JPWO2017122754A1 - 電位依存性t型カルシウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ところで、(シクロアルキル)カルボキシアミド骨格を有する化合物としては、
非特許文献7には、次式(A)、
で表される化合物が記載され、また、特許文献1には、次式(B)、
で表される化合物が記載されている。
また、(飽和の含窒素ヘテロ環)カルボキシアミド骨格を有する化合物としては、非特許文献8には、次式(C)、
で表される化合物が記載されている。
前述した非特許文献7、8及び特許文献1には、上記(A)〜(C)で表される化合物が、何れも電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有する旨の記載はない。
また、特許文献2、特許文献3及び特許文献4にもシクロプロパンアミド構造を有する化合物が、開示されているが、特許文献2記載の化合物の用途は、NO合成酵素の調整であり、具体的化合物として、窒素原子にヘテロアリールアルキルが結合したものはない。
特許文献3もグルココルチコイド レセプターモデュレーターで、窒素原子にヘテロアリールアルキルが結合したものはない。
特許文献4は、Kチャネルオプナーで、窒素原子に1−(2,3−ジヒドロベンゾフランー5−イル)エチルが結合した化合物が記載されている。
一方、電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物として、特許文献5には、次式(D)、
で表される化合物(RQ−00311651)が記載され、また、特許文献6には、次式(E)、
で表される化合物が記載され、特許文献7には、次式(F)
で表される化合物(TTA−A2)が記載され、
さらにまた特許文献8には、次式(G)、
で表される化合物が記載されている。
上記の特許文献8には、電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物の対象疾患として、疼痛を挙げ、限定した対象疾患として、慢性疼痛が挙げ、さらに限定した対象疾患として、神経障害性疼痛を挙げている。
さらに該特許文献では、「疼痛は神経障害性、炎症性、癌性及び内臓痛を含めた慢性及び急性疼痛などに分類され、その原因疾患としては、糖尿病性神経障害、外傷性神経障害、神経圧迫、絞扼、脊髄損傷、脳卒中、線維筋痛症、手根管症候群、変形性関節症、関節リウマチ及び多発性硬化症、帯状疱疹、単純ヘルペス、梅毒、癌化学療法、HIV及びHIV治療により誘発される神経障害、慢性関節痛、帯状疱疹後神経痛、神経腫疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、術後痛、断端痛、歯痛、神経叢ニューロパチー、舌咽神経痛、喉頭神経痛、片頭痛、癌性ニューロパチー、多発性ニューロパチー、カウザルギー、腰背部痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)並びに視床痛」を挙げ、更にまたここに挙げた原因以外に由来する疼痛も前記特許文献記載の有効成分の対象疾患に含まれる旨、記載し、そして
「疼痛以外の疾患としては、中枢神経系(CNS)の障害に伴う疾患、膀胱機能の障害に伴う疾患、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高血圧症、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、癌、糖尿病、不妊及び性的不全、不整脈、腎臓病が挙げられ、中枢神経系(CNS)の障害に伴う疾患としてはてんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、認知症、薬物依存、ハンチントン病及び睡眠障害等が挙げられ、膀胱機能の障害に伴う疾患としては過活動性膀胱等が挙げられる」旨、記載している。
また、本発明の目的は、静止状態又は閉状態に比べ、不活性化状態における電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用が優れている(シクロアルキル)カルボキシアミド骨格又は(飽和の含窒素ヘテロ環)カルボキシアミド骨格を有する化合物を提供することにある。
次の一般式(IA)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(IA)
(式中、Dは、置換基として、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、
で表される基、
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基、又は環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環を表し、ここで縮合環は、前述した5員のヘテロアリール基が有する置換基を有していても良く、更に、Dは、環を構成する炭素原子を介してC(Ra)(Rb)Nと結合しており、
そして、R16及びR17は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基を表すか、
あるいは、R16、R17とR16及びR17が結合している窒素原子と一緒になって、環構成原子として、さらに1個の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有していても良い、4〜7員の環状の置換基を有していても良い飽和の含窒素飽和複素環を表し、
Raは、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、3〜7員のシクロアルキル基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、Rbは、水素原子又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表すか、
あるいはRa、RbとRa及びRbが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員のシクロアルキル環を形成し、
Rcは、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、
Gは、CR15(W1)又はNW2を表し、
ここで、W1は、フェニル基の置換基としてトリフルオロメチル基、t−ブチル基及びメトキシ基から選択されるものを有していても良いフェニルオキシ基で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基;フェニル基の置換基としてトリフルオロメチル基、t−ブチル基及びメトキシ基から選択されるものを有していても良いフェニルアミノカルボニル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表し、
W2は、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基;置換基を有していても良いアリールスルホニル基;置換基として、炭素原子数1〜8のアルキルカルボニル基、アダマンチルアミノカルボニル基、(置換基を有していても良い炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基及び置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表し、
W1及びW2のヘテロアリール基、アリール基、アリールスルホニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基が有していても良い置換基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、カルボキシアミド、フェニル基、ピリジル基又はフェニル基で置換された炭素数1〜5個のアルキル基であり、
R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、同一又は異なり、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、
n1、m1は、それぞれ0、1、2を表し、但し、n1とm1は、同時に0及び2ではない。
そして、Dが置換基を有していても良い2,3−ジヒドロベンゾフランの場合、W1は置換基を有していても良いフェニル基でない。)
また、本発明は、
次の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(式中、Aは、置換基として、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、
で表される基、
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基、又は環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環を表し、ここで縮合環は、前述した5員のヘテロアリール基が有する置換基を有していても良く、更に、Aは、環を構成する炭素原子を介してCH(R)Nと結合しており、
そして、R20及びR21は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基を表すか、
あるいは、R20、R21とR20及びR21が結合している窒素原子と一緒になって、環構成原子として、さらに1個の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有していても良い、4〜7員の環状の置換基を有していても良い飽和の含窒素飽和複素環を表し、
Rは、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、3〜7員のシクロアルキル基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、
Bは、CR5(Q1)又はNQ2を表し、
ここで、Q1は、フェニル基の置換基としてトリフルオロメチル基、t−ブチル基及びメトキシ基から選択されるものを有していても良いフェニルオキシ基で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基;フェニル基の置換基としてトリフルオロメチル基、t−ブチル基及びメトキシ基から選択されるものを有していても良いフェニルアミノカルボニル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表し、
Q2は、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基;置換基を有していても良いアリールスルホニル基;置換基として、炭素原子数1〜8のアルキルカルボニル基、アダマンチルアミノカルボニル基、(置換基を有していても良い炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基及び置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表し、
Q1及びQ2のヘテロアリール基、アリール基、アリールスルホニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基が有していても良い置換基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、カルボキシアミド、フェニル基、ピリジル基又はフェニル基で置換された炭素数1〜5個のアルキル基であり、
R0、R1、R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なり、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、
n、mは、それぞれ0、1、2を表し、但し、nとmは、同時に0及び2ではない。
そして、Aが置換基を有していても良い2,3−ジヒドロベンゾフランの場合、Q1は置換基を有していても良いフェニル基でない。)
また、本発明は、
次の一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(式中、A1は、置換基として、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、置換基を有してもよいフェニル基、
で表される基、
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基、又は環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環を表し、ここで縮合環は、前述した5員のヘテロアリール基が有する置換基を有していても良く、更に、A1は、環を構成する炭素原子を介してCH(R6)Nと結合しており、
そして、R22及びR23は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基を表すか、
あるいは、R22、R23とR22及びR23が結合している窒素原子と一緒になって、環構成原子として、さらに1個の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有していても良い、4〜7員の環状の置換基を有していても良い飽和の含窒素飽和複素環を表し、
R6は、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、3〜7員のシクロアルキル基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、
そして、Xは、置換基として、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、カルボキシアミド、フェニル基、ピリジル基又はフェニル基で置換された炭素数1〜5個のアルキル基から選択されるものを有していても良いヘテロアリール基を表す。)
また、本発明は、
次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(式中、A2は、置換基として、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、フェニル基、
で表される基、
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基、又は環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環を表し、ここで縮合環は、前述した5員のヘテロアリール基が有する置換基を有していても良く、更に、A2は、環を構成する炭素原子を介してCH(R7)Nと結合しており、
そして、R24及びR25は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基を表すか、
あるいは、R24、R25とR24及びR25が結合している窒素原子と一緒になって、環構成原子として、さらに1個の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有していても良い、4〜7員の環状の置換基を有していても良い飽和の含窒素飽和複素環を表し、
R7は、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、3〜7員のシクロアルキル基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、そして
Yが炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基;置換基を有していても良いアリールスルホニル基;置換基として、炭素原子数1〜8のアルキルカルボニル基、アダマンチルアミノカルボニル基、(置換基を有していても良い炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基及び置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表す。)
また、本発明は、上記一般式(IA)、(I),(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式(IA)、(I),(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する電位依存性T型カルシウムチャネル阻害剤。
また、本発明は、上記一般式(IA)、(I),(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する電位依存性T型カルシウムチャネルに関連する疾患の治療又は予防剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(IA)、(I),(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療剤に関する。
また、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療ための、上記一般式(IA)、(I),(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
さらにまた、本発明は、ヒトにおける急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法が有効量の上記一般式(IA)、(I),(II)又は(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法に関する。
本願明細書において、炭素原子数1〜8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、1〜5個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はt−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。
炭素原子数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はt−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、又は2,2,2−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
(炭素数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基としては、エトキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基としては、環構成元素として硫黄原子を1つ含むか、硫黄原子と窒素原子を各1個含む5員のヘテロアリール基が挙げられ、好ましくはチオフェン、チアゾールが挙げられる。
1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環とベンゼン環若しくは環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する6員のヘテロアリール環との縮合環としては、インドール、ピロロピリジン等が挙げられる。
ベンゼン環と環構成元素として1若しくは2個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環との縮合環としては、ベンゼン環と環構成元素として1若しくは2個の窒素原子を含む5員のヘテロアリール環との縮合環が、挙げられ、好ましくはインドールが挙げられる。
炭素数1〜8のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。
(炭素数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基としては、エチルアミノカルボニル等が挙げられる。
(炭素原子数2〜12のジアルキル)アミノカルボニル基としては、N,N−ジメチルアミノカルボニル基、N,N−ジエチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
(a)置換基を有していても良いアリール基としては1〜3個の置換基を有していても良いフェニル基が挙げられる。
(b)置換基を有していても良いヘテロアリール基としては、1〜4個の置換基を有していても良いベンズイミダゾール基、ベンズチアゾール基等が挙げられる。
(c)置換基を有していても良いアリールスルホニル基としては、1〜4個の置換基を有していても良いベンゼンスルホニル基等が挙げられる。
(d)置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基としては、1〜4個の置換基を有していても良いベンゼンアミノカルボニル基等が挙げられる。
(e)置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基としては、1〜4個の置換基を有していても良いチアゾール−2−イルアミノカルボニル基等が挙げられる。
(f)Q1の置換基を有していても良いアリールオキシで置換された炭素原子数1〜8のアルキル基としては、1〜3個の置換基を有していても良いフェニルオキシで置換されたメチル基、エチル基が挙がられる。
上記(a)〜(f)において、アリール又はヘテロアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ、ヒドロキシル、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及びカルボキシアミド等が挙げられる。
る。
また、(置換基を有していても良い炭素数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ、ヒドロキシル、炭素原子数1〜8のアルコキシ基等の置換基を有していても良いエチルアミノカルボニル等が挙げられる。
一般式(IA)、(I)、(II)及び(III)で表される化合物において、D,A,A1,A2の環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基若しくはベンゼン環と環構成元素として1若しくは2個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環との縮合環においては、前述した少なくとも1つ有する置換基の他、これ以外の置換基も有していても良く、置換基の総数は、5員のヘテロアリール基では1〜3個、ベンゼン環と5員のヘテロアリール環では、1〜5個有する。
(1)
上記一般式(IA)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(2)
Dの環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基が、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール又はピロールである上記1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(3)
Dの環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基が、チオフェン又はチアゾールである上記1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(4)
Dの環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環が、インドール、ベンゾフラン、フロピリジン、ピラゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランである上記1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(5)
Dの環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環が、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾールである上記1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(6)
Raが、炭素原子数1〜8のアルキル基で、Rbが水素原子である上記1〜5の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(7)
Rcが水素原子である上記1〜6の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(8)
R10、R11、R12、R13及びR14が、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシル基である上記1〜7の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(9)
R10、R11、R12、R13及びR14が、水素原子である上記1〜7の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(10)
n1が0で、m1が1で、GがCR15(W1)である上記1〜9の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(11)
R15が水素原子である上記10記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(12)
W1が、置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基の環を構成する炭素原子を介して、C(R15)に結合している上記1〜11の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(13)
W1が、置換基を有していても良い環構成元素として1若しくは2個の窒素原子を有する5員のヘテロアリール環と環構成元素として1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環若しくはベンゼン環との縮合環である上記1又は1〜12の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(14)
W1が、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、ピリジン、イミダゾピリジン又はインドールである上記1〜12の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(15)
W1が、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イル又はインドール−3−イルである上記1〜12の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(16)
GがNW2である上記1〜9の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(17)
n1が1で、m1が2である上記16記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(18)
W2が置換基として、
(1)(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基;
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基;
(3)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基;
から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基である上記16又は17の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(19)
W2が、置換基を有していても良いヘテロアリール基又は置換基を有していても良いアリール基である上記16又は17の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(20)
W2が、置換基を有していても良いヘテロアリール基の環を構成する炭素原子を介してGの窒素原子に結合している上記19に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(21)
W2の置換基を有していても良いヘテロアリール基における置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及びカルボキシアミドから選択されるものである上記16、17、19、20の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(22)
W2が置換基を有していても良い環構成元素として1個の窒素原子、他のヘテロ原子として窒素原子又は硫黄原子を1個有する5員のヘテロアリール環とベンゼン環との縮合環である上記16、17、19〜21の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(23)
W2が置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イルである上記16、17、19〜22の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物としては、以下のものが挙げられる。
(24)
上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
(25)
Aが、置換基として、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、(炭素原子数2〜12のジアルキル)アミノカルボニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基又は該5員のヘテロアリール環とベンゼン環若しくは環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する6員のヘテロアリール環との縮合環を表し、ここで、縮合環は、置換基を有しない場合も含み、
Rが、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、
Q1が、置換基を有していても良いアリールオキシ基で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、又は置換基を有していても良いヘテロアリール基若しくはアリール基を表し、
Q2が、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基;置換基を有していても良いアリールスルホニル基;置換基として、(置換基を有していても良い炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基及び置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基;又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、そして
R0、R1、R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なり、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表す、上記24記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(26)
Aが、置換基を有するヘテロアリール基が、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール又はピロールである上記24又は25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(27)
Aが、置換基を有するチオフェン又はチアゾールである上記24又は25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(28)
Aが、置換基を有していても良いインドール、ベンゾフラン、フロピリジン、ピラゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランインドール、ベンゾフラン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソールである上記24又は25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(29)
Aが、置換基を有していても良いベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェンある上記24又は25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(30)
Rが、炭素原子数1〜8のアルキル基である上記24〜29の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(31)
R0、R1、R2、R3及びR4が、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシル基である上記24〜30の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(32)
R0、R1、R2、R3及びR4が、水素原子である上記24〜30の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(33)
nが0で、mが1で、BがCR5(Q1)である上記24〜32の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(34)
R5が水素原子である上記24〜33の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(35)
Q1が、置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基の環を構成する炭素原子を介して、C(R5)に結合している上記24〜34の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(36)
Q1が、置換基を有していても良い環構成元素として1若しくは2個の窒素原子を有する5員のヘテロアリール環と環構成元素として1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環若しくはベンゼン環との縮合環である上記24〜35の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(37)
Q1が、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、ピリジン、イミダゾピリジン又はインドールである上記24〜35の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(38)
Q1が、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イル又はインドール−3−イルである上記24〜35の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(39)
Q1の置換基を有していても良いヘテロアリール基における置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基及びカルボキシアミドから選択されるものである上記24〜38の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(40)
BがNQ2である上記24〜32の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(41)
nが1で、mが2である上記24〜32、40の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(42)
Q2が置換基として、
(1)(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基;
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基;
(3)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基;
から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基である上記24〜32、40、41の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(43)
Q2が、置換基を有していても良いヘテロアリール基である上記24〜32、40、41の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(44)
Q2の置換基を有していても良いヘテロアリール基における置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及びカルボキシアミドから選択されるものである上記43に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(45)
Q2が、置換基を有していても良いヘテロアリール基の環を構成する炭素原子を介してBの窒素原子に結合している上記43又は44に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(46)
Q2が置換基を有していても良い環構成元素として1個の窒素原子、他のヘテロ原子として窒素原子又は硫黄原子を1個有する5員のヘテロアリール環とベンゼン環との縮合環である上記43〜45の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(47)
Q2が置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イルである上記43〜45の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
上記一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物としては、以下のものが挙げられる。
(48)
上記一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(49)
A1が、置換基として、ハロゲン原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、(炭素原子数2〜12のジアルキル)アミノカルボニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基若しくはベンゼン環と環構成元素として1若しくは2個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環との縮合環を表し、
R6が、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、
そして、Xが、置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール環との縮合環である上記48記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(50)
A1が、置換基として、ハロゲン原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基若しくはベンゼン環と環構成元素として1若しくは2個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環との縮合環である上記48又は49の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(51)
A1が置換基を有するヘテロアリール基が、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール又はピロールである上記48〜50の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(52)
A1が、置換基を有するチオフェン又はチアゾールである上記48〜50の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(53)
A1が少なくとも1個の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜4のアルコキシ基で置換されたチオフェン又はチアゾールである上記48〜50の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(54)
A1が置換基を有していても良いインドール、ベンゾフラン、ピラゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランである上記48記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(55)
A1が置換基を有していても良い、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェンある上記48記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(56)
Xが、縮合環のヘテロアリール環を構成する炭素原子を介して、シクロプロピルに結合している上記48〜55の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(57)
Xの縮合環の置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及びカルボキシアミドから選択されるものである上記48〜56の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(58)
Xが、置換基を有していても良い環構成元素として1若しくは2個の窒素原子を有する5員のヘテロアリール環とベンゼン環との縮合環である上記48〜57の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(59)
Xが、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イル又はインドール−3−イルである上記48〜57の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(60)
Xが、ベンゾイミダゾール−2−イルである上記48〜57の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(61)
R6が、メチル基である上記48〜60の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
上記一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物としては、以下のものが挙げられる。
(62)
上記一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(63)
A2が、置換基として、ハロゲン原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基若しくはベンゼン環と環構成元素として1若しくは2個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環との縮合環を表し、
R7が、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、そして
Yが、置換基として、(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基、;又は置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール環との縮合環を表す、上記62記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(64)
A2が、置換基を有するチオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はピロールである上記62又は63の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(65)
A2が、置換基を有するチオフェン又はチアゾールである上記62、63の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(66)
A2が少なくとも1個の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜4のアルコキシ基で置換されたチオフェン又はチアゾールである上記62、63に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(67)
A2が、置換基を有していても良いインドール、ベンゾフラン、ピラゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランである上記62又は63の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(68)
A2が、置換基を有していても良いインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフランである上記62又は63の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(69)
Yが置換基として、
(1)(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基;
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基;
(3)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基
から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基である上記62〜68の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(70)
Yが置換基として;
(1)(炭素原子数3〜5のアルキル)アミノカルボニル基、
(2)フェニルアミノカルボニル基、又は
(3)(チアゾール又はオキサゾール)アミノカルボニル基
から選択されるもので置換されたメチル基である上記62〜68記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(71)
Yが、置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール基との縮合環である上記62〜68の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(72)
Yの置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール基との縮合環の置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及びカルボキシアミドから選択されるものである上記71に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(73)
Yが、置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール基との縮合環で、ヘテロアリール環を構成する炭素原子を介してピロリジンの窒素原子に結合している上記71又は72の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(74)
Yが置換基を有していても良い環構成元素として1個の窒素原子、他のヘテロ原子として窒素原子又は硫黄原子を1個有する5員のヘテロアリール環とベンゼン環との縮合環である上記71又72の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(75)
Yが置換基を有していても良いベンゾイミダゾールである上記71〜74の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(76)
R7が、メチル基である上記62〜75の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
さらに、本発明化合物としては、以下の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−3−(1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)エチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(1R,2R)−3−(1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)エチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(R)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(S)−1−(2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(2−オキソエチル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(2−オキソエチル−2−(フェニルアミノ)エチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(3,3−ジメチルブチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(3R)−1−(1−オキソ−1−(フェニルアミノ)プロパン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸、
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸、
(1S,2S)−2−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボキシアミド、
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジエチルチオフェン−2−カルボキシアミド、
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジエチルチオフェン−2−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(キノリン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(キノリン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(R)−1−(2−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(2−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)−2−(キノリン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)−2−(キノリン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(3R)−1−(1−((アダマンタン−1−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(キノリン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N−((R)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N−((R)−1−(1H−インドール−6−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチオフェン−2−カルボキシアミド、
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチオフェン−2−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−シクロプロピル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−シクロプロピルフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−クロロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
5−((R)−1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキシアミド、
5−((R)−1−((1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−(アゼパン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−(アゼパン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−フェニルチアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((1R)−1−(5−(3−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((1R)−1−(5−(3−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(7−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチルプロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)−2−メチルプロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)シクロプロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N1−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキシアミド、
(1R,2R)−N1−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキシアミド、
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−
1−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−
1−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、及び
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の立体異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれ、更にはエナンチオマーやジアステレオマーの混合物も本発明に含まれる。
また本発明化合物には、安定同位体も含まれる。
また、本発明化合物としては、互変異性体、水和物、アルコール等の有機溶媒との溶媒和物、重水素などの安定同位体で置換された誘導体さらにはプロドラッグであっても良い。
M:モル濃度、N:規定、MS:マススペクトル、[M+H]+:分子イオンピーク、[M−H]−:分子イオンピーク、CDCl3:重クロロホルム、DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド、CD3OD:重メタノール、1H NMR:プロトン核磁気共鳴、Me:メチル基、Et:エチル基、t−Bu:tert−ブチル基、CN:シアノ基、CF3:トリフルオロメチル基、Ts:p−トルエンスルホニル基、Boc:tert−ブトキシカルボニル基、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、THF:テトラヒドロフラン、DME:1,2−ジメトキシエタン、HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート、HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、WSC:1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、DMT−MM:4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5,−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム、L−セレクトライド:水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウム、DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン、BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、DMSO:ジメチルスルホキシド、FBS:牛胎児血清、DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地、CO2:二酸化炭素、NaCl:塩化ナトリウム、KCl:塩化カリウム、MgCl2:塩化マグネシウム、CaCl2:塩化カルシウム、CsCl:塩化セシウム、CsF:フッ化セシウム、HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸、EGTA:グリコールエーテルジアミン4酢酸、CYP:シトクロムP450、NADPまたはNADP+:ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、G−6−P DH(Y):グルコース−6−リン酸、G−6−P DH(Y):グルコース−6−リン酸脱水素酵素(酵母由来)、PSNL:坐骨神経部分結紮
次に上記一般式(IA),(I)、(II)又は(III)で表される本発明化合物の製造方法を以下に記載するが、本発明化合物の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
本発明の化合物は、市販の化合物を原料として、公知の方法あるいは以下に記載した方法を用いて製造することができる。公知の方法としては、第5版 実験化学講座(丸善出版)、新編 ヘテロ環化合物(講談社)、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiely)等に記載された方法がある。
本製造法を用いて製造される化合物によっては、製造の各段階において、官能基の保護あるいは脱保護、転化あるいは導入が効果的な場合がある。このような場合は、記載された製造方法の操作あるいは順序に限らず、公知の方法を用いて適切な操作あるいは順序を適用することができる。
本発明化合物のプロドラッグは、製造の各段階においてアミド化、エステル化、アルキル化等、公知の方法を適用することで製造することができる。
本製造方法を用いて製造される化合物によっては、各種の塩、水和物、結晶多形を含有することがある。また、光学異性体、幾何異性体あるいは互変異生体が存在し得る場合、特に限定しない場合においては、いずれかの比率の混合物を含有することがある。これらの異性体の混合物は、公知の方法により分離することができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について記載するが、本発明の化合物の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
製造法1
化合物(I)の製造法
本発明の化合物(I)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[式中の記号は前記と同義とする。]
本発明の化合物(I)は、化合物(I−A)と化合物(I−B)をDMF等の適切な溶媒中、HATUあるいはWSC等の縮合剤、必要に応じてHOBTあるいはDMAP等の添加剤、必要に応じてトリエチルアミンあるいはDIPEA等の塩基の存在下0℃〜100℃で反応させることにより製造することができる。
また、化合物(I−B)に対して対応するカルボン酸クロライドあるいはカルボン酸無水物をTHF等の適切な溶媒中、必要であればトリエチルアミン、DIPEA、あるいはピリジンなどの塩基の存在下0℃〜100℃で反応させることにより製造することができる。
その他にもChristian A.G.N. MontalbettiChristian A.G.N. Montalbetti
Christian A.G.N. Montalbetti, et al,Tetrahedron, 61(46), 2005, 10827−10852.に記載されている、あるいはそれに準ずる縮合反応を用いて、化合物(I−A)および化合物(I−B)、あるいはそれぞれに対応する誘導体から製造することができる。
化合物(I−A)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[式中、R8はC1−C6アルキル基あるいは置換アリール基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−A)は、化合物(I−C)をメタノール等の適切な溶媒中、あるいは無溶媒中、塩化水素あるいはトリフルオロ酢酸等の酸を−10℃〜100℃で反応させることで製造することができる。
化合物(I−C)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[式中、R8はC1−C6アルキル基あるいは置換アリール基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−C)は、化合物(I−D)をTHF等の適切な溶媒中、Grignard試薬等の求核剤を−78℃〜60℃で反応させることで製造することができる。
その他にも、Jonathan A. Ellman, Pure Appl. Chem, 75(1), 2003, 39−46.に記載されている、あるいはそれに準ずる求核付加反応を用いて、化合物(I−D)から製造することができる。
また、化合物(I−C)は、化合物(I−D)をTHF等の適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を−78℃〜100℃で反応させることで製造することができる。
化合物(I−D)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[式中、R8はC1−C6アルキル基あるいは置換アリール基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−D)は、化合物(I−E)をTHF等の適切な溶媒中、t−ブチルスルフィンアミドあるいはp−トルエンスルフィンアミド等のスルフィンアミド誘導体、チタン(IV)エトキシドや硫酸銅等の酸性脱水剤を室温〜100℃で反応させることで化合物(I−E)から製造することができる。
その他にも、Sara Morales, et al, J. Am. Chem. Soc. 136(3), 2014, 1082−1089.に記載されている、あるいはそれに準ずるイミンの合成反応を用いて、化合物(I−E)から製造することができる。
化合物(I−E)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献WO2013/192352、WO2011/053542、WO2010/059922等に記載されている、あるいはそれらに準じた合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
化合物(I−C)は、例えば以下に示す方法によっても製造することができる。
[式中、R8はC1−C6アルキル基あるいは置換アリール基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−C)は、化合物(I−F)をTHF等の適切な溶媒中、DIBAL−HあるいはL−セレクトライド等の還元剤を−78℃〜室60℃で反応させることで化合物(I−F)から製造することができる。
その他にも、Jonathan A. Ellman, Pure Appl. Chem, 75(1), 2003, 39−46.や特許文献WO2011/123751の実施例42等に記載されている、あるいはそれらに準ずる還元反応を用いて、化合物(I−F)から製造することができる。
化合物(I−F)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[式中、R8はC1−C6アルキル基あるいは置換アリール基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−F)は、化合物(I−G)を用いて、化合物(1−D)の製造方法と同様の方法によって化合物(I−G)から製造することができる。
化合物(I−G)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献WO2014/201327、WO2010/019910、WO2006/137019等に記載されている、あるいはそれらに準じた合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
化合物(I−A)は、例えば公知の特許文献WO2014/144100、WO2011/106627、WO2009/005076等に記載されている、あるいはそれらに準じた合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することもできる。
化合物(I−B)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[式中、R9は脱保護反応によってHに変換可能な任意の官能基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(I−B)は、化合物(I−H)を水とメタノールあるいはTHFとの混合溶媒等の適切な溶媒中、水酸化リチウムあるいは水酸化ナトリウム等の塩基と0℃〜100℃で反応させることで化合物(I−H)から製造することができる。
その他にも、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiely)等に記載されている、あるいはそれに準ずる保護基の脱保護反応を用いて、化合物(I−H)から製造することができる。
化合物(I−H)は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献WO2010/137351、JP2008/280297あるいは学術文献Jason A. Miller, J. Org. Chem, 68(20), 2003, 7884−7886.等に記載されている、あるいはそれらに準じる合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
製造法2
化合物(III)の製造法
本発明の化合物(III)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[式中の記号は、前記と同義とする。]
本発明の化合物(III)は、化合物(III−A)と対応するアルデヒド(Y−CHO)をアセトニトリル等の適切な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムあるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤、必要に応じて酢酸等の添加剤、必要に応じてトリエチルアミンあるいはDIPEA等の塩基の存在下0℃〜100℃で反応させることで化合物(III−A)から製造することができる。
また、化合物(III−A)と対応するアルキル化剤(Y−L: LはCl,Br,IなどのハロゲンあるいはOMs,OTsなどの適当な脱離基を表す。)をDMFあるいはアセトニトリル等の適切な溶媒中、必要であればヨウ化カリウム等の添加剤、炭酸カリウム等の塩基存在下0℃〜150℃で反応させることで(III−A)から製造することができる。
その他にも(III−A)に対するY基の導入は上記に記載する反応に限ることなく、公知の一般的なアミノ基に対する官能基の導入反応、あるいはそれらに準ずる反応を用いて(III−A)から製造することができる。
化合物(III−A)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[式中、R10は脱保護反応によってHに変換可能な任意の官能基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(III−A)は、化合物(III−B)をメタノールあるいはクロロホルムのような適切な溶媒中、塩酸あるいはトリフルオロ酢酸のような酸と−10℃〜100℃で反応させることで(III−B)から製造することができる。
その他にも、Protective Groups in Organic Synthesis(Wiely)等に記載されている、あるいはそれに準ずる保護基の脱保護反応を用いて、化合物(III−B)から製造することができる。
化合物(III−B)は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
[式中、R10は脱保護反応によってHに変換可能な任意の官能基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。]
化合物(III−B)は、化合物(III−D)を用いて、化合物(I)の製造方法と同様の方法により(III−C)から製造することができる。
上記一般式(I)、(II)または(III)で表される本発明化合物は、本明細書記載の製造法、参考例及び実施例、学術文献及び特許文献等を参考にして製造することができる。
上記一般式(IA)、(I)、(II)又は(III)で表されるその他の本発明化合物は、上記の合成スキーム、後記の合成実施例、前述した特許文献等を参考にして製造できる。
後記実施例140、141に、ヒトCav3.2チャネル定常発現細胞を用いて、細胞内カルシウム濃度を測定することによる本発明化合物の電位依存性T型カルシウム阻害作用の薬理実験結果を記載した。
表1〜6から明らかな様に本発明化合物は優れた電位依存性T型カルシウム阻害作用を有することが判明した。
ところで、Caチャネルには、ステート(状態)依存性と呼ばれる性質があることが知られている。
即ち、Caチャネルは膜電位の相違により3つの状態、静止(closed)、活性化(activated、open)、そして不活性化(inactivated)状態をとる。
後記実施例140に記載したとおり、本発明化合物のうち、実施例1のジアステレオマーA,実施例2のジアステレオマーA及びB,実施例3のジアステレオマーA,実施例4のジアステレオマーA及びB,実施例6のジアステレオマーA及びB,実施例7のジアステレオマーA及びB,実施例8の記載のジアステレオマーA、実施例11のジアステレオマーA,実施例12,実施例15〜17,特に、実施例1のジアステレオマーA,実施例3のジアステレオマーA,実施例4のジアステレオマーA及び実施例8のジアステレオマーAは、静止状態又は閉状態に比べ、不活性化状態における電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用が優れていることが明らかになったことから、本発明化合物は、選択的な電位依存性T型カルシウム阻害作用が期待される。
また、オートパッチクランプシステムを用いた電気生理学的評価を実施例142に記載し、その結果を表7及び8に記載する。本発明化合物が、優れた電位依存性T型カルシウム阻害作用を有していた。
また、神経障害性疼痛時は、脱分極が繰り返されている状態であるが、本発明化合物には、かかる状態で遮断作用が増強される性質(頻度依存性)を有する化合物も存在する。
また、CYP3A4活性阻害作用の評価を実施例143に記載する。表9から本発明化合物には、CYP3A4活性阻害作用も弱いものも存在していた。
さらに、後記実施例144には、マウス坐骨神経部分結紮(PSNL)モデルにおける機械的アロディニアの薬理実験において、図1から明らかなように、実施例3のジアステレオマーAを20〜30mg/kgを腹腔内投与することで、vehicle群と比較して統計学的有意に機械的アロディニアを抑制できた。同様に実施例145に、経口投与で実施例65の化合物が、統計学的有意に機械的アロディニアを抑制できたことを示す(図2)。
従って、本発明化合物は、優れた電位依存性T型カルシウム阻害作用を有し、しかも静止状態に比べ不活性化状態でより強い親和性を示し、また心臓毒性(hERG)等の重篤な副作用を起こすことなく、安全性が高い電位依存性T型カルシウムチャネル阻害剤であり、前記の特許文献2〜4等に記載の神経障害性疼痛等の疾患に使用できる。
即ち、本発明化合物の対象疾患は、特許文献4記載のような、疼痛が挙げられ、限定した対象疾患として、慢性疼痛が挙げられ、さらに限定した対象疾患として、神経障害性疼痛を挙げられる。
さらに前記特許文献に記載のように、「疼痛は神経障害性、炎症性、癌性及び内臓痛を含めた慢性及び急性疼痛などに分類され、その原因疾患としては、糖尿病性神経障害、外傷性神経障害、神経圧迫、絞扼、脊髄損傷、脳卒中、線維筋痛症、手根管症候群、変形性関節症、関節リウマチ及び多発性硬化症、帯状疱疹、単純ヘルペス、梅毒、癌化学療法、HIV及びHIV治療により誘発される神経障害、慢性関節痛、帯状疱疹後神経痛、神経腫疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、術後痛、断端痛、歯痛、神経叢ニューロパチー、舌咽神経痛、喉頭神経痛、片頭痛、癌性ニューロパチー、多発性ニューロパチー、カウザルギー、腰背部痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)並びに視床痛」が挙げられ、更にまたここに挙げた原因以外に由来する疼痛も本発明の対象疾患に含まれる。そして、該文献のように、疼痛以外の対象疾患としては、例えば、「中枢神経系(CNS)の障害に伴う疾患、膀胱機能の障害に伴う疾患、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高血圧症、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、癌、糖尿病、不妊及び性的不全、不整脈、腎臓病が挙げられ、中枢神経系(CNS)の障害に伴う疾患としてはてんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、認知症、薬物依存、ハンチントン病及び睡眠障害等が挙げられ、膀胱機能の障害に伴う疾患としては過活動性膀胱」等が挙げられる。
また、本発明化合物は、公知の疼痛治療剤との併用で使用することもできる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を1日約0.01mg〜100mg,経口投与で1日1mg〜2000mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。
参考例および実施例で使用したカラム及びTLCは、特に記載がない限り、シリカゲルあるいはNHシリカゲルのいずれか、または両方を用いた。合成した化合物の分析には、1H−NMR(400MHz)、大気圧イオン化高分解能飛行時間型質量分析計(ESI)、その他の適切な分析法を用いた。また、参考例で合成した化合物あるいはそれに準ずる化合物は、必要に応じて参考例11−1及び参考例11−2と同様の方法で得られるアミドを用いて新モッシャー法により構造決定を行った。化合物の命名は、ChemBioDraw ver.14に基づいて行った。
4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−カルボアルデヒド
窒素雰囲気下、5−ブロモ−4−メチルチオフェン(200mg,0.98mmol)、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(142μL,2.0mmol)及び炭酸カリウム(404mg,2.9mmol)をDMF(2.0mL)に溶解し、100℃で1日撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えてしばらく撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:0%−30%)により精製し、標題化合物(黄色結晶,94mg,43%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.15(s,3H),4.45(q,2H,J=8Hz),7.43(s,1H),9.68(s,1H).
参考例1−2
(S)−2−メチル−N−((4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド
窒素雰囲気下、参考例1−1で合成した4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−カルボアルデヒド(1.69g,7.5mmol)、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.96g,7.9mmol)及びチタン酸テトラエチル(3.8mL,18mmol)をTHF(170mL)に溶解し、75℃で1日撹拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和食塩水を加えてしばらく撹拌した後、不溶物をろ過し、酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(黄色油状物,1.97g,80%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),2.12(s,3H),4.43(q,2H,J=8Hz),7.14(s,1H),8.48(s,1H).
参考例1−3
(S)−2−メチル−N−((R)−1−(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
窒素雰囲気下、参考例1−2で合成した(S)−2−メチル−N−((4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(1.97g,6.0mmol)をTHFに溶解し、−40℃でしばらく攪拌した後、メチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(31mL,28mmol,0.9M)を加えて同温で1時間攪拌した。反応液を室温まで上昇させて一日攪拌した後、飽和塩化アンモニウム及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:0%−60%)により精製し、標題化合物(黄色油状物,1.49g,72%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.59(d,3H,J=6Hz),2.05(s,3H),3.32(d,1H,J=5Hz),4.29(q,2H,J=8Hz),4.6−4.7(m,1H),6.50(s,1H).
参考例1−4
(R)−1−(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩
参考例1−3で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−1−(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(1.49g,4.3mmol)を2N塩酸メタノール(19mL)に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層に10%炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に2N塩酸メタノール(4mL)を加えて室温で2時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えた懸濁液をろ過し、得られた結晶を乾燥させ、標題化合物(白色結晶,603mg,50%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.52(d,3H,J=7Hz),2.02(s,3H),4.53(q,1H,J=7Hz),4.73(q,2H,J=9Hz),6.86(s,1H),8.51(br s,3H).
参考例2−1
(R)−2−メチル−N−((S)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−カルボアルデヒド(150mg,0.71mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(91mg,75mmol)を用いて(R)−2−メチル−N−((5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(R)−2−メチル−N−((5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを用いて標題化合物(90mg,38%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.60(d,3H,J=6Hz),3.34(d,1H,J=5Hz),4.35(q,2H,J=8Hz),4.6−4.7(m,1H),6.15(d,1H,J=4Hz),6.59(dd,1H,J=1,4Hz).
参考例2−2
(S)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−1で合成した(R)−2−メチル−N−((S)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(90mg,0.27mmol)に2N塩酸メタノールを加え室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に水を加え酢酸エチルで洗浄後、水層に炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮し、標題化合物(淡黄色オイル,61mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.43(d,3H,J=6Hz),4.22(dq,1H,J=1,6Hz),4.34(q,2H,J=8Hz),6.17(d,1H,J=4Hz),6.51(dq,1H,J=1,4Hz).2H分観測できず。
参考例3−1
(S)−2−メチル−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−カルボアルデヒド(500mg,2.38mmol)を用いて(S)−2−メチル−N−((5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(R)−2−メチル−N−((5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを用いて標題化合物(403mg,51%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.60(d,3H,J=7Hz),3.34(d,1H,J=5Hz),4.35(q,2H,J=8Hz),4.6−4.7(m,1H),6.15(d,1H,J=4Hz),6.59(dd,1H,J=1,4Hz).
参考例3−2
(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例3−1で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(403mg,1.22mmol)を用いて標題化合物(280mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.43(d,3H,J=6Hz),4.22(dq,1H,J=1,6Hz),4.34(q,2H,J=8Hz),6.17(d,1H,J=4Hz),6.51(dq,1H,J=1,4Hz).2H分観測できず。
参考例4
(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩
参考例1−4と同様の手法に従い、参考例3−1で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(6.49g,20mmol)を用いて標題化合物(乳白色結晶,3.16g,61%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.50(d,3H,J=7Hz),4.56(q,1H,J=7Hz),4.85(q,2H,J=9Hz),6.48(d,1H,J=4Hz),6.89(s,1H),8.21(br s,3H).
参考例5−1
(R)−2−メチル−N−((S)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−カルボアルデヒド(205mg,0.97mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(124mg,1.02mmol)を用いて(R)−2−メチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(R)−2−メチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを用いて標題化合物(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/5)において下のスポット,49mg,16%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.22(s,9H),1.61(d,3H,J=7Hz),3.41(d,1H,J=4Hz),4.6−4.9(m,3H),6.99(s,1H).
参考例5−2
(S)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例5−1で合成した(R)−2−メチル−N−((S)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(49mg,0.15mmol)を用いて標題化合物(22mg,66%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.45(d,3H,J=6Hz),4.27(d,1H,J=6Hz),4.77(q,2H,J=8Hz),6.92(s,1H).2H分観測できず。
参考例6−1
(R)−2−メチル−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−カルボアルデヒド(205mg,0.97mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(124mg,1.02mmol)を用いて(R)−2−メチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(R)−2−メチル−N−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを用いて標題化合物(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/5)において上のスポット,23mg,8%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.58(d,3H,J=6Hz),3.51(d,1H,J=4Hz),4.6−4.8(m,1H),4.78(q,2H,J=8Hz),7.03(s,1H).
参考例6−2
(R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例6−1で合成した(R)−2−メチル−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(23mg,0.07mmol)を用いて標題化合物(14mg,91%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.44(d,3H,J=6Hz),4.26(dq,1H,J=1,6Hz),4.77(q,2H,J=8Hz),6.91(d,1H,J=1Hz).2H分観測できず。
参考例7−1
(S)−2−メチル−N−((1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(147mg,0.50mmol)を用いて標題化合物(無色油状物,126mg,85%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),2.7−2.9(m,2H),4.41(t,2H,J=7Hz),7.86(s,1H),7.96(s,1H),8.49(s,1H).
参考例7−2
(S)−2−メチル−N−((R)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例7−1で合成した(S)−2−メチル−N−((1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(126mg,0.43mmol)を用いて標題化合物(無色油状物,62mg,47%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.27(s,9H),1.56(d,3H,J=6Hz),2.6−2.8(m,2H),3.26(d,1H,J=5Hz),4.33(t,2H,J=7Hz),4.5−4.6(m,1H),7.34(s,1H),7.47(s,1H).
参考例7−3
(R)−1−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−アミン
参考例1−4と同様の手法に従い、参考例7−2で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−1−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(62mg,0.20mmol)を用いて、標題化合物のフリー体を得た後に濃縮前に2N塩酸メタノール溶液で塩酸塩化後濃縮して標題化合物(白色粉末,38mg,78%)を得た。
参考例8−1
3−(−1−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例1−2と同様の手法に従い、3−ホルミル−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg,0.82mmol)用いて(S)−3−(((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)メチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(S)−3−(((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)メチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて標題化合物(130mg,44%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.21(s,9H),1.66(s,9H),1.71(d,3H,J=7Hz),3.38(d,1H,J=5Hz),4.7−4.9(m,1H),7.1−7.4(m,2H),7.54(s,1H),7.61(dd,1H,J=1,7Hz),8.15(d,1H,J=7Hz).
参考例8−2
3−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例8−1で合成した3−(−1−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)エチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg,0.36mmol)を用いて標題化合物(7mg,8%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),1.66(s,9H),4.43(q,1H,J=7Hz),7.24(dt,1H,J=1,8Hz),7.32(dt,1H,J=1,8Hz),7.54(s,1H),7.62(d,1H,J=8Hz),8.14(d,1H,J=8Hz).2H分観測できず。
参考例9−1
(R)−3−(((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(50mg,0.19mmol)、(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(49mg,0.23mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(100μL,0.57mmol)及びHATU(102mg,0.27mmol)をDMF(2.0mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:5%−80%)により精製し、標題化合物(黄色油状物,57mg,70%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.44(s,9H),1.51(d,3H,J=7Hz),1.9−2.3(m,2H),2.8−2.9(m,1H),3.2−3.7(m,4H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.21(quint,1H,J=7Hz),6.1−6.3(m,1H),6.16(d,1H,J=3Hz),6.56(s,1H).
参考例9−2
(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩
参考例9−1で合成した(R)−3−(((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(57mg,0.13mmol)を2N塩酸メタノール(2.0mL)に溶解して室温で2時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えた懸濁液をろ過し、得られた結晶を乾燥させ、標題化合物(白色結晶,38mg,79%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.40(d,3H,J=7Hz),1.8−4.2(m,7H),4.77(q,2H,J=9Hz),5.00(quint,1H,J=7Hz),6.35(d,1H,J=4Hz),6.5−6.7(m,1H),8.4−8.7(m,2H).1H観測できず。
参考例10−1
(S)−3−(((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例9−1と同様の手法に従い、参考例4−1で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(50mg,0.19mmol)及び(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(49mg,0.23mmol)を用いて標題化合物(77mg,95%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.51(d,3H,J=6Hz),2.0−2.1(m,2H),2.7−2.9(m,1H),3.2−3.4(m,1H),3.4−3.6(m,3H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.1−5.3(m,1H),6.1−6.3(m,1H),6.17(d,1H,J=4Hz),6.56(dd,1H,J=1,4Hz).
参考例10−2
(S)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩
参考例9−2と同様の手法に従い、参考例10−1で合成した(S)−3−(((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(77mg,0.18mmol)を用いて標題化合物(52mg,80%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.41(d,3H,J=7Hz),1.8−2.0(m,1H),2.0−2.2(m,1H),3.0−3.4(m,5H),4.77(q,2H,J=9Hz),5.00(quint,1H,J=7Hz),6.34(d,1H,J=4Hz),6.60(dd,1H,J=1,4Hz),8.72(d,1H,J=8Hz),9.13(br s,2H).
参考例11−1
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニル−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)プロパンアミド
参考例3−2で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン(10mg,0.04mmol)と(+)−モシェル酸(13mg,0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(16μL,0.09mmol)及びHATU(20mg,0.05mmol)をTHF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し標題化合物(10mg,51%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.52(d,3H,J=7Hz),3.4−3.4(m,3H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.2−5.4(m,1H),6.19(d,1H,J=4Hz),6.61(dd,1H,J=1,4Hz),6.91(d,1H,J=8Hz),7.3−7.6(m,5H).
参考例11−2
(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニル−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)プロパンアミド
参考例3−2で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン(10mg,0.04mmol)と(−)−モシェル酸(13mg,0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(16μL,0.09mmol)及びHATU(20mg,0.05mmol)をTHF(2mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し標題化合物(10mg,51%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.58(d,3H,J=7Hz),3.38(s,3H),4.33(q,2H,J=8Hz),5.2−5.4(m,1H),6.16(d,1H,J=4Hz),6.57(d,1H,J=4Hz),6.91(d,1H,J=8Hz),7.3−7.6(m,5H).
参考例12−1
(R)−3−(((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例9−1と同様の手法に従い、(R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(70mg,0.31mmol)及び(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(80mg,0.37mmol)を用いて標題化合物(153mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.45(s,9H),1.5−1.6(m,3H),2.0−2.3(m,2H),2.81(quint,1H,J=8Hz),3.2−3.7(m,4H)4.7−4.9(m,2H),5.25(quint,1H,J=7Hz),5.6−5.8(m,1H),6.97(s,1H).
参考例12−2
(R)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
参考例12−1で合成した(R)−3−(((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg,0.31mmol)を2N塩酸メタノールに溶解し、室温で10分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを加えた懸濁液をろ過した。得られた結晶にアンモニアメタノールを加え、生じた懸濁液をろ過した。得られた結晶をクロロホルムで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(51.9mg,52%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=7Hz),1.8−2.2(m,2H),2.6−3.0(m,3H),3.0−3.2(m,2H),4.7−4.9(m,2H),5.1−5.3(m,1H),6.53(d,1H,J=8Hz),6.94(d,1H,J=1Hz).
参考例13−1
4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例1−1と同様の手法に従い、2−ブロモ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(4.00g,16mmol)を用いて標題化合物(無色油状物,3.13g,73%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.35(t,3H,J=7Hz),2.58(s,3H),4.30(q,2H,J=7Hz),4.82(q,2H,J=8Hz).
参考例13−2
(4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)メタノール
窒素雰囲気下、参考例13−1で合成した4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.01g,3.7mmol)をTHF(20mL)に溶解し、0℃でしばらく撹拌した後、水素化アルミニウムリチウム(215mg,5.7mmol)を加えて同温で40分撹拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:10%−36%)により精製し、標題化合物(淡黄色油状物,713mg,85%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.69(t,1H,J=5Hz),2.23(s,3H),4.66(d,2H,J=5Hz),4.77(q,2H,J=8Hz).
参考例13−3
4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−カルボアルデヒド
窒素雰囲気下、参考例13−2で合成した(4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)メタノール(713mg,3.1mmol)をTHF(16mL)に溶解し、0℃でしばらく撹拌した後、デス−マーチンペルヨージナン(1.62g,3.8mmol)を加えて同温で80分撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:0%−20%)により精製し、標題化合物(淡黄色油状物,571mg,81%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.59(s,3H),4.87(q,2H,J=8Hz),9.95(s,1H).
参考例13−4
(S)−2−メチル−N−((4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、参考例13−3で合成した4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−カルボアルデヒド(571mg,2.5mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,732mg,88%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.22(s,9H),2.48(s,3H),4.7−4.9(m,2H),8.62(s,1H).
参考例13−5
(S)−2−メチル−N−((R)−1−(4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例13−4で合成した(S)−2−メチル−N−((4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(732mg,2.2mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,389mg,51%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.21(s,9H),1.49(d,3H,J=6Hz),2.25(s,3H),3.33(s,1H),4.7−4.8(m,3H).
参考例13−6
(R)−1−(4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例13−5で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−1−(4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(384mg,1.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,309mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.36(d,3H,J=6Hz),2.18(s,3H),4.36(q,1H,J=6Hz),4.74(q,2H,J=8Hz).2H分観測できず。
参考例14−1
(S)−N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、5−ブロモチオフェン−2−カルボアルデヒド(1.00g,5.2mmol)及び(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.67g,5.5mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,1.65g,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),7.12(d,1H,J=4Hz),7.27(d,1H,J=3Hz),8.54(s,1H).
参考例14−2
(S)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例14−1で合成した(S)−N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.54g,5.2mmol)を用いて標題化合物(0.61g,38%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),1.63(d,3H,J=6Hz),3.37(d,1H,J=5Hz),4.7−4.8(m,1H),6.72(dd,1H,J=1,5Hz),6.89(d,1H,J=4Hz).
参考例14−3
(R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩
参考例1−4と同様の手法に従い、参考例14−2で合成した(S)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.61g,2.0mmol)を用いて標題化合物(324mg,68%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),4.66(q,1H,J=7Hz),7.13(d,1H,J=4Hz),7.19(d,1H,J=4Hz),8.66(br s,3H).
参考例15−1
(S)−N−((R)−1−(5−シクロプロピルフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例2−1と同様の手法に従い、5−シクロプロピルフラン−2−カルボアルデヒド(145mg,1.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,114mg,42%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.7−0.9(m,4H),1.20(s,9H),1.57(d,3H,J=7Hz),1.8−1.9(m,1H),3.22(d,1H,J=7Hz),4.51(quint,1H,J=7Hz),5.86(d,1H,J=3Hz),6.06(d,1H,J=3Hz).
参考例15−2
(R)−1−(5−シクロプロピルフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例15−1で合成した(S)−N−((R)−1−(5−シクロプロピルフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(114mg,0.45mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,32mg,48%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.7−0.9(m,4H),1.39(d,3H,J=6Hz),1.8−1.9(m,1H),4.00(q,1H,J=6Hz),5.83(d,1H,J=3Hz),5.95(d,1H,J=3Hz).2H分観測できず。
参考例16−1
(R)−(1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下、N−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド(304mg,3.0mmol)、(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニン(690mg,3.7mmol)及びDIPEA(1.0mL,5.9mmol)をDMF(15mL)に溶解し、室温でしばらく撹拌した後、HATU(1.37g,3.6mmol)を加えて同温で3時間、100℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:0%−40%)により精製し、標題化合物(黄色油状物,546mg,71%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.0−1.1(m,4H),1.45(s,9H),1.53(d,3H,J=7Hz),2.0−2.1(m,1H),4.7−5.2(m,2H).
参考例16−2
(R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エタン−1−アミン塩酸塩
参考例9−2と同様の手法に従い、参考例16−1で合成した(R)−(1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(546mg,2.2mmol)を用いて標題化合物(淡緑色結晶,463mg,100%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.0(m,2H),1.1−1.2(m,2H),1.60(d,3H,J=7Hz),2.1−2.2(m,1H),4.79(q,1H,J=7Hz),9.01(br s,2H).
参考例17−1
(S)−2−メチル−N−((R)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド
(S)−2−メチル−N−((S)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−カルボアルデヒド(4.64g,22.0mmol)を用いて(S)−2−メチル−N−((5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを(6.93g,100%)得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(S)−2−メチル−N−((5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(200mg,0.64mmol)及びイソプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(3mL,2.93mmol,1.0M)を用いて標題化合物のR体(淡黄色液体,59mg,26%)及び標題化合物のS体(淡黄色液体,124mg,55%)を得た。
R体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.91(d,3H,J=6Hz),1.01(d,3H,J=6Hz),1.23(s,9H),1.8−2.0(m,1H),3.48(d,1H,J=2Hz),4.29(dd,1H,J=2,7Hz),4.35(q,2H,J=8Hz),6.16(d,1H,J=4Hz),6.60(d,1H,J=4Hz).
S体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.94(d,6H,J=7Hz),1.25(s,9H),2.1−2.2(m,1H),3.35(d,1H,J=6Hz),4.29(t,1H,J=6Hz),4.34(q,2H,J=8Hz),6.18(d,1H,J=4Hz),6.66(d,1H,J=4Hz).
参考例17−2
(R)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩
参考例1−4と同様の手法に従い、参考例17−1で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド(59mg,0.17mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.93(d,3H,J=6Hz),1.21(d,3H,J=7Hz),2.0−2.3(m,1H),4.15(d,1H,J=9Hz),4.62(q,2H,J=8Hz),6.41(d,1H,J=4Hz),6.88(d,1H,J=4Hz).2H分観測できず。
参考例18−1
(S)−2−メチル−N−((5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド
窒素雰囲気下、5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−カルボン酸(503mg,2.6mmol)をTHF(5mL)に溶解し、ボラン−THF錯体のTHF溶液(12mL,10mmol,0.9M)を加えて80℃で30分撹拌した。反応液を0℃に冷却し、メタノールを加えてしばらく撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタノールを得た。参考例13−3と同様の手法に従い、得られた(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタノールを用いて5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−カルボアルデヒドを得た。参考例1−2と同様の手法に従い、得られた5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−カルボアルデヒドを用いて標題化合物(黄色油状物,571mg,79%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.26(s,9H),7.47(s,2H),8.68(s,1H).
参考例18−2
(S)−N−((R)−シクロプロピル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例18−1で合成した(S)−2−メチル−N−((5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(168mg,0.59mmol)及びシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.5mL,1.8mmol,0.7M)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,55mg,28%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.4−0.8(m,4H),1.2−1.3(m,10H),3.71(d,1H,J=4Hz),3.84(dd,1H,J=4,10Hz),6.99(d,1H,J=4Hz),7.31(dd,1H,J=1,4Hz).
参考例18−3
(R)−シクロプロピル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例18−2で合成した(S)−N−((R)−シクロプロピル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(55mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,25mg,67%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.3−0.5(m,2H),0.6−0.7(m,2H),1.1−1.2(m,1H)3.42(d,1H,J=9Hz)6.9−7.0(m,1H),7.2−7.3(m,1H).2H分観測できず。
参考例19−1
(S)−2−メチル−N−((R)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド
(S)−2−メチル−N−((S)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例18−1で合成した(S)−2−メチル−N−((5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(482mg,1.7mmol)及びイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(2.6mL,5.2mmol,2M)を用いて標題化合物のR体(淡褐色油状物,254mg,46%)及びS体(淡褐色油状物,189mg,34%)を得た。
R体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.93(d,3H,J=7Hz),1.01(d,3H,J=7Hz),1.25(s,9H),1.9−2.1(m,1H),3.56(d,1H,J=2Hz),4.52(dd,1H,J=2,6Hz),6.91(d,1H,J=4Hz),7.31(dd,1H,J=1,4Hz).
S体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.94(d,3H,J=7Hz),0.96(d,3H,J=7Hz),1.26(s,9H),2.2−2.3(m,1H),3.45(d,1H,J=6Hz),4.48(dd,1H,J=6,6Hz),7.01(dd,1H,J=1,4Hz),7.31(dd,1H,J=1,4Hz).
参考例19−2
(R)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩
参考例1−4と同様の手法に従い、参考例19−1で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド(253mg,0.77mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,197mg,98%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.80(d,3H,J=7Hz),1.01(d,3H,J=7Hz),2.1−2.2(m,1H),4.47(br s,1H),7.37(d,1H,J=4Hz),7.72(dd,1H,J=2,4Hz),8.73(br s,2H).
参考例20
(S)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例19−1で合成した(S)−2−メチル−N−((S)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド(35mg,0.11mmol)を用いて標題化合物(黄褐色油状物,19mg,78%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.91(d,3H,J=7Hz),0.97(d,3H,J=7Hz),1.8−2.0(m,1H),4.00(d,1H,J=6Hz),6.85(d,1H,J=3Hz),7.29(d,1H,J=3Hz).2H分観測できず。
参考例21−1
(S)−N−((R)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(S)−N−((S)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例18−1で合成した(S)−2−メチル−N−((5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(571mg,2.0mmol)及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドのTHF溶液(4.0mL,4.0mmol,1M)を用いて標題化合物のR体(黄色油状物,178mg,24%)及びS体(黄色油状物,216mg,29%)を得た。
R体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.0−1.3(m,14H),1.5−1.9(m,6H),3.62(d,1H,J=2Hz),4.50(dd,1H,J=2,7Hz),6.89(d,1H,J=4Hz),7.29(dd,1H,J=1,4Hz).
S体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.9−1.3(m,14H),1.6−1.9(m,6H),3.43(d,1H,J=7Hz),4.44(dd,1H,J=7,7Hz),6.99(d,1H,J=4Hz),7.30(dd,1H,J=1,4Hz).
参考例21−2
(R)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例21−1で合成した(S)−N−((R)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(178mg,0.48mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,121mg,95%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.9−2.0(m,11H),3.98(d,1H,J=6Hz),6.82(d,1H,J=4Hz),7.28(dd,1H,J=1,4Hz).2H分観測できず。
参考例22
(S)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例21−1で合成した(S)−N−((S)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(40mg,0.11mmol)を用いて標題化合物(45mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.9−1.9(m,11H),3.98(d,1H,J=6Hz),6.83(d,1H,J=4Hz),7.28(d,1H,J=4Hz).2H分観測できず。
参考例23−1
(R)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、5−フルオロベンゾフラン−2−カルボアルデヒド(2.54g,15.5mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.44g,20.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色粉末,3.96g,96%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=11.31(s,9H),7.18(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.31(s,1H),7.34(dd,1H,J=2,8Hz),7.54(dd,1H,J=4,9Hz),8.55(s,1H).
参考例23−2
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(R)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例23−1で合成した(R)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(3.0g,11.2mmol)を用いて標題化合物のR体(淡黄色結晶,1.55g,49%)及びS体(白色結晶,1.56g,49%)を得た。
R体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),1.63(d,3H,J=7Hz),3.61(d,1H,J=6Hz),4.68(quint,1H,J=6Hz),6.66(s,1H),6.98(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.18(dd,1H,J=3,9Hz),7.37(dd,1H,J=4,9Hz).
S体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.70(d,3H,J=7Hz),3.36(d,1H,J=6Hz),4.71(quint,1H,J=7Hz),6.57(s,1H),6.98(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.18(dd,1H,J=3,9Hz),7.36(dd,1H,J=4,9Hz).
参考例23−3
(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例23−2で合成した((R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(540mg,1.91mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,341mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.51(d,3H,J=6Hz),4.19(q,1H,J=6Hz),6.48(s,1H),6.95(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.16(dd,1H,J=2,9Hz),7.35(dd,1H,J=4,9Hz).2H分観測できず。
参考例24
(S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例23−2で合成した((R)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31mg,0.11mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,20mg,100%)を得た。
参考例25−1
(S)−N−((4−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例27−1と同様の手法に従い、2−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g,7.1mmol)を用いて4−フルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。窒素雰囲気下、得られた4−フルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(866mg,4.5mmol)をTHF(23mL)に溶解し、0℃でしばらく撹拌した後、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(3.0mL,9.0mmol,3M)を加えて室温で6.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、(4−フルオロベンゾフラン−2−イル)メタノールを得た。参考例13−3と同様の手法に従い、得られた(4−フルオロベンゾフラン−2−イル)メタノールを用いて4−フルオロベンゾフラン−2−カルボアルデヒドを得た。参考例1−2と同様の手法に従い、得られた4−フルオロベンゾフラン−2−カルボアルデヒドを用いて標題化合物(黄色結晶,754mg,39%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,9H),6.9−7.1(m,1H),7.3−7.5(m,3H),8.56(s,1H).
参考例25−2
(S)−N−((R)−1−(4−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例25−1で合成した(S)−N−((4−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(754mg,2.8mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,308mg,39%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),1.71(d,3H,J=7Hz),3.38(d,1H,J=7Hz),4.73(quint,1H,J=7Hz),6.69(s,1H),6.91(ddd,1H,J=1,9,9Hz),7.1−7.3(m,2H).
参考例25−3
(R)−1−(4−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例25−2で合成した(S)−N−((R)−1−(4−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(308mg,1.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,214mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.52(d,3H,J=6Hz),4.21(q,1H,J=6Hz),6.59(s,1H),6.89(ddd,1H,J=1,8,9Hz),7.17(ddd,1H,J=5,8,8Hz),7.24(d,1H,J=8Hz).2H分観測できず。
参考例26−1
(S)−N−((7−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例25−1と同様の手法に従い、3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g,7.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,572mg,30%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,9H),7.19(ddd,1H,J=1,8,10Hz),7.25(ddd,1H,J=5,8,8Hz),7.36(d,1H,J=3Hz),7.47(dd,1H,J=1,8Hz),8.58(s,1H).
参考例26−2
(S)−N−((R)−1−(7−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例26−1で合成した(S)−N−((7−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(572mg,2.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,302mg,50%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),1.72(d,3H,J=7Hz),3.41(d,1H,J=7Hz),4.75(quint,1H,J=7Hz),6.65(d,1H,J=2Hz),7.00(ddd,1H,J=1,8,10Hz),7.13(ddd,1H,J=4,8,8Hz),7.29(dd,1H,J=1,8Hz).
参考例26−3
(R)−1−(7−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例26−2で合成した(S)−N−((R)−1−(7−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(302mg,1.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,188mg,98%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=7Hz),4.23(q,1H,J=7Hz),6.54(dd,1H,J=1,3Hz),6.98(ddd,1H,J=1,8,10Hz),7.11(ddd,1H,J=5,8,8Hz),7.27(dd,1H,J=1,8Hz).2H分観測できず。
参考例27−1
6−フルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル
4−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g,7.1mmol)及びブロモ酢酸メチル(0.79mL,8.6mmol)をDMF(19mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.97g,14mmol)を加えて室温で15分、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:2%−30%)により精製し、標題化合物(白色結晶,471mg,34%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.98(s,3H),7.09(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.30(dd,1H,J=2,9Hz),7.51(d,1H,J=1Hz),7.63(dd,1H,J=6,9Hz).
参考例27−2
(S)−N−((6−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
窒素雰囲気下、参考例27−1で合成した6−フルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(471mg,2.4mmol)をTHF(16mL)に溶解し、0℃でしばらく撹拌した後、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(1.6mL,4.8mmol,3M)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(0.80mL,2.4mmol,3M)を加えてさらに20時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)メタノールを得た。参考例13−3と同様の手法に従い、得られた(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)メタノールを用いて6−フルオロベンゾフラン−2−カルボアルデヒドを得た。参考例1−2と同様の手法に従い、得られた6−フルオロベンゾフラン−2−カルボアルデヒドを用いて標題化合物(淡黄色油状物,477mg,73%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.30(s,9H),7.09(ddd,1H,J=2,8,8Hz),7.2−7.4(m,2H),7.63(dd,1H,J=5,8Hz),8.53(s,1H).
参考例27−3
(S)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例27−2で合成した(S)−N−((6−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(477mg,1.8mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,228mg,45%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.69(d,3H,J=7Hz),3.36(d,1H,J=7Hz),4.70(quint,1H,J=7Hz),6.58(s,1H),6.98(ddd,1H,J=2,8,10Hz),7.16(dd,1H,J=2,9Hz),7.43(dd,1H,J=5,8Hz).
参考例27−4
(R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例27−3で合成した(S)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(228mg,0.81mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,162mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.51(d,3H,J=6Hz),4.19(q,1H,J=6Hz),6.47(s,1H),6.96(ddd,1H,J=2,8,10Hz),7.15(dd,1H,J=2,8Hz),7.41(dd,1H,J=6,8Hz).2H分観測できず。
参考例28−1
5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル
参考例27−1と同様の手法に従い、3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.50g,9.5mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,898mg,45%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.00(s,3H),7.00(ddd,1H,J=2,9,10Hz),7.17(dd,1H,J=2,8Hz),7.53(d,1H,J=3Hz).
参考例28−2
(S)−N−((R)−1−(5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
窒素雰囲気下、参考例28−1で合成した5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(898mg,4.2mmol)をTHF(20mL)に溶解し、0℃でしばらく撹拌した後、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(2.2mL,6.6mmol,3M)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(0.70mL,2.1mmol,3M)を加えてさらに17時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、(5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)メタノールを得た。参考例13−3と同様の手法に従い、得られた(5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)メタノールを用いて5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−カルボアルデヒドを得た。参考例1−2と同様の手法に従い、得られた5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−カルボアルデヒドを用いて(S)−N−((5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(S)−N−((5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを用いて標題化合物(黄色油状物,333mg,26%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),1.71(d,3H,J=7Hz),3.40(d,1H,J=7Hz),4.74(quint,1H,J=7Hz),6.62(d,1H,J=3Hz),6.81(ddd,1H,J=2,9,10Hz),6.99(dd,1H,J=2,8Hz).
参考例28−3
(R)−1−(5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例28−2で合成した(S)−N−((R)−1−(5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(333mg,1.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,255mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=7Hz),4.22(q,1H,J=7Hz),6.52(d,1H,J=2Hz),6.78(ddd,1H,J=2,10,11Hz),6.98(dd,1H,J=2,9Hz).2H分観測できず。
参考例29−1
5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル
参考例27−1と同様の手法に従い、4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g,6.3mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,618mg,46%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.98(s,3H),7.4−7.5(m,3H).
参考例29−2
(S)−N−((R)−1−(5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例28−2と同様の手法に従い、参考例29−1で合成した5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(618mg,2.9mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,823mg,32%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.68(d,3H,J=7Hz),3.37(d,1H,J=7Hz),4.70(quint,1H,J=7Hz),6.56(s,1H),7.2−7.3(m,2H).
参考例29−3
(R)−1−(5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例29−2で合成した(S)−N−((R)−1−(5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(277mg,0.92mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,195mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.50(d,3H,J=6Hz),4.19(q,1H,J=6Hz),6.46(s,1H),7.2−7.3(m,2H).2H分観測できず。
4,6−ジフルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル
参考例27−1と同様の手法に従い、2,4−ジフルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(967mg,6.1mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,522mg,40%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.99(s,3H),6.83(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.1−7.2(m,1H),7.57(d,1H,J=1Hz).
参考例30−2
(S)−N−((R)−1−(4,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例28−2と同様の手法に従い、参考例30−1で合成した4,6−ジフルオロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(522mg,2.5mmol)を用いて標題化合物(黄色油状物,260mg,35%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.69(d,3H,J=6Hz),3.37(d,1H,J=6Hz),4.70(quint,1H,J=6Hz),6.65(s,1H),6.73(ddd,1H,J=2,10,10Hz),6.9−7.1(m,1H).
参考例30−3
(R)−1−(4,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例30−2で合成した(S)−N−((R)−1−(4,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(260mg,0.86mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,165mg,97%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.51(d,3H,J=7Hz),4.19(q,1H,J=7Hz),6.55(s,1H),6.72(ddd,1H,J=2,10,10Hz),6.9−7.0(m,1H).2H分観測できず。
参考例31−1
(S)−N−((5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例27−2と同様の手法に従い、5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(385mg,1.9mmol)を用いて標題化合物(黄色油状物,419mg,81%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.30(s,9H),2.51(s,3H),7.17(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.27(dd,1H,J=2,9Hz),7.49(dd,1H,J=4,9Hz),8.66(s,1H).
参考例31−2
(S)−N−((R)−1−(5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例31−1で合成した(S)−N−((5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(419mg,1.5mmol)を用いて標題化合物(無色油状物,222mg,50%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.15(s,9H),1.65(d,3H,J=7Hz),2.23(s,3H),3.41(d,1H,J=4Hz),4.7−4.9(m,1H),6.98(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.12(dd,1H,J=2,9Hz),7.32(dd,1H,J=4,9Hz).
参考例31−3
(R)−1−(5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例31−2で合成した(S)−N−((R)−1−(5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(222mg,0.75mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,150mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.49(d,3H,J=7Hz),2.18(s,3H),4.29(q,1H,J=7Hz),6.94(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.08(dd,1H,J=3,9Hz),7.31(dd,1H,J=4,9Hz).2H分観測できず。
参考例32−1
(S)−N−((5−メトキシベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例27−2と同様の手法に従い、5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル(516mg,2.5mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,556mg,80%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.30(s,9H),3.86(s,3H),7.0−7.1(m,2H),7.27(d,1H,J=2Hz),7.49(d,1H,J=9Hz),8.53(s,1H).
参考例32−2
(S)−N−((R)−1−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例32−1で合成した(S)−N−((5−メトキシベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(556mg,2.0mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,280mg,48%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.22(s,9H),1.69(d,3H,J=7Hz),3.36(d,1H,J=7Hz),3.83(s,3H),4.70(quint,1H,J=7Hz),6.54(s,1H),6.86(dd,1H,J=2,9Hz),6.99(d,1H,J=2Hz),7.32(d,1H,J=9Hz).
参考例32−3
(R)−1−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例32−2で合成した(S)−N−((R)−1−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(280mg,0.95mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,224mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.51(d,3H,J=7Hz),3.84(s,3H),4.18(q,1H,J=7Hz),6.44(s,1H),6.84(dd,1H,J=3,9Hz),6.98(d,1H,J=3Hz),7.32(d,1H,J=9Hz).2H分観測できず。
参考例33−1
3−(3,3−ジエトキシプロパ−1−イン−1−イル)−4−ヒドロキシベンゾニトリル
窒素雰囲気下、4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾニトリル(600mg,2.5mmol)、3,3−ジエトキシ−1−プロピン(388μL,2.7mmol)、トリエチルアミン(374μL,2.7mmol)、ヨウ化銅(I)(19mg,0.10mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(34mg,0.048mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:29%−50%)により精製し、標題化合物(褐色油状物,356mg,59%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.28(t,6H,J=7Hz),3.6−3.8(m,4H),5.67(s,1H),6.87(s,1H),7.57(s,2H),7.9−8.0(m,1H).
参考例33−2
(S)−N−((5−シアノベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例33−1で合成した3−(3,3−ジエトキシプロパ−1−イン−1−イル)−4−ヒドロキシベンゾニトリル(356mg,1.5mmol)をTHF(5mL)及び水(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えて60℃で80分撹拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し2−ホルミルベンゾフラン−5−カルボニトリルを得た。参考例1−2と同様の手法に従い、得られた2−ホルミルベンゾフラン−5−カルボニトリルを用いて標題化合物(黄色結晶,245mg,62%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,9H),7.39(s,1H),7.6−7.8(m,2H),8.0−8.1(m,1H),8.60(s,1H).
参考例33−3
(S)−N−((R)−1−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例33−2で合成した(S)−N−((5−シアノベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(245mg,0.89mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,63mg,24%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),1.71(d,3H,J=6Hz),3.39(d,1H,J=6Hz),4.75(quint,1H,J=6Hz),6.68(s,1H),7.52(d,1H,J=8Hz),7.55(dd,1H,J=1,8Hz),7.87(d,1H,J=1Hz).
参考例33−4
(R)−2−(1−アミノエチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例33−3で合成した(S)−N−((R)−1−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(63mg,0.22mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,40mg,99%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=6Hz),4.25(q,1H,J=6Hz),6.58(s,1H),7.5−7.6(m,2H),7.85(s,1H).2H分観測できず。
参考例34−1
(S)−2−メチル−N−((5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−2と同様の手法に従い、5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−カルボアルデヒド(206mg,0.96mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,248mg,81%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,9H),7.40(s,1H),7.70(s,2H),8.01(s,1H),8.60(s,1H).
参考例34−2
(S)−2−メチル−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例34−1で合成した(S)−2−メチル−N−((5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(248mg,0.78mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,151mg,58%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.71(d,3H,J=6Hz),3.38(d,1H,J=6Hz),4.75(quint,1H,J=6Hz),6.68(s,1H),7.5−7.6(m,2H),7.83(s,1H).
参考例34−3
(R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例34−2で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(151mg,0.45mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,97mg,94%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=7Hz),4.24(q,1H,J=7Hz),6.58(s,1H),7.4−7.5(m,2H),7.81(s,1H).2H分観測できず。
参考例35−1
(S)−2−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例27−2と同様の手法に従い、6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(537mg,2.1mmol)を用いて標題化合物(黄色油状物,552mg,84%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,9H),7.38(s,1H),7.57(d,1H,J=8Hz),7.81(d,1H,J=8Hz),7.88(s,1H),8.60(s,1H).
参考例35−2
(S)−2−メチル−N−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例35−1で合成した(S)−2−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(522mg,1.7mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,271mg,47%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),1.71(d,3H,J=6Hz),3.39(d,1H,J=6Hz),4.76(quint,1H,J=6Hz),6.68(s,1H),7.48(d,1H,J=8Hz),7.62(d,1H,J=8Hz),7.72(s,1H).
参考例35−3
(R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例35−2で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(271mg,0.81mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,171mg,92%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=7Hz),4.24(q,1H,J=7Hz),6.58(s,1H),7.46(d,1H,J=8Hz),7.60(d,1H,J=8Hz),7.71(s,1H).2H分観測できず。
参考例36−1
(S)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)−2−メチルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例27−2で合成した(S)−N−((6−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(350mg,1.3mmol)及びイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(1.3mL,2.6mmol,2M)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,107mg,26%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.97(d,3H,J=7Hz),1.04(d,3H,J=7Hz),1.20(s,9H),2.2−2.3(m,1H),3.49(d,1H,J=4Hz),4.34(dd,1H,J=4,6Hz),6.57(s,1H),6.98(ddd,1H,J=2,9,10Hz),7.16(dd,1H,J=2,9Hz),7.44(dd,1H,J=6,9Hz).
参考例36−2
(R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)−2−メチルプロパン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例36−1で合成した(S)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)−2−メチルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(107mg,0.34mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,74mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.94(d,3H,J=7Hz),0.99(d,3H,J=7Hz),2.0−2.2(m,1H),3.80(d,1H,J=5Hz),6.49(s,1H),6.96(ddd,1H,J=2,9,10Hz),7.15(dd,1H,J=2,9Hz),7.41(dd,1H,J=6,9Hz).2H分観測できず。
参考例37−1
(R)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例23−1で合成した(R)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(250mg,0.94mmol)をメタノール(5.0mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(106mg,2.81mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:0%−100%)により精製し、標題化合物(白色結晶,250mg,99%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(s,9H),3.60(t,1H,J=6Hz),4.39(ddd,1H,J=1,6,16Hz),4.74(ddd,1H,J=1,6,16Hz),6.65(d,1H,J=1Hz),6.98(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.18(dd,1H,J=2,9Hz),7.36(dd,1H,J=4,9Hz).
参考例37−2
(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メタンアミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例37−1で合成した(R)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(75mg,0.28mmol)を用いて標題化合物(黄色油状物,46mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=3.97(s,2H),6.51(d,1H,J=1Hz),6.95(td,1H,J=3,9Hz),7.17(dd,1H,J=3,9Hz),7.35(dd,1H,J=5,9Hz).2H分観測できず。
参考例38−1
2−(3,3−ジエトキシプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−オール
参考例33−1と同様の手法に従い、2−ヨードピリジン−3−オール(501mg,2.3mmol)を用いて標題化合物(淡褐色油状物,415mg,83%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.29(t,6H,J=7Hz),3.6−3.8(m,4H),5.69(s,1H),7.02(s,1H),7.22(dd,1H,J=5,9Hz),7.7−7.8(m,1H),8.54(dd,1H,J=2,5Hz).
参考例38−2
(S)−N−(1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例33−2と同様の手法に従い、参考例38−1で合成した2−(3,3−ジエトキシプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−オール(415mg,1.9mmol)を用いて(S)−N−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(S)−N−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを用いて標題化合物(淡黄色結晶,252mg,50%)を得た。
ジアステレオマー混合物(0.6:0.4)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),1.67(d,1.2H,J=7Hz),1.73(d,1.8H,J=7Hz),3.40(d,0.6H,J=6Hz),3.67(d,0.4H,J=5Hz),4.7−4.8(m,1H),6.81(s,0.6H),6.87(s,0.4H),7.1−7.3(m,1H),7.6−7.8(m,1H),8.5−8.6(m,1H).
参考例38−3
1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例38−2で合成した(S)−N−(1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(252mg,0.95mmol)を用いて標題化合物(褐色油状物,113mg,87%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.55(d,3H,J=7Hz),4.25(q,1H,J=7Hz),6.73(s,1H),7.17(dd,1H,J=5,8Hz),7.69(d,1H,J=8Hz),8.49(dd,1H,J=1,5Hz).2H分観測できず。
参考例39−1
3−(3,3−ジエトキシプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−4−オール
参考例33−1と同様の手法に従い、3−ヨードピリジン−4−オール(982mg,4.4mmol)を用いて標題化合物(褐色油状物,686mg,70%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.28(t,6H,J=7Hz),3.6−3.8(m,4H),5.68(s,1H),6.89(d,1H,J=1Hz),7.4−7.5(m,1H),8.49(d,1H,J=5Hz), 8.91(d,1H,J=1Hz).
参考例39−2
(S)−N−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例33−2と同様の手法に従い、参考例39−1で合成した3−(3,3−ジエトキシプロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−4−オール(432mg,2.9mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,556mg,72%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.31(s,9H),7.40(d,1H,J=1Hz),7.5−7.6(m,1H),8.60(s,1H),8.63(d,1H,J=6Hz),9.06(s,1H).
参考例39−3
(S)−N−(1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例39−2で合成した(S)−N−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(556mg,2.2mmol)を用いて標題化合物(黄色油状物,550mg,93%)を得た。
ジアステレオマー混合物(0.6:0.4)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,5.4H),1.25(s,3.6H),1.66(d,1.2H,J=7Hz),1.72(d,1.8H,J=7Hz),3.40(d,0.6H,J=6Hz),3.63(d,0.4H,J=6Hz),4.6−4.8(m,1H),6.69(s,0.6H),6.78(s,0.4H),7.3−7.5(m,1H),8.47(d,1H,J=6Hz),8.87(s,1H).
参考例39−4
1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例39−3で合成した(S)−N−(1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(550mg,2.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,126mg,38%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=6Hz),4.23(q,1H,J=6Hz),6.58(s,1H),7.38(d,1H,J=5Hz),8.45(d,1H,J=5Hz),8.84(s,1H).2H分観測できず。
参考例40−1
(S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例18−1と同様の手法に従い、5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(500mg,2.6mmol)及び水素化アルミニウムリチウム(128mg,3.4mmol)を用いて(S)−N−((5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(S)−N−((5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを用いて標題化合物(淡黄色結晶,189mg,25%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.26(s,9H),1.71(d,3H,J=7Hz),3.46(d,1H,J=5Hz),4.8−5.0(m,1H),7.06(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.16(s,1H),7.37(dd,1H,J=3,9Hz),7.70(dd,1H,J=5,9Hz).
参考例40−2
(R)−1−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例40−1で合成した(S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(189mg,0.63mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,140mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=6Hz),4.43(q,1H,J=6Hz),7.03(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.09(s,1H),7.34(dd,1H,J=2,9Hz),7.70(dd,1H,J=5,9Hz).2H分観測できず。
参考例41−1
(S)−N−((6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例27−2と同様の手法に従い、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(6.14g,32mmol)を用いて標題化合物(黄色結晶,5.44g,65%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.28(s,9H),7.16(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.53(dd,1H,J=2,8Hz),7.72(s,1H),7.82(dd,1H,J=6,9Hz),8.77(s,1H).
参考例41−2
(S)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例41−1で合成した(S)−N−((6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(537mg,1.9mmol)及びイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(1.9mL,3.8mmol,2M)を用いて標題化合物(無色油状物,245mg,40%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.95(d,3H,J=7Hz),1.07(d,3H,J=7Hz),1.24(s,9H),2.0−2.1(m,1H),3.59(d,1H,J=2Hz),4.50(dd,1H,J=2,7Hz),7.08(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.18(s,1H),7.47(dd,1H,J=2,9Hz),7.65(dd,1H,J=5,9Hz).
参考例41−3
(R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチルプロパン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例41−2で合成した(S)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(245mg,0.75mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,175mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.93(d,3H,J=7Hz),1.01(d,3H,J=7Hz),1.9−2.0(m,1H),3.99(d,1H,J=7Hz),7.06(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.08(s,1H),7.48(dd,1H,J=2,9Hz),7.61(dd,1H,J=5,9Hz).2H分観測できず。
参考例42−1
(E)−2−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N,N−ジメチルエテン−1−アミン
5−フルオロ−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール(2.00g,13mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.5mL,26mmol)をDMF(13mL)に溶解し、125℃で23時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:28%−49%)により精製し、標題化合物(褐色結晶,2.29g,84%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=2.98(s,6H),5.03(d,1H,J=13Hz),6.81(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.14(dd,1H,J=3,9Hz),7.21(dd,1H,J=4,9Hz),7.56(d,1H,J=13Hz).
参考例42−2
(R)−N−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例42−1で合成した(E)−2−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N,N−ジメチルエテン−1−アミン(2.29g,11mmol)をTHF(34mL)に溶解し,過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(34mL,34mmol,1M)を加えて45℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、不溶物をろ過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボアルデヒドを得た。参考例1−2と同様の手法に従い、得られた5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボアルデヒド及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(467mg,3.9mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,559mg,19%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.34(s,9H),7.25(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.57(dd,1H,J=2,8Hz),7.61(dd,1H,J=4,9Hz),8.67(s,1H).
参考例42−3
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例42−2で合成した(R)−N−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(559mg,2.1mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,436mg,74%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.27(s,9H),1.70(d,3H,J=7Hz),4.18(d,1H,J=7Hz),4.79(quint,1H,J=7Hz),7.07(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.39(dd,1H,J=3,9Hz),7.46(dd,1H,J=4,9Hz).
参考例42−4
(R)−1−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例42−3で合成した(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(222mg,0.75mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,150mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.61(d,3H,J=7Hz),4.32(q,1H,J=7Hz),7.06(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.38(dd,1H,J=3,8Hz),7.43(dd,1H,J=4,9Hz).2H分観測できず。
参考例43−1
(R)−2−メチル−N−((R)−1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2,3−ジカルボン酸ジメチルエステル(3.35g,14mmol)を50%硫酸(110mL)に溶解し、80℃で2.5時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、8M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを9にした後、6M塩酸でpHを3にした。生じた懸濁液をろ別し、結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥し、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(淡褐色結晶,1.88g,81%)を得た。窒素雰囲気下、得られたピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(941mg,5.8mmol)をTHF(30mL)に溶解し、室温でしばらく撹拌した後、ボラン−THF錯体のTHF溶液(20mL,18mmol,0.9M)を加えて70℃で3.5時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水を加えてしばらく撹拌した後、6N塩酸を加えて1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、メタノールを加えて再度溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメタノールを得た。参考例13−3と同様の手法に従い、得られたピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメタノールを用いてピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボアルデヒドを得た。参考例1−2と同様の手法に従い、得られたピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボアルデヒド及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを用いて(R)−2−メチル−N−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを得た。参考例1−3と同様の手法に従い、得られた(R)−2−メチル−N−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチレン)プロパン−2−スルフィンアミドを用いて標題化合物(淡黄色油状物,498mg,65%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.26(s,9H),1.63(d,3H,J=7Hz),3.98(d,1H,J=4Hz),4.7−4.9(m,1H),6.48(s,1H),6.72(dd,1H,J=7,7Hz),7.08(dd,1H,J=7,9Hz),7.46(d,1H,J=9Hz),8.39(d,1H,J=7Hz).
参考例43−2
(R)−1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例43−1で合成した(R)−2−メチル−N−((R)−1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(498mg,1.9mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,185mg,61%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=7Hz),4.36(q,1H,J=7Hz),6.41(s,1H),6.70(ddd,1H,J=1,7,7Hz),7.07(ddd,1H,J=1,7,9Hz),7.46(d,1H,J=9Hz),8.38(dd,1H,J=1,7Hz).2H分観測できず。
参考例44−1
(S)−2−メチル−N−((R)−1−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例2−1と同様の手法に従い、1−メチル−1H−インドール−6−カルボアルデヒド(374mg,2.4mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,393mg,60%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.20(s,9H),1.60(d,3H,J=7Hz),3.39(d,1H,J=3Hz),3.79(s,3H),4.6−4.8(m,1H),6.46(d,1H,J=3Hz),7.05(d,1H,J=3Hz),7.09(dd,1H,J=1,8Hz),7.30(s,1H),7.58(d,1H,J=8Hz).
参考例44−2
(R)−1−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例44−1で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−1−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(393mg,1.4mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,234mg,95%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.51(d,3H,J=7Hz),3.73(s,3H),4.31(q,1H,J=7Hz),6.45(d,1H,J=3Hz),7.01(d,1H,J=3Hz),7.08(dd,1H,J=1,8Hz),7.39(s,1H),7.56(d,1H,J=8Hz).2H分観測できず。
参考例45−1
(S)−N−((R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例2−1と同様の手法に従い、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボアルデヒド(448mg,3.0mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,515mg,64%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.20(s,9H),1.50(d,3H,J=7Hz),3.20(t,2H,J=9Hz),3.29(d,1H,J=3Hz),4.4−4.5(m,1H),4.57(t,2H,J=9Hz),6.74(d,1H,J=8Hz),7.07(dd,1H,J=2,8Hz),7.16(d,1H,J=2Hz).
参考例45−2
(R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例45−1で合成した(S)−N−((R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(515mg,1.9mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,150mg,48%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.39(d,3H,J=6Hz),3.20(t,2H,J=9Hz),4.09(q,1H,J=6Hz),4.56(t,2H,J=9Hz),6.73(d,1H,J=8Hz),7.08(dd,1H,J=2,8Hz),7.22(s,1H).2H分観測できず。
参考例46−1
5−フルオロベンゾフラン−2−カルボニトリル
参考例27−1と同様の手法に従い、5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.00g,21mmol)及びブロモアセトニトリル(1.2mL,17mmol)を用いて標題化合物(黄色結晶,164mg,6%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=7.25(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.34(dd,1H,J=2,8Hz),7.43(d,1H,J=1Hz),7.52(dd,1H,J=4,9Hz).
参考例46−2
1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)シクロプロパン−1−アミン
参考例46−1で合成した5−フルオロベンゾフラン−2−カルボニトリル(213mg,1.3mmol)をTHF(7mL)に溶解し、チタン酸テトライソプロピル(464μL,1.6mmmol)を加えて室温で10分撹拌した。反応液にエチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(3.3mL,3.2mmol,1M)を加えて同温で5.5時間撹拌した後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(0.25mL,2.0mmol)を加えてさらに30分撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、セライトろ過で不溶物を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:5%−100%)により精製し、標題化合物(褐色結晶,52mg,21%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.1−1.3(m,4H),6.46(d,1H,J=1Hz),6.90(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.12(dd,1H,J=3,9Hz),7.28(dd,1H,J=4,9Hz).2H分観測できず。
参考例47−1
(3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノール
参考例54−3と同様の手法に従い、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(1.34g,6.4mmol)を用いて6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(淡黄色結晶,1.18g,94%)を得た。得られた6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(500mg,2.6mmol)をTHF(10mL)に溶解し、−78℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液(3.5mL,5.6mmol,1.6M)を加えて同温で1時間撹拌した。反応液にN−フルオロベンゼンスルホンイミド(967mg,3.1mmol)のTHF溶液(5mL)を加えて室温まで昇温し、1.5時間撹拌した。反応液に3N塩酸を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸を得た。窒素雰囲気下、得られた3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸をTHF(25mL)に溶解し、ボラン−THF錯体のTHF溶液(5.6mL,5.0mmol,0.9M)を加えて室温で7時間撹拌した。反応液にボラン−THF錯体のTHF溶液(5.6mL,5.0mmol,0.9M)を加えてさらに22時間撹拌した。反応液に水及び2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:5%−40%)により精製し、標題化合物(黄色結晶,355mg,69%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.86(t,1H,J=6Hz),4.91(dd,2H,J=2,6Hz),7.16(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.44(ddd,1H,J=2,2,8Hz),7.67(dd,1H,J=5,9Hz).
参考例47−2
(S)−N−((3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例13−3と同様の手法に従い、参考例47−1で合成した(3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノール(355mg,1.8mmol)を用いて3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボアルデヒドを得た。参考例1−2と同様の手法に従い、得られた3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボアルデヒドを用いて標題化合物(415mg,78%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.27(s,9H),7.20(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.45(ddd,1H,J=2,2,8Hz),7.81(dd,1H,J=5,9Hz),8.92(s,1H).
参考例47−3
(S)−N−((R)−1−(3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例47−2で合成した(S)−N−((3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(415mg,1.4mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,273mg,62%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),1.66(d,3H,J=6Hz),3.39(d,1H,J=3Hz),5.0−5.2(m,1H),7.14(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.40(ddd,1H,J=2,2,9Hz),7.65(dd,1H,J=5,9Hz).
参考例47−4
(R)−1−(3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例47−3で合成した(S)−N−((R)−1−(3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(273mg,0.86mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,209mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.51(d,3H,J=6Hz),4.63(q,1H,J=6Hz),7.13(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.42(ddd,1H,J=2,2,9Hz),7.61(dd,1H,J=5,9Hz).2H分観測できず。
参考例48−1
(R)−N−((5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例54−2と同様の手法に従い、5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(747mg,4.2mmol)、ヨウ化メチル(1.58mL,25mmol)及び炭酸カリウム(1.73g,13mmol)を用いて5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルを得た。窒素雰囲気下、得られた5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルをTHF(20mL)に溶解し、0℃でしばらく撹拌した後、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(2.6mL,7.8mmol,3M)を加えて室温で3.5時間、65℃で17時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノールを得た。参考例13−3と同様の手法に従い、得られた(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノールを用いて5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボアルデヒドを得た。参考例1−2と同様の手法に従い、得られた5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボアルデヒド及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを用いて標題化合物(淡黄色結晶,876mg,75%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.28(s,9H),4.11(s,3H),7.04(s,1H),7.13(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.3−7.4(m,2H),8.62(s,1H).
参考例48−2
(R)−N−(1−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考1−3と同様の手法に従い、参考例48−1で合成した(R)−N−((5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(876mg,3.1mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,886mg,96%)を得た。
ジアステレオマー混合物(1:1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.22(s,4.5H),1.23(s,4.5H),1.66(d,1.5H,J=7Hz),1.79(d,1.5H,J=7Hz),3.24(d,0.5H,J=8Hz),3.45(d,0.5H,J=2Hz),3.73(s,1.5H),3.79(s,1.5H),4.7−4.8(m,1H),6.43(s,0.5H),6.47(s,0.5H),6.9−7.0(m,1H),7.2−7.3(m,2H).
参考例48−3
1−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例48−2で合成した(R)−N−(1−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(886mg,3.0mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,522mg,91%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=7H),3.77(s,3H),4.26(q,1H,J=7Hz),6.37(s,1H),6.92(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.1−7.3(m,2H).2H分観測できず。
参考例49−1
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(R)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例23−1で合成した(R)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.33g,5.0mmol)及びメチル−d3−マグネシウムヨージドのジエチルエーテル溶液(15mL,15mmol,1M)を用いて標題化合物のR体(淡黄色油状物,630mg,44%)及びS体(白色結晶,800mg,56%)を得た。
R体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),3.61(d,1H,J=6Hz),4.66(d,1H,J=6Hz),6.65(s,1H),6.98(td,1H,J=3,9Hz),7.18(dd,1H,J=3,9Hz),7.37(dd,1H,J=4,9Hz).
S体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(s,9H),3.36(d,1H,J=6Hz),4.70(d,1H,J=6Hz),6.57(s,1H),6.98(td,1H,J=3,9Hz),7.18(dd,1H,J=3,9Hz),7.36(dd,1H,J=4,9Hz).
参考例49−2
(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−2,2,2−d3−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例49−1で合成した(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(65mg,0.23mmol)を用いて標題化合物(無色油状物,38mg,92%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.18(s,1H),6.47(s,1H),6.95(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.16(dd,1H,J=3,9Hz),7.35(dd,1H,J=4,9Hz).2H分観測できず。
参考例50
(S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−2,2,2−d3−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例49−1で合成した(R)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(65mg,0.23mmol)を用いて標題化合物(50mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=4.18(s,1H),6.47(s,1H),6.95(td,1H,J=3,9Hz),7.16(dd,1H,J=3,9Hz),7.34(dd,1H,J=4,9Hz).2H分観測できず。
参考例51−1
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(R)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
参考例1−3と同様の手法に従い、参考例23−1で合成した(R)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.00g,3.8mmol)及びプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(10mL,9.4mmol,0.9M)を用いて標題化合物のR体(白色結晶,880mg,74%)及びS体(白色結晶,310mg,26%)を得た。
R体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.95(t,3H,J=7Hz),1.24(s,9H),1.3−1.5(m,2H),1.8−2.1(m,2H),3.53(d,1H,J=7Hz),4.47(q,1H,J=7Hz),6.67(s,1H),6.96(td,1H,J=3,9Hz),7.17(dd,1H,J=3,9Hz),7.36(dd,1H,J=4,9Hz).
S体
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.95(t,3H,J=7Hz),1.20(s,9H),1.3−1.5(m,2H),1.8−2.1(m,2H),3.41(d,1H,J=5Hz),4.56(q,1H,J=7Hz),6.58(s,1H),6.97(td,1H,J=3,9Hz),7.18(dd,1H,J=3,9Hz),7.36(dd,1H,J=4,9Hz).
参考例51−2
(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例51−1で合成した(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,0.19mmol)を用いて標題化合物(無色油状物,47mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.95(t,3H,J=7Hz),1.3−1.5(m,2H),1.6−2.0(m,2H),4.03(t,1H,J=7Hz),6.48(s,1H),6.95(td,1H,J=3,9Hz),7.16(dd,1H,J=3,9Hz),7.35(dd,1H,J=4,9Hz).2H分観測できず。
参考例52
(S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例51−1で合成した(R)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,0.19mmol)を用いて標題化合物(46mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.95(t,3H,J=7Hz),1.3−1.5(m,2H),1.6−2.0(m,2H),4.02(t,1H,J=7Hz),6.48(s,1H),6.94(td,1H,J=3,9Hz),7.16(dd,1H,J=3,9Hz),7.34(dd,1H,J=4,9Hz).2H分観測できず。
参考例53−1
(S)−2−メチル−N−((R)−1−(2−フェニルチアゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
参考例3−1と同様の手法に従い、2−フェニルチアゾール−5−カルボアルデヒド(1.00g,5.3mmol)を用いて標題化合物(黄色結晶,543mg,33%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.24(s,9H),1.71(d,3H,J=6Hz),3.45(d,1H,J=5Hz),4.8−5.0(m,1H),7.4−7.5(m,3H),7.70(s,1H),7.8−8.0(m,2H).
参考例53−2
(R)−1−(2−フェニルチアゾール−5−イル)エタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例53−1で合成した(S)−2−メチル−N−((R)−1−(2−フェニルチアゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(20mg,0.065mmol)を用いて標題化合物(黄色油状物,12mg,91%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=6Hz),4.45(q,1H,J=6Hz),7.3−7.5(m,3H),7.64(s,1H),7.8−8.0(m,2H).2H分観測できず。
参考例54−1
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(4.68g,29.6mmol)、1,2−フェニレンジアミン(3.84g,35.5mmol)、DIPEA(25.5mL,148.0mmol)及びHATU(14.6g,38.5mmol)をDMF(99mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸(62mL)を加え100℃で終夜撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:40%−80%)、再結晶化(ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、標題化合物(2.78g,41%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.22(t,3H,J=7Hz),1.56(ddd,1H,J=4,5,9Hz),1.65(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.22(ddd,1H,J=4,5,9Hz),2.61(ddd,1H,J=4,6,9Hz),4.13(q,2H,J=7Hz),7.1−7.2(m,2H),7.46(dd,2H,J=3,6Hz),12.43(br s,1H).
参考例54−2
トランス−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例54−1で合成したトランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(750mg,3.26mmol)及び炭酸セシウム(1.70g,5.21mmol)をDMF(7.5mL)に溶解した後、ブロモエタン(290μL,3.91mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:10%−60%)により精製し標題化合物(無色油状物,833mg,99%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.30(t,3H,J=7Hz),1.45(t,3H,J=7Hz),1.70(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.80(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.43(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.60(ddd,1H,J=4,6,9Hz),4.1−4.4(m,4H),7.2−7.4(m,3H),7.6−7.7(m,1H).
参考例54−3
トランス−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−2で合成したトランス−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(830mg,3.21mmol)をメタノール(14mL)及び水(4mL)に溶解した後、水酸化ナトリウム(200mg,4.82mmol)を加え50℃で終夜撹拌した。反応液に3N塩酸を加え中和した後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を減圧化濃縮し、標題化合物の粗体(白色結晶,770mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.41(t,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,1H),1.9−2.1(m,1H),2.5−2.6(m,1H),2.9−3.0(m,1H),4.5−4.6(m,2H),7.4−7.6(m,2H),7.7−7.8(m,1H),7.93(d,1H,J=7Hz).1H分観測できず。
参考例55−1
トランス−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例54−1と同様の手法に従い、(トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(2.50g,15.8mmol)及び4−クロロ−1,2−フェニレンジアミン(2.70g,19.0mmol)用いて標題化合物(淡黄色結晶,3.11g,74%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.70(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.79(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.41(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.58(ddd,1H,J=4,6,9Hz),4.19(q,2H,J=7Hz),7.19(dd,1H,J=2,8Hz),7.2−7.4(m,1H),7.5−7.7(m,1H),9.44(br s,1H).
参考例55−2
トランス−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例55−1で合成したトランス−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(3.00g,11.3mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,1.88g,70%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.5−1.8(m,2H),2.2−2.4(m,1H),2.69(ddd,1H,J=4,6,10Hz),7.31(d,1H,J=9Hz),7.59(d,1H,J=9Hz),7.67(s,1H).2H分観測できず。
参考例56−1
トランス−2−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例54−1と同様の手法に従い、トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1.50g,9.49mmol)及び4−メトキシ−1,2−フェニレンジアミン(2.40mg,11.4mmol)を用いて標題化合物(1.71g,69%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.21(t,3H,J=7Hz),1.53(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.62(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.18(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.57(ddd,1H,J=4,6,9Hz),3.75(s,3H),4.13(q,2H,J=7Hz),6.75(dd,1H,J=3,9Hz),6.97(s,1H),7.33(d,1H,J=9Hz),12.25(br s,1H).
参考例56−2
2−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例56−1で合成したトランス−2−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(1.70g,6.53mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,719mg,47%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.59(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.71(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.26(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.66(ddd,1H,J=4,6,9Hz),3.80(s,3H),6.90(dd,1H,J=2,9Hz),7.06(d,1H,J=2Hz),7.46(d,1H,J=9Hz).2H分観測できず。
参考例57−1
トランス−2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例54−1と同様の手法に従い、トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(150mg,0.95mmol)及びピリジン−2,3−ジアミン(124mg,1.14mmol)を用いて標題化合物(淡黄色固体,12mg,6%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.30(t,3H,J=7Hz),1.7−1.9(m,2H),2.4−2.5(m,1H),2.7−2.8(m,1H),4.21(q,2H,J=7Hz),7.24(dd,1H,J=4,7Hz),7.98(d,1H,J=7Hz),8.33(d,1H,J=4Hz),11.82(br s,1H).
参考例57−2
トランス−2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例57−1で合成したトランス−2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(12mg,0.05mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),2.0−2.2(m,1H),2.5−2.7(m,1H),6.87(dd,1H,J=5,8Hz),7.65(dd,1H,J=2,8Hz),7.95(dd,1H,J=2,5Hz).2H分観測できず。
参考例58−1
トランス−2−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例54−1と同様の手法に従い、トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(920mg,5.80mmol)及び5−クロロピリジン−2,3−ジアミン(1.00g,6.97mmol)を用いて標題化合物(715mg,46%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.22(t,3H,J=7Hz),1.61(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.69(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.29(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.63(ddd,1H,J=4,6,9Hz),4.13(q,2H,J=7Hz),8.03(d,1H,J=2Hz),8.27(d,1H,J=2Hz).1H分観測できず。
参考例58−2
トランス−2−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例58−1で合成したトランス−2−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(715mg,2.69mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,270mg,42%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.56(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.64(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.18(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.58(ddd,1H,J=4,6,9Hz),8.04(d,1H,J=2Hz),8.27(d,1H,J=2Hz),12.91(br s,1H),13.25(br s,1H).
参考例59−1
トランス−2−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例54−1と同様の手法に従い、トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(100mg,0.63mmol)及びピリジン−3,4−ジアミン(83mg,0.76mmol)を用いて標題化合物(83mg,57%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(t,3H,J=7Hz),1.7−1.9(m,2H),2.4−2.6(m,1H),2.7−2.8(m,1H),4.15(q,2H,J=7Hz),7.40(d,1H,J=6Hz),8.37(d,1H,J=5Hz),8.91(s,1H),11.35(br s,1H).
参考例59−2
トランス−2−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例59−1で合成したトランス−2−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(83mg,0.36mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.7−1.9(m,2H),2.4−2.5(m,1H),2.8−2.9(m,1H),8.04(d,1H,J=7Hz),8.49(d,1H,J=7Hz),9.12(s,1H).2H分観測できず。
参考例60−1
トランス−2−(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例54−1と同様の手法に従い、トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(631mg,3.99mmol)及び6−メチルピリジン−2,3−ジアミン(590mg,4.79mmol)を用いて標題化合物(218mg,22%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.22(t,3H,J=7Hz),1.57(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.65(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.24(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.50(s,3H),2.59(ddd,1H,J=4,6,9Hz),4.13(q,2H,J=7Hz),7.03(d,1H,J=8Hz),7.73(d,1H,J=8Hz).1H分観測できず。
参考例60−2
トランス−2−(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例60−1で合成したトランス−2−(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(218mg,0.89mmol)を用いて標題化合物の粗体(335mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.6−1.9(m,2H),2.3−2.5(m,1H),2.68(s,3H)2.7−2.9(m,1H),7.42(dd,1H,J=3,8Hz),8.27(d,1H,J=8Hz),12.84(br s,1H).1H分観測できず。
参考例61−1
トランス−2−(4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例54−1と同様の手法に従い、トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(480mg,3.04mmol)及び3−クロロ−1,2−フェニレンジアミン(520mg,3.64mmol)を用いて標題化合物(白色結晶、662mg,82%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.6−1.9(m,2H),2.3−2.5(m,1H),2.65(ddd,1H,J=4,6,9Hz),4.20(q,2H,J=7Hz),7.1−7.3(m,2H),7.55(d,1H,J=7Hz),9.58(br s,1H).
参考例61−2
トランス−2−(4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例61−1で合成したトランス−2−(4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(600mg,2.27mmol)を用いて標題化合物の粗体(白色結晶、831mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.6−1.8(m,1H),1.9−2.0(m,1H),2.4−2.6(m,1H),2.8−3.0(m,1H),7.3−7.7(m,3H).2H分観測できず。
参考例62−1
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル
200mLの丸底フラスコへ(1S,2S)−2−((((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)オキシ)カルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(9.51g,35.4mmol)、1,2−フェニレンジアミン(4.60g,42.5mmol)およびDIPEA(30.6mL,177.6mmol)を加え、DMF(119mL)に懸濁した後、HATU(17.5g,46.0mmol)を加え室温で23時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで4回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンを加えて水を共沸させながら留去した後、酢酸(62mL)を加え80℃で3時間撹拌した。酢酸を減圧下留去した後、得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによりヘキサン:酢酸エチル=1:1で原点除去し、同じくヘキサン:酢酸エチル=1:1を用いて固体を析出させた。得られた固体をろ取して標題化合物(8.34g,70%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.80(d,3H,J=7Hz),0.8−1.6(m,11H),1.6−1.8(m,4H),1.8−2.0(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),4.74(td,1H,J=4,10Hz),7.1−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H).1H分観測できず。
参考例62−2
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
200mLの丸底フラスコへ参考例62−1で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル(7.34g,21.6mmol)を加え、イソプロパノール(58mL)及び水(4.6mL)に懸濁した後、水酸化ナトリウム(1.72g,43.0mmol)を加え80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層に3N塩酸を加えた後、溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチル及び水を加えて懸濁させた。得られた固体をろ取して室温で減圧乾燥し、標題化合物(微褐色粉末,2.44g,56%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.7(m,2H),2.0−2.2(m,1H),2.5−2.6(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),12.41(br s,1H).1H分観測できず。
参考例63−1
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル
参考例54−2と同様の手法に従い、参考例62−1で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル(400mg,1.2mmol)を用いて標題化合物(無色油状物,451mg)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.80(d,3H,J=7Hz),0.8−1.2(m,9H),1.4−1.6(m,2H),1.45(t,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,3H),1.8−2.1(m,3H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.7(m,1H),4.29(q,2H,J=7Hz),4.74(dt,1H,J=4,11Hz),7.2−7.4(m,3H),7.6−7.7(m,1H).
参考例63−2
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例63−1で合成した(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル(451mg)を用いて標題化合物の粗体(白色結晶,433mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.42(t,3H,J=7Hz),1.7−1.8(m,1H),2.0−2.1(m,1H),2.5−2.7(m,1H),2.9−3.0(m,1H),4.5−4.7(m,2H),7.5−7.6(m,2H),7.7.−7.8(m,1H),7.9.−8.0(m,1H),12.94(br s,1H).
参考例64−1
(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル
参考例54−1と同様の手法に従い、(1S,2S)−2−((((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)オキシ)カルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(800mg,2.98mmol)及び4−フルオロ−1,2−フェニレンジアミン(450mg,3.58mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,894mg,84%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.7−1.2(m,12H),1.3−1.5(m,2H),1.6−2.0(m,6H),2.3−2.5(m,1H),2.57(ddd,1H,J=4,6,10Hz),4.71(td,1H,J=4,11Hz),6.97(td,1H,J=3,9Hz),7.06(d,0.5H,J=8Hz),7.2−7.4(m,1H),7.56(dd,0.5H,J=5,9Hz),9.49(d,1H,J=5Hz).
参考例64−2
(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例64−1で合成した(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル(220mg,0.61mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),2.0−2.1(m,1H),2.4−2.6(m,1H),6.95(td,1H,J=2,9Hz),7.25(dd,1H,J=2,9Hz),7.42(dd,1H,J=5,9Hz),12.59(br s,1H).1H分観測できず。
参考例65−1
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル
参考例54−1と同様の手法に従い、(1S,2S)−2−((((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)オキシ)カルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(830mg,3.1mmol)及び4−クロロ−1,2−フェニレンジアミン(529mg,3.7mmol)用いて標題化合物(淡黄色結晶,890mg,77%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.75(d,3H,J=7Hz),0.8−1.2(m,9H),1.2−1.3(m,1H),1.3−1.7(m,6H),1.7−2.0(m,1H),2.1−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.64(dt,1H,J=4,11Hz),7.15(dd,1H,J=2,8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.52(d,1H,J=2Hz).1H分観測できず。
参考例65−2
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例65−1で合成した(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル(890mg,2.4mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,225mg,40%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.5−1.7(m,2H),2.1−2.2(m,1H),2.5−2.6(m,1H),7.15(dd,1H,J=2,8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.52(s,1H),12.61(br s,2H).
参考例66−1
(1S,2S)−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸1−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)2−(2−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ジエステル
(1S,2S)−2−((((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)オキシ)カルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(300mg,1.12mmol)、2−(ブロモアセチル)ピリジン(314mg,1.12mmol)及びDIPEA(195mL,1.12mmol)をアセトニトリル(12mL)に溶解し50℃で終夜撹拌した後、DIPEA(389mL,2.24mmol)を加え80℃で5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:10%−40%)により精製し標題化合物(350mg,77%)を得た。
参考例66−2
(1S,2S)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル
参考例66−1で合成した(1S,2S)−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸1−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)2−(2−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ジエステル(350mg,0.90mmol)および酢酸アンモニウム(1.39g,18.06mmol)をトルエン(10mL)に溶解させ130℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで戻し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(342mg,100%)を得た。
参考例66−3
(1S,2S)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例66−2で合成した(1S,2S)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル(342mg,0.90mmol)をメタノール(1mL)及び水(1mL)に懸濁した後、水酸化ナトリウム(180mg,4.65mmol)を加え80℃で撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで2回洗浄。水を減圧下留去し、標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.7−2.0(m,2H),2.4−2.6(m,1H),2.8−2.9(m,1H),7.8−7.9(m,1H),8.29(s,1H),8.30(d,1H,J=8Hz),8.47(td,1H,J=2,8Hz),8.72(td,1H,J=2,6Hz).2H分観測できず。
参考例67−1
トランス−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1.00g,6.32mmol)、2−ブロモアニリン(1.31g,7.59mmol)、DIPEA(3.3mL,19.0mmol)及びHATU(3.37g,8.85mmol)をDMF(63mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣(1.05g)、1,10−フェナントロリン(61mg,0.34mmol)及びヨウ化銅(I)(32mg,0.17mmol)をDME(27mL)に溶解した後、炭酸セシウム(1.64g,5.05mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:0%−10%)により精製して標題化合物(616mg,79%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.7−1.8(m,2H),2.3−2.5(m,1H),2.7−2.9(m,1H),4.20(q,2H,J=7Hz),7.2−7.4(m,2H),7.4−7.5(m,1H),7.6−7.7(m,1H).
参考例67−2
トランス−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例67−1で合成したトランス−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(615mg,2.66mmol)を用いて標題化合物(白色結晶、221mg、41%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.61(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.67(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.27(ddd,1H,J=4,6,9Hz),2.67(ddd,1H,J=4,6,9Hz),7.3−7.4(m,2H),7.6−7.7(m,2H).1H分観測できず。
参考例68−1
トランス−2−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例67−1と同様の手法に従い、2−ブロモ−5−クロロアニリン(287mg,1.39mmol)を用いて標題化合物(19mg,17%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.28(t,3H,J=7Hz),1.7−1.8(m,2H),2.3−2.5(m,1H),2.7−2.8(m,1H),4.20(q,2H,J=7Hz),7.26(dd,1H,J=2,8Hz),7.37(d,1H,J=8Hz),7.60(d,1H,J=2Hz).
参考例68−2
トランス−2−(5−クロロベンゾ[d]オキザゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸リチウム塩
参考例68−1で合成したトランス−2−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(19mg,0.07mmol)をメタノール(1mL)及び水(1mL)に懸濁した後、水酸化リチウム一水和物(4mg,0.9mmol)を加え室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.5−1.7(m,2H),2.1−2.3(m,1H),2.5−2.7(m,1H),7.31(dd,1H,J=2,9Hz),7.50(d,1H,J=9Hz),7.56(d,1H,J=2Hz).1H分観測されず。
参考例69−1
(1S,2S)−2−((ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル
参考例9−1と同様の手法に従い、2−(アミノメチル)ピリジン(370μL,3.05mmol)及び(1S,2S)−2−((((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)オキシ)カルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(817mg,3.04mmol)を用いて標題化合物(135mg,12%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.76(dd,3H,J=5,7Hz),0.8−1.1(m,9H),1.3−1.7(m,6H),1.8−2.3(m,4H),4.5−4.8(m,3H),7.0−7.1(m,1H),7.2−7.3(m,2H),7.68(td,1H,J=2,8Hz),8.56(d,1H,J=5Hz).
参考例69−2
2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル
参考例69−1で合成した(1S,2S)−2−((ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル(111mg,0.31mmol)をトルエン(1mL)に溶解し、塩化ホスホリル(0.5mL)を加え、窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:25%−40%)により精製し、標題化合物(黄色固体,54mg,51%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.80(d,3H,J=7Hz),0.8−1.2(m,9H),1.3−1.6(m,2H),1.6−1.8(m,4H),1.8−2.3(m,3H),2.6−2.7(m,1H),4.7−4.8(m,1H),6.5−6.8(m,2H),7.2−7.3(m,1H),7.3−7.5(m,1H),7.8−7.9(m,1H).
参考例69−3
2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考合成例69−2で合成した2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル(54mg,0.16mmol)を用いて標題化合物の粗体(白色粉末、75mg)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.8−2.0(m,1H),2.6−2.8(m,1H),6.6−6.8(m,2H),7.23(s,1H),7.50(dd,1H,J=1,9Hz),8.25(d,1H,J=7Hz).1H分観測できず。
参考例70−1
トランス−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
氷浴下、トリメチルスルホキソニウムヨージド(169mg,1.11mmol)をDMSO(3mL)に溶かし、水素化ナトリウム(31mg,0.76mmol,60%流動パラフィンに分散)を加え室温で1時間攪拌した。DMSO(1.5mL)およびTHF(1.5mL)に溶かした(E)−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アクリル酸エチルエステル(125mg,0.69mmol)を加え60℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで戻した後、氷浴に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:60%−100%)により精製して標題化合物(無色液体,35mg,26%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.5−1.7(m,2H),2.1−2.2(m,1H),2.3−2.5(m,1H),3.67(s,3H),4.1−4.3(m,2H),6.79(d,1H,J=1Hz),6.86(d,1H,J=1Hz).
参考例70−2
トランス−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例70−1で合成したトランス−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(35mg,0.18mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.7−1.9(m,1H),2.3−2.4(m,1H),3.73(s,3H),6.77(d,1H,J=1Hz),6.98(d,1H,J=1Hz).1H分観測できず。
参考例71−1
トランス−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸1−エチル2−(2−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ジエステル
参考例66−1と同様の手法に従い、トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(100mg,0.63mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
参考例71−2
トランス−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例66−2と同様の手法に従い、参考例71−1で合成したトランス−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸1−エチル2−(2−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)ジエステルを用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.5−1.7(m,2H),2.1−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.18(q,2H,J=7Hz),7.0−7.2(m,1H),7.3−7.7(m,2H),7.68(td,1H,J=2,8Hz),8.50(d,1H,J=5Hz),10.21(br s,1H).
参考例71−3
トランス−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例66−3と同様の手法に従い、参考例71−2で合成したトランス−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステルを用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.9(m,2H),2.3−2.5(m,1H),2.7−2.9(m,1H),7.76(ddd,1H,J=1,5,8Hz),8.18(s,1H),8.20(d,1H,J=8Hz),8.37(td,1H,J=1,8Hz),8.72(td,1H,J=1,5Hz).2H分観測できず。
参考例72−1
トランス−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸1−エチル2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)ジエステル
参考例66−1と同様の手法に従い、トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(50mg,0.32mmol)およびフェナシルクロリド(49mg,0.32mmol)を用いて標題化合物(87mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.2−2.4(m,2H),4.17(q,2H,J=7Hz),5.37(s,2H),7.4−7.6(m,2H),7.62(td,1H,J=2,8Hz),7.8−8.0(m,2H).
参考例72−2
トランス−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例66−2と同様の手法に従い、参考例72−1で合成したトランス−シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸1−エチル2−(2−オキソ−2−フェニルエチル)ジエステル(87mg,0.32mmol)を用いて標題化合物(37mg,45%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(t,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,1H),1.6−1.7(m,1H),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.6(m,1H),4.0−4.2(m,2H),7.18(s,1H),7.22(t,1H,J=7Hz),7.35(d,1H,J=8Hz),7.63(br s,2H),7.62(td,1H,J=2,8Hz),9.9−10.5(m,1H).
参考例72−3
トランス−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例72−2で合成したトランス−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(37mg,0.14mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
参考例73−1
トランス−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例70−1と同様の手法に従い、トランス−3−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)アクリル酸エチル(112mg,0.44mmol)を用いて標題化合物(無色液体,91mg,77%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.23(t,3H,J=7Hz),1.4−1.7(m,2H),2.0−2.1(m,1H),2.3−2.4(m,1H),4.0−4.2(m,2H),5.16(s,2H),6.86(d,1H,J=1Hz),6.92(d,1H,J=1Hz),7.08(d,2H,J=7Hz),7.2−7.4(m,3H).
参考例73−2
トランス−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例73−1で合成したトランス−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(91mg,0.34mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.8(m,2H),2.1−2.3(m,1H),2.6−2.8(m,1H),5.51(s,2H),7.2−7.5(m,5H),7.47(d,1H,J=2Hz),7.6−7.7(m,1H).2H分観測できず。
参考例74−1
トランス−2−((トシルオキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(200mg,1.26mmol)をTHF(4mL)に溶解した後、氷浴下ボラン−THF錯体のTHF溶液(1.52mL,1.51mmol,1.0M)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン(6mL)に溶解した後、DMAP(154mg,1.26mmol)、DIPEA(439mL,2.52mmol)およびトシルクロリド(480mg,2.52mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:5%−30%)により精製し標題化合物(無色液体,121mg,32%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.8−0.9(m,1H),1.1−1.3(m,1H),1.25(t,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,1H),1.6−1.8(m,1H),2.46(s,3H),3.86(dd,1H,J=8,11Hz),4.02(dd,1H,J=7,11Hz),4.0−4.2(m,2H),7.3−7.4(m,2H),7.7−7.9(m,2H).
参考例74−2
トランス−2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例74−1で合成したトランス−2−((トシルオキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(84mg,0.28mmol)およびパラフルオロフェノール(126mg,1.13mmol)をDMF(4mL)に溶解させた後、炭酸セシウム(551mg,1.69mmol)を加えて80℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:5%−30%)により精製し標題化合物(無色液体,46mg,69%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.9−1.1(m,1H),1.2−1.4(m,1H),1.27(t,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,1H),1.8−2.0(m,1H),3.83(dd,1H,J=6,10Hz),3.91(dd,1H,J=6,10Hz),4.1−4.2(m,2H),6.7−6.9(m,2H),6.9−7.0(m,2H).
参考例74−3
2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸リチウム塩
参考例68−2と同様の手法に従い、参考例74−2で合成したトランス−2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(46mg,0.19mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.7−0.8(m,1H),1.0−1.2(m,1H),1.4−1.6(m,1H),1.6−1.8(m,1H),3.78(dd,1H,J=7,10Hz),3.88(dd,1H,J=6,10Hz),6.8−6.9(m,2H),6.9−7.1(m,2H).1H分観測できず。
参考例75−1
トランス−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチル
参考例9−1と同様の手法に従い、トランス−2−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−カルボン酸(50mg,0.32mmol)及び3−アミノベンゾトリフルオリド(61mg,0.38mmol)を用いて標題化合物(無色液体,82mg,86%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.29(t,3H,J=7Hz),1.4−1.5(m,1H),1.5−1.7(m,1H),2.0−2.2(m,1H),2.2−2.4(m,1H),4.18(q,2H,J=7Hz),7.37(d,1H,J=8Hz),7.44(d,1H,J=8Hz),7.6−7.8(m,2H),7.84(s,1H).
参考例75−2
トランス−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例75−1で合成したトランス−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチル(82mg,0.27mmol)を用いて標題化合物の粗体(無色液体,75mg,100%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),2.0−2.2(m,1H),2.2−2.4(m,1H),7.36(d,1H,J=8Hz),7.49(t ,1H,J=8Hz),7.74(d,1H,J=8Hz),8.01(s,1H).2H分観測できず。
参考例76−1
トランス−2−((3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル
参考例74−2と同様の手法に従い、3−ヒドロキシベンゾトリフルオリド(132mg,0.82mmol)を用いて標題化合物(無色液体,56mg,95%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.9−1.1(m,1H),1.2−1.4(m,1H),1.28(t,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,1H),1.8−2.0(m,1H),3.89(dd,1H,J=6,10Hz),3.99(dd,1H,J=6,10Hz),4.1−4.2(m,2H),7.05(d,1H,J=8Hz),7.10(s,1H),7.21(d,1H,J=8Hz),7.38(t,1H,J=8Hz).
参考例76−2
トランス−2−((3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸
参考例54−3と同様の手法に従い、参考例76−1で合成したトランス−2−((3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(56mg,0.19mmol)を用いて標題化合物の粗体(無色液体,49mg,96%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.9−1.2(m,1H),1.3−1.5(m,1H),1.7−1.8(m,1H),1.8−2.1(m,1H),3.8−4.1(m,2H),7.05(d,1H,J=8Hz),7.10(s,1H),7.21(d,1H,J=8Hz),7.38(t,1H,J=8Hz).1H分観測できず。
参考例77−1
(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩
参考例1−4と同様の手法に従い、参考例23−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(50mg,0.18mmol)を用いて標題化合物の粗体を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.58(d,1H,J=6Hz),3.47(br s,1H),5.67(s,1H),5.81(td,1H,J=2,9Hz),5.98(dd,1H,J=2,8Hz),6.19(d,1H,J=4,9Hz),7.64(br s,3H).
参考例77−2
(R)−3−(((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
参考例9−1と同様の手法に従い、参考例77−1で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩及び(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(46mg,0.18mmol)を用いて標題化合物(白色アモルファス,66mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.44(s,9H),1.57(d,3H,J=7Hz),2.0−2.2(m,2H),2.8−2.9(m,1H),3.3−2.7(m,3H),5.35(quint,1H,J=7Hz),5.83(d,1H,J=8Hz),6.53(s,1H),6.98(td,1H,J=3,9Hz),6.98(td,1H,J=3,9Hz),7.17(dd,1H,J=3,8Hz),7.35(dd,1H,J=4,9Hz).
参考例77−3
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩
参考例9−2と同様の手法に従い、参考例77−2で合成した(R)−3−(((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(66mg,0.18mmol)を用いて標題化合物の粗体(白色固体,58mg,100%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.57(d,3H,J=7Hz),2.1−2.4(m,2H),3.1−3.6(m,5H),5.22(q,1H,J=7Hz),6.67(s,1H),7.00(td,1H,J=3,9Hz),7.24(dd,1H,J=3,9Hz),7.40(dd,1H,J=4,9Hz).3H分観測できず。
参考例78−1
(S)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
窒素雰囲気下、参考例27−3で合成した(S)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(208mg,0.73mmol)をDMF(3.5mL)に溶解し、0℃でしばらく攪拌した後、水素化ナトリウム(45mg,1.1mmol,60%流動パラフィンに分散)を加えて10分撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(137μL,2.2mmol)を加えて室温で80分攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:5%−50%)により精製し、標題化合物(淡黄色油状物,215mg,99%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.25(s,9H),1.62(d,3H,J=7Hz),2.52(s,3H),4.67(q,1H,J=7Hz),6.62(s,1H),6.98(ddd,1H,J=2,9,10Hz),7.16(dd,1H,J=2,9Hz),7.44(dd,1H,J=5,9Hz).
参考例78−2
(R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)−N−メチルエタン−1−アミン
参考例2−2と同様の手法に従い、参考例78−1で合成した(S)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド(215mg,0.72mmol)を用いて標題化合物(淡黄色油状物,155mg,100%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.49(d,3H,J=7Hz),2.39(s,3H),3.86(q,1H,J=7Hz),6.51(s,1H),6.96(ddd,1H,J=2,9,10Hz),7.16(dd,1H,J=2,9Hz),7.42(dd,1H,J=5,9Hz).1H分観測できず。
実施例1
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
参考例1−4で合成した((R)−1−(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(65mg,0.24mmol)、トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(57mg,0.28mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(123μL,0.71mmol)及びHATU(126mg,0.33mmol)をDMF(2.4mL)に溶解し、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:40%−100%)により精製し、標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色結晶,33mg,33%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色結晶,27mg,27%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,2H),1.39(d,3H,J=7Hz),2.00(s,3H),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),4.67(q,2H,J=9Hz),5.05(quint,1H,J=7Hz),6.54(s,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),8.75(d,1H,J=8Hz),12.39(s,1H).
MS:424.13[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.40(d,3H,J=7Hz),1.97(s,3H),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),4.64(q,2H,J=9Hz),5.05(quint,1H,J=7Hz),6.53(s,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),8.76(d,1H,J=9Hz),12.39(s,1H).
MS:424.15[M+H]+
実施例2
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例2−2で合成した(S)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン(61mg,0.27mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,17mg,15%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色粉末,5mg,4%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.8(m,1H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.25(quint,1H,J=7Hz),6.1−6.2(m,1H),6.18(d,1H,J=4Hz),6.60(dd,1H,J=1,4Hz),7.1−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H).1H分観測できず。
MS:410.15[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),1.7−1.8(m,2H),2.1−2.3(m,1H),2.5−2.7(m,1H),4.1−4.3(m,2H),5.21(quint,1H,J=7Hz),5.97(d,1H,J=4Hz),6.21(d,1H,J=8Hz),6.47(d,1H,J=4Hz),7.2−7.2(m,2H),7.4−7.6(m,2H).1H分観測できず。
MS:410.13[M+H]+
実施例3
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例3−2で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン(70mg,0.31mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,20mg,16%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,淡黄色粉末,32mg,25%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),4.35(q,2H,J=8Hz),5.25(quint,1H,J=7Hz),6.04(d,1H,J=8Hz),6.19(d,1H,J=4Hz),6.61(d,1H,J=4Hz),7.2−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H).1H分観測できず。
MS:410.13[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),1.7−1.8(m,2H),2.1−2.3(m,1H),2.5−2.7(m,1H),4.1−4.3(m,2H),5.20(quint,1H,J=7Hz),5.96(d,1H,J=4Hz),6.21(d,1H,J=8Hz),6.46(d,1H,J=4Hz),7.1−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H).1H分観測できず。
MS:410.12[M+H]+
実施例4
トランス−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(65mg,0.25mmol)及びトランス−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(64mg,0.30mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,淡黄色結晶,20mg,19%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,黄色結晶,24mg,23%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.4−1.5(m,1H),1.54(d,3H,J=7Hz),1.7−1.8(m,1H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),3.85(s,3H),4.35(q,2H,J=8Hz),5.27(quint,1H,J=7Hz),6.09(d,1H,J=8Hz),6.20(d,1H,J=4Hz),6.61(dd,1H,J=1,4Hz),7.2−7.4(m,3H),7.6−7.7(m,1H).
MS:424.13[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.5−1.6(m,1H),1.56(d,3H,J=7Hz),1.7−1.8(m,1H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),3.85(s,3H),4.32(q,2H,J=8Hz),5.26(quint,1H,J=7Hz),6.1−6.2(m,2H),6.60(dd,1H,J=1,4Hz),7.2−7.4(m,3H),7.6−7.7(m,1H).
MS:424.14[M+H]+
実施例5
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、(R)−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(70mg,0.30mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(クロロホルム/メタノール=20/1)において上のスポット,白色粉末,30mg,27%)及びジアステレオマーB(TLC(クロロホルム/メタノール=20/1)において下のスポット,白色粉末,32mg,28%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.57(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.3−2.5(m,1H),2.7−2.8(m,1H),5.3−5.5(m,1H),6.67(d,1H,J=8Hz),6.91(d,1H,J=4Hz),7.1−7.7(m,5H),10.60(br s,1H).
MS:380.12[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.6−1.8(m,2H),1.62(d,3H,J=7Hz),2.2−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.3−5.5(m,1H),6.37(d,1H,J=8Hz),6.87(d,1H,J=4Hz),7.1−7.3(m,3H),7.3−7.7(m,2H),9.89(br s,1H).
MS:380.13[M+H]+
実施例6
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、(R)−1−(5−(ブロモチオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(85mg,0.35mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,淡黄色結晶,43mg,31%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,淡黄色結晶,40mg,29%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.43(d,3H,J=7Hz),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),5.12(quint,1H,J=7Hz),6.82(dd,1H,J=1,4Hz),7.07(d,1H,J=4Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),8.85(d,1H,J=8Hz),12.39(s,1H).
MS:390.03[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.44(d,3H,J=7Hz),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),5.12(quint,1H,J=7Hz),6.8(dd,1H,J=1,4Hz),7.04(d,1H,J=4Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,2H),8.85(d,1H,J=8Hz),12.39(s,1H).
MS:390.03[M+H]+
実施例7
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例5−2で合成した(S)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(22mg,0.10mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,淡黄色粉末,9mg,21%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,淡黄色粉末,8mg,19%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),4.7−4.9(m,2H),5.26(quint,1H,J=7Hz),6.28(d,1H,J=8Hz),6.99(s,1H),7.2−7.3(m,2H),7.4−7.7(m,2H).1H分観測できず。
MS:411.13[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.58(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.7(m,1H),4.6−4.8(m,2H),5.24(quint,1H,J=7Hz),6.32(d,1H,J=8Hz),6.90(s,1H),7.1−7.3(m,2H),7.3−7.7(m,2H),9.89(br s,1H).
MS:411.13[M+H]+
実施例8
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例6−2で合成した(R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(14mg,0.07mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,5mg,17%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色粉末,4mg,15%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),4.7−4.9(m,2H),5.2−5.3(m,1H),6.15(d,1H,J=8Hz),6.99(d,1H,J=1Hz),7.2−7.3(m,2H),7.3−7.7(m,2H),9.49(br s,1H).
MS:411.13[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.58(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.4(m,1H),2.5−2.7(m,1H),4.6−4.8(m,2H),5.2−5.3(m,1H),6.29(d,1H,J=8Hz),6.92(d,1H,J=1Hz),7.2−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H).1H分観測できず。
MS:411.12[M+H]+
実施例9
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例7−3で合成した(R)−1−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(38mg,0.15mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマー混合物(白色粉末,31mg,51%)を得た。
ジアステレオマー混合物(1:1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.46(d,1.5H,J=7Hz),1.51(d,1.5H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.4(m,1H),2.4−2.6(m,1H),2.6−2.8(m,2H),4.0−4.2(m,1H),4.30(t,1H,J=7Hz),5.0−5.2(m,1H),6.37(d,0.5H,J=8Hz),6.49(d,0.5H,J=7Hz),7.1−7.8(m,6H),11.09(br s,1H).
MS:392.18[M+H]+
実施例10
トランス−3−(1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)エチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例1と同様の手法に従い、参考例8−2で合成した3−(1−アミノエチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7mg,0.05mmol)を用いて標題化合物(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)においてRf値=0.5,淡黄色アモルファス,5mg,25%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.5−1.8(m,5H),1.68(s,9H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.8(m,1H),5.4−5.6(m,1H),6.14(d,1H,J=8Hz),7.1−7.7(m,4H),7.26(t,1H,J=7Hz),7.35(t,1H,J=7Hz),7.53(s,1H),7.60(d,1H,J=8Hz),8.14(d,1H,J=7Hz),9.81(br s,1H).
MS:445.26[M+H]+
実施例11
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、(R)−1−(5−(ブロモチアゾール−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(50mg,0.21mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色結晶,12mg,15%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,淡黄色結晶,3.6mg,5%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.48(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.4−2.6(m,1H),5.12(quint,1H,J=7Hz),7.1−7.2(m,2H),7.44(br s,2H),7.80(s,1H),9.11(d,1H,J=8Hz).1H分観測できず。
MS:391.05[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.49(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.4−2.6(m,1H),5.15(quint,1H,J=7Hz),7.0−7.2(m,2H),7.4−7.6(m,2H),7.78(s,1H),9.12(d,1H,J=7Hz),12.43(br s,1H).
MS:391.04[M+H]+
実施例12
(R)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(20mg,0.056mmol)及び2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(10mg,0.067mmol)をDME(1mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(19μL,0.11mmol)を加えて120℃で1日加熱還流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0%−20%)により精製し、標題化合物(褐色粉末,11mg,46%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.52(d,3H,J=6Hz),2.2−2.3(m,2H),3.1−3.2(m,1H),3.5−3.8(m,4H),4.51(q,2H,J=9Hz),5.1−5.2(m,1H),6.25(d,1H,J=4Hz),6.62(d,1H,J=3Hz),6.9−7.0(m,2H),7.2−7.3(m,2H).2H分観測できず。
MS:439.16[M+H]+
実施例13
(R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
実施例12と同様の手法に従い、参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(20mg,0.056mmol)及び2−クロロ−1H−ベンゾ[d]チアゾール(11mg,0.067mmol)を用いて標題化合物(淡黄色アモルファス,15mg,60%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=7Hz),2.2−2.5(m,2H),3.0−3.1(m,1H),3.5−3.7(m,1H),3.7−3.9(m,3H),4.33(q,2H,J=8Hz),5.23(quint,1H,J=8Hz),5.80(d,1H,J=8Hz),6.17(d,1H,J=4Hz),6.58(dd,1H,J=1,4Hz),7.0−7.1(m,1H),7.2−7.3(m,1H),7.5−7.6(m,2H).
MS:456.12[M+H]+
実施例14
(S)−1−(2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩
参考例10−2で合成した(S)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(45mg,0.13mmol)、N−(tert−ブチル)−2−クロロアセトアミド(23mg,0.15mmol)、炭酸カリウム(71mg,0.51mmol)及びヨウ化カリウム(64mg,0.39mmol)をアセトニトリル(1.3mL)に懸濁し、室温で1日撹拌した。懸濁液にDMF(0.5mL)を加えてさらに1時間攪拌した後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:30%−80%)により精製し、油状物を得た。得られた油状物をメタノールに溶解し、2N塩酸メタノール(110μL)を加えてしばらく攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを加えた懸濁液をろ過し、得られた結晶を乾燥させ、標題化合物(淡黄色結晶,42mg,71%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.39(s,9H),1.54(d,3H,J=7Hz),2.2−2.5(m,2H),3.1−4.2(m,7H),4.33(q,2H,J=8Hz),5.1−5.2(m,1H),6.16(d,1H,J=4Hz),6.58(d,1H,J=4Hz),6.73(d,1H,J=7Hz),7.68(s,1H),12.39(br s,1H).
MS:434.20[M−H]−
実施例15
(R)−1−(2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩
実施例14と同様の手法に従い、参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(38mg,0.11mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,31mg,62%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.39(s,9H),1.55(d,3H,J=6Hz),2.3−2.5(m,2H),3.2−3.9(m,7H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.0−5.3(m,1H),6.17(d,1H,J=4Hz),6.59(d,1H,J=3Hz),6.80(br s,1H),7.65(br s,1H),12.36(br s,1H).
MS:434.19[M−H]−
実施例16
(R)−1−(2−オキソエチル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(45mg,0.13mmol)、2−クロロ−N−(チアゾール−2−イル)−2−アセトアミド(27mg,0.15mmol)、炭酸カリウム(69mg,0.50mmol)及びヨウ化カリウム(62mg,0.37mmol)をアセトニトリル(1.3mL)に溶解し、室温で3日撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:60%−100%)により精製し、標題化合物(白色結晶,37mg,77%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.55(d,3H,J=7Hz),2.15(q,2H,J=7Hz),2.8−3.0(m,5H),3.41(d,1H,J=17Hz),3.47(d,1H,J=17Hz),4.32(q,2H,J=8Hz),5.2−5.3(m,1H),5.77(d,1H,J=9Hz),6.16(d,1H,J=4Hz),6.59(dd,1H,J=1,4Hz),6.99(d,1H,J=4Hz),7.46(d,1H,J=4Hz),10.44(br s,1H).
MS:463.13[M+H]+
実施例17
(R)−1−(2−オキソエチル−2−(フェニルアミノ)エチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩
実施例14と同様の手法に従い、参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(40mg,0.11mmol)及び2−クロロ−N−フェニルアセトアミド(23mg,0.14mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,37mg,67%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.42(d,3H,J=7Hz),1.9−2.4(m,2H),2.9−4.0(m,5H),4.1−4.4(m,2H),4.78(q,2H,J=9Hz),5.01(quint,1H,J=7Hz),6.35(d,1H,J=4Hz),6.62(dd,1H,J=1,4Hz),7.12(t,1H,J=7Hz),7.36(t,2H,J=7Hz),7.61(d,2H,J=7Hz),10.50(br s,1H),10.73(s,1H).
MS:456.14[M+H]+
実施例18
(R)−1−(3,3−ジメチルブチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩
参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(45mg,0.13mmol)、3,3−ジメチルブタナール(23mg,0.15mmol)及びN,N−ジイソプロピルアミン(64mg,0.39mmol)をクロロホルム(1.3mL)に溶解してしばらく攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(23mg,0.15mmol)を加えて室温で3日撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:80%−100%)により精製し、無色油状物を得た。得られた油状物をメタノールに溶解し、2N塩酸メタノールを加えてしばらく攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを加えた懸濁液をろ過し、得られた結晶を乾燥させ、標題化合物(淡黄色結晶,27mg,87%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.95(s,9H),1.56(d,3H,J=6Hz),1.7−1.8(m,2H),2.1−2.7(m,2H),2.9−3.3(m,4H),3.3−3.6(m,1H),3.6−4.0(m,2H),4.33(q,2H,J=8Hz),5.0−5.3(m,1H),6.16(d,1H,J=3Hz),6.60(d,1H,J=3Hz),7.10(br s,1H),12.00(br s,1H).
MS:407.25[M+H]+
実施例19
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.2−1.4(m,2H),1.39(d,3H,J=7Hz),1.8−2.0(m,1H),2.3−2.4(m,1H),4.78(q,2H,J=9Hz),5.03(quint,1H,J=7Hz),6.35(d,1H,J=4Hz),6.60(dd,1H,J=1,4Hz),6.9−7.1(m,3H),8.62(d,1H,J=8Hz).
MS:404.16[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.2−1.5(m,2H),1.40(d,3H,J=7Hz),1.9−2.0(m,1H),2.3−2.4(m,1H),4.76(q,2H,J=9Hz),5.02(quint,1H,J=7Hz),6.34(d,1H,J=4Hz),6.59(dd,1H,J=1,4Hz),6.8−7.1(m,3H),8.61(d,1H,J=8Hz).
MS:404.16[M−H]−
実施例20
トランス−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(47mg,0.18mmol)及び参考例70−2で合成したトランス−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(0.18mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマー混合物(淡黄色固体,43mg,65%)を得た。ジアステレオマー混合物(1:1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.2−1.4(m,1H),1.5−1.7(m,1H),1.53(d,1.5H,J=7Hz),1.54(d,1.5H,J=6Hz),2.0−2.2(m,1H),2.3−2.5(m,1H),3.66(s,1.5H),3.68(s,1.5H),4.2−4.4(m,2H),5.2−5.3(m,1H),6.1−6.3(m,2H),6.5−6.5(m,1H),6.7−6.9(m,2H).
MS:374.13[M+H]+
実施例21
トランス−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(36mg,0.14mmol)及びトランス−2−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(33mg,0.16mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)において上のスポット,白色結晶,14mg,32%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)において下のスポット,淡黄色結晶,12mg,32%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.2−1.4(m,1H),1.5−1.7(m,5H),2.6−2.7(m,1H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.2−5.4(m,1H),5.81(d,1H,J=8Hz),6.19(d,1H,J=4Hz),6.61(dd,1H,J=1,4Hz),6.94(d,1H,J=2Hz),7.14(dt,1H,J=1,8Hz),7.22(dt,1H,J=1,8Hz),7.36(d,1H,J=8Hz),7.66(d,1H,J=7Hz),7.94(br s,1H).
MS:431.13[M+Na]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.2−1.4(m,1H),1.5−1.7(m,2H),1.55(d,3H,J=7Hz),2.5−2.7(m,1H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.2−5.4(m,1H),5.84(d,1H,J=8Hz),6.20(d,1H,J=4Hz),6.61(dd,1H,J=1,4Hz),6.92(d,1H,J=2Hz),7.0−7.3(m,2H),7.35(d,1H,J=8Hz),7.64(d,1H,J=8Hz),7.97(br s,1H).
MS:431.13[M+Na]+
実施例22
トランス−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(40mg,0.14mmol)及びトランス−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(31mg,0.14mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)においてRf値=0.3,白色固体,2mg,4%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.3−1.4(m,1H),1.5−1.8(m,5H),2.6−2.7(m,1H),4.04(s,3H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.29(quint,1H,J=7Hz),5.81(d,1H,J=8Hz),6.19(d,1H,J=4Hz),6.61(d,1H,J=4Hz),6.84(d,1H,J=9Hz),7.13(s,1H),7.62(d,1H,J=9Hz),7.91(s,1H).
MS:424.16[M+H]+
実施例23
トランス−2−(ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(80mg,0.31mmol)及びトランス−2−(ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(50mg,0.31mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において上のスポット,白色固体,14mg,13%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において下のスポット,白色固体,12mg,10%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.4−1.7(m,2H),1.52(d,3H,J=7Hz),2.0−2.1(m,1H),2.5−2.7(m,1H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.2−5.3(m,1H),5.83(d,1H,J=8Hz),6.18(d,1H,J=4Hz),6.58(dd,1H,J=1,4Hz),7.08(ddd,1H,J=2,5,8Hz),7.2−7.3(m,1H),7.56(dt,1H,J=2,8Hz),8.4−8.5(m,1H).
MS:371.12[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.4−1.7(m,5H),1.9−2.1(m,1H),2.5−2.7(m,1H),4.32(q,2H,J=8Hz),5.26(quint,1H,J=7Hz),5.82(d,1H,J=8Hz),6.16(d,1H,J=4Hz),6.58(dd,1H,J=1,4Hz),7.07(ddd,1H,J=2,5,8Hz),7.2−7.3(m,1H),7.55(dt,1H,J=2,8Hz),8.4−8.5(m,1H).
MS:371.13[M+H]+
実施例24
(3R)−1−(1−オキソ−1−(フェニルアミノ)プロパン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
実施例14と同様の手法に従い、参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(20mg,0.056mmol)及び2−ブロモ−N−フェニルプロパンアミド(15mg,0.067mmol)を用いて標題化合物(無色油状物,6mg,23%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.36(d,1.8H,J=7Hz),1.41(d,1.2H,J=7Hz),1.54(d,3H,J=7Hz),2.0−2.2(m,2H),2.5−2.9(m,3H),2.9−3.2(m,2.4H),3.30(q,0.6H,J=7Hz),4.1−4.3(m,2H),5.25(quint,1H,J=7Hz),5.74(d,0.4H),5.82(d,0.6H),6.12(dd,1H,J=4,8Hz),6.5−6.6(m,1H),7.08(t,1H,J=7Hz),7.2−7.4(m,2H),7.6−7.7(m,2H),9.27(br s,1H).
MS:470.19[M+H]+
実施例25
トランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例1と同様の手法に従い、(R)−5−(1−アミノエチル)チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg,1.14mmol)及びトランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(230mg,1.14mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)において上のスポット,白色粉末,81mg,17%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)において下のスポット,白色アモルファス,35mg,7%)を得た。
ジアステレオマーA(1S,2S)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.5−1.6(m,12H),1.7−1.8(m,2H),2.3−2.5(m,1H),2.7−2.9(m,1H),5.31(q,1H,J=7Hz),6.88(dd,1H,J=1,4Hz),6.97(d,1H,J=8Hz),6.19(d,1H,J=4Hz),7.1−7.3(m,2H),7.3−7.9(m,2H),11.3(br s,1H).
MS:412.19[M+H]+
ジアステレオマーB(1R,2R)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.51(s,9H),1.58(d,3H,J=7Hz),1.7−1.9(m,1H),1.9−2.0(m,1H),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),5.31(q,1H,J=7Hz),6.52(dd,1H,J=1,4Hz),6.63(d,1H,J=4Hz),7.1−7.2(m,2H),7.2−7.7(m,2H),8.15(d,1H,J=7Hz),11.4(br s,1H).
MS:412.20[M+H]+
実施例26
トランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸
実施例25で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオマーA(78mg,0.19mmol)をクロロホルム(3.0mL)に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸(44μL,0.57mmol)を加えた。室温で6時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えてしばらく撹拌し、クロロホルム及びメタノールの混液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗体をジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物(白色粉末,65mg,97%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.58(d,3H,J=7Hz),1.7−1.9(m,2H),2.4−2.5(m,1H),2.8−2.9(m,1H),5.33(q,1H,J=7Hz),7.04(dd,1H,J=1,4Hz),7.4−7.6(m,2H),6.63(d,1H,J=4Hz),7.6−7.7(m,2H).3H分観測できず。
MS:354.17[M−H]―
実施例27
トランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸
実施例26と同様の手法に従い、実施例25で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオマーB(31mg,0.075mmol)を用いて標題化合物(微褐色粉末,22mg,81%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.59(d,3H,J=7Hz),1.7−1.9(m,2H),2.4−2.5(m,1H),2.7−2.9(m,1H),5.32(q,1H,J=7Hz),7.03(d,1H,J=3Hz),7.4−7.6(m,2H),7.6−7.7(m,3H).3H分観測できず。
MS:356.13[M+H]+
実施例28
トランス−2−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(40mg,0.15mmol)及び参考例59−2で合成したトランス−2−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(84mg,0.15mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマー混合物(白色固体,45mg,71%)を得た。ジアステレオマー混合物(1:1)
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.50(d,1.5H,J=7Hz),1.52(d,1.5H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),4.50(q,1H,J=8Hz),4.53(q,1H,J=8Hz),5.1−5.2(m,1H),6.24(d,0.5H,J=4Hz),6.27(d,0.5H,J=4Hz),6.6−6.7(m,1H),7.53(br s,1H),8.2−8.3(m,1H),7.73(br s,1H).2H分観測できず。
MS:411.14[M+H]+
実施例29
トランス−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(34mg,0.13mmol)及びトランス−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(28mg,0.13mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において上のスポット,20mg,36%)を白色固体、ジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において下のスポット,22mg,39%)を白色固体として得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.2−1.3(m,1H),1.5−1.7(m,2H),1.57(d,3H,J=7Hz),2.5−2.7(m,1H),3.73(s,3H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.2−5.4(m,1H),5.79(d,1H,J=8Hz),6.19(d,1H,J=4Hz),6.61(dd,1H,J=1,4Hz),6.79(s,1H),7.1−7.3(m,3H),7.64(d,1H,J=8Hz).
MS:423.17[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.2−1.7(m,1H),1.55(d,3H,J=7Hz),2.5−2.7(m,1H),3.72(s,3H),4.35(q,2H,J=8Hz),5.32(quint,1H,J=7Hz),5.79(d,1H,J=9Hz),6.20(d,1H,J=4Hz),6.61(dd,1H,J=1,4Hz),6.78(s,1H),7.0−7.3(m,3H),7.63(d,1H,J=8Hz).
MS:423.16[M+H]+
実施例30
トランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(16mg,0.045mmol)及び酢酸アンモニウム(14mg,0.18mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,3mg,19%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.44(d,3H,J=6Hz),1.4−1.5(m,2H),2.2−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.18(q,1H,J=7Hz),6.96(d,1H,J=4Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H),7.57(d,1H,J=4Hz),7.90(br s,1H).2H分観測できず。
MS:355.13[M+H]+
実施例31
トランス−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(37mg,0.14mmol)及び参考例63で合成したトランス−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(0.14mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=9/1)において上のスポット,淡黄色粉末,6mg,10%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=9/1)において下のスポット,淡黄色粉末,4mg,6%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.50(d,3H,J=7Hz),2.0−2.2(m,1H),2.4−2.6(m,1H),4.53(q,2H,J=8Hz),5.15(q,1H,J=7Hz),6.26(d,1H,J=4Hz),6.61(d,1H,J=4Hz),7.1−7.4(m,4H),7.5−7.8(m,2H).2H分観測できず。
MS:436.18[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.52(d,3H,J=7Hz),2.0−2.2(m,1H),2.4−2.6(m,1H),4.51(q,2H,J=8Hz),5.14(q,1H,J=7Hz),6.24(d,1H,J=4Hz),6.62(dd,1H,J=1,4Hz),7.1−7.4(m,4H),7.5−7.7(m,2H).2H分観測できず。
MS:436.16[M+H]+
実施例32
トランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジエチルチオフェン−2−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(25mg,0.070mmol)及びジエチルアミン(9μL,0.084mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,15mg,52%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.21(t,6H,J=7Hz),1.62(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.1−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),3.47(q,4H,J=7Hz),5.19(q,1H,J=7Hz),6.78(dd,1H,J=1,4Hz),6.91(d,1H,J=4Hz),7.1−7.3(m,3H),7.4−7.6(m,2H).1H分観測できず。
MS:409.24[M−H]―
実施例33
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(25mg,0.070mmol)及びピロリジン(7μL,0.084mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,20mg,87%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),1.5−1.7(m,2H),1.9−2.1(m,4H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.7(m,1H),3.5−3.7(m,2H),3.7−3.9(m,2H),5.31(q,1H,J=7Hz),7.02(d,1H,J=4Hz),7.1−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,3H).2H分観測できず。
MS:407.22[M−H]―
実施例34
トランス−2−(キノリン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(40mg,0.15mmol)及びトランス−2−(キノリン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(33mg,0.15mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=2/3)において上のスポット,白色固体,6mg,9%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=2/3)において下のスポット,白色固体,16mg,25%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.51(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.7−2.8(m,1H),4.35(q,2H,J=8Hz),5.28(quint,1H,J=7Hz),5.91(d,1H,J=7Hz),6.19(d,1H,J=4Hz),6.61(dd,1H,J=1,4Hz),7.39(d,1H,J=8Hz),7.4−7.5(m,1H),7.6−7.7(m,1H),7.76(d,1H,J=8Hz),7.90(d,1H,J=9Hz),8.04(d,1H,J=9Hz).
MS:421.13[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.5−1.8(m,5H),2.2−2.3(m,1H),2.7−2.8(m,1H),4.31(q,2H,J=8Hz),5.28(quint,1H,J=7Hz),5.90(d,1H,J=9Hz),6.15(d,1H,J=4Hz),6.59(dd,1H,J=1,4Hz),7.38(d,1H,J=8Hz),7.4−7.5(m,1H),7.6−7.7(m,1H),7.76(d,1H,J=8Hz),7.89(d,1H,J=8Hz),8.03(d,1H,J=9Hz).
MS:421.12[M+H]+
実施例35
トランス−2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(14mg,0.05mmol)及び参考例57−2で合成したトランス−2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(0.05mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(メタノール/酢酸エチル=1/9)においてRf値=0.7,白色固体,5mg,23%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.50(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),4.53(q,2H,J=8Hz),5.15(q,1H,J=7Hz),6.27(d,1H,J=4Hz),6.62(dd,1H,J=1,4Hz),7.25(dd,1H,J=5,8Hz),7.8−8.0(m,1H),8.1−8.4(m,1H).2H分観測できず。
MS:411.10[M+H]+
実施例36
(R)−1−(2−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
実施例14と同様の手法に従い、参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(21mg,0.059mmol)及びN−(アダマンタン−1−イル)−2−クロロアセトアミド(13mg,0.059mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,20mg,67%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,6H),1.9−2.0(m,6H),2.0−2.2(m,5H),2.5−2.6(m,1H),2.6−2.7(m,1H),2.7−2.9(m,2H),2.9−3.0(m,1H),3.02(d,1H,J=16Hz),3.10(d,1H,J=16Hz),4.33(q,2H,J=8Hz),5.1−5.3(m,1H),5.93(d,1H,J=8Hz),6.17(d,1H,J=4Hz),6.57(dd,1H,J=1,4Hz),6.67(br s,1H).
MS:514.23[M+H]+
実施例37
(R)−1−(2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
実施例14と同様の手法に従い、参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(21mg,0.059mmol)及び2−クロロ−N−(ピラジン−2−イル)アセトアミド(10mg,0.059mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,30mg,quant.)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=7Hz),2.1−2.2(m,2H),2.8−3.0(m,5H),3.35(d,1H,J=17Hz),3.42(d,1H,J=16Hz),4.32(q,2H,J=8Hz),5.2−5.3(m,1H),5.82(d,1H,J=8Hz),6.15(d,1H,J=4Hz),6.58(dd,1H,J=1,4Hz),8.27(dd,1H,J=1,3Hz),8.35(d,1H,J=3Hz),9.55(br s,1H),9.56(d,1H,J=1Hz).
MS:458.15[M+H]+
実施例38
トランス−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(44mg,0.17mmol)及び参考例73−2で合成したトランス−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(0.34mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色固体,37mg,49%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色固体,25mg,33%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.2−1.6(m,2H),1.47(d,3H,J=7Hz),1.9−2.1(m,1H),2.3−2.5(m,1H),4.33(q,2H,J=8Hz),5.1−5.3(m,3H),5.98(d,1H,J=8Hz),6.17(d,1H,J=4Hz),6.57(dd,1H,J=1,4Hz),6.86(d,1H,J=1Hz),6.91(d,1H,J=1Hz),7.0−7.1(m,2H),7.2−7.3(m,3H).
MS:450.13[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.3−1.4(m,1H),1.5−1.6(m,1H),1.51(d,3H,J=6Hz),1.9−2.1(m,1H),2.3−2.5(m,1H),4.32(q,2H,J=8Hz),5.16(s,2H),5.20(quint,1H,J=7Hz),6.00(d,1H,J=7Hz),6.16(d,1H,J=4Hz),6.55(d,1H,J=4Hz),6.84(s,1H),6.90(s,1H),7.0−7.1(m,2H),7.2−7.4(m,3H).
MS:450.14[M+H]+
実施例39
トランス−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(55mg,0.21mmol)及び参考例71で合成したトランス−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(0.21mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマー混合物(淡黄色固体,12mg,13%)を得た。ジアステレオマー混合物(1:1)
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.50(d,1.5H,J=7Hz),1.51(d,1.5H,J=7Hz),2.0−2.1(m,0.5H),2.3−2.5(m,0.5H),4.32(q,1H,J=8Hz),5.16(s,1H),5.20(quint,0.5H,J=7Hz),6.00(d,0.5H,J=7Hz),6.16(d,0.5H,J=4Hz),6.55(d,0.5H,J=4Hz),6.84(s,0.5H),6.90(s,0.5H),7.0−7.1(m,1H),7.2−7.4(m,2H).2H分観測できず。
MS:437.14[M+H]+
実施例40
トランス−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(65mg,0.25mmol)及び参考例67−2で合成したトランス−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(87mg)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/5)において上のスポット,淡黄色結晶,26mg,26%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/5)において下のスポット,淡黄色結晶,26mg,26%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.41(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.3−2.6(m,2H),4.79(q,2H,J=9Hz),5.05(quint,1H,J=7Hz),6.36(d,1H,J=4Hz),6.62(dd,1H,J=1,4Hz),7.3−7.4(m,2H),7.6−7.7(m,2H),8.83(d,1H,J=8Hz).
MS:409.18[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.42(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.3−2.6(m,2H),4.77(q,2H,J=9Hz),5.05(quint,1H,J=7Hz),6.35(d,1H,J=4Hz),6.62(dd,1H,J=1,4Hz),7.3−7.4(m,2H),7.6−7.7(m,2H),8.84(d,1H,J=8Hz).
MS:409.18[M−H]−
実施例41
(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
実施例12と同様の手法に従い、参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(20mg,0.056mmol)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(10mg,0.056mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,16mg,62%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=6Hz),2.2−2.5(m,2H),2.9−3.1(m,1H),3.4−3.6(m,1H),3.6−3.9(m,3H),4.33(q,2H,J=8Hz),5.2−5.3(m,1H),5.76(d,1H,J=7Hz),6.17(d,1H,J=3Hz),6.38(d,1H,J=9Hz),6.58(d,1H,J=3Hz),7.61(d,1H,J=8Hz),8.37(br s,1H).
MS:466.16[M−H]−
実施例42
(R)−1−(2−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
実施例14と同様の手法に従い、参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(36mg,0.10mmol)及び2−クロロ−N−(3,5−ジクロロフェニル)アセトアミド(24mg,0.10mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,14mg,26%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),2.0−2.3(m,2H),2.4−2.6(m,1H),2.6−2.7(m,1H),2.7−2.8(m,1H),3.0−3.2(m,3H),3.46(d,1H,J=17Hz),4.28(q,2H,J=8Hz),5.2−5.3(m,1H),5.71(d,1H,J=8Hz),6.13(d,1H,J=4Hz),6.61(d,1H,J=4Hz),7.07(s,1H),7.77(s,2H),9.88(br s,1H).
MS:524.08[M+H]+
実施例43
(R)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
実施例14と同様の手法に従い、参考例9−2で合成した(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩(36mg,0.10mmol)及び1−クロロピナコリン(14mg,0.10mmol)を用いて標題化合物(黄色油状物,4.5mg,11%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.16(s,9H),1.57(d,3H,J=7Hz),1.9−2.0(m,1H),2.1−2.3(m,1H),2.3−2.5(m,1H),2.5−2.6(m,1H),2.8−2.9(m,1H),2.9−3.0(m,1H),3.02(dd,1H,J=2,9Hz),3.48(d,1H,J=18Hz),3.68(d,1H,J=18Hz),4.33(q,2H,J=8Hz),5.18(quint,1H,J=7Hz),6.16(d,1H,J=4Hz),6.55(dd,1H,J=1,4Hz),7.73(d,1H,J=8Hz).
MS:421.17[M+H]+
実施例44
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例17−2で合成した(R)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩の粗体(0.17mmol)及びトランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(35mg,0.17mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=2/1)においてRf値=0.4,白色固体,12mg,16%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.90(d,3H,J=7Hz),0.94(d,3H,J=6Hz),1.6−1.8(m,2H),1.9−2.1(m,1H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.8(m,1H),4.34(q,2H,J=8Hz),4.92(t,1H,J=8Hz),6.19(d,1H,J=4Hz),6.23(d,1H,J=9Hz),6.55(d,1H,J=4Hz),7.2−7.8(m,4H),10.13(br s,1H).
MS:438.15[M+H]+
実施例45
トランス−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)−2−(キノリン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、(R)−1−(5−(ブロモチオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(20mg,0.08mmol)及びトランス−2−(キノリン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(18mg,0.08mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)においてRf値=0.7,白色固体,3mg,9%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.7−2.8(m,1H),5.35(quint,1H,J=7Hz),5.94(d,1H,J=8Hz),6.74(dd,1H,J=1,4Hz),6.90(d,1H,J=4Hz),7.39(d,1H,J=9Hz),7.4−7.5(m,1H),7.6−7.7(m,1H),7.77(dd,1H,J=1,8Hz),7.90(d,1H,J=9Hz),8.04(d,1H,J=8Hz).
MS:401.05[M+H]+
実施例46
(1S,2S)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(60mg,0.23mmol)及び参考例66−3で合成した(1S,2S)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(0.23mmol)を用いて標題化合物(淡黄色固体,17mg,17%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.4−1.7(m,2H),1.53(d,3H,J=7Hz),1.9−2.1(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.34(q,2H,J=8Hz),5.27(quint,1H,J=7Hz),5.98(d,1H,J=8Hz),6.19(d,1H,J=4Hz),6.60(dd,1H,J=1,4Hz),7.0−7.2(m,1H),7.3−7.7(m,2H),7.67(dt,1H,J=1,8Hz),8.50(d,1H,J=4Hz),10.17(br s,1H).
MS:437.12[M+H]+
実施例47
(3R)−1−(1−((アダマンタン−1−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
実施例16と同様の手法に従い、参考例12−2で合成した(R)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド(50mg,0.15mmol)及びN−(アダマンタン−1−イル)−2−ブロモプロパンアミド(53mg,0.19mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマー混合物(白色結晶,34mg,40%)を得た。ジアステレオマー混合物(1:1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.27(d,1.5H,J=7Hz),1.28(d,1.5H,J=7Hz),1.558(d,1.5H,J=7Hz),1.564(d,1.5H,J=7Hz),1.68(s,6H),1.9−2.1(m,11H),2.4−3.0(m,6H),4.7−4.9(m,2H),5.23(quint,1H,J=7Hz),6.21(d,0.5H,J=9Hz),6.21(d,0.5H,J=8Hz),6.36(s,0.5H),6.42(s,0.5H),6.96(s,1H).
MS:529.27[M+H]+
実施例48
トランス−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例6−2で合成した(R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミンの塩酸塩(80mg,0.30mmol)及びトランス−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(32mg,0.30mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)においてRf値=0.7,白色固体,20mg,16%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.1−1.4(m,2H),1.46(d,3H,J=7Hz),1.7−1.9(m,1H),2.2−2.4(m,1H),3.71(s,3H),5.0−5.2(m,1H).5.10(q,1H,J=9Hz),7.0−7.2(m,4H),7.38(d,1H,J=8Hz),7.51(d,1H,J=8Hz),8.67(d,1H,J=8Hz).
MS:424.13[M+H]+
実施例49
トランス−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例6−2で合成した(R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミンの塩酸塩(80mg,0.30mmol)及びトランス−2−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(61mg,0.30mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)においてRf値=0.5,白色固体,43mg,35%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.1−1.4(m,2H),1.47(d,3H,J=7Hz),1.7−1.9(m,1H),2.2−2.4(m,1H),3.71(s,3H),5.0−5.2(m,1H).5.10(q,1H,J=9Hz),6.9−7.2(m,4H),7.33(d,1H,J=8Hz),7.49(d,1H,J=8Hz),8.65(d,1H,J=8Hz),10.85(s,1H).
MS:410.10[M+H]+
実施例50
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例19−2で合成した(R)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン塩酸塩(51mg,0.20mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,66mg,83%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.90(d,3H,J=6Hz),1.00(d,3H,J=6Hz),1.5−1.7(m,2H),2.1−2.2(m,1H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.97(d,1H,J=8Hz),7.01(d,1H,J=4Hz),7.1−7.2(m,2H),7.3−7.4(m,1H),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:408.12[M+H]+
実施例51
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例13−6で合成した(R)−1−(4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(40mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,33mg,47%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.45(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.1−2.2(m,4H),2.5−2.6(m,1H),4.8−4.9(m,2H),5.22(q,1H,J=7Hz),7.1−7.2(m,2H),7.4−7.5(m,2H).2H分観測できず。
MS:425.12[M+H]+
実施例52
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(キノリン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(キノリン−2−イル)エタン−1−アミン(35mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,26mg,43%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.5−1.7(m,5H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.23(q,1H,J=8Hz),7.1−7.2(m,2H),7.47(br s,2H),7.5−7.6(m,2H),7.75(dd,1H,J=2,8Hz),7.90(d,1H,J=8Hz),8.03(d,1H,J=9Hz),8.32(d,1H,J=9Hz).2H分観測できず。
MS:357.17[M+H]+
実施例53
トランス−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(60mg,0.23mmol)及び参考例55−2で合成したトランス−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(65mg,0.28mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/9)において上のスポット,白色結晶,31mg,31%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/9)において下のスポット,白色結晶,36mg,35%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.40(d,3H,J=7Hz),1.4−1.5(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),4.78(q,2H,J=9Hz),5.04(quint,1H,J=7Hz),6.35(d,1H,J=4Hz),6.61(dd,1H,J=1,4Hz),7.13(dd,1H,J=2,8Hz),7.45(d,1H,J=9Hz),7.50(d,1H,J=2Hz),8.76(d,1H,J=8Hz).1H分観測できず。
MS:442.15[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.41(d,3H,J=7Hz),2.2−2.7(m,2H),4.76(q,2H,J=9Hz),4.9−5.1(m,1H),6.33(d,1H,J=4Hz),6.60(d,1H,J=4Hz),7.12(d,1H,J=8Hz),7.44(d,1H,J=8Hz),7.49(s,1H),8.76(d,1H,J=8Hz).1H分観測できず。
MS:442.15[M−H]−
実施例54
トランス−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(60mg,0.23mmol)及び参考例54−3で合成したトランス−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(100mg)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=9/1)においてRf値=0.65,白色結晶,39mg,38%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.32(t,3H,J=7Hz),1.4−1.5(m,2H),1.41(d,3H,J=7Hz),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.2−4.4(m,2H),4.79(q,2H,J=9Hz),5.08(quint,1H,J=7Hz),6.36(d,1H,J=4Hz),6.61(dd,1H,J=1,4Hz),7.1−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H),8.79(d,1H,J=8Hz).
MS:438.15[M+H]+
実施例55
(1S,2S)−N−((R)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ−5−イル)エタン−1−アミン(35mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,55mg,91%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.39(d,3H,J=8Hz),1.5−1.6(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.9−5.0(m,1H),5.90(s,2H),6.7−6.9(m,3H),7.1−7.2(m,2H),7.4−7.5(m,2H).2H分観測できず。
MS:350.15[M+H]+
実施例56
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(16mg,0.045mmol)及びモルホリン(5μL,0.054mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,9mg,46%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.47(d,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,2H),2.1−2.2(m,1H),2.4−2.6(m,1H),3.5−3.7(m,8H),5.23(q,1H,J=7Hz),6.90(d,1H,J=4Hz),7.0−7.2(m,2H),7.17(d,1H,J=4Hz),7.3−7.5(m,2H).2H分観測できず。
MS:425.16[M+H]+
実施例57
トランス−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例6−2で合成した(R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(27mg,0.12mmol)及び参考例54−3で合成したトランス−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(52mg)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=3/7)において上のスポット,白色結晶,3mg,5%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=3/7)において下のスポット,白色結晶,3mg,5%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.32(t,3H,J=7Hz),1.4−1.5(m,2H),1.45(d,3H,J=6Hz),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.6(m,1H),4.34(q,2H,J=7Hz),5.0−5.2(m,3H),7.10(s,1H),7.1−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H),8.80(d,1H,J=8Hz).
MS:439.16[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.26(t,3H,J=7Hz),1.4−1.5(m,2H),1.46(d,3H,J=6Hz),2.1−2.3(m,1H),2.4−2.6(m,1H),4.2−4.5(m,2H),4.9−5.3(m,3H),7.08(s,1H),7.1−7.3(m,2H),7.4−7.6(m,2H),8.89(d,1H,J=7Hz).
MS:439.15[M+H]+
実施例58
(1S,2S)−N−((R)−1−(1H−インドール−6−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(1H−インドール−6−イル)エタン−1−アミン(34mg,0.21mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,50mg,68%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.50(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.12(q,1H,J=7Hz),6.39(dd,1H,J=1,3Hz),7.01(dd,1H,J=2,8Hz),7.1−7.2(m,3H),7.36(s,1H),7.4−7.5(m,2H),7.50(d,1H,J=8Hz).3H分観測できず。
MS:367.15[M+Na]+
実施例59
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例21−2で合成した(R)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミン(42mg,0.16mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,55mg,78%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.9−1.3(m,5H),1.5−1.9(m,8H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.97(d,1H,J=9Hz),6.99(d,1H,J=4Hz),7.1−7.2(m,2H),7.3−7.4(m,1H),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:448.16[M+H]+
実施例60
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(18mg,0.051mmol)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(9mg,0.061mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,12mg,52%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.47(d,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,2H),2.1−2.3(m,1H),2.3−2.6(m,3H),3.6−4.2(m,4H),5.23(q,1H,J=7Hz),6.95(dd,1H,J=1,4Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.5(m,3H).2H分観測できず。
MS:445.20[M+H]+
実施例61
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(18mg,0.051mmol)及びピペリジン(6μL,0.061mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,11mg,50%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.7(m,8H),1.46(d,3H,J=7Hz),2.2−2.6(m,2H),3.5−3.7(m,4H),5.20(quint,1H,J=7Hz),6.95(d,1H,J=4Hz),7.0−7.2(m,2H),7.02(d,1H,J=4Hz),7.3−7.6(m,2H),8.90(d,1H,J=8Hz),12.41(br s,1H).
MS:421.26[M−H]−
実施例62
トランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチオフェン−2−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(18mg,0.051mmol)及び4−フルオロ−N−メチル−アニリン(8mg,0.061mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,5mg,21%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.36(d,3H,J=7Hz),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),3.30(s,3H),5.07(quint,1H,J=7Hz),6.42(d,1H,J=4Hz),6.73(d,1H,J=4Hz),7.1−7.2(m,2H),7.2−7.6(m,6H),8.81(d,1H,J=8Hz),12.40(br s,1H).
MS:463.18[M+H]+
実施例63
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)エタン−1−アミン(30mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,53mg,85%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.57(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.25(q,1H,J=7Hz),6.31(s,1H),6.81(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.11(dd,1H,J=2,10Hz),7.1−7.2(m,2H),7.25(dd,1H,J=5,9Hz),7.45(br s,2H).3H分観測できず。
MS:363.17[M+H]+
実施例64
トランス−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例6−2で合成した(R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(65mg,0.29mmol)及び参考例55−2で合成したトランス−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(82mg,0.34mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)において上のスポット,白色結晶,34mg,26%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/4)において下のスポット,白色結晶,22mg,17%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.5(m,2H),1.44(d,3H,J=7Hz),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),5.0−5.2(m,3H),7.09(s,1H),7.13(dd,1H,J=2,8Hz),7.45(d,1H,J=8Hz),7.50(s,1H),8.85(d,1H,J=8Hz).1H分観測できず。
MS:443.14[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.5(m,2H),1.45(d,3H,J=7Hz),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),5.0−5.2(m,3H),7.08(s,1H),7.13(dd,1H,J=2,8Hz),7.44(d,1H,J=8Hz),7.50(s,1H),8.85(d,1H,J=8Hz),12.60(br s,1H).
MS:443.18[M−H]−
実施例65
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例23−3で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(30mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,54mg,88%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.55(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.25(q,1H,J=7Hz),6.65(s,1H),6.99(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.1−7.2(m,2H),7.24(dd,1H,J=3,9Hz),7.42(dd,1H,J=4,9Hz),7.45(br s,2H).2H分観測できず。
MS:364.14[M+H]+
実施例66
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例40−2で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン(29mg,0.15mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,37mg,65%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.7(m,5H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.38(q,1H,J=7Hz),7.07(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.1−7.2(m,2H),7.22(s,1H),7.44(dd,1H,J=2,10Hz),7.46(br s,2H),7.78(dd,1H,J=5,9Hz).2H分観測できず。
MS:380.14[M+H]+
実施例67
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(18mg,0.051mmol)及び2,2−ジメチルピロリジン塩酸塩(8mg,0.061mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,8mg,38%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,11H),1.7−1.9(m,4H),2.2−2.4(m,1H),2.4−2.6(m,1H),3.76(t,2H,J=6Hz),5.18(quint,1H,J=7Hz),6.94(d,1H,J=4Hz),7.0−7.2(m,2H),7.35(d,1H,J=4Hz)7.4−7.5(m,2H),8.88(d,1H,J=8Hz),12.40(br s,1H).
MS:437.23[M+H]+
実施例68
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(18mg,0.051mmol)及びN−メチルピペラジン(6mg,0.061mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,11mg,52%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.46(d,3H,J=7Hz),2.20(s,3H),2.2−2.4(m,5H),2.4−2.5(m,1H),3.6−3.7(m,4H),5.20(quint,1H,J=7Hz),6.96(d,1H,J=4Hz),7.1−7.2(m,2H),7.24(d,1H,J=4Hz),7.4−7.5(m,2H),8.91(d,1H,J=8Hz),12.41(br s,1H).
MS:438.21[M+H]+
実施例69
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−シクロプロピル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例18−3で合成した(R)−シクロプロピル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミン(7.2mg,0.033mmol)を用いて標題化合物(淡黄色粉末,7.0mg,52%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.4−0.5(m,2H),0.6−0.8(m,2H),1.2−1.4(m,1H),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.52(d,1H,J=10Hz),7.0−7.1(m,1H),7.1−7.2(m,2H),7.3−7.4(m,1H),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:428.13[M+Na]+
実施例70
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタン−1−アミン(29mg,0.16mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,51mg,87%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.39(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.8−2.9(m,1H),4.23(s,4H),5.02(q,1H,J=7Hz),6.7−6.9(m,3H),7.1−7.2(m,2H),7.45(br s,2H).2H分観測できず。
MS:386.17[M+Na]+
実施例71
トランス−2−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(80mg,0.31mmol)及び参考例56−2で合成したトランス−2−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(85mg,0.37mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/9)において上のスポット,白色結晶,47mg,35%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/9)において下のスポット,白色結晶,44mg,33%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.40(d,3H,J=7Hz),2.1−2.3(m,1H),2.3−2.5(m,1H),3.74(s,1.2H),3.78(s,1.8H),4.78(q,2H,J=9Hz),5.04(quint,1H,J=7Hz),6.35(d,1H,J=4Hz),6.61(d,1H,J=4Hz),6.7−6.8(m,1H),6.90(s,0.6H),7.01(s,0.4H),7.27(s,0.4H),7.34(s,0.6H),8.75(d,1H,J=8Hz),12.2−12.3(m,1H).
MS:438.21[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.41(d,3H,J=7Hz),2.1−2.3(m,1H),2.3−2.5(m,1H),3.75(s,3H),4.76(q,2H,J=9Hz),5.04(quint,1H,J=7Hz),6.33(d,1H,J=4Hz),6.60(d,1H,J=4Hz),6.7−6.8(m,1H),6.90(s,0.6H),7.01(s,0.4H),7.27(s,0.4H),7.34(s,0.6H),8.75(d,1H,J=8Hz),12.1−12.4(m,1H).
MS:438.19[M−H]−
実施例72
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例16−2で合成した(R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(33mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,51mg,87%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.9−1.1(m,4H),1.54(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.0−2.1(m,1H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.20(q,1H,J=7Hz),7.1−7.2(m,2H),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:338.16[M+H]+
実施例73
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エタン−1−アミン(30mg,0.15mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,43mg,75%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.44(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.01(q,1H,J=7Hz),7.1−7.2(m,5H),7.4−7.5(m,2H).2H分観測できず。
MS:386.13[M+H]+
実施例74
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−シクロプロピルフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例15−2で合成した(R)−1−(5−シクロプロピルフラン−2−イル)エタン−1−アミン(24mg,0.16mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,42mg,78%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.6−0.7(m,2H),0.8−0.9(m,2H),1.41(d,3H,J=8Hz),1.5−1.6(m,2H),1.8−1.9(m,1H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.04(q,1H,J=8Hz),5.88(d,1H,J=3Hz),6.07(d,1H,J=3Hz),7.1−7.2(m,2H),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:358.17[M+Na]+
実施例75
トランス−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(36mg,0.10mmol)及び1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン(23mg,0.12mmol)を用いてトランス−4−(5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(12.3mg,23%)を得た。続いて、参考例12−2と同様の手法に従い、得られたトランス−4−(5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(12.3mg,0.023mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,2.1mg,21%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.46(d,3H,J=7Hz),2.2−2.5(m,2H),2.6−2.8(m,4H),3.5−3.6(m,4H),5.20(quint,1H,J=7Hz),6.95(d,1H,J=4Hz),7.1−7.2(m,2H),7.22(d,1H,J=4Hz),7.3−7.5(m,2H),8.90(d,1H,J=8Hz),12.41(s,1H).1H分観測できず。
MS:424.19[M+H]+
実施例76
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(31mg,0.19mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,53mg,80%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.27(q,1H,J=7Hz),6.65(s,1H),7.1−7.3(m,4H),7.43(dd,1H,J=1,7Hz),7.45(br s,2H),7.53(dd,1H,J=1,7Hz).2H分観測できず。
MS:368.16[M+Na]+
実施例77
トランス−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例16−2で合成した(R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(30mg,0.16mmol)及び参考例55−2で合成したトランス−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(45mg,0.19mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)において上のスポット,白色粉末,28mg,47%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)において下のスポット,白色粉末,25mg,42%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.0−1.1(m,4H),1.5−1.8(m,5H),2.0−2.2(m,1H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.33(q,1H,J=7Hz),6.56(d,1H,J=7Hz),7.20(dd,1H,J=2,9Hz),7.3−7.7(m,2H).1H分観測されず。
MS:372.14[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.6−0.8(m,1H),0.8−1.0(m,3H),1.5−1.6(m,3H),1.7−1.9(m,3H),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.6(m,1H),5.31(quint,1H,J=7Hz),6.74(d,1H,J=8Hz),7.17(dd,1H,J=2,9Hz),7.3−7.7(m,1H),10.0−10.2(m,1H).1H分観測されず。
MS:372.14[M+H]+
実施例78
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例45−2で合成した(R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エタン−1−アミン(28mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,46mg,78%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.41(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),3.17(t,2H,J=9Hz),4.51(t,2H,J=9Hz),4.96(q,1H,J=7Hz),6.66(d,1H,J=8Hz),7.05(d,1H,J=8Hz),7.1−7.2(m,3H),7.45(br s,2H).2H分観測できず。
MS:370.16[M+Na]+
実施例79
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例32−3で合成した(R)−1−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(34mg,0.18mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,49mg,73%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),3.80(s,3H),5.24(q,1H,J=7Hz),6.59(s,1H),6.84(dd,1H,J=2,9Hz),7.04(d,1H,J=2Hz),7.1−7.2(m,2H),7.31(d,1H,J=9Hz),7.4−7.5(m,2H).2H分観測できず。
MS:398.15[M+Na]+
実施例80
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例38−3で合成した1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)エタン−1−アミン(57mg,0.35mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマー混合物(淡黄色粉末,99mg,81%)を得た。
ジアステレオマー混合物(0.6:0.4)
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.5−1.7(m,5H),2.2−2.4(m,1H),2.5−2.7(m,1H),5.3−5.4(m,1H),6.81(s,0.4H),6.83(s,0.6H),7.1−7.2(m,2H),7.3−7.4(m,1H),7.47(br s,2H),7.8−8.0(m,1H),8.4−8.5(m,1H).2H分観測できず。
MS:369.13[M+Na]+
実施例81
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例23−3で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(31mg,0.18mmol)及び参考例65−2で合成した(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(49mg,0.21mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,44mg,63%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.55(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.25(q,1H,J=7Hz),6.65(s,1H),6.99(ddd,1H,J=2,8,8Hz),7.1−7.3(m,2H),7.4−7.5(m,3H).2H分観測できず。
MS:396.05[M−H]−
実施例82
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−クロロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(5−クロロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(34mg,0.173mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,44mg,67%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.55(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.26(q,1H,J=7Hz),6.65(s,1H),7.1−7.2(m,2H),7.23(dd,1H,J=2,9Hz),7.42(d,1H,J=9Hz),7.46(br s,2H),7.54(d,1H,J=2Hz).2H分観測できず。
MS:380.11[M+H]+
実施例83
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(18mg,0.051mmol)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(9mg,0.061mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,8mg,41%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.46(d,3H,J=7Hz),2.2−2.5(m,2H),4.2−5.3(m,4H),5.21(quint,1H,J=7Hz),7.04(d,1H,J=4Hz),7.1−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.41(d,1H,J=4Hz),8.93(d,1H,J=8Hz),12.42(br s,1H).
MS:431.12[M+H]+
実施例84
5−((R)−1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(20mg,0.056mmol)及びN,N−ジメチルアミン(2.0Mエタノール溶液)(34μL,0.068mmol)をエタノール(0.6mL)に溶解し、DMT−MM(20mg,0.073mmol)を加えて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)(濃度勾配:0%−10%)及び再結晶(ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、標題化合物(白色結晶,16mg,75%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.46(d,3H,J=7Hz),2.2−2.5(m,2H),3.10(br s,6H),5.20(quint,1H,J=7Hz),6.96(d,1H,J=4Hz),7.0−7.2(m,2H),7.3−7.6(m,2H),7.34(d,1H,J=4Hz),8.90(d,1H,J=8Hz),12.41(br s,1H).
MS:383.14[M+H]+
実施例85
トランス−2−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(40mg,0.15mmol)及び参考例58−2で合成したトランス−2−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(44mg,0.18mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色結晶,8mg,11%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色結晶,23mg,34%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.40(d,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,2H),2.2−2.5(m,2H),4.78(q,2H,J=9Hz),5.04(quint,1H,J=7Hz),6.35(d,1H,J=4Hz),6.61(d,1H,J=3Hz),8.00(d,1H,J=2Hz),8.24(d,1H,J=2Hz),8.79(d,1H,J=8Hz),13.07(br s,1H).
MS:445.05[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.42(d,3H,J=7Hz),2.3−2.5(m,2H),4.76(q,2H,J=9Hz),5.04(quint,1H,J=7Hz),6.34(d,1H,J=4Hz),6.60(dd,1H,J=1,4Hz),8.00(d,1H,J=2Hz),8.24(d,1H,J=2Hz),8.80(d,1H,J=8Hz),12.96(br s,1H).
MS:443.02[M−H]−
実施例86
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例44−2で合成した(R)−1−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)エタン−1−アミン(31mg,0.18mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,35mg,54%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.52(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),3.80(s,3H),5.16(q,1H,J=7Hz),6.37(d,1H,J=3Hz),7.04(dd,1H,J=2,8Hz),7.11(d,1H,J=3Hz),7.1−7.2(m,2H),7.33(s,1H),7.46(br s,2H),7.49(d,1H,J=8Hz).2H分観測できず。
MS:359.18[M+H]+
実施例87
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−(アゼパン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(20mg,0.056mmol)及びヘキサメチレンイミン(8μL,0.068mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,3mg,10%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.8(m,10H),1.46(d,3H,J=7Hz),2.2−2.5(m,2H),3.5−3.7(m,4H),5.20(quint,1H,J=7Hz),6.95(d,1H,J=3Hz),7.1−7.2(m,2H),7.26(d,1H,J=4Hz),7.4−7.5(m,2H),8.89(d,1H,J=8Hz),12.41(br s,1H).
MS:437.20[M+H]+
実施例88
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例28−3で合成した(R)−1−(5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(34mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,44mg,68%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.57(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.27(q,1H,J=7Hz),6.74(d,1H,J=3Hz),6.93(ddd,1H,J=2,8,10Hz),7.12(dd,1H,J=2,8Hz),7.1−7.2(m,2H),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:382.14[M+H]+
実施例89
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−フェニルチアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例53−2で合成した(R)−1−(2−フェニルチアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(12mg,0.059mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(14mg,0.071mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,4mg,16%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.53(d,3H,J=7Hz),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),5.29(quint,1H,J=7Hz),7.1−7.2(m,2H),7.4−7.6(m,5H),7.76(s,1H),7.8−8.0(m,2H),8.96(d,1H,J=8Hz),12.42(br s,1H).
MS:389.13[M+H]+
実施例90
トランス−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例6−2で合成した(R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エタン−1−アミン(53mg,0.23mmol)及び参考例67−2で合成したトランス−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(100mg)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)において上のスポット,淡黄色粉末,30mg,31%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)において下のスポット,淡黄色粉末,29mg,30%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.46(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.3−2.5(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.0−5.2(m,3H),7.11(s,1H),7.3−7.4(m,2H),7.6−7.7(m,2H),8.91(d,1H,J=8Hz).
MS:410.08[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.46(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.3−2.6(m,2H),5.0−5.2(m,3H),7.10(s,1H),7.3−7.4(m,2H),7.6−7.7(m,2H),8.92(d,1H,J=8Hz).
MS:410.07[M−H]−
実施例91
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例29−3で合成した(R)−1−(5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(34mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,49mg,75%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.54(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.24(q,1H,J=7Hz),6.67(s,1H),7.1−7.2(m,2H),7.4−7.6(m,4H).2H分観測できず。
MS:382.13[M+H]+
実施例92
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例30−3で合成した(R)−1−(4,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(34mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,42mg,65%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.55(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.25(q,1H,J=7Hz),6.73(s,1H),6.86(ddd,1H,J=2,10,10Hz),7.1−7.2(m,3H),7.49(br s,2H).2H分観測できず。
MS:382.13[M+H]+
実施例93
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例43−2で合成した(R)−1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタン−1−アミン(28mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,20mg,33%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.57(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.31(q,1H,J=7Hz),6.50(s,1H),6.83(ddd,1H,J=1,7,7Hz),7.1−7.2(m,3H),7.4−7.5(m,2H),7.57(d,1H,J=9Hz),8.44(dd,1H,J=1,7Hz).2H分観測できず。
MS:368.14[M+Na]+
実施例94
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(20mg,0.056mmol)及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(11mg,0.068mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,19mg,74%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.46(d,3H,J=7Hz),2.0−2.2(m,4H),2.2−2.5(m,2H),3.7−3.8(m,4H),5.21(quint,1H,J=7Hz),6.97(d,1H,J=4Hz),7.0−7.2(m,2H),7.32(d,1H,J=4Hz),7.3−7.5(m,2H),8.91(d,1H,J=8Hz),12.40(s,1H).
MS:457.15[M−H]−
実施例95
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((1R)−1−(5−(3−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、実施例26で合成したトランス−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸(35mg,0.099mmol)及び3−フルオロピペリジン塩酸塩(17mg,0.12mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,25mg,57%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−2.0(m,6H),1.46(d,3H,J=7Hz),2.2−2.4(m,1H),2.4−2.5(m,1H),3.0−3.7(m,2H),3.9−4.2(m,2H),4.7−4.9(m,1H),5.21(quint,1H,J=7Hz),6.96(d,1H,J=4Hz),7.1−7.2(m,2H),7.23(d,1H,J=4Hz),7.3−7.6(m,2H),8.91(d,1H,J=8Hz),12.40(br s,1H).
MS:439.15[M−H]−
実施例96
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(7−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例26−3で合成した(R)−1−(7−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(30mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,58mg,94%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.59(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.30(q,1H,J=7Hz),6.72(dd,1H,J=1,3Hz),7.03(ddd,1H,J=1,8,11Hz),7.1−7.2(m,3H),7.34(dd,1H,J=1,8Hz),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:386.11[M+Na]+
実施例97
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例25−3で合成した(R)−1−(4−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(31mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,50mg,81%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.58(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.28(q,1H,J=7Hz),6.74(s,1H),6.94(dd,1H,J=8,8Hz),7.1−7.3(m,4H),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:386.12[M+Na]+
実施例98
トランス−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例23−3で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(61mg,0.34mmol)及びトランス−2−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(82mg,0.41mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において上のスポット,淡黄色粉末,2.4mg,2%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において下のスポット,淡黄色粉末,12mg,9%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.2−1.3(m,1H),1.4−1.5(m,1H),1.60(d,3H,J=7Hz),1.8−1.9(m,1H),2.4−2.5(m,1H),5.30(q,1H,J=7Hz),6.65(s,1H),6.9−7.1(m,4H),7.23(dd,1H,J=3,9Hz),7.31(d,1H,J=8Hz),7.41(dd,1H,J=4,9Hz),7.57(d,1H,J=8Hz).2H分観測できず。
MS:385.13[M+Na]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.2−1.3(m,1H),1.5−1.6(m,1H),1.57(d,3H,J=7Hz),1.8−1.9(m,1H),2.4−2.5(m,1H),5.31(q,1H,J=7Hz),6.67(s,1H),6.9−7.1(m,4H),7.25(dd,1H,J=3,9Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.44(dd,1H,J=4,9Hz),7.53(d,1H,J=8Hz).2H分観測できず。
MS:385.12[M+Na]+
実施例99
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例39−4で合成した1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エタン−1−アミン(33mg,0.20mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマー混合物(淡黄色粉末,37mg,54%)を得た。
ジアステレオマー混合物(3:2)
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.5−1.7(m,5H),2.2−2.4(m,1H),2.5−2.7(m,1H),5.2−5.4(m,1H),6.84(s,0.4H),6.85(s,0.6H),7.1−7.2(m,2H),7.46(br s,2H),7.5−7.6(m,1H),8.3−8.4(m,1H),8.80(s,0.4H),8.83(s,0.6H).2H分観測できず。
MS:347.14[M+H]+
実施例100
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例27−4で合成した(R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(30mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,40mg,65%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.56(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.26(q,1H,J=7Hz),6.66(s,1H),7.00(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.1−7.2(m,2H),7.24(dd,1H,J=2,9Hz),7.4−7.5(m,2H),7.51(dd,1H,J=6,9Hz).2H分観測できず。
MS:364.13[M+H]+
実施例101
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例31−3で合成した(R)−1−(5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(33mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,50mg,77%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.5−1.6(m,5H),2.2−2.3(m,4H),2.5−2.6(m,1H),5.34(q,1H,J=7Hz),6.99(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.1−7.2(m,3H),7.37(dd,1H,J=4,9Hz),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:400.14[M+Na]+
実施例102
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例23−3で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(52mg,0.31mmol)及び参考例63−2で合成した(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(125mg)を用いて標題化合物(白色結晶,98mg,86%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.33(t,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,2H),1.48(d,3H,J=7Hz),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.3−4.4(m,2H),5.21(quint,1H,J=7Hz),6.74(s,1H),7.0−7.3(m,3H),7.41(dd,1H,J=2,9Hz),7.52(t,1H,J=8Hz),7.58(dd,1H,J=4,8Hz),8.90(d,1H,J=8Hz),12.40(br s,1H).
MS:392.17[M+H]+
実施例103
トランス−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例23−3で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(82mg,0.46mmol)及びトランス−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(119mg,0.55mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)において上のスポット,淡黄色粉末,30mg,31%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)において下のスポット,淡黄色粉末,29mg,30%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.47(d,3H,J=7Hz),2.0−2.1(m,1H),2.4−2.5(m,1H),4.01(s,3H),5.19(quint,1H,J=7Hz),6.72(s,1H),6.90(dd,1H,J=1,9Hz),7.11(dt,1H,J=3,9Hz),7.41(dd,1H,J=3,9Hz),7.43(s,1H),7.58(dd,1H,J=4,9Hz),7.65(d,1H,J=9Hz),7.97(s,1H),8.74(d,1H,J=8Hz).
MS:376.13[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.48(d,3H,J=7Hz),2.0−2.1(m,1H),2.4−2.5(m,1H),3.99(s,3H),5.18(quint,1H,J=7Hz),6.72(s,1H),6.88(dd,1H,J=1,9Hz),7.08(dt,1H,J=3,9Hz),7.34(dd,1H,J=3,9Hz),7.42(s,1H),7.55(dd,1H,J=4,9Hz),7.64(d,1H,J=8Hz),7.95(s,1H),8.74(d,1H,J=8Hz).
MS:376.13[M−H]−
実施例104
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、1−(5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エタン−1−アミン(33mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=3/1)においてRf値=0.3,淡黄色粉末,46mg,71%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.7(m,5H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.41(q,1H,J=7Hz),7.1−7.3(m,3H),7.47(br s,2H),7.65(dd,1H,J=2,10Hz),7.96(dd,1H,J=5,9Hz).2H分観測できず。
MS:381.10[M+H]+
実施例105
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例42−4で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エタン−1−アミン(31mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,42mg,66%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.7(m,5H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.31(q,1H,J=7Hz),7.1−7.2(m,3H),7.40(dd,1H,J=2,8Hz),7.47(br s,2H),7.61(dd,1H,J=4,9Hz).2H分観測できず。
MS:387.12[M+Na]+
実施例106
トランス−2−(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(65mg,0.25mmol)及び参考例60−2で合成したトランス−2−(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(108mg)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/メタノール=9/1)において上のスポット,白色結晶,24mg,23%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/メタノール=9/1)において下のスポット,白色結晶,34mg,32%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,2H),1.40(d,3H,J=7Hz),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,4H),4.78(q,2H,J=9Hz),5.05(quint,1H,J=7Hz),6.36(d,1H,J=4Hz),6.61(d,1H,J=4Hz),7.01(d,1H,J=8Hz),7.71(d,1H,J=8Hz),8.77(d,1H,J=8Hz),12.72(br s,1H).
MS:423.11[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.5(m,2H),1.42(d,3H,J=7Hz),2.2−2.6(m,5H),4.75(q,2H,J=9Hz),5.05(quint,1H,J=7Hz),6.33(d,1H,J=3Hz),6.60(d,1H,J=3Hz),7.01(d,1H,J=8Hz),7.70(d,1H,J=8Hz),8.77(d,1H,J=8Hz),12.72(br s,1H).
MS:423.11[M−H]−
実施例107
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例33−4で合成した(R)−2−(1−アミノエチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル(26mg,0.14mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,30mg,58%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.58(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.30(q,1H,J=7Hz),6.80(s,1H),7.1−7.2(m,2H),7.4−7.5(m,2H),7.61(dd,1H,J=2,9Hz),7.65(d,1H,J=9Hz),8.01(d,1H,J=2Hz).2H分観測できず。
MS:393.14[M+Na]+
実施例108
トランス−2−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例77−1で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩の粗体(0.08mmol)及び参考例68−2で合成したトランス−2−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸リチウム塩の粗体(0.07mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において上のスポット,白色粉末,8mg,29%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において下のスポット,白色粉末,9mg,32%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.59(d,3H,J=7Hz),1.6−1.9(m,2H),2.1−2.3(m,1H),2.7−2.9(m,1H),5.38(quint,1H,J=7Hz),6.08(d,1H,J=8Hz),6.57(s,1H),6.99(dt,1H,J=3,9Hz),7.18(dd,1H,J=3,9Hz),7.2−7.3(m,3H),7.59(d,1H,J=2Hz).
MS:397.08[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.61(d,3H,J=7Hz),1.6−1.9(m,2H),2.1−2.3(m,1H),2.7−2.8(m,1H),5.38(quint,1H,J=7Hz),6.08(d,1H,J=9Hz),6.56(s,1H),6.97(dt,1H,J=3,9Hz),7.16(dd,1H,J=3,9Hz),7.2−7.4(m,3H),7.57(d,1H,J=2Hz).
MS:397.09[M−H]−
実施例109
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例34−3で合成した(R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(39mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,58mg,82%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.59(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.31(q,1H,J=7Hz),6.81(s,1H),7.1−7.2(m,2H),7.47(br s,2H),7.56(dd,1H,J=2,9Hz),7.63(d,1H,J=9Hz),7.91(s,1H).2H分観測できず。
MS:436.12[M+Na]+
実施例110
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例27−4で合成した(R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(29mg,0.16mmol)及び参考例63−2で合成した(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(48mg,0.21mmol)を用いて標題化合物(淡黄色粉末,36mg,57%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.44(t,3H,J=7Hz),1.58(d,3H,J=7Hz),1.6−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),4.40(q,2H,J=7Hz),5.28(q,1H,J=7Hz),6.67(s,1H),7.00(ddd,1H,J=2,8,10Hz),7.2−7.3(m,3H),7.4−7.6(m,3H).1H分観測できず。
MS:414.15[M+Na]+
実施例111
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例24で合成した(S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(20mg,0.11mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(20mg,0.099mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,20mg,56%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.5−1.6(m,3H),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.7(m,1H),5.36(quint,1H,J=7Hz),6.20(d,1H,J=8Hz),6.52(s,1H),6.94(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.13(dd,1H,J=2,8),7.2−7.4(m,4H),7.6−7.7(m,1H),9.29(br s,1H).
MS:364.15[M+H]+
実施例112
トランス−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例77−1で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩の粗体(0.11mmol)及び参考例74−3で合成したトランス−2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸リチウム塩の粗体(0.19mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において上のスポット,白色粉末,14mg,34%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において下のスポット,白色粉末,15mg,36%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.8−1.0(m,1H),1.31(quint,1H,J=5Hz),1.45(quint,1H,J=5Hz),1.59(d,3H,J=7Hz),1.8−2.0(m,1H),3.78(dd,1H,J=5,10Hz),4.03(dd,1H,J=5,10Hz),5.36(quint,1H,J=7Hz),5.94(d,1H,J=8Hz),6.54(s,1H),6.7−7.1(m,5H),7.17(dd,1H,J=3,8Hz),7.36(dd,1H,J=4,9Hz).
MS:370.13[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=0.9−1.0(m,1H),1.32(quint,1H,J=5Hz),1.46(quint,1H,J=5Hz),1.58(d,3H,J=7Hz),1.8−2.0(m,1H),3.79(dd,1H,J=7,10Hz),3.99(dd,1H,J=6,10Hz),5.36(quint,1H,J=7Hz),5.94(d,1H,J=8Hz),6.54(s,1H),6.7−7.1(m,5H),7.18(dd,1H,J=3,8Hz),7.37(dd,1H,J=4,9Hz).
MS:370.14[M−H]−
実施例113
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例37−2で合成した(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メタンアミン(46mg,0.28mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(85mg,0.42mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,70mg,71%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),2.32(ddd,1H,J=4,6,8Hz),2.4−2.6(m,1H),4.4−4.6(m,2H),6.74(d,1H,J=1Hz),7.0−7.2(m,3H),7.3−7.5(m,3H),7.56(dd,1H,J=4,9Hz),8.93(dd,1H,J=6,6Hz),12.41(br s,1H).
MS:350.14[M+H]
実施例114
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エタン−1−アミン(31mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,52mg,82%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.7(m,5H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.31(q,1H,J=7Hz),7.1−7.2(m,3H),7.44(dd,1H,J=3,8Hz),7.46(br s,2H),7.66(dd,1H,J=5,9Hz).2H分観測できず。
MS:387.14[M+Na]+
実施例115
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例20で合成した(S)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロパン−1−アミン(18mg,0.081mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(20mg,0.097mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,18mg,54%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.85(d,3H,J=6Hz),0.93(d,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,2H),2.0−2.2(m,1H),2.3−2.5(m,2H),4.97(t,1H,J=8Hz),7.0−7.2(m,3H),7.3−7.5(m,2H),7.56(d,1H,J=2Hz),8.82(d,1H,J=9Hz),12.36(br s,1H).
MS:408.14[M+H]+
実施例116
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例22で合成した(S)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミン(28mg,0.11mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(26mg,0.13mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,15mg,10%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.9−1.3(m,5H),1.4−1.8(m,8H),2.3−2.5(m,2H),4.97(t,1H,J=9Hz),7.0−7.2(m,3H),7.3−7.5(m,2H),7.55(d,1H,J=2Hz),8.82(d,1H,J=9Hz),12.35(br s,1H).
MS:448.16[M+H]+
実施例117
N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例23−3で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(32mg,0.18mmol)及び参考例69−3で合成した2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(75mg)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)において上のスポット,淡黄色粉末,17mg,26%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)において下のスポット,白色粉末,24mg,36%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.52(ddd,1H,J=4,6,8Hz),1.59(d,3H,J=7Hz),1.64(ddd,1H,J=4,5,9Hz),2.16(ddd,1H,J=4,5,8Hz),2.72(ddd,1H,J=4,6,9Hz),5.29(q,1H,J=7Hz),6.67(s,1H),6.73(ddd,1H,J=1,6,7Hz),6.80(ddd,1H,J=1,6,9Hz),7.00(td,1H,J=3,9Hz),7.25(dd,1H,J=3,9Hz),7.27(s,1H),7.42(dd,1H,J=4,9Hz),7.50(td,1H,J=1,9Hz),8.16(dd,1H,J=1,7Hz).1H分観測できず。
MS:364.16[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.54(ddd,1H,J=4,6,9Hz),1.59(d,3H,J=7Hz),1.66(ddd,1H,J=4,5,9Hz),2.13(ddd,1H,J=4,5,9Hz),2.69(ddd,1H,J=4,6,9Hz),5.30(q,1H,J=7Hz),6.64(ddd,1H,J=1,6,7Hz),6.68(t,1H,J=1Hz),6.78(ddd,1H,J=1,6,9Hz),7.00(td,1H,J=3,9Hz),7.2−7.3(m,2H),7.43(dd,1H,J=4,9Hz),7.48(dt,1H,J=1,9Hz),8.09(dd,1H,J=1,7Hz).1H分観測できず。
MS:364.16[M+H]+
実施例118
(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(35mg,0.13mmol)及び参考例64−2で合成した(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(35mg,0.16mmol)を用いて標題化合物(淡黄色結晶,21mg,36%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.5(m,2H),1.40(d,3H,J=7Hz),2.2−2.3(m,1H),2.4−2.5(m,1H),4.78(q,2H,J=9Hz),5.04(quint,1H,7Hz),6.35(d,1H,J=4Hz),6.61(d,1H,J=3Hz),6.69(t,1H,J=9Hz),7.2−7.3(m,1H),7.3−7.5(m,1H),8.74(d,1H,J=8Hz),12.50(br s,1H).
MS:426.09[M−H]−
実施例119
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、(R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン(32mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,59mg,94%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.7(m,5H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.36(q,1H,J=7Hz),7.11(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.2−7.3(m,3H),7.46(br s,2H),7.56(dd,1H,J=2,9Hz),7.71(dd,1H,J=5,9Hz).2H分観測できず。
MS:402.10[M+Na]+
実施例120
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチルプロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例41−3で合成した(R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチルプロパン−1−アミン(38mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,57mg,83%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.94(d,3H,J=7Hz),1.04(d,3H,J=7Hz),1.5−1.6(m,2H),2.1−2.2(m,1H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.00(d,1H,J=8Hz),7.11(ddd,1H,J=2,9,9Hz),7.2−7.3(m,3H),7.4−7.5(m,2H),7.57(dd,1H,J=2,9Hz),7.72(dd,1H,J=6,9Hz).2H分観測できず。
MS:430.13[M+Na]+
実施例121
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
参考例77−3で合成した(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩の粗体(10mg,0.03mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(7mg,0.04mmol)及び炭酸カリウム(10mg,0.07mmol)をDMF(1mL)に懸濁し、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:30%−60%)により精製し、標題化合物(白色粉末,11mg,82%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.60(d,3H,J=7Hz),2.2−2.5(m,2H),3.05(quint,1H,J=8Hz),3.4−3.6(m,1H),3.7−3.9(m,3H),5.37(quint,1H,J=7Hz),5.89(d,1H,J=9Hz),6.37(d,1H,J=9Hz),6.54(s,1H),6.99(dt,1H,J=3,9Hz),7.17(dd,1H,J=3,8Hz),7.35(dd,1H,J=4,9Hz),7.60(dd,1H,J=3,9Hz),8.37(s,1H).
MS:420.14[M−H]−
実施例122
トランス−2−(4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例4で合成した(R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(50mg,0.19mmol)及び参考例61−2で合成したトランス−2−(4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(109mg)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/9)において上のスポット,淡黄色結晶,38mg,44%)及びジアステレオマーB(TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/9)において下のスポット,淡黄色結晶,25mg,29%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.53(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),2.2−2.5(m,1H),2.7−2.8(m,1H),4.34(q,2H,J=9Hz),5.30(quint,1H,J=7Hz),6.1−6.3(m,2H),6.60(d,1H,J=4Hz),7.1−7.6(m,3H),10.28(br s,0.6H),10.46(br s,0.4H).
MS:442.08[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.3−1.6(m,5H),2.2−2.6(m,2H),4.7−4.8(m,2H),5.0−5.1(m,1H),6.2−6.4(m,1H),6.5−6.7(m,1H),7.0−7.6(m,3H),8.7−8.9(m,1H),12.82(br s,1H).
MS:442.07[M−H]−
実施例123
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例35−3で合成した(R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(39mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,50mg,70%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.59(d,3H,J=7Hz)1.6−1.7(m,2H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),5.31(q,1H,J=7Hz),6.79(s,1H),7.1−7.2(m,2H),7.46(br s,2H),7.50(d,1H,J=8Hz),7.73(d,1H,J=8Hz),7.79(s,1H).2H分観測できず。
MS:436.14[M+Na]+
実施例124
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)−2−メチルプロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例36−2で合成した(R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)−2−メチルプロパン−1−アミン(35mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,50mg,75%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=0.92(d,3H,J=6Hz),1.01(d,3H,J=6Hz),1.5−1.7(m,2H),2.2−2.3(m,1H),2.3−2.4(m,1H),2.6−2.7(m,1H),4.93(d,1H,J=8Hz),6.65(s,1H),7.01(ddd,1H,J=2,9,11Hz),7.1−7.2(m,2H),7.24(dd,1H,J=2,9Hz),7.47(br s,2H),7.52(dd,1H,J=6,9Hz).2H分観測できず。
MS:414.16[M+Na]+
実施例125
(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例23−3で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン(29mg,0.16mmol)及び参考例64−2で合成した(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(110mg)を用いて標題化合物(白色結晶,42mg,68%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,5H),2.2−2.6(m,2H),5.18(quint,1H,J=7Hz),6.73(s,1H),6.97(t,1H,J=9Hz),7.11(t,1H,J=8Hz),7.26(d,1H,J=9Hz),7.3−7.5(m,2H),7.58(dd,1H,J=4,9Hz),8.87(d,1H,J=8Hz),12.54(br s,1H).
MS:380.13[M−H]−
実施例126
(R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
実施例121と同様の手法に従い、参考例77−3で合成した(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩の粗体(10mg,0.03mmol)及び2−クロロベンゾチアゾール(7mg,0.04mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,5mg,35%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.59(d,3H,J=7Hz),2.2−2.5(m,2H),3.09(quint,1H,J=8Hz),3.5−3.9(m,4H),5.37(quint,1H,J=7Hz),5.95(d,1H,J=8Hz),6.53(s,1H),6.98(dt,1H,J=3,9Hz),7.07(t,1H,J=8Hz),7.16(dd,1H,J=3,8Hz),7.2−7.4(m,1H),7.35(dd,1H,J=4,9Hz),7.5−7.7(m,2H).
MS:410.15[M+H]+
実施例127
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、1−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタン−1−アミン(67mg,0.37mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(63mg,0.31mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/メタノール=10/1)において上のスポット,白色粉末,16mg,14%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/メタノール=10/1)において下のスポット,白色粉末,50mg,44%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,5H),2.3−2.6(m,2H),5.18(quint,1H,J=7Hz),7.01(dd,1H,J=9,9Hz),7.0−7.6(m,6H),8.93(d,1H,J=8Hz),12.38(br s,2H).
MS:364.15[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,5H),2.3−2.6(m,2H),5.19(quint,1H,J=7Hz),6.98(dd,1H,J=8,8Hz),7.0−7.6(m,6H),8.93(d,1H,J=7Hz),12.37(br s,2H).
MS:364.17[M+H]+
実施例128
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)シクロプロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例46−2で合成した1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)シクロプロパン−1−アミン(52mg,0.27mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,36mg,35%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.2−1.3(m,2H),1.5−1.7(m,4H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),6.55(s,1H),6.92(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.1−7.2(m,3H),7.33(dd,1H,J=4,9Hz),7.47(br s,2H).2H分観測できず。
MS:398.11[M+Na]+
実施例129
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例78−2で合成した(R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)−N−メチルエタン−1−アミン(33mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,48mg,74%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.56(d,2.1H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2.9H),2.6−2.7(m,1.7H),2.80(s,0.9H),2.9−3.0(m,0.3H),3.00(s,2.1H),5.73(q,0.3H,J=7Hz),6.00(q,0.7H,J=7Hz),6.73(s,0.3H),6.80(s,0.7H),6.95(ddd,0.3H,J=2,9,10Hz),7.0−7.1(m,1H),7.1−7.2(m,2H),7.25(dd,0.7H,J=2,9Hz),7.43(dd,0.3H,J=6,9Hz),7.47(br s,2H),7.54(dd,0.7H,J=6,9Hz).1H分観測できず。
MS:400.15[M+Na]+
実施例130
トランス−N1−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例77−1で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩(0.11mmol)及び参考例75−2で合成したトランス−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(75mg,0.27mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において上のスポット,白色粉末,13mg,28%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において下のスポット,白色粉末,12mg,24%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),1.60(d,3H,J=7Hz),2.0−2.2(m,1H),2.2−2.3(m,1H),5.35(quint,1H,J=7Hz),6.22(d,1H,J=8Hz),6.54(s,1H),6.99(dt,1H,J=3,9Hz),7.17(dd,1H,J=3,8Hz),7.3−7.5(m,3H),7.65(d,1H,J=7Hz),7.90(s,1H),8.09(s,1H).
MS:433.14[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.2−1.3(m,2H),1.47(d,3H,J=7Hz),2.1−2.2(m,1H),2.2−2.3(m,1H),5.15(quint,1H,J=7Hz),6.74(s,1H),7.09(dt,1H,J=3,9Hz),7.3−7.5(m,2H),7.5−7.6(m,2H),7.73(d,1H,J=9Hz),8.08(s,1H),8.90(d,1H,J=8Hz),10.70(s,1H).
MS:433.16[M−H]−
実施例131
N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
参考例77−3で合成した(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド塩酸塩の粗体(15mg,0.05mmol)、1−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(9mg,0.05mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4mg,0.01mmol)、BINAP(7mg,0.01mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(14mg,0.14mmol)をトルエン(1mL)に懸濁させた後、窒素で置換し85℃で6時間撹拌した。反応液に水を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)(濃度勾配:20%−50%)により精製し標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において上のスポット,微褐色粉末,4mg,20%)及びジアステレオマーB(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において下のスポット,微褐色粉末,4mg,21%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.60(d,3H,J=7Hz),2.2−2.4(m,2H),3.06(quint,1H,J=8Hz),3.38(q,1H,J=8Hz),3.52(dt,1H,J=5,8Hz),3.58(d,2H,J=8Hz),5.38(quint,1H,J=7Hz),5.93(d,1H,J=7Hz),6.55(s,1H),6.71(dd,1H,J=2,8Hz),6.75(s,1H),6.93(d,1H,J=8Hz),6.99(dt,1H,J=3,9Hz),7.18(dd,1H,J=3,9Hz),7.2−7.4(m,2H).
MS:419.15[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=1.59(d,3H,J=7Hz),2.3−2.4(m,2H),3.3−3.6(m,4H),5.38(quint,1H,J=7Hz),5.94(d,1H,J=9Hz),6.55(s,1H),6.69(dd,1H,J=2,8Hz),6.74(s,1H),6.93(d,1H,J=7Hz),6.99(dt,1H,J=3,9Hz),7.18(dd,1H,J=3,9Hz),7.2−7.4(m,2MS:419.16[M−H]−
実施例132
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例47−4で合成した(R)−1−(3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタン−1−アミン(36mg,0.17mmol)を用いて標題化合物(白色粉末,52mg,78%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.5−1.7(m,5H),2.2−2.3(m,1H),2.5−2.6(m,1H),5.46(q,1H,J=7Hz),7.1−7.2(m,2H),7.23(ddd,1H,J=2,8,8Hz),7.46(br s,2H),7.59(ddd,1H,J=2,2,9Hz),7.69(dd,1H,J=5,8Hz).2H分観測できず。
MS:420.11[M+Na]+
実施例133
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例89と同様の手法に従い、参考例48−3で合成した1−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)エタン−1−アミン(34mg,0.18mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル)において上のスポット,白色粉末,34mg,51%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル)において下のスポット,白色粉末,27mg,40%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.7(m,5H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),3.71(s,3H),5.36(q,1H,J=7Hz),6.45(s,1H),6.90(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.1−7.2(m,3H),7.31(dd,1H,J=4,9Hz),7.46(br s,2H).2H分観測できず。
MS:375.17[M−H]−
ジアステレオマーB
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ=1.6−1.7(m,5H),2.2−2.3(m,1H),2.6−2.7(m,1H),3.70(s,3H),5.35(q,1H,J=7Hz),6.44(s,1H),6.88(ddd,1H,J=3,9,9Hz),7.1−7.2(m,3H),7.28(dd,1H,J=4,9Hz),7.44(br s,2H).2H分観測できず。
MS:375.17[M−H]−
実施例134
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例49−2で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−2,2,2−d3−1−アミン(38mg,0.21mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(51mg,0.25mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,46mg,60%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),2.2−2.6(m,2H),5.16(d,1H,J=8Hz),6.73(s,1H),7.0−7.2(m,3H),7.3−7.6(m,3H),7.58(dd,1H,J=4,9Hz),8.86(d,1H,J=8Hz),12.39(br s,1H).
MS:365.16[M−H]−
実施例135
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例50で合成した(S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−2,2,2−d3−1−アミン(41mg,0.23mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(55mg,0.27mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,46mg,60%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.4−1.6(m,2H),2.3−2.6(m,2H),5.16(d,1H,J=8Hz),6.72(s,1H),7.0−7.2(m,3H),7.3−7.5(m,3H),7.55(dd,1H,J=4,9Hz),8.88(d,1H,J=8Hz),12.40(br s,1H).
MS:365.16[M−H]−
実施例136
トランス−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例112と同様の手法に従い、参考例77−1で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エタン−1−アミン塩酸塩の粗体(0.11mmol)及び参考例76−2で合成したトランス−2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(0.19mmol)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において上のスポット,白色粉末,5mg,11%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)において下のスポット,白色粉末,10mg,20%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.8−0.9(m,1H),0.9−1.1(m,1H),1.47(d,3H,J=7Hz),1.6−1.8(m,2H),3.95(dd,1H,J=7,10Hz),4.08(dd,1H,J=6,10Hz),5.14(quint,1H,J=7Hz),6.70(s,1H),7.10(dt,1H,J=3,9Hz),7.2−7.3(m,3H),7.40(dt,1H,J=3,9Hz),7.52(t,1H,J=8Hz),7.57(dd,1H,J=4,9Hz),8.74(d,1H,J=8Hz).
MS:422.16[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.8−0.9(m,1H),0.9−1.1(m,1H),1.42(d,3H,J=7Hz),1.5−1.8(m,2H),3.90(dd,1H,J=7,10Hz),4.04(dd,1H,J=6,10Hz),5.10(quint,1H,J=7Hz),6.66(s,1H),7.07(dt,1H,J=3,9Hz),7.1−7.3(m,3H),7.36(dt,1H,J=3,9Hz),7.46(t,1H,J=8Hz),7.53(dd,1H,J=4,9Hz),8.70(d,1H,J=8Hz).
MS:422.15[M+H]+
実施例137
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例51−2で合成した(R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブタン−1−アミン(40mg,0.19mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(47mg,0.23mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,70mg,93%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):0.89(t,3H,J=7Hz),1.2−1.5(m,4H),1.6−2.0(m,2H),2.3−2.6(m,2H),5.0−5.2(m,1H),6.73(s,1H),7.0−7.2(m,3H),7.3−7.7(m,4H),8.81(d,1H,J=8Hz),12.41(br s,1H).
MS:390.17[M−H]−
実施例138
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、参考例52で合成した(S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブタン−1−アミン(40mg,0.19mmol)及び参考例62−2で合成した(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸(47mg,0.23mmol)を用いて標題化合物(白色結晶,50mg,66%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=0.91(t,3H,J=8Hz),1.2−1.6(m,4H),1.7−1.9(m,2H),2.3−2.6(m,2H),5.09(q,1H,J=8Hz),6.72(s,1H),7.0−7.2(m,3H),7.3−7.6(m,4H),8.83(d,1H,J=8Hz),12.37(br s,1H).
MS:390.14[M−H]−
実施例139
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例1と同様の手法に従い、1−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタン−1−アミン(34mg,0.19mmol)及び参考例63−2で合成した(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸の粗体(87mg)を用いて標題化合物のジアステレオマーA(TLC(酢酸エチル/メタノール=10/1)において上のスポット,白色粉末,33mg,45%)及びジアステレオマーB(TLC(酢酸エチル/メタノール=10/1)において下のスポット,白色粉末,34mg,43%)を得た。
ジアステレオマーA
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=1.33(t,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,5H),2.3−2.4(m,1H),2.5−2.6(m,1H),4.36(dq,2H,J=2,7Hz),5.23(quint,1H,J=7Hz),6.9−7.1(m,1H),7.1−7.4(m,3H),7.4−7.6(m,3H),8.97(d,1H,J=8Hz),12.41(br s,1H).
MS:392.18[M+H]+
ジアステレオマーB
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ=δ:1.25(t,3H,J=7Hz),1.4−1.6(m,5H),2.41(ddd,1H,J=4,6,8Hz),2.4−2.6(m,1H),4.31(dq,2H,J=3,7Hz),5.21(quint,1H,J=7Hz),6.9−7.6(m,7H),8.97(d,1H,J=8Hz),12.38(br s,1H).
MS:392.18[M+H]+
薬理試験1
(試験方法)
ヒトCav3.2チャネル定常発現細胞の構築
(1)ヒトCav3.2チャネルORF(Open Reading Frame)遺伝子の5’側にHindIIIサイト及びkozak配列(GCCACC)、3’側にKpnIサイトを付与した配列をpcDNA3.1(+)(Thermo Fisher Scientific#V790−20)に組み込み、FuGENE(登録商標)HD Transfection Reagent(Promega#E2311)のプロトコールに従いHEK293細胞(ATCC No.CRL−1573)に導入した。
(2)細胞内カルシウム濃度測定方法
本測定系では、試験化合物の状態依存的なCav3.2阻害作用を評価するため、カリウムイオン濃度の異なるAバッファー及びBバッファーを用いた。
(1)により作製したヒトCav3.2チャネル定常発現細胞株を、10%FBSを含む、DMEM培地を用いて96穴プレートに播種し、37℃,5%CO2条件下で48時間培養した。その後、培地を除去し、ベースバッファーで洗浄した各ウェルを、22μgのカルシウム蛍光指示薬Fluo−4 AM(同仁化学研究所#F311),20μLのDMSO,1μLの10%Pluronic F−127(Thermo Fisher Scientific#P6866)及び4mLのベースバッファーの混合液を含む蛍光色素溶液80μLで処理した。室温、遮光下で45分間静置後、細胞をAバッファー又はBバッファーで洗浄した。陰性対照として試験化合物と同じ最終濃度のDMSO、試験化合物は、100%DMSOに溶解し終濃度0.1%で、各々Aバッファー又はBバッファーを含む各試験化合物濃度溶液を各ウェルに添加した。細胞は室温、遮光下でさらに15分間静置し、マイクロプレートリーダーEnVision(パーキンエルマー社)を用いて以下の方法を用いて測定した。まず、各ウェルでバックグラウンドの蛍光を測定後、イオノフォアを添加し、ベースラインの蛍光を測定した。その後、83.8mM又は91.8mMのKClを加えたAバッファー又はBバッファーを添加し、その刺激により生じたカルシウム流入による蛍光上昇を10秒間測定した。ベースラインからの最大蛍光上昇値から阻害百分率を算出し、さらに試験化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでIC50値を算出した。測定は485nmの励起光を細胞に照射した際に発する510nmの蛍光を観測することにより行った。
(バッファー組成)
ベースバッファー:140mM NaCl,5mM KCl,1mM MgCl2,0.5mM CaCl2,10mM Glucose,10mM HEPES,pH7.3
Aバッファー:カリウムの平衡電位:−92mV
Bバッファー:カリウムの平衡電位:−110mV
(試験結果)
試験結果を表1に示す。
IC50≦0.1μM;++++、0.1μM<IC50≦1μM;+++、1μM<IC50≦10μM;++、10μM<IC50;+、未実施;NT
表1から明らかなように本発明化合物は優れた電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有することが明らかになった。
また、実施例1のジアステレオマーA,実施例2のジアステレオマーA及びB,実施例3のジアステレオマーA,実施例4のジアステレオマーA及びB,実施例6のジアステレオマーA及びB,実施例7のジアステレオマーA及びB,実施例8の記載のジアステレオマーA、実施例11のジアステレオマーA,実施例12,実施例15〜17,特に、実施例1のジアステレオマーA,実施例3のジアステレオマーA,実施例4のジアステレオマーA及び実施例8の記載のジアステレオマーAは、静止状態又は閉状態に比べ、不活性化状態における電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用が優れていることが明らかになった。
実施例141
薬理試験2
(試験方法)
実施例140記載の方法と同様な方法で試験を行った。
(試験結果)
Aバッファー阻害作用の試験結果を表2〜6に記載する。
IC50≦0.1μM;++++、0.1μM<IC50≦1μM;+++、1μM<IC50≦10μM;++、10μM<IC50;+、未実施;NT
表2〜6から明らかなように本発明化合物は優れた電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有することが明らかになった。
実施例142
薬理試験3
(試験方法)
電気生理学的評価
実施例140の試験方法(1)により作製したヒトCav3.2チャネル定常発現細胞株を、10%FBSを含む、DMEM培地を用いて10cmディッシュに播種し、37℃,5%CO2条件下で24時間以上培養した。細胞はAccutaseを用いて剥離し、氷冷した細胞外液に懸濁して使用した。Cav3.2チャネル電流はオートパッチクランプシステム(Port−a−Patch;Nanion社、EPC−10;HEKA社、Patchmaster;HEKA社)及び下記に示したバッファーを用いてWhole−cell patch−clamp法で測定した。Cav3.2チャネル電流の測定は室温で行い、測定条件は保持電位−80mV、脱分極電位は−20mV、脱分極時間は100msec及び脱分極頻度は10secとした。Cav3.2チャネル電流は−20mVに脱分極した時に観察される内向き電流のピーク値とした。
試験化合物はDMSO溶液を細胞外液で1000倍希釈し、目的濃度の溶液を調製した。試験化合物は細胞外灌流システム(Nanion社)を用いてCav3.2チャネル電流が安定するまで適用し、低濃度側から最大5濃度を累積適用した。試験化合物の阻害率は試験化合物適用直前の電流値と試験化合物適用後(保持電位−80mV条件は試験化合物濃度0.3μM、保持電位−100mV条件は試験化合物濃度3μM)のCav3.2チャネル電流の変化率から算出した。
(バッファー組成)
細胞外液:135mM NaCl,4mM KCl,1mM MgCl2,5mM CaCl2,5mM D−Glucose,10mM HEPES,pH7.4
電極内液:10mM NaCl,10mM HEPES,50mM CsCl,60mM CsF,20mM EGTA,pH7.2
(試験結果)
試験結果を表7、8に示す。
未実施;NT
RQ−00311651:WO2010/137351の実施例286
表7〜8から明らかなように本発明化合物は優れた電位依存性T型カルシウムチャネル阻害作用を有することが明らかになった。
実施例143
薬理試験4
(試験方法)
CYP3A4活性阻害作用の評価
50mM リン酸カリウム緩衝液(pH7.4)に5nM Human CYP3A4BR EasyCYP Bactosomes(Cypex Ltd)、50μM 7−Benzyloxy−4−(trifluoromethyl)−coumarin、cofactor mix(0.0081mM β−NADP+、0.4mM G−6−P、0.4mM MgCl2、0.2U/mL G−6−P DH(Y))、0.01%Pluronic F−127を添加し、37℃で45分間インキュベーションした。反応はcofactor mixを添加することで開始した。インキュベーション後、反応停止液として0.5M Tris base/acetonitrile(20:80)を添加し、撹拌後、蛍光強度(Excitation;405nm,Emission;535nm)を測定した。反応はduplicateで行った。結果は試験化合物10μMにおける阻害率で示した。
(試験結果)
試験結果を表9に示す。
TTA−A2:特許第5269761号の実施例21
本発明化合物には、CYP3A4活性阻害作用が弱いものも含まれていることが判明した。
実施例144
薬理試験5
(試験方法)
マウス坐骨神経部分結紮(PSNL)モデルにおける機械的アロディニア
マウスPSNLモデルの作製はSeltzerらの方法に従った。マウスをイソフルランで吸入麻酔した。マウスの大腿部を剪毛し、イソジンで消毒した。マウスの大腿骨上の皮膚を切開し、直下の筋膜を切り、大腿二頭筋の筋頭間を割った。直下の坐骨神経を確認後、坐骨神経を傷害しないように剥離した。坐骨神経を貫くように針付き8−0絹糸の針を通し、坐骨神経を1/2から1/3程度結紮した。皮膚を縫合し、約7日間飼育した。Shamコントロールマウスの手術は、坐骨神経の確認のみを行い、皮膚を縫合した。
疼痛閾値の測定はマウスを計測用ケージに移動し、探索行動が消失するのを待って行った。疼痛閾値(paw withdrawal filament((g))は刺激強度の異なるvon Frey filament(Sttoelting Co.:TOUCH−TEST SENSORY EVLUATOR)でマウスの足底を刺激し、逃避反応の有無を観察した。50%閾値はChaplanら(Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.Jneurosci Methods,53,1994,55−63)の方法を参考にup down法により算出した。
薬効評価は、PSNLに実施例3のジアステレオマーAを腹腔内投与し、von Frey filament testによる疼痛閾値に及ぼす影響を観察した。
(試験結果)
結果を図1に示す。
実施例3のジアステレオマーAは20〜30mg/kgを腹腔内投与することにより、vehicle群と比較して統計学的有意に機械的アロディニアを抑制した。
実施例145
薬理試験6
(試験方法)
マウスPSNLモデルにおける機械的アロディニア
マウスPSNLモデルの作製はSeltzerらの方法に従った。マウスをイソフルランで吸入麻酔した。マウスの大腿部を剪毛し、イソジンで消毒した。マウスの大腿骨上の皮膚を切開し、直下の筋膜を切り、大腿二頭筋の筋頭間を割った。直下の坐骨神経を確認後、坐骨神経を傷害しないように剥離した。坐骨神経を貫くように針付き8−0絹糸の針を通し、坐骨神経を1/2から1/3程度結紮した。皮膚を縫合し、約7日間飼育した。Shamコントロールマウスの手術は、坐骨神経の確認のみを行い、皮膚を縫合した。
疼痛閾値の測定はマウスを計測用ケージに移動し、探索行動が消失するのを待って行った。疼痛閾値(paw withdrawal filament((g))は刺激強度の異なるvon Frey filament(Sttoelting Co.:TOUCH−TEST SENSORY EVLUATOR)でマウスの足底を刺激し、逃避反応の有無を観察した。50%閾値はChaplanら(Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.Jneurosci Methods,53,1994,55−63)の方法を参考にup down法により算出した。
薬効評価は、PSNLに実施例65を経口投与し、von Frey filament testによる疼痛閾値に及ぼす影響を観察した。
(試験結果)
結果を図2に示す。
図2から明らかなように、実施例65は10及び30mg/kgを経口投与することにより、vehicle群と比較して統計学的有意に機械的アロディニアを抑制した。
(Data show the mean with S.E.M. for 5 mice.
†P<0.05, ††P<0.01 vs. PSNL + Vehicle.)
図1において、●はPSNL+Vehicleを表す。
図1において、◆は、PSNL+実施例3のジアステレオマーA 10mg/kgを表す。
図1において、■は、PSNL+実施例3のジアステレオマーA 20mg/kgを表す。
図1において、▲は、PSNL+実施例3のジアステレオマーA 30mg/kgを表す。
図2において、○はSham+Vehicleを表す。
図2において、▲はPSNL+Vehicleを表す。
図2において、■はPSNL+実施例65 10mg/kgを表す。
図2において、▼はPSNL+実施例65 30mg/kgを表す。
Claims (85)
- 次の一般式(IA)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(IA)
(式中、Dは、置換基として、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、
で表される基、
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基、又は環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環を表し、ここで縮合環は、前述した5員のヘテロアリール基が有する置換基を有していても良く、更に、Dは、環を構成する炭素原子を介してC(Ra)(Rb)Nと結合しており、
そして、R16及びR17は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基を表すか、
あるいは、R16、R17とR16及びR17が結合している窒素原子と一緒になって、環構成原子として、さらに1個の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有していても良い、4〜7員の環状の置換基を有していても良い飽和の含窒素飽和複素環を表し、
Raは、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、3〜7員のシクロアルキル基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、Rbは、水素原子又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表すか、
あるいはRa、RbとRa及びRbが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員のシクロアルキル環を形成し、
Rcは、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、
Gは、CR15(W1)又はNW2を表し、
ここで、W1は、フェニル基の置換基としてトリフルオロメチル基、t−ブチル基及びメトキシ基から選択されるものを有していても良いフェニルオキシ基で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基;フェニル基の置換基としてトリフルオロメチル基、t−ブチル基及びメトキシ基から選択されるものを有していても良いフェニルアミノカルボニル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表し、
W2は、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基;置換基を有していても良いアリールスルホニル基;置換基として、炭素原子数1〜8のアルキルカルボニル基、アダマンチルアミノカルボニル基、(置換基を有していても良い炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基及び置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表し、
W1及びW2のヘテロアリール基、アリール基、アリールスルホニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基が有していても良い置換基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、カルボキシアミド、フェニル基、ピリジル基又はフェニル基で置換された炭素数1〜5個のアルキル基であり、
R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、同一又は異なり、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、
n1、m1は、それぞれ0、1、2を表し、但し、n1とm1は、同時に0及び2ではない。
そして、Dが置換基を有していても良い2,3−ジヒドロベンゾフランの場合、W1は置換基を有していても良いフェニル基でない。) - Dの環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基が、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール又はピロールである請求項1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Dの環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基が、チオフェン又はチアゾールである請求項1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Dの環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環が、インドール、ベンゾフラン、フロピリジン、ピラゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランである請求項1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Dの環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環が、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾールである請求項1記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Raが、炭素原子数1〜8のアルキル基で、Rbが水素原子である請求項1〜5の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Rcが水素原子である請求項1〜6の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R10、R11、R12、R13及びR14が、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシル基である請求項1〜7の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R10、R11、R12、R13及びR14が、水素原子である請求項1〜7の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- n1が0で、m1が1で、GがCR15(W1)である請求項1〜9の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R15が水素原子である請求項10記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- W1が、置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基の環を構成する炭素原子を介して、C(R15)に結合している請求項1〜11の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- W1が、置換基を有していても良い環構成元素として1若しくは2個の窒素原子を有する5員のヘテロアリール環と環構成元素として1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環若しくはベンゼン環との縮合環である請求項1又は1〜12の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- W1が、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、ピリジン、イミダゾピリジン又はインドールである請求項1〜12の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- W1が、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イル又はインドール−3−イルである請求項1〜12の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- GがNW2である請求項1〜9の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- n1が1で、m1が2である請求項16記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- W2が置換基として、
(1)(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基;
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基;
(3)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基;
から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基である請求項16又は17の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - W2が、置換基を有していても良いヘテロアリール基又は置換基を有していても良いアリール基である請求項16又は17の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- W2が、置換基を有していても良いヘテロアリール基の環を構成する炭素原子を介してGの窒素原子に結合している請求項19に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- W2の置換基を有していても良いヘテロアリール基における置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及びカルボキシアミドから選択されるものである請求項16、17、19、20の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- W2が置換基を有していても良い環構成元素として1個の窒素原子、他のヘテロ原子として窒素原子又は硫黄原子を1個有する5員のヘテロアリール環とベンゼン環との縮合環である請求項16、17、19〜21の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- W2が置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イルである請求項16、17、19〜22の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(式中、Aは、置換基として、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、
で表される基、
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基、又は環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環を表し、ここで縮合環は、前述した5員のヘテロアリール基が有する置換基を有していても良く、更に、Aは、環を構成する炭素原子を介してCH(R)Nと結合しており、
そして、R20及びR21は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基を表すか、
あるいは、R20、R21とR20及びR21が結合している窒素原子と一緒になって、環構成原子として、さらに1個の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有していても良い、4〜7員の環状の置換基を有していても良い飽和の含窒素飽和複素環を表し、
Rは、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、3〜7員のシクロアルキル基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、
Bは、CR5(Q1)又はNQ2を表し、
ここで、Q1は、フェニル基の置換基としてトリフルオロメチル基、t−ブチル基及びメトキシ基から選択されるものを有していても良いフェニルオキシ基で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基;フェニル基の置換基としてトリフルオロメチル基、t−ブチル基及びメトキシ基から選択されるものを有していても良いフェニルアミノカルボニル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表し、
Q2は、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基;置換基を有していても良いアリールスルホニル基;置換基として、炭素原子数1〜8のアルキルカルボニル基、アダマンチルアミノカルボニル基、(置換基を有していても良い炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基及び置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表し、
Q1及びQ2のヘテロアリール基、アリール基、アリールスルホニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基が有していても良い置換基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、カルボキシアミド、フェニル基、ピリジル基又はフェニル基で置換された炭素数1〜5個のアルキル基であり、
R0、R1、R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なり、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、
n、mは、それぞれ0、1、2を表し、但し、nとmは、同時に0及び2ではない。
そして、Aが置換基を有していても良い2,3−ジヒドロベンゾフランの場合、Q1は置換基を有していても良いフェニル基でない。) - Aが、置換基として、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、(炭素原子数2〜12のジアルキル)アミノカルボニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基又は該5員のヘテロアリール環とベンゼン環若しくは環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する6員のヘテロアリール環との縮合環を表し、ここで、縮合環は、置換基を有しない場合も含み、
Rが、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、
Q1が、置換基を有していても良いアリールオキシ基で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、又は置換基を有していても良いヘテロアリール基若しくはアリール基を表し、
Q2が、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基;置換基を有していても良いアリールスルホニル基;置換基として、(置換基を有していても良い炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基及び置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基;又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、そして
R0、R1、R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なり、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表す、請求項24記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Aが、置換基を有するヘテロアリール基が、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール又はピロールである請求項24又は25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Aが、置換基を有するチオフェン又はチアゾールである請求項24又は25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Aが、置換基を有していても良いインドール、ベンゾフラン、フロピリジン、ピラゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランインドール、ベンゾフラン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソールである請求項24又は25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Aが、置換基を有していても良いベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェンある請求項24又は25の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Rが、炭素原子数1〜8のアルキル基である請求項24〜29の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R0、R1、R2、R3及びR4が、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシル基である請求項24〜30の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R0、R1、R2、R3及びR4が、水素原子である請求項24〜30の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- nが0で、mが1で、BがCR5(Q1)である請求項24〜32の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R5が水素原子である請求項24〜33の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が、置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基の環を構成する炭素原子を介して、C(R5)に結合している請求項24〜34の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が、置換基を有していても良い環構成元素として1若しくは2個の窒素原子を有する5員のヘテロアリール環と環構成元素として1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環若しくはベンゼン環との縮合環である請求項24〜35の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、ピリジン、イミダゾピリジン又はインドールである請求項24〜35の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1が、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イル又はインドール−3−イルである請求項24〜35の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q1の置換基を有していても良いヘテロアリール基における置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基及びカルボキシアミドから選択されるものである請求項24〜38の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- BがNQ2である請求項24〜32の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- nが1で、mが2である請求項24〜32、40の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q2が置換基として、
(1)(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基;
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基;
(3)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基;
から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基である請求項24〜32、40、41の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Q2が、置換基を有していても良いヘテロアリール基である請求項24〜32、40、41の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q2の置換基を有していても良いヘテロアリール基における置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及びカルボキシアミドから選択されるものである請求項43に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q2が、置換基を有していても良いヘテロアリール基の環を構成する炭素原子を介してBの窒素原子に結合している請求項43又は44に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q2が置換基を有していても良い環構成元素として1個の窒素原子、他のヘテロ原子として窒素原子又は硫黄原子を1個有する5員のヘテロアリール環とベンゼン環との縮合環である請求項43〜45の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Q2が置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イルである請求項43〜45の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の一般式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(式中、A1は、置換基として、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、置換基を有してもよいフェニル基、
で表される基、
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基、又は環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環を表し、ここで縮合環は、前述した5員のヘテロアリール基が有する置換基を有していても良く、更に、A1は、環を構成する炭素原子を介してCH(R6)Nと結合しており、
そして、R22及びR23は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基を表すか、
あるいは、R22、R23とR22及びR23が結合している窒素原子と一緒になって、環構成原子として、さらに1個の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有していても良い、4〜7員の環状の置換基を有していても良い飽和の含窒素飽和複素環を表し、
R6は、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、3〜7員のシクロアルキル基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、
そして、Xは、置換基として、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、アミノ基、炭素原子数1〜8のアルキルアミノ基、カルボキシアミド、フェニル基、ピリジル基又はフェニル基で置換された炭素数1〜5個のアルキル基から選択されるものを有していても良いヘテロアリール基を表す。) - A1が、置換基として、ハロゲン原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、(炭素原子数2〜12のジアルキル)アミノカルボニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基若しくはベンゼン環と環構成元素として1若しくは2個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環との縮合環を表し、
R6が、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、
そして、Xが、置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール環との縮合環である請求項48記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - A1が、置換基として、ハロゲン原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基若しくはベンゼン環と環構成元素として1若しくは2個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環との縮合環である請求項48又は49の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- A1が置換基を有するヘテロアリール基が、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール又はピロールである請求項48〜50の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- A1が、置換基を有するチオフェン又はチアゾールである請求項48〜50の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- A1が少なくとも1個の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜4のアルコキシ基で置換されたチオフェン又はチアゾールである請求項48〜50の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- A1が置換基を有していても良いインドール、ベンゾフラン、ピラゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランである請求項48記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- A1が置換基を有していても良い、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェンある請求項48記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xが、縮合環のヘテロアリール環を構成する炭素原子を介して、シクロプロピルに結合している請求項48〜55の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xの縮合環の置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及びカルボキシアミドから選択されるものである請求項48〜56の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xが、置換基を有していても良い環構成元素として1若しくは2個の窒素原子を有する5員のヘテロアリール環とベンゼン環との縮合環である請求項48〜57の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xが、置換基を有していても良いベンゾイミダゾール−2−イル又はインドール−3−イルである請求項48〜57の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xが、ベンゾイミダゾール−2−イルである請求項48〜57の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R6が、メチル基である請求項48〜60の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の一般式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(式中、A2は、置換基として、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、フェニル基、
で表される基、
1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基、及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なる、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基、又は環構成元素として1〜2個の同一又は異なる酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する5若しくは6員のヘテロ環とベンゼン環若しくはピリジン環との縮合環を表し、ここで縮合環は、前述した5員のヘテロアリール基が有する置換基を有していても良く、更に、A2は、環を構成する炭素原子を介してCH(R7)Nと結合しており、
そして、R24及びR25は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基を表すか、
あるいは、R24、R25とR24及びR25が結合している窒素原子と一緒になって、環構成原子として、さらに1個の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有していても良い、4〜7員の環状の置換基を有していても良い飽和の含窒素飽和複素環を表し、
R7は、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基、3〜7員のシクロアルキル基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基を表し、そして
Yが炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基;置換基を有していても良いアリールスルホニル基;置換基として、炭素原子数1〜8のアルキルカルボニル基、アダマンチルアミノカルボニル基、(置換基を有していても良い炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基及び置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基;置換基を有していても良いヘテロアリール基;又は置換基を有していても良いアリール基を表す。) - A2が、置換基として、ハロゲン原子、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及び(炭素原子数1〜8のアルキルオキシ)カルボニル基から選択されるものを少なくとも1つ有する環構成元素として1〜3個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール基若しくはベンゼン環と環構成元素として1若しくは2個の同一又は異なるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環との縮合環を表し、
R7が、水素原子、シアノ基、炭素原子数1〜8のアルキル基を表し、そして
Yが、置換基として、(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基、置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基、;又は置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール環との縮合環を表す、請求項62記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - A2が、置換基を有するチオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はピロールである請求項62又は63の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- A2が、置換基を有するチオフェン又はチアゾールである請求項62、63の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- A2が少なくとも1個の1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜4のアルコキシ基で置換されたチオフェン又はチアゾールである請求項62、63に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- A2が、置換基を有していても良いインドール、ベンゾフラン、ピラゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフランである請求項62又は63の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- A2が、置換基を有していても良いベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフランである請求項62又は63の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが置換基として、
(1)(炭素原子数1〜8のアルキル)アミノカルボニル基;
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いアリールアミノカルボニル基;
(3)ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、及び1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基から選択される置換基を有していても良いヘテロアリールアミノカルボニル基
から選択されるもので置換されていても良い炭素原子数1〜8のアルキル基である請求項62〜68の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Yが置換基として;
(1)(炭素原子数3〜5のアルキル)アミノカルボニル基、
(2)フェニルアミノカルボニル基、又は
(3)(チアゾール又はオキサゾール)アミノカルボニル基
から選択されるもので置換されたメチル基である請求項62〜68記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Yが、置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール基との縮合環である請求項62〜68の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yの置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール基との縮合環の置換基が、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ヒドロキシル基、炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数1〜8のアルコキシ基、炭素原子数1〜8のアルキルスルホニル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、1〜5個のハロゲン原子で置換された炭素原子数1〜8のアルコキシ基及びカルボキシアミドから選択されるものである請求項71に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが、置換基を有していても良いベンゼン環と5員のヘテロアリール基との縮合環で、ヘテロアリール環を構成する炭素原子を介してピロリジンの窒素原子に結合している請求項71又は72の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが置換基を有していても良い環構成元素として1個の窒素原子、他のヘテロ原子として窒素原子又は硫黄原子を1個有する5員のヘテロアリール環とベンゼン環との縮合環である請求項71又72の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが置換基を有していても良いベンゾイミダゾールである請求項71〜74の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R7が、メチル基である請求項62〜75の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- (1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−3−(1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)エチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(1R,2R)−3−(1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキシアミド)エチル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、及び
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−ブロモチアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - (R)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1―(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(S)−1−(2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(2−オキソエチル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(R)−1−(2−オキソエチル−2−(フェニルアミノ)エチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、及び
(R)−1−(3,3−ジメチルブチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - (1S,2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパンカルボキシアミド、
(1S,2S)−2−(ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(3R)−1−(1−オキソ−1−(フェニルアミノ)プロパン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド、
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボン酸
(1S,2S)−2−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、
(1R,2R)−2−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボキシアミド
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)チオフェン−2−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジエチルチオフェン−2−カルボキシアミド
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジエチルチオフェン−2−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(キノリン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(キノリン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(R)−1−(2−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(R)−1−(2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(R)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(R)−1−(2−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(R)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−メチル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)−2−(キノリン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−ブロモチオフェン−2−イル)エチル)−2−(キノリン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(3R)−1−(1−((アダマンタン−1−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(キノリン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N−((R)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N−((R)−1−(1H−インドール−6−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチオフェン−2−カルボキシアミド
(1R,2R)−5−((1R)−1−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチオフェン−2−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−シクロプロピル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−シクロプロピルフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(ピペラジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−クロロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
5−((R)−1−((1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキシアミド
5−((R)−1−((1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)エチル)−N,N−ジメチルチオフェン−2−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−(アゼパン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−(アゼパン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5,7−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−フェニルチアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チアゾール−5−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4,6−ジフルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((1R)−1−(5−(3−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((1R)−1−(5−(3−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(7−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(4−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロ−3−メチルベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−シアノベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((5−フルオロベンゾフラン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−2−メチル−1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)プロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−シクロヘキシル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−メチルプロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−2−(4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)−2−メチルプロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(R)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−(1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)シクロプロピル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N1−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキシアミド
(1R,2R)−N1−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−N2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボキシアミド
(R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(3,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−
1−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−
1−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル−2,2,2−d3)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1R,2R)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)エチル)−2−((3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(5−フルオロベンゾフラン−2−イル)ブチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((R)−1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド、及び
(1S,2S)−2−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−((S)−1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1〜79の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜79の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する電位依存性T型カルシウムチャネル阻害剤。
- 請求項1〜79の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する電位依存性T型カルシウムチャネルに関連する疾患の治療又は予防剤。
- 請求項1〜79の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療剤。
- 急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療ための、請求項1〜79の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
- ヒトにおける急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法が有効量の請求項1〜79の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
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