 120"С протягом 5 год. Суміш витримували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли в ДХМ і обробляли 1 н. розчином Маон. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 20:80 до 0:100 АЦН/Н2О) і одержували 0,033 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,98 хв.

МС: т/2 - 384 (МАН)».

Приклад 35: 0.

М

М Х й М "Гу

М

СІ

До розчину сполуки прикладу 2 (0,095 г, 0,29 моль) в сухому ДМФ (3 мл) додавали трет- бутоксид калію (0,074 г, 0,22 ммоля) і проміжній продукт 19 (0,204 г, 0,58 ммоля). Одержаний розчин нагрівали при 1207"С протягом 5 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли в ДХМ і обробляли 1 н. розчином Маон. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 80:20 до 0:100 Су/гОАс) і одержували 0,023 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,98 хв.

МС: т/2 - 384 (МАН)».

Приклад ЗЯа с под ву М М: шани й м

Несе (0-9 ли ШЕ а х г -- И- хе й сі у й бпопука прикладу З5а

До суспензії проміжного продукту За (0,08 г, 0,23 ммоль) у сухому ДМФ (4 мл) додавали 1-

ВОК (0,076 г, 0,68 ммоля) і проміжній продукт 21 (0,09 г, 0,45 ммоля ) і реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 5 год. Потім додавали сухий ДМФ і суміш нагрівали при 110 "С протягом ночі. Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли в ДХМ і обробляли 1 н. розчином Маон. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 80:20 до 0:100 Су/КОАс) і одержували 0,055 г що містить захисну групу проміжного 1-(2-хлор-5-((5)-2-(тетрагідропіран-2- ілокси)пропокси|феніл)-8-циклопропіл-4-метил-2,3,5,9,90-пентаазациклопентаЦ(а|нафталіну.

Потім сполуку (0,055 г, 0,11 ммоля) розчиняли в сухому Мен (1 мл) і додавали моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (0,012 г, 0,06 ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з оберненою фазою (елюент: АЦН/Н2О, від 10:100 до 100:0) і потім за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (елюент: ДХМ/ЕЮН 90:10) і одержували 0,03 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,69 хв.

МС: т/2 - 384 (МН).

Приклад 36:

У

М

М х у-їОТО М но о

До розчину сполуки прикладу З (0,07 г, 0,24 ммоль) у сухому ДМФ (З мл) додавали карбонат цезію (0,23 г, 0,71 ммоля) і наявний у продажу З-хлор-1-пропанол (0,024 г, 0,26 ммоля) і суміш нагрівали при 100 "С протягом З годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли в ДХМ і промивали 1 н. розчином Маон. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (методика 11).

Фракції, що містять чисту сполуку, об'єднували і випарювали для зменшення обсягу, розбавляли за допомогою ДХМ та промивали насиченим розчином карбонату натрію. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і випарювали при зниженому тиску і одержували 0,02 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,71 хв.

МС: т/2 - 350 (МН).

Приклад 37: жк

М Х о о у

ЩІ

СІ

Сполуку прикладу 37 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 32, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,07 г, 0,22 ммоля) і проміжного продукту 26 (0,22 г, 067 ммоля). Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 50:50 Су/ЕОАс) і одержували 0,046 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,15 хв.

МС: т/2 - 396 (МАН).

Приклад 38 4 о

М Х др

М

СІ

Сполуку прикладу 38 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 32, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,07 г, 0,22 ммоля) і проміжного продукту 27 (0,127 г, 044 ммоля). Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 50:50 Су/гОАс) і одержували 0,045 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,45 хв.

МС: т/2 - 424 (МЕН)».

Приклад 39 жк о -

М при

М

(0

До розчину проміжного продукту 30 (0,18 г, 0,44 ммоля) в абсолютному ЕН (10 мл) додавали борогідрид натрію (0,008 г, 0,22 ммоля) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок обробляли за допомогою ДХМ і промивали насиченим розчином карбонату натрію. Фази поділяли, сушили над сульфатом натрію і випарювали при зниженому тиску і одержували 0,047 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,96 хв.

МС: т/2 - 410 (МАН)».

Приклад 40 но жк

М чи

С

Сполуку прикладу 40 одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 14, з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,075 г, 0,24 ммоля) і проміжного продукту 31 (0,12 г, 0,48 ммоля). Неочищену речовину очищали за допомогою флеш- хроматографії (елюент: від 100:0 до 95:5 ДХМ/ЕОН) і одержували 0,046 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,87 хв.

МС: т/2 - 396 (МН).

Приклад 41 ее --

МОм 7

М

() щ СІ (в)

Сполуку прикладу 41 (0,05 г) одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 22, з використанням в якості вихідної речовини сполуки прикладу 2 (0,1 г, 0,3 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,21 хв.

МС: т/2 - 396 (МН).

Приклад 42: хх М ря

М М Мт

ЩО

М

(в) щу і о

Сполуку прикладу 42 (0,06 г) одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 23, з використанням в якості вихідної речовини сполуки прикладу 2 (0,09 г, 0,28 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

(ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,21 хв.

МС: т/2 - 396 (МН).

Приклад 43:

Ми М" М -1

М не с СІ (в)

Сполуку прикладу 43 (0,03 г) одержували, як це описано для одержання сполуки прикладу 24, з використанням в якості вихідної речовини сполуки прикладу 2 (0,09 г, 0,28 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,21 хв.

МС: т/2 - 396 (МН).

Приклад 43За:

С

Мом М 7

М

(в)

З - но

До розчину етилмагнійброміду (0,7 мл ЗМ розчину в діетиловому ефірі) у сухому ДХМ (2 мл) при -75 "С додавали ізопропоксид титану (ІМ) (0,2 мл, 0,7 ммоля). Суміш перемішували протягом 10 хв, потім по краплях додавали розчин проміжного продукту 31 (0,28 г, 0,73 ммоль) у сухому ДХМ (8 мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і її перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли за допомогою ЕАс, додавали хлористоводневу кислоту (1 н. Розчин) і фази поділяли. Органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарювали при зниженому тиску і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (елюент: АСОБУЕЮН 90:10), потім за допомогою хроматографії з оберненою фазою і одержували 0,006 г шуканої сполуки.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,93 хв.

МС: т/2 - 382 (МН).

Приклад 44: жк ко (в) и бух м"

СІ

Сполуку прикладу 1 (0,07 мг, 0,2 моль) розчиняли в ДМФ (3 мл), додавали ізобутиленоксид (0,03 мг, 0,43 ммоля) і карбонат цезію (208 мг, 0,64 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 годин. Розчинник видаляли, додавали дихлорметан і органічну фазу промивали 1М водним розчином МаоОН, сушили над сульфатом натрію, концентрували у вакуумі.

Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою і одержували шукану сполуку (29 мГг).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,93 хв.

МС: т/2 - 386 (МН).

Наведені нижче сполуки прикладів одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 44 з використанням в якості вихідних речовин відповідних вихідних сполук прикладів і відповідних епоксидів і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

Вихідна сполука прикладу або Вихідний Приклад Структура МС т/; Ве Мето- проміжний епоксид Ме РУКТУР МАНІ | (хв) | дика продукт

Щ ве о М а 45 -Км 424. | 2,88 он - сі реве

Ф) М М 2 а 46 - 398. | 3,01 он - с!

Б 5 47 но у 408 |319| 13 йо. СХ -к

Е

Гора

З 48 но Щ с 404319 13 -о М ! і | шк м

Пе) о Ме, Х 1 29а 49 М 396. |3,04| 13 дра

СІ

/ Ї її Х м но Ме, Х 29а 5О о моди 376 2,88 13

Срл

Ге ве

ІФ) ММ о 7 а Бі Щ 406. | 8382) 13 он --

ІФ) М МОм а Б - | йо |з82| 13

Фін! о -У й

Вихідна сполука прикладу або Вихідний Приклад Структура МС т/2 В Мето- дний епоксид Мо руктур ЇМАНІ | (хв) дика проміжний продукт і | Ж

М но о де ФАХ

А 2За 53 М 80 2,89 13 гр.

М

Е

/4 (Ф) а щу М зор 54 но о М - 426 3,56 13

М

СІ их

Ф) 55 У і транс- їв) її 1 рацеміч- ій й у 398 2,714 13

ІФ) на суміш М (93)

Ге ве о 56 ММ в / транс- ве

С рацеміч- й 438. ЗлОо| 13

ІФ) на суміш сі г жк транс- о - рацемн- ів й ї 418 |294| 13 на суміш ОН М"

Наведені нижче сполуки прикладів одержували у вигляді окремих стереоізомерів шляхом поділу відповідної рацемічної суміші за допомогою хіральної ВЕРХ. . В: (хв)

Вихідна МС т/ Ні (хв) методика рацемічна Приклад Мо Структура Іметодика : й суміш ІМАНІ РХ-МСІ хіральної

ВЕРХІ

7-х ран: окремий транс- гу и 398 2.63 (13) 8,23 (Ст) рацемічна і о гу Ї, : стереоізомер а М суміш я и ве 56 вва ММ Мо трано- окремий транс- с 438 3,03 (13) 12,13 С2І рацемічна . - стереоізомер а о суміш сі

ГА

. В: (хв)

Вихідна МС т/г А. (хв) методика рацемічна Приклад Мо Структура Іметодика : й суміш ІМАНІ РХ-МСІ хіральної

У ВЕРХІ

Ге ве ї- а чна окремий транс- М 438 3,03 (13) 16,56 С2І рацем стереоізомер Б в) суміш сі

Го ж те вт що ран: окремий транс- щі под 418 2,18 (13) 17,66 ІСІ рацемічна й Се ї - стереоізомер а м7Й суміш он

Ж те ооо що ран: окремий транс- щі тод 418 2,81 (13) 19,81 ІСІ рацемічна й Се ї й стереоізомер Б ми суміш он

Приклад 58 (окремий транс-стереоізомер а): он й їх

М су і

ІФ) о и «и м

СІ

Сполуку прикладу 58 (0,01 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 44 з використанням в якості вихідних речовин сполуки прикладу 1 (0,2 г, 0,61 ммоля) і проміжного епоксиду 29 (0,07 г, 0,73 ммоля) ; сполуку одержували після поділу за допомогою хіральної

ВЕРХ.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,63 хв.

МС: т/2 - 412 (МН)».

Хіральна ВЕРХ (методика С2): Кі - 16,84 хв.

Приклад 58а (цис-рацемічна суміш): -

М МОм 1

М

(в)

СІ о Он

До розчину проміжного продукту З0о (0,13 г, 0,37 ммоль) у сухому ДМФ (3 мл) додавали трет-бутоксид калію (0,083 г, 0,73 ммоля) і наявний у продажу 1,4-ангідроеритритол (0,06 мл, 0,73 ммоля) і суміш нагрівали при 90 С протягом б годин. Розчинник випарювали, додавали

ДХМ ії воду. Органічні речовини виділяли, промивали насиченим розчином хлориду амонію, випарювали. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент:

СУу/ЕОдАс 90:10 до 0:100) і одержували шукану сполуку (0,055 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,94 хв.

МС: т/2 - 438 (МН).

Приклад 5856 (окремий цис-стереоізомер а):

М р

М МОМ

НИ,

М

(6)

СІ о он

Сполуку прикладу 586 одержували шляхом поділу сполуки прикладу 58 за допомогою хіральної ВЕРХ.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,95 хв.

МС: т/2 - 438 (МАН)».

Хіральна ВЕРХ (методика С1): Ех - 7,65 хв.

Приклад 58с (окремий цис-стереоізомер Б):

М

-

МОм і

М

(в)

СІ о он

Подальше елюювання з хіральної колонки при проведенні очищення сполуки прикладу 58 давало сполуку прикладу 58с

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,95 хв.

МС: т/2 - 438 (МН).

Хіральна ВЕРХ (методика С1): Ех - 9,54 хв.

Приклад 59 і приклад 60:

Приклад 393 вриклад 60: оди Шк р во

ХА, стадія ув нам зи . лику 8 | ; бер м Ка

Стопула прикладу 69 Спопуха прикладу 80

Стадія 1:

Проміжне ядро Зоа (1,4 г, 3,5 моль) суспендували в ТГФ (40 мл) і перемішували в атмосфері азоту при -78 "С. По краплях додавали н-бутиллітій (3 мл 2,5М розчину в гексані) і реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 год. По краплях додавали розчин М, М- диметилформаміду (1,43 мл, 17,6 ммоля) в ТГФ (15 мл) і реакційну суміш перемішували при - 787С протягом 30 хв. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) і реакційної суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний неочищений продукт очищали за Сполука прикладу 60 хроматографії (елюент: від 100:0 до 80:20 Су/ЕІОАс) і одержували шукану СсПолуву хм,» у.

Стадія 2:

Проміжний продукт, одержаний на стадії 1 (0,07 г, 0,21 моль), суспендували в ТГФ (2 мл) і перемішували при 0 "С. Додавали 2М розчин ізопропілмагнійхлориду в ТГФ (0,1 мл) і реакційної суміші протягом 2 год давали нагрітися до кімнатної температури. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) і реакційної суміші давали нагрітися до кімнатної температури.

Реакційну суміш розбавили етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: 50:50 Су/ЕТОАс) і одержували сполуку прикладу 60 (0,02 г).

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,85 хв.

МС: т/2 - 382 (МН).

Подальше елюювання з колонки (елюент: від 50:50 до 0:100 Су/ЕІОАс) давало сполуку прикладу 60 (0,03 г)

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,28 хв.

МС: т/2 - 340 (МН).

Наведені нижче сполуки прикладів одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 59 з використанням в якості вихідних речовин проміжного ядра З0а та відповідних наявних у продажу реагентів Грін'яра і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

Реагент Грін'яра | Приклад Мо Структура МС т/2 (МАН)

М. ува

М М вт сі МУ 61 но -й 382 2,89

СІ

М М МУ ви Ма, в2 що -к 368 зл2 13 с с Мом МУ -- - 7

МУ 63 ЦО М 354 2,93 13

СІ

Приклад 64: -

М

М Х но 07 х ми

СІ

Сполуку прикладу 64 (0,03 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 1 з використанням в якості вихідних речовин проміжного продукту 2 (0,1 г, 0,55 ммоля) і проміжного гідразиду бі (0,15 г, 0,55 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,52 хв.

МС: т/2 - 382 (МАН) ».

Приклад 65:

С

-

МОМ м 1

М

Он

Е

Сполуку прикладу 65 (0,03 мг) одержували аналогічно одержанню проміжного продукту 5і з використанням в якості вихідної речовини проміжного ядра Зоа (0,1 г, 0,25 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 9): Кі -2,45 хв.

МС: т/2 - 366 (МН).

Наведені нижче сполуки прикладів одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 65 з використанням в якості вихідних речовин відповідних проміжних ядер і очищали за найбільш придатною методикою очищення. да | сою ЩЕ ГА Ген продукт Мо Структура Мана хв) | Методика

МИ м м

ЗОе - 406 3,29 13 он

Е

С

М МОм

ЗОЇ 67 - 362 3,83 16 он

І ве

М МОм 309 -кі 402 322 13 он (г ве

Ми м м зоп -М 422 3,33 13 он

СІ

Приклад 70:

С

-

М М М

-1/ он М (Фі

Сполуку прикладу 70 (0,03 г) одержували аналогічно одержанню проміжного продукту 5) з використанням в якості вихідних речовин проміжного ядра ЗОБ (0,16 г, 0,38 ммоля) і ацетону (0,07 мг, 1,13 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика 13): Не - 2,67 хв.

МС: т/2 - 354 (МН).

Наведені нижче сполуки прикладів одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 70 з використанням в якості вихідних речовин відповідних проміжних ядер і наявних у продажу кетонів та очищали за найбільш придатною методикою очищення.

Вихідний . - Приклад МС т/7 Мето- продукт

М

І зо А 71 щі 368 2,95 13

СІ

Фі ве

ЗОт А 72 ні 392 3,32 13

Е

Мк вує

ЗОс 73 Щ 346 2,77 13 (в)

Мн Мо зо 74 он -М 382 2,61 13 9 СІ

Приклад 75:

З | З 5-й х

Р. | СсСтдівї | Стадії о у й шк й ; сосною й ет ут ГУ Кв ий що : й У, - - х у

Ше, що; Стадія й он їх ХА сив 7 дн Ж : ни ; / В С чай М 5

Стадія 1:

В атмосфері М» до розчину проміжного ядра ЗОг (1,0 г, 2,54 ммоль) у толуолі (35 мл) додавали трибутил-(1-етоксивініл)олово (1,3 мл, 3,04 ммоля) і тетракіс(трифенілфосфін)Ра (580 мг, 0,51 ммоля). Розчин перемішували при 105"С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі, концентрували у вакуумі та одержаний неочищений продукт розчиняли в ТГФ. Додавали 2 н. водний розчин НСІ (5 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Після розведення етилацетатом фази поділяли й органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 90:10 до 75:25 Су/ЕІОАс) і одержували шукану сполуку (0,8 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі - 3,09 хв.

МС: т/2 - 358(МАН).

Стадія 2:

До розчину проміжного продукту, одержаного на стадії 1 (0,8 г, 2,2 ммоля), в ДХМ (20 мл) додавали розчин 5095 Маон/нго (0,8 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв.

Додавали метилсульфат триметилсульфонію (0,4 г, 2,8 ммоля) і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ДХМ і промивали водою. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: 85:15 Су/ЕОАс) і одержували шукану сполуку (0,5 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): НВ; - 3,33 хв.

МС: т/2 - 372(МН)Х.

Стадія 3:

При перемішуванні при 0"С до розчину алюмогідриду літію (0,15 мл 2М розчину в ТГФ) в 15 мл ТГФ повільно додавали проміжній продукт, одержаний на стадії 2 (0,4 г, 0,4 ммоля).

Реакційну суміш перемішували протягом 1 год і їй давали нагрітися до кімнатної температури.

Додавали воду (2 мл) і МаОН (їмл 2М водного розчину) і реакційну суміш розбавляли етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і концентрували і одержували шуканий продукт (0,28 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі - 3,0 хв.

МС: т/2 - 376(МАН).

Стадія 4:

Проміжний продукт, одержаний на стадії З (0,17 г, 0,38 ммоля), розчиняли в ДХМ (10 мл), додавали діоксид марганцю (0,38 г, 3,38 ммоля) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту і розчинник випарювали. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: 90:10 ДХМ/МеонН) і одержували шукану сполуку (0,14 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі - 3,04 хв.

МС: т/2 - 374 (МеН)».

Наведені нижче сполуки прикладів одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 75 з використанням в якості вихідних речовин відповідних проміжних продуктів і очищали за найбільш придатною методикою очищення. жк т

Збе 76 тоди 378 зл2 13 им

М

Е ло

М он М х зок 77 и 396 3,37 13 хх р

М сі жк оно М х

ЗОЇ 78 ! и 376 3,3 13

ХМ

М

Зп 79 йоозй 376 3,31 13

М

ХУ ре

М

Приклад 80:

жк он М М 7 х ми"

Е

Сполуку прикладу 80 (0,02 г) одержували шляхом проведення стадії 2, стадії З і стадії 4 аналогічно описаним для одержання сполуки прикладу 75 з використанням в якості вихідної речовини проміжного продукту, одержаного на стадії 1, і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

Стадію 1 проводили наступним чином:

Проміжне ядро ЗОі (1,35 г, 3,39 ммоля) три-н-бутилметоксиолово (1,51 мл, 5,08 ммоля), ізопропінілацетат (5,6 мл, 51 ммоль), три-о-толілфосфін (0, 07 г, 0,25 ммоля) і ацетат паладію (0,03 г) в атмосфері азоту суспендували в толуолі (30 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, потім при 1107С протягом 20 хв. Додавали воду (10 мл) і насичений водний розчин бікарбонату (З мл), толуол видаляли у вакуумі і додавали ДХМ. Органічну фазу відокремлювали і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 30:70 до 0:100 циклогексан/«АСОЕЮ і одержували шукану сполуку (0,5 г).

Стадію 2, стадію З і стадію 4 проводили аналогічно описаним для одержання сполуки прикладу 75.

ВЕРХ-МС (методика 16): Кі - 3,13 хв.

МС: т/2 - 392 (Мен).

Наведену нижче сполуку прикладу одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 80 з використанням в якості вихідної речовини відповідного проміжного ядра і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

Проміжний продукт | Приклад Ме Структура МС т/2 (МАН) к ах 309 81 и 388 5,75 17 й

Приклад 82:

С

-

М М М

1

М но

СІ

Сполуку прикладу 82 (0,09 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 1 з використанням в якості вихідних речовин проміжного хлориду 2 (0,1 г, 0,61 ммоля) і проміжного гідразиду бр (0,2 г, 0,61 ммоля). (ВЕРХ-МС (методика 13): ЕК: 2,80 -хв.

МС: т/2 - 368 (МАН)».

Наведені нижче сполуки прикладів одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 82 з використанням в якості вихідних речовин відповідних проміжних хлоридів і проміжних гідразидів і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

Вихідний Вихідний Приклад МС т/2 В: проміжний проміжний Мо Структура (Ман) | (хв) Методика хлорид гідразид й

Го ве авт МУ 83 ва 408. | 3,24 13 но сі

І ве

МИ м ву бі 84 ек 390 3,18 13 он У й

М м У 85 -кК 394 3,22 13 но с

С

ММ м 2 бі -К 350 2,16 13 он У Е

С

ММ МУ

2 бК 87 -і 366 2,93 13 он (с що

ММ М бК 88 -і 406 3,33 13 он (и що ее

М м ут бК і 80 3,05 13 он щ

М МУ бі - 364 2,91 13 он і Р

ММ ву бК 91 А 408 3,45 13 он що авт УТ бі 92 -к 392 3,34 13 он (5 й

М МУ

2 93 ОН -і 396 2,96 13 (в; сі ве

М МУ

94 он -і 436 3,08 13 (в) сі их бп 95 п 07 420 2,9 13 хх

Е

Е Хор

У,

Р М М

9І -Кх 464 3,04 13 о он

СІ

Е.

Р М У

9 бл Ок 448. | 2,98 13 (9)

Е

Вихідний Вихідний . . . . Приклад МС т/: В проміжний проміжний Мо Структура (Ман) | (хв) Методика хлорид гідразид й й М

А | -

М ММ

9І бпа -- 444 2,94 13 (9) он

Хан ще

Е МО

9І бі 9бс ОН -к 434 2,91 13

К Е

ММ вт 7 97 ОН М 422 2,90 13 о СІ

С

М М М

2 б5 112 с 396 2,67 13 он

ІФ) СІ т ве

М М м б5 113 пе 436 3,10 13 он (в) сі

Е

Е 2

М М вт 9 б5 114 Е - 464 3,21 13 он (в) СІ ох М к/

Е МТМ

9 бі 115 г ОН - 450 3,90 13 9 с

Наведені нижче сполуки прикладів одержували у вигляді окремих стереоізомерів шляхом поділу відповідної рацемічної суміші за допомогою хіральної ВЕРХ.

. В: (хв)

У ВЕРХ)

Го ве 97 97а Му рацемічна окремий он -- 422 2.,89 113) 15,75 |(Сга) суміш стереоізомер Б

К с г ве 97 976 М М МУ рацемічна окремий он - 422 2,89 (13) 13,32 |(Сга суміш стереоізомер а

К сі х М - 112 112а МОМ рацемічна окремий 5 396 2,85 (13) 14,5 (Сга суміш стереоізомер а он (в) СІ т М ї- 112 1125 МОм рацемічна окремий с 396 2,85 (13) 15,6 (Сга суміш стереоізомер Б он (в) СІ

М що 114 114а Е Мт рацемічна окремий Е - 464 3,21 (13) 13,8 (Сг) суміш стереоізомер а ен (в) СІ в 1 14 1 146 Е М М М рацемічна окремий 5 464 3,21 (13) 16,76 ІС2І суміш стереоізомер Б що (в сі сх М є | у 1 1 5 1 1 ра Е М М" М рацемічна окремий Е -м 450 3,05 (13) 28,0 ІС2БІ суміш стереоізомер а й он сі хх Мо що 115 1155 Е МТМ рацемічна окремий Е кепі 450 3,05 (13) 31,2 ІС2БІ суміш стереоізомер Б (в) он що

Приклад 98 (окремий стереоізомер а):

М фі С ря м ль є 1

Он М о

СІ

Сполуку прикладу 98 (0,026 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 1 з використанням в якості вихідних речовин проміжного хлориду 2 (0,3 г, 1,45 ммоля) і проміжного гідразиду ба (0,4 г, 1,56 ммоля) з проведенням очищення за допомогою напівпрепаративної хіральної хроматографії.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,56 хв.

МС: т/2 - 382 (МаеН)».

Хіральна ВЕРХ (методика Ста): Кі - 9,55 хв.

Приклад 99 (окремий стереоізомер Б):

М во -

МС

1 он М (о)

СІ

Сполуку прикладу 99 (0,028 г) одержували шляхом подальшого елюювання з колонки при проведенні очищення сполуки прикладу 98 за допомогою напівпрепаративної хіральної хроматографії.

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -2,52 хв.

МС: т/2 - 382 (МаеН)».

Хіральна ВЕРХ (методика Ста): Кі - 11,03 хв.

Приклад 100;

Пак т ве " ут они оо ваний ми М 0

Ж ; пою би их М сення Ной М, і ле у) Кі -

Од ки тони а шк

Стадія 1:

Проміжне ядро З0а4 (0,5 г, 1,27 ммоля), 1-метокси-2-метил-1-(триметилсилілокси)пропен (1,9 г, 11,4 ммоля), біс(дибензиліденацетон)паладій(0) (0,14 г, 0,25 ммоля) і фторид цинку (0,19 г, 1,9 ммоля) суспендували в ДМФ (25 мл) і перемішування в атмосфері азоту протягом 10 хв.

Додавали три-трет-бутилфосфін (0,06 мл, 0,25 ммоля) і реакційну суміш перемішували при 11570 протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували, додавали насичений водний розчин хлориду амонію і реакційну суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100.0 до 50:50 циклогексан/АсСОЕ) і одержували шукану сполуку (0,4 г).

Стадія 2:

Проміжний продукт, одержаний на стадії 1 (0,4 г, 0,07 ммоля), розчиняли в ТГФ (6 мл) і перемішували в атмосфері азоту при 0 "С протягом 5 хв. Додавали алюмогідрид літію (0,5 мл 2М розчину в ТГФ). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 10 хв, потім їй давали нагрітися до кімнатної температури і її перемішували протягом 0,5 год. Розчинник видаляли,

неочищений продукт розчиняли в ДХМ та реакційну суміш промивали водою (4 мл), насиченим водним розчином бікарбонату (2 мл) і розсолом (2 мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і додавали діоксид марганцю (0,15 г, 1,73 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год, фільтрували через шар целіту і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 95:5 дхм/меон) і одержували шукану сполуку (0,1 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі -3,29 хв.

МС: т/2 - 388 (МН).

Приклад 101:

Ж о) Ма Х 0 хх ру

М й

Сполуку прикладу 101 (0,05 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 100 з використанням в якості вихідної речовини проміжного ядра Зої (0,36 г, 0,9 ммоля) і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

ВЕРХ-МС (методика): Кі - 3,3 хв.

МС: т/2 - 392 (Мен).

Приклад 100: ееснснанння й жк й прнтютенттзр ;. й

За м Ул ж ОН м . 2

Стадія 1:

Стадію 1 проводили аналогічно одержанню сполуки прикладу 1 з використанням в якості вихідних речовин проміжного хлориду 9 (0,3 г, 1,39 ммоля) і проміжного гідразиду бо (0,47 г, 1,39

ММмОл).

Стадія 2:

Проміжний продукт, одержаний на стадії 1 (0,09 г, 0.26 ммоля), і хлористоводневу кислоту (10 мл 3795 водного розчину) розчиняли в 10 мл 1,4-діоксану. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Додавали насичений водний розчин бікарбонату, ТГФ видаляли у вакуумі та реакційну суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100: 0 до 90:10 ДХМ/МеОН) і одержували шукану сполуку (0,03 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Кі - 2,95 хв.

МС: т/2 - 360 (МН).

Приклад 102:

У С сте У ну х одні о Стадія 2 пар В ве одн с у зм й М М Ти . І не ем ОН.

І а -ф

Стадія 1:

В атмосфері азоту проміжне ядро 309 (0,3 г, 0,61 ммоля), карбонат калію (0,34 г, 2,4 ммоля) і

П,1-бісбідифенілфосфіно)ферроценідихлорпаладійції) (0,05 г) суспендували в толуолі (150 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали пінаколіновий ефір 3,6- дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти (0,17 г, 0,79 ммоля) і реакційну суміш перемішували при 1007С протягом 4 год. Додавали воду (30 мл) і реакційну суміш екстрагували за допомогою

АсОБї. Органічну фазу відокремлювали і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100: 0 до 90:10 ДХМ/Меон) і одержували шукану сполуку (0,02 г).

Стадія 2:

Стадію 2 проводили аналогічно проведенню стадії 2 одержання сполуки прикладу 102. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100:0 до 90:10 ДдХхмМ/мМеон) одержували 0,02 г шуканого продукту.

ВЕРХ-МС (методика 13): Не - 2,88 хв.

МС: т/2 - 416 (МН)».

Наведені нижче сполуки прикладів одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 103 з використанням в якості вихідних речовин відповідного проміжного ядра і боронового ефіру 2-ізопропініл-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолану і очищали за найбільш придатною методикою очищення.

Вихідний проміжний Приклад МС т/2 В продукт Мо Структура Ман (хв) Методика й М вве

МОм

ЗОг 1036 Е -к 422 3,25 13 но с

Хои вве

М М

305 103с Е Щ 406 3,17 13 но

Е

Приклад 104 (цис-рацемічна суміш):

М р т ря и шт 1 он й 0)

ОН

Проміжний продукт, одержаний на стадії 1 одержання сполуки прикладу 103 (50 мг, 0,13 ммоля), розчиняли в ДХМ (5 мл). Додавали тетраоксид осмію (0,1 мл, 0,01 ммоля) і 4- метилморфолін-4-оксид (0,07 г, 0,63 ммоля) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Розчинник видаляли і одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: від 100: 0 до 80,20 ДХМ/МеонН) і одержували шукану сполуку (0,03 г).

ВЕРХ-МС (методика 13): Не - 2,73 хв.

МС: т/2 - 432 (МаеН)».

Приклад 104а (окремий цис-стереоізомер а):

М

-

МОМ щі

М о (в) он

Сполуку прикладу 104а одержували шляхом очищення сполуки прикладу 104а за допомогою хіральної ВЕРХ.

ВЕРХ-МС (методика 13): Не - 2,65 хв.

МС: т/2 - 432 (МаеН)».

Хіральна ВЕРХ (методика С2Б): Кі - 18,70 хв.

Приклад 1046 (окремий цис-стереоізомер б):

М ря

М МОм 1

М о ) он

Подальше елюювання з хіральної колонки давало сполуку прикладу 1046.

ВЕРХ-МС (методика 13): Не - 2,65 хв.

МС: т/2 - 432 (МаеН)».

Хіральна ВЕРХ (методика С2Б): Кі - 21,04 хв.

Приклад 105 (цис-рацемічна суміш):

М

М Ух ах 5 хх | р - МОм

М МО -/

НИ - -зк М

М Ге) 9) (в) у, Е й он

Сполуку прикладу 105 (0,03 г) одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 104 з використанням в якості вихідної речовини 8-циклопропіл-1-(5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2- фторфеніл)-4-метил-2,3,5,9,90-пентаазациклопента(а|нафталіну (0,05 г, 0,12 ммоля), який одержували в якості побічного продукту при одержанні сполуки прикладу 95, і виділяли шляхом такого ж очищення за допомогою флеш-хроматографії.

ВЕРХ-МС (методика 13): Не - 2,68 хв.

МС: т/2 - 436 (МН).

. В: (хв)

Вихідна МС т/г Ні (хв) методика рацемічна Приклад Мо Структура Й Іметодика : й . ІМ--НІ РХ-МС хіральної суміш ! ВЕРХ) (г ве то 105а Мо а мічна окремий цис- -м 436 2,69 (13) 15,05 |С2БІ рацем стереоізомер а о о суміш Е он цис- 1056 М й окремий цис- ем 436 2,68 (13) 18,47 ІС2БІ рацемічна | стереоізомер р Од суміш є он

Вихідна сполука прикладу або Вихідний МС т/2 В: Мето- вихідний епоксиД Приклад Мо Структура (МаН)» | (хв) | дика проміжний продукт

Е о 106 рн шок

Проміжний транс- Су Ме вд продукт 32 СУ рацемічна | " чі 450 гг | 13 суміш що

Е он хх

Р ше |Д. щі 9); 5 о рацемічна о що 422 3,88 16 суміш М в у о 111 он ах транс- гу Ше в 12 У рацемічна о й : 466 3,09 13 суміш й са

. В: (хв)

Вихідна МС т/; Н. (хв) Іметодика рацемічна Приклад Мо Структура Іметодика : й суміш ІМАНІ РХ-МСІ хіральної у ВЕРХІ я /4 т зано. 10ба х шах ран окремий транс- о 2 щи 450 2,95 (13) 7,77 |Сгсі рацемічна й ї й стереоіїзомер а гу суміш

Е в он кХ транс: Тобь хх ран окремий транс- | о о, и 450 2,98 13) 11,58 ІСгсі рацемічна . ї й стереоізомер Б (ух ря суміш м

Е

ВЕ

7 види шок ж - окремий транс- о 9 моди 466 310 ПЗ) 13,65 (Сг рацемічна стереоізомер а ва суміш е; в он ХХ транс чт под т га Щ Ге) рацемічна окремий транс- | о и 466 3,10 13) 16,14 ІС2І : стереоізомер р М им суміш ї і х

СІ

Наведені нижче сполуки прикладів одержували у вигляді окремих стереоізомерів шляхом поділу відповідних транс-рацемічних сумішей регіоїзомерів за допомогою хіральної ВЕРХ.

Транс-рацемічні суміші регіоїзомерів одержували аналогічно одержанню сполуки прикладу 44 з використанням в якості вихідних речовин проміжного епоксиду 29 і відповідних вихідних сполук прикладів або вихідних проміжних продуктів.

Вихідна прикладу або Ме А. (хв) методика й в Приклад Мо Структура т/2 Іметодика : й вихідний (Мене РХ-МСІ хіральної проміжний ВЕРХІ продукт он й Їх 108а СХ туди окремий о (в) в 5 транс-стерео- й ї 436 2,91 (13) 31,54 ІСЗІ ізомер р м

Е он й Їх 108с с уд окремий (в) 5 транс-стерео- чи 436 2,91113| | 44,59 |Сгс ізомер р м

Е он й Їх 185 СХ уд окремий в (в) 5 транс-стерео- и 436 2,921131 27,81 ІСЗ) ізомер а и

Е

Вихідна сполука В: (хв)

Мо В: (хв) праккшу во Приклад Мо Структура т/: Іметодика ральної проміжний ІМЖНІ |) РЕМ) ВЕРХ) продукт това за У окремий ве вне ФХ транс- 9 под 436 2,91(113| | 22,06 (Сгс) стереоізомер га а

Е

109а он З окремий СУ ТЕЗ транс- Би и 452 3,03113) 23,62 (Сг) стереоізомер г а сі 109с за У окремий С Моне ФА транс- о и 452 3,03(13) 40,91 |Сг) стереоізомер гп-аї а

СІ

109р о / окремий С ех транс- й и 452 3,03(13) | 89,29 (СО стереоізомер гр р

СІ

1094 о З окремий СХ ТЕЗА транс- ви и 452 3,03(113| 25,61 (С) стереоізомер гп-Ї р

СІ

110Ь он З ИЗ

Проміжний окремий Ше, продукт 3? транс- о и 464 3,00 (131 21,99 |С2І роду стереоізомер о ГА р

Е

110с оно 2

Проміжний окремий б ) продукт 32 транс- Ї и 464 3,02 (13) 62,95 ІСІ стереоізомер хм р М

Е

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполуки формули І в 4 б в М юх М )-- / М в в! ї в якій А вибраний із ж М ж ж ж ака м | А ф ХМ хх Ж М Ж Ж ж ССС щ ХУ щу М М М "хх де зазначені вище фенільні, піридинільні, піримідинільні, піридазинільні і піразинільні групи заміщені за допомогою В" і В2; В' вибраний із Н, галогену, МС-, Сі-в-алкіл-, Сі-є-алкіл-О-, Сз-є-циклоалкілу і ВУЗ-(СНг) п-О-, де п--0, 1, 2, З або 4, де зазначені вище групи Сі-в-алкіл-, Сі-в-алкіл-О-, Сз-є-циклоалкілу і НЗ-(СНе)п-О- необов'язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО- і необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сз-з-алкіл-; В2 вибраний із НО-, Сі.4-алкіл-, Сі-4--алкіл-О-, Сз-є-циклоалкілу, Сз-є-циклоалкіл-Сі-з-алкіл-, гетероциклілу, Н8-

15. (СНе)-О-, де п:0, 1, 2 або 3, та РЗ-(СНг)т-(СНуСНз)-(СН?е)о-О-, де т:0 або 1 та о-0 або 1, де термін гетероцикліл означає насичену або ненасичену моно- або поліциклічну кільцеву систему, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних із М, О або 5(О);, де 1-0, 1 або 2, що може містити ароматичні кільця, які складаються із, якщо не зазначено інакше, від З до 14 кільцевих атомів, де жоден з гетероатомів не є частиною ароматичного кільця, де термін гетероцикліл охоплює конденсовані, місткові і спіроциклічні системи та включає всі можливі ізомерні форми, та де зазначені вище групи Сч-4-алкіл- та Сі---алкіл-О- можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до 3, замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, та необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сз-з-алкіл-О-, та де зазначені вище групи Сі-4-алкіл- та Сі---алкіл-О- можуть необов'язково містити від 1 до 5, краще від 1 до 3, замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, та необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сз-з-алкіл-, та де зазначені вище групи Сз-є-циклоалкіл, Сз-є-циклоалкіл-С:1-з-алкіл-, гетероцикліл, В8З-(СНг)п-О- та В8ЗА(СНаг)т-(СНуСНз)-(СНг)о-О- можуть необов'язково містити від 1 до 5, краще від 1 до 3, замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:-з-алкіл-О-, та необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сз-з-алкіл-; ВЗ вибраний із Н, галогену, МС-, Сі.-4-алкіл- та Сз-є-циклоалкіл-, де зазначені вище групи Сч-4-алкіл- та Сз-є-циклоалкіл- можуть необов'язково містити від 1 до 9 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, МС-, НО-, Сі-з-алкіл- та Сі-з-алкіл- о-; ВУ, В? незалежно один від одного вибрані із Н, галогену, НО-, Нзс-, Езб-, НзС-О-, Г2НО-О-, ЕНгОб-О-, Езб-О-, Сі.«-алкіл-О-, В/-СНо-О- та В"- (СНег)2-О-,

де зазначені вище групи Сі-4-алкіл-О, В"-СНо-О та В"-(СНег)2-О-, можуть необов'язково містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, необов'язково заміщений 1-5 атомами галогену Сі2-алкіл-, та необов'язково заміщений 1-5 атомами галогену Сі-г-алкіл-О-; ВУ вибраний із Н, МС-, Сі-в-алкіл-, Сз---циклоалкіл-, Сз-я--циклоалкіл-Сі-з-алкіл- та Сз---циклоалкіл-О-, де зазначені вище групи Сі-в-алкіл- можуть необов'язково бути заміщеними 1-3 атомами галогену; В" вибраний із Н та фенілу, де зазначена вище фенільна група може необов'язково містити від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген та необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену Сі-з- алкіл-О-; ВУ вибраний із Сз-є-циклоалкілу, гетероциклілу, гетероцикліл-С:-з-алкіл-, де термін гетероцикліл означає насичену або ненасичену моно- або поліциклічну кільцеву систему, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних із М, О або 5(О);, де 1-0, 1 або 2, що може містити ароматичні кільця, які складаються із, якщо не зазначено інакше, від З до 14 кільцевих атомів, де жоден з гетероатомів не є частиною ароматичного кільця, де термін гетероцикліл охоплює конденсовані, місткові і спіроциклічні системи та включає всі можливі ізомерні форми, та де зазначені вище групи Сзе-циклоалкіл, гетероцикліл та гетероцикліл-Сі-з-алкіл- можуть необов'язково містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор та необов'язково заміщений 1-7 атомами галогену Сі-з-алкіл-; їх таутомери, їх стереоізомери, їх сольвати, їх гідрати та їх солі.

2. Сполука зап. 1, де ВЗ вибраний із Сз-є-циклоалкіл-, де зазначена вище група Сз--циклоалкіл- може необов'язково містити від 1 до 9 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, МС-, НО-, Сі-з-алкіл- та Сі-з-алкіл-О-.

3. Сполука зап. 1 або пп. 2, де А вибраний із Ж ж М ж ж 0 | й | й ще Ма с М з де зазначені вище групи феніл- та піридиніл- заміщені за допомогою В" і В.

4. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-3, де В' вибраний із Н, галогену, Сі-в-алкіл- та Сз-є-циклоалкілу, де зазначені вище групи Сі-в-алкіл- та Сз-є-циклоалкіл- можуть необов'язково містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО- та необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сз-з-алкіл-.

5. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-4, де В2 вибраний із НО, Сі.4-алкіл-, Сі-4-алкіл-О-, Сз-є-циклоалкілу, Сз-є-циклоалкіл-С.-з-алкіл-, насиченого 5- або 6- членного моноциклічного гетероциклу, що містить один гетероатом, вибраний із М або 0, Ве- (СНг)п-О-, де п::0, 1 або 2, та ВЗ-(СНг)т-(СНу(СНз)-(СНг)о-О-, де т-0 або 1 та о-0 або 1, де зазначені вище групи Сі-4--алкіл- та Сі-4-алкіл-О- містять від 1 до 5, краще від 1 до 3, замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО- та необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сз-з-алкіл-О-, та де зазначені вище групи Сі-4-алкіл- та Сі---алкіл-О- можуть необов'язково містити від 1 до 5, краще від 1 до 3, замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген та необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сз-з-алкіл-, та де зазначені вище Сз-е-циклоалкіл-, Сз-є-циклоалкіл-Сі-з-алкіл-, насичений 5- або б-членний моноциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із М або О, В8З-(СНг)п-О- та В8З-(СнНг)т(СНу(СНз)-(СНг)о-О-групи можуть необов'язково містити від 1 до 5, краще від 1 до 3,

замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, НО-, необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору С:-з-алкіл-О- та необов'язково заміщений 1-7 атомами фтору Сз-з-алкіл-.

6. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1 та 3-5, де ВЗ вибраний із Н, Сі-з-алкіл-, циклобутил- та циклопропіл-, де зазначені вище групи Сі-з-алкіл-, циклобутил- та циклопропіл- можуть необов'язково містити від 1 до 7 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, Сі1-з-алкіл-О-, МО- та

НО...

7. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-6, де ВУ, АВ» незалежно один від одного вибрані із Н, фтору, хлору, брому, НО-, НзС-, Езб-, НзС-О-, Езб-О- та В/"-СНо-О-.

8. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-7, де ВУ вибраний із Н, С:і-4-алкіл- та циклопропіл-, де зазначена вище група Сі-4-алкіл- може необов'язково бути заміщеною 1-3 атомами фтору та/або хлору.

9. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-8, де В? вибраний із

Сз.в-циклоалкілу та насиченого 4-6--ленного моноциклічного гетероциклу, що містить один або два гетероатоми, вибрані із М або 0, де зазначені вище групи Сз-є-циклоалкіл та гетероцикліл можуть необов'язково містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає НО-, фтор та необов'язково заміщений 1- 7 атомами галогену С.-з-алкіл-.

10. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-9, вибрана із

Се кс Й І 1-7 Й М ! но зт и о й є З иа і й | но и Ден | тк но | о ССС ССС и ше ! і: М ! і у о м а | КО і М І: о я те Е й Не ; х- й а Є ХК на виш пе МОМ МОМ ---ї ! - «М ри ШІ он кита | он Ти в хм МВ і рова те . ши | всяк о

М ї. і; | М мм ем кі а Ша с ЦІ рови фо кю км Я М иа | МИ Аа ; У ! 5 СО во на ви ее | и З В; ; ман мон В ет Що І! шиево ни ешонни і о Е о шир пни но М рам, о 2-х шк шк нове го и ав М -кі, с но. р че; С ! ОК. же и м КЛ кла ше тик но оо м: Бе АТ З ве нина об ії та | .

р Що М; МО сщх М а | оно о- | 9 М мчч з чи Му; « ек сх ОМ ча | шо -ощ | ск кн | й пе М сем но | но-о М Ме М | щ мм мен | м на но-и Ом н-к ШІ а що с | но с ! рова | щ- м м ЕК уичої мн М вл Со ще ре | зу МЖК | | р ї | С ! м | й х - л нина ел но. Г | Е ен | ? й: во | г ве - М Мою . Я, вит не в но . но Ка " М М тк ча М Зк пф - но-- . но що ЖЕ | с о - м не шк ж: ! І ян й і Й ; М ! | М но | | на - | сі о МА ми ах чах Зм | в й з. ій ше ме ре Кит -/

ва Рош щ- щ І що ве лій - і ою | но пох гу Х, | -їй с ре м С о ! ох З зді ! о--ї | ря г - «в | З о хи А а | шк У ус ССО док Шо, Ї Щі но Мт де Щ; отр и ши ХХ, Фе у но Мт ! но т М Ех й о М.

Лек ж вд ; м ї М ше ва че 7 вно о ще ще м м п ж ШИ я ЩИ у ї. ван ШО ше ЧУ : щ- | М : - А м нь ; ? ак | Ме І 2 не х | -о ш : но . ) ! 3. ро. в, и 09 ФВ х Х ше М | М й | с ув | У уми у; хм Гру М К о я рі І а | т ге би он : ан ак з Ми це М ! Ко ж ! ше | що ре

Соц во р щи г М ит у ті ЯМ но - : 07 нд сі й ваз ям ; Сак Же з - як щ, нан Мн но нм | У и | -щ ЛК йо | що оба он | бо ит ит зоащетой ие | ав ; ; песку | Й с Ин Хе Ифн ие Мих хе с - ! м М ше ї ке тет І й З

М. М т, с | ие ше иа Мина вч Зм зд он ИН он тм А -с ОМ дя писано ще Й Ух М Уч р он ва Один | | ше ! Її» ск | и НИ . о -оон не чи м он не М он не М с о пн ДН он Ме КО Й М х дн у С | п- м им | шк Ї й | Те шо «ле ШІ зо им ше а шов мн яю ж но ак МК о шк ще МОСК Мн їй в ню Но и | я сі он М пав а дет | щу но В, с | он Е ар с аа ва а НН од в А а БУ 4 ик ТЯ | М і о ее -, | - ХМ та р | шщщ : х ; ти

М т. А ; що У о они на - ке - с сі М

Е й Кл СУ й й М он он о де є пи г вче шов -0 ! М ! ! М-- -ЙИ 1 вно. я АЖ и діди о | до ! У й сі - ! БУ, | ра но | М х | -

т . М м; хх л он - й ; Е о Х 2 | пава ше: на з ях ВН ше доб до | -- Ми . | он рати зи в рії С | в | - па | Ан ве З / / Е десем Е М но Щі тету «Й хе, КМ пб-а воша у ся тя о Ша бно | Е вн ИН ИКС РУ, Их РУ,

г. шо кофе я О- що г | о й : - ор | оно ки и - шах іч о Я о с М : - а ША Ж М- Щі Е ТК й сі перо : ОО АЖАКК бе я в но он ра он ; с сі

Е т Ше: Ак щи АК а ве су он шо ше но У Мет Ше: | Її З Чи ; ; М сі аршин Мт р. д щі В ше зей шах шишок у ни і о | "

НЕ . в | сн Е Зою зе | дл Мо в-у Ж. | АЖ я о | рану ШЕ Що | Го) я : М : и - С | ин зних вх | щ-х х ї г МИ нн 5 о, у 7 кон ра | ух Її ! ян | Ч хм ! ! ЗЕ я ! с 7 шах | он и ДИ АВ ж виш ши иа сш о (у-Ал х | р й | І Наех о М рн ! Ши ади З М Е і М : ? її таутомери, її стереоізомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

11. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули М фе С ря М МО но - М ут СІ її таутомери, її стереоізомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

12. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули М фі С р М МО но - М те СІ з її таутомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

13. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули М СС С й М МО но - Мн М г о СІ її таутомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

14. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули М р Т р М М -7/ он М (в) СІ її таутомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

15. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули як Мо х но и и; СІ її таутомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

16. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули ак Мо М он Х М А її таутомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

17. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули М фі С - М МОм / он пек є) М СІ її таутомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

18. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули М Е Ух "ЗХ БАМИ - Е М МО -/ о он М СІ ; її таутомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

19. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули о он у М Хв СІ її таутомери, її стереоізомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

20. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули МІ М о он у М Х СІ її таутомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

21. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-10 формули о о «ОН М Хм Мт СІ її таутомери, її сольвати, її гідрати та її солі.

22. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятний таутомер, її стереоіїзомер, її сольват, її гідрат або її сіль, призначена для застосування як лікарського засобу.

23. Фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятний таутомер, її стереоізомер, її сольват, її гідрат або її сіль разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв.

24. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятний таутомер, її стереоізомер, її сольват, її гідрат або її сіль, або фармацевтична композиція за п. 23, призначена для застосування для попередження або лікування (1) порушень, що включають як симптом порушення пізнавальної здатності; (2) органічних, включаючи симптоматичні, психічних порушень, недоумства; (3) затримки розумового розвитку; (4) (афективних) розладів настрою; (5) невротичних, пов'язаних зі стресом і соматоформних порушень, включаючи тривожні порушення; (6) поведінкових і емоційних порушень, що зазвичай починаються в дитинстві і юності, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ). і аутистичних розладів; (7) порушень психологічного розвитку, порушень розвитку здатності до навчання; (8) шизофренії та інших психотичних порушень; (9) особистісних і поведінкових порушень у дорослих; (10) психічних і поведінкових порушень внаслідок використання психоактивних речовин; (11) екстрапірамідних порушень і порушень рухів; (12) епізодичних і нападоподібних порушень, епілепсії; (13) системних атрофій, в першу чергу впливають на центральну нервову систему, атаксії; (14) поведінкових синдромів, пов'язаних з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами; (15) сексуальної дисфункції, яка включає підвищений статевий потяг; (16) самовільних порушень; (17) лікування, поліпшення протікання і/або попередження порушення пізнавальної здатності, пов'язаного зі сприйняттям, зосередженістю, пізнавальною здатністю, здатністю до навчання або пам'яттю; (18) лікування, поліпшення протікання і/або попередження порушення пізнавальної здатності, пов'язаного з віковими порушеннями здатності до навчання і пам'яті; (19) вікової амнезії; (20) мультиінфарктного слабоумства; (21) черепно-мозкової травми; (22) удару; (23) слабоумства, що виникло після ударів (постінсультне слабоумство); (24) посттравматичного недоумства; (25) загальних порушень зосередженості; (26) порушень зосередженості у дітей, страждаючих порушеннями здатності до навчання і пам'яті; (27) хвороби Альцгеймера; (28) слабоумства з тільцями Леві; (29) слабоумства з дегенерацією лобових часток, включаючи синдром Піка; (30) хвороби Паркінсона; (31) прогресуючого ядерного паралічу; (32) слабоумства з кортікобазальною дегенерацією; (33) бокового аміотрофічного склерозу (БАС); (34) хвороби Гентінгтона; (35) розсіяного склерозу; (36) дегенерації таламуса; (37) слабоумства Крейтцфельдта-Якоба; (38) слабоумства, пов'язаного з ВІЛ (вірус імунодефіциту людини); (38) шизофренії зі слабоумством або психозу Корсакова; (39) порушень сну; (40) біполярного розладу; (41) метаболічного синдрому; (42) ожиріння; (43) цукрового діабету; (44) гіперглікемії; (45) дисліпідемії; (46) порушеної переносимості глюкози; (47) захворювань нирок, головного мозку, тонкого кишечнику, скелетних м'язів, серця, легенів, вилочкової залози або селезінки і (48) порушень, що супроводжуються болем.

25. Сполука за будь-яким одним або більшою кількістю пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятний таутомер, її стереоізомер, її сольват, її гідрат або її сіль, або фармацевтична композиція за п. 23, призначена для застосування для лікування хвороби Альцгеймера, симптоматичного лікування продромальної хвороби Альцгеймера та/або хвороби Альцгеймера від слабкої до помірної, та/або для лікування порушень пізнавальної здатності, пов'язаних із шизофренією.