CN113214140A - 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用，所述衍生物用于预防或治疗疼痛类疾病。在福尔马林诱导致痛模型中结果显示，哌啶酰胺类衍生物的ED50值较阳性药普瑞巴林低，具有较好的镇痛活性。所述衍生物为具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本申请要求了申请日为2020年02月03日，申请号为202010078685.7，发明名称为“哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种通式I所示的哌啶酰胺类衍生物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体的设计、合成及生物活性评价，以及包含上述物质的药物组合物和用于预防与治疗疼痛类疾病的应用。
背景技术
疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验。痛觉是有机体内部的警戒系统，能引起防御性反应，具有保护作用，但是强烈或持久的疼痛会引起机体生理功能的紊乱，给人类造成直接影响，如影响食欲和睡眠、降低生活质量、丧失劳动力、经济收益下降、医疗经费增加等。疼痛影响大约20％的成年人群，许多患者疼痛未得到有效的治疗与缓解。
神经病理性疼痛是指：由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛，包括外周神经纤维和中枢神经系统，属于疼痛的一种，疼痛表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征。全球约有7-10％的人受到神经痛的困扰，并且其发病率随年龄增长而增加。目前用于治疗或者减轻神经病理性疼痛的药物主要有：非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug NSAIDs)、抗抑郁药、抗惊厥药及阿片类药物等。
神经痛的治疗方法主要是药物治疗辅助心理、行为疗法等无创手段，临床常用的药物有抗惊厥药、抗抑郁药、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、局麻药、阿片类镇痛药、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂等，其中前三类药物是治疗神经痛的首选用药。当前用作神经性疼痛一线治疗的药物包括抗惊厥药(加巴喷丁和普瑞巴林)，此类药物不经肝脏代谢，由肾脏排泄，因此肾功能不足或者正在做肾透析的患者需要谨慎用药，常见嗜睡，头昏、乏力、体重增加和共济失调等副作用。三环类抗抑郁药(如阿米替林，去甲阿米替林等)和5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂抗抑郁药(如文拉法辛，度洛西汀等)，此类药物副作用较强且应答率低。阿片类药物(吗啡、芬太尼、曲马多等)作为治疗神经病理性疼痛的二线药物，副作用非常明显，主要表现为呼吸抑制、便秘、恶心等，且长期用药容易产生耐药性和成瘾性。Sigma-1受体、H3受体、大麻素受体、NOP受体等是近年来研究较多的新靶点，偏向性mu受体激动剂也是目前的研究热点，但是这些靶点的研究基本处于初期，进入临床试验的较少。因此，寻找新的作用机理，研究镇痛活性高，副作用小的镇痛药具有重大意义。
σ1受体是最近兴起的用于神经病理性疼痛治疗的新靶点，许多研究表明其受体拮抗剂本身就具有镇痛作用。σ1受体基因被敲除的小鼠对福尔马林实验表现为痛不敏感，用σ1受体拮抗剂(氟哌啶醇)对小鼠进行预处理时，福尔马林诱导的疼痛明显减弱。相似地，Entrena及其同事在通过足底内注射辣椒素导致中枢敏化致痛的实验中，发现野生型(WT)小鼠诱导机械异常性疼痛，而σ1受体基因被敲除的小鼠无明显疼痛行为，并且σ1受体拮抗剂抑制这种疼痛行为。近年来我们课题组基于sigma-1受体拮抗剂合成了喹啉酮类、芳基嘧啶类及6-羟基哒嗪酮类衍生物用于神经病理性疼痛的治疗。西班牙Esteve公司于2012年研发了化合物S1RA，具有治疗神经性疼痛和增强阿片类药物的镇痛作用，目前正在进行II期临床试验。但目前仍然没有基于σ1受体用于抗神经痛的上市药物。
σ1受体最初用于镇痛是源于Chien和Pasternak发现sigma受体是内源性的抗阿片系统，Sigma-1受体的激动剂可以抵消阿片受体介导的镇痛效应，而相反，其拮抗剂(如氟哌啶醇)则强化阿片受体激动剂吗啡的镇痛效应。Carroll等于1992年通过体外测活发现phenazocine及其衍生物具有sigma-1受体与mu受体双重药理学活性，但未进行体内镇痛活性评估。Prezzavento课题组基于Carroll的前期研究，研究phenazocine对机械疼痛模型的镇痛效应，实验数据表明其镇痛作用可被μ受体拮抗剂纳洛酮、纳洛酮甲碘化物以及σ1激动剂PRE-084所拮抗，证明phenazocine同时作用σ1受体和μ受体起镇痛作用。该化合物具有双重药理学活性，镇痛活性较好，有望用于疼痛的治疗。2019年Mónica García提出通过药效团融合法，合成了基于σ1与μ受体双靶点的螺环十一烷类衍生物，具有镇痛活性。因此，寻找具有σ1受体拮抗剂与μ受体激动剂双重药理学活性的镇痛药具有重要的科学意义。
本发明旨在设计合成具有σ1受体拮抗剂与mu受体激动剂双重活性的单分子双靶点化合物通过体内外药理学实验对所合成化合物进行神经痛镇痛活性评价。优选出与σ1拮抗剂抗神经痛药物相比镇痛效应增强，同时不表现阿片类药物常见的副作用，治疗指数高的先导化合物。
如今，神经痛治疗已经成为一个世界性的医学难题。随着人们对疼痛的认识不断深入，因疼痛带来的困扰及生活质量的下降受到大家的密切关注，甚至把疼痛列入关系到全民健康的国家战略层面。因此，针对新的靶点，寻找和研究对神经痛有良好疗效的新颖化学结构药物具有重要的科学价值和社会意义。
本发明为发现更多作用于σ1与μ受体双靶点的更安全有效的抗神经痛药物分子提供科学依据和技术支撑。
本发明为发现更多、更安全有效的抗神经痛药物分子提供科学依据和技术支撑。
发明内容
本发明提供了一种哌啶酰胺类衍生物，可用于制备预防和治疗疼痛类疾病的药物，特别是在抗神经病理性疼痛方面的应用。
本发明提供了由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体；本发明所述的式I化合物为哌啶酰胺类衍生物，具有如下结构：
其中，R选自H、羰基、羟基或
其中R7选自未取代的C1-5的烷基或者卤素取代的C1-5的烷基；
Q为C或N；
W为C、N或氧原子；
R1选自卤素、未取代的C1-5的烷基或者卤素取代的C1-5的烷基；
R2、R3、R4、R5、R6独立地选自氢、烷氧基、卤素或未取代的C1-5的烷基或者卤素取代的C1-5的烷基中的一种；
R7、R8独立地选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-7环烷基。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代的C1-5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、戊基或异戊基。
在一些实施方式中，式I中，所述卤素取代的C1-5的烷基为二氯甲基、三氟甲基。
在一些实施方式中，式I中，所述烷氧基为C1-5的烷氧基。
在一些实施方式中，式I中，所述C1-5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
在一些实施方式中，式I中，所述C1-5烷氧基、C1-5烷基、C3-7环烷基的取代基独立地选自氨基、羟基、甲基、卤素中的一种或几种。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代的C1-5烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。
在一些实施方式中，式I中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I中，所述化合物选自下述化合物：
(1)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺
(2)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4氟苯基)乙酰胺
(3)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4甲基苯基)乙酰胺
(4)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
(5)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(6)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺
(7)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲基苯基)丙酰胺
(8)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-氟苯基)丙酰胺
(9)N-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
(10)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(3,4,5-三氟苯基)乙酰胺
(11)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺
(12)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺
(13)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺
(14)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
(15)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(16)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲基苯基)丙酰胺
(17)N-苯基-N-(2-(4-(N-(对甲苯基)乙酰氨基)哌啶-1-基)乙基)乙酰胺
(18)N-(对甲苯基)-N-(1-(2-(N-(对甲苯基)丙酰氨基)乙基)哌啶-4-基)丙酰胺
(19)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-(N-(对甲苯基)丙酰氨基)哌啶-1-基)乙基)丙酰胺
(20)N-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(N-苯基丙酰胺基)乙基)哌啶-4-基)丙酰胺
(21)N-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(N-苯基乙酰氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰胺
(22)N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺
(23)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)乙酰胺
(24)N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(25)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)丙酰胺
(26)N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丁酰胺
(27)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)丁酰胺
(28)N-(2-(4-(羟基(对甲苯基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(29)N-(2-(4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(30)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基)乙基)丙酰胺
(31)N-(3-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-基)丙基)-N-苯基丙酰胺
(32)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺
(33)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺
(34)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(1-苯基乙基)丙酰胺。
在一些实施方式中，所述药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；优选地，所述阴离子盐为盐酸盐或草酸盐。
在一些实施方式中，所述盐含0.5-3分子的水。
动物实验证明：本发明所述的哌啶酰胺类衍生物具有镇痛活性，该组化合物具有预防或治疗疼痛类疾病的作用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的前述技术方案中任一技术方案所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，以及药学上可接受的辅料(载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或者甜味剂等)。
本发明所述的辅料如赋形剂可为磷酸氢钙；粘合剂可以从玉米淀粉、明胶、阿拉伯树胶中选择；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可以包含如油脂等液体载体。
本发明化合物的有效剂量可与某种载体或惰性稀释剂一起口服。可以将其制成片剂、明胶胶囊、锭剂、混悬剂、糖浆剂等形式；这些制剂中应包含本发明的活性化合物或其盐的重量大概1％到99％，但是根据剂型的不同，这些活性化合物或其盐的活性物含量优选范围为4％到70％。
本发明通式I的化合物或其盐，每单位剂量的活性成分能提供约0.01mg到1000mg，含有通式I的化合物或其盐均可以通过常见的给药途径给予施用，如以口服可选胶囊、片剂、糖浆等形式；肠胃外施用可采用皮下注射、肌肉注射、静脉注射等注射液的形式；局部施用可选膏剂或者洗剂的形式，或者是以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用，每日的总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间，具体用量取决于病患的具体情况，例如健康情况、年龄、性别、体重和药物耐受性，可根据医师对疾病或病症的类型和严重性决定。本领域技术人员对通常所用的中枢神经系统类药物的有效剂量是熟知的，他们能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
本发明通式I的化合物可以具有手性中心。因此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式I化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。
此外，本发明提供的化合物以及由化合物组成的药物组成的药物组合物可应用于治疗和预防疼痛，所述疼痛包括为急性疼痛：软组织及关节急性损伤疼痛，手术后疼痛，产科疼痛，急性带状疱疹疼痛，痛风；慢性疼痛：软组织及关节劳损性或退变疼痛，椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛；顽固性疼痛：三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，椎间盘突出症，顽固性头痛；癌性疼痛：晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛；特殊疼痛类：血栓性脉管炎痛，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛等。
体外受体结合试验表明，本发明涉及的哌啶酰胺类化合物或其盐在福尔马林诱导致痛模型中表现出镇痛活性，因此本发明涉及的化合物有望用于治疗疼痛，特别是神经病理性疼痛。
本发明的有益技术效果：
动物实验证明，本发明所述的式I所示的化合物具有镇痛活性，在福尔马林诱导致痛模型中结果显示，哌啶酰胺类衍生物的ED50值较阳性药普瑞巴林低，具有较好的镇痛活性。
药学术语
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术。
本文所用术语“药学可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用术语“药学可接受的盐”或“其药学可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐。
本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文使用的“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。式I化合物含有不对称或手性中心，因此，存在不同的立体异构形式。分子式I的所有立体结构和混合物一样，包括外消旋混合物，作为目前申请的一部分。非对映体混合物能够分离成单独的非对映体，基于它们不同的物理化学性质，采用众所周知的手段反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。式I中的化合物可能存在着不同的互变异构形式，这些形式都包含在本申请范围内。
具体实施方式
以下将对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
合成路线
本发明通式I的化合物合成方法是先苯胺类化合物与含酰氯的碳链合成酰胺类化合物，再与哌啶环链接，最后还原羰基、酰基化得到哌啶酰胺类的系列衍生物。
反应通式如下：
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
所有温度为摄氏温度(℃)。
A、化合物合成实施例
实施例1：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺(目标化合物1)
反应式1
合成通法
1)2-氯-N-苯基乙酰胺的合成(中间体1)：
将1g(10.74mmol)苯胺，2.969g(21.48mmol)K2CO3溶于10mL丙酮，置于冰浴中搅拌至0℃。氯乙酰氯1.456g(12.89mmol)缓慢滴加，室温搅拌4小时。反应结束后加水淬灭，用EA萃取，再分别用稀NaOH溶液、饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠搅拌干燥，减压蒸馏除去溶剂，加入适量无水乙醇和石油醚加热溶清，冷却结晶，过滤并用石油醚洗涤滤饼，干燥得白色固体，收率约54.7％。
2)2-(4-苄基哌啶-1-基)-N-苯基乙酰胺的合成(中间体2)：
取单口烧瓶依次加入5g(29.48mmol)2-氯-N-苯基酰胺(中间体1)，150mL丙酮及7.562g(29.48mmol)4-苄基哌啶，8.149g(58.96mmol)K2CO3，在室温条件下反应8h。反应完成后加水淬灭，用适量EA萃取，饱和食盐水洗涤3次后有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用PE:EA＝1:1过柱，得到白色固体约8.5g，收率为81.57％。
3)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)苯胺的合成(中间体3)：
在单口烧瓶中加入4g(11.32mmol)中间体2及100mL无水THF，冰浴搅拌15min降温至0℃，然后缓慢加入LiAlH4(0.859g，22.64mmol)，转移到油浴锅于65℃条件下回流4h。反应结束后，冰浴冷却，缓慢加入乙醇淬灭反应，用EA萃取，分别用5％NaOH溶液、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，用PE:EA＝4:3过柱，得到橙色油状物2.322g，收率为60.46％。
4)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺的合成(目标化合物1)
在单口烧瓶中加入2.322g(6.84mmol)中间体3、4.152g(41.04mmol)三乙胺及80mLDCM，在冰浴条件下搅拌15min，降温至0℃，缓慢滴加1.611g(20.52mmol)乙酰氯，继续冰浴搅拌1h。反应结束后，加入饱和NaHCO3淬灭，用DCM萃取并依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂。先用PE:EA＝1:2冲洗，再用DCM:MeOH＝25:1过柱。得到黄棕色透明油状物2.562g，收率为68.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝10.1,4.7Hz,2H),7.37–7.29(m,1H),7.26(t,J＝7.3Hz,2H),7.23–7.14(m,3H),7.12(d,J＝7.0Hz,2H),3.87–3.79(m,2H),2.84(d,J＝11.4Hz,2H),2.50(d,J＝7.1Hz,2H),2.48–2.41(m,2H),1.90(t,J＝10.9Hz,2H),1.82(s,3H),1.58(d,J＝13.0Hz,2H),1.53–1.43(m,1H),1.32–1.15(m,2H).MS(ESI)m/z＝337.2([M+H]+)
实施例2：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4氟苯基)乙酰胺(目标化合物2)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤1)中将苯胺换成对氟苯胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(t,J＝7.4Hz,2H),7.23–7.15(m,3H),7.15–7.04(m,4H),3.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.82(d,J＝11.4Hz,2H),2.51(d,J＝7.1Hz,2H),2.43(t,J＝7.0Hz,2H),1.92–1.84(m,2H),1.81(s,3H),1.58(d,J＝13.1Hz,2H),1.48–1.43(m,1H),1.29–1.16(m,2H).MS(ESI)m/z＝355.2([M+H]+)
实施例3：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4甲基苯基)乙酰胺(目标化合物3)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤1)中将苯胺换成对甲基苯胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.24(m,2H),7.20–7.15(m,3H),7.12(dd,J＝5.1,3.1Hz,2H),7.09–7.05(m,2H),3.86–3.76(m,2H),2.85(d,J＝11.3Hz,2H),2.51(d,J＝7.1Hz,2H),2.47–2.42(m,2H),2.37(s,3H),1.90(t,J＝11.1Hz,2H),1.81(s,3H),1.58(d,J＝13.1Hz,2H),1.53–1.42(m,1H),1.30–1.18(m,2H).MS(ESI)m/z＝351.2([M+H]+)
实施例4：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(目标化合物
4)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤1)中将苯胺换成对甲氧基苯胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(t,J＝7.4Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.14–7.07(m,4H),6.91–6.87(m,2H),3.82(s,3H),3.82–3.76(m,2H),2.85(d,J＝11.4Hz,2H),2.51(d,J＝7.1Hz,2H),2.46–2.42(m,2H),1.90(t,J＝11.0Hz,2H),1.81(s,3H),1.59(d,J＝12.9Hz,2H),1.54–1.43(m,1H),1.33–1.16(m,2H).MS(ESI)m/z＝367.2([M+H]+)
实施例5：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺(目标化合物5)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤4)中将乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.34(m,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),7.25(dd,J＝10.4,4.2Hz,2H),7.21–7.14(m,3H),7.14–7.07(m,2H),3.88–3.78(m,2H),2.84(d,J＝11.4Hz,2H),2.50(d,J＝7.1Hz,2H),2.48–2.42(m,2H),2.02(q,J＝7.3Hz,2H),1.96–1.83(m,2H),1.58(d,J＝12.9Hz,2H),1.54–1.42(m,1H),1.29–1.19(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝351.3([M+H]+)
实施例6：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(目标化合物
6)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤1)中所用苯胺换成对甲氧基苯胺，合成步骤4)中将乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(dd,J＝8.0,6.8Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.05(m,4H),6.88(t,J＝8.9Hz,2H),3.82(s,3H),3.81–3.76(m,2H),2.85(d,J＝11.3Hz,2H),2.51(d,J＝7.0Hz,2H),2.47–2.42(m,2H),2.01(q,J＝7.5Hz,2H),1.90(t,J＝10.9Hz,2H),1.59(d,J＝12.8Hz,2H),1.54–1.42(m,1H),1.35–1.13(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝381.3([M+H]+)
实施例7：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲基苯基)丙酰胺(目标化合物7)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤1中所用苯胺换成对甲基苯胺，合成步骤4)中将乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(t,J＝7.3Hz,2H),7.20–7.11(m,5H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),3.83–3.77(m,2H),2.85(d,J＝11.4Hz,2H),2.50(d,J＝7.1Hz,2H),2.47–2.42(m,2H),2.37(s,3H),2.02(q,J＝7.4Hz,2H),1.90(t,J＝10.8Hz,2H),1.58(d,J＝13.0Hz,2H),1.55–1.42(m,1H),1.32–1.18(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝365.2([M+H]+)
实施例8：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-氟苯基)丙酰胺(目标化合物8)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤1)中所用苯胺换成对氟苯胺，合成步骤4)中将乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.23(m,2H),7.22–7.15(m,3H),7.14–7.11(m,2H),7.10–7.04(m,2H),3.79(t,J＝7.1Hz,2H),2.83(d,J＝11.5Hz,2H),2.51(d,J＝7.1Hz,2H),2.46–2.41(m,2H),2.05–1.96(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.59(d,J＝12.9Hz,2H),1.55–1.43(m,1H),1.28–1.16(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝369.2([M+H]+)
实施例9：N-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺(目标化合
物9)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤1)中所用苯胺换成2-氨基-3-氟吡啶，合成步骤4)中将乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝4.3Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.30–7.22(m,3H),7.21–7.14(m,1H),7.12–7.05(m,2H),3.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.73(d,J＝11.4Hz,2H),2.52(t,J＝6.8Hz,2H),2.44(d,J＝6.8Hz,2H),2.13(s,2H),1.85(t,J＝10.8Hz,2H),1.48(d,J＝13.0Hz,2H),1.42–1.36(m,1H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H),1.02–0.89(m,2H).MS(ESI)m/z＝370.2([M+H]+)
实施例10：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(3,4,5-三氟苯基)乙酰胺(目标化
合物10)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤1)中所用苯胺换成3,4,5-三氟苯胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J＝9.1,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),7.08–6.98(m,2H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.85(s,2H),2.53(d,J＝7.1Hz,2H),2.47(s,2H),2.09–1.92(m,2H),1.88(s,3H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.58–1.45(m,1H),1.26(dd,J＝8.2,5.9Hz,2H).MS(ESI)m/z＝391.2([M+H]+)
实施例11：N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺(目标化合物11)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤2)中所用的4-苄基哌啶换成4-(4-氟苄基)哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.36–7.25(m,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,2H),7.07(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),6.94(t,J＝8.7Hz,2H),3.86–3.81(m,2H),2.84(d,J＝11.3Hz,2H),2.49–2.43(m,4H),1.90(t,J＝10.9Hz,2H),1.82(s,3H),1.56(d,J＝12.5Hz,2H),1.51–1.38(m,1H),1.30–1.10(m,2H).MS(ESI)m/z＝355.2([M+H]+)
实施例12：N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(目标化
合物12)
与实施例1的区别仅在于：将合成步骤1)中的苯胺换成对氟苯胺，合成步骤2)中所用的4-苄基哌啶换成4-(4-氟苄基)哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.16(m,2H),7.12–7.01(m,4H),7.00–6.91(m,2H),3.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.83(d,J＝11.5Hz,2H),2.46(dt,J＝14.0,6.0Hz,4H),1.94–1.85(m,2H),1.81(s,3H),1.57(d,J＝12.9Hz,2H),1.44–1.36(m,1H),1.29–1.11(m,2H).MS(ESI)m/z＝373.2([M+H]+)
实施例13：N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺(目标
化合物13)
与实施例1的区别仅在于：将合成步骤1)中的苯胺换成对甲基苯胺，合成步骤2)中所用的4-苄基哌啶换成4-(4-氟苄基)哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(dt,J＝8.7,2.7Hz,4H),6.94(t,J＝8.7Hz,2H),3.83–3.78(m,2H),2.84(d,J＝11.4Hz,2H),2.50–2.41(m,4H),2.37(s,3H),1.89(t,J＝10.8Hz,2H),1.81(s,3H),1.56(d,J＝12.6Hz,2H),1.50–1.38(m,1H),1.28–1.16(m,2H).MS(ESI)m/z＝369.2([M+H]+)
实施例14：N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(目
标化合物14)
与实施例1的区别仅在于：将合成步骤1)中的苯胺换成对甲氧基苯胺，合成步骤2)中所用的4-苄基哌啶换成4-(4-氟苄基)哌啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13–7.05(m,4H),6.97–6.87(m,4H),3.83(s,3H),3.81–3.73(m,2H),2.85(d,J＝11.4Hz,2H),2.51–2.41(m,4H),1.90(t,J＝10.8Hz,2H),1.81(s,3H),1.57(d,J＝12.5Hz,2H),1.50–1.38(m,1H),1.28–1.17(m,2H).MS(ESI)m/z＝385.2([M+H]+)
实施例15：N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺(目标化合物15)
与实施例1的区别仅在于：合成步骤2)中所用的4-苄基哌啶换成4-(4-氟苄基)哌啶，合成步骤4)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.36(m,2H),7.36–7.27(m,1H),7.19(dd,J＝5.1,3.2Hz,2H),7.06(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),6.93–6.85(m,2H),3.83(t,J＝7.1Hz,2H),2.85(d,J＝11.1Hz,2H),2.46(t,J＝7.4Hz,4H),2.03(q,J＝7.3Hz,2H),1.90(t,J＝11.1Hz,2H),1.56(d,J＝12.6Hz,2H),1.48–1.39(m,1H),1.27–1.14(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝369.2([M+H]+)
实施例16：N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲基苯基)丙酰胺(目标
化合物16)
与实施例1的区别仅在于：将合成步骤1)中的苯胺换成对甲基苯胺，合成步骤2)中所用的4-苄基哌啶换成4-(4-氟苄基)哌啶，合成步骤4)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.09–7.03(m,4H),6.97–6.91(m,2H),3.85–3.76(m,2H),2.87(d,J＝10.4Hz,2H),2.47(t,J＝8.0Hz,4H),2.37(s,3H),2.02(q,J＝7.4Hz,2H),1.92(t,J＝11.1Hz,2H),1.57(d,J＝12.5Hz,2H),1.50–1.39(m,1H),1.24(d,J＝14.4Hz,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI)m/z＝383.2([M+H]+)
实施例17：N-苯基-N-(2-(4-(N-(对甲苯基)乙酰氨基)哌啶-1-基)乙基)乙酰胺
(目标化合物17)
反应式2
合成通法：
1)4-(对甲苯基亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成(中间体4)：
在250mL单口烧瓶中加入10g(50.19mmol)N-Boc哌啶酮、180mL甲苯，再加入5.609g对甲苯胺；加热回流搅拌，点板检测，待反应结束后，旋除甲苯，加入饱和食盐水洗涤，用EA萃取后无水NaSO4干燥，旋除溶剂得黄棕色油状物，收率约为90％，纯度较好可直接进行下一步反应。
2)4-(对甲苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成(中间体5)：
将2g(7.29mmol)中间体4加入圆底烧瓶中，并加入40mL无水乙醇，再加入0.331g(8.75mmol)NaBH4，然后在室温条件下搅拌2h；反应结束后加入EA萃取，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水NaSO4干燥，旋除溶剂后得黄色固体1.38g，收率约为68.49％，粗产物纯度较好，直接用于下一步反应。
3)N-(对甲苯基)哌啶-4-胺盐酸盐的合成(中间体6)：
将1.38g(4.99mmol)中间体5加入圆底烧瓶中，依次加入9mL DCM及4.5mLTFA于室温条件下搅拌1h；反应结束后，旋干得黄色油状物，加入少量甲醇、适量水，再用5N NaOH溶液调节至碱性，加入适量饱和食盐水用EA萃取，有机层用无水NaSO4干燥。旋除溶剂得棕褐色油状物，加EA溶解，缓慢滴加乙酸乙酯盐酸气，有固体析出，静置过夜，过滤得棕色固体。
4)N-苯基-2-(4-(对甲苯基氨基)哌啶-1-基)乙酰胺的合成(中间体7)：
在100mL圆底烧瓶中加入0.83g(4.362mmol)中间体6，加入30mL丙酮溶解，随后加入1.10g(7.93mmol)K2CO3，在室温搅拌的条件下缓慢加入0.673g(3.97mmol)中间体1，继续室温搅拌8h。反应结束后，加水淬灭，用EA萃取用饱和食盐水洗涤，有机相用无水NaSO4干燥，旋除溶剂得棕褐色固体，点板用PE:EA＝1:1过柱得0.96g黄棕色固体，收率约为74.8％。
5)1-(2-(苯基氨基)乙基)-N-(对甲苯基)哌啶-4-胺的合成(中间体8)：
在双口烧瓶中加入中间体7(0.96g,2.97mmol)及无水THF 20mL，冰浴搅拌15min降温至0℃，然后缓慢加入LiAlH4(0.225g，5.936mmol)，转移到油浴锅于65℃条件下回流4h。反应结束后，冰浴冷却，缓慢加入乙醇淬灭反应，用EA萃取，分别用稀NaOH溶液、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，用PE:EA＝1:1过柱，得到棕色油状物0.90g，收率为97.9％。
6)N-苯基-N-(2-(4-(N-(对甲苯基)乙酰氨基)哌啶-1-基)乙基)乙酰胺的合成(目标化合物17)
将0.9g(2.91mmol)中间体8溶解于30mL DCM中，再加入1.77g(17.46mmol)三乙胺，在冰浴条件下搅拌15min，降温至0℃，缓慢滴加0.685g(8.73mmol)乙酰氯，继续冰浴搅拌1h。反应结束后，加入饱和NaHCO3淬灭，用DCM萃取并依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂。先用DCM:MeOH＝25:1冲洗，再用PE:EA＝1:1(加痕量三乙胺)过柱。得到黄棕色透明油状物0.83g，收率为81.21％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.27(m,3H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝6.9Hz,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),4.57(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),3.75(t,J＝7.1Hz,2H),2.84(d,J＝9.7Hz,2H),2.43(t,J＝7.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.09(t,J＝11.5Hz,2H),1.78(s,3H),1.73(s,3H),1.68(s,2H),1.30(dd,J＝22.8,10.6Hz,2H).MS(ESI)m/z＝394.2([M+H]+)
实施例18：N-(对甲苯基)-N-(1-(2-(N-(对甲苯基)丙酰氨基)乙基)哌啶-4-基)丙
酰胺(目标化合物18)
与实施例17的区别仅在于：将合成中间体1的步骤1)中的苯胺换成对甲基苯胺，将合成步骤6)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝7.9Hz,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),4.59(tt,J＝12.1,3.7Hz,1H),3.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.85(d,J＝10.5Hz,2H),2.46–2.40(m,2H),2.38(s,3H),2.35(s,3H),2.10(t,J＝11.4Hz,2H),1.95(dq,J＝25.2,7.4Hz,4H),1.70(d,J＝11.4Hz,2H),1.37–1.29(m,2H),0.98(q,J＝7.3Hz,6H).MS(ESI)m/z＝436.2([M+H]+)
实施例19：N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-(N-(对甲苯基)丙酰氨基)哌啶-1-基)乙基)丙
酰胺(目标化合物19)
与实施例17的区别仅在于：将合成中间体1的步骤1)中的苯胺换成对氟苯胺，将合成中间体4的步骤中的对甲苯胺换成对氟苯胺，将合成步骤6)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.15–7.07(m,2H),7.00–6.92(m,4H),4.60(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),3.71(t,J＝6.8Hz,2H),2.82(d,J＝10.9Hz,2H),2.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.40(s,3H),2.08(dd,J＝19.6,8.3Hz,2H),1.94(dq,J＝14.9,7.4Hz,4H),1.70(d,J＝11.1Hz,2H),1.33–1.24(m,2H),0.99(td,J＝7.4,5.1Hz,6H).MS(ESI)m/z＝440.2([M+H]+)
实施例20：N-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(N-苯基丙酰胺基)乙基)哌啶-4-基)丙酰胺
(目标化合物20)
与实施例17的区别仅在于：将合成中间体4的步骤中的对甲苯胺换成对氟苯胺，合成步骤6)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.25(m,3H),7.14–7.09(m,3H),7.08–7.06(m,1H),7.05–7.01(m,2H),4.60(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),3.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.87(d,J＝10.0Hz,2H),2.44(t,J＝7.0Hz,2H),2.11(t,J＝11.4Hz,2H),1.99(q,J＝7.4Hz,2H),1.90(q,J＝7.4Hz,2H),1.70(d,J＝11.4Hz,2H),1.30–1.21(m,2H),1.00(q,J＝7.3Hz,6H).MS(ESI)m/z＝426.2([M+H]+)
实施例21：N-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(N-苯基乙酰氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰胺
(目标化合物21)
与实施例17的区别仅在于：将合成中间体4的步骤中的对甲苯胺换成对氟苯胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.26(m,3H),7.17–7.10(m,3H),7.10–7.01(m,3H),4.59(tt,J＝12.2,3.9Hz,1H),3.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.86(d,J＝11.2Hz,2H),2.44(t,J＝7.1Hz,2H),2.10(t,J＝11.3Hz,2H),1.79(s,3H),1.73(s,3H),1.69(s,2H),1.33–1.21(m,2H).MS(ESI)m/z＝398.2([M+H]+)
实施例22：N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺(目标化合物22)
合成4-苯氧基哌啶，反应式为：
1)在三口烧瓶中加入5g(24.84mmol)的4-羟基-N-Boc哌啶，加入175mL无水THF溶解，常温搅拌的条件下加入苯酚3.04g(32.30mmol)以及三苯基磷8.47g(32.30mmol)，然后置于冰浴条件下搅拌，15min后缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)6.53g(32.30mmol)，滴加完毕后移至室温继续搅拌18h，反应结束后直接旋除溶剂，点板用PE:EA＝5:1过柱，得近似无色油状物6.43g，收率约为77.75％。
2)将上述合成的中间体9(5.28g，19.04mmol)溶于4M HCl/二氧六环(40mL)中于室温条件下搅拌，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入少量EA搅拌，若不析出固体，缓慢滴加少量甲基叔丁基醚析出白色固体得2.36g，收率约为58.65％。
随后按实施例1的合成方法，仅是将实施例1中的步骤2)中的4-苄基哌啶换成4-苯氧基哌啶制备得到目标化合物22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.38(m,2H),7.37–7.31(m,1H),7.30–7.20(m,4H),7.03–6.82(m,3H),4.33–4.24(m,1H),3.85(t,J＝7.0Hz,2H),2.73(d,J＝4.4Hz,2H),2.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.29(d,J＝8.1Hz,2H),2.01–1.91(m,2H),1.84(s,3H),1.81–1.70(m,2H).MS(ESI)m/z＝339.2([M+H]+)
实施例23：N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)乙酰胺(目标化合物
23)
与实施例22的区别仅在于：在按照实施例1的合成方法合成的步骤中，将步骤1)中的苯胺换成对氟苯胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.19(m,4H),7.15–7.03(m,2H),6.98–6.82(m,3H),4.35–4.23(m,1H),3.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(d,J＝4.4Hz,2H),2.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.26(t,J＝7.7Hz,2H),2.01–1.89(m,2H),1.83(s,3H),1.79–1.68(m,2H).MS(ESI)m/z＝357.2([M+H]+)
实施例24：N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺(目标化合物24)
与实施例22的区别仅在于：在按照实施例1的合成方法合成的步骤中，将步骤4)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.37(m,2H),7.35–7.30(m,1H),7.28–7.20(m,4H),6.95–6.85(m,3H),4.27(tt,J＝7.6,3.7Hz,1H),3.84(t,J＝7.0Hz,2H),2.78–2.70(m,2H),2.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.27(t,J＝8.9Hz,2H),2.04(q,J＝7.4Hz,2H),1.98–1.89(m,2H),1.81–1.68(m,2H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI)m/z＝353.2([M+H]+)
实施例25：N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)丙酰胺(目标化合物
25)
与实施例22的区别仅在于：在按照实施例1的合成方法合成的步骤中，将步骤1)中的苯胺换成对氟苯胺，将步骤4)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.18(m,4H),7.14–7.06(m,2H),6.95–6.86(m,3H),4.34–4.24(m,1H),3.82(t,J＝6.8Hz,2H),2.74(d,J＝4.5Hz,2H),2.51(t,J＝6.8Hz,2H),2.28(s,2H),2.02(q,J＝7.4Hz,2H),1.97(dd,J＝10.0,5.9Hz,2H),1.82–1.68(m,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝371.2([M+H]+)
实施例26：N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丁酰胺(目标化合物26)
与实施例22的区别仅在于：在按照实施例1的合成方法合成的步骤中，将步骤4)中的乙酰氯换成丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.38(m,2H),7.37–7.29(m,1H),7.29–7.18(m,4H),6.95–6.85(m,3H),4.27(tt,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.84(t,J＝7.0Hz,2H),2.79–2.70(m,2H),2.51(t,J＝7.0Hz,2H),2.27(t,J＝8.9Hz,2H),2.01(dd,J＝14.1,6.8Hz,2H),1.98–1.91(m,2H),1.80–1.69(m,2H),1.64–1.52(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝367.2([M+H]+)
实施例27：N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)丁酰胺(目标化合物
27)
与实施例22的区别仅在于：在按照实施例1的合成方法合成的步骤中，将步骤1)中的苯胺换成对氟苯胺，将步骤4)中的乙酰氯换成丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.18(m,4H),7.13–7.06(m,2H),6.95–6.86(m,3H),4.28(dt,J＝11.7,3.8Hz,1H),3.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.73(d,J＝4.7Hz,2H),2.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.26(t,J＝8.9Hz,2H),1.98(t,J＝7.4Hz,2H),1.96–1.92(m,2H),1.80–1.70(m,2H),1.64–1.53(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝385.2([M+H]+)
实施例28：N-(2-(4-(羟基(对甲苯基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺(目
标化合物28)
与实施例1的区别仅在于：将步骤2)中的4-苄基哌啶换成哌啶-4-基(对甲苯基)甲醇、将步骤4)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.35(m,2H),7.35–7.28(m,1H),7.18–7.12(m,6H),4.28(d,J＝7.8Hz,1H),3.87–3.75(m,2H),2.92(d,J＝10.9Hz,1H),2.79(d,J＝11.0Hz,1H),2.44(t,J＝7.3Hz,2H),2.33(s,3H),2.06–1.99(m,2H),1.95(dd,J＝19.6,9.3Hz,2H),1.85(dd,J＝14.9,10.9Hz,1H),1.60–1.50(m,1H),1.38–1.29(m,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,1H),1.23–1.13(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝381.2([M+H]+)
实施例29：N-(2-(4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺(目标化合物
29)
与实施例1的区别仅在于：将步骤2)中的4-苄基哌啶换成4-(4-甲基苄基)哌啶、将步骤4)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.27–7.22(m,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),3.91–3.85(m,2H),2.89(d,J＝11.4Hz,2H),2.51(t,J＝6.9Hz,4H),2.36(s,3H),2.08(q,J＝7.4Hz,2H),1.95(t,J＝10.8Hz,2H),1.63(d,J＝12.7Hz,2H),1.51-1.44(m,1H),1.27–1.16(m,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝365.2([M+H]+)
实施例30：N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基)乙基)丙酰胺(目标
化合物30)
与实施例1的区别仅在于：将步骤1)中的苯胺换成对氟苯胺，将步骤2)中的4-苄基哌啶换成4-(4-甲基苄基)哌啶、将步骤4)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.16(m,2H),7.11–7.04(m,4H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),3.79(t,J＝7.1Hz,2H),2.82(d,J＝11.4Hz,2H),2.48–2.40(m,4H),2.31(s,3H),2.05–1.96(m,2H),1.88(t,J＝10.8Hz,2H),1.58(d,J＝12.7Hz,2H),1.46–1.38(m,1H),1.26–1.14(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝383.2([M+H]+)
实施例31：N-(3-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-基)丙基)-N-苯基丙酰胺(目标化
合物31)
反应式3：
合成通法：
1)1-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酮的合成(中间体11)：
在双口烧瓶中加入11.08g(58.42mmol)4-甲酰氯-N-乙酰基哌啶及100ml甲苯，室温条件下缓慢加入23.37g(175.25mmol)无水AlCl3，移至油浴锅70℃加热回流过夜，反应结束后，减压蒸馏旋除甲苯，冷却至0℃，缓慢加入冰水，用EA萃取，分别用NaCO3溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。PE:EA＝1:1点板过柱得棕褐色油状物13.16g，收率为91.8％。
2)哌啶-4-基(对甲苯基)甲酮盐酸盐的合成(中间体12)：
将中间体11溶解于105mL的THF中，加入170mL 3M HCl后移至油浴锅65℃回流过夜，待反应完成后，旋除溶剂，加入正己烷及少量无水乙醇重结晶，得白色固体9.66g，收率约为75.1％。
3)(1-(3-氯丙基)哌啶-4-基)(对-甲苯基)甲酮的合成(中间体13)：
将中间体12(哌啶-4-基(对甲苯基)甲酮盐酸盐)5g(20.86mmol)溶于150mL丙酮中，加入11.53(83.44mmol)K2CO3，缓慢加入1-溴-3-氯丙烷4.93g(31.28mmol)，继续在室温条件下搅拌18h，反应结束后，加入烯NaOH溶液，用EA萃取，再用食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，用PE:EA＝1:1(加入痕量三乙胺)点板过柱，得黄色固体2.38g，收率为40.8％。
4)(1-(3-(苯基氨基)丙基)哌啶-4-基)(对甲苯基)甲酮的合成(中间体14)：
在单口烧瓶中加入中间体13((1-(3-氯丙基)哌啶-4-基)(对-甲苯基)甲酮)1g(3.57mmol)，加入20mL乙腈溶解，随后将0.44g(4.65mmol)苯胺加入其中，在室温下依次加入1.81g(17.87mmol)三乙胺、0.03g(0.18mmol)KI，加热至70℃回流过夜；反应结束后，冷却至室温，旋除溶剂后加入烯NaOH溶液搅拌，用EA萃取，用饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥，旋干试剂，用PE:EA＝35:15(加痕量三乙胺点板过柱)，得黄褐色固体0.24g，收率约为20.0％。
5)N-(3-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-基)丙基)-N-苯基丙酰胺的合成(目标化合物31)：
在单口烧瓶中加入0.24g(0.713mmol)中间体14、0.433g(4.28mmol)三乙胺及10mLDCM，在冰浴条件下搅拌15min，降温至0℃，缓慢滴加0.20g(2.14mmol)丙酰氯，继续冰浴搅拌1h。反应结束后，加入饱和NaHCO3淬灭，用DCM萃取并依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂。先用PE:EA＝1:1过柱。得到黄色透明油状物0.24g，收率为86.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.45–7.38(m,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),7.18–7.15(m,2H),3.77–3.69(m,2H),3.19–3.10(m,1H),2.94(d,J＝11.6Hz,2H),2.40(s,3H),2.40–2.35(m,2H),2.10–1.99(m,4H),1.86–1.70(m,6H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝393.2([M+H]+)
实施例32：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺(目标化合物
32)
与实施例1的区别仅在于：将步骤1)中的苯胺换成2-氨基吡啶，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),7.73(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.31–7.23(m,3H),7.23–7.14(m,2H),7.13–7.09(m,2H),3.98(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(d,J＝11.6Hz,2H),2.55–2.46(m,4H),2.00(s,3H),1.89(td,J＝11.7,2.0Hz,2H),1.55(d,J＝13.3Hz,2H),1.46–1.37(m,1H),1.14(qd,J＝12.4,3.7Hz,2H).MS(ESI)m/z＝338.2([M+H]+)
实施例33：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺(目标化合物
33)
与实施例1的区别仅在于：将步骤1)中的苯胺换成2-氨基吡啶、将步骤4)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53–8.45(m,1H),7.73(td,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.29–7.23(m,3H),7.22–7.14(m,2H),7.13–7.08(m,2H),3.99–3.93(m,2H),2.82(d,J＝11.6Hz,2H),2.55–2.46(m,4H),2.21(q,J＝7.3Hz,2H),1.90(td,J＝11.7,2.1Hz,2H),1.56(d,J＝13.4Hz,2H),1.46–1.35(m,1H),1.21–1.13(m,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z＝352.2([M+H]+)
实施例34：N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(1-苯基乙基)丙酰胺(目标化合物34)
与实施例1的区别仅在于：将步骤1)中的苯胺换成α-甲基苄胺、将步骤4)中的乙酰氯换成丙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,3H),7.25(td,J＝7.5,3.9Hz,4H),7.21–7.13(m,1H),7.12–7.06(m,2H),3.23–3.07(m,2H),2.69–2.60(m,2H),2.47(dd,J＝9.8,4.9Hz,3H),2.38(dd,J＝14.8,7.3Hz,2H),2.30–2.12(m,1H),1.96–1.77(m,2H),1.71(td,J＝11.7,2.0Hz,1H),1.60(d,J＝6.9Hz,1H),1.58–1.51(m,2H),1.50–1.47(m,2H),1.42–1.34(m,1H),1.29–1.13(m,5H).MS(ESI)m/z＝379.2([M+H]+)
表1实施例1-34制备的化合物编号及其结构式
B、药理方面实施例
实施例35：sigma-1(细胞)受体膜的制备及配体亲和性的测定
sigma-1(细胞)受体膜的制备
细胞CHO-sigma-1由-80℃冰箱取出后自然解冻，1000g离心10min，沉淀加入匀浆液A，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心15min，弃上清液，取沉淀，再次加入A缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料
同位素配基3H-Pentazocine(货号：NET 1056)，MICROSCINT PS闪烁液(货号：94-1249C)购于Perkin-Elmer公司；
细GF/C滤膜(货号：1822-047)，购于Whatman公司；
氟哌啶醇、Tris购于Sigma-Aldrich公司；
细胞均为药理实验室细胞房所培养的细胞株，仓鼠卵巢细胞转染相应的受体蛋白，购自Perkin-Elmer和金斯瑞。
实验仪器
pH计(型号PHS-3C)购自上海精科；精密电子天平(型号MS105DU)购自METTLERTOLEDO；液体闪烁计数仪(型号425-304)购自芬兰HIDEX；MicroBeta液闪仪(型号2450-0010)购自Perkin-Elmer公司；
高速分散机(型号IKA-T10)购自IKA。
实验方法
(I)实验所需溶液的配制：
A：用于制备sigma-1、μ：50mM的Tris-HCl缓冲液：取96.8g Tris溶于双蒸水中总体积为4000ml，用HCl调pH为7.5，稀释到16000mL，pH＝7.4
(II)CHO-sigma-1受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液A制成8mg/ml膜的混悬液，备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μl。
第三步：总结合管(TB)加入100μl A液，非特异性结合管(NB)加入氟哌啶醇100μl(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(SB)加入100μl受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体4nM[3H]-Pentazocine 10μl。
第五步：将各反应管25℃温孵120min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C板提前用0.5％PEI浸泡1h以上，过滤后将滤膜于烘箱60℃烘干，贴上底膜后加入45μl闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
(III)数据处理和统计分析
TB：总结合常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
实施例36：mu(细胞)受体膜的制备及配体亲和性的测定
μ(细胞)受体膜的制备
细胞CHO-μ由-80℃冰箱取出后自然解冻，1000g离心10min，沉淀加入匀浆液A，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心15min，弃上清液，取沉淀，再次加入A缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料
同位素配基3H-DAMGO(货号：NET902)，MICROSCINT PS闪烁液(货号：94-1249C)购于Perkin-Elmer公司；
细GF/C滤膜(货号：1822-047)，购于Whatman公司；
DAMGO、Tris购于Sigma-Aldrich公司；
细胞均为药理实验室细胞房所培养的细胞株，仓鼠卵巢细胞转染相应的受体蛋白，购自Perkin-Elmer和金斯瑞。
实验仪器
pH计(型号PHS-3C)购自上海精科；精密电子天平(型号MS105DU)购自METTLERTOLEDO；液体闪烁计数仪(型号425-304)购自芬兰HIDEX；MicroBeta液闪仪(型号2450-0010)购自Perkin-Elmer公司；
高速分散机(型号IKA-T10)购自IKA。
实验方法
(I)实验所需溶液的配制：
A：用于制备sigma-1、μ：50mM的Tris-HCl缓冲液：取96.8g Tris溶于双蒸水中总体积为4000ml，用HCl调PH为7.5，稀释到16000mL，pH＝7.4
(II)CHO-mu受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液A制成8mg/ml膜的混悬液，备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μl。
第三步：总结合管(TB)加入100μl A液，非特异性结合管(NB)加入DAMGO 100μl(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(SB)加入100μl受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体4nM[3H]-DAMGO 10μl。
第五步：将各反应管25℃温孵40min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C板提前用0.5％PEI浸泡1h以上，过滤后将滤膜于烘箱60℃烘干，贴上底膜后加入45μl闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
(III)数据处理和统计分析
TB：总结合常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
实施例37：福尔马林诱导致痛模型
(1)实验动物信息
SD雄性大鼠，6-8周龄230-280g，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。
(2)主要试剂
受试阳性药：普瑞巴林；纯净水，购自杭州娃哈哈；PEG400，购自威尔化工；生理盐水，购自石家庄四药；甲醛溶液，购自Sigma-Adrich。
(3)实验仪器
电子天平(型号：TP6001N)购自上海精密科学仪器有限公司；
精密电子天平(型号：BS224s)购自赛多利斯科学仪器(北京)公司；
疼痛自动分析系统(型号：ANTE)购自安徽淮北正华。
(4)实验方法
取体重合格的雄性SPF级SD大鼠随机分为模型组(即：溶媒组)、对照组，以及待测化合物的各剂量组，每组8只。根据各组不同剂量，分别配制不同浓度溶液进行给药，模型组给相应的溶剂，对照组给相应的阳性对照药。
实验测试前大鼠要在实验装置内适应10min。给药结束1h后大鼠右后足背皮下注射5％的福尔马林溶液(含1.85％甲醛)75μL造模，以形成皮丘为造模型成功标准，若注射足出血，则该只动物舍去不用。
软件自动记录造模后第0-60min之间以1min为时间段的抬足次数，再根据软件的结果分别分析和计算第一相(1-10min)和第二相(10-60min)的大鼠抬足次数总和。
(5)数据处理
剂量效应呈现明显的剂量依赖性的可以使用GraphPad Prism 6.0软件非线性拟合的方法分析剂量-镇痛效应曲线，并计算ED50。实验数据均数±标准差(Mean±SD)表示，采用SPSS 20.0统计软件，先进行方差齐性检验，若方差齐则进行单因素方差分析，两两比较采用Dunnett检验，以P≤0.05。
(6)实验结果
实验结果表明，与模型对照组组间比较，化合物3的4mg/kg组，化合物12的1mg/kg组，化合物14的2mg/kg组的第二相抬足次数均明显减少，差异有统计学意义，P﹤0.05，P﹤0.01。(ED50如表3所示)
实施例38：急性毒性研究
实验动物：ICR小鼠，SPF级，体重范围18-20g，雌雄各半，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。
口服给药和皮下给药采用固定剂量方法，首先进行预实验剂量探索，设置初始灌胃剂量为500mg/kg，初始皮下给药剂量为200mg/kg，根据实验结果调整剂量，摸索化合物导致小鼠100％和0％死亡的剂量，据此确定正式试验时给药剂量和组数(因小鼠批次不同可导致差异，有时可分别上下多设一剂量组)。
静脉给药时采用序贯法，初始给药剂量为100mg/kg，如动物未死亡，新动物1.25倍给药，若死亡，新动物0.8倍给药，直到上下波动3次，即为静脉LD50范围。
半数致死量法(灌胃)预试验
ICR小鼠，随机分组，每组4只，观察动物1-3日内的死亡情况。(根据具体情况适当设置剂量组)。
半数致死量法(灌胃)正式试验
根据化合物导致小鼠100％和0％死亡的剂量，确定正式试验时给药剂量和组数(因小鼠批次不同可导致差异，有时可分别上下多设一剂量组)，取ICR小鼠，随机分组，每组6只，雌雄各半，按10mL/kg灌胃给药。观察动物7日内的状态及死亡情况，并称量体重。
半数致死量法(静脉及皮下)正式试验，如：半数致死量法(灌胃)正式试验。
通过对优选化合物进行小鼠单次给药后毒性反应研究，LD50的值均处于较高水平，但是其安全性的大小需结合药效剂量综合比较考虑。(实验结果如表3所示)
表2目标化合物1-34对σ1受体与μ受体的亲和力(化合物浓度为10μM时各受体抑制率)
表3优选化合物的急性毒性实验与福尔马林诱导致痛实验结果
结果表明优选化合物3、12、14在福尔马林诱导致痛实验中表现出良好的镇痛作用，ED50均较低；优选化合物的LD50值均处于较高水平，综合分析可知，化合物12和化合物14的治疗指数高、安全性好。
C、制剂实施例
实施例39：片剂
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制片机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠。二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例40：注射剂
通过将1.5重量％的本发明中活性成分置于10体积％的丙二醇和水中搅拌来制备胃肠外的组合物。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案。
Claims (18)
1.由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体：
其中，R选自H、羰基、羟基或
其中R7选自未取代的C1-5的烷基或者卤素取代的C1-5的烷基；
Q为C或N；
W为C、N或氧原子；
R1选自卤素、未取代的C1-5的烷基或者卤素取代的C1-5的烷基；
R2、R3、R4、R5、R6独立地选自氢、烷氧基、卤素或未取代的C1-5的烷基或者卤素取代的C1-5的烷基中的一种；
R7、R8独立地选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-7环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述未取代的C1-5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、戊基或异戊基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述卤素取代的C1-5的烷基为二氯甲基、三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述烷氧基为C1-5的烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述C1-5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述C1-5烷氧基、C1-5烷基、C3-7环烷基的取代基独立地选自氨基、羟基、甲基、卤素中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述未取代的C1-5烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
9.一种化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述化合物选自下述化合物：
(1)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺
(2)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4氟苯基)乙酰胺
(3)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4甲基苯基)乙酰胺
(4)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
(5)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(6)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺
(7)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲基苯基)丙酰胺
(8)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(4-氟苯基)丙酰胺
(9)N-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
(10)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(3,4,5-三氟苯基)乙酰胺
(11)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺
(12)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺
(13)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺
(14)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
(15)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(16)N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-(4-甲基苯基)丙酰胺
(17)N-苯基-N-(2-(4-(N-(对甲苯基)乙酰氨基)哌啶-1-基)乙基)乙酰胺
(18)N-(对甲苯基)-N-(1-(2-(N-(对甲苯基)丙酰氨基)乙基)哌啶-4-基)丙酰胺
(19)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-(N-(对甲苯基)丙酰氨基)哌啶-1-基)乙基)丙酰胺
(20)N-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(N-苯基丙酰胺基)乙基)哌啶-4-基)丙酰胺
(21)N-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(N-苯基乙酰氨基)乙基)哌啶-4-基)乙酰胺
(22)N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基乙酰胺
(23)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)乙酰胺
(24)N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(25)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)丙酰胺
(26)N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丁酰胺
(27)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙基)丁酰胺
(28)N-(2-(4-(羟基(对甲苯基)甲基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(29)N-(2-(4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基)乙基)-N-苯基丙酰胺
(30)N-(4-氟苯基)-N-(2-(4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基)乙基)丙酰胺
(31)N-(3-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌啶-1-基)丙基)-N-苯基丙酰胺
(32)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺
(33)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺
(34)N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-N-(1-苯基乙基)丙酰胺。
10.一种化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
11.根据权利要求10所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述阴离子盐为盐酸盐或草酸盐。
12.根据权利要求10或11所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，其中，所述盐含0.5-3分子的水。
13.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-8中任意一项权利要求所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或者甜味剂中的一种或者多种。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体的含量占所述药物组合物重量的1％～99％。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体的含量占所述药物组合物重量的4％～70％。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述赋形剂为磷酸氢钙；或者所述粘合剂选自玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶；或者所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；或者所述润滑剂为硬脂酸镁。
17.权利要求1-8中任一项权利要求所述的化合物、其药学可接受的盐、旋光异构体或立体异构体或者权利要求13-16中任一项权利要求所述的药物组合物在制备具有预防或治疗疼痛的药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，其中，所述疼痛包括但不限于为神经痛、炎性疼痛、三叉神经痛或癌症疼痛。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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